RS64722B1

RS64722B1 - Heterociklično jedinjenje i njegova upotreba kao pozitivnog alosteričkog modulatora holinergičkog muskarinskog m1 receptora

Info

Publication number: RS64722B1
Application number: RS20230955A
Authority: RS
Inventors: Kazuaki Takami; Masaki Seto; Shinobu Sasaki; Haruhi Ando; Masaki Ogino; Tomoko Ohashi; Toshihiro Imaeda; Ikuo Fujimori; Yasuhiro Tsukimi; Masami Yamada; Kenichiro Shimokawa; Takeshi Wakabayashi; Masataka Murakami; Makoto Fushimi; Tomohiro Okawa; Jinichi Yonemori; Tomohiro Ohashi; Hideo Suzuki; Hironobu Maezaki; Ayumu Sato
Original assignee: Takeda Pharmaceuticals Co
Priority date: 2017-06-20
Filing date: 2018-06-19
Publication date: 2023-11-30
Also published as: DK3643718T3; US20220017530A1; PT3643718T; WO2018235838A1; US12378256B2; US20210139491A1; PL3643718T3; SI3643718T1; LT3643718T; FI3643718T3; HRP20231236T1; HUE063823T2; MX2021015514A; US11236099B2; ES2960408T3

Description

Opis

Tehnička oblast

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na heterociklično jedinjenje koje može imati aktivnost pozitivnog alosteričkog modulatora holinergičkog muskarinskog M1 receptora i koje je moguće korisno kao lek kao što je profilaktički ili terapeutski lek za konstipaciju. Kako se ovde koristi, pozitivna alosterička modulatorska aktivnost se odnosi na aktivnost potencijacije funkcije receptora vezivanjem za grupu koja se razlikuje od one endogenog aktivatora (acetilholin za ovaj receptor).

(Stanje tehnike)

[0002] Acetilholin je neurotransmiter koji indukuje prenos signala u centralnom nervnom sistemu i neuromišićnim vezama (parasimpatički nerv i motorni nerv). U gastrointestinalnom traktu, mienterični pleksus, submukozni pleksus i slično formiraju neuronsku mrežu i kontrolišu gastrointestinalnu funkciju. Od njih, acetilholin je glavni neurotransmiter u gastrointestinalnoj funkciji i igra ključnu ulogu u gastrointestinalnom motilitetu.

[0003] Acetilholinski receptor je klasifikovan u ligand zavisan jonski kanal (holinergički nikotinski receptor) i receptor konjugovan sa G-proteinom (holinergički muskarinski receptor). Holinergički muskarinski receptor je jedna vrsta receptora za ekscitatorni neurotransmiter acetilholin, a ime je dobio na osnovu selektivne aktivacije receptora muskarinom. Muskarinski receptor je dalje klasifikovan u podtipove M1 do M5, a poznato je da je M1 receptor široko rasprostranjen uglavnom u mozgu. S druge strane, poznata je i ekspresija M1 receptora u gastrointestinalnom nervnom pleksusu i ukazano je na njegovu ulogu u regulaciji funkcija gastrointestinalnog trakta (nepatentni dokument 1). U studijama poslednjih godina, takođe je objavljena stimulacija gastrointestinalnog motiliteta pomoću agonista holinergičkog M1 receptora.

[0004] Generalno, peristaltika u gastrointestinalnom traktu se sastoji od koordinisane kontrakcije i opuštanja na susednim mestima. Takođe je poznato da je holinergički M1 receptor eksprimiran i u ekscitatornom i u inhibitornom nervu u gastrointestinalnom nervnom pleksusu (nepatentni dokument 1).

[0005] WO2013/129622 (patentni dokument 1) otkriva sledeće jedinjenje koje ima aktivnost holinergičkog muskarinskog M1 receptora pozitivnog alosteričkog modulatora (M1PAM) i korisnog za lečenje Alzheimer-ove bolesti, šizofrenije, bola, poremećaja spavanja i slično.

pri čemu je svaki simbol kao što je definisan u dokumentu.

[0006] WO2014/077401 (patentni dokument 2) otkriva sledeće jedinjenje koje ima M1PAM aktivnost i korisno je za lečenje Alzheimer-ove bolesti, šizofrenije, bola, poremećaja spavanja i slično.

pri čemu je svaki simbol kao što je definisan u dokumentu.

[0007] WO2015/174534 (patentni dokument 3) otkriva sledeće jedinjenje koje ima M1PAM aktivnost i korisno je za lečenje Alzheimer-ove bolesti, šizofrenije, bola, poremećaja spavanja, demencije od Parkinsonove bolesti, demencije sa Levijevim telima i slično.

pri čemu je svaki simbol kao što je definisan u dokumentu.

[0008] WO2015/163485 (patentni dokument 4) otkriva sledeće jedinjenje koje ima M1PAM aktivnost i korisno je za lečenje Alzheimer-ove bolesti, šizofrenije, bola, poremećaja spavanja, demencije od Parkinsonove bolesti, demencije sa Lewy-evim telima i slično.

pri čemu je svaki simbol kao što je definisan u dokumentu.

[0009] WO2016/208775 (patentni dokument 5) otkriva sledeće jedinjenje koje ima M1PAM aktivnost i korisno za lečenje Alzheimer-ove bolesti, šizofrenije, bola, poremećaja spavanja, demencije od Parkinsonove bolesti, demencije sa Lewy-evim telima i slično.

pri čemu je svaki simbol kao što je definisan u dokumentu.

[0010] WO2015/190564 (patentni dokument 6) otkriva sledeće jedinjenje koje ima M1PAM aktivnost i korisno za lečenje Alzheimer-ove bolesti, šizofrenije, bola, poremećaja spavanja, demencije od Parkinsonove bolesti, demencije sa Lewy-evim telima i slično.

pri čemu je svaki simbol kao što je definisan u dokumentu.

[0011] WO 2018/042362 A1 (patentni dokument 7) otkriva sledeće jedinjenje koje ima M1PAM aktivnost i korisno je za lečenje kognitivnih poremećaja, uključujući Alzheimer-ovu bolest, šizofreniju, demenciju Parkinsonove bolesti, demenciju sa Lewy-evim telima i slično, kao i bol i poremećaj spavanja.

[0012] WO 2017/143041 A1 (patentni dokument 8) otkriva sledeće jedinjenje koje ima M1PAM aktivnost i korisno je za lečenje neuroloških poremećaja ili psihijatrijskih poremećaja, uključujući Alzheimer-ovu bolest, šizofreniju, poremećaje kretanja povezane sa Parkinsonovom bolešću, psihozu i slično, kao i bol i poremećaj spavanja.

Spisak dokumenata

Patentni dokumenti

[0013]

patentni dokument 1: WO2013/129622

patentni dokument 2: WO2014/077401

patentni dokument 3: WO2015/174534

patentni dokument 4: WO2015/163485

patentni dokument 5: WO2016/208775

patentni dokument 6: WO2015/190564

patentni dokument 7: WO2018/042362

patentni dokument 8: WO2017/143041

Nepatentni dokument

[0014] Nepatentni dokument 1: Journal of Chemical Neuroanatomy, 2007, Jul, 33(4), 193-201

Suština pronalaska

Problemi koje treba rešiti pronalaskom

[0015] Razvoj jedinjenja koje ima pozitivnu alosteričku modulatorsku aktivnost holinergičkog muskarinskog M1 receptora (M1 receptora) i koje je korisno kao profilaktičko ili terapeutsko sredstvo za konstipaciju, na primer, konstipaciju povezanu sa neurološkim oboljenjem (npr. Parkinsonova bolest, povreda kičmene moždine, multipla skleroza), poželjna je idiopatska konstipacija, konstipacija vezana za starost, opioidna konstipacija i slično. Kako se ovde koristi, pozitivna alosterička modulatorska aktivnost označava aktivnost vezivanja za mesto različito od endogenog aktivatora (acetilholin u ovom receptoru) i potencijacije funkcije receptora.

Sredstva za rešavanje problema

[0016] Predmetni pronalazači su sproveli intenzivne studije u pokušaju da reše gore pomenute probleme i otkrili da jedinjenje predstavljeno sledećom formulom (I) može imati pozitivnu alosteričku modulatornu aktivnost holinergičkog muskarinskog M1 receptora, što je dovelo do završetka ovog pronalaska.

[0017] Prema tome, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja, lekove i odgovarajuća jedinjenja za upotrebu u profilaksi ili lečenju konstipacije kao što je naznačeno u zahtevima 1 do 16.

Efekat pronalaska

[0018] Jedinjenje iz ovog pronalaska može imati pozitivnu alosteričku modulatorsku aktivnost holinergičkog muskarinskog M1 receptora i može biti korisno kao lek kao što je profilaktički ili terapeutski lek za, na primer, konstipaciju, kao što je konstipacija povezana sa neurološkim oboljenjem (npr. Parkinsonova bolest bolest, povreda kičmene moždine, multipla skleroza), idiopatska konstipacija, konstipacija vezana za uzrast, konstipacija izazvana opioidima i slično.

(Detaljan opis pronalaska)

[0019] Definicija svakog supstituenta koji se koristi u ovoj specifikaciji je detaljno opisana u nastavku. Osim ako nije drugačije naznačeno, svaki supstituent ima sledeću definiciju.

[0020] U ovoj specifikaciji, primeri "atoma halogena" obuhvataju fluor, hlor, brom i jod.

[0021] U ovoj specifikaciji, primeri alkil grupe" obuhvataju metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentil, 1-etilpropil, heksil, izoheksil, 1,1-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil i 2-etilbutil.

[0022] U ovoj specifikaciji, primeri "izborno halogenisane C1-6alkil grupe" obuhvataju C1-

6alkil grupu koja izborno ima 1 do 7, poželjno 1 do 5 atoma halogena. Njihovi specifični primeri obuhvataju metil, hlorometil, difluorometil, trihlorometil, trifluorometil, etil, 2-bromoetil, 2,2,2-trifluoroetil, tetrafluoroetil, pentafluoroetil, propil, 2,2-difluoropropil, 3,3,3-trifluoropropil, izopropil, butil, 4,4,4-trifluorobutil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentil, 5,5,5-trifluoropentil, heksil i 6,6,6-trifluoroheksil.

[0023] U ovoj specifikaciji, primeri alkenil grupe" obuhvataju etenil, 1-propenil, 2-propenil, 2-metil-1-propenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 3-metil-2-butenil, 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 4-metil-3-pentenil, 1-heksenil, 3-heksenil i 5-heksenil.

[0024] U ovoj specifikaciji, primeri alkinil grupe" obuhvataju etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-butinil, 2-butinil, 3-butinil, 1-pentinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 4-pentinil, 1-heksinil, 2-heksil 3-heksinil, 4-heksinil, 5-heksinil i 4-metil-2-pentinil.

[0025] U ovoj specifikaciji, primeri „C3-10cikloalkil grupe" obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, biciklo[2.2.1]heptil, biciklo[2.2.2]oktil, biciklo[3.2.1]oktil i adamantil.

[0026] U ovoj specifikaciji, primeri "izborno halogenisane C3-10cikloalkil grupe" obuhvataju C3-10cikloalkil grupu koja izborno ima 1 do 7, poželjno 1 do 5, atoma halogena. Njihovi specifični primeri obuhvataju ciklopropil, 2,2-difluorociklopropil, 2,3-difluorociklopropil, ciklobutil, difluorociklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil.

[0027] U ovoj specifikaciji, primeri cikloalkenil grupe" obuhvataju ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil i ciklooktenil.

[0028] U ovoj specifikaciji, primeri aril grupe" obuhvataju fenil, 1-naftil, 2-naftil, 1-antril, 2-antril i 9-antril.

[0029] U ovoj specifikaciji, primeri aralkil grupe" obuhvataju benzil, fenetil, naftilmetil i fenilpropil.

[0030] U ovoj specifikaciji, primeri alkoksi grupe" obuhvataju metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, pentiloksi i heksiloksi.

[0031] U ovoj specifikaciji, primeri "izborno halogenisane C1-6alkoksi grupe" obuhvataju C1-

6alkoksi grupu koja izborno ima 1 do 7, poželjno 1 do 5 atoma halogena. Njihovi specifični primeri obuhvataju metoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, etoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, 4,4,4-trifluorobutoksi, izobutoksi, sek-butoksi, pentiloksi i heksiloksi.

[0032] U ovoj specifikaciji, primeri cikloalkiloksi grupe" obuhvataju ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi, cikloheptiloksi i ciklooktiloksi.

[0033] U ovoj specifikaciji, primeri „C1-6alkiltio grupe" obuhvataju metiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio, sek-butiltio, terc-butiltio, pentiltio i heksiltio.

[0034] U ovoj specifikaciji, primeri "izborno halogenisane C1-6alkiltio grupe" obuhvataju C1-

6alkiltio grupa koja izborno ima 1 do 7, poželjno 1 do 5 atoma halogena. Njihovi specifični primeri obuhvataju metiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio, 4,4,4-trifluorobutiltio, pentiltio i heksiltio.

[0035] U ovoj specifikaciji, primeri alkil-karbonil grupa" uključuje acetil, propanoil, butanoil, 2-metilpropanoil, pentanoil, 3-metilbutanoil, 2-metilbutanoil, 2,2-dimetilpropanoil, heksanoil i heptanoil.

[0036] U ovoj specifikaciji, primeri "izborno halogenisane C1-6alkil-karbonil grupe" obuhvataju C1-6alkil-karbonil grupu koja izborno ima 1 do 7, poželjno 1 do 5, atoma halogena.

Njihovi specifični primeri obuhvataju acetil, hloroacetil, trifluoroacetil, trihloroacetil, propanoil, butanoil, pentanoil i heksanoil.

[0037] U ovoj specifikaciji, primeri alkoksi-karbonil grupe" obuhvataju metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, butoksikarbonil, izobutoksikarbonil, sek-butoksikarbonil, terc-butoksikarbonil, pentiloksikarbonil i heksiloksikarbonil.

[0038] U ovoj specifikaciji, primeri aril-karbonil grupe" obuhvataju benzoil, 1-naftoil i 2-naftoil.

[0039] U ovoj specifikaciji, primeri aralkil-karbonil grupe" obuhvataju fenilacetil i fenilpropionil.

[0040] U ovoj specifikaciji, primeri "5- do 14-člane aromatične heterociklilkarbonil grupe" obuhvataju nikotinoil, izonikotinoil, tenoil i furoil.

[0041] U ovoj specifikaciji, primeri "3- do 14-člane nearomatične heterociklilkarbonil grupe" obuhvataju morfolinilkarbonil, piperidinilkarbonil i pirolidinilkarbonil.

[0042] U ovoj specifikaciji, primeri "mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe" obuhvataju metilkarbamoil, etilkarbamoil, dimetilkarbamoil, dietilkarbamoil i N-etil-N-metilkarbamoil.

[0043] U ovoj specifikaciji, primeri "mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupe" obuhvataju benzilkarbamoil i fenetilkarbamoil.

[0044] U ovoj specifikaciji, primeri alkilsulfonil grupe" obuhvataju metilsulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil, izopropilsulfonil, butilsulfonil, sek-butilsulfonil i terc-butilsulfonil.

[0045] U ovoj specifikaciji, primeri "izborno halogenisane C1-6alkilsulfonil grupe" obuhvataju C1-6alkilsulfonil grupu koja izborno ima 1 do 7, poželjno 1 do 5 atoma halogena. Njihovi specifični primeri obuhvataju metilsulfonil, difluorometilsulfonil, trifluorometilsulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil, izopropilsulfonil, butilsulfonil, 4,4,4-trifluorobutilsulfonil, pentilsulfonil i heksilsulfonil.

[0046] U ovoj specifikaciji, primeri arilsulfonil grupe" obuhvataju fenilsulfonil, 1-naftilsulfonil i 2-naftilsulfonil.

[0047] U ovoj specifikaciji, primeri "supstituenta" obuhvataju atom halogena, cijano grupu, nitro grupu, izborno supstituisanu ugljovodoničnu grupu, izborno supstituisanu heterocikličnu grupu, acil grupu, izborno supstituisanu amino grupu, izborno supstituisanu karbamoil grupu, izborno supstituisanu tiokarbamoil grupu, izborno supstituisanu sulfamoil grupu, izborno supstituisanu hidroksi grupu, izborno supstituisanu sulfanil (SH) grupu i izborno supstituisanu silil grupu.

[0048] U ovoj specifikaciji, primeri "ugljovodonične grupe" (uključujući "ugljovodoničnu grupu" od "izborno supstituisane ugljovodonične grupe") obuhvataju C1-6alkil grupu, C2-6alkenil grupu, C2-6alkinil grupu, C3-10cikloalkil grupu, C3-10cikloalkenil grupu, C6-14aril grupu i C7-16aralkil grupu.

[0049] U ovoj specifikaciji, primeri "izborno supstituisane ugljovodonične grupe" obuhvataju ugljovodoničnu grupu koja izborno ima supstituent(e) izabrane iz sledeće grupe supstituenata A.

[Grupa supstituenata A]

[0050]

(1) atom halogena,

(2) nitro grupa,

(3) cijano grupa,

(4) okso grupa,

(5) hidroksi grupa,

(6) izborno halogenisana C1-6alkoksi grupa,

(7) C6-14ariloksi grupa (npr. fenoksi, naftoksi),

(8) C7-16aralkiloksi grupa (npr. benziloksi),

(9) 5- do 14-člana aromatična heterocikliloksi grupa (npr. piridiloksi),

(10) 3- do 14-člana nearomatična heterocikliloksi grupa (npr. morfoliniloksi, piperidiniloksi),

(11) C1-6alkil-karboniloksi grupa (npr. acetoksi, propanoiloksi),

(12) C6-14aril-karboniloksi grupa (npr. benzoiloksi, 1-naftoiloksi, 2-naftoiloksi), (13) C1-6alkoksi-karboniloksi grupa (npr. metoksikarboniloksi, etoksikarboniloksi, propoksikarboniloksi, butoksikarboniloksi),

(14) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoiloksi grupa (npr. metilkarbamoiloksi, etilkarbamoiloksi, dimetilkarbamoiloksi, dietilkarbamoiloksi),

(15) C6-14aril-karbamoiloksi grupa (npr. fenilkarbamoiloksi, naftilkarbamoiloksi), (16) 5- do 14-člana aromatična heterociklilkarboniloksi grupa (npr. nikotinoiloksi), (17) 3- do 14-člana ne-aromatična heterociklilkarboniloksi grupa (npr. morfolinilkarboniloksi, piperidinilkarboniloksi),

(18) izborno halogenisana C1-6alkilsulfoniloksi grupa (npr. metilsulfoniloksi, trifluorometilsulfoniloksi),

(19) C6-14arilsulfoniloksi grupa izborno supstituisana sa C1-6alkil grupom (npr. fenilsulfoniloksi, toluensulfoniloksi),

1

(20) izborno halogenisana C1-6alkiltio grupa,

(21) 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa,

(22) 3- do 14-člana nearomatična heterociklična grupa,

(23) formil grupa,

(24) karboksi grupa,

(25) izborno halogenisana C1-6alkil-karbonil grupa,

(26) C6-14aril-karbonil grupa,

(27) 5- do 14-člana aromatična heterociklilkarbonil grupa,

(28) 3- do 14-člana ne-aromatična heterociklilkarbonil grupa,

(29) C1-6alkoksi-karbonil grupa,

(30) C6-14ariloksi-karbonil grupa (npr. feniloksikarbonil, 1-naftiloksikarbonil, 2-naftiloksikarbonil),

(31) C7-16aralkiloksi-karbonil grupa (npr. benziloksikarbonil, fenetiloksikarbonil), (32) karbamoil grupa,

(33) tiokarbamoil grupa,

(34) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa,

(35) C6-14aril-karbamoil grupa (npr. fenilkarbamoil),

(36) 5- do 14-člana aromatična heterociklilkarbamoil grupa (npr., piridilkarbamoil, tienilkarbamoil),

(37) 3- do 14-člana ne-aromatična heterociklilkarbamoil grupa (npr. morfolinilkarbamoil, piperidinilkarbamoil),

(38) izborno halogenisana C1-6alkilsulfonil grupa,

(39) C6-14arilsulfonil grupa,

(40) 5- do 14-člana aromatična heterociklilsulfonil grupa (npr., piridilsulfonil, tienilsulfonil),

(41) izborno halogenisana C1-6alkilsulfinil grupa,

(42) C6-14arilsulfinil grupa (npr. fenilsulfinil, 1-naftilsulfinil, 2-naftilsulfinil), (43) 5- do 14-člana aromatična heterociklilsulfinil grupa (npr., piridilsulfinil, tienilsulfinil),

(44) amino grupa,

(45) mono- ili di-C1-6alkilamino grupa (npr. metilamino, etilamino, propilamino, izopropilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, N-etil-N-metilamino),

(46) mono- ili di-C6-14arilamino grupa (npr. fenilamino),

(47) 5- do 14-člana aromatična heterociklilamino grupa (npr., piridilamino),

(48) C7-16aralkilamino grupa (npr. benzilamino),

(49) formilamino grupa,

(50) C1-6alkil-karbonilamino grupa (npr. acetilamino, propanoilamino, butanoilamino), (51) (C1-6alkil) (C1-6alkil-karbonil)amino grupa (npr. N-acetil-N-metilamino), (52) C6-14aril-karbonilamino grupa (npr. fenilkarbonilamino, naftilkarbonilamino), (53) C1-6alkoksi-karbonilamino grupa (npr. metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, propoksikarbonilamino, butoksikarbonilamino, tercbutoksikarbonilamino),

(54) C7-16aralkiloksi-karbonilamino grupa (npr. benziloksikarbonilamino),

(55) C1-6alkilsulfonilamino grupa (npr. metilsulfonilamino, etilsulfonilamino), (56) C6-14arilsulfonilamino grupa izborno supstituisana sa C1-6alkil grupa (npr. fenilsulfonilamino, toluensulfonilamino),

(57) izborno halogenisana C1-6alkil grupa,

(58) C2-6alkenil grupa,

(59) C2-6alkinil grupa,

(60) C3-10cikloalkil grupa,

(61) C3-10cikloalkenil grupa i

(62) C6-14aril grupa.

[0051] Broj gore navedenih supstituenata u "izborno supstituisanoj ugljovodoničnoj grupi" je, na primer, 1 do 5, poželjno 1 do 3. Kada je broj supstituenata dva ili više, odgovarajući supstituenti mogu biti isti ili različiti.

[0052] U ovoj specifikaciji, primeri "heterociklične grupe" (uključujući "heterocikličnu grupu" od "izborno supstituisane heterociklične grupe") obuhvataju (i) aromatičnu heterocikličnu grupu, (ii) nearomatičnu heterocikličnu grupu i (iii) 7 - do 10-člane premošćene heterociklične grupe, od kojih svaka sadrži, kao atom koji čini prsten, pored atoma ugljenika, 1 do 4 heteroatoma izabrana od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika.

[0053] U ovoj specifikaciji, primeri "aromatične heterociklične grupe" (uključujući "5- do 14-članu aromatičnu heterocikličnu grupu") obuhvataju 5- do 14-članu (poželjno 5- do 10-članu) aromatičnu heterocikličnu grupu koja sadrži, kao npr. atom koji gradi prsten pored atoma ugljenika, 1 do 4 heteroatoma izabrana od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika.

[0054] Poželjni primeri "aromatične heterociklične grupe" obuhvataju 5- ili 6-člane monociklične aromatične heterociklične grupe kao što su tienil, furil, pirolil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, piridilin, pirazidinil, pirazidinil, pirazidinil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, triazinil i slično; i 8- do 14-člane fuzionisane policiklične (poželjno bi ili triciklične) aromatične heterociklične grupe kao što su benzotiofenil, benzofuranil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzisoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzotriazolil, imidazopiridinil, tienopiridinil, furopiridinil, pirolopiridnil, pirazolopiridinil, oksazolopiridinil, tiazolopiridinil, imidazopirazinil, imidazopirimidinil, tienopirimidinil, furopirimidinil, pirolopirimidinil, pirazolopirimidinil, oksazolopirimidinil, tiazolopirimidinil, pirazolotriazinil, nafto[2,3-b]tienil, fenoksatiinil, indolil, izoindolil, 1H-indazolil, purinil, izohinolil, hinolil, ftalazinil, naftiridinil, hinoksalinil, hinazolinil, cinolinil, karbazolil, β-karbolinil, fenantridinil, akridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil i slično.

[0055] U ovoj specifikaciji, primeri "nearomatične heterociklične grupe" (uključujući "3- do 14-članu nearomatičnu heterocikličnu grupu") obuhvataju 3- do 14-članu (poželjno 4- do 10-članu) nearomatičnu heterocikličnu grupu koja sadrži, kao atom koji gradi prsten, pored atoma ugljenika, 1 do 4 heteroatoma izabrana od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika.

[0056] Poželjni primeri "nearomatične heterociklične grupe" obuhvataju 3- do 8-člane monociklične nearomatične heterociklične grupe kao što su aziridinil, oksiranil, tiiranil, azetidinil, oksetanil, tietanil, tetrahidrotienil, tetrahidrofuranil, pirolinil, pirolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, oksazolinil, oksazolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, tiazolinil, tiazolidinil, tetrahidroizotiazolil, tetrahidrooksazolil, tetrahidroizooksazolil, piperidinil, piperazinil, tetrahidropiridinil, dihidropiridinil, dihidrotiopiranil, tetrahidropirimidinil, tetrahidropiridazinil, dihidropiranil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, morfolinil, tiomorfolinil, azepanil, diazepanil, azepinil, oksepanil, azocanil, diazocanil i slično; i 9- do 14-člane fuzionisane policiklične (poželjno bi ili triciklične) nearomatične heterociklične grupe kao što su dihidrobenzofuranil, dihidrobenzimidazolil, dihidrobenzoksazolil, dihidrobenzotiazolil, dihidrobenzizotiazolil, dihidronafto[2,3-b]tienil, tetrahidroizohinolil, tetrahidrohinolil, 4H-hinolizinil, indolinil, izoindolinil, tetrahidrotieno[2,3-c]piridinil, tetrahidrobenzazepinil, tetrahidrohinoksalinil, tetrahidrofenantridinil, heksahidrofenotiazinil, heksahidrofenoksazinil, tetrahidroftalazinil, tetrahidronaftiridinil, tetrahidrohinazolinil, tetrahidrocinolinil, tetrahidrokarbazolil, tetrahidro-β-karbolinil, tetrahidroakridinil, tetrahidrofenazinil, tetrahidrotioksantenil, oktahidroizohinolil i slično.

[0057] U ovoj specifikaciji, poželjni primeri "7- do 10-člane premošćene heterociklične grupe" obuhvataju hinuklidinil i 7-azabiciklo[2.2.1]heptanil.

1

[0058] U ovoj specifikaciji, primeri "heterociklične grupe koja sadrži azot" uključuje "heterocikličnu grupu" koja sadrži najmanje jedan atom azota kao atom koji gradi prsten.

[0059] U ovoj specifikaciji, primeri "izborno supstituisane heterociklične grupe" obuhvataju heterocikličnu grupu koja izborno ima supstituent(e) izabrane iz gore pomenute grupe supstituenata A.

[0060] Broj supstituenata u "izborno supstituisanoj heterocikličnoj grupi" je, na primer, 1 do 3. Kada je broj supstituenata dva ili više, odgovarajući supstituenti mogu biti isti ili različiti.

[0061] U ovoj specifikaciji, primeri "acil grupe" obuhvataju formil grupu, karboksi grupu, karbamoil grupu, tiokarbamoil grupu, sulfino grupu, sulfo grupu, sulfamoil grupu i fosfono grupu, od kojih svaka izborno ima "1 ili 2 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, C3-10cikloalkil grupe, C3-10cikloalkenil grupe, C6-14aril grupe, C7-16aralkil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe i 3- do 14-člane nearomatične heterociklične grupe, od kojih svaka izborno ima 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, izborno halogenisane C1-6alkoksi grupe, hidroksi grupe, nitro grupe, cijano grupe, amino grupe i karbamoil grupe".

[0062] Primeri "acil grupe" takođe obuhvataju ugljovodonik-sulfonil grupu, heterociklilsulfonil grupu, ugljovodonik-sulfinil grupu i heterociklilsulfinil grupu.

[0063] Ovde ugljovodonik-sulfonil grupa označava sulfonil grupu vezanu ugljovodoničnom grupom, heterociklilsulfonil grupa označava sulfonil grupu vezanu za heterocikličnu grupu, ugljovodonik-sulfinil grupa označava sulfinil grupu vezanu za ugljovodoničnu grupu i heterociklilsulfinil grupa označava sulfinil grupu vezanu za heterocikličnu grupu.

[0064] Poželjni primeri "acil grupe" obuhvataju formil grupu, karboksi grupu, C1-6alkilkarbonil grupu, C2-6alkenil-karbonil grupu (npr., krotonoil), C3-10cikloalkilkarbonil grupu (npr., ciklobutankarbonil, ciklopentankarbonil, cikloheksankarbonil, cikloheptankarbonil), C3-

10cikloalkenil-karbonil grupu (npr., 2-cikloheksenkarbonil), C6-14aril-karbonil grupu, C7-

16aralkil-karbonil grupu, 5-do 14-članu aromatičnu heterociklilkarbonil grupu, 3- do 14-članu nearomatičnu heterociklilkarbonil grupu, C1-6alkoksi-karbonil grupu, C6-14ariloksi-karbonil grupu (npr., feniloksikarbonil, naftiloksikarbonil), C7-16aralkiloksi-karbonil grupu (npr., benziloksikarbonil, fenetiloksikarbonil), karbamoil grupu, mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupu, mono- ili di-C2-6alkenil-karbamoil grupu (npr., dialilkarbamoil), mono- ili di-C3-

10cikloalkil-karbamoil grupu (npr., ciklopropilkarbamoil), mono- ili di-C6-14aril-karbamoil grupu (npr., fenilkarbamoil), mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupu, 5- do 14-članu aromatičnu heterociklilkarbamoil grupu (npr., piridilkarbamoil), tiokarbamoil grupu, mono- ili di-C1-6alkil-tiokarbamoil grupu (npr., metiltiokarbamoil, N-etil-N-metiltiokarbamoil), monoili di-C2-6alkenil-tiokarbamoil grupu (npr., dialiltiokarbamoil), mono- ili di-C3-10cikloalkiltiokarbamoil grupu (npr., ciklopropiltiokarbamoil, cikloheksiltiokarbamoil), mono- ili di-C6-

14aril-tiokarbamoil grupu (npr., feniltiokarbamoil), mono- ili di-C7-16aralkil-tiokarbamoil grupu (npr., benziltiokarbamoil, fenetiltiokarbamoil), 5- do 14-članu aromatičnu heterocikliltiokarbamoil grupu (npr., piridiltiokarbamoil), sulfino grupu, C1-6alkilsulfinol grupu (npr., metilsulfinil, etilsulfinil), sulfo grupu, C1-6alkilsulfonil grupu, C6-14arilsulfonil grupu, fosfono grupu i mono- ili di-C1-6alkilfosfono grupu (npr., dimetilfosfono, dietilfosfono, diizopropilfosfono, dibutilfosfono).

[0065] U ovoj specifikaciji, primeri "izborno supstituisane amino grupe" obuhvataju amino grupu koja izborno ima "1 ili 2 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, C3-

10cikloalkil grupe, C6-14aril grupe, C7-16aralkil grupe, C1-6alkil-karbonil grupe, C6-14arilkarbonil grupe, C7-16aralkil-karbonil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklilkarbonil grupe, 3- do 14-člane nearomatične heterociklilkarbonil grupe, C1-6alkoksi-karbonil grupe, 5-do 14-člane aromatične heterociklične grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-C1-6alkilkarbamoil grupe, mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupe, C1-6alkilsulfonil grupe i C6-

14arilsulfonil grupe, od kojih svaka izborno ima 1 do 3 supstituenta izabrana iz grupe supstituenata A".

[0066] Poželjni primeri izborno supstituisane amino grupe obuhvataju amino grupu, mono- ili di-(izborno halogenisanu C1-6alkil)amino grupu (npr., metilamino, trifluorometilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, dibutilamino), mono- ili di-C2-

6alkenilamino grupu (npr., dialilamino), mono- ili di-C3-10cikloalkilamino grupu (npr., ciklopropilamino, cikloheksilamino), mono- ili di-C6-14arilamino grupu (npr., fenilamino), mono- ili di-C7-16aralkilamino grupu (npr., benzilamino, dibenzilamino), mono- ili di-(izborno halogenisanu C1-6alkil)-karbonilamino grupu (npr., acetilamino, propionilamino), mono- ili di-C6-14aril-karbonilamino grupu (npr., benzoilamino), mono- ili di-C7-16aralkil-karbonilamino grupu (npr., benzilkarbonilamino), mono- ili di-5- do 14-članu aromatičnu heterociklilkarbonilamino grupu (npr., nikotinoilamino, izonikotinoilamino), mono- ili di-3- do 14-članu nearomatičnu heterociklilkarbonilamino grupu (npr., piperidinilkarbonilamino), mono- ili di-C1-6alkoksi-karbonilamino grupu (npr., terc-butoksikarbonilamino), 5- do 14-članu aromatičnu heterociklilamino grupu (npr., piridilamino), karbamoilamino grupu, (monoili di-C1-6alkil-karbamoil)amino grupu (npr., metilkarbamoilamino), (mono- ili di-C7-16aralkilkarbamoil) amino grupu (npr., benzilkarbamoilamino), C1-6alkilsulfonilamino grupu (npr., metilsulfonilamino, etilsulfonilamino), C6-14arilsulfonilamino grupu (npr., fenilsulfonilamino),

1

(C1-6alkil) (C1-6alkil-karbonil) amino grupu (npr., N-acetil-N-metilamino) i (C1-6alkil) (C6-

14aril-karbonil) amino grupu (npr., N-benzoil-N-metilamino).

[0067] U ovoj specifikaciji, primeri "izborno supstituisane karbamoil grupe" obuhvataju karbamoil grupu koja izborno ima "1 ili 2 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, C3-10cikloalkil grupe, C6-14aril grupe, C7-16aralkil grupe, C1-6alkil-karbonil grupe, C6-

14aril-karbonil grupe, C7-16aralkil-karbonil grupe, 5-do 14-člane aromatične heterociklilkarbonil grupe, 3- do 14-člane nearomatične heterociklilkarbonil grupe, C1-

6alkoksi-karbonil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe i mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupe, od kojih svaka izborno ima 1 do 3 supstituenta izabrana iz grupe supstituenata A".

[0068] Poželjni primeri izborno supstituisane karbamoil grupe obuhvataju karbamoil grupu, mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupu, mono- ili di-C2-6alkenil-karbamoil grupu (npr., dialilkarbamoil), mono- ili di-C3-10cikloalkil-karbamoil grupu (npr., ciklopropilkarbamoil, cikloheksilkarbamoil), mono- ili di-C6-14aril-karbamoil grupu (npr., fenilkarbamoil), mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupu, mono- ili di-C1-6alkil-karbonil-karbamoil grupu (npr., acetilkarbamoil, propionilkarbamoil), mono- ili di-C6-14aril-karbonil-karbamoil grupu (npr., benzoilkarbamoil) i 5- do 14-članu aromatičnu heterociklilkarbamoil grupu (npr., piridilkarbamoil).

[0069] U ovoj specifikaciji, primeri "izborno supstituisane tiokarbamoil grupe" obuhvataju tiokarbamoil grupu koja izborno ima "1 ili 2 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, C2-

6alkenil grupe, C3-10cikloalkil grupe, C6-14aril grupe, C7-16aralkil grupe, C1-6alkil-karbonil grupe, C6-14aril-karbonil grupe, C7-16aralkil-karbonil grupe, 5-do 14-člane aromatične heterociklilkarbonil grupe, 3- do 14-člane nearomatične heterociklilkarbonil grupe, C1-

[0070] Poželjni primeri izborno supstituisane tiokarbamoil grupe obuhvataju tiokarbamoil grupu, mono- ili di-C1-6alkil-tiokarbamoil grupu (npr., metiltiokarbamoil, etiltiokarbamoil, dimetiltiokarbamoil, dietiltiokarbamoil, N-etil-N-metiltiokarbamoil), mono- ili di-C2-6alkeniltiokarbamoil grupu (npr., dialiltiokarbamoil), mono- ili di-C3-10cikloalkil-tiokarbamoil grupu (npr., ciklopropiltiokarbamoil, cikloheksiltiokarbamoil), mono- ili di-C6-14aril-tiokarbamoil grupu (npr., feniltiokarbamoil), mono- ili di -C7-16aralkil-tiokarbamoil grupu (npr., benziltiokarbamoil, fenetiltiokarbamoil), mono- ili di-C1-6alkil-karbonil-tiokarbamoil grupu (npr., acetiltiokarbamoil, propioniltiokarbamoil), mono- ili di-C6-14aril-karbonil-tiokarbamoil

1

grupu (npr., benzoiltiokarbamoil) i 5- do 14-članu aromatičnu heterocikliltiokarbamoil grupu (npr., piridiltiokarbamoil).

[0071] U ovoj specifikaciji, primeri "izborno supstituisane sulfamoil grupe" obuhvataju sulfamoil grupu koja izborno ima "1 ili 2 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, C3-10cikloalkil grupe, C6-14aril grupe, C7-16aralkil grupe, C1-6alkil-karbonil grupe, C6-

[0072] Poželjni primeri izborno supstituisane sulfamoil grupe obuhvataju sulfamoil grupu, mono- ili di-C1-6alkil-sulfamoil grupu (npr., metilsulfamoil, etilsulfamoil, dimetilsulfamoil, dietilsulfamoil, N-etil-N-metilsulfamoil), mono- ili di-C2-6alkenil-sulfamoil grupu (npr., dialilsulfamoil), mono- ili di-C3-10cikloalkil-sulfamoil grupu (npr., ciklopropilsulfamoil, cikloheksilsulfamoil), mono- ili di-C6-14aril-sulfamoil grupu (npr., fenilsulfamoil), mono- ili di-C7-16aralkil-sulfamoil grupu (npr., benzilsulfamoil, phenetilsulfamoil), mono- ili di-C1-

6alkil-karbonil-sulfamoil grupu (npr., acetilsulfamoil, propionilsulfamoil), mono- ili di-C6-

14aril-karbonil-sulfamoil grupu (npr., benzoilsulfamoil) i 5- do 14-članu aromatičnu heterociklilsulfamoil grupu (npr., piridilsulfamoil).

[0073] U ovoj specifikaciji, primeri "izborno supstituisane hidroksi grupe" obuhvataju hidroksil grupu koja izborno ima "supstituent izabran od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, C3-

[0074] Poželjni primeri izborno supstituisane hidroksi grupe obuhvataju hidroksi grupu, C1-

6alkoksi grupu, C2-6alkeniloksi grupu (npr., aliloksi, 2-buteniloksi, 2-penteniloksi, 3-hekseniloksi), C3-10cikloalkiloksi grupu (npr., cikloheksiloksi), C6-14ariloksi grupu (npr., fenoksi, naftiloksi), C7-16aralkiloksi grupu (npr., benziloksi, fenetiloksi), C1-6alkil-karboniloksi grupu (npr., acetiloksi, propioniloksi, butiriloksi, izobutiriloksi, pivaloiloksi), C6-14arilkarboniloksi grupu (npr., benzoiloksi), C7-16aralkil-karboniloksi grupu (npr.,

1

benzilkarboniloksi), 5- do 14-članu aromatičnu heterociklilkarboniloksi grupu (npr., nikotinoiloksi), 3- do 14-članu nearomatičnu heterociklilkarboniloksi grupu (npr., piperidinilkarboniloksi), C1-6alkoksi-karboniloksi grupu (npr., terc-butoksikarboniloksi), 5- do 14-članu aromatičnu heterocikliloksi grupu (npr., piridiloksi), karbamoiloksi grupu, C1-6alkilkarbamoiloksi grupu (npr., metilkarbamoiloksi), C7-16aralkil-karbamoiloksi grupu (npr., benzilkarbamoiloksi), C1-6alkilsulfoniloksi grupu (npr., metilsulfoniloksi, etilsulfoniloksi) i C6-

14arilsulfoniloksi grupu (npr., fenilsulfoniloksi).

[0075] U ovoj specifikaciji, primeri "izborno supstituisane sulfanil grupe" obuhvataju sulfanil grupu koja izborno ima "supstituent izabran od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, C3-

10cikloalkil grupe, C6-14aril grupe, C7-16aralkil grupe, C1-6alkil-karbonil grupe, C6-14arilkarbonil grupe i 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, od kojih svaka izborno ima 1 do 3 supstituenta izabrana iz grupe supstituenata A" i halogenisane sulfanil grupe.

[0076] Poželjni primeri izborno supstituisane sulfanil grupe obuhvataju sulfanil (-SH) grupu, C1-6alkiltio grupu, C2-6alkeniltio grupu (npr., aliltio, 2-buteniltio, 2-penteniltio, 3-hekseniltio), C3-10cikloalkiltio grupu (npr., cikloheksiltio), C6-14ariltio grupu (npr., feniltio, naftiltio), C7-

16aralkiltio grupu (npr., benziltio, fenetiltio), C1-6alkil-karboniltio grupu (npr., acetiltio, propioniltio, butiriltio, izobutiriltio, pivaloiltio), C6-14aril-karboniltio grupu (npr., benzoiltio), 5- do 14-članu aromatičnu heterocikliltio grupu (npr., piridiltio) i halogenisanu tio grupu (npr., pentafluorotio).

[0077] U ovoj specifikaciji, primeri "izborno supstituisane silil grupe" obuhvataju silil grupu izborno koja ima "1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, C3-

10cikloalkil grupe, C6-14aril grupe i C7-16aralkil grupe, od kojih svaka izborno ima 1 do 3 supstituenta izabrana iz grupe supstituenata A".

[0078] Poželjni primeri izborno supstituisane silil grupe obuhvataju tri-C1-6alkilsilil grupu (npr. trimetilsilil, terc-butil(dimetil)silil).

[0079] U ovoj specifikaciji, primeri "hidrokarbociklusa" obuhvataju C6-14aromatični ugljovodonik, C3-10cikloalkan i C3-10cikloalken.

[0080] U ovoj specifikaciji, primeri aromatičnog ugljovodonika" obuhvataju benzol i naftalen.

[0081] U ovoj specifikaciji, primeri cikloalkana" obuhvataju ciklopropan, ciklobutan, ciklopentan, cikloheksan, cikloheptan i ciklooktan.

[0082] U ovoj specifikaciji, primeri cikloalkena" obuhvataju ciklopropen, ciklobuten, ciklopenten, cikloheksen, ciklohepten i ciklookten.

1

[0083] U ovoj specifikaciji, primeri "heterociklične grupe" obuhvataju aromatičnu heterocikličnu grupu i nearomatičnu heterocikličnu grupu, od kojih svaka sadrži, kao atom koji gradi prsten, pored atoma ugljenika, 1 do 4 heteroatoma izabrana od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika.

[0084] U ovoj specifikaciji, primeri "aromatične heterociklične grupe" obuhvataju 5- do 14-člani (poželjno 5- do 10-člani) aromatični heterociklus koji sadrži, kao atom koji gradi prsten, pored atoma ugljenika, 1 do 4 heteroatoma izabrana od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika. Poželjni primeri "aromatičnog heterociklusa" obuhvataju 5- ili 6-člane monociklične aromatične heterocikluse kao što su tiofen, furan, pirol, imidazol, pirazol, tiazol, izotiazol, oksazol, izoksazol, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, 1,2,4-oksadiazol, 1,3,4-oksadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, triazol, tetrazol, triazin i slično; i 8- do 14-člani fuzionisani policikluse (poželjno bi ili triciklične) aromatične heterocikluse kao što su benzotiofen, benzofuran, benzimidazol, benzoksazol, benzizoksazol, benzotiazol, benzizotiazol, benzotriazol, imidazopiridin, tienopiridin, furopiridin, pirolopiridin, piralozopiridin, oksazolopiridin, tiazolopiridin, imidazopirazin, imidazopirimidin, tienopirimidin, furopirimidin, pirolopirimidin, pirazolopirimidin, oksazolopirimidin, tiazolopirimidin, pirazolopirimidin, pirazolotriazin, nafto[2,3-b]tiofen, fenoksatiin, indol, izoindol, 1H-indazol, purin, izohinolin, hinolin, ftalazin, naftiridin, hinoksalin, hinazolin, cinolin, karbazol, βkarbolin, fenantridin, akridin, fenazin, fenotiazin, fenoksatiin i slično.

[0085] U ovoj specifikaciji, primeri "nearomatičnog heterociklusa" obuhvataju 3- do 14-člani (poželjno 4- do 10-člani) nearomatični heterociklus koji sadrži, kao atom koji gradi prsten, pored atoma ugljenika, 1 do 4 heteroatoma izabrana od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika. Poželjni primeri "nearomatičnog heterociklusa" obuhvataju 3- do 8-člane monociklične nearomatične heterociklične grupe kao što su aziridin, oksiran, tiiran, azetidin, oksetan, tietan, tetrahidrotiofen, tetrahidrofuran, pirolin, imidazolin, imidazolidin, oksazolin, oksazolidin, pirazolin, pirazolidin, tiazolin, tiazolidin, tetrahidroizotiazol, tetrahidrooksazol, tetrahidroizoksazol, piperidin, piperazin, tetrahidropiridin, dihidropiridin, dihidrotiopiran, tetrahidropirimidin, tetrahidropiridazin, dihidropiran, tetrahidropiran, tetrahidrotiopiran, morfolin, tiomorfolin, azepanin, diazepan, azepin, azokan, diazokan, oksepan i slično; i 9- do 14-člane fuzionisane policiklične (poželjno bi ili triciklične) nearomatične heterocikluse kao što su dihidrobenzofuran, dihidrobenzoimidazol, dihidrobenzooksazol, dihidrobenzotiazol, dihidrobenzoizotiazol, dihidronafto[2,3-b]tiofen, tetrahidroizohinolin, tetrahidrohinolin, 4H-hinolizin, indolin, izoindolin, tetrahidrotieno[2,3-c]piridin, tetrahidrobenzoazepin, tetrahidrohinoksalin, tetrahidrofenantridin, heksahidrofenotiazin, heksahidrofenoksazin,

1

tetrahidroftalazin, tetrahidronaftalazin, tetrahidronaftiridin, tetrahidrohinazolin, tetrahidrocinolin, tetrahidrokarbazol, tetrahidro-β-karbolin, tetrahidroakridin, tetrahidrofenazin, tetrahidrotioksanten, oktahidroizohinolin i slično.

[0086] U ovoj specifikaciji, primeri "heterociklusa koji sadrži azot" obuhvataju "heterociklus" koji sadrži najmanje jedan atom azota kao atom koji gradi prsten.

[0087] Svaki simbol u formuli (I) je objašnjen u nastavku.

[0088] R<1>je izborno supstituisana ciklična grupa.

[0089] Kao "izborno supstituisana ciklična grupa" za R<1>, mogu se pomenuti izborno supstituisana heterociklična grupa i izborno supstituisana nearomatična ugljovodonična prstenasta grupa.

[0090] Kao "heterociklična grupa" "izborno supstituisane heterociklične grupe" za R<1>, 3- do 14-člana nearomatična heterociklična grupa (npr., tetrahidropiranil) je poželjna. Kao supstituent, poželjne su 1 do 3 (poželjno 1) hidroksi grupe.

[0091] Kao "nearomatična ugljovodonična prstenasta grupa" "izborno supstituisane nearomatične ugljovodonične grupe prstena" za R<1>, C3-10cikloalkil grupa (npr. ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil) je poželjna. Kao supstituent, poželjni su 1 do 3 (poželjno 1) supstituenta izabrana od hidroksi grupe i atoma halogena (npr. atom fluora).

[0092] R<1>je poželjno

(1) izborno supstituisana 3- do 14-člana nearomatična heterociklična grupa, ili (2) izborno supstituisana C3-10cikloalkil grupa.

[0093] R<1>je poželjnije

(1) 3- do 14-člana nearomatična heterociklična grupa (npr. tetrahidropiranil) izborno supstituisana sa 1 do 3 (poželjno 1) hidroksi grupe, ili

(2) C3-10cikloalkil grupa (npr., ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil) izborno supstituisana sa 1 do 3 (poželjno 1) supstituenta izabrana od hidroksi grupe i atoma halogena (npr. atom fluora).

[0094] R<1>je dalje poželjno

(1) 3- do 14-člana nearomatična heterociklična grupa (npr. tetrahidropiranil) supstituisana sa jednom hidroksi grupom, ili

2

(2) C3-10cikloalkil grupa (npr. cikloheksil) supstituisana sa 1 do 3 (poželjno 1) supstituenta izabrana od hidroksi grupe i atoma halogena (npr. atoma fluora).

[0095] R<1>je dalje poželjno 3- do 14-člana nearomatična heterociklična grupa (npr., tetrahidropiranil) supstituisana jednom hidroksi grupom.

[0096] U sledećem primeru izvođenja ovog pronalaska, R<1>je poželjno

dalje poželjno,

posebno poželjno,

[0097] U sledećem primeru izvođenja predmetnog pronalaska, R<1>je poželjno

dalje poželjno,

dodatno poželjno,

[0098] R<2>je atom vodonika, atom halogena, cijano grupa, izborno supstituisana C1-6alkil grupa, ili izborno supstituisana C1-6alkoksi grupa.

[0099] R<2>je poželjno atom vodonika, atom halogena (npr. atom hlora, atom fluora), C1-6alkil grupa (npr. metil), ili C1-6alkoksi grupa (npr. metoksi), poželjnije, atom vodonika ili C1-6alkil grupa (npr. metil), dalje poželjno, atom vodonika.

je jednostruka ili dvostruka veza.

[0100] U jednom aspektu ovog pronalaska,

je jednostruka veza.

[0101] U sledećem primeru izvođenja ovog pronalaska,

je dvostruka veza.

[0102] Prsten A je izborno dalje supstituisani prsten.

[0103] Kao „izborno dalje supstituisani prsten“ za prsten A, mogu se navesti izborno dalje supstituisani 4- do 6-člani monociklični ugljovodonični prsten, izborno dalje supstituisani 5- ili 6-člani monociklični aromatični heterocikl, izborno dalje supstituisani 4- do 6-člani monociklični nearomatični heterocikl, i izborno dalje supstituisani 9- do 14-člani kondenzovani policiklični (poželjno biciklični ili triciklični) ne-aromatični heterociklus.

[0104] Kao "4- do 6-člani monociklični ugljovodonični prsten" od "izborno dalje supstituisanog 4- do 6-članog monocikličnog ugljovodoničnog prstena" za prsten A, poželjno se mogu navesti benzenov prsten, C4-6cikloalkan prsten (npr. ciklobutan prsten, ciklopentan prsten, cikloheksan

2

prsten) i C4-6mogu se pomenuti cikloalken prsten (npr. ciklobuten prsten, ciklopenten prsten, cikloheksen prsten). Kao "4- do 6-člani monociklični ugljovodonični prsten", poželjno se može navesti benzenov prsten.

[0105] Kao supstituent "izborno dalje supstituisanog 4- do 6-članog monocikličnog ugljovodoničnog prstena" za prsten A, mogu se navesti 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) cijano grupe, (2) atoma halogena, (3) karboksi grupe, (4) izborno supstituisane hidroksi grupe, (5) izborno supstituisane karbamoil grupe, (6) izborno supstituisane amino grupe, (7) izborno supstituisane heterociklične grupe i (8) izborno supstituisane ugljovodonične grupe.

[0106] Kao "5- ili 6-člani monociklični aromatični heterociklus" od "izborno dalje supstituisanog 5- ili 6-članog monocikličnog aromatičnog heterociklusa" za prsten A, može se navesti 5- ili 6-člani monociklični aromatični heterociklus koji sadrži, kao atom koji gradi prsten pored atoma ugljenika, 1 do 4 heteroatoma izabrana od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika (npr. tiofen prsten, furan prsten, pirol prsten, imidazol prsten, pirazol prsten, tiazol prsten, izotiazol prsten, oksazol prsten izoksazol prsten, piridin prsten, pirazin prsten, pirimidin prsten, piridazin prsten, 1,2,4-oksadiazol prsten, 1,3,4-oksadiazol prsten, 1,2,4-tiadiazol prsten, 1,3,4-tiadiazol prsten, triazol prsten, tetrazol prsten, triazins prsten). Kao "5- ili 6-člani monociklični aromatični heterociklus" može se poželjno navesti piridin prsten.

[0107] Kao supstituent "izborno dalje supstituisanog 5- ili 6-članog monocikličnog aromatičnog heterociklusa" za prsten A, mogu se navesti 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) cijano grupe, (2) atoma halogena, (3) karboksi grupe, (4) izborno supstituisana hidroksi grupa, (5) izborno supstituisana karbamoil grupa, (6) izborno supstituisana amino grupa, (7) izborno supstituisana heterociklična grupa i (8) izborno supstituisana ugljovodonična grupa.

[0108] Kao "4- do 6-člani monociklični nearomatični heterociklus" od "izborno dalje supstituisanog 4- do 6-članog monocikličnog ne-aromatičnog heterociklusa" za prsten A, mogu se poželjno navesti 4- do 6-člani monociklični nearomatičan heterociklus koji sadrži, kao atom koji gradi prsten pored atoma ugljenika, 1 do 4 heteroatoma izabrana od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika (npr. azetidin prsten, oksetan prsten, tietan prsten, tetrahidrotiofen prsten, tetrahidrofuran prsten, pirolin prsten, pirolidin prsten, imidazolin prsten, imidazolidin prsten, oksazolin prsten, oksazolidin prsten, pirazolin prsten, pirazolidin prsten, tiazolin prsten, tiazolidin prsten, tetrahidroizotiazol prsten, tetrahidroizoksazol prsten, piperidin prsten, piperazin prsten, tetrahidropiridin prsten, dihidropiridin prsten, dihidrotiopiran prsten, tetrahidropirimidin prsten, tetrahidropiridazin prsten, dihidropiran prsten, tetrahidropiran prsten, tetrahidrotiopiran prsten, morfolin prsten, tiomorfolin prsten). Kao "4- do 6-člani monociklični nearomatični heterociklus" može se poželjno navesti dihidropiridin prsten.

[0109] Kao supstituent "izborno dalje supstituisanog 4- do 6-članog monocikličnog nearomatičnog heterociklusa" za prsten A, mogu se navesti 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) cijano grupe, (2) atoma halogena, (3) karboksi grupa, (4) izborno supstituisane hidroksi grupe, (5) izborno supstituisane karbamoil grupe, (6) izborno supstituisane amino grupe, (7) izborno supstituisane heterociklične grupe, (8) izborno supstituisane ugljovodonične grupe i (9) okso grupe.

[0110] Kao „9- do 14-člani kondenzovani policiklični (poželjno biciklični ili triciklični) nearomatični heterociklus” od „izborno dalje supstituisanog 9- do 14-članog kondenzovanog policikličnog (poželjno bicikličnog ili tricikličnog) ne-aromatičnog heterociklusa” za prsten A, mogu se navesti 9- do 14-člani kondenzovani policiklični (poželjno biciklični ili triciklični) nearomatični heterociklus koji sadrži, kao atom koji gradi prsten pored atoma ugljenika, 1 do 4 heteroatoma izabrana od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika (npr. dihidrobenzofuran prsten, dihidrobenzimidazol prsten, dihidrobenzoksazol prsten, dihidrobenzotiazol prsten, dihidrobenzoizotiazol prsten, dihidronafto[2,3-b]tiofen prsten, tetrahidroizohinolin prsten, tetrahinolin prsten, 4H-hinolizin prsten, indolin prsten, izoindolin prsten, tetrahidrotieno[2,3-c]piridin prsten, tetrahidrobenzazepin prsten, tetrahidrohinoksalin prsten, tetrahidrofenantridin prsten, heksahidrofenotiazin prsten, heksahidrofenoksazin prsten, tetrahidroftalazin prsten, tetrahidronaftiridin prsten, tetrahidrohinazolin prsten, tetrahidrocinolin prsten, tetrahidrokarbazol prsten, tetrahidro-β-karbolin prsten, tetrahidroakridin prsten, tetrahidrofenazin prsten, tetrahidrotioksanten prsten, oktahidroizohinolin prsten). Kao "9- do 14-člani kondenzovani policiklični (poželjno biciklični ili triciklični) nearomatični heterociklus", poželjno se može navesti izoindolinski prsten.

[0111] Kao supstituent "izborno dalje supstituisanog 9- do 14-članog fuzionisanog policikličnog (poželjno bicikličnog ili tricikličnog) ne-aromatičnog heterociklusa" za prsten A, mogu se navesti 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) cijano grupe, (2) atoma halogena, (3) karboksi grupe, (4) izborno supstituisane hidroksi grupe, (5) izborno supstituisane karbamoil grupe, (6) izborno supstituisane amino grupe, (7) izborno supstituisane heterociklične grupe, (8) izborno supstituisane ugljovodonične grupe i (9) okso grupe.

[0112] Kao „izborno supstituisana hidroksi grupa“ koja je supstituent „izborno dalje supstituisanog 4- do 6-članog monocikličnog ugljovodoničnog prstena“, „izborno dalje supstituisanog 5- ili 6-članog monocikličnog aromatičnog heterociklusa“, „izborno dalje supstituisanog 4- do 6-članog monocikličnog nearomatičnog heterociklusa" ili "izborno dalje supstituisanog 9- do 14-članog fuzionisanog policikličnog (poželjno bicikličnog ili tricikličnog) ne-aromatičnog heterociklusa" za prsten A, poželjna je C1-6alkoksi grupa.

2

[0113] Kao „izborno supstituisana karbamoil grupa“ koja je supstituent „izborno dalje supstituisanog 4- do 6-članog monocikličnog ugljovodoničnog prstena“, „izborno dalje supstituisanog 5- ili 6-članog monocikličnog aromatičnog heterociklusa“, „izborno dalje supstituisanog 4- do 6-članog monocikličnog nearomatičnog heterociklusa" ili "izborno dalje supstituisanog 9- do 14-članog fuzionisanog policikličnog (poželjno bicikličnog ili tricikličnog) ne-aromatičnog heterociklusa" za prsten A, mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa, poželjna je mono- ili di-C3-10cikloalkil-karbamoil grupa, ili C6-14aril-karbamoil grupa, od kojih je svaka izborno supstituisana.

[0114] Kao "izborno supstituisana heterociklična grupa" koja je supstituent "izborno dalje supstituisanog 4- do 6-članog monocikličnog ugljovodoničnog prstena", "izborno dalje supstituisanog 5- ili 6-članog monocikličnog aromatičnog heterociklusa", "izborno dalje supstituisanog 4- do 6-članog monocikličnog nearomatičnog heterociklusa" ili "izborno dalje supstituisanog 9- do 14-članog fuzionisanog policikličnog (poželjno bicikličnog ili tricikličnog) ne-aromatičnog heterociklusa" za prsten A, poželjna je 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa (npr. pirazolil, tiazolil, triazolil, imidazolil, piridazinil, pirimidinil) izborno supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe.

[0115] Prsten A je poželjno

(1) izborno dalje supstituisani benzenov prsten,

(2) izborno dalje supstituisani 5- ili 6-člani monociklični aromatični heterociklus, (3) izborno dalje supstituisani 4- do 6-člani monociklični nearomatični heterociklus, ili (4) izborno dalje supstituisani 9- do 14-člani kondenzovani policiklični nearomatični heterociklus.

[0116] Prsten A je poželjnije

(1) benzenov prsten izborno dalje supstituisan sa 1 do 3 (poželjno 1 ili 2, poželjnije 1) supstituenta izabranih od

(a) atoma halogena (npr. atom fluora),

(b) C1-6alkoksi grupe (npr. metoksi),

(c) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe (npr. metilkarbamoil, etilkarbamoil, propilkarbamoil, izopropilkarbamoil, butilkarbamoil, izobutilkarbamoil,

2

pentilkarbamoil) izborno supstituisane sa 1 ili 2 (poželjno 1) supstituenta izabrana od

(i) C1-6alkoksi grupe (npr. metoksi, etoksi, terc-butoksi), (ii) C3-10cikloalkil grupe (npr. ciklopropil, ciklopentil), (iii) 3- do 14-člane nearomatične heterociklične grupe (npr. tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil),

(iv) C6-14aril grupe (npr. fenil) izborno supstituisane sa 1 do 3 (poželjno 1) hidroksi grupe,

(v) C1-6alkoksi-karbonil grupe (npr. metoksikarbonil),

(vi) karboksi grupe,

(vii) C1-6alkiltio grupe (npr. izopropiltio, terc-butiltio), (viii) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe (npr. dimetilkarbamoil, dietilkarbamoil), i

(ix) 3- do 14-člane nearomatične heterociklilkarbonil grupe (npr., pirolidin-1-ilkarbonil),

(d) mono- ili di-C3-10cikloalkil-karbamoil grupe (npr. ciklopropilkarbamoil), (e) C6-14aril-karbamoil grupe (npr. fenilkarbamoil) izborno supstituisane sa 1 do 3 (poželjno 1) hidroksi grupe, i

(f) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (npr. pirazolil, tiazolil, triazolil, imidazolil, piridazinil, pirimidinil) izborno supstituisane sa 1 do 3 (poželjno 1 ili 2, poželjnije 1) C1-6alkil grupe (npr. metil),

(2) 5- ili 6-člani monocikličnog aromatičnog heterociklusa (npr., piridin prsten) izborno dalje supstituisanog sa 1 do 3 (poželjno 1 ili 2, poželjnije 1) supstituenta izabranih od

(a) C1-6alkoksi grupe (npr. metoksi), i

(b) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (npr. pirazolil, triazolil) izborno supstituisane sa 1 do 3 (poželjno 1 ili 2, poželjnije 1) C1-6alkil grupe (npr. metil),

(3) 4- do 6-članog monocikličnog nearomatičnog heterociklusa (npr. dihidropiridin prstena) izborno dalje supstituisanog sa jednom okso grupom, ili

2

(4) 9- do 14-članog fuzionisanog policikličnog (poželjno bicikličnog ili tricikličnog) nearomatičnog heterociklusa (npr. izoindolin prstena) izborno dalje supstituisanog sa 1 do 3 (poželjno 1 ili 2) supstituenta izabranih od C1-6alkil grupe (npr. metil) i okso grupe.

[0117] Prsten A je dalje poželjno

(a) atoma halogena (npr. atom fluora),

(b) C1-6alkoksi grupe (npr. metoksi),

(c) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe (npr. metilkarbamoil, etilkarbamoil) izborno supstituisane sa 1 ili 2 (poželjno 1) supstituenta izabrana od

(i) C1-6alkoksi grupe (npr. metoksi), i

(ii) 3- do 14-člane nearomatične heterociklične grupe (npr. tetrahidrofuranil), i

(d) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (npr. pirazolil, tiazolil, triazolil, imidazolil, piridazinil, pirimidinil) izborno supstituisane sa 1 do 3 (poželjno 1 ili 2, poželjnije 1) C1-6alkil grupe (npr. metil),

(2) 5- ili 6-članog monocikličnog aromatičnog heterociklusa (npr., piridin prstena) izborno dalje supstituisanog sa 1 do 3 (poželjno 1 ili 2, poželjnije 1) supstituenta izabranih od

(a) C1-6alkoksi grupe (npr. metoksi), i

(b) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (npr. pirazolil, triazolil) izborno supstituisane sa 1 do 3 (poželjno 1 ili 2, poželjnije 1) C1-6alkil grupe (npr. metil), ili

(3) 4- do 6-članog monocikličnog nearomatičnog heterociklusa (npr. dihidropiridin prstena) izborno dalje supstituisanog sa jednom okso grupom.

2

[0118] Prsten A je dalje poželjno

(1) benzenov prsten dalje supstituisan sa 1 do 3 (poželjno 1 ili 2) supstituenta izabranih od

(a) atoma halogena (npr. atoma fluora),

(b) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe (npr. metilkarbamoil, etilkarbamoil) izborno supstituisane sa 1 ili 2 (poželjno 1) supstituenta izabrana od

(i) C1-6alkoksi grupe (npr. metoksi), i

(c) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (npr. pirazolil, tiazolil, triazolil, imidazolil, piridazinil, pirimidinil, poželjno, pirazolil, triazolil, imidazolil) izborno supstituisane sa 1 do 3 (poželjno 1 ili 2, poželjnije 1) C1-

6alkil grupe (npr. metil), ili

(2) 5- ili 6-članog monocikličnog aromatičnog heterociklusa (npr., piridin prstena) dalje supstituisanog sa jednom 5- do 14-članom aromatičnom heterocikličnom grupom (npr. pirazolil, triazolil) izborno supstituisanom sa 1 do 3 (poželjnije 1 ili 2, poželjnije 1) C1-

6alkil grupe (npr. metil).

[0119] U poželjnom primeru izvođenja ovog pronalaska, prsten A je

pri čemu R<5A>je mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa (npr. metilkarbamoil, etilkarbamoil, propilkarbamoil, izopropilkarbamoil, butilkarbamoil, izobutilkarbamoil, pentilkarbamoil) izborno supstituisana sa 1 ili 2 (poželjno 1) supstituenta izabrana od C1-6alkoksi grupe (npr. metoksi, etoksi, terc-butoksi) i 3- do 14-člane nearomatične heterociklične grupe (npr. tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil);

X je CR<6A>ili N; i

2

R<6A>je atom vodonika ili atom halogena (npr. atom fluora).

[0120] U sledećem poželjnom primeru izvođenja ovog pronalaska, prsten A je

pri čemu R<5A>je 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa (npr. pirazolil, tiazolil, triazolil, imidazolil, piridazinil, pirimidinil) izborno supstituisana sa 1 do 3 (poželjno 1 ili 2, poželjnije 1) C1-6alkil grupe (npr. metil);

X je CR<6A>ili N; i

R<6A>je atom vodonika ili atom halogena (npr. atom fluora).

[0121] R<3>i R<4>su svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, hidroksi grupa, izborno supstituisana C1-6alkil grupa, ili izborno supstituisana C1-6alkoksi grupa.

[0122] Primeri atoma halogena za R<3>ili R<4>obuhvataju atom fluora, atom hlora i atom broma, i poželjno atom fluora.

[0123] R<3>i R<4>su poželjno svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, hidroksi grupa, C1-

6alkil grupa, ili C1-6alkoksi grupa, poželjnije, svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena (npr. atom fluora) ili C1-6alkil grupa (npr. metil), dalje poželjno, svaki nezavisno atom vodonika ili atom halogena (npr. atom fluora).

[0124] U poželjnom primeru izvođenja ovog pronalaska, R<3>i R<4>su oba atomi vodonika, ili jedan od R<3>i R<4>je atom vodonika i drugi je atom halogena (npr. atom fluora), ili jedan od R<3>i R<4>je atom vodonika i drugi je C1-6alkil grupa (npr. metil).

[0125] U poželjnijom primeru izvođenja ovog pronalaska, R<3>i R<4>su oba atoma vodonika.

[0126] Kao poželjni primeri izvođenja jedinjenja (I), mogu se pomenuti sledeća jedinjenja.

[Jedinjenje I-1]

[0127] Jedinjenje (I) u kome

R<1>je

(2) C3-10cikloalkil grupa (npr., ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil) izborno supstituisana sa 1 do 3 (poželjno 1) supstituenta izabrana od hidroksi grupe i atoma halogena (npr. atoma fluora);

R<2>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa (npr. metil);

prsten A je

(a) atoma halogena (npr. atoma fluora),

(b) C1-6alkoksi grupe (npr. metoksi),

(c) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe (npr. metilkarbamoil, etilkarbamoil, propilkarbamoil, izopropilkarbamoil, butilkarbamoil, izobutilkarbamoil, pentilkarbamoil) izborno supstituisane sa 1 ili 2 (poželjno 1) supstituenta izabrana od

(i) C1-6alkoksi grupe (npr. metoksi, etoksi, terc-butoksi),

(ii) C3-10cikloalkil grupe (npr. ciklopropil, ciklopentil),

(iii) 3- do 14-člane nearomatične heterociklične grupe (npr. tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil),

(v) C1-6alkoksi-karbonil grupe (npr. metoksikarbonil),

(vi) karboksi grupe,

(vii) C1-6alkiltio grupe (npr. izopropiltio, terc-butiltio),

(viii) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe (npr. dimetilkarbamoil, dietilkarbamoil), i

(ix) 3- do 14-člana nearomatične heterociklilkarbonil grupe (npr., pirolidin-1-ilkarbonil),

(d) mono- ili di-C3-10cikloalkil-karbamoil grupe (npr. ciklopropilkarbamoil),

1

(e) C6-14aril-karbamoil grupe (npr. fenilkarbamoil) izborno supstituisane sa 1 do 3 (poželjno 1) hidroksi grupe, i

(2) 5- ili 6-članog monocikličnog aromatičnog heterociklusa (npr., piridin prstena) izborno dalje supstituisanog sa 1 do 3 (poželjno 1 ili 2, poželjnije 1) supstituenta izabrana od

(a) C1-6alkoksi grupe (npr. metoksi), i

(4) 9- do 14-članog fuzionisanog policikličnog (poželjno bicikličnog ili tricikličnog) nearomatičnog heterociklusa (npr. izoindolin prstena) izborno dalje supstituisanog sa 1 do 3 (poželjno 1 ili 2) supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe (npr. metil) i okso grupe; i

R<3>i R<4>su svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena (npr. atom fluora) ili C1-6alkil grupa (npr. metil).

[Jedinjenje I-2]

[0128] Jedinjenje (I) u kome

R<1>je

2

R<2>je atom vodonika;

prsten A je

(1) benzenov prsten izborno dalje supstituisan sa 1 do 3 (poželjno 1 ili 2, poželjnije 1) supstituenta izabrana od

(a) atoma halogena (npr. atom fluora),

(b) C1-6alkoksi grupe (npr. metoksi),

(c) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe (npr. metilkarbamoil), i (d) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (npr. pirazolil, tiazolil, triazolil, piridazinil, pirimidinil) izborno supstituisane sa 1 do 3 (poželjno 1 ili 2, poželjnije 1) C1-6alkil grupe (npr. metil),

(2) 5- ili 6-člani monociklični aromatični heterociklus (npr., piridin prstena) izborno dalje supstituisan sa 1 do 3 (poželjno 1 ili 2, poželjnije 1) supstituenta izabrana od

(a) C1-6alkoksi grupe (npr. metoksi), i

(3) 4- do 6-člani monociklični nearomatični heterocikl (npr. dihidropiridinski prsten) izborno dalje supstituisan sa jednom okso grupom; i

R<3>i R<4>su svaki nezavisno atom vodonika ili atom halogena (npr. atom fluora).

[Jedinjenje I-3]

[0129] Jedinjenje (I) u kome

R<1>je

(1) 3- do 14-člana nearomatična heterociklična grupa (npr. tetrahidropiranil) supstituisana jednom hidroksi grupom, ili

(2) C3-10cikloalkil grupa (npr., cikloheksil) supstituisana sa 1 do 3 (poželjno 1) supstituenta izabrana od hidroksi grupe i atoma halogena (npr. atom fluora);

R<2>je atom vodonika;

prsten A je

(1) benzenov prsten dalje supstituisan sa 1 do 3 (poželjno 1 ili 2) supstituenta izabrana od

(a) atoma halogena (npr. atom fluora),

(i) C1-6alkoksi grupe (npr. metoksi), i

(c) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (npr. pirazolil, tiazolil, triazolil, imidazolil, piridazinil, pirimidinil) izborno supstituisane sa 1 do 3 (poželjno 1 ili 2, poželjnije 1) C1-6alkil grupe (npr. metil), ili

(2) 5- ili 6-člani monociklični aromatični heterociklus (npr., piridinski prsten) dalje supstituisan sa jednom 5- do 14-članom aromatičnom heterocikličnom grupom (npr. pirazolil, triazolil) izborno supstituisanom sa 1 do 3 (poželjnije 1 ili 2, poželjnije 1) C1-

6alkil grupe (npr. metil); i

[Jedinjenje I-4]

4

[0130] Jedinjenje (I) u kome

R<1>je 3- do 14-člana nearomatična heterociklična grupa (npr. tetrahidropiranil) supstituisana jednom hidroksi grupom;

R<2>je atom vodonika;

prsten A je

(a) atoma halogena (npr. atom fluora),

(i) C1-6alkoksi grupe (npr. metoksi), i

(c) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (npr. pirazolil, triazolil, imidazolil) izborno supstituisane sa 1 do 3 (poželjno 1 ili 2, poželjnije 1) C1-

6alkil grupe (npr. metil), ili

(2) 5- ili 6-člani monociklični aromatični heterociklus (npr., piridinski prsten) dalje supstituisan sa jednom 5- do 14-članom aromatičnom heterocikličnom grupom (npr. pirazolil, triazolil) izborno supstituisanom sa 1 do 3 (poželjno 1 ili 2, poželjnije 1) C1-

6alkil grupe (npr. metil); i

[Jedinjenje I-5]

[0131] Jedinjenje (I) u kome

R<2>je atom vodonika;

prsten A je benzenov prsten koji je dalje supstituisan sa 1 do 3 (poželjno 1 ili 2) supstituenta izabrana od

(a) atoma halogena (npr. atom fluora),

(b) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe (npr. metilkarbamoil) izborno supstituisane sa 1 ili 2 (poželjno 1) supstituenta izabrana od 3- do 14-člane nearomatične heterociklične grupe (npr. tetrahidrofuranil), i

(c) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (npr. triazolil) izborno supstituisane sa 1 do 3 (poželjno 1 ili 2, poželjnije 1) C1-6alkil grupe (npr. metil); i

R<3>i R<4>su svaki atom vodonika.

[Jedinjenje I-6]

[0132] Jedinjenje (I) u kome

R<2>je atom vodonika;

prsten A je

X je CR<6A>ili N; i

R<6A>je atom vodonika ili atom halogena (npr. atom fluora); i

[Jedinjenje I-7]

[0133] Jedinjenje (I) u kome

R<2>je atom vodonika;

prsten A je

X je CR<6A>ili N; i

R<6A>je atom vodonika ili atom halogena (npr. atom fluora); i

[0134] Specifični poželjni primeri jedinjenja predstavljenog formulom (I) obuhvataju jedinjenja iz Primera 1 - 113.

[0135] Kada je jedinjenje (I) u obliku soli, primeri takve soli obuhvataju soli sa neorganskom bazom, soli amonijuma, soli sa organskom bazom, soli sa neorganskom kiselinom, soli sa organskom kiselinom, soli sa baznom ili kiselom aminokiselinom, i slično.

[0136] Poželjni primeri soli sa neorganskom bazom obuhvataju soli alkalnih metala kao što su natrijumova so, kalijumova so i slično; soli zemnoalkalnih metala kao što su kalcijumova so, magnezijumova so, barijumova so i slično; so aluminijuma i slično.

[0137] Poželjni primeri soli sa organskom bazom obuhvataju soli sa trimetilaminom, trietilaminom, piridinom, pikolinom, etanolaminom, dietanolaminom, trietanolaminom, dicikloheksilaminom, N,N'-dibenziletilendiaminom i slično.

[0138] Poželjni primeri soli sa neorganskom kiselinom obuhvataju soli sa hlorovodoničnom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, azotnom kiselinom, sumpornom kiselinom, fosfornom kiselinom i slično.

[0139] Poželjni primeri soli sa organskom kiselinom obuhvataju soli mravlje kiseline, sirćetne kiseline, trifluorosirćetne kiseline, fumarne kiseline, oksalne kiseline, vinske kiseline, maleinske kiseline, limunske kiseline, ćilibarne kiseline, jabučne kiseline, metansulfonske kiseline, benzensulfonske kiseline, p-toluensulfonske kiseline kiselina i slično.

[0140] Poželjni primeri soli sa baznom aminokiselinom obuhvataju soli sa argininom, lizinom, ornitinom i slično.

[0141] Poželjni primeri soli sa kiselom aminokiselinom obuhvataju soli sa asparaginskom kiselinom, glutaminskom kiselinom i slično.

[0142] Među ovim solima, poželjna je farmaceutski prihvatljiva so. Kada jedinjenje ima baznu funkcionalnu grupu, primeri poželjne farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju soli sa neorganskom kiselinom kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina i slično, i soli sa organskom kiselinom kao što je sirćetna kiselina, ftalna kiselina, fumarna kiselina, oksalna kiselina, vinska kiselina, maleinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i slično. Pored toga, kada jedinjenje ima kiselu funkcionalnu grupu, njihovi primeri obuhvataju neorganske soli kao što su soli alkalnih metala (npr., natrijumova so, kalijumova so itd.), soli zemnoalkalnih metala (npr., kalcijumova so, magnezijumova so, barijumova so itd.) i slično, amonijum so i slično.

[0143] Jedinjenje (I) može biti kristal, i pojedinačni kristal i kristalne smeše su obuhvaćene jedinjenjem (I).

[0144] Jedinjenje (I) može biti farmaceutski prihvatljiv kokristal ili kokristalna so. Ovde kokristal ili kokristalna so označava kristalnu supstancu koja se sastoji od dve ili više određenih supstanci koje su čvrste materije na sobnoj temperaturi, od kojih svaka ima različita fizička svojstva (npr. struktura, tačka topljenja, toplota topljenja, higroskopnost, rastvorljivost, stabilnost itd.). Kokristal i kokristalna so se mogu proizvesti postupkom kokristalizacije koji je poznat per se.

[0145] Jedinjenje (I) obuhvata solvate (npr., hidrat) i nesolvate u okviru svog obima. Jedinjenje (I) može biti jedinjenje obeleženo ili supstituisano sa izotopom (npr.<2>H,<3>H,<21>C,<14>C,<18>F,<35>S,<125>I). Jedinjenje obeleženo ili supstituisano izotopom može se koristiti, na primer, kao trejser koji se koristi za pozitronsku emisionu tomografiju (PET) (PET trejser), i korisno je u oblasti medicinske dijagnoze i slično.

[0146] Kada jedinjenje (I) ovog pronalaska ima asimetričan centar, mogu biti prisutni izomeri kao što su enantiomer, dijastereomer i slično. Svi takvi izomeri i njihove smeše su obuhvaćeni obimom ovog pronalaska. Kada se izomer formira usled konformacije ili tautomerije, takvi izomeri i njihova smeša su takođe obuhvaćeni jedinjenjem (I) ovog pronalaska.

[0147] Postupak proizvodnje jedinjenja iz ovog pronalaska je objašnjen u nastavku.

[0148] Početni materijali i reagensi koji se koriste u svakom koraku sledećeg proizvodnog postupka i dobijena jedinjenja mogu da formiraju so. Primeri soli obuhvataju one slične prethodno pomenutim solima jedinjenja iz ovog pronalaska i slično.

[0149] Kada je jedinjenje dobijeno u svakom koraku slobodno jedinjenje, ono se može konvertovati u željenu so postupkom poznatim per se. Nasuprot tome, kada je jedinjenje dobijeno u svakom koraku so, može se konvertovati u slobodni oblik ili željenu drugu vrstu soli postupkom poznatim per se.

[0150] Jedinjenje dobijeno u svakom koraku se takođe može koristiti za sledeću reakciju kao njegova reakciona smeša ili nakon dobijanja njegovog sirovog proizvoda. Alternativno, jedinjenje dobijeno u svakom koraku može biti izolovano i/ili prečišćeno iz reakcione smeše sredstvima za odvajanje kao što su koncentrovanje, kristalizacija, rekristalizacija, destilacija, ekstrakcija rastvaračem, frakcionisanje, hromatografija i slično prema uobičajenom postupku.

[0151] Kada su početni materijali i jedinjenja reagensa svakog koraka komercijalno dostupni, komercijalno dostupni proizvodi mogu se koristiti takvi kakvi jesu.

[0152] U reakciji svakog koraka, dok vreme reakcije varira u zavisnosti od reagensa i rastvarača koji se koriste, osim ako nije drugačije naznačeno, ono je generalno 1 min - 48 h, poželjno 10 min - 8 h.

[0153] U reakciji svakog koraka, dok temperatura reakcije varira u zavisnosti od reagensa i rastvarača koji se koriste, osim ako nije drugačije naznačeno, ona je generalno -78°C do 300°C, poželjno -78°C do 150°C.

[0154] U reakciji svakog koraka, dok pritisak varira u zavisnosti od reagensa i rastvarača koji se koriste, osim ako nije drugačije naznačeno, on je generalno 1 atm - 20 atm, poželjno 1 atm -3 atm.

[0155] U reakciji svakog koraka, na primer, ponekad se koriste mikrotalasni sintetizeri kao što je Initiator proizvođača Biotage i slično. Dok reakciona temperatura varira u zavisnosti od reagensa i rastvarača koji se koriste, osim ako nije drugačije naznačeno, ona je generalno sobna temperatura - 300°C, poželjno 50°C - 250°C. Dok vreme reakcije varira u zavisnosti od reagensa i rastvarača koji se koriste, osim ako nije drugačije naznačeno, ono je generalno 1 min - 48 h, poželjno 1 min - 8 h.

[0156] U reakciji svakog koraka, osim ako nije drugačije naznačeno, reagens se koristi u 0.5 ekvivalenta - 20 ekvivalenata, poželjno 0.8 ekvivalenta - 5 ekvivalenata, u odnosu na supstrat. Kada se reagens koristi kao katalizator, reagens se koristi u količini od 0.001 ekvivalenta - 1 ekvivalenta, poželjno 0.01 ekvivalenta – 0.2 ekvivalenta, u odnosu na supstrat. Kada je reagens takođe reakcioni rastvarač, reagens se koristi u količini rastvarača.

[0157] U reakciji svakog koraka, osim ako nije drugačije naznačeno, ona se izvodi bez rastvarača ili rastvaranjem ili suspendovanjem u odgovarajućem rastvaraču. Specifični primeri rastvarača obuhvataju one opisane u Primerima i sledećem.

alkoholi: metanol, etanol, terc-butil alkohol, 2-metoksietanol i slično;

etri: dietil etar, difenil etar, tetrahidrofuran, 1,2-dimetoksietan i slično; aromatični ugljovodonici: hlorobenzen, toluen, ksilen i slično;

zasićeni ugljovodonici: cikloheksan, heksan i slično; amidi: N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidon i slično;

halogenisani ugljovodonici: dihlorometan, ugljen-tetrahlorid i slično;

nitrili: acetonitril i slično;

sulfoksidi: dimetil sulfoksid i slično;

aromatične organske baze: piridin i slično;

anhidridi kiselina: anhidrid sirćetne kiseline i slično;

organske kiseline: mravlja kiselina, sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina i slično; neorganske kiseline: hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina i slično; estri: etil acetat i slično;

ketoni: aceton, metil etil keton i slično; i voda.

[0158] Dve ili više vrsta gore navedenih rastvarača mogu se koristiti mešanjem u odgovarajućem odnosu.

[0159] Kada se baza koristi u reakciji svakog koraka, na primer, koriste se baze prikazane ispod ili one opisane u Primerima.

neorganske baze: natrijum hidroksid, magnezijum hidroksid i slično;

organske baze: natrijum karbonat, kalcijum karbonat, natrijum hidrogen karbonat i slično;

4

organske baze: trietilamin, dietilamin, piridin, 4-dimetilaminopiridin, N,N-dimetilanilin, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undecen, imidazol, piperidin i slično;

alkoksidi metala: natrijum etoksid, kalijum terc-butoksid i slično;

hidridi alkalnih metala: natrijum hidrid i slično;

amidi metala: natrijum amid, litijum diizopropil amid, litijum heksametil disilazid i slično; i

organski litijumi: n-butillitijum i slično.

[0160] Kada se u reakciji svakog koraka koristi kiselina ili kiseli katalizator, na primer, koriste se kiseline ili kiseli katalizatori prikazani ispod ili oni opisani u Primerima.

neorganske kiseline: hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina i slično;

organske kiseline: sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, limunska kiselina, ptoluensulfonska kiselina, 10-kamforsulfonska kiselina i slično;

Lewis-ove kiseline: bor trifluorid dietil etar kompleks, cink jodid, anhidrovani aluminijum hlorid, anhidrovani cink hlorid, anhidrovani gvožđe hlorid i slično.

[0161] Osim ako nije drugačije naznačeno, reakcija svakog koraka se izvodi prema postupku per se, na primer, postupci opisani u Jikken Kagaku Kouza 5th edition, vol. 13 - vol.

19 (The Chemical Society of Japan ed.); Shinjikken Kagaku Kouza (Courses in Experimental Chemistry), vol. 14 - vol.15 (The Chemical Society of Japan ed.); Fine Organic Chemistry rev.

2nd edition (L.F. Tietze, Th. Eicher, NANKODO); rev. Organic Name Reactions, Their Mechanism and Essence (Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I - VII (John Wiley & Sons Inc); Modern Organic Synthesis in the Laboratory, Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol. 1 - Vol.14 (Elsevier Japan KK); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (translation supervisor Kiyoshi Tomioka, KAGAKUDOJIN); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.), 1989 i slično, ili postupci opisani u Primerima.

[0162] U svakom koraku, reakcija zaštite ili deprotekcije funkcionalne grupe se izvodi postupkom poznatim per se, na primer, postupci opisani u "Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed." (Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts) Wiley-Interscience, 2007; "Protecting Groups 3rd Ed." (P.J. Kocienski) Thieme, 2004 i slično, ili postupci opisani u Primerima.

[0163] Primeri zaštitne grupe hidroksilne grupe alkohola i slično i fenolne hidroksilne grupe obuhvataju etarske zaštitne grupe kao što su metoksimetil etar, benzil etar, terc-butildimetilsilil etar, tetrahidropiranil etar i slično; zaštitne grupe za karboksilat estar kao što su acetatni estar i slično; zaštitne grupe za sulfonatne estre kao što su metansulfonat estar i slično; zaštitne grupe karbonatnog estra kao što su terc-butilkarbonat i slično, i slično.

[0164] Primeri zaštitne grupe karbonil grupe aldehida obuhvataju acetal zaštitne grupe kao što je dimetil acetal i slično; ciklične acetal zaštitne grupe kao što su 1,3-dioksan i slično, i slično.

[0165] Primeri zaštitne grupe karbonil grupe ketona obuhvataju ketal zaštitne grupe kao što su dimetil ketal i slično; ciklične ketalne zaštitne grupe kao što su 1,3-dioksan i slično; oksim zaštitne grupe kao što je O-metiloksim i slično; zaštitne grupe za hidrazon kao što su N,N-dimetilhidrazon i slično, i slično.

[0166] Primeri karboksilne zaštitne grupe obuhvataju estarske zaštitne grupe kao što su metil estar i slično; amid zaštitne grupe kao što su N,N-dimetilamid i slično, i slično.

[0167] Primeri tiol zaštitne grupe obuhvataju etar zaštitne grupe kao što su benzil tioetar i slično; estarske zaštitne grupe kao što su tioacetat estar, tiokarbonat, tiokarbamat i slično, i slično.

[0168] Primeri zaštitne grupe amino grupe i aromatičnog heterociklusa kao što su imidazol, pirol, indol i slično obuhvataju karbamatne zaštitne grupe kao što je benzil karbamat i slično; amid zaštitne grupe kao što je acetamid i slično; alkilamin zaštitne grupe kao što je N-trifenilmetilamin i slično, sulfonamidne zaštitne grupe kao što je metansulfonamid i slično, i slično.

[0169] Zaštitna grupa se može ukloniti postupkom poznatim per se, na primer, postupak koji koristi kiselinu, bazu, ultraljubičasto svetlo, hidrazin, fenilhidrazin, natrijum N-metilditiokarbamat, tetrabutilamonijum fluorid, paladijum acetat, trialkilsilil halogenid (npr. trimetilsilil jodid, trimetilsilil bromid i slično), kao postupak redukcije i slično.

[0170] Kada se reakcija redukcije izvodi u svakom koraku, primeri redukcionog sredstva koji treba da se koristi obuhvata metalne hidride kao što su litijum aluminijum hidrid, natrijum triacetoksiborohidrid, natrijum cijanoborhidrid, diizobutilaluminijum hidrid (DIBAL-H), natrijum borohidrid, tetrametilamonijum triahidrid i slično; borani kao što je boran tetrahidrofuran kompleks i slično; Raney nikl; Raney kobalt; vodonik; mravlja kiselina; trietilsilan i slično. Kada se redukuje dvostruka ili trostruka veza ugljenik-ugljenik, koristi se postupak koji koristi katalizator kao što je paladijum-ugljenik, Lindlar katalizator i slično.

[0171] Kada se reakcija oksidacije izvodi u svakom koraku, primeri oksidansa koji se koristi obuhvataju perkiseline kao što su m-hloroperbenzojeva kiselina (mCPBA), vodonik peroksid, terc-butil hidroperoksid i slično; perhlorate kao što je tetrabutilamonijum perhlorat i slično; hlorate kao što je natrijum hlorat i slično; hlorite kao što je natrijum hlorit i slično; perjodne kao što je natrijum perjodat i slično; visokovalentne jodne reagense kao što je jodozilbenzen i slično; reagense koji sadrže mangan kao što su mangan dioksid, kalijum permanganat i slično; jedinjenja olova kao što je olovo tetraacetat i slično; reagense koji sadrže hrom kao što je piridinijum hlorohromat (PCC), piridinijum dihromat (PDC), Jones reagens i slično; jedinjenja halogena kao što je N-bromosukcinimid (NBS) i slično; kiseonik; ozon; sumpor trioksid piridin kompleks; osmijum tetraoksid; selen dioksid; 2,3-dihloro-5,6-dicijano-1,4-benzohinon (DDQ) i slično.

[0172] Kada se reakcija ciklizacije radikala izvodi u svakom koraku, primeri inicijatora radikala koji se koriste obuhvataju azo jedinjenja kao što je azobisizobutironitril (AIBN) i slično; inicijatori radikala rastvorljivi u vodi kao što je 4,4'-azobis-4-cijanopentanska kiselina (ACPA) i slično; trietilbor u prisustvu vazduha ili kiseonika; benzoil peroksid i slično. Pored toga, primeri radikala reakcionog sredstva koji se koristi obuhvataju tributilstanan, tristrimetilsililsilan, 1,1,2,2-tetrafenildisilan, difenilsilan, samarijum jodid i slično.

[0173] Kada se Wittig-ova reakcija izvodi u svakom koraku, primeri Wittig-ovog reagensa koji se koristi obuhvataju alkilidenfosforane i slično. Alkilidenfosforani se mogu pripremiti postupkom poznatim per se, na primer, reakcijom fosfonijumove soli sa jakom bazom.

[0174] Kada se Horner-Emmons-ova reakcija izvodi u svakom koraku, primeri reagensa koji se koristi obuhvataju estre fosfonosirćetne kiseline kao što su metil dimetilfosfonoacetat, etil dietilfosfonoacetat i slično; i baze kao što su hidridi alkalnih metala, organski litijum i slično.

[0175] Kada se Friedel-Crafts-ova reakcija izvodi u svakom koraku, primeri reagensa koji se koristi obuhvataju kombinaciju Lewis-ove kiseline i kiselog hlorida, kombinaciju Lewis-ove kiseline i sredstava za alkilovanje (npr. alkil halogenidi, alkohol, olefini i slično). Alternativno, organska kiselina i neorganska kiselina se takođe mogu koristiti umesto Lewis-ove kiseline i anhidrid kiseline kao što je anhidrid sirćetne kiseline i slično se takođe može koristiti umesto hlorida kiseline.

[0176] Kada se u svakom koraku izvodi reakcija aromatične nukleofilne supstitucije, nukleofilno sredstvo (npr. amini, imidazol i slično) i baza (npr. organske baze i slično) se koriste kao reagens.

[0177] Kada se nukleofilna reakcija adicije sa karbanionom, nukleofilna reakcija adicije 1,4 sa karbanionom (Michael-ova reakcija adicije) ili reakcija nukleofilne supstitucije sa karbanionom

4

izvode u svakom koraku, primeri baze koja se koristi za razvoj karbaniona obuhvataju organske litijume, alkokside metala, neorganske baze, organske baze i slično.

[0178] Kada se Grignard-ova reakcija izvodi u svakom koraku, primeri Grignard-ovog reagensa obuhvataju aril magnezijum halogenide kao što je fenil magnezijum bromid i slično; i alkil magnezijum halogenide kao što je metil magnezijum bromid i slično. Grignard-ov reagens se može pripremiti postupkom poznatim per se, na primer, reakcijom alkil halogenida ili aril halogenida sa metalnim magnezijumom u etru ili tetrahidrofuranu kao rastvaraču.

[0179] Kada se Knoevenagel-ova kondenzaciona reakcija izvodi u svakom koraku, kao reagensi se koriste aktivno jedinjenje metilena koje se drži između dve grupe koje povlače elektrone (npr. malonska kiselina, dietil malonat, malononitril i slično) i baza (npr. organske baze, metalni alkoksidi, neorganske baze).

[0180] Kada se Vilsmeier-Haack reakcija izvodi u svakom koraku, fosforil hlorid i derivat amida (npr. N,N-dimetilformamid i slično) se koriste kao reagensi.

[0181] Kada se u svakom koraku izvodi reakcija azidacije alkohola, alkil halogenida ili sulfonatnih estara, primeri sredstava za azidaciju koji se koristi obuhvataju difenilfosforil azid (DPPA), trimetilsilil azid, natrijum-azid i slično. Na primer, kada se alkoholi azidiraju, može se primeniti postupak koji koristi difenilfosforil azid i 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-en (DBU), postupak koji koristi trimetilsilil azid i Lewis-ovu kiselinu i slično.

[0182] Kada se reakcija reduktivne aminacije izvodi u svakom koraku, primeri redukcionog sredstva koji se koristi obuhvataju natrijum triacetoksiborohidrid, natrijum cijanoborhidrid, vodonik, mravlju kiselinu i slično. Kada je supstrat jedinjenje amina, primeri karbonilnog jedinjenja koje se koristi pored para-formaldehida obuhvataju aldehide kao što je acetaldehid i slično, ketone kao što je cikloheksanon i slično. Kada je supstrat karbonil jedinjenje, primeri amina koji se koriste obuhvataju amonijak, primarne amine kao što je metilamin i slično; sekundarni amine kao što je dimetilamin i slično, i slično.

[0183] Kada se Mitsunobu-ova reakcija izvodi u svakom koraku, kao reagensi se koriste azodikarboksilatni estri (npr. dietil azodikarboksilat (DEAD), diizopropil azodikarboksilat (DIAD) i slično) i trifenilfosfin.

[0184] Kada se reakcija esterifikacije, reakcija amidacije ili reakcija ureacije izvodi u svakom koraku, primeri reagensa koji se koristi obuhvataju halogenisane acil forme kao što su kiseli hlorid, kiseli bromid i slično; i aktivirane karboksilne kiseline kao što je anhidrid kiseline, oblik aktivnog estra, oblik estra sumporne kiseline i slično. Primeri aktivatora karboksilne kiseline obuhvataju karbodiimidna kondenzaciona sredstva kao što su 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (WSCD) i slično; triazin kondenzaciona sredstva kao što je 4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinijum hlorid-n-hidrat (DMT-MM) i slično; sredstva za kondenzaciju karbonatnog estra kao što je 1,1-karbonildiimidazol (CDI) i slično; difenilfosforil azid (DPPA); benzotriazol-1-iloksi-trisdimetilaminofosfonijum so (BOP reagens); 2-hloro-1-metil-piridinijum jodid (Mukaiyama reagens); tionil hlorid; niži alkil haloformati kao što je etil hloroformat i slično; O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU); sumporna kiselina; njihova kombinacija i slično. Kada se koristi karbodiimidno kondenzaciono sredstvo, aditivi kao što su 1-hidroksibenzotriazol (HOBt), N-hidroksisukcinimid (HOSu), dimetilaminopiridin (DMAP) i slično mogu se dalje dodati u reakciju.

[0185] Kada se reakcija kuplovanja izvodi u svakom koraku, primeri metalnog katalizatora koji će se koristiti obuhvataju jedinjenja paladijuma kao što su paladijum(II) acetat, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(O), dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II), dihlorobis(trietilfosfin)paladijum(II), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen paladijum(II) hlorid i slično; jedinjenja nikla kao što su tetrakis(trifenilfosfin)nikl(0) i slično; jedinjenja rodijuma kao što je tris(trifenilfosfin) rodijum(III) hlorid i slično; jedinjenje kobalta; jedinjenja bakra kao što su oksid bakra, bakar(I) jodid i slično; jedinjenje platine i slično. U reakciju se može dalje dodati baza, a primeri takve baze obuhvataju neorganske baze i slično.

[0186] Kada se reakcija tiokarbonilacije izvodi u svakom koraku, difosfor pentasulfid se reprezentativno koristi kao sredstvo za tiokarbonilovanje. Pored difosfor pentasulfida, reagens koji ima 1,3,2,4-ditiadifosfetan-2,4-disulfidnu strukturu kao što je 2,4-bis(4-metoksifenil-1,3,2,4-ditiadifosfetan-2,4-disulfid (Lawesson-ov reagens) i slično se takođe mogu koristiti.

[0187] Kada se Wohl-Ziegler-ova reakcija izvodi u svakom koraku, primeri sredstva za halogenaciju koji će se koristiti obuhvataju N-jodosukcinimid, N-bromosukcinimid (NBS), N-hlorosukcinimid (NCS), brom, sulfuril hlorid i slično. Pored toga, reakcija se može ubrzati dodavanjem toplote, svetlosti, radikalnih inicijatora kao što su benzoil peroksid, azobisizobutironitril i slično u reakciju.

[0188] Kada se reakcija halogenovanja hidroksi grupe izvodi u svakom koraku, primeri sredstva za halogeniranje koji se koristi obuhvataju kiseli halogenid halogenovodonične kiseline i neorganske kiseline; posebno, hlorovodoničnu kiselinu, tionil hlorid, fosfor oksihlorid i slično za hlorisanje, i 48% bromovodoničnu kiselinu i slično za bromovanje. Pored toga, može se koristiti postupak za dobijanje oblika alkil halogenida iz alkohola reakcijom sa trifenilfosfinom i ugljen-tetrahloridom ili ugljen-tetrabromidom i slično. Alternativno, takođe se može koristiti postupak sinteze oblika alkil halogenida putem reakcije u dva koraka koja uključuje konverziju

4

alkohola u estar sulfonske kiseline i reakciju istih sa litijum bromidom, litijum hloridom ili natrijum jodidom.

[0189] Kada se Arbuzov-a reakcija izvodi u svakom koraku, primeri reagensa koji se koristi obuhvataju alkil halogenide kao što je etil bromoacetat i slično; i fosfiti kao što su trietil fosfit, tri(izopropil) fosfit i slično.

[0190] Kada se reakcija esterifikacije sulfonske kiseline izvodi u svakom koraku, primeri agensa za sulfonilovanje koji se koristi obuhvataju metansulfonil hlorid, p-toluensulfonil hlorid, metansulfonski anhidrid, p-toluensulfonski anhidrid i slično.

[0191] Kada se reakcija hidrolize izvodi u svakom koraku, kao reagens se koristi kiselina ili baza. Pored toga, kada se izvodi reakcija kisele hidrolize terc-butil estra, ponekad se dodaju mravlja kiselina, trietilsilan i slično da bi se reduktivno uhvatio sporedni proizvod terc-butil katjon.

[0192] Kada se reakcija dehidratacije izvodi u svakom koraku, primeri sredstva za dehidrataciju koji se koristi obuhvataju sumpornu kiselinu, fosfor pentaoksid, fosfor oksihlorid, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, aluminijum oksid, polifosfornu kiselinu i slično.

[0193] Jedinjenje (I) se može proizvesti postupkom prikazanim u sledećim šemama ili postupkom koji mu je analogan ili postupkom opisanim u Primerima.

[0194] Jedinjenje (IA) se može proizvesti iz jedinjenja (1) sledećim postupkom.

4

[0195] U formulama reakcije, R<5>i R<6>je svaki C1-6alkil grupa, R<7>i R<10>su svaki atom halogena, R<8>je izborno supstituisani C1-6alkil grupa, R<9>je cijano grupa, izborno supstituisana C1-6alkil grupa, ili izborno supstituisana C1-6alkoksi grupa, R<11>je atom vodonika, cijano grupa, izborno supstituisana C1-6alkil grupa, ili izborno supstituisana C1-6alkoksi grupa, TMS je trimetilsilil grupa, i R<1>, R<3>, R<4>i prsten A označavaju isto kao gore.

[0196] Jedinjenje (2) se može proizvesti uklanjanjem zaštite R<5>koja je zaštitna grupa hidroksi grupe jedinjenja (1).

[0197] Jedinjenje (3) se može proizvesti halogeniranjem jedinjenja (2) i halogenirajućeg sredstva kao što su brom, jod i slično.

[0198] Jedinjenje (4) se može sintetisati Sonogashira reakcijom kuplovanja jedinjenja (3) i trimetilsililacetilena u prisustvu metalnog katalizatora i organske baze. Kao metalni katalizator, jedinjenje paladijuma kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen paladijum(II) hlorid i slično i jedinjenje bakra kao što je bakar(I) jodid i slično se mogu koristiti u kombinaciji. Kao organska baza mogu se navesti trietilamin i dietilamin i slično.

[0199] Jedinjenje (5) se može proizvesti reakcijom desililacije jedinjenja (4) sa jonom fluorida kao što je kalijum fluorid, tetran-butilamonijum fluorid i slično, ili reakcijom desililacije jedinjenja (4) pod baznim uslovima kao što su kalijum karbonat i slično ili pod kiselim uslovima kao što je hlorovodonična kiselina i slično.

[0200] Jedinjenje (6) se može dobiti reakcijom kuplovanja jedinjenja (5) i bis(pinakolato)dibora u prisustvu metalnog katalizatora.

[0201] Jedinjenje (7) se može dobiti halogenacijom jedinjenja (4) sa N-jodosukcinimidom. U reakcioni sistem može se dodati so fluorida kao što je kalijum fluorid i slično.

[0202] Jedinjenje (10) se može proizvesti reakcijom kuplovanja jedinjenja (7) i jedinjenja (8), jedinjenja (9) ili cink cijanida u prisustvu metalnog katalizatora.

[0203] Jedinjenje (11) se može dobiti reakcijom kuplovanja jedinjenja (10) i bis(pinakolato)dibora u prisustvu metalnog katalizatora.

[0204] Jedinjenje (13) se može proizvesti reakcijom kuplovanja jedinjenja (6) ili jedinjenja (11) i jedinjenja (12) u prisustvu metalnog katalizatora.

[0205] Jedinjenje (14) se može proizvesti hidrolizom jedinjenja (13).

[0206] Jedinjenje (IA) se može dobiti reakcijom amidacije jedinjenja (14) i jedinjenja (15).

[0207] Jedinjenje (13) u gore pomenutoj šemi se takođe može proizvesti od jedinjenja (16) sledećim postupkom.

4

[0208] U formulama reakcije, R<12>je atom halogena, i R<3>, R<4>, R<6>, R<7>, R<10>, R<11>i prsten A označavaju isto kao gore.

[0209] Jedinjenje (17) se može proizvesti halogeniranjem jedinjenja (16) i halogenirajućeg sredstva kao što su brom, jod i slično.

[0210] Jedinjenje (18) se može proizvesti esterifikacijom jedinjenja (17).

[0211] Jedinjenje (19) se može proizvesti reakcijom Sonogashira kuplovanja jedinjenja (18) i trimetilsililacetilena u prisustvu metalnog katalizatora i organske baze. Kao metalni katalizator, jedinjenje paladijuma kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen paladijum(II) hlorid i slično i jedinjenje bakra kao što je bakar(I) jodid i slično se može koristiti u kombinaciji. Kao organska baza mogu se navesti trietilamin, dietilamin i slično.

[0212] Jedinjenje (20) se može proizvesti reakcijom aktivacije C-H veze jedinjenja (19) u prisustvu metalnog katalizatora. Kao metalni katalizator može se pomenuti jedinjenje iridijuma kao što je bis(1,5-ciklooktadien)di-µ-metoksidiiridijum(I), bis(1,5-ciklooktadien)diiridijum(I) dihlorid i slično, koje se može koristi se sa ligandom kao što je 2,2'-bipiridin, 4,4'-di-terc-butil-2,2'-bipiridin i slično za reakciju.

[0213] Jedinjenje (21) se može proizvesti reakcijom kuplovanja jedinjenja (20) i jedinjenja (12) u prisustvu metalnog katalizatora.

[0214] Jedinjenje (23) se može proizvesti halogenacijom jedinjenja (21) sa sredstvom za halogeniranje kao što je N-jodosukcinimid, NBS, NCS i slično. U reakcioni sistem može se dodati so fluorida kao što je kalijum fluorid i slično.

4

[0215] Jedinjenje (22) se može proizvesti reakcijom desililacije jedinjenja (21) sa fluoridnim jonom kao što je kalijum fluorid, tetran-butilamonijum fluorid i slično, ili reakcijom desililacije jedinjenja (21) pod baznim uslovima kao što su kalijum karbonat i slično ili pod kiselim uslovima kao što je hlorovodonična kiselina i slično, ili reakcija kuplovanja jedinjenja (23) i jedinjenja (8), jedinjenja (9) ili cink cijanida u prisustvu metalnog katalizatora.

[0216] Jedinjenje (IB) se može proizvesti iz jedinjenja (23) sledećim postupkom.

[0217] U formulama reakcije, R<1>, R<3>, R<4>, R<6>, R<12>i prsten A označavaju isto kao gore.

[0218] Jedinjenje (24) se može proizvesti hidrolizom jedinjenja (23).

[0219] Jedinjenje (IB) se može dobiti reakcijom amidacije jedinjenja (24) i jedinjenja (15).

[0220] Jedinjenje (I') se može proizvesti iz jedinjenja (25) sledećim postupkom.

[0221] U formulama reakcije, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<6>i prsten A označava isto kao gore.

[0222] Jedinjenje (26) se može dobiti reakcijom redukcije jedinjenja (25).

[0223] Jedinjenje (27) se može proizvesti hidrolizom jedinjenja (26).

[0224] Jedinjenje (I') se može dobiti reakcijom amidacije jedinjenja (27) i jedinjenja (15).

[0225] Jedinjenje (26) u gore pomenutoj šemi se takođe može proizvesti od jedinjenja (28) sledećim postupkom.

4

[0226] U formulama reakcije, R<2>, R3, R<4>, R<6>, R<9>, R<10>i prsten A označavaju isto kao gore.

[0227] Jedinjenje (29) se može proizvesti reakcijom redukcije jedinjenja (28).

[0228] Jedinjenje (30) se može proizvesti reakcijom aktivacije C-H veze jedinjenja (29) u prisustvu metalnog katalizatora. Kao metalni katalizator, može se pomenuti jedinjenje iridijuma kao što je bis(1,5-ciklooktadien)di-µ-metoksidiiridijum(I), bis(1,5-ciklooktadien)diiridijum(I) dihlorid i slično, koje se može koristi se sa ligandom kao što je 2,2'-bipiridin, 4,4'-di-terc-butil-2,2'-bipiridin i slično za reakciju. Pored toga, jedinjenje (30) se takođe može proizvesti reakcijom redukcije jedinjenja (6) ili (11).

[0229] Jedinjenje (26) se može proizvesti reakcijom kuplovanja jedinjenja (30) i jedinjenja (12) u prisustvu metalnog katalizatora.

[0230] Jedinjenje (II) koje je jedinjenje (IA) u kome je jedan od R<3>i R<4>je atom fluora, a drugi je atom vodonika može se sintetisati iz jedinjenja (31) koje je jedinjenje (13) ili jedinjenje (23) gde R<3>i R<4>su svaki atom vodonika, sledećim postupkom.

[0231] U formulama reakcije, R<1>, R<2>, R<6>i prsten A označava isto kao gore.

[0232] Jedinjenje (32) se može proizvesti Wohl-Ziegler-ovom reakcijom jedinjenja (31) nakon čega sledi hidroliza korišćenjem acetona-vode.

[0233] Jedinjenje (33) se može dobiti fluorisanjem hidroksi grupe jedinjenja (32). Kao sredstvo za fluorisanje mogu se pomenuti (dietilamino)sumpor trifluorid i slično.

[0234] Jedinjenje (34) se može proizvesti hidrolizom jedinjenja (33).

[0235] Jedinjenje (II) se može dobiti reakcijom amidacije jedinjenja (34) i jedinjenja (15).

[0236] Jedinjenja (III) i (III') se mogu dobiti od jedinjenja (32) sledećim postupkom.

[0237] U formulama reakcije, R<13>je izborno supstituisana C1-6alkil grupa, R<14>je atom halogena, i R<1>, R<2>, R<6>i prsten A označava isto kao gore.

[0238] Jedinjenje (35) se može proizvesti hidrolizom jedinjenja (32).

1

[0239] Jedinjenje (III) se može dobiti reakcijom amidacije jedinjenja (35) i jedinjenja (15).

[0240] Jedinjenje (37) se može dobiti reakcijom alkilacije jedinjenja (32) sa alkil halogenidom (36).

[0241] Jedinjenje (38) se može proizvesti hidrolizom jedinjenja (37).

[0242] Jedinjenje (III') se može dobiti reakcijom amidacije jedinjenja (38) i jedinjenja (15).

[0243] Od jedinjenja (I), jedinjenje (IV) u kome prsten A ima izborno supstituisanu karbamoil grupu može se proizvesti iz jedinjenja (6), jedinjenja (11) ili jedinjenja (30) sledećim postupkom.

[0244] U formulama reakcije, X je CR<6A>ili N, R<14>i R<15>su svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, izborno supstituisana C1-6alkil grupa, ili izborno supstituisana C1-6alkoksi grupa, R<16>je zaštitna grupa karboksilne grupe, R<17>je supstituent, i R<1>, R<2>, R<6>, R<10>i R<6A>označavaju isto što i gore.

[0245] Jedinjenje (40) se može proizvesti reakcijom kuplovanja jedinjenja (6), jedinjenja (11) ili jedinjenja (30) i jedinjenja (39) u prisustvu metalnog katalizatora.

[0246] Jedinjenje (41) se može proizvesti hidrolizom jedinjenja (40).

[0247] Jedinjenje (42) se može dobiti reakcijom amidacije jedinjenja (41) i jedinjenja (15).

[0248] Jedinjenje (43) se može proizvesti hidrolizom jedinjenja (42).

[0249] Jedinjenje (IV) se može dobiti reakcijom amidacije jedinjenja (43) i jedinjenja (44).

[0250] Od jedinjenja (I), jedinjenja (V) i jedinjenja (V') gde jedan od R<3>i R<4>je C1-6alkil grupa, i drugi je atom vodonika, a prsten A ima izborno supstituisanu karbamoil grupu može se proizvesti iz jedinjenja (6) ili (11) sledećim postupkom.

2

[0251] U formulama reakcije, R<18>je C1-6alkil grupa, P je zaštitna grupa fenolne hidroksilne grupe, Tf je trifluorometilsulfonil grupa, TMS je trimetilsilil grupa i X, R<1>, R<2>, R<6>, R<14>, R<15>i R<17>označavaju isto što i gore. Jedinjenje (46) se može proizvesti reakcijom kuplovanja jedinjenja (6) ili (11) i jedinjenja (45) u prisustvu p-toluensulfonilhidrazida i neorganske baze prema postupku opisanom u (literaturi) Tetrahedron, 73, 785-793 (2017). Kao neorganska baza mogu se navesti kalijum karbonat, kalijum fosfat i slično.

[0252] Jedinjenje (47) se može proizvesti uklanjanjem zaštite sa zaštitne grupe jedinjenja (46).

[0253] Jedinjenje (48) se može proizvesti esterifikacijom jedinjenja (47) sulfonskom kiselinom korišćenjem anhidrida trifluorometansulfonske kiseline.

[0254] Jedinjenje (49) se može proizvesti reakcijom umetanja ugljen monoksida u jedinjenje (48) u prisustvu 2-(trimetilsilil)etanola, ugljen monoksida, baze i metalnog katalizatora.

[0255] Jedinjenje (50) se može proizvesti uklanjanjem zaštite sa jedinjenja (49).

[0256] Jedinjenje (51) se može dobiti reakcijom amidacije jedinjenja (50) i jedinjenja (44).

[0257] Jedinjenje (52) se može proizvesti hidrolizom jedinjenja (51).

[0258] Jedinjenje (V) se može dobiti reakcijom amidacije jedinjenja (52) i jedinjenja (15).

[0259] Jedinjenje (53) se može dobiti reakcijom redukcije jedinjenja (51).

[0260] Jedinjenje (54) se može proizvesti hidrolizom jedinjenja (53).

[0261] Jedinjenje (V') se može dobiti reakcijom amidacije jedinjenja (54) i jedinjenja (15).

[0262] Jedinjenje (1), jedinjenje (8), jedinjenje (9), jedinjenje (12), jedinjenje (15), jedinjenje (16), jedinjenje (28), jedinjenje (39), jedinjenje (44), jedinjenje (45), alkil halogenid (36), cink cijanid, trimetilsililacetilen, bis(pinakolato)dibor, p-toluensulfonilhidrazid i 2-(trimetilsilil)etanol koji se koriste kao početni materijali za proizvodnju jedinjenja (IA), (IB), (I'), (II), (III), (III'), (IV), (V) i (V') mogu biti komercijalno dostupni proizvodi ili se mogu proizvoditi prema postupku poznatom per se.

[0263] Kada jedinjenje (I) ima optički izomer, stereoizomer, regioizomer ili rotamer, oni su takođe obuhvaćeni jedinjenjem (I) i mogu se dobiti kao pojedinačni proizvod prema postupcima sinteze i razdvajanja poznatim per se. Na primer, kada jedinjenje (I) sadrži optički izomer, optički izomer izdvojen iz jedinjenja je takođe obuhvaćen jedinjenjem (I).

[0264] Optički izomer se može proizvesti prema postupku poznatom per se. Da budemo precizni, koristi se optički aktivan sintetički intermedijer, ili se finalni racematni proizvod podvrgava optičkom razdvajanju u skladu sa konvencionalnim postupkom da bi se dobio optički izomer.

[0265] Na primer, postupak optičkog razdvajanja može biti postupak poznat per se, kao što je postupak frakcione rekristalizacije, postupak hiralne kolone, postupak dijastereomera itd.

1) Postupak frakcione rekristalizacije

[0266] Postupak u kojoj je formirana sa so sa racematom sa optički aktivnim jedinjenjem (npr. (+)-bademova kiselina, (-)-bademova kiselina, (+)-vinska kiselina, (-)-vinska kiselina, (+)-lfenetilamin, (-)-1-fenetilamin, cinhonin, (-)-cinhonidin, brucin itd.), koja se odvaja postupkom frakcione rekristalizacije, a po želji i korakom neutralizacije da bi se dobio slobodan optički izomer.

2) Postupak hiralne kolone

[0267] Postupak u kome se racemat ili njegova so nanose na kolonu za odvajanje optičkog izomera (hiralna kolona) da bi se omogućilo razdvajanje. U slučaju tečne hromatografije, na

4

primer, mešavina optičkih izomera se nanosi na hiralnu kolonu kao što je ENANTIO-OVM (proizvođač Tosoh Corporation), CHIRAL serija koju proizvodi Daicel Corporation i slično, i razvijena sa vodom, različitim puferima (npr., fosfatni pufer, itd.) i organskim rastvaračima (npr. etanol, metanol, izopropanol, acetonitril, trifluorosirćetna kiselina, dietilamin itd.), pojedinačno ili kao njihov mešani rastvor za odvajanje optičkog izomera.

3) Postupak dijastereomera

[0268] Postupak u kome se racemska smeša priprema u dijastereomernu smešu hemijskom reakcijom sa optički aktivnim reagensom, koja se pretvara u jednu supstancu tipičnim načinom odvajanja (npr. postupkom frakcione rekristalizacije, postupkom hromatografije itd.) i slično i podvrgava se hemijskom tretmanu kao što je reakcija hidrolize i slično da bi se uklonio optički aktivni deo reagensa, pri čemu se dobija optički izomer. Na primer, kada jedinjenje (I) sadrži hidroksi grupu, ili primarnu ili sekundarnu amino grupu unutar molekula, jedinjenje i optički aktivna organska kiselina (npr. MTPA [α-metoksi-α-(trifluorometil)fenilsirćetna kiselina], (-)-metoksisirćetna kiselina itd.) i slično se podvrgavaju reakciji kondenzacije da bi se dobili dijastereomeri estarskog jedinjenja ili amidnog jedinjenja, respektivno. Kada jedinjenje (I) ima grupu karboksilne kiseline, ovo jedinjenje i optički aktivan amin ili optički aktivan alkoholni reagens se podvrgavaju reakciji kondenzacije da bi se dobili dijastereomeri amidnog jedinjenja ili estarskog jedinjenja, respektivno. Odvojeni dijastereomer se konvertuje u optički izomer originalnog jedinjenja kiselom hidrolizom ili reakcijom hidrolize baze.

[0269] Kada se jedinjenje (I) dobije kao slobodno jedinjenje, jedinjenje se može konvertovati u objektivnu so prema postupku poznatom per se ili postupku koji mu je analogan. Suprotno tome, kada se dobije kao so, so se može konvertovati u slobodni oblik ili drugu objektivnu so postupkom poznatim per se ili postupkom koji mu je analogan.

[0270] Prolek jedinjenja (I) se odnosi na jedinjenje koje se pretvara u jedinjenje (I) kao rezultat reakcije sa enzimom, želudačnom kiselinom, itd. u fiziološkim uslovima in vivo, dakle jedinjenje koje se podvrgava enzimskoj oksidaciji, redukciji, hidrolizi itd. da bi se pretvorilo u jedinjenje (I) i jedinjenje koje je podvrgnuto hidrolizi i slično želudačnom kiselinom, itd. da bi se pretvorilo u jedinjenje (I).

[0271] Primeri proleka za jedinjenje (I) obuhvataju jedinjenje dobijeno podvrgavanjem amino grupe u jedinjenju (I) acilaciji, alkilaciji ili fosforilaciji (npr. jedinjenje dobijeno podvrgavanjem amino grupe u jedinjenju (I) eikozanoilaciji, alanilaciji, pentilaminokarbonilaciji, (5-metil-2okso-1,3-dioksolen-4-il)metoksikarbonilaciji, tetrahidrofuranilaciji, pirolidilmetilaciji, pivaloiloksimetilaciji, t-butilaciji i slično);

jedinjenje dobijeno podvrgavanjem hidroksi grupe u jedinjenju (I) acilaciji, alkilaciji, fosforilaciji ili boraciji (npr. jedinjenje dobijeno podvrgavanjem hidroksi grupe u jedinjenju (I) acetilaciji, palmitoilaciji, propanoilaciji, pivaloilaciji, sukcinilaciji, fumarilaciji, alanilaciji ili dimetilaminometilkarbonilaciji i slično);

jedinjenje dobijeno podvrgavanjem karboksilne grupe u jedinjenju (I) esterifikaciji ili amidaciji (npr. jedinjenje dobijeno podvrgavanjem karboksilne grupe u jedinjenju (I) etil esterifikaciji, fenil esterifikaciji, karboksimetil esterifikaciji, dimetilaminometil esterifikaciji, pivaloiloksimetil karboniloksieterifikaciji, etoksietil esterifikaciji, ftalidil esterifikaciji, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metil esterifikaciji, cikloheksiloksikarboniletil esterifikaciji ili metilamidaciji i slično) i slično. Bilo koje od ovih jedinjenja se može proizvesti iz jedinjenja (I) prema postupku poznatom per se.

[0272] Prolek jedinjenja (I) takođe može biti onaj koji se konvertuje u jedinjenje (I) pod fiziološkim uslovima kao što je opisano u "IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals)", Vol. 7, Design of Molecules, p.163-198 (HIROKAWA SHOTEN).

[0273] Jedinjenje (I) se može koristiti za profilaksu ili lečenje bolesti, npr.

(1) konstipacije, na primer, neurogene konstipacije (konstipacije povezane sa bolestima kao što su Parkinsonova bolest, multipla skleroza, povreda kičmene moždine, Alzheimer-ova bolest, Hirschsprung-ov sindrom, Chagas-ova bolest i slično), idiopatske konstipacije, funkcionalne konstipacije, flakcidne konstipacije, sindroma iritabilnog creva sa konstipacijom, konstipacije moguće komplikovane nekom drugom bolešću (Parkinson-ova bolest, povreda kičmene moždine, multipla skleroza, itd.), konstipacije povezane sa starenjem, onstipacije indukovane različitim lekovima (konstipacija indukovana agonistom opioida i slično), primarne hronične konstipacije, konstipacije izazvane lekovima (opioid, antiholinergičko sredstvo, antagonist kalcijuma, sredstvo protiv kancera, toksikoza teškim metalima i slično), konstipacije povezane sa osnovnim bolestima kao što su endokrine bolesti ili metaboličke abnormalnosti (hipopituitarizam, hipotireoza, feohromocitom i slično), bolesti abnormalnosti mišića (porodična atrofija visceralnih skeletnih mišića, skleroderma, amiloidoza, progresivna sistemska skleroza i slično), metaboličke bolesti (dijabetes, porfirija, uremija, hipokalemija, hiperkalcemija i slično) i slično,

(2) digestivnih bolesti [npr. čir na želucu, čir na dvanaestopalačnom crevu, hipomotilitet želuca kao što je gastroparaliza i slično, postoperativna gastrointestinalna paraliza, poremećaj i nelagodnost pokretljivosti gornjeg gastrointestinalnog trakta, mučnina, povraćanje, erozivni ezofagitis, gastrointestinalni poremećaj indukovan antiinflamatornim sredstvima (nesteroidnim antiinflamatornim sredstvima), sindrom iritabilnog creva, inflamatorna bolest creva, ulcerozni kolitis, Crohn-ova bolest, stresni gastrointestinalni poremećaj, dijareja, postoperativni ileus],

(3) psihijatrijskih bolesti [npr. depresija, velika depresija, bipolarna depresija, distimični poremećaj, emocionalni poremećaj (sezonski afektivni poremećaj i slično), rekurentna depresija, postpartalna depresija, stresni poremećaj, simptom depresije, manija, generalizovani anksiozni poremećaj, anksiozni sindrom, panični poremećaj, fobija, socijalna fobija, socijalni anksiozni poremećaj, opsesivni poremećaj, posttraumatski stresni sindrom, posttraumatski stresni poremećaj, Tourette-ov sindrom, autizam, sindrom autističnog spektra, fragilni X sindrom, Rett-ov sindrom, poremećaj prilagođavanja, bipolarni poremećaj, neuroza, šizofrenija (npr. pozitivan simptom, negativan simptom i kognitivno oštećenje), kognitivno oštećenje povezano sa šizofrenijom, sindromom hroničnog umora, anksiozna neuroza, kompulzivna neuroza, epilepsija, simptom anksioznosti, anksiozno mentalno stanje, emocionalna abnormalnost, ciklotimija, nervni eretizam, nesvestica, zavisnost, nizak seksualni nagon, poremećaj hiperaktivnosti sa deficitom pažnje (ADHD), psihotična teška depresija, uporna teška depresija, depresija otporna na lečenje],

(4) neurodegenerativnih bolesti [npr. Alzheimer-ova bolest, Alzheimer-ova senilna demencija, Parkinson-ova bolest, demencija povezana sa Parkinson-ovom bolešću, Huntington-ova bolest, multiinfarktna demencija, frontotemporalna demencija, frontotemporalna demencija Parkinson-ovog tipa, progresivna supranuklearna paraliza, Pick-ov sindrom, Niemann-Pick-ov sindrom, kortikobazalna degeneracija, Down-ov sindrom, vaskularna demencija, postencefalitički parkinsonizam, demencija sa Lewyevih tela, HIV demencija, amiotrofična lateralna skleroza (ALS), bolest motorne neurogeneze (MND), Creutzfeldt-Jakob-ova bolest ili prionska bolest, cerebralna paraliza, multipla skleroza]

(5) poremećaja kognicije i pamćenja povezanih sa starenjem [npr. poremećaji pamćenja povezanih sa starenjem, senilna demencija],

(6) poremećaja spavanja [npr. intrinzični poremećaji sna (npr. psihofiziološka nesanica i slično), ekstrinzični poremećaj sna, poremećaji cirkadijalnog ritma (npr. sindrom promene vremenske zone („jet lag“), poremećaj spavanja u smenama, nepravilan obrazac spavanja i buđenja, sindrom odložene faze sna, sindrom napredne faze sna, bez 24-časovnog spavanja i buđenja i slično), parasomnija, poremećaji spavanja povezani sa internim medicinskim ili psihijatrijskim poremećajem (npr. hronične opstruktivne bolesti pluća, Alzheimer-ova bolest, Parkinson-ova bolest, cerebrovaskularna demencija, šizofrenija depresija, anksiozna neuroza), stresna nesanica, nesanica, neuroza nesanice, sindrom apneje u snu],

(7) respiratorne depresije uzrokovane anesteticima, traumatskim oboljenjem ili neurodegenerativnom bolešću i slično,

(8) traumatske povrede mozga, cerebralne apopleksije, neurotične anoreksije, poremećaja ishrane, anoreksije nervoze, hiperoreksije, drugog poremećaja u ishrani, zavisnosti od alkohola, zloupotrebe alkohola, alkoholne amnezije, alkoholne paranoje, preferencije alkohola, odvikavanja od alkohola, alkoholnog ludila, trovanja alkoholom, alkoholne ljubomore, alkoholne manije, psihijatrijskog poremećaja zavisnog od alkohola, alkoholnog ludila, farmakofilije, farmakofobije, farmakomanije, odvikavanja od lekova, migrene, glavobolje od stresa, katatonične glavobolje, dijabetičke neuropatije, gojaznosti, dijabetesa, mišićne konvulzije, Meniere-ove bolesti, autonomne ataksije, alopecije, glaukoma, hipertenzije, srčane bolesti, tahikardije, kongestivne srčane insuficijencije, hiperpneje, bronhijalne astme, apneje, sindroma iznenadne smrti novorođenčeta, inflamatorne bolesti, alergijske bolesti, impotencije, klimakteričnog poremećaja, neplodnosti, kancera, sindroma imunodeficijencije uzrokovanog HIV infekcijom, sindroma imunodeficijencije izazvanog stresom, cerebrospinalnog meningitisa, akromegalije, metaboličkog sindroma, osteoporoze, inkontinencije, disurije, funkcionalnog poremećaja mokraćne bešike,

(9) bola i slično kod sisara (npr. miša, pacova, hrčka, zeca, mačke, psa, goveda, ovaca, majmuna, čoveka itd.). Posebno poželjno, jedinjenje (I) se može koristiti za profilaksu ili lečenje neurogene konstipacije (konstipacija povezana sa bolestima kao što su Parkinson-ova bolest, multipla skleroza, povreda kičmene moždine, Alzheimer-ova bolest, Hirschsprung-ov sindrom, Chagas-ova bolest i slično), idiopatske konstipacije, funkcionalne opstipacije, flakcidne konstipacije, sindroma iritabilnog creva sa konstipacijom, konstipacije moguće komplikovane drugom bolešću (Parkinson-ova bolest, povreda kičmene moždine, multipla skleroza, itd.), konstipacije povezane sa starenjem, konstipacije indukovane različitim lekovima, (konstipacija indukovana agonistom opioida i slično), primarne hronične konstipacije, konstipacije indukovane lekovima (opioid, antiholinergičko sredstvo, antagonist kalcijuma, sredstvo protiv kancera, toksikoza teškim metalima i slično), konstipacije povezane sa osnovnim bolestima kao što su endokrine bolesti ili metaboličke abnormalnosti (hipopituitarizam, hipotireoidizam, feohromocitom i slično), bolesti mišićnih abnormalnosti (porodična atrofija visceralnih skeletnih mišića, skleroderma, amiloidoza, progresivna sistemska skleroza i slično), metaboličkih bolesti (dijabetes, porfirija, uremija, hipokalemija, hiperkalcemija) i slično.

[0274] Pošto jedinjenje (I) može imati pozitivnu alosteričku modulatornu aktivnost holinergičkog muskarinskog M1 receptora, očekuje se da će obezbediti odličan profilaktički ili terapeutski efekat za gore navedene bolesti.

[0275] Generalno, poželjno je da terapeutski lekovi za konstipaciju pokažu efekat odmah nakon primene, a zatim efekat brzo nestaje. Očekuje se da će jedinjenje (I) pokazati superiornu farmakokinetiku kao terapeutski lek za konstipaciju i može se očekivati da će ispoljiti efekat unutar, na primer, 3 sata nakon primene, poželjno 2 sata nakon primene, dalje poželjno 1 sat nakon primene, a efekat može očekuje se da će nakon toga brzo nestati.

[0276] Poznato je da holinergički muskarinski M1 receptor eksprimira u mozgu i gastrointestinalnom nervnom pleksusu. Očekuje se da će jedinjenje (I) pokazati nisku permeabilnost centralnog nervnog sistema, efikasno funkcionisati na periferiji i pokazati odličan efekat kao terapeutski lek za konstipaciju. Što se tiče permeabilnosti centralnog nervnog sistema, na primer, korigovani odnos efluksa MDR1 u testu permeabilnosti membrane MDR1 je poželjno ne manji od 2.0, poželjnije ne manji od 3.0 i još poželjnije ne manji od 5.0.

[0277] Pošto se može očekivati da je jedinjenje (I) odlično rastvorljivo u vodi, test rastvaranja 2. tečnosti iz japanske farmakopeje ili test raspadanja 2. tečnosti u japanskoj farmakopeji, odličan u farmakokinetici (npr. poluživot leka u plazmi, metabolička stabilnost, inhibicija CYP), pokazuju nisku toksičnost (npr., bolji su kao lek u smislu akutne toksičnosti, hronične toksičnosti, genetske toksičnosti, reproduktivne toksičnosti, kardiotoksičnosti, interakcije lekova, kancerogenosti, fototoksičnosti i slično) i takođe mogu imati odlična svojstva kao farmaceutski lek proizvod kao što je nekoliko sporednih efekata i slično, može se bezbedno primeniti oralno ili parenteralno kod sisara (npr. miš, pacov, hrčak, zec, mačka, pas, govedo, ovca, majmun, čovek i slično). Primeri "parenteralnog" obuhvataju intravensku, intramuskularnu, subkutanu, intra-organsku, intranazalnu, intradermalnu, instilacionu, intracerebralnu, intrarektalnu, intravaginalnu, intraperitonealnu i intratumoralnu primenu, primenu u blizini tumora itd. i direktnu primenu na leziju.

[0278] Lek koji sadrži jedinjenje (I) (ponekad se skraćuje kao "lek ovog pronalaska" u ovoj specifikaciji) može imati bilo koji oblik (oblik preparata) čvrstog preparata kao što su prah, granula, tableta, kapsula, film koji se oralno raspada i slično, ili tečno sredstvo kao što je sirup, emulzija, injekcija i slično.

[0279] Lek ovog pronalaska se može proizvesti konvencionalnim postupkom kao što je mešanje, gnječenje, granulacija, tabletiranje, oblaganje, sterilizacioni tretman, emulzifikacija i slično prema obliku preparata. Što se tiče proizvodnje preparata, na primer, može se pozvati na svaku Opšta pravila pripreme japanske farmakopeje i slično. Pored toga, lek ovog pronalaska se može formirati u preparat sa produženim oslobađanjem koji sadrži aktivni sastojak i biorazgradivo polimerno jedinjenje. Preparat sa produženim oslobađanjem se može proizvesti prema postupku opisanom u JP-A-9-263545.

[0280] U leku ovog pronalaska, sadržaj jedinjenja (I) varira u zavisnosti od oblika preparata, ali je generalno 0.01 do 100 težinskih %, poželjno 0.1 do 50 težinskih %, poželjnije 0.5 do 20 težinskih %, kao količina jedinjenja (I) u odnosu na ceo preparat (ceo lek).

[0281] Jedinjenje (I) se može koristiti samostalno ili u mešavini sa pogodnim, farmakološki prihvatljivim nosačem, na primer, ekscipijensima (npr. skrob, laktoza, beli meki šećer, kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, itd.), vezujućim sredstvima (npr. skrob, guma arabika, karboksimetil celuloza, hidroksipropil celuloza, kristalna celuloza, alginska kiselina, želatin, polivinilpirolidon, itd.), lubrikantima (npr. stearinska kiselina, magnezijum stearat, kalcijum stearat, talk, itd.), sredstvima za raspadanje (npr. kalcijum karboksimetilceluloza, talk, itd.), razblaživačima (npr. voda za injekcije, fiziološki rastvor itd.) i po želji sa aditivima (npr. stabilizator, konzervans, boja, miris, sredstvo za rastvaranje, emulgator, pufer, izotonično sredstvo, itd.) i slično, konvencionalnim postupkom, koji se obrađuje u dozni oblik čvrstog sredstva kao što je prah, fine granule, granule, tablete, kapsule i slično ili tečni oblik kao što je injekcija i slično, i primenjene oralno ili parenteralno. Kada se jedinjenje (I) formira kao preparat za topikalnu primenu, ono se takođe može direktno primeniti na zahvaćeni deo zglobne bolesti. U ovom slučaju, poželjna je injekcija. Jedinjenje (I) se takođe može primeniti kao parenteralno sredstvo za topikalnu primenu (npr. intramuskularna injekcija, subkutana injekcija, injekcija u organ, injekcija u blizinu zgloba i slično, čvrsti preparati kao što su implant, granule, prah i slično, tečnost kao što je suspenzija i slično, mast itd.) i slično.

[0282] Za formulaciju u obliku injekcije, na primer, jedinjenje (I) se formuliše u vodenu suspenziju sa disperzionim sredstvom (npr. surfaktant kao što je Tween 80, HCO-60 i slično, polisaharidi kao što su karboksimetilceluloza, natrijum alginat, hijaluronska kiselina i slično, polisorbat itd.), konzervans (npr. metilparaben, propilparaben itd.), izotonično sredstvo (npr. natrijum hlorid, manitol, sorbitol, glukoza itd.), pufer (npr. kalcijum karbonat itd.), pH regulator (npr. , natrijum fosfat, kalijum fosfat itd.) i slično da daju praktičnu pripremu za injekciju. Pored toga, uljana suspenzija se može dobiti dispergovanjem jedinjenja zajedno sa biljnim uljem kao što je susamovo ulje, kukuruzno ulje i slično ili njihova mešavina sa fosfolipidom kao što je lecitin i slično, ili trigliceridom masnih kiselina srednjeg lanca (npr., migliol 812 itd.) da daju injekciju koja se stvarno koristi.

[0283] Doza jedinjenja (I) varira u zavisnosti od predmeta primene, načina primene i simptoma i nije posebno ograničena. Na primer, za oralnu primenu na odrasle pacijente (telesna težina odraslih 40 do 80 kg, na primer, 60 kg) sa konstipacijom, doza može biti, na primer, 0.001 do 1000 mg/kg telesne težine/dan, poželjno 0.01 do 100 mg/kg telesne težine/dan, poželjnije 0.1 do 10 mg/kg telesne težine/dan, kao jedinjenje (I). Ova količina se može primenjivati u jednoj do tri porcije dnevno.

[0284] Lek ovog pronalaska može biti u stanju da koristi jedinjenje (I) samo ili kao farmaceutsku kompoziciju jedinjenja (I) pomešanog sa farmakološki prihvatljivim nosačem prema postupku poznatom per se (npr. postupak opisan u Japanskoj farmakopeji itd.) kao postupak proizvodnje farmaceutskog preparata. Lek ovog pronalaska može se bezbedno primeniti u obliku, na primer, farmaceutske kompozicije kao što je tableta (uključujući tabletu obloženu šećerom, filmom obloženu tabletu, sublingvalnu tabletu, tabletu za oralno raspadanje, bukalno i slično), pilulu, prah, granule, kapsule (uključujući meke kapsule, mikrokapsule), lozenge, sirup, tečnost, emulziju, suspenziju, preparat za kontrolu oslobađanja (npr. preparat sa trenutnim oslobađanjem, preparat sa produženim oslobađanjem, mikrokapsulu sa produženim oslobađanjem), aerosol, film (npr., oralno raspadajući film, film koji se lepi za oralnu sluzokožu), injekcije (npr. subkutana injekcija, intravenska injekcija, intramuskularna injekcija, intraperitonealna injekcija), infuzija kap po kap, preparat tipa transdermalne apsorpcije, mast, losion, adhezivni preparat, supozitorija (rektalna supozitorija, vaginalna supozitorija), pelet, nazalni preparat, plućni preparat (inhalant), kapi za oči i slično, oralno ili parenteralno (npr. intravenski, intramuskularno, subkutano, intraorganski, intranazalno, intradermalno, instilaciono, intracerebralno, intrarektalno, intravaginalno, intraperitonealno, na leziju i slično).

[0285] Kao gore pomenuti "farmakološki prihvatljivi nosač", mogu se koristiti različiti organski ili neorganski nosači koji se uobičajeno koriste kao materijali za pripremu (početni materijali). Na primer, ekscipijens, lubrikant, vezujuće sredstvo, sredstvo za raspadanje i slično se mogu koristiti za čvrste preparate, rastvarač, sredstvo za rastvaranje, sredstvo za suspendovanje,

1

izotonično sredstvo, pufer, umirujuće sredstvo i slično mogu se koristiti za tečne preparate. Tamo gde je potrebno, mogu se koristiti i aditivi za pripremu kao što su konzervans, antioksidans, boja, zaslađivač i slično.

[0286] Primeri ekscipijensa obuhvataju laktozu, beli meki šećer, D-manitol, skrob, kukuruzni skrob, kristalnu celulozu, laku anhidrovanu silicijumsku kiselinu i slično.

[0287] Primeri lubrikanta obuhvataju magnezijum stearat, kalcijum stearat, talk, koloidni silicijum dioksid i slično.

[0288] Primeri vezujućih sredstava obuhvataju kristalnu celulozu, beli meki šećer, D-manitol, dekstrin, hidroksipropilcelulozu, hidroksipropilmetilcelulozu, polivinilpirolidon, skrob, saharozu, želatin, metilcelulozu, natrijum karboksimetilcelulozu i slično.

[0289] Primeri sredstva za raspadanje obuhvataju skrob, karboksimetilcelulozu, karboksimetilceluloza kalcijum, natrijum karboksimetil skrob, L-hidroksipropilcelulozu i slično.

[0290] Primeri rastvarača obuhvataju vodu za injekciju, alkohol, propilen glikol, makrogol, susamovo ulje, kukuruzno ulje, maslinovo ulje i slično.

[0291] Primeri sredstva za solubilizaciju obuhvataju polietilen glikol, propilen glikol, D-manitol, benzil benzoat, etanol, trisaminometan, holesterol, trietanolamin, natrijum karbonat, natrijum citrat i slično.

[0292] Primeri sredstva za suspendovanje obuhvataju surfaktante kao što su stearil trietanolamin, natrijum lauril sulfat, laurilaminopropionska kiselina, lecitin, benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, glicerin monostearat i slično; hidrofilni polimeri kao što su poli(vinil alkohol), polivinilpirolidon, natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksimetilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza i slično; i slično.

[0293] Primeri izotoničnih sredstava obuhvataju glukozu, D-sorbitol, natrijum hlorid, glicerin, D-manitol i slično.

[0294] Primeri pufera obuhvataju puferske rastvore kao što su fosfatne soli, acetatne soli, karbonatne soli, citratne soli i slično.

[0295] Primeri umirujućih sredstava obuhvataju benzil alkohol i slično.

[0296] Primeri konzervansa obuhvataju p-oksibenzoat estre, hlorobutanol, benzil alkohol, feniletil alkohol, dehidrosirćetnu kiselinu, sorbinsku kiselinu i slično.

[0297] Primeri antioksidansa obuhvataju soli sulfita, askorbinsku kiselinu, α-tokoferol i slično.

[0298] Dok farmaceutska kompozicija varira u zavisnosti od doznog oblika, postupka primene, nosača i slično, može se proizvesti prema konvencionalnom postupku dodavanjem jedinjenja

2

(I) u proporciji od generalno 0.01 - 100% (tež./tež.), poželjno 0.1 - 95% (tež./tež.), od ukupne količine preparata.

[0299] Jedinjenje (I) se može koristiti u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojcima (u daljem tekstu skraćeno kao prateći lek).

[0300] Primeri istovremenog leka obuhvataju sledeće.

[0301] Prokinetičko sredstvo (inhibitor holinesteraze (neostigmin, fizostigmin itd.), agonist 5-HT4, agonist ghrelina (kapromorelin itd.), agonist receptora motilina (kamicinal, eritromicin itd.), antagonist opioida (naltrekson, naloksegol itd.)), stimulator izlučivanja crevne vode (agonist guanilat ciklaze C (linaklotid itd.), otvarač hloridnog kanala 2 (lubiproston itd.), inhibitor izmenjivača natrijuma/protona 3 (tenapanor itd.)), lek protiv konstipacije (senozid, magnezijum oksid, magnezijum hidroksid, bisakodil, polikarbofil kalcijum, laksativni šećeri (laktuloza itd.), laksoberon, sirovi lek koji deluje protiv konstipacije (psilijum itd.) itd.), benzodiazepin (hlordiazepoksid, diazepam, kalijum klorazepat, lorazepam, klonazepam, alprazolam itd.), inhibitor kalcijumskih kanala L-tipa (pregabalin itd.), triciklični ili tetraciklični antidepresiv (imipramin hidrohlorid, amitriptilin hidrohlorid, dezipramin hidrohlorid, klomipramin hidrohlorid itd.), selektivni inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina (fluvoksamin maleat, fluoksetin hidrohlorid, citalopram hidrobromid, sertralin hidrohlorid, paroksetin hidrohlorid, escitalopram oksalat itd.), inhibitor ponovnog preuzimanja serotoninanoradrenalina (venlafaksin hidrohlorid, duloksetin hidrohlorid, desvenlafaksin hidrohlorid itd.), inhibitor ponovnog preuzimanja noradrenalina (reboksetin mezilat itd.), inhibitor ponovnog preuzimanja noradrenalina-dopamina (bupropion hidrohlorid itd.), mirtazapin, trazodon hidrohlorid, nefazodon hidrohlorid, bupropion hidrohlorid, setiptilin maleat, agonist 5HT1A(buspiron hidrohlorid, tandospiron citrat, osemozotan hidrohlorid itd.), antagonist 5-HT3(cijamemazin itd.), nekardioselektivni β blokator (propranolol hidrohlorid, okprenolol hidrohlorid itd.), antagonist histamina H1(hidroksizin hidrohlorid itd.), terapeutski lek za šizofreniju (hlorpromazin, haloperidol, sulpirid, klozapin, trifluoperazin hidrohlorid, flufenazin hidrohlorid, olanzapin, kvetiapin fumarat, risperidon, aripiprazol itd.), antagonist CRF, drugi lek protiv anksioznosti (meprobamat itd.), antagonist tahikinina (aprepitant, saredutant itd.), lek koji deluje na metabotropni glutamat receptor, antagonist CCK, antagonist β3 adrenalina (amibegron hidrohlorid itd.), inhibitor GAT-1 (tiagabin hidrohlorid itd.), inhibitor kalcijumovih kanala N-tipa, inhibitor karboanhidraze II, agonist NMDA glicinske grupe, antagonist NMDA (memantin itd.), agonist perifernog benzodiazepinskog receptora, antagonist vazopresina, antagonist vazopresina V1b, antagonist vazopresina V1a, inhibitor fosfodiesteraze, agonist opioida, uridin, agonist receptora nikotinske kiseline, tiroidni hormon (T3, T4), TSH, TRH, inhibitor MAO (fenelzin sulfat, tranilcipromin sulfat, moklobemid itd.), antagonist 5-HT2A, inverzni agonist 5-HT2A, inhibitor COMT (entakapon itd.), terapeutski lek za bipolarni poremećaj (litijum karbonat, natrijum valproat, lamotrigin, riluzol, felbamat itd.), antagonist kanabinoida CB1 (rimonabant itd.), inhibitor FAAH, inhibitor natrijumovih kanala, anti-ADHD lek (metilfenidat hidrohlorid, metamfetamin hidrohlorid itd.), terapeutski lek za alkoholizam, terapeutski lek za autizam, terapeutski lek za sindrom hroničnog umora, terapeutski lek za konvulzije, terapeutski lek za sindrom fibromialgije, terapeutski lek za glavobolju, terapijski lek za nesanicu, (etizolam, zopiklon, triazolam, zolpidem, ramelteon, indiplon itd.), terapeutski lek za odvikavanje od pušenja, terapeutski lek za mijasteniju gravis, terapeutski lek za infarkt mozga, terapeutski lek za maniju, terapeutski lek za hipersomniju, terapeutski lek za bol, terapeutski lek za distimiju, terapeutski lek za autonomnu ataksiju, terapeutski lek za mušku i žensku seksualnu disfunkciju, terapeutski lek za migrenu, terapeutski lek za patološke kockare, terapeutski lek za sindrom nemirnih nogu, terapeutski lek za zavisnost od supstanci, terapeutski za alkoholni sindrom, terapeutski lek za sindrom iritabilnog creva, terapeutski lek za Alzheimerovu bolest (donepezil, galantamin, memantin, rivastigmin itd.), terapeutski lek za Parkinsonovu bolest (levodopa, karbidopa, benserazid, selegilin, rasagilin, zonisamid, entakapon, amantidin, talipeksol, pramipeksol, ropinirol, rotigotin, apomorfin, kabergolin, pergolid, bromokriptin, istradefilin, triheksifenidil, biperiden, piroheptin, profenamin, prometazin, droksidopa, kombinacija ovih lekova itd.), terapeutski lek za demenciju kod Parkinson-ove bolesti (rivastigmin), terapeutski lek za demenciju sa Lewy-evim telima (donepezil), terapeutski lek za ALS (riluzol, neurotrofni faktor itd.), terapeutski lek za abnormalnost lipida kao što je lek za snižavanje holesterola (serija statina (pravastatin natrijum, atorvastatin, simvastatin, rosuvastatin itd.), fibrat (klofibrat itd.), inhibitor skvalen sintetaze), terapeutski lek za abnormalnosti ponašanja ili supresant dromomanije kao posledice demencije (sedativi, lek protiv anksioznosti itd.), inhibitor apoptoze, lek protiv gojaznosti, terapeutski lek za dijabetes, terapeutski lek za hipertenziju, terapeutski lek za hipotenziju, terapeutski lek za reumatizam (DMARD), sredstvo protiv kancera, terapeutski lek za hipotireozu (PTH), antagonist receptora kalcijuma, polni hormon ili njegov derivat (progesteron, estradiol, estradiol benzoat itd.), stimulator diferencijacije neurona, stimulator regeneracije nerava, nesteroidni anti-inflamatorni lek (meloksikam, tenoksikam, indometacin, ibuprofen, celekoksib, rofekoksib, aspirin itd.), steroid (deksametazon, kortizon acetat itd.), lek protiv citokina (inhibitor TNF, inhibitor MAP kinaze itd.), lek antitelo, nukleinska kiselina ili derivat nukleinske kiseline, lek aptamer i slično.

4

[0302] Kombinovanjem jedinjenja (I) i pratećeg leka, može se postići superioran efekat kao što su

(1) doza se može smanjiti u poređenju sa jednom primenom jedinjenja (I) ili pratećeg leka,

(2) lek koji se kombinuje sa jedinjenjem (I) može se izabrati u skladu sa stanjem pacijenata (blag slučaj, teški slučaj i slično),

(3) period lečenja se može podesiti duže izborom pratećeg leka koji ima drugačije dejstvo i mehanizam od jedinjenja (I),

(4) trajni efekat lečenja se može osmisliti izborom pratećeg leka koji ima drugačije dejstvo i mehanizam od jedinjenja (I),

(5) sinergistički efekat se može postići kombinovanom upotrebom jedinjenja (I) i pratećeg leka, i slično.

[0303] U daljem tekstu jedinjenje (I) i prateći lek koji se koristi u kombinaciji se nazivaju "kombinovano sredstvo ovog pronalaska".

[0304] Kada se koristi kombinovano sredstvo ovog pronalaska, vreme primene jedinjenja (I) i pratećeg leka nije ograničeno, a jedinjenje (I) ili njegova farmaceutska kompozicija i prateći lek ili njegova farmaceutska kompozicija mogu se primenjivati istovremeno, ili se mogu primeniti u različito vreme. Doziranje pratećeg leka može se odrediti prema klinički korišćenoj dozi i može se na odgovarajući način odabrati u zavisnosti od subjekta primene, načina primene, bolesti, kombinacije i slično.

[0305] Način primene kombinovanog sredstva ovog pronalaska nije posebno ograničen, i dovoljno je da se jedinjenje (I) i prateći lek kombinuju u primeni. Primeri načina primene obuhvataju sledeće postupke:

(1) primenu jednog preparata dobijenog istovremenom obradom jedinjenja (I) i pratećeg leka,

(2) istovremenu primenu dve vrste preparata jedinjenja (I) i pratećeg leka, koji su odvojeno proizvedeni, istim putem primene, (3) primenu dve vrste preparata jedinjenja (I) i pratećeg leka, koji su odvojeno proizvedeni, istim putem primene na postepen način, (4) istovremenu primenu dve vrste preparata jedinjenja (I) i pratećeg leka, koji su odvojeno proizvedeni, različitim putevima primene, (5) primenu dve vrste preparata jedinjenja (I) i pratećeg leka, koji su proizvedeni odvojeno, različitim putevima primene na postepen način (npr., primena po redosledu jedinjenja (I) i pratećeg leka, ili obrnutim redosledom) i slično.

[0306] Može se očekivati da kombinovano sredstvo ovog pronalaska pokaže nisku toksičnost. Na primer, jedinjenje (I) ili (i) gore pomenuti prateći lek može se kombinovati sa farmakološki prihvatljivim nosačem prema poznatom postupku da bi se pripremila farmaceutska kompozicija kao što su tablete (uključujući tablete obložene šećerom i tablete obložene filmom), praškovi, granule, kapsule (uključujući meke kapsule), tečnosti, injekcije, supozitorije, sredstva sa produženim oslobađanjem, itd. Ove kompozicije se mogu bezbedno primenjivati oralno ili neoralno (npr. lokalna, rektalna, intravenska primena itd.). Injekcija se može primeniti intravenski, intramuskularno, subkutano, ili intraorganskom primenom ili direktno na leziju.

[0307] Kao farmakološki prihvatljivi nosači koji se mogu koristiti za proizvodnju kombinovanog sredstva u ovom pronalasku, mogu se koristiti različite organske ili neorganske supstance nosača koje se uobičajeno koriste kao materijali za pripremu. Za čvrste preparate, na primer, mogu se koristiti ekscipijens, lubrikant, vezujuće sredstvo i sredstvo za raspadanje. Za tečne preparate, na primer, mogu se koristiti rastvarač, sredstvo za solubilizaciju, sredstvo za suspendovanje, izotonično sredstvo, pufersko sredstvo, umirujuće sredstvo i slično. Tamo gde je potrebno, može se koristiti odgovarajuća količina konvencionalnog konzervansa, antioksidansa, boje, zaslađivača, adsorbenta, sredstva za vlaženje i slično.

[0308] Primeri ekscipijensa obuhvataju laktozu, beli meki šećer, D-manitol, skrob, kukuruzni skrob, kristalnu celulozu, laku anhidrovanu silicijumsku kiselinu i slično.

[0309] Primeri lubrikanta obuhvataju magnezijum stearat, kalcijum stearat, talk, koloidni silicijum dioksid i slično.

[0310] Primeri vezujućeg sredstva obuhvataju kristalnu celulozu, beli meki šećer, D-manitol, dekstrin, hidroksipropilcelulozu, hidroksipropilmetilcelulozu, polivinilpirolidon, skrob, saharozu, želatin, metilcelulozu, natrijum karboksimetilcelulozu i slično.

[0311] Primeri sredstva za raspadanje obuhvataju skrob, karboksimetilcelulozu, karboksimetilcelulozu kalcijum, natrijum karboksimetil skrob, L-hidroksipropilcelulozu i slično.

[0312] Primeri rastvarača obuhvataju vodu za injekciju, alkohol, propilen glikol, makrogol, susamovo ulje, kukuruzno ulje, maslinovo ulje i slično.

[0313] Primeri sredstva za solubilizaciju obuhvataju polietilen glikol, propilen glikol, D-manitol, benzil benzoat, etanol, trisaminometan, holesterol, trietanolamin, natrijum karbonat, natrijum citrat i slično.

[0314] Primeri sredstva za suspendovanje obuhvataju surfaktante kao što su stearil trietanolamin, natrijum lauril sulfat, laurilaminopropionska kiselina, lecitin, benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, glicerin monostearat i slično; hidrofilne polimere kao što su poli(vinil alkohol), polivinilpirolidon, natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksimetilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza i slično; i slično.

[0315] Primeri izotoničnih sredstava obuhvataju glukozu, D-sorbitol, natrijum hlorid, glicerin, D-manitol i slično.

[0316] Primeri pufera obuhvataju puferske rastvore kao što su fosfatne soli, acetatne soli, karbonatne soli, citratne soli i slično.

[0317] Primeri umirujućih sredstava obuhvataju benzil alkohol i slično.

[0318] Primeri konzervansa obuhvataju p-oksibenzoat estre, hlorobutanol, benzil alkohol, feniletil alkohol, dehidrosirćetnu kiselinu, sorbinsku kiselinu i slično.

[0319] Primeri antioksidansa obuhvataju soli sulfita, askorbinsku kiselinu, α-tokoferol i slično.

[0320] Odnos mešanja jedinjenja (I) prema pratećem leku u kombinovanom sredstvu iz ovog pronalaska može se na odgovarajući način odabrati u zavisnosti od subjekta primene, načina primene, bolesti i slično.

[0321] Na primer, sadržaj jedinjenja (I) u kombinovanom sredstvu ovog pronalaska se razlikuje u zavisnosti od oblika preparata, i obično od oko 0.01 do 100 tež%, poželjno od oko 0.1 do 50 tež%, dalje poželjno od oko 0.5 do 20 tež%, na osnovu celog preparata.

[0322] Sadržaj pratećeg leka u kombinovanom sredstvu ovog pronalaska se razlikuje u zavisnosti od oblika preparata, i obično od oko 0.01 do 100 tež%, poželjno od oko 0.1 do 50 tež%, dalje poželjno od oko 0.5 do 20 tež. %, na osnovu celog preparata.

[0323] Sadržaj aditiva kao što je nosač i slično u kombinovanom sredstvu ovog pronalaska se razlikuje u zavisnosti od oblika preparata, i obično od oko 1 do 99.99 tež%, poželjno od oko 10 do 90 tež%, na osnovu celog preparata.

[0324] Kada se jedinjenje (I) i prateći lek posebno formulišu u preparate, njihov sadržaj je sličan gorenavedenom.

Primer

[0325] Ovaj pronalazak je detaljno objašnjen u nastavku pozivanjem na primere, eksperimentalne primere i primere formulacije, koji se ne smatraju ograničavajućim, a pronalazak se može promeniti u okviru ovog pronalaska.

[0326] U sledećim Primerima, "sobna temperatura" generalno znači oko 10°C do oko 35°C. Odnosi naznačeni za mešane rastvarače su zapreminski odnosi mešanja, osim ako nije drugačije naznačeno. % znači tež%, osim ako nije drugačije naznačeno.

[0327] Eluiranje u hromatografiji na koloni u Primerima je izvedeno pod posmatranjem pomoću TLC (hromatografija na tankom sloju) osim ako nije posebno naznačeno. U TLC posmatranju, 60 F254proizvođača Merck je korišćen kao TLC ploča, a rastvarač korišćen kao eluent u hromatografiji na koloni je korišćen kao rastvarač za eluiranje. Za detekciju je korišćen UV detektor. U hromatografiji na koloni silika gela, oznaka NH označava upotrebu silika gela vezanog za aminopropilsilan, a oznaka Diol označava upotrebu silika gela vezanog za 3-(2,3-dihidroksipropoksi)propilsilan. U preparativnoj HPLC (tečna hromatografija visokih performansi), oznaka C18 označava upotrebu silika gela vezanog za oktadecil. Odnos rastvarača za eluiranje je, osim ako nije drugačije naznačeno, zapreminski odnos mešanja.

[0328] Za analizu<1>H NMR, korišćen je ACD/SpecManager (trgovački naziv) softver i slično. Veoma blagi pikovi za protone hidroksi grupe, amino grupe i slično ne mogu biti opisani.

[0329] MS je meren pomoću LC/MS. Kao postupak jonizacije korišćen je ESI postupak ili APCI postupak. Podaci ukazuju na pronađene. Generalno, primećuju se pikovi molekularnih jona, ali se ponekad mogu posmatrati kao fragmenti jona. U slučaju soli, generalno se primećuje pik molekularnog jona ili pik fragmenta jona slobodnog oblika.

[0330] Jedinica koncentracije uzorka (c) optičkom rotacijom ([α]D) je g/100 mL.

[0331] Elementarna analitička vrednost (Anal.) pokazuje izračunatu vrednost (izrač.) i izmerenu vrednost (zabeleženo).

[0332] Pik rendgenske difrakcije praha u Primerima označava pik meren korišćenjem Cu Kα zraka kao izvora zračenja i Ultima IV (Rigaku Corporation, Japan) na sobnoj temperaturi. Uslovi merenja su sledeći.

Električni pritisak/Električna struja: 40 kV/50 mA

Brzina skeniranja: 6 stepeni/min

Opseg skeniranja od 2 Teta: 2-35 stepeni

[0333] Kristalnost pomoću difrakcije rendgenskih zraka praha u Primerima je izračunata Hermans-ovom metodom.

[0334] U Primerima se koriste sledeće skraćenice.

mp: tačka topljenja

MS: maseni spektar

M: mol koncentracija

N: normalnost

CDCl3: deuterohloroform

DMSO-d6: heksadeuterodimetil sulfoksid

<1>H NMR: protonska nuklearna magnetna rezonanca

LC/MS: maseni spektrometar tečnog hromatografa

ESI: elektrosprej jonizacija

APCI: hemijska jonizacija atmosferskog pritiska

AIBN: 2,2'-azobis (izobutironitril)

DAST: (dietilamino) sumpor trifluorid

DCM: dihlorometan

DIPEA: N,N-diizopropiletilamin

DMA: N,N-dimetilacetamid

DME: 1,2-dimetoksietan

DMF: N,N-dimetilformamid

DMSO: dimetil sulfoksid

DMT-MM: 4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinijum hlorid n-hidrat EtOH: etanol

HATU: O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat HOBt: 1-hidroksibenzotriazol

HOBt·H2O: 1-hidroksibenzotriazol hidrat

IPE: diizopropil etar

LAH: litijum aluminijum hidrid

MeOH: metanol

MEK: metil etil keton

NBS: N-bromosukcinimid

Pd(PPh3)4: tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0)

Pd2(dba)3: tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0)

PdCl2(dppf): [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] paladijum(II) dihlorid

PdCl2(dppf)·DCM: [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorid dihlorometan kompleks

TEA: trietilamin

TFA: trifluorosirćetna kiselina

THF: tetrahidrofuran

WSC: 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid

WSC·HCl: 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid

tRn(n=1-4): vreme zadržavanja tečnom hromatografijom visokih performansi (broj pokazuje redosled eluiranja)

Primer 1

N-((1S,2S)-2-hidroksiciklopentil)-7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksamid

A) metil 4-hloro-5-hidroksipiridin-2-karboksilat

[0335] U smešu metil 4-hloro-5-metoksipiridin-2-karboksilata (3.85 g) i anhidrovanog DCM (200 mL) dodat je aluminijum hlorid (25.5 g) na sobnoj temperaturi i smeša je zagrevana pod refluksom u atmosferi azota 16 h. Reakciona smeša je dodata u ledenu vodu (150 mL) da bi se reakcija prekinula i smeša je ekstrahovana sa DCM/THF (10:1). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.15 g).

[0336]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.98 (3H, s), 5.61 (1H, brs), 8.18 (1H, s), 8.46 (1H, s).

B) metil 4-hloro-5-hidroksi-6-jodopiridin-2-karboksilat

[0337] U smešu metil 4-hloro-5-hidroksipiridin-2-karboksilata (15.1 g), kalijum karbonata (11.1 g) i vode (150 mL) dodat je jod (30.8 g) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na 50°C tokom 16 sati. Čvrsta supstanca je filtrirana i filtrat je ispran etil acetatom. U vodeni sloj je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum tiosulfata i smeša je podešena na pH 1 sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovana sa etil acetatom/THF (1/1). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (23.5 g).

[0338]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.95 (3H, s), 5.90 (1H, brs), 8.06 (1H, s).

C) metil 7-hloro-2-(trimetilsilil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilat

[0339] Smeša metil 4-hloro-5-hidroksi-6-jodopiridin-2-karboksilata (24.5 g), trimetilsililacetilena (8.05 g), PdCl2(dppf) (2.75 g), bakar (I) jodida (745 mg), TEA (31.6 mL) i dehidriranog THF (300 mL) je mešana u atmosferi azota na 10°C tokom 16 sati. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petroleum etar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14.4 g).

[0340]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.41 (9H, s), 4.04 (3H, s), 7.25 (1H, s), 8.14 (1H, s).

D) metil 7-hlorofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilat

[0341] U smešu metil 7-hloro-2-(trimetilsilil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilata (14.4 g) i dehidratacionog MeOH (200 mL) dodat je kalijum fluorid (8.85 g) i smeša je mešana na 10°C tokom 16 h. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom, ostatku je dodata voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom/THF (1/1). Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9.12 g).

[0342] MS: [M+H]<+>211.8.

E) metil 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilat

[0343] U smešu bis(pinakolato)dibora (9.00 g), metil 7-hlorofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilata (5.00 g), 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenila (0.811 g), kalijum acetata (4.64 g) i dehidriranog THF (100 mL) je dodat Pd2(dba)3(0.782 g) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana u atmosferi azota na 65°C tokom 3 sata i ohlađena do sobne temperature. Smeša je razblažena etil acetatom i dodata u vodu i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana. Filtrat je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodat IPE, a čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana sa IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.77 g).

[0344]<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (12H, s), 4.04 (3H, s), 7.11 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.02 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.50 (1H, s).

F) metil 7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilat

[0345] U smešu metil 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilata (150 mg), 1-(4-(hlorometil)fenil)-1H-pirazola (95 mg), natrijum karbonata (105

1

mg), DME (3.0 mL) i vode (1.0 mL) je dodat PdCl2(dppf) (18.1 mg) na sobnoj temperaturi. U atmosferi argona, smeša je mešana na 80°C tokom 1 h, razblažena etil acetatom na sobnoj temperaturi i dodata u vodu. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (114 mg).

[0346] MS: [M+H]<+>334.2.

G) metil 7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilat

[0347] Smeša metil 7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilata (2.55 g), 10% paladijum-ugljenika (1.25 g) i EtOH (150 mL) je mešana u atmosferi vodonika od 55 psi (3.79 kPa) na 20°C tokom 3 dana. Katalizator je filtriran i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.04 g).

[0348]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.42 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.91-3.96 (5H, m), 4.76 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.45 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.79 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 2.4 Hz).

H) 7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilna kiselina

[0349] Smeša metil 7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilata (2.04 g), litijum hidroksid monohidrata (1.28 g) i THF/MeOH/vode (3/1/1, 35 mL) je mešana na 10°C tokom 16 sati. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. U smešu ostatka i vode (50 mL) je dodata koncentrovana hlorovodonična kiselina da bi se pH podesio na 1 i smeša je mešana na 10°C tokom 0.5 h. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i osušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.50 g).

[0350] MS: [M+H]<+>321.9.

I) N-((1S,2S)-2-hidroksiciklopentil)-7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksamid

[0351] Smeša 7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilne kiseline (360 mg), (1S,2S)-2-aminociklopentanol hidrohlorida (232 mg), WSC·HCl (439 mg), HOBt (151 mg), DIPEA (433 mg) i DMF (10 mL) su mešani u atmosferi azota na 10°C tokom

2

16 sati. Smeša je dodata u vodu i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom hromatografijom na tankom sloju (petrol etar/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (310 mg).

Primer 4

N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksamid

A) 7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilna kiselina

[0352] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku H Primera 1.

[0353] MS: [M+H]<+>320.2.

B) N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksamid

[0354] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku I Primera 1.

Primer 5

N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-7-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksamid

A) metil 7-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilat

[0355] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku F Primera 1.

[0356] MS: [M+H]<+>348.1.

B) 7-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilna kiselina

[0357] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku H Primera 1.

[0358] MS: [M+H]<+>334.1.

C) N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-7-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksamid

[0359] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku I Primera 1.

Primer 8

1,5-anhidro-2,4-dideoksi-2-(((7-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]) piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

A) metil 7-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilat

[0360] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku G Primera 1.

[0361] MS: [M+H]<+>350.1.

B) 7-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilna kiselina

[0362] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku H Primera 1.

[0363] MS: [M+H]<+>336.1.

C) 1,5-anhidro-2,4-dideoksi-2-(((7-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

[0364] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku I Primera 1.

Primer 10

N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-7-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksamid

A) metil 7-((6-metoksipiridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilat

4

[0365] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku F Primera 1.

[0366] MS: [M+H]<+>299.1.

B) metil 7-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilat

[0367] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku G Primera 1.

[0368] MS: [M+H]<+>301.1.

C) 7-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilna kiselina

[0369] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku H Primera 1.

[0370] MS: [M+H]<+>287.2.

D) N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-7-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksamid

[0371] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku I Primera 1.

Primer 12

N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-7-(4-metoksibenzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksamid

A) metil 7-(4-metoksibenzil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilat

[0372] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku F Primera 1.

[0373] MS: [M+H]<+>298.0.

B) metil 7-(4-metoksibenzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilat

[0374] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku G Primera 1.

[0375] MS: [M+H]<+>300.0.

C) 7-(4-metoksibenzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilna kiselina

[0376] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku H Primera 1.

[0377] MS: [M+H]<+>286.1.

D) N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-7-(4-metoksibenzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksamid

[0378] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku I Primera 1.

Primer 14

N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-7-(4-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksamid

A) (4-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenil)metanol

[0379] Jedinjenje iz naslova je dobijeno od (4-(hidroksimetil)fenil)borne kiseline i 2-bromo-5-metil-1,3-tiazola postupkom sličnom onom u koraku F Primera 1. MS: [M+H]<+>206.1.

B) 2-(4-(hlorometil)fenil)-5-metil-1,3-tiazol

[0380] U smešu (4-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenil)metanola (3.3 g) i DCM (120 mL) dodat je tionil hlorid (3.83 g) na 0°C. Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 3 sata, zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata je dodat u smešu i smeša je ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petroleum etar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.8 g).

[0381] MS: [M+H]<+>224.1.

C) metil 7-(4-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilat

[0382] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku F Primera 1.

[0383] MS: [M+H]<+>365.0.

D) metil 7-(4-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilat

[0384] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku G Primera 1.

[0385] MS: [M+H]<+>367.1.

E) 7-(4-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilna kiselina

[0386] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku H Primera 1.

[0387] MS: [M+H]<+>353.0.

F) N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-7-(4-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksamid

[0388] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku I Primera 1.

Primer 16

N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-7-(4-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksamid

A) (4-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)fenil)metanol

[0389] Jedinjenje iz naslova je dobijeno od (4-(hidroksimetil)fenil)borne kiseline i 2-bromo-4-metil-1,3-tiazola postupkom sličnom onom u koraku F Primera 1. MS: [M+H]<+>206.1.

B) 2-(4-(hlorometil)fenil)-4-metil-1,3-tiazol

[0390] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku B Primera 14.

[0391] MS: [M+H]<+>224.1.

C) metil 7-(4-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilat

[0392] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku F Primera 1.

[0393] MS: [M+H]<+>365.0.

D) metil 7-(4-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilat

[0394] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku G Primera 1.

[0395] MS: [M+H]<+>367.0.

E) 7-(4-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilna kiselina

[0396] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku H Primera 1.

[0397] MS: [M+H]<+>353.1.

F) N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-7-(4-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksamid

[0398] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku I Primera 1.

Primer 18

N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-7-(4-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksamid

A) metil 4-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)benzoat

[0399] Smeša metil 4-jodobenzoata (1.75 g), 2-metil-1,3-tiazola (0.99 g), kalijum acetata (1.96 g), Pd(PPh3)4(35 mg) i DMA (60 mL) je mešana na 100°C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, dodata je voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (500 mg).

[0400] MS: [M+H]<+>234.1.

B) (4-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil)metanol

[0401] U smešu metil 4-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)benzoata (450 mg) i THF (30 mL) je dodat LAH (147 mg) na 0°C i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Voda (0.15 mL), 30% vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.15 mL) i voda (0.45 mL) su uzastopno dodavani u kapima u smešu. Nerastvorljivi materijal je filtriran i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petroleum etar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (330 mg). MS: [M+H]<+>206.1.

C) 5-(4-(hlorometil)fenil)-2-metil-1,3-tiazol

[0402] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku B Primera 14.

[0403] MS: [M+H]<+>224.1.

D) metil 7-(4-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilat

[0404] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku F Primera 1.

[0405] MS: [M+H]<+>365.1.

E) metil 7-(4-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilat

[0406] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku G Primera 1.

[0407] MS: [M+H]<+>367.1.

F) 7-(4-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilna kiselina

[0408] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku H Primera 1.

[0409] MS: [M+H]<+>353.1.

G) N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-7-(4-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksamid

[0410] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku I Primera 1.

Primer 20

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

(sinonim) N-((3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il)-7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksamid

A) 5-hidroksi-6-jodopiridin-2-karboksilna kiselina

[0411] U smešu 5-hidroksipiridin-2-karboksilne kiseline (10.0 g), natrijum karbonata (15.68 g), kalijum jodida (17.54 g) i vode (100 mL) dodat je jod (17.88 g) na 0°C. Smeša je mešana na 0°C tokom 3 h, reakciona temperatura je podignuta na sobnu temperaturu i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U smešu je dodat monohidrat limunske kiseline (32.6 g) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13.1 g). MS: [M+H]<+>266.0.

B) metil 5-hidroksi-6-jodopiridin-2-karboksilat

[0412] U smešu 5-hidroksi-6-jodopiridin-2-karboksilne kiseline (20.0 g) i MeOH (100 mL) dodata je koncentrovana sumporna kiselina (8.05 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 50°C tokom 3 sata i rastvor natrijum citrata (39.0 g) u vodi (100 mL) je dodat u kapima na 0°C. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana vodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (17.7 g).

[0413] MS: [M+H]<+>280.0.

C) metil 2-(trimetilsilil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilat

[0414] U smešu metil 5-hidroksi-6-jodopiridin-2-karboksilata (10.0 g), TEA (36.3 g) i etil acetata (150 mL) dodat je PdCl2(dppf) (1.31 g) i bakar(I) jodid (0.341 g) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana u atmosferi argona na 15°C tokom 5 min. Dok je unutrašnja temperatura održavana na 15-18°C, u smešu je u kapima dodat trimetilsililacetilen (9.93 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Nerastvorljivi materijal je filtriran i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.0 g).

[0415] MS: [M+H]<+>250.1.

D) metil 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-(trimetilsilil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilat

[0416] U smešu bis(1,5-ciklooktadien)di-p-metoksidiiridijuma(I) (0.052 g), 4,4'-di-terc-butil-2,2'-bipiridina (0.042 g) i terc-butil metil etra (40 mL) je dodat bis(pinakolato)dibor (4.17 g) i smeša je mešana u atmosferi argona na sobnoj temperaturi 5 min. U smešu je dodat metil 2-(trimetilsilil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilat (3.90 g) i smeša je mešana na 80°C tokom 4 sata. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.87 g).

[0417]<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.40 (9H, s), 1.42 (12H, s), 4.03 (3H, s), 7.23 (1H, s), 8.41 (1H, s).

E) metil 7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)-2-(trimetilsilil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilat

[0418] Smeša metil 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-(trimetilsilil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilata (5.87 g), 4-(4-(bromometil)fenil)-1-metil-1H-1,2,3-triazola (4.13 g), PdCl2(dppf) (0.114 g), natrijum karbonata (2.486 g), DME (50 mL) i vode (10 mL) je mešana pod atmosferom argona na 80°C tokom 1 sata. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, u reakcionu smešu je dodata voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.2 g).

[0419] MS: [M+H]<+>421.1.

F) metil 7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilat

1

[0420] U rastvor metil 7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)-2-(trimetilsilil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilata (4.2 g) u MeOH (50 mL) je dodat kalijum fluorid (0.87 g) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na 80°C tokom 4 h. Voda (100 mL) je dodata u reakcionu smešu uz mešanje na sobnoj temperaturi. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i IPE, i osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.14 g).

[0421] MS: [M+H]<+>349.2.

G) 7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilna kiselina

[0422] U smešu metil 7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilata (13.6 g), vode (180 mL) i MeOH (30 mL) je dodat 2 M vodeni rastvor natrijum hidroksida (39.0 mL) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja na 60°C tokom 1 h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit da bi se uklonio nerastvorljivi materijal. Filtratu su dodata voda (80 mL) i 2 M hlorovodonična kiselina (50 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min i istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom. Čvrsta supstanca je isprana vodom i osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13.30 g).

[0423] MS: [M+H]<+>335.1.

H) 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

(sinonim) 7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-N-((3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3-dihidrofuro[3, 2-b]piridin-5-karboksamid

[0424] U smešu 7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilne kiseline (14.1 g), (3R,4S)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ol hidrohlorida (7.13 g), TEA (8.82 mL) i EtOH (200 mL) je dodat DMT-MM (20.36 g) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 3 sata, u smešu je dodata voda. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom (20 mL) i osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14.2 g).

[0425]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64 (1H, qd, J = 12.1, 4.5 Hz), 1.84 (1H, dd, J = 13.0, 4.3 Hz), 3.03 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.26-3.41 (1H, m), 3.59 (1H, tt, J = 9.8, 5.1 Hz), 3.72-3.89 (3H, m), 4.07 (3H, s), 4.37 (2H, s), 4.96 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.39 (2H,

2

d, J = 8.3 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.92 (1H, s), 8.43-8.50 (2H, m), 8.55 (1H, d, J = 8.3 Hz).

Primer 22

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol (sinonim) 7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-N-((3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksamid

[0426] Smeša 7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilne kiseline (106 mg), (3R,4S)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ol hidrohlorida (60.8 mg), HATU (163 mg), TEA (0.115 mL) i DMF (3.0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu je dodat 5% vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata na sobnoj temperaturi. Smeša je ekstrahovana etil acetatom i organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (75 mg).

[0427]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.59 (1H, qd, J = 12.3, 4.7 Hz), 1.81 (1H, dd, J = 13.0, 4.3 Hz), 3.01 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.25-3.40 (3H, m), 3.46-3.61 (1H, m), 3.66-3.85 (3H, m), 3.97 (2H, s), 4.76 (2H, t, J = 8.9 Hz), 4.92 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.48-6.56 (1H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.65-7.80 (4H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.3 Hz).

Primer 25

N-(trans-5,5-difluoro-2-hidroksicikloheksil)-7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksamid

[0428] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku I Primera 1.

Primer 26

N-(trans-5,5-difluoro-2-hidroksicikloheksil)-7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksamid (optički izomer: vreme zadržavanja kratko)

[0429] N-(trans-5,5-difluoro-2-hidroksicikloheksil)-7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksamid (71 mg) dobijen u Primeru 25 optički je razdvojen pomoću HPLC (CHIRALPAK AD, 50 mmID×500 mmL, mobilna faza: heksan/EtOH = 200/800) i materijal koji ima kraće vreme zadržavanja (tR1) je triturisan sa etil acetatom-IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30 mg).

Primer 27

N-(trans-5,5-difluoro-2-hidroksicikloheksil)-7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksamid (optički izomer: dugo vreme zadržavanja)

[0430] N-(trans-5,5-difluoro-2-hidroksicikloheksil)-7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksamid (71 mg) dobijen u Primeru 25 optički je razdvojen pomoću HPLC (CHIRALPAK AD, 50 mmID×500 mmL, mobilna faza: heksan/EtOH = 200/800) i materijal koji ima duže vreme zadržavanja (tR2) je triturisan sa etil acetatom-IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (33 mg).

Primer 29

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-((6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidrofuro [3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

A) 6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)nikotinaldehid

[0431] Jedinjenje iz naslova je dobijeno od 6-hloronikotinaldehida i 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola postupkom sličnom onom u korak F Primera 1.

[0432]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.01 (3H, s), 6.97 (1H, d, J = 2.45 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.45 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8.31, 1.96 Hz), 9.05 (1H, d, J = 1.47 Hz), 10.09 (1H, s).

B) (6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)metanol

4

[0433] U smešu 6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)nikotinaldehida (25.0 g) i MeOH (375 mL) dodat je natrijum borohidrid (10.16 g) na 0°C i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Reakcionoj smeši je dodata voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen iznad anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (18.0 g).

[0434]<1>H NMR (500 MHz, CDCl3)δ1.81 (1H, brs), 3.98 (3H, s), 4.74 (2H, d, J = 4.88 Hz), 6.85 (1H, d, J = 2.44 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.44 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8.09, 2.29 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7.93 Hz), 8.59 (1H, d, J = 1.83 Hz).

C) 5-(hlorometil)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin

[0435] U smešu (6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)metanola (18.0 g), TEA (11.16 mL) i DCM (270 mL) dodat je u kapima metansulfonil hlorid (7.3 mL) na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h, dodata je voda i smeša je ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13.0 g).

[0436]<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.98 (3H, s), 4.61 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 2.44 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.14 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 8.09, 2.29 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.24 Hz), 8.60 (1H, d, J = 2.14 Hz).

D) metil 7-((6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilat

[0437] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku F Primera 1.

[0438] MS: [M+H]<+>349.1.

E) metil 7-((6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilat

[0439] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku G Primera 1.

[0440] MS: [M+H]<+>351.1.

F) 7-((6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilna kiselina

[0441] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku H Primera 1.

[0442] MS: [M+H]<+>337.1.

G) 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-((6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

[0443] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku I Primera 1.

Primer 31

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

(sinonim) N-((3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il)-7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksamid

A) metil 7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilat

[0444] Smeša metil 7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilata (1.92 g), 10% paladijum-ugljenik (NX tip, 50% vlažan sa vodom, 400 mg) i MeOH (400 mL) je mešana u atmosferi vodonika od 5 MPa na 50°C tokom 3 sata. Katalizator je odfiltriran i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Smeša ostatka, 10% paladijumugljenik (NX tip, 50% vlažna sa vodom, 400 mg) i MeOH (400 mL) je mešana u atmosferi vodonika od 5 MPa na 50°C tokom 2 sata. Katalizator je otfiltriran i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.90 g)

[0445] MS: [M+H]<+>351.2.

B) 7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilna kiselina

[0446] U smešu metil 7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilata (2.72 g), MeOH (27 mL) i THF (13 mL) je dodat 2 M vodeni rastvor natrijum hidroksida (23.29 mL) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja na sobnoj temperaturi preko noći, dodata je 1 M hlorovodonična kiselina (55 mL) i istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.31 g).

[0447] MS: [M+H]<+>337.2.

C) 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

(sinonim) N-((3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il)-7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil )-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksamid

[0448] U smešu 7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilne kiseline (350 mg), (3R,4S)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ol hidrohlorida (192 mg), WSC·HCl (299 mg), HOBt·H2O (191 mg) i DMF (7.0 mL) dodat je TEA (0.653 mL) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja na sobnoj temperaturi preko noći, u reakcionu smešu je dodata voda. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana vodom. Čvrsta supstanca je rekristalizovana iz MEK/heptana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (277 mg).

[0449]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.49-1.69 (1H, m), 1.75-1.87 (1H, m), 3.00 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.34-3.40 (3H, m), 3.54 (1H, tt, J = 9.8, 5.1 Hz), 3.67-3.85 (3H, m), 3.95 (2H, s), 4.08 (3H, s), 4.76 (2H, t, J = 8.9 Hz), 4.92 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.67 (1H, s), 7.76 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.46 (1H, s).

Primer 33

N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-7-((6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksamid

A) metil 7-((6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilat

[0450] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku F Primera 1.

[0451] MS: [M+H]<+>350.1.

B) 7-((6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilna kiselina

[0452] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku H Primera 1.

[0453] MS: [M+H]<+>336.1.

C) N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-7-((6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo [3,2-b]piridin-5-karboksamid

[0454] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku I Primera 1.

[0455]<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18-1.51 (4H, m), 1.78 (2H, d, J = 7.9 Hz), 2.01-2.23 (2H, m), 3.44-3.59 (2H, m), 3.85 (1H, brs.), 4.15 (3H, s), 4.31 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.01-8.13 (4H, m), 8.56 (1H, d, J = 1.9 Hz).

Primer 35

N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-7-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksamid

A) metil 7-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilat

[0456] U smešu metil 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilata (800 mg), 5-(hlorometil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina (603 mg), natrijum karbonata (559 mg), DME (13 mL) i vode (4.0 mL) je dodat PdCl2(dppf) (97 mg) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u atmosferi argona na 80°C tokom 1 sata. Smeši je dodata voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (NH, etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (543.6 mg).

[0457] MS: [M+H]<+>349.1.

B) 7-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilna kiselina

[0458] U smešu metil 7-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilata (150 mg), MeOH (3.0 mL) i THF (1.0 mL) dodat je 2 M vodeni rastvor natrijum hidroksida (1.0 mL) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 19 sati, rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodata voda (6.0 mL) i smeša je neutralizovana sa 1 M hlorovodoničnom kiselinom (2.0 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h i istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (143 mg).

[0459] MS: [M+H]<+>335.1.

C) N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-7-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksamid

[0460] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku I Primera 1.

Primer 36

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

(sinonim) N-((3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il)-7-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il) metil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksamid

[0461] U smešu 7-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilne kiseline (50 mg), (3R,4S)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ol hidrohlorida (27.6 mg),

[0462] WSC·HCl (43 mg), HOBt·H2O (27.5 mg) i DMF (1.0 mL) su dodati TEA (0.073 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 22 h. U smešu je dodat etil acetat. Smeša je isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Talog je ispran sa IPE i osušen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (32.5 mg).

[0463]<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.74-1.92 (1H, m), 2.06 (1H, s), 3.23 (1H, dd, J = 11.3, 9.8 Hz), 3.42-3.53 (1H, m), 3.65 (1H, td, J = 9.1, 4.2 Hz), 3.91-4.17 (6H, m), 4.25-4.32 (3H, m), 6.99 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.1, 2.5 Hz), 7.89 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.07 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.6 Hz).

Primer 37

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-((6-metoksipiridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

A) 7-((6-metoksipiridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilna kiselina

[0464] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku H Primera 1.

[0465] MS: [M+H]<+>285.1.

B) 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-((6-metoksipiridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

[0466] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku I Primera 1.

Primer 38

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-((6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

[0467] U smešu 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-((6-metoksipiridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitola (115.8 mg) i acetonitrila (3.0 mL) su dodati natrijum jodid (91 mg) i trimetilhlorosilan (0.116 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 80°C tokom 1.5 h i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodata voda i istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom. Čvrsta supstanca je isprana vodom i osušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (109 mg).

Primer 39

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-(fluoro(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

A) metil 7-(hidroksi(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilat

[0468] U smešu metil 7-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilata (346.8 mg) i benzotrifluorida (7.0 mL) su dodati NBS (177 mg) i AIBN (32.7 mg) na sobnoj temperaturi. U atmosferi azota, reakciona smeša je mešana pod zračenjem sa 60 V lampom na 80°C tokom 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, u ostatak su dodati aceton (6.0 mL) i voda (3.0 mL) i smeša je mešana na 50°C tokom 5 h. Nakon što je etil acetat dodat u smešu, smeša je dodata u vodu i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (NH, MeOH/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (65.8 mg).

[0469] MS: [M+H]<+>365.1.

B) metil 7-(fluoro(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilat

[0470] U smešu metil 7-(hidroksi(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilata (65 mg) i THF (5,0 mL) je dodat DAST (0.03 mL) na 0°C i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 0.5 h i zatim na 60°C 0.5 h. U smešu je dodat DAST (0.03 mL) na 60°C i smeša je mešana na istoj temperaturi 10 min. U smešu je dodat etil acetat i smeša je dodata u zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (NH, etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (22.7 mg).

[0471] MS: [M+H]<+>367.1.

C) 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-(fluoro(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

[0472] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koracima H i I Primera 1.

1

Primer 40

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

A) metil 7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilat

[0473] U smešu metil 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilata (1000 mg), 4-(4-(hlorometil)fenil)-1-metil-1H-pirazola (750 mg), kalijum karbonata (699 mg), DME (15 mL) i vode (5.0 mL) je dodat PdCl2(dppf) (121 mg) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana u atmosferi argona na 80°C tokom 1 h. Smeša je razblažena etil acetatom na sobnoj temperaturi i dodata u vodu i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (729.0 mg).

[0474] MS: [M+H]<+>348.2.

B) 7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilna kiselina

[0475] U smešu metil 7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilata (294.2 mg), MeOH (6.0 mL) i THF (3.0 mL) je dodat 2 M vodeni rastvor natrijum hidroksida (2.0 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodata voda (8.0 mL) i smeša je neutralizovana sa 1 M hlorovodoničnom kiselinom (4.0 mL). Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (306 mg).

[0476] MS: [M+H]<+>334.1.

C) 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

[0477] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku I Primera 1.

2

Primer 42

N-(trans-4,4-difluoro-2-hidroksicikloheksil)-7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksamid

[0478] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku I Primera 1.

Primer 43

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-(4-(6-metilpiridazin-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

A) metil 7-(4-(6-metilpiridazin-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilat

[0479] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku F Primera 1.

[0480] MS: [M+H]<+>360.1.

B) 7-(4-(6-metilpiridazin-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilna kiselina

[0481] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku H Primera 1.

[0482]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.66 (3H, s), 4.42 (2H, s), 7.26 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.81-7.91 (3H, m), 7.94 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.44 (1H, d, J = 2.3 Hz), 13.12 (1H, brs.).

C) 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-(4-(6-metilpiridazin-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

[0483] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku I Primera 1.

Primer 44

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]) piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

(sinonim) N-((3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il)-7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil)-2,3- dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksamid

A) metil 7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilat

[0484] Smeša metil 7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilata (466 mg), 10% paladijum-ugljenika (50% vlažan vodom, 93 mg) i MeOH (30 ml) je mešana u atmosferi vodonika od 5 MPa na 50°C tokom 6 sati. Katalizator je otfiltriran i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (389.1 mg).

[0485] MS: [M+H]<+>350.2.

B) 7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilna kiselina

[0486] U smešu metil 7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilata (389 mg), MeOH (8.0 mL) i THF (3,0 mL) je dodat 2 M vodeni rastvor natrijum hidroksida (3.0 mL) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 4 sata, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodata voda (12 mL) i smeša je neutralizovana sa 1 M hlorovodoničnom kiselinom (6.0 mL). Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (364 mg).

[0487] MS: [M+H]<+>336.1.

C) 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

(sinonim) N-((3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il)-7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksamid

[0488] U smešu 7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilne kiseline (55.9 mg), (3R,4S)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ol hidrohlorid (51.2 mg), WSC·HCl (128 mg), HOBt·H2O (51.1 mg) i DMF (1.0 mL) je dodat TEA (0.163 mL) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 3 dana, u smešu je dodata voda.

4

Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (67.7 mg).

[0489]<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.70-1.87 (1H, m), 1.93-2.08 (1H, m), 3.20 (1H, dd, J = 11.3, 9.8 Hz), 3.33 (2H, t, J = 8.9 Hz), 3.45 (1H, td, J = 11.9, 2.3 Hz), 3.52-3.69 (1H, m), 3.81-4.03 (7H, m), 4.07 (1H, dd, J = 11.3, 4.9 Hz), 4.53 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.76 (2H, t, J = 9.1 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.57 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.85 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 5.7 Hz).

Primer 45

N-(trans-4,4-difluoro-2-hidroksicikloheksil)-7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksamid (optički izomer: vreme zadržavanja kratko)

[0490] N-(trans-4,4-difluoro-2-hidroksicikloheksil)-7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksamid (114 mg) proizveden u Primeru 42 optički je razdvojen pomoću HPLC (CHIRALPAK IC, 50 mmID×500 mmL, mobilna faza: heksan/EtOH = 400/600) i materijal koji ima kraće vreme zadržavanja (tR1) je triturisan sa IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (49.1 mg).

Primer 46

N-(trans-4,4-difluoro-2-hidroksicikloheksil)-7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksamid (optički izomer: dugo vreme zadržavanja)

[0491] N-(trans-4,4-difluoro-2-hidroksicikloheksil)-7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksamid (114 mg) proizveden u Primeru 42 optički je razdvojen pomoću HPLC (CHIRALPAK IC, 50 mmID×500 mmL, mobilna faza: heksan/EtOH = 400/600) i materijal koji ima duže vreme zadržavanja (tR2) je triturisan sa IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (52.0 mg).

Primer 49

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-(4-(2-metilpirimidin-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

A) (4-(2-metilpirimidin-4-il)fenil)metanol

[0492] Jedinjenje iz naslova je dobijeno od (4-(hidroksimetil)fenil)borne kiseline i 4-hloro-2-metilpirimidina postupkom sličnim onom u koraku F Primera 1.

[0493] MS: [M+H]<+>201.1.

B) 4-(4-(hlorometil)fenil)-2-metilpirimidin

[0494] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku B Primera 14.

[0495] MS: [M+H]<+>219.1.

C) metil 7-(4-(2-metilpirimidin-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilat

[0496] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku F Primera 1.

[0497] MS: [M+H]<+>360.2.

D) 7-(4-(2-metilpirimidin-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilna kiselina

[0498] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku H Primera 1.

[0499] MS: [M+H]<+>346.2.

E) 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-(4-(2-metilpirimidin-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

[0500] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku I Primera 1.

Primer 51

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-(fluoro(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol (stereoizomer: vreme zadržavanja kratko)

[0501] 1,5-Anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-(fluoro(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol (21.1 mg) proizveden u Primeru 39 je razdvojen pomoću HPLC (CHIRALCEL OJ, 50 mmID×500 mmL, mobilna faza: heksan/EtOH = 150/ 850) i materijal koji ima kraće vreme zadržavanja (tR1) je triturisan sa IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.1 mg).

Primer 52

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-(fluoro(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol (stereoizomer: dugo vreme zadržavanja)

[0502] 1,5-Anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-(fluoro(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol (21.1 mg) proizveden u Primeru 39 je razdvojen pomoću HPLC (CHIRALCEL OJ, 50 mmID×500 mmL, mobilna faza: heksan/EtOH = 150/ 850) i materijal koji ima duže vreme zadržavanja (tR2) je triturisan sa IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.7 mg).

Primer 53

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-(fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

A) metil 7-(hidroksi(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)metil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilat

[0503] U smešu metil 7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilata (100 mg) i trifluorotoluena (3.0 mL) su dodati NBS (53.6 mg) i AIBN (4.71 mg) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana u atmosferi azota na 80°C tokom 5 h. Posle koncentrovanja pod sniženim pritiskom, u ostatak su dodati aceton (3.0 mL) i voda (10 mL) i smeša je mešana na 50°C tokom 16 h. Smeša je dodata u vodu na sobnoj temperaturi i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (55.1 mg).

[0504] MS: [M+H]<+>365.2.

B) metil 7-(fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)metil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilat

[0505] U smešu metil 7-(hidroksi(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)metil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilata (212.6 mg) i dehidratisanog THF (12 mL) je dodat DAST (0.154 mL) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja smeše na sobnoj temperaturi tokom 15 min, smeša je dodata u zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Talog je sakupljen filtracijom, ispran sa IPE i osušen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (185 mg).

[0506] MS: [M+H]<+>367.2.

C) 7-(fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)metil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilna kiselina

[0507] U smešu metil 7-(fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)metil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilata (236 mg), MeOH (5.0 mL) i THF (3.0 mL) je dodat 2 M vodeni rastvor natrijum hidroksida (2.0 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodata voda (6.0 mL) i smeša je neutralizovana sa 1 M hlorovodoničnom kiselinom (4.0 mL). Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (219 mg).

[0508] MS: [M+H]<+>353.2.

D) 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-(fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

[0509] U smešu 7-(fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)metil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilne kiseline (160 mg), (3R,4S)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ola (91 mg), WSC·HCl (174 mg), HOBt·H2O (90 mg) i DMF (3.0 mL) dodat je TEA (0.253 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 h. Reakciona smeša je dodata u vodu i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodat IPE i istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom. Čvrsta supstanca je isprana sa IPE i osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (200.6 mg).

Primer 54

7-(fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)metil)-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksamid

[0510] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku I Primera 1.

Primer 55

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-(fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol (stereoizomer: vreme zadržavanja kratko)

(sinonim) 7-(fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)metil)-N-((3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il)furo[3,2-b]piridin-5-karboksamid (stereoizomer: vreme zadržavanja kratko)

[0511] 1,5-Anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-(fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol (194.6 mg) proizveden u Primeru 53 je razdvojen pomoću HPLC (CHIRALPAK IA, 50 mmID×500 mmL, mobilna faza: EtOH), i materijal koji ima kraće vreme zadržavanja (tR1) je triturisan sa IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (70 mg).

[0512]<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.76-1.92 (1H, m), 2.03-2.14 (1H, m), 3.25 (1H, dd, J = 11.3, 9.9 Hz), 3.50 (1H, td, J = 12.0, 2.5 Hz), 3.57-3.75 (1H, m), 3.95-4.06 (2H, m), 4.06-4.18 (4H, m), 4.23 (1H, dd, J = 3.5, 0.6 Hz), 6.84-7.05 (2H, m), 7.53 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.75 (1H, s), 7.84 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.14 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.38 (1H, d, J = 1.8 Hz).

Primer 56

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-(fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol (stereoizomer: dugo vreme zadržavanja)

[0513] 1,5-Anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-(fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol (194.6 mg) proizveden u Primeru 53 je razdvojen pomoću HPLC (CHIRALPAK IA, 50 mmID×500 mmL, mobilna faza: EtOH) i materijal koji ima duže vreme zadržavanja (tR2) je triturisan sa IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (80.2 mg).

Primer 57

7-(fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)metil)-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksamid (stereoizomer: vreme zadržavanja kratko)

[0514] 7-(Fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)metil)-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksamid (63 mg) proizveden u Primeru 54 je razdvojen pomoću HPLC (CHIRALPAK AD, 50 mmID×500 mmL, mobilna faza: EtOH) i materijal koji ima kraće vreme zadržavanja (tR1) je trituriran sa IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20.9 mg).

Primer 58

7-(fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)metil)-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksamid (stereoizomer: dugo vreme zadržavanja)

[0515] 7-(Fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)metil)-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksamid (63 mg) proizveden u Primeru 54 je razdvojen pomoću HPLC (CHIRALPAK AD, 50 mmID×500 mmL, mobilna faza: EtOH) i

1

materijal koji ima duže vreme zadržavanja (tR2) je triturisan sa IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (23.0 mg).

Primer 60

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidrofuro [3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

A) metil 7-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilat

[0516] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku G Primera 1.

[0517] MS: [M+H]<+>351.2.

B) 7-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilna kiselina

[0518] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku H Primera 1.

[0519] MS: [M+H]<+>337.1.

C) 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

[0520] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku I Primera 1.

Primer 62

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-(3-fluoro-4-(metilkarbamoil)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

A) metil 7-(3-fluoro-4-(metilkarbamoil)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilat

[0521] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku F Primera 1.

[0522] MS: [M+H]<+>343.2.

1 1

B) 7-(3-fluoro-4-(metilkarbamoil)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilna kiselina

[0523] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku H Primera 1.

[0524] MS: [M+H]<+>329.1.

C) 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-(3-fluoro-4-(metilkarbamoil)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

[0525] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku I Primera 1.

Primer 63

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-(3-fluoro-4-(metilkarbamoil)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il) karbonil)amino)-L-treo-pentitol

A) metil 2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilat

[0526] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku G Primera 1.

[0527]<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.42 (2H, t, J = 8.9 Hz), 3.98 (3H, s), 4.76 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.3 Hz).

B) metil 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilat

[0528] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku D Primera 20.

[0529]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (12H, s), 3.24-3.32 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.75 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.98 (1H, s).

C) metil 7-(3-fluoro-4-(metilkarbamoil)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilat

[0530] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku F Primera 1.

[0531] MS: [M+H]<+>345.2.

1 2

D) 7-(3-fluoro-4-(metilkarbamoil)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilna kiselina

[0532] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku H Primera 1.

[0533] MS: [M+H]<+>331.1.

E) 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-(3-fluoro-4-(metilkarbamoil)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5- il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

[0534] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku H Primera 20.

[0535]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.51-1.68 (1H, m), 1.75-1.86 (1H, m), 2.75 (3H, d, J = 4.5 Hz), 2.96-3.06 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.49-3.61 (1H, m), 3.70-3.83 (3H, m), 3.99 (2H, s), 4.75 (2H, t, J = 8.9 Hz), 4.92 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.10-7.20 (2H, m), 7.55 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.68 (1H, s), 8.14-8.22 (1H, m), 8.26 (1H, d, J = 8.3 Hz).

Primer 64

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((2-metil-7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

A) metil 7-hloro-2-jodofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilat

[0536] U rastvor metil 7-hloro-2-(trimetilsilil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilata (9.0 g) u acetonitrilu (450 mL) dodati su N-jodosukcinimid (71.55 g) i kalijum fluorid (7.38 g) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na 50°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, u ostatak je dodat vodeni rastvor natrijum tiosulfata i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petroleum etar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8.0 g). MS: [M+H]<+>338.05.

B) metil 7-hloro-2-metilfuro[3,2-b]piridin-5-karboksilat

1

[0537] Smeša metil 7-hloro-2-jodofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilata (8.00 g), metilborne kiseline (2.84 g), trikalijum fosfata (15.1 g), tricikloheksilfosfina (1.99 g), paladijum(II) acetata (1.06 g) i toluena (240 mL) je mešana u atmosferi argona na 120°C tokom 18 sati. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, dodata je voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petroleum etar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.10 g).

[0538] MS: [M+H]<+>225.9.

C) metil 2-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilat

[0539] U smešu bis(pinakolato)dibora (5.84 g), metil 7-hloro-2-metilfuro[3,2-b]piridin-5-karboksilata (2.60 g), 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6 '-triizopropil-1,1'-bifenila (0.550 g), kalijum acetata (3.39 g) i 1,4-dioksana (78 mL) je dodat Pd2(dba)3(0.528 g) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana u atmosferi argona na 80°C tokom 2 sata i ohlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je razblažena sa THF i zagrejana na 60°C. Nerastvorljivi materijal je uklonjen filtracijom pomoću celita. Filtrat je koncentrovan i dobijena čvrsta supstanca je isprana pentanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.60 g).

[0540]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (12H, s), 2.58 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.91 (1H, s), 8.13 (1H, s).

D) 2-metil-7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilna kiselina

[0541] Smeša metil 2-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilata (428 mg), 4-(4-(hlorometil)fenil)-1-metil-1H-1,2,3-triazola (278 mg), Pd(PPh3)4(35 mg), kalijum karbonata (372 mg), 1,4-dioksana (12 mL) i vode (4.0 mL) je podvrgnuta mikrotalasnom zračenju na 110°C tokom 1 sat. Rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je ispran etil acetatom, dodata je 1 M hlorovodonična kiselina da bi se pH podesila na 2 i smeša je mešana. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela (MeOH/dihlorometan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (200 mg).

1 4

[0542] MS: [M+H]<+>349.41.

E) 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((2-metil-7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)furo [3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

[0543] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku I Primera 1.

[0544]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.62-1.65 (1H, m), 1.81-1.84 (1H, m), 2.57 (3H, d, J = 0.92 Hz), 3.02 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.30-3.34 (1H, m), 3.57-3.61 (1H, m), 3.76-3.82 (3H, m), 4.07 (3H, s), 4.32 (2H, s), 4.95 (1H, d, J = 5.80 Hz), 6.87 (1H, d, J = 1.22 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.24 Hz), 7.77-7.80 (3H, m), 8.47 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 8.54 Hz).

Primer 65

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-(3-fluoro-4-(metilkarbamoil)benzil)-2-metilfuro[3,2-b]piridin-5-il)karbonil) amino)-L-treo-pentitol

A) 7-(3-fluoro-4-(metilkarbamoil)benzil)-2-metilfuro[3,2-b]piridin-5-karboksilna kiselina

[0545] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku D Primera 64.

[0546] MS: [M+H]<+>343.33.

B) 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-(3-fluoro-4-(metilkarbamoil)benzil)-2-metilfuro[3,2-b]piridin-5-il) karbonil)amino)-L-treo-pentitol

[0547] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku I Primera 1.

[0548]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.62-1.68 (1H, m), 1.76-1.84 (1H, m), 2.56 (3H, s), 2.75 (3H, d, J = 4.40 Hz), 3.02 (1H, t, J = 10.51 Hz), 3.34-3.35 (1H, m), 3.59 (1H, brs), 3.77-3.82 (3H, m), 4.35 (2H, s), 4.94 (1H, brs), 6.87 (1H, s), 7.19-7.28 (2H, m), 7.56 (1H, t, J = 7.83 Hz), 7.79 (1H, s), 8.18 (1H, brs), 8.51 (1H, d, J = 8.31 Hz).

Primer 66

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((2-metil-7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

1

A) 2-metil-7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilna kiselina

[0549] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku D Primera 64.

[0550] MS: [M+H]<+>348.37.

B) 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((2-metil-7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

[0551] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku I Primera 1.

[0552]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.62-1.67 (1H, m), 1.81-1.84 (1H, m), 2.57 (3H, s), 3.02 (1H, t, J = 10.53 Hz), 3.33-3.34 (1H, s), 3.55-3.61 (1H, m), 3.75-3.82 (3H, m), 3.84 (3H, s), 4.27 (2H, s), 4.94 (1H, d, J = 5.80 Hz), 6.86 (1H, d, J = 0.92 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.24 Hz), 7.50 (2H, d, J = 7.93 Hz), 7.78 (1H, s), 7.80 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 8.24 Hz).

Primer 67

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((2-metil-7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

A) 2-metil-7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilna kiselina

[0553] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku D Primera 64.

[0554] MS: [M+H]<+>334.27.

B) 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((2-metil-7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

[0555] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku I Primera 1.

[0556]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.62-1.65 (1H, m), 1.81-1.84 (1H, m), 2.57 (3H, d, J = 0.92 Hz), 3.02 (1H, t, J = 10.53 Hz), 3.29-3.31 (1H, m), 3.57-3.62 (1H, m), 3.75-3.82 (3H, m), 4.34 (2H, s), 4.94 (1H, d, J = 5.80 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 2.44, 1.83 Hz), 6.87 (1H, d, J = 1.22 Hz), 7.43 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.83 Hz), 7.77-7.80 (3H, m), 8.45 (1H, dd, J = 2.44, 0.61 Hz), 8.51 (1H, d, J = 8.54 Hz).

1

Primer 68

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((2-metil-7-((6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

A) 2-metil-7-((6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilne kiseline

[0557] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku D Primera 64.

[0558] MS: [M+H]<+>350.35.

B) 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((2-metil-7-((6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

[0559] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku I Primera 1.

[0560]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.63-1.67 (1H, m), 1.81-1.84 (1H, m), 2.57 (3H, s), 3.02 (1H, t, J = 10.38 Hz), 3.35-3.37 (1H, m), 3.57-3.62 (1H, m), 3.77-3.82 (3H, m), 4.10 (3H, s), 4.36 (2H, s), 4.94 (1H, d, J = 5.80 Hz), 6.88 (1H, d, J = 0.92 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.24, 2.14 Hz), 7.83 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 7.93 Hz), 8.51-8.52 (2H, m), 8.62 (1H, d, J = 1.83 Hz).

Primer 74

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-(4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

(sinonim) N-((3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il)-7-(4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)benzil)-2,3- dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksamid

A) (4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)fenil)metanol

[0561] U smešu 4-bromo-1-metil-1H-imidazola (25 g), (4-(hidroksimetil)fenil)borne kiseline (47.2 g), DME (250 mL) i vode (50 mL) dodat je cezijum karbonat (100.93 g) i PdCl2(dppf)·DCM (6.33 g) u atmosferi argona na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u

1

atmosferi argona na 120°C tokom 6 sati. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i nerastvorljivi materijal je uklonjen filtracijom u celitu. Filtrat je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (18.0 g).

[0562] MS: [M+H]<+>189.1.

B) 4-(4-(hlorometil)fenil)-1-metil-1H-imidazol

[0563] U smešu (4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)fenil)metanola (15 g), DMF (2.5 mL) i DCM (400 mL) dodat je tionil hlorid (17.36 mL) uz hlađenje ledom i i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana, dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša je ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/petroleum etar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11 g).

[0564] MS: M+H 207.06.

C) 7-(4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilna kiselina

[0565] Smeša metil 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilata (400 mg), 4-(4-(hlorometil)fenil)-1-metil-1H-imidazola (325 mg), Pd(PPh3)4(76 mg), kalijum karbonata (725 mg), DME (7.5 mL) i vode (4.5 mL) je podvrgnuta mikrotalasnom zračenju na 150°C tokom 30 min. Reakciona smeša je razblažena dodavanjem etil acetata i vode i smeša je ekstrahovana sa 1 M natrijum hidroksidom. Dobijeni vodeni sloj je neutralizovan dodavanjem 1 M hlorovodonične kiseline. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (164.2 mg).

[0566] MS: [M+H]<+>336.1.

D) 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-(4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

1

[0567] U smešu 7-(4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilne kiseline (100 mg), (3R,4S)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ol hidrohlorida (55.0 mg), TEA (0.062 mL), HOBt (60.4 mg) i DMF (3.0 mL) je dodat WSC (0.078 mL) uz hlađenje ledom. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodata voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je odvojen, ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je kristalizovana iz etil acetata/heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (81 mg).

[0568]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.59 (1H, qd, J = 12.3, 4.5 Hz), 1.77-1.85 (1H, m), 3.01 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.24-3.39 (3H, m), 3.54 (1H, tt, J = 9.8, 5.1 Hz), 3.67 (3H, s), 3.69-3.83 (3H, m), 3.90 (2H, s), 4.76 (2H, t, J = 8.9 Hz), 4.93 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.60 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.63-7.68 (3H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.3 Hz).

Primer 76

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-(3-fluoro-4-((2-metoksietil)karbamoil)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

(sinonim) 7-(3-fluoro-4-((2-metoksietil)karbamoil)benzil)-N-((3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3-dihidrofuro [3,2-b]piridin-5-karboksamid

A) terc-butil 2-fluoro-4-metilbenzoat

[0569] Smeša 2-fluoro-4-metilbenzoeve kiseline (10 g) i toluena (160 mL) je mešana u atmosferi argona na 80°C tokom 30 min. Smeša 1,1-di-terc-butoksi-N,N-dimetilmetanamina (31.1 mL) i toluena (40 mL) je dodata ukapavanjem na 80°C i smeša je mešana na 100°C tokom 2 sata. U reakcionu smešu je ukapavanjem dodata smeša 1,1-di-terc-butoksi-N,N-dimetilmetanamina (15.56 mL) i toluena (20 mL) na 80°C i smeša je mešana na 100°C tokom 2 h. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat) da

1

bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11.19 g). Jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

[0570]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.53 (9H, s), 2.36 (3H, s), 7.06-7.20 (2H, m), 7.64-7.75 (1H, m).

B) terc-butil 4-(bromometil)-2-fluorobenzoat

[0571] U smešu terc-butil 2-fluoro-4-metilbenzoata (11.1 g), NBS (9.40 g) i trifluorotoluena (140 mL) je dodat AIBN (0.867 g) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana u atmosferi argona na 80°C tokom 1 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12.37 g).

[0572]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.53-1.57 (9H, m), 4.73 (2H, s), 7.34-7.45 (2H, m), 7.80 (1H, t, J = 7.8 Hz).

C) metil 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilat

[0573] Smeša metil 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilata (9.56 g), 10% paladijuma-ugljenika (NX tip, 50% vlažan sa vodom, 1.92 g) i MeOH (300 mL) je mešana u atmosferi vodonika od 0.5-0.8 MPa na 30°C tokom 4 sata. U reakcionu smešu je dodat THF (300 mL) i smeša je mešana u atmosferi vodonika od 0.5-0.8 MPa na sobnoj temperaturi preko noći. Katalizator je filtriran i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9.52 g).

[0574]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.36 (12H, m), 3.26-3.32 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.72-4.79 (2H, m), 7.98 (1H, s).

D) metil 7-(4-(terc-butoksikarbonil)-3-fluorobenzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilat

[0575] Smeša metil 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilata (2.0 g), terc-butil 4-(bromometil)-2-fluorobenzoata (2.09 g),

11

Pd(PPh3)4(379 mg), kalijum karbonata (3.62 g), DME (20 mL) i vode (12 mL) je podvrgnuta mikrotalasnom zračenju na 70°C tokom 10 min. U reakcionu smešu je dodata voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.96 g).

[0576] MS: [M+H]<+>388.2.

E) 1,5-anhidro-3-(((7-(4-(terc-butoksikarbonil)-3-fluorobenzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino )-2,3-dideoksi-L-treo-pentitol

[0577] U smešu metil 7-(4-(terc-butoksikarbonil)-3-fluorobenzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilata (1.1 g) i THF (10 mL) je dodat 1 M vodeni rastvor natrijum hidroksida (5.68 mL) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 h. Posle neutralizacije sa 1 M hlorovodoničnom kiselinom, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobila 7-(4-(terc-butoksikarbonil)-3-fluorobenzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilna kiselina kao čvrsta supstanca. Smeša dobijene čvrste supstance, (3R,4S)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ol hidrohlorida (0.567 mg), HATU (1.62 g), TEA (1.19 mL) i DMF (10 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 5 sati. Reakcionoj smeši je dodata voda na sobnoj temperaturi i istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.22 g).

[0578] MS: [M+H]<+>473.2.

F) 1,5-anhidro-3-(((7-(4-karboksi-3-fluorobenzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-2, 3-dideoksi-L-treo-pentitol

[0579] Smeša 1,5-anhidro-3-(((7-(4-(terc-butoksikarbonil)-3-fluorobenzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-2,3-dideoksi-L-treo-pentitola (1.44 g) i 4 M rastvora hlorovodonične kiseline-etil acetata (50 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je podeljen između etil acetata-1 M natrijum hidroksida. Vodeni sloj je neutralizovan dodavanjem 1 M hlorovodonične kiseline uz hlađenje ledom i istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.12 g).

[0580] MS: [M+H]<+>417.2.

G) 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-(3-fluoro-4-((2-metoksietil)karbamoil)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

[0581] U smešu 1,5-anhidro-3-(((7-(4-karboksi-3-fluorobenzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-2,3-dideoksi-L-treo-pentitola (1.1 g), 2-metoksietanamina (0.344 mL), HOBt (535 mg) i DMF (30 mL) je dodat WSC (0.695 mL) na 0°C. Posle mešanja na sobnoj temperaturi preko noći, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je razblažen etil acetatom, ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je rekristalizovana iz etil acetat/heptan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (858 mg).

0582]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.59 (1H, qd, J = 12.3, 4.6 Hz), 1.81 (1H, dd, J = 13.0, 4.4 Hz), 3.01 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.26 (3H, s), 3.30-3.43 (7H, m), 3.54 (1H, tt, J = 10.0, 5.0 Hz), 3.69-3.84 (3H, m), 3.99 (2H, s), 4.75 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.92 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.07-7.21 (2H, m), 7.54 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.69 (1H, s), 8.20-8.31 (2H, m).

Primer 77

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-(3-fluoro-4-(((2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil)karbamoil)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treopentitol (sinonim) 7-(3-fluoro-4-((((S)-tetrahidrofuran-2-il)metil)karbamoil)benzil)-N-((3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksamid

[0583] Smeša 1,5-anhidro-3-(((7-(4-karboksi-3-fluorobenzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-2,3-dideoksi-L-treo-pentitola (100 mg), 1-((2S)-tetrahidrofuran-2-il)metanamina (36.4 mg), WSC (0.085 mL), HOBt·H2O (73.6 mg), TEA (0.100 mL) i DMF (2.0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcionoj smeši je dodat zasićeni fiziološki rastvor i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan). Dobijena čvrsta supstanca je kristalizovana iz etil acetata/heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (91 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.47-1.68 (2H, m), 1.69-1.95 (4H, m), 3.01 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.21-3.32 (3H, m), 3.33-3.40 (2H, m), 3.48-3.57 (1H, m), 3.58-3.65 (1H, m), 3.68-3.84 (4H, m), 3.89-3.96 (1H, m), 3.99 (2H, s), 4.75 (2H, t, J = 8.9 Hz), 4.92 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.09-7.24 (2H, m), 7.53 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H, s), 8.16-8.36 (2H, m).

Primer 95

metil ((2-fluoro-4-((5-(((3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il)karbamoil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-7-il)metil)benzoil)amino)acetat

[0584] Smeša 1,5-anhidro-3-(((7-(4-karboksi-3-fluorobenzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-2,3-dideoksi-L-treo-pentitola (200 mg), glicin metil estar hidrohlorida (90 mg), WSC (112 mg), HOBt (97 mg), TEA (0.201 mL) i DMF (3.0 mL) je mešana na 50°C tokom 3 sata. Reakcionoj smeši je dodat zasićeni fiziološki rastvor i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan). Dobijena čvrsta supstanca je kristalizovana iz etil acetata/heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (183 mg).

[0585]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.51-1.68 (1H, m), 1.75-1.86 (1H, m), 3.01 (2H, t, J = 10.5 Hz), 3.26-3.32 (1H, m), 3.33-3.39 (2H, m), 3.49-3.60 (1H, m), 3.68-3.86 (4H, m), 3.93-4.06 (5H, m), 4.75 (2H, t, J = 8.9 Hz), 4.92 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.12-7.25 (2H, m), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.70 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.52-8.73 (1H, m).

Primer 96

((2-fluoro-4-((5-(((3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il)karbamoil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-7)-il)metil)benzoil)amino)sirćetna kiselina

[0586] U smešu metil 2-(2-fluoro-4-((5-(((3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il)karbamoil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-7-il)metil)benzamido)acetata (220 mg), MeOH (2.0 mL) i THF (2.0 mL) je dodat 1 M vodeni rastvor natrijum hidroksida (2.0 mL) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na 50°C tokom 1 h. Reakciona smeša je neutralizovana sa 1 M

11

hlorovodoničnom kiselinom i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je kristalizovana iz etil acetata/heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (179 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.47-1.68 (1H, m), 1.74-1.86 (1H, m), 2.94-3.08 (1H, m), 3.26-3.32 (1H, m), 3.33-3.39 (2H, m), 3.47-3.61 (1H, m), 3.67-3.84 (3H, m), 3.88-3.94 (2H, m), 4.01 (2H, s), 4.75 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.92 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.10-7.26 (2H, m), 7.62 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.70 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.39-8.55 (1H, m), 12.60 (1H, s).

Primer 99

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-(4-((2-(dietilamino)-2-oksoetil)karbamoil)-3-fluorobenzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

[0587] Smeša 2-(2-fluoro-4-((5-(((3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il)karbamoil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-7-il)metil)benzamido)sirćetne kiseline (50 mg), N-etiletanamina (23.17 mg), WSC (49.2 mg), HOBt·H2O (24.26 mg), TEA (0.044 mL) i DMF (2.0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu je dodat HATU (80 mg) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakcionoj smeši je dodat zasićeni fiziološki rastvor i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (NH, etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (18.0 mg).

[0588]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.93-1.08 (3H, m), 1.09-1.22 (3H, m), 1.45-1.68 (1H, m), 1.68-1.92 (1H, m), 2.94-3.08 (1H, m), 3.24-3.31 (4H, m), 3.33-3.39 (3H, m), 3.46-3.64 (1H, m), 3.69-3.86 (3H, m), 4.01 (2H, s), 4.11 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.75 (2H, t, J = 8.7 Hz), 4.92 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.07-7.28 (2H, m), 7.60-7.76 (2H, m), 8.11-8.23 (1H, m), 8.26 (1H, d, J = 8.3 Hz).

Primer 102

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-(3-fluoro-4-(((2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil)karbamoil)benzil)furo[3,2-b]) piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol (sinonim) 7-(3-fluoro-4-((((S)-tetrahidrofuran-2-il)metil)karbamoil)benzil)-N-((3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il)furo[3,2-b]piridin-5-karboksamid

A) metil 7-(4-(terc-butoksikarbonil)-3-fluorobenzil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilat

[0589] Smeša metil 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilata (2.6 g), terc-butil 4-(bromometil)-2-fluorobenzoata (2.8 g), Pd(PPh3)4(466 mg), kalijum karbonata (4.46 g), DME (12 mL) i vode (2 mL) je podvrgnuta mikrotalasnom zračenju na 80°C tokom 20 min. Reakcionoj smeši je dodat zasićeni fiziološki rastvor i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.30 g).

[0590] MS: [M+H]<+>386.2.

B) 7-(4-(terc-butoksikarbonil)-3-fluorobenzil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilna kiselina

[0591] U smešu metil 7-(4-(terc-butoksikarbonil)-3-fluorobenzil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilata (1.63 g), THF (30 mL) i MeOH (30 mL) dodat je 1 M vodeni rastvor natrijum hidroksida (8.46 mL) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatku je dodata ledena voda i smeša je isprana etil acetatom. Vodeni sloj je neutralizovan dodavanjem 1 M hlorovodonične kiseline uz hlađenje ledom i mešan neko vreme i istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.53 g).

[0592] MS: [M+H]<+>372.2.

C) 1,5-anhidro-3-(((7-(4-(terc-butoksikarbonil)-3-fluorobenzil)furo[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-2,3-dideoksi-L-treo-pentitol

[0593] U smešu 7-(4-(terc-butoksikarbonil)-3-fluorobenzil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilne kiseline (1.53 g), (3R,4S)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ol hidrohlorida (759 mg), HOBt (835 mg) i DMF (20 mL) je dodat WSC (1.084 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu je dodata voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je odvojen, ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim

11

fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je kristalizovana iz etil acetata/etanola da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.81 g). MS: [M+H]<+>471.3.

D) 1,5-anhidro-3-(((7-(4-karboksi-3-fluorobenzil)furo[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-2,3-dideoksi-L-treo-pentitol

[0594] Smeša 1,5-anhidro-3-(((7-(4-(terc-butoksikarbonil)-3-fluorobenzil)furo[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-2,3-dideoksi-L-treo-pentitola (1.91 g) i 4 M rastvora hlorovodonične kiseline-etil acetata (50 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je podeljen između etil acetata-1 M natrijum hidroksida. Vodeni sloj je neutralizovan dodavanjem 1 M hlorovodonične kiseline uz hlađenje ledom i istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.32 g).

[0595] MS: [M+H]<+>415.2.

E) 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-(3-fluoro-4-(((2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil)karbamoil)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

(sinonim) 7-(3-fluoro-4-((((S)-tetrahidrofuran-2-il)metil)karbamoil)benzil)-N-((3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il)furo[3,2-b]piridin-5-karboksamid

[0596] U smešu 1,5-anhidro-3-(((7-(4-karboksi-3-fluorobenzil)furo[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-2,3-dideoksi-L-treo-pentitola (1.31 g), 1-((2S)-tetrahidrofuran-2-il)metanamina (0.480 g), HOBt (641 mg) i DMF (30 mL) je dodat WSC (0.832 mL) pod ledom -hlađenjem. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcionoj smeši je dodata voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je kristalizovan iz etil acetat/heptan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.21 g).

[0597]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.49-1.71 (2H, m), 1.73-1.96 (4H, m), 3.03 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.19-3.40 (3H, m), 3.52-3.67 (2H, m), 3.70-3.85 (4H, m), 3.93 (1H, quin, J = 6.2 Hz), 4.41 (2H, s), 4.96 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.12-7.32 (3H, m), 7.54 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.92 (1H, s), 8.16-8.35 (1H, m), 8.47 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.56 (1H, d, J = 8.3 Hz).

11

Primer 109

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-(3-fluoro-4-((2-metoksietil)karbamoil)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-il) karbonil)amino)-L-treo-pentitol

(sinonim) 7-(3-fluoro-4-((2-metoksietil)karbamoil)benzil)-N-((3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il)furo[3,2- b]piridin-5-karboksamid

[0598] Smeša 1,5-anhidro-3-(((7-(4-karboksi-3-fluorobenzil)furo[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-2,3-dideoksi-L-treo-pentitola (70 mg), 2-metoksietanamina (38.1 mg), WSC (0.089 mL), HOBt·H2O (51.7 mg), TEA (0.071 mL) i DMF (2.0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcionoj smeši je dodat HATU (128 mg) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakcionoj smeši je dodat zasićeni rastvor soli i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) i dobijena čvrsta supstanca je kristalizovana iz etil acetata/heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (31.3 mg).

[0599]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.55-1.70 (1H, m), 1.77-1.90 (1H, m), 3.03 (1H, s), 3.23-3.27 (3H, m), 3.28-3.31 (1H, m), 3.35-3.47 (4H, m), 3.51-3.68 (1H, m), 3.80 (3H, td, J = 10.2, 4.3 Hz), 4.41 (2H, s), 4.96 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.17-7.24 (2H, m), 7.28 (1H, d, J = 11.5 Hz), 7.55 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.92 (1H, s), 8.19-8.31 (1H, m), 8.45-8.49 (1H, m), 8.51-8.63 (1H, m).

Primer 111

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-(1-(3-fluoro-4-((2-metoksietil)karbamoil)fenil)etil)furo[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

A) 1-(3-fluoro-4-(metoksimetoksi)fenil)etanon

[0600] Smeša 1-(3-fluoro-4-hidroksifenil)etanona (5.0 g), hloro(metoksi)metana (2.96 mL), kalijum karbonata (5.38 g) i DMF (50 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata na sobnoj temperaturi i

11

smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je odvojen, ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/petroleum etar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.09 g).

[0601] MS: [M+H]<+>199.0.

B) metil 7-(1-(3-fluoro-4-(metoksimetoksi)fenil)etil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilat

[0602] Smeša 1-(3-fluoro-4-(metoksimetoksi)fenil)etanona (1.70 g), 4-metilbenzensulfonohidrazida (2.40 g) i toluena (34.3 mL) je mešana na 80°C tokom 2 sata. U reakcionu smešu je dodat metil 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilat (3.12 g) i kalijum karbonat (2.37 g) i smeša je mešana na 110°C tokom 4 sata. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, dodat je zasićeni fiziološki rastvor i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.6 g).

[0603] MS: [M+H]<+>360.0.

C) metil 7-(1-(3-fluoro-4-hidroksifenil)etil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilat

[0604] Smeša metil 7-(1-(3-fluoro-4-(metoksimetoksi)fenil)etil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilata (2.1 g) i 2 M rastvora hlorovodonične kiseline u metanolu (4.26 g ) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu je dodat zasićeni fiziološki rastvor na sobnoj temperaturi i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je odvojen, ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (960 mg). Jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

[0605] MS: [M+H]<+>316.0.

D) metil 7-(1-(3-fluoro-4-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)fenil)etil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilat

11

[0606] U smešu metil 7-(1-(3-fluoro-4-hidroksifenil)etil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilata (860 mg) i piridina (3 mL) dodat je anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (5.46 mL) pod hlađenjem ledom i smeša je mešana uz hlađenje ledom 3 h. Reakcionoj smeši je dodat zasićeni rastvor soli i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.01 g).

[0607] MS: [M+H]<+>448.0.

E) metil 7-(1-(3-fluoro-4-((2-(trimetilsilil)etoksi)karbonil)fenil)etil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilat

[0608] Smeša metil 7-(1-(3-fluoro-4-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)fenil)etil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilata (1.01 g), 2-(trimetilsilil)etanola (0.971 mL), paladijum(II) acetata (76 mg), 1,3-bis(difenilfosfino)propana (140 mg), TEA (0.629 mL) i DMF (10 mL) je mešana u atmosferi ugljen monoksida na 70°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (801 mg).

[0609] MS: [M+H]<+>444.1.

F) 2-fluoro-4-(1-(5-(metoksikarbonil)furo[3,2-b]piridin-7-il)etil)benzoeva kiselina

[0610] U smešu metil 7-(1-(3-fluoro-4-((2-(trimetilsilil)etoksi)karbonil)fenil)etil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilata (810 mg) i THF (20 mL) je dodat 1 M rastvor THF tetra-nbutilamonijum fluorida (3.65 mL) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. U reakcionu smešu je dodata 1N hlorovodonična kiselina na 0°C i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je odvojen, ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je kristalizovana iz etil acetata/heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (361 mg).

[0611] MS: [M+H]<+>344.0.

G) metil 7-(1-(3-fluoro-4-((2-metoksietil)karbamoil)fenil)etil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilat

11

[0612] Smeša 2-fluoro-4-(1-(5-(metoksikarbonil)furo[3,2-b]piridin-7-il)etil)benzoeve kiseline (300 mg), 2-metoksietanamina (131 mg), HATU (665 mg), TEA (0.487 mL) i DMF (3.0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakcionoj smeši je dodat zasićeni fiziološki rastvor i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (162 mg).

[0613] MS: [M+H]<+>401.1.

H) 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-(1-(3-fluoro-4-((2-metoksietil)karbamoil)fenil)etil) furo[3,2-b ]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

[0614] U smešu metil 7-(1-(3-fluoro-4-((2-metoksietil)karbamoil)fenil)etil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilata (52 mg), MeOH (1 mL) i THF (1 mL) je dodat 4 M vodeni rastvor litijum hidroksida (0.097 mL) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, dodata je 6 M hlorovodonična kiselina (0.065 mL) i smeša je koncentrovana da bi se dobila 7-(1-(3-fluoro-4-((2-metoksietil)karbamoil)fenil)etil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilna kiselina kao čvrsta supstanca. Smeša dobijene čvrste supstance, (3R,4S)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ol hidrohlorida (30 mg), HATU (74.1 mg), TEA (0.036 mL) i DMF (1.0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakcionoj smeši je dodat zasićeni fiziološki rastvor i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (52.0 mg).

[0615]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.59-1.69 (1H, m), 1.71-1.79 (3H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 2.95-3.11 (1H, m), 3.25 (3H, s), 3.33-3.44 (5H, m), 3.52-3.67 (1H, m), 3.72-3.89 (3H, m), 4.80 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.97 (1H, dd, J = 5.5, 4.3 Hz), 7.16-7.26 (2H, m), 7.31 (1H, dd, J = 11.7, 1.5 Hz), 7.54 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.98 (1H, s), 8.26 (1H, brs), 8.44 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.57 (1H, d, J = 8.3 Hz).

Primer 112

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-(1-(3-fluoro-4-((2-metoksietil)karbamoil)fenil)etil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

12

A) metil 7-(1-(3-fluoro-4-((2-metoksietil)karbamoil)fenil)etil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilat

[0616] Smeša metil 7-(1-(3-fluoro-4-((2-metoksietil)karbamoil)fenil)etil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksilata (160 mg), 10% paladijuma-ugljenika (NX tip, 50% vlažan sa vodom, 32 mg) i MeOH (30 mL) je mešana u atmosferi vodonika od 5 MPa na 50°C tokom 4.5 h. Katalizator je filtriran i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (140 mg). Jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS:

[M+H]<+>403.2.

B) 7-(1-(3-fluoro-4-((2-metoksietil)karbamoil)fenil)etil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilna kiselina

[0617] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku H Primera 111.

[0618] MS: [M+H]<+>389.1.

C) 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-(1-(3-fluoro-4-((2-metoksietil)karbamoil)fenil)etil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

[0619] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku H Primera 111.

[0620]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.49-1.66 (4H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 2.94-3.07 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.28-3.31 (1H, m), 3.35-3.47 (5H, m), 3.49-3.61 (1H, m), 3.68-3.87 (3H, m), 4.34 (1H, q, J = 7.0 Hz), 4.72 (2H, t, J = 9.0 Hz), 4.92 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.08-7.30 (2H, m), 7.48-7.59 (1H, m), 7.72 (1H, s), 8.12-8.37 (2H, m).

Primer 113

1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-((2-metil-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il)metil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

A) 2-metil-1-oksoizoindolin-5-karbaldehid

[0621] Smeša 5-bromo-2-metilizoindolin-1-ona (1030 mg), 2-izocijano-2-metilpropana (947 mg), natrijum karbonata (579 mg), paladijum(II) acetata (102 mg), bifenil-2-il(di-tercbutil)fosfina (272 mg), trietilsilana (2.18 mL) i DMF (20 mL) je mešana u atmosferi azota na 75°C tokom 2.5 h. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, dodata je voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (MeOH/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (690 mg).

[0622] MS: M+H 176,4.

B) 5-(hidroksimetil)-2-metilizoindolin-1-on

[0623] U smešu 2-metil-1-oksoizoindolin-5-karbaldehida (660 mg) i THF (20 mL) dodat je natrijum borohidrid (285 mg) na 0°C i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcionoj smeši je dodata voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog rastvarača magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (MeOH/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (576 mg).

[0624] MS: [M+H]<+>178.4.

C) 5-(hlorometil)-2-metilizoindolin-1-on

[0625] U smešu 5-(hidroksimetil)-2-metilizoindolin-1-ona (576 mg), toluena (5 mL) i acetonitrila (10 mL) dodat je tionil hlorid (0.475 mL) na 0°C. Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 1 h, u reakcionu smešu je dodat vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (MeOH/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (126 mg).

[0626] MS: [M+H]<+>196.4.

D) metil 7-((2-metil-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il)metil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilat

[0627] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku A Primera 102.

[0628] MS: [M+H]<+>339.4.

E) 7-((2-metil-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il)metil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilna kiselina

[0629] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u koraku B Primera 31.

[0630] MS: [M+H]<+>325.3.

F) 1,5-anhidro-2,3-dideoksi-3-(((7-((2-metil-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il)metil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)karbonil)amino)-L-treo-pentitol

[0631] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnom onom u Primeru 22.

[0632]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.59 (1H, qd, J = 12.3, 4.4 Hz), 1.80 (1H, dd, J = 13.2, 4.4 Hz), 2.98-3.05 (4H, m), 3.26-3.31 (1H, m), 3.33-3.38 (2H, m), 3.55 (1H, d, J = 5.1 Hz), 3.77 (3H, td, J = 10.8, 4.4 Hz), 4.04 (2H, s), 4.42 (2H, s), 4.75 (2H, t, J = 8.9 Hz), 4.92 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.43 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.67 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 8.1 Hz).

[0633] Jedinjenja iz Primera su prikazana u sledećim tabelama. U tabelama MS označava izmerene vrednosti. Jedinjenja iz primera 2, 3, 6, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 24, 28, 30, 32, 34, 41, 47, 48, 50, 59, 61, 69 - 73, 75, 78 - 94, 97, 98, 100, 101, 103 - 108 i 110 u narednim tabelama proizvedena su postupcima prikazanim u gore navedenim Primerima ili postupkom koji je njima analogan.

[Tabela 1-1]

12

Pr. IUPAC naziv strukturna so MS

[Tabela 1-3]

Pr. IUPAC naziv strukturna formula so MS

12

Pr. IUPAC naziv strukturna formula so MS

12

[Tabela 1-4]

Pr. IUPAC naziv strukturna formula so MS

[Tabela 1-5]

12

Pr. IUPAC naziv strukturna formula so MS

12

[Tabela 1-6]

Pr. IUPAC naziv strukturna so MS

12

[Tabela 1-7]

Pr. IUPAC naziv strukturna so MS

1

[Tabela 1-8]

Pr. IUPAC naziv strukturna so MS

1 1

[Tabela 1-9]

Pr. IUPAC naziv strukturna so MS

1 2

[Tabela 1-10]

Pr. IUPAC naziv strukturna so MS

1

[Tabela 1-11]

Pr. IUPAC naziv strukturna so MS

1 4

[Tabela 1-12]

Pr. IUPAC naziv strukturna formula so MS

[Tabela 1-13]

Pr. IUPAC naziv strukturna formula so MS

1

Pr. IUPAC naziv strukturna formula so MS

1

[Tabela 1-14]

Pr. IUPAC naziv strukturna formula so MS

1

[Tabela 1-15]

Pr. IUPAC naziv strukturna formula so MS

1

[Tabela 1-16]

Pr. IUPAC naziv strukturna formula so MS

1

[Tabela 1-17]

Pr. IUPAC naziv strukturna formula so MS

14

[Tabela 1-18]

[Tabela 1-19]

[Tabela 1-20]

Pr. IUPAC naziv strukturna formula so MS

[Tabela 1-21]

14

[Tabela 1-22]

Pr. IUPAC naziv strukturna formula so MS

[Tabela 1-23]

14

[Tabela 1-24]

Pr. IUPAC naziv strukturna formula so MS

14

Pr. IUPAC naziv strukturna formula so MS

[Tabela 1-25]

14

Primer formulacije 1

[0634]

(1) jedinjenje dobijeno u Primeru 1 10.0 g

(2) Laktoza 60.0 g

(3) Kukuruzni skrob 35.0 g

(4) Želatin 3.0 g

(5) Magnezijum stearat 2.0 g

[0635] Smeša jedinjenja (10.0 g) dobijenog u Primeru 1, laktoze (60.0 g) i kukuruznog skroba (35.0 g) je propuštena kroz sito od 1 mm sito i granulisana korišćenjem 10 tež% vodenog rastvora želatina (30 mL) (3.0 g kao želatin) i granule su osušene na 40°C i ponovo prosejane. Dobijene granule su pomešane sa magnezijum stearatom (2.0 g) i smeša je presovana. Dobijene jezgro tableta su obložene šećernom prevlakom od vodene suspenzije saharoze, titanijum dioksida, talka i arapske gume. Obložene tablete su glazirane pčelinjim voskom da bi se dobilo 1000 obloženih tableta.

Primer formulacije 2

[0636]

(1) jedinjenje dobijeno u Primeru 1 10.0 g

(2) Laktoza 70.0 g

(3) Kukuruzni skrob 50.0 g

14

(4) Rastvorljivi skrob 7.0 g (5) Magnezijum stearat 3.0 g

[0637] Jedinjenje (10.0 g) dobijeno u Primeru 1 i magnezijum stearat (3.0 g) su granulisani korišćenjem vodenog rastvora skroba (70 mL) (7.0 g kao rastvorljivog skroba), osušeni i pomešani sa laktozom (70.0 g) i kukuruznim skrobom (50.0 g). Smeša je presovana da bi se dobilo 1000 tableta.

Eksperimentalni primer 1

Merenje aktivnosti pozitivnog alosteričkog modulatora M1 receptora (M1PAM).

[0638] Aktivnost test jedinjenja u prisustvu acetilholina u koncentraciji EC20 (konačna koncentracija 0.8-1.0 nM), koja daje dejstvo koje odgovara oko 20% maksimalne aktivnosti, merena je kao aktivnost PAM. Postupak je sledeći. Ćelije CHO-K1 koje stabilno eksprimiraju humani M1 receptor (hCHRM1) su postavljene na ploču sa 384 bunarčića sa crnim providnim dnom (BD Falcon) na 5000 ćelija/bunariću i kultivisane u inkubatoru na 37°C, 5% CO21 dan. Medijum u ćelijskoj ploči je uklonjen i pufer za ispitivanje A koji sadrži indikator kalcijuma (medijum za snimanje (DOJINDO LABORATORIES), 0.1% BSA (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 2.5 µg/mL Fluo-4 AM (DOJINDO LABORATORIES), 0.08% Pluronic F127 (DOJINDO LABORATORIES), 1.25 mM probenecid (DOJINDO LABORATORIES)) je dodat u 30 µL/bunariću. Ćelije su ostavljene da stoje u inkubatoru na 37°C, 5% CO230 min i dalje ostavljene na sobnoj temperaturi 30 min. Test jedinjenje pripremljeno razblaživanjem sa puferom za ispitivanje B (HBSS (Invitrogen), 20 mM HEPES (Invitrogen), 0.1% BSA) koje sadrži 3.2-4.0 nM acetilholina je dodato u 10 µL/bunarčiću i fluorescencija je merena pomoću FDSS/µCELL (Hamamatsu Photonics K.K.) po 1 min svaki po 1 sekundu. Uz definiciju da je količina promene fluorescencije pri dodavanju acetilholina (konačna koncentracija 1 pM) 100% i da je dodavanjem DMSO umesto test jedinjenja 0%, izračunata je aktivnost (%) test jedinjenja i tačka pregiba u krivoj zavisne od koncentracije test jedinjenja je izračunata kao IP vrednosti. Rezultati su prikazani u tabeli 2.

14

[Tabela 2-1]

1

[Tabela 2-2]

Eksperimentalni primer 2

11 Eksperiment sa defekacijom pacova

[0639] Mužjaci SD pacova (stari 5-6 nedelja) su korišćeni nakon perioda aklimatizacije od oko 1 nedelje. Testirani lek (1 mg/kg ili 3 mg/kg) je suspendovan u 0.5% rastvoru metilceluloze i oralno primenjen u zapremini od 5 mL/kg i broj fecesa 2 h kasnije je izbrojan. Samo 0.5% metilceluloze je primenjeno na grupu za primenu rastvarača.

[0640] Rezultati su prikazani u tabeli 3. Rezultati pokazuju srednju vrednost ± standardnu grešku.

[Tabela 3]

Eksperimentalni primer 3

PK test pacova

[0641] Kao pacov, korišćeni su 8-nedeljni mužjaci SD pacova (Japan SLC, Inc.). Hranili su se čvrstom komercijalno dostupnom ishranom (CE-2, CLEA Japan, Inc.) i dozvoljeno im je da slobodno gutaju vodu iz slavine kao vodu za piće. Rastvor za intravensku primenu za pacove je pripremljen merenjem težine test jedinjenja, rastvorenim u dimetilacetamidu (DMA) (Wako

1 2

Pure Chemical Industries, Ltd.), dodatkom iste zapremine 1,3-butandiola (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) i mešanjem da se dobije rastvor DMA:1,3-butandiola (1:1, v/v). Rastvor za oralnu primenu je pripremljen merenjem težine test jedinjenja, usitnjavanjem istog u malter od ahata i postepenim dodavanjem 0.5 tež./v% vodenog rastvora metilceluloze da bi se dobila suspenzija. Za intravensku primenu, rastvor je primenjen u femoralnu venu pacova u dozi od 0.1 mg/0.5 mL/kg (so pretvorena u slobodni oblik). Za oralnu primenu, suspenzija je primenjivana na pacove u dozi od 1 mg/5 mL/kg (so pretvorena u slobodni oblik). Postupak doziranja kasetom je korišćen za oba puta primene i test jedinjenje je primenjeno na sledeći način. Jedinjenje Primera 20 (intravenski: primena kaseta sa 8 jedinjenja, oralno: primena kaseta sa 5 jedinjenja) Jedinjenje Primera 22 (intravenski: primena kaseta sa 5 jedinjenja, oralno: primena kaseta sa 5 jedinjenja) Jedinjenje Primera 31 (intravenski: primena kaseta sa 10 jedinjenja, oralno: primena kasete sa 5 jedinjenja) Jedinjenje iz Primera 36 (intravenski: primena kaseta sa 10 jedinjenja, oralno: primena kaseta sa 5 jedinjenja) Jedinjenje iz Primera 44 (intravenski: primena kasete sa 10 jedinjenja, oralno: primena kaseta sa 5 jedinjenja) Jedinjenje Primera 55 (intravenski: primena kasete sa 6 jedinjenja, oralno: primena kasete sa 4 jedinjenja) Jedinjenje iz Primera 74 (intravenski: primena kaseta sa 10 jedinjenja, oralno: primena kaseta sa 5 jedinjenja) Jedinjenje iz Primera 76 (intravenski: primena kasete sa 9 jedinjenja, oralno: kaseta sa 4 jedinjenja primena) Jedinjenje Primera 77 (intravenski: primena kasete sa 10 jedinjenja, oralno: primena kaseta sa 5 jedinjenja) Jedinjenje Primera 102 (intravenski: primena kasete sa 10 jedinjenja, oralno: primena kaseta sa 5 jedinjenja) Jedinjenje Primera 109 (intravenski: kaseta sa 7 jedinjenja oralna primena: primena kasete sa 4 jedinjenja)

[0642] U slučaju intravenske primene, uzorci krvi su sakupljeni iz repne vene 5, 10, 15, 30 min, 1, 2, 4, 8 h nakon primene, antikoagulacioni tretman sa heparin natrijumom (Shimizu Pharmaceutical Co., Ltd. ), a plazma je sakupljena nakon centrifugiranja i podvrgnuta merenju koncentracije leka. U slučaju oralne primene, uzorci krvi su sakupljeni iz repne vene 15, 30 min, 1, 2, 4, 8 h nakon primene, sproveden je antikoagulacioni tretman sa heparin natrijumom i plazma je sakupljena nakon centrifugiranja i podvrgnuta merenje koncentracije leka.

[0643] Sve koncentracije leka su merene LC-MS/MS analizom. Za farmakokinetički test, plazma (50 µL) je stavljena u epruvetu, dodat je acetonitril (150 µL) koji sadrži rastvor internog standarda i mešani su na vorteks mikseru. Nakon toga, smeša je centrifugirana (5000 rpm, 5 min, 4°C). Supernatant (60 uL) nakon centrifugiranja je dodat u 10 mmol/L amonijum formata (160 µL) koji je ranije dodat i pomešan sa tim. Ovaj uzorak je injektiran u LC/MS/MS. Korišćen je HPLC sistem Shimadzu LC-20A (Shimadzu Corporation), korišćena je kolona Unison UK-C18 HT (3.0 um, 2.0 × 20 mm, Imtakt) na 50°C i 10 mmol/L amonijum formata, 0.2% mravlja

1

kiselina kao mobilna faza A i acetonitril, 0.2% mravlja kiselina kao mobilna faza B su dodavani svaki pri brzini protoka od 1.2 mL/min pod uslovima gradijenta (B koncentracija: 0 min→0.1 min, 5%, 0.1->0.75 min, 5-99%, 0.75->1.15 min, 99%, 1.15->1.16 min, 5%, 1.16->1.5 min, 5%). Korišćen je MS/MS AB Sciex TK5500-MPX (Applied Biosistems).

[0644] Rezultati su prikazani u tabeli 4.

Tmax: vreme za postizanje maksimalne koncentracije u plazmi

MRT: srednje vreme boravka

iv: intravenska primena

CL ukupno: ukupni klirens

[Tabela 4]

Eksperimentalni primer 4

MDR1 test permeabilnosti membrane

1 4

[0645] Kada je MDR1 eksprimiran u višku u LLC-PK1 ćeliji, koja je polarna ćelija, MDR1 je lokalizovan u apikalnoj membrani (A), čime se stimuliše transćelijski transport sa strane bazalne membrane (B) u pravcu A. Kada je odnos prema transćelijskom trasportu u suprotnom smeru i dalje se uzima odnos prema kontrolnoj ćeliji u koju je uveden lažni vektor, izračunava se odnos efluksa MDR1 prema jednostavnoj difuziji (korigovani odnos efluksa). Slično tome, kada se odnos koncentracija u mozgu/plazmi kod Mdr1(-/-) miša podeli odnosom koncentracije u mozgu/plazmi kod divljeg tipa miša, odnos efluksa Mdr1 prema prostoj difuziji u krvnomoždanoj barijeri (BBB) (Kp, moždani odnos, veća vrednost znači nižu propustljivost centralnog nervnog sistema). Adachi Y. et al. (Referenca 1) su objavili pozitivnu korelaciju između korigovanog odnosa efluksa i Kp, moždanog odnosa (slika 5(C)), i odnosa efluksa u ćeliji koja eksprimira MDR1 i Kp, odnosa u mozgu (slika 5(B)). To jest, izveštaj pokazuje da veći odnos efluksa MDR1 in vitro dovodi do niže permeabilnosti centralnog nervnog sistema.

[0646] Da bi se potvrdila permeabilnost centralnog nervnog sistema jedinjenja iz ovog pronalaska, izvršen je test permeabilnosti MDR1 membrane sledećim postupkom.

[0647] Digoksin i lucifer žuta (LY) su kupljeni od Sigma-Aldrich, diklofenak, kolhicin i alprenolol su kupljeni od Wako Pure Chemical Industries, Ltd., a drugi korišćeni reagensi su bili komercijalno dostupni proizvodi specijalnog kvaliteta.

[0648] Humane LLC-PK1 ćelije koje eksprimiraju MDR1 su kultivisane prema izveštaju Takeuchi et al. (Referenca 2). Humane LLC-PK1 ćelije koje eksprimiraju MDR1 uzgajane su u 10% fetalnog goveđeg seruma (Invitrogen), 500 µg/ml G418 (Invitrogen), 150 ng/ml M199 medijuma koji sadrži kolhicin (Invitrogen) pod 5% CO2uslovi na 37°C.

[0649] Transcelularni transport je obavljen prema izveštaju Sugimoto et al. (Referenca 3). Ćelije su kultivisane 3 dana na HTS Transwell (registrovana robna marka) propusnom nosaču sa 96 bunarčića (veličina pora 0.4 um, 0.143 cm<2>površine, Corning Life Sciences) sa polietilen tereftalatnom membranom na koju su ćelije zasejane pri 3.45 × 10<4>ćelija/bunarčiću. Nakon preinkubacije u medijumu M199 (koji sadrži 10 mmol/L HEPES, 1% BSA, pH 7.4) tokom 30 minuta, rastvor leka (10 µmol/L digoksina, 200 µmol/L LY, 10 µmol/L test jedinjenja) je rastvoren u M19 medijum je dodat na apikalnu ili bazolateralnu stranu Transwell-a po 75 ili 250 µL i ćelije su kultivisane pod 5% CO2uslovima na 37°C. Posle 1 h, uzorak je sakupljen sa strane suprotne strani gde je dodat rastvor leka, a koncentracija test jedinjenja je merena pomoću LC-MS/MS. Kao interna standardna supstanca korišćeni su 100 ng/mL alprenolola i diklofenaka. Uslovi analize su bili sledeći.

LC: UFLC LC-20 (Shimadzu)

MS/MS: API4000 (AB Sciex Instruments)

1

LC uslovi: postupak gradijenta

[Tabela 5]

[0650]

Kolona: Unison UK-C18 HT (3.0 um, 2.0 × 20 mm)

Temperatura kolone: 50°C

Brzina protoka: 0.7 mL/min (1.5 min rada), 1.0 mL/min (1.0 min rada)

Mobilna faza A: 50 mM CH3COONH4:MeCN:voda = 1:1:8

Mobilna faza B: 50 mM CH3COONH4:MeCN = 1:9

Zapremina injekcije: 1-20 µL

[0651] LY je meren čitačem fluorescentnih ploča (Fluoroskan Ascent FL).

[0652] Papp, A do B i Papp, B do A (prividna permeabilnost) su izračunati iz formule (1), a odnos efluksa (ER) je izračunat iz formule (2).

[0653]

Količina: količina transportovanog digoksina/bunarčiću

Površina: površina monosloja ćelija (0.143 cm<2>)

C0: dodata koncentracija rastvora leka

Vreme: vreme inkubacije

1

[0654] Rezultati su prikazani u tabeli 6.

[Tabela 6]

Reference

[0655]

1. Adachi Y. et al., Comparative studies on in vitro methods for evaluating in vivo function of MDR1 P-glycoprotein, Pharm. Res.18:1660-1668, 2001

2. Takeuchi T., Yoshitomi S., Higuchi T., Ikemoto K., Niwa S., Ebihara T., Katoh M., Yokoi T. and Asahi S., Establishment and characterization of the transformants stably-expressing MDR1 derived from various animal species in LLC-PK1, Pharm. Res., 23(7):1460-1472, 2006 3. Sugimoto H., Hirabayashi H., Kimura Y., Furuta A., Amano N. and Moriwaki T., Quantitative investigation of the impact of P-glycoprotein inhibition on drug transport across blood-brain barrier in rats, Drug Metab. Dispos., 39(1):8-14, 2011 Industrial Applicability

1

[0656] Jedinjenje predmetnog pronalaska može imati aktivnost pozitivnog alosteričkog modulatora holinergičkog muskarinskog receptora M1 i može biti korisno kao lek kao što je sredstvo za profilaksu ili lečenje konstipacije

[0657] Ova prijava je zasnovana na patentnim prijavama br. 2017-120859 i 2018-005960 podneta u Japanu i patentnoj prijavi br.62/683,418 podneta u Sjedinjenim Američkim Državama.

1

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno formulom (I):

u kome R<1>je izborno supstituisana ciklična grupa; R<2>je atom vodonika, atom halogena, cijano grupa, izborno supstituisana C1-6alkil grupa, ili izborno supstituisana C1-6alkoksi grupa; je jednostruka ili dvostruka veza; prsten A je izborno dalje supstituisani prsten; i R<3>i R<4>su svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, hidroksi grupa, izborno supstituisana C1-6alkil grupa, ili izborno supstituisana C1-6alkoksi grupa, ili njegova so.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R<1>je (1) izborno supstituisana 3- do 14-člana nearomatična heterociklična grupa, ili (2) izborno supstituisana C3-10cikloalkil grupa; R<2>je atom vodonika ili izborno supstituisana C1-6alkil grupa; prsten A je (1) izborno dalje supstituisani benzenov prsten, (2) izborno dalje supstituisani 5- ili 6-člani monociklični aromatični heterociklus, (3) izborno dalje supstituisani 4- do 6-člani monociklični nearomatični heterociklus, ili (4) izborno dalje supstituisani 9- do 14-člani kondenzovani policiklični nearomatični heterociklus; i R<3>i R<4>su svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena ili izborno supstituisana C1-6alkil grupa, ili njegova so.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R<1>je (1) 3- do 14-člana nearomatična heterociklična grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe, ili (2) C3-10cikloalkil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od hidroksi grupe i atoma halogena; R<2>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa; prsten A je (1) benzenov prsten izborno dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena, (b) C1-6alkoksi grupe, (c) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe izborno supstituisane sa 1 ili 2 supstituenta izabrana od (i) C1-6alkoksi grupe, (ii) C3- 10cikloalkil grupe, (iii) 3- do 14-člane nearomatične heterociklične grupe, (iv) C6-14aril grupe izborno supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe, (v) C1-6alkoksikarbonil grupe, (vi) karboksi grupe, (vii) C1-6alkiltio grupe, (viii) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe, i (ix) 3- do 14-člane nearomatične heterociklilkarbonil grupe, (d) mono- ili di-C3- 10cikloalkil-karbamoil grupe, (e) C6-14aril-karbamoil grupe izborno supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe, i (f) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe izborno supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkil grupe, (2) 5- ili 6-člani monociklični aromatični heterociklus izborno dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) C1-6alkoksi grupe i (b) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe izborno supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkil grupe, (3) 4- do 6-člani monociklični nearomatičan heterociklus izborno dalje supstituisan sa jednom okso grupom, ili 1 (4) 9- do 14-člani fuzionisani policiklični nearomatični heterociklus izborno dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe i okso grupe; i R<3>i R<4>su svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena ili C1-6alkil grupa, ili njegova so.
4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, naznačeno time što R<1>je

ili njegova so.
5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, naznačeno time što prsten A je (1) benzenov prsten dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena, (b) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe izborno supstituisane sa 1 ili 2 supstituenta izabrana od (i) C1-6alkoksi grupe i (ii) 3- do 14-člane ne-aromatične heterociklične grupe, i (c) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe izborno supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkil grupe, ili (2) 5- ili 6-člani monociklični aromatični heterociklus koji je dalje supstituisan sa jednom 5- do 14-članom aromatičnom heterocikličnom grupom izborno supstituisanom sa 1 do 3 C1-6alkil grupe, ili njegova so. 1 1
6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, naznačeno time što prsten A je

pri čemu R<5A>je mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa izborno supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta izabrana od C1-6alkoksi grupe i 3- do 14-člana nearomatična heterociklična grupa; X je CR<6A>ili N; i R<6A>je atom vodonika ili atom halogena, ili njegova so.
7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R<1>je 3- do 14-člana nearomatična heterociklična grupa supstituisana jednom hidroksi grupom; R<2>je atom vodonika; prsten A je (1) benzenov prsten dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena, (b) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe izborno supstituisane sa 1 ili 2 supstituenta izabrana od (i) C1-6alkoksi grupe i (ii) 3- do 14-člane ne-aromatične heterociklične grupe, i (c) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe izborno supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkil grupe, ili (2) 5- ili 6-člani monociklični aromatični heterociklus koji je dalje supstituisan sa jednom 5- do 14-članom aromatičnom heterocikličnom grupom izborno supstituisanom sa 1 do 3 C1-6alkil grupe; i R<3>i R<4>su svaki nezavisno atom vodonika ili atom halogena, ili njegova so.
8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je N-((3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il)-7-(4-(1-metil-1H-1,2,3)-triazol-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksamid, ili njegova so. 1 2
9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je N-((3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il)-7-(4-(1-metil-1H-1,2,3)-triazol-4-il)benzil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksamid, ili njegova so.
10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je 7-(3-fluoro-4-((2-metoksietil)karbamoil)benzil)-N-((3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksamid, ili njegova so.
11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je 7-(3-Fluoro-4-((((S)-tetrahidrofuran-2-il)metil)karbamoil)benzil)-N-((3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-karboksamid, ili njegova so.
12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je 7-(3-Fluoro-4-((((S)-tetrahidrofuran-2-il)metil)karbamoil)benzil)-N-((3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il)furo[3,2-b]piridin-5-karboksamid, ili njegova so.
13. Lek koji sadrži jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegovu so.
14. Lek prema patentnom zahtevu 13, koji je pozitivan alosterički modulator holinergičkog muskarinskog receptora M1.
15. Lek prema patentnom zahtevu 13, koji je profilaktičko ili terapeutsko sredstvo za konstipaciju.
16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova so za upotrebu u profilaksi ili lečenju konstipacije. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1