ES2240829T3 - Derivados de piridina como ligandos receptores de nmda. - Google Patents
Derivados de piridina como ligandos receptores de nmda.Info
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Abstract
El empleo de compuestos de fórmula en la cual R1 y R2 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo inferior, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-N(R6)2, -NR6C(O)C(O)O- alquilo inferior, -NR6-(CH2)n-OH, -NR6C(O)-alquilo inferior, -NH-bencilo o NR6C(O)-(CH2)n-OH; R6 es independientemente entre sí hidrógeno o alquilo inferior R¿ es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es hidrógeno o amino; R4 es hidrógeno o alquilo inferior; R5 es hidrógeno o halógeno; o R1 y R¿ puede ser junto con los átomos de carbono a los cuales están adheridos, el grupo ¿(CH2)4-; o R2 y R3 pueden ser junto con los átomos de carbono a los cuales están adheridos, el grupo ¿N(R6)-CH2-O-CH2-; n es 0, 1, 2 ó 3; y a sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades basadas en indicaciones terapéuticas para bloqueantes específicos de subtipo receptores de NMDA.
Description
Derivados de piridina como ligandos receptores de
NMDA.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula general
en la
cual
R^{1} y R^{2} son
independientemente entre sí hidrógeno, alquilo inferior,
-(CH_{2})_{n}-OH,
-(CH_{2})_{n}-N(R^{6})_{2},
-NR^{6}C(O)C(O)O-alquilo
inferior, -NR^{6}-(CH_{2})_{n}-OH,
-NR^{6}C(O)-alquilo inferior,
-NH-bencilo o
NR^{6}C(O)-(CH_{2})_{n}-OH;
- R^{6}
- es independientemente entre sí hidrógeno o alquilo inferior
- R'
- es hidrógeno o alquilo inferior;
- R^{3}
- es hidrógeno o amino;
- R^{4}
- es hidrógeno o alquilo inferior;
- R^{5}
- es hidrógeno o halógeno; o
R^{1} y R' puede ser junto con
los átomos de carbono a los cuales están adheridos, el grupo
-(CH_{2})_{4}-;
o
R^{2} y R^{3} pueden ser junto
con los átomos de carbono a los cuales están adheridos, el grupo
-N(R^{6})-CH_{2}-O-CH_{2}-;
- n
- es 0, 1, 2 ó 3;
y a sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento
para el tratamiento de enfermedades, basado en indicaciones
terapéuticas para bloqueantes específicos de subtipo receptores de
NMDA, que incluyen formas agudas de
neuro-degeneración causadas por accidente
cerebrovascular y traumatismo cerebral y formas crónicas de
neurodegeneración, tal como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Parkinson, enfermedad de Huntington, ELA (esclerosis lateral
amiotrófica) y neurodegeneración asociada con infecciones
bacterianas o virales, y, en adición, depresión y dolor crónico o
agudo.
Los compuestos de fórmula I y sus sales se
distinguen por tener valiosas propiedades terapéuticas. Los
compuestos de la presente invención son bloqueantes selectivos del
subtipo de receptores NMDA
(N-metil-D-aspartato),
que cumplen una función clave en la modulación de la actividad y
plasticidad neuronal, que los hace piezas clave en los procesos de
mediación subyacentes al desarrollo del SNC, así como también al
aprendizaje y a la formación de la memoria.
Bajo condiciones patológicas de formas agudas y
crónicas de la neurodegeneración, la sobreactivación de receptores
NMDA es un evento clave para provocar la muerte de células
neuronales. Los receptores NMDA están compuestos por miembros de
dos familias de subunidades, es decir NR-1 (8
variantes diferentes de unión) y NR-2 (A a D) que
se originan de diferentes genes. Los miembros de las dos familias
de subunidades exhiben distinta distribución en diferentes áreas del
cerebro. Las combinaciones heterómeras de miembros
NR-1 con diferentes subunidades
NR-2, producen como resultado receptores NMDA que
exhiben diferentes propiedades farmacéuticas. Las posibles
indicaciones terapéuticas de bloqueantes específicos del subtipo de
receptores NMDA NR-2B, incluyen formas agudas de
neuro-degeneración causadas, por ejemplo, por
accidente cerebro-vascular y traumatismo cerebral, y
formas crónicas de neurodegeneración tales como enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, ELA
(esclerosis lateral amiotrófica), neurodegeneración asociada con
infecciones bacterianas o virales, y, además, depresión y dolor
crónico y agudo.
Son objeto de la invención el uso de los
compuestos de fórmula IA y IB y sus sales de adición ácidas
farmacéuticamente aceptables, la preparación de los compuestos
medicamentos correspondientes de fórmula IA y IB, la preparación de
los compuestos de fórmula IA o IB y sus sales, los medicamentos que
contienen un compuesto de fórmula IA o IB o una sal de adición ácida
farmacéuticamente aceptable respectiva, la fabricación de dichos
medicamentos y el empleo de los compuestos de fórmula IA o IB y sus
sales farmacéuticamente aceptables en el control o la prevención de
enfermedades, en especial de enfermedades y trastornos el tipo antes
mencionado.
Las siguientes definiciones de los términos
generales utilizados en la presente memoria descriptiva, se aplican
independientemente de que los términos en cuestión aparezcan solo o
en combinación.
Tal como se utiliza en la presente, la frase
"alquilo inferior" representa un grupo alquilo de cadena recta
o ramificada, que contiene entre 1 y 7 átomos de carbono, por
ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y similares. Los
grupos alquilo inferior preferidos son grupos que tienen entre 1 y
4 átomos de carbono.
El término "Halógeno" representa cloro,
yodo, flúor y bromo.
La frase "sales de adición ácidas
farmacéuticamente aceptables" comprende sales con ácidos
orgánicos e inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido
nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido
fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluensulfónico y similares.
Se prefieren compuestos de la fórmula IA.
y sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables, en donde R^{2} es
C_{1-7}-alquilo,
-(CH_{2})_{n}-OH,
-(CH_{2})_{n}-N(R^{6})_{2},
-NR^{6}C(O)-C(O)O-C_{1-7}-alquilo,
NR^{6}-(CH_{2})_{n}-OH,
-NR^{6}C(O)-C_{1-7}-alquilo,
-NH-bencilo o
NR^{6}C(O)-(CH_{2})_{n}-OH;
R^{6} es independientemente uno de otro hidrógeno o
C_{1-7}-alquilo y R^{1},
R^{3}, R^{4} y R^{5} y R' son como se ha descrito en la
reivindicación
1.
Ejemplos preferidos son aquellos compuestos de
fórmula IA, en donde R^{2} es amino, por ejemplo los compuestos
siguientes:
2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-4-il-amina,
Rac.-2-(4-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piri-din-4-il-amina,
2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-5-metil-piridin-4-il-amina,
2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-metil-piridin-4-il-amina,
2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-etil-piridin-4-il-amina,
o
[4-amino-6-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-2-il]-metanol.
También se prefieren los compuestos de fórmula
IA, en los cuales R^{2} es -NH(CH_{2})_{2}OH.
Los Ejemplos de estos grupos son, por ejemplo, los siguientes:
2-[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-4-il-amino]-etanol,
2-[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-metil-piridin-4-il-amino]-etanol,
o
2-[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-5-metil-piridin-4-il-amino]-etanol.
También se prefieren los compuestos de fórmula
IA, en los cuales R^{2} es -NH-alquilo inferior,
por Ejemplos los compuestos que siguen a continuación:
[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-4-il]-metil-amina,
o
[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-4-il]-dimetil-amina.
También se prefieren los compuestos de fórmula
IB.
y sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables, en donde R^{2} es
C_{1-7}-alquilo,
-(CH_{2})_{n}-OH,
-(CH_{2})_{n}-N(R^{6})_{2},
-NR^{6}C(O)C(O)O-C_{1-7}-alquilo,
-NR^{6}-(CH_{2})_{n}-OH,
NR^{6}C(O)-C_{1-7}-alquilo,
-NH-bencilo o
NR^{6}-C(O)-(CH_{2})_{n}-OH;
R^{6} es independientemente uno de otro hidrógeno o
C_{1-7}-alquilo y R^{1},
R^{3}, R^{4} y R^{5} y R' son como se ha descrito en la
reivindicación
1.
Ejemplos preferidos son aquellos compuestos de
fórmula IA, en donde R^{2} es amino, por ejemplo los compuestos
siguientes:
Se prefieren también los compuestos de fórmula
IB, en los cuales R^{2} es amino, por ejemplo los compuestos que
siguen a continuación:
4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-2-il-amina
o
4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-metil-piridin-2-il-amina.
También se prefieren los compuestos de fórmula
IB, en los cuales R^{2} es
-NHC(O)C(O)OCH_{2}CH_{3} o
-NH(CH_{2})_{2}OH,
por ejemplo:
por ejemplo:
éster etílico del ácido
N-[4-(3,4-dihidro-1H-iso-quinolin-2-il)-6-metil-piridin-2-il]-oxalámico
o
2-[4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-metil-piridin-2-il-amino]-etanol.
Los compuestos de fórmula IS y IB antes
mencionados pueden prepararse de acuerdo con la invención, de la
siguiente manera:
a) someter a reacción un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
para obtener un compuesto de
fórmula
en la cual
R^{1}-R^{5} y R' tienen los significados
proporcionados anteriormente y hal es bromo o cloro,
o
b) someter a reacción un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
para obtener un compuesto de
fórmula
en la cual
R^{3}-R^{5} tienen los significados
proporcionados anteriormente,
o
c) someter a reacción un compuesto de fórmula
con
ClC(O)C(O)OCH_{2}CH_{3}
para obtener un compuesto de fórmula
en la cual R^{1},
R^{3}-R^{5} y R' tienen los significados
proporcionados anteriormente,
o
d) reducir un compuesto de fórmula
con un agente de reducción, como
ser AlLiH_{4}/THF para obtener un compuesto de
fórmula
o para obtener un compuesto de
fórmula
en la cual R^{1},
R^{3}-R^{5} y R' tienen los significados
proporcionados anteriormente,
o
e) someter a reacción un compuesto de fórmula
con
ClC(O)OCH_{2}CH_{3} o con
CH_{3}C(O)Cl o con
ClC(O)-fenilo o con CHOOH/CH_{2}O,
respectivamente
para obtener un compuesto de fórmula
o de
fórmula
o de
fórmula
o de
fórmula
en la cual R^{1},
R^{3}-R^{5} y R' tienen los significados
proporcionados anteriormente,
o
f) someter a reacción un compuesto de fórmula
con
HCOOH/CH_{2}O
para obtener un compuesto de fórmula
en la cual R^{1}, R^{4},
R^{5} y R' tienen los significados proporcionados anteriormente, y
si se desea, convertir el compuesto de fórmula I obtenido en una sal
farmacéuticamente
aceptable.
A continuación, se describe más detalladamente la
preparación de los compuestos de fórmula 1A y 1B:
De acuerdo con las variantes del procedimiento,
que se han descrito anteriormente, y con los esquemas
1-12, que se describen a continuación, los
compuestos de fórmula IA y IB pueden prepararse mediante
procedimientos conocidos, por ejemplo, a través de los siguientes
procedimientos:
Se agita una mezcla de un compuesto de fórmula
IIA o IIB, por ejemplo
2-bromo-piridin-4-il-amina
o
4-bromo-piridin-2-il-amina,
respectivamente, y un compuesto de fórmula III, como ser
1,2,3,4-tetrahidro-isoquinoleina, a
150248C durante aproximadamente 3 horas. Después del tratamiento de
extracción, se seca la fase orgánica y se concentra para obtener la
base libre de un compuesto de fórmula general IA o IB.
Los compuestos de fórmula IIA1 pueden prepararse
de la siguiente manera:
A una solución de un compuesto de fórmula IIA,
por ejemplo
2-bromo-6-etil-piridina
(S.G. Davis y M.R. Shipton, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1991,3,
501) en ácido acético, se agrega ácido peracético, manteniendo
T<50ºC. Una vez completada la adición, se agita la mezcla
aproximadamente a 50ºC durante 5 horas y luego se enfría a t. a. Se
agrega hielo triturado y se regula el pH a pH 12 farmacéuticamente
aceptables-(CH_{2})_{n}-n una solución
acuosa de KOH. Después de la extracción, las fases orgánicas
combinadas se secan y evaporan para obtener el óxido de fórmula IVA
correspondiente. Luego, con enfriamiento mediante un baño de hielo
se agrega HNO_{3} en forma de gotas, y luego H_{2}SO_{4}. Se
agita la mezcla aproximadamente a 90ºC durante 90 minutos y luego se
enfría a t. a. Se agrega hielo triturado y se regula el pH a un pH
12 con una solución acuosa de NaOH. Después de la extracción, las
fases orgánicas combinadas se secan y evaporan para obtener un
compuesto de fórmula VA, que se utiliza directamente en la próxima
etapa. Una solución de un compuesto de fórmula VA en ácido acético,
se trata con hierro en polvo. La mezcla se calienta lentamente a
100ºC y se mantiene durante 1 hora a esta temperatura. Luego, la
mezcla de reacción se enfría a t. a. y se filtra. Después de la
evaporación del solvente, se cristaliza el residuo para obtener un
compuesto de fórmula IIA1. Los compuestos de fórmula IA
correspondientes pueden prepararse tal como se ha descrito
anteriormente.
Asimismo, los compuestos de fórmula IIA2 pueden
prepararse de la siguiente manera:
A una solución de un compuesto de fórmula VA1,
por ejemplo
2-bromo-6-metil-4-nitro-piridina
(A. Puszko, Pr. Nauk. Akad. Ekon. Im. Oskara Langego Wroclawiu,
1984, 278, 169) en H_{2}SO_{4} conc., se agrega CrO_{3}
manteniendo T<55ºC. Después de aproximadamente 4 horas, se
calienta la mezcla a 70ºC durante 30 minutos y luego se enfría a t.
a. Se agrega agua helada manteniendo T<70ºC. La mezcla se deja
durante la noche. Se obtiene un compuesto de fórmula VA2. Una
solución correspondiente de estos compuestos en THF se trata con
borano/THF. Se deja la mezcla en reflujo durante 6 horas, luego se
agrega hierro en polvo, y posteriormente ácido acético. Se mantiene
el reflujo durante 6 horas, la mezcla se filtra, evapora, divide,
seca y concentra para obtener un compuesto de fórmula IIA2. Los
compuestos de fórmula IA correspondientes pueden prepararse tal como
se ha descrito anteriormente.
Un compuesto de fórmula IIA3 puede prepararse de
la siguiente manera: con un eficaz enfriamiento mediante un baño de
hielo, un compuesto de fórmula VI, por ejemplo 1-óxido de
2-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-quinoleina
(S. Zimmer-mann et al., J. Am. Chem. Soc.,
1991, 113, 183) se trata con H_{2}SO_{4} conc. y luego HNO_{3}
conc. La mezcla resultante se calienta hasta aproximadamente 90ºC
durante 90 minutos, enfría y vierte en hielo triturado. Se agrega
NaOH para llegar a un pH 7 y la fase acuosa se extrae, seca y
concentra para obtener un compuesto de fórmula VII. Una mezcla de un
compuesto de fórmula VII, por ejemplo 1-óxido de
2-bromo-4-nitro-5,6,7,8-tetrahidro-quinoleina,
hierro en polvo y ácido acético, se calienta aproximadamente a
100ºC durante 1 hora. Después del enfriamiento, la mezcla se filtra,
evapora y se divide el residuo. La fase orgánica se seca y concentra
para obtener un compuesto de fórmula IIA3. Los compuestos de fórmula
IA1 correspondientes pueden prepararse tal como se ha descrito
anteriormente.
Asimismo, un compuesto de fórmula IA3 o IB3 puede
prepararse por reacción de un compuesto de fórmula IA2 o IB2, con
clorooxoacetato de etilo. El compuesto de fórmula IA3 o IB3 obtenido
se somete luego a reacción con hidruro de litio y aluminio. Después
del tratamiento y cromatografía, se puede obtener la base libre de
un compuesto de fórmula IA4 y IA5 o IB4 y IB5.
Los compuestos de fórmula IA9 o IB9 pueden
prepararse de la siguiente manera:
Una solución de un compuesto de fórmula IA2 o
IB2, por ejemplo
2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-4-il-amina
en ácido fórmico, se trata con una solución acuosa de formaldehído.
La mezcla se deja en reflujo durante 1 hora y luego se evaporan los
volátiles. El residuo se divide y la fase orgánica se separa, seca y
concentra.
Los compuestos de fórmulas IA6, IB6, IA7, IB7,
IA8 o IB8 pueden obtenerse a partir de un compuesto de fórmula IA2 o
IB2 con cloroformato de etilo, cloruro de acetilo o cloruro de
benzoilo, respectivamente. Estas reacciones se llevan a cabo de un
modo convencional.
De acuerdo con los esquemas 11 y 12, un compuesto
de fórmula IA11 o IB11 o compuestos similares, pueden preparares a
partir de una solución de un compuesto de fórmula IA10 o IB10, por
ejemplo
[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-4-il]-etil-amina,
en ácido fórmico. Esta solución se trata con una solución acuosa de
formaldehído. La mezcla se deja en reflujo durante 1 hora y luego se
evaporan los volátiles. El residuo se divide y la fase orgánica se
separa, seca y concentra para obtener un compuesto de fórmula IA11 o
IB11.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden
prepararse de acuerdo con métodos que son conocidos per se y
que son conocidos por los expertos en el arte. Las sales de adición
ácidas de los compuestos de fórmula I son especialmente adecuados
para el uso farmacéutico.
En los siguientes esquemas 1-12,
se describen procedimientos para la preparación de compuestos de
fórmula I, a partir de compuestos conocidos, a partir de productos
comerciales o a partir de compuestos que se pueden preparar de un
modo convencional.
La preparación de los compuestos de fórmulas IA y
IB se describe más detalladamente en los Ejemplos de trabajo
1-35.
\newpage
Esquema
1
Los sustituyentes R^{1} a R^{5} y R' se han
descrito anteriormente.
Esquema
2
Los sustituyentes R^{1} a R^{5} y R' se han
descrito anteriormente.
Esquema
3
Los sustituyentes R^{1}, R^{3} y R' se han
descrito anteriormente.
Esquema
4
Los sustituyentes R^{1} y R^{3} se han
descrito anteriormente.
\newpage
Esquema
5
Los sustituyentes R' y R^{3} se han descrito
anteriormente.
Esquema
6
en el cual
R^{3}-R^{5} tienen los significados que se han
proporcionado
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
7
Los sustituyentes R^{1},
R^{3}-R^{5} y R' se han descrito
anteriormente.
Esquema
8
Los sustituyentes R^{1} y
R^{3}-R^{5} se han descrito anteriormente.
Esquema
9
Los sustituyentes R^{1} y
R^{3}-R^{5} se han descrito anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
10
Los sustituyentes R^{1},
R^{3}-R^{5} se han descrito anteriormente.
Esquema
11
Los sustituyentes R^{1}, R', R^{4}, R^{5} y
R^{6} se han descrito anteriormente.
\newpage
Esquema
12
Los sustituyentes R^{1}, R^{4} y R^{5} se
han descrito anteriormente.
Tal como se ha mencionado anteriormente, los
compuestos de fórmula I y sus sales de adición ácidas que se pueden
utilizar farmacéuticamente, poseen valiosas propiedades
farmacodinámicas. Los mismos son bloqueantes selectivos 2B del
subtipo de receptores NMDA, que tienen una función clave en la
modulación de la actividad y plasticidad neuronal que los hace
piezas clave en procedimientos de mediación subyacentes al
desarrollo del SNC, así como también al aprendizaje y a la formación
de la memoria.
Los compuestos se investigaron de acuerdo con la
prueba que aparece a continuación:
Unión ^{3}H-Ro
25-6981 (Ro 25-6981 es
[R-(R*,S*)-\alpha-(4-hidroxi-fenil)-
\beta-metil-4-(fenil-metil)-1-piperidina
propanol)
Se utilizaron ratas albino Füllinsdorf macho que
pesaban entre 150 y 200 g. Se prepararon membranas por
homogeneización de todo el cerebro, menos el cerebelo y la médula
oblongata, con un Polytron (10.000 rpm, 30 segundos), en 25
volúmenes de un buffer frío de Tris-HCl 50 mM, EDTA
10 mM, pH 7,1- El homogenado se centrifugó a 48.000 rpm durante 10
minutos a 4ºC. El pelet se suspendió nuevamente utilizando el
Polytron en el mismo volumen de buffer, y se incubó el homogenado a
37ºC durante 10 minutos. Después de la centrifugación, se
homogeneizó el pelet en el mismo buffer y congeló a -80ºC durante al
menos 16 horas, pero no más de 10 días. Para el ensayo de unión, se
descongeló el homogenado a 37ºC, centrífugo y se lavó el pelet tres
veces con un buffer frío de Tris-HCl 5 mM, pH 7,4.
El pelet final se suspendió nuevamente en el mismo buffer y se
utilizó en una concentración final de 200 mg de proteína/ml.
Se llevaron a cabo experimentos de unión
^{3}H-Ro 25-6981 utilizando un
buffer Tris-HCl 50 mM, pH 7,4. Para los experimentos
de desplazamiento se utilizaron 5 nM de ^{3}H-Ro
25-6981, y se midió la unión no específica
utilizando 10 mM de tetrahidro-isoquinoleina;
habitualmente, representa el 10% del total. El tiempo de incubación
fue 2 horas a 4ºC y se detuvo el ensayo por filtración en filtros de
fibra de vidrio Whatmann GF/B (Unifilter-96,
Packard, Zúrich, Suiza). Los filtros se lavaron 5 veces con buffer
frío. Se midió la radioactividad en el filtro en un contador de
centelleo de microplaca Top-count Packard, después
de la adición de 40 mL de Microscint 40 (Canberra Packard S.A.,
Zúrich, Suiza).
Se midieron los efectos de los compuestos
utilizando un mínimo de 8 concentraciones, y se repitieron al menos
una vez. Los valores normalizados agrupados se analizaron utilizando
un programa de cálculo de regresión no lineal, que proporcionó una
IC_{50} con los límites de confianza del 95% mayores y menores
relativos de aquellos.
La IC_{50} (\muM) de los compuestos
preferidos de fórmula I, sometidos a prueba de acuerdo con los
métodos antes mencionados, es <0,02 \muM. En la tabla que
aparece a continuación, se indican algunos valores IC_{50} de
compuestos preferidos:
| Ejemplo Nº | IC_{50} (\muM) |
| 1 | 0,008 |
| 3 | 0,011 |
| 4 | 0,014 |
| 5 | 0,0053 |
| 6 | 0,011 |
(Continuación)
| Ejemplo Nº | IC_{50} (\muM) |
| 9 | 0,006 |
| 10 | 0,011 |
| 30 | 0,004 |
| 31 | 0,02 |
| 32 | 0,011 |
| 33 | 0,02 |
| 35 | 0,004 |
Los compuestos de fórmula I y sus sales, tal como
se describe en la presente, pueden incorporarse en formas estándares
de dosificación farmacéutica, por ejemplo para la aplicación oral o
parenteral, con los materiales adyuvantes farmacéuticos habituales,
por ejemplo materiales portadores inertes orgánicos o inorgánicos,
como ser agua, gelatina, lactosa, almidón, estearato de magnesio,
talco, aceites vegetales, gomas, polialquilenglicoles y similares.
Las preparaciones farmacéuticas pueden emplearse en forma sólida,
por ejemplo como comprimidos, supositorios, cápsulas, o en forma
líquida, por ejemplo como soluciones, suspensiones o emulsiones. Se
pueden agregar materiales adyuvantes farmacéuticos. Éstos incluyen
conservantes, estabilizantes, humectantes o agentes emulsionantes,
sales para cambiar la presión osmótica o para actuar como buffer.
Las preparaciones farmacéuticas también pueden contener otras
sustancias terapéuticamente activas.
La dosificación puede variar dentro de amplios
límites y, por supuesto, se adaptará a los requerimientos
individuales en cada caso particular. En el caso de la
administración oral, la dosificación oscila entre aproximadamente
0,1 mg por dosificación y aproximadamente 1.000 mg por día de un
compuesto de la fórmula general I, aunque también se puede exceder
el límite máximo cuando así se indique.
Los siguientes Ejemplos ilustran la presente
invención más detalladamente. Sin embargo, no tienen como fin
limitar su alcance de modo alguno. Todas las temperaturas son en
grados Celsius.
Se agitó una mezcla de
2-bromo-piridin-4-il-amina
(0,50 g, 2,9 mmol) y
1,2,3,4-tetrahidro-isoquinoleina
(1,1 g, 8,7 mmol) a 150ºC durante 3 horas. Después del tratamiento
de extracción (AcOEt/H_{2}O), la fase orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}), concentró y sometió a cromatografía (SiO_{2}
con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH = 140/10/1) para obtener
la base libre del compuesto del título (0,39 g, 60%) como aceite
incoloro. El tratamiento con cloruro de hidrógeno produjo cristales
blancos. P.f. 252ºC (dec.) (isopropanol/AcOEt), EM: m/e = 226
(M+H^{+}).
Siguiendo el método general que se describe en el
Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título como material
cristalino blanco por reacción de
2-bromo-piridin-4-il-amina
con
rac.-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinoleina
(G. Grune-wald et al., J. Med. Chem., 1988,
31, 433) y cristalización de la base libre como la sal de
fumarato. P.f. 178-179ºC (MeOH/Et_{2}O), EM: m/e =
239 (M^{+}).
Siguiendo el método general que se describe en el
Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título como material
cristalino blanco, por reacción de
2-bromo-5-metil-piridin-4-il-amina
(A. Puszko, Z. Talik, Pr. Nauk. Akad. Ekon. im. Oskara Langego
Wroclawiu, 1980, 167, 177) con
1,2,3,4-tetrahidro-isoquinoleina y
cristalización de la base libre como sal de fumarato. P.f. 110ºC
(dec.) (MeOH/Et_{2}O), EM: m/e = 240 (M+H^{+}).
Siguiendo el método general que se describe en el
Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título como material
cristalino blanco, por reacción de
2-bromo-6-metil-4-il-amina
(A. Puszko, Z. Talik, Pr. Nauk. Akad. Ekon. im. Oskara Langego
Wroclawiu, 1984, 278, 169) con
1,2,3,4-tetrahidro-isoquinoleina y
cristalización de la base libre como sal de fumarato. P.f. 110ºC
(dec.) (MeOH/Et_{2}O), EM: m/e = 239 (M^{+}).
A una solución de
2-bromo-6-etil-piridina
(15,4 g, 82,8 mmol) (S.G. Davis y M.R. Shipton, J. Chem. Soc.,
Perkin Trans. 1, 1991, 3, 501) en ácido acético (15 ml), se
agregó ácido peracético (26 ml de una solución al 39%), manteniendo
T<50ºC. Una vez completada la adición, se agitó la mezcla
aproximadamente a 50ºC durante 5 horas y luego se enfrió a t. a. Se
agregó hielo triturado (40 g) y se reguló el pH a pH 12 con una
solución acuosa de KOH al 40%. Después de la extracción con
CHCl_{3} (6 x 60 ml), las fases orgánicas combinadas se secaron
(Na_{2}CO_{3}) y evaporaron para obtener 20,0 g (> 100%) del
compuesto del título, EM: m/e = 201 (M^{+}) como aceite
amarillo.
Con enfriamiento mediante un baño de hielo, se
agregó HNO_{3} (100%, 25 ml) en forma de gotas a 1-óxido de
2-bromo-6-etil-piridina
(Ejemplo 5a) (20,0 g, 99 mmol), seguido de H_{2}SO_{4} (98%, 17
ml). La mezcla se agitó a 90ºC durante 90 minutos y luego se enfrió
a t. a. Se agregó hielo triturado (500 g) y se reguló el pH a pH 12
con una solución de NaOH acuosa al 28%. Después de la extracción con
AcOEt (4 x 250 ml) las fases orgánicas combinadas se secaron
(Na_{2}CO_{3}) y evaporaron para obtener 15,9 g (65%) de una
masa sólida amarilla que se utilizó directamente en la próxima
etapa.
Una solución de 1-óxido de
2-bromo-6-etil-4-nitro-piridina
(Ejemplo 5b) (15,9 g, 69 mmol) en ácido acético se trató con hierro
en polvo (25,8 g, 462 mmol). La mezcla se calentó lentamente a 100ºC
y mantuvo durante 1 hora a esta temperatura. Luego, la mezcla de
reacción se enfrió a t. a. y filtró. Después de la evaporación del
solvente, se cristalizó el residuo para obtener el compuesto del
título como material beige (88%). P.f. 75-77ºC
(pentano), EM: m/e = 200 (M^{+}).
Siguiendo el método general que se describe en el
Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título como material
cristalino blanco, por reacción de
2-bromo-6-etil-piridin-4-il-amina
(Ejemplo 5c) con
1,2,3,4-tetrahidro-isoquinoleina y
cristalización de la base libre como sal de fumarato. P.f.
140-141ºC (AcOEt), EM: m/e = 254 (M+H^{+}).
A una solución de
2-bromo-6-metil-4-nitro-piridina
(17,8 g, 82,0 mmol) (A. Puszko, Pr. Nauk. Akad. Ekon. im. Oskara
Langego Wroclawiu, 1984, 278, 169) en H_{2}SO_{4} conc.
(100 ml), se agregó CrO_{3} (32,8 g, 328 mmol) manteniendo
T<55ºC. Después de aproximadamente 4 horas, se calentó la mezcla
a 70ºC durante 30 minutos y luego se enfrió a t. a. Se agregó agua
helada (500 ml) manteniendo T<70ºC. La mezcla se dejó durante la
noche. El compuesto del título se cristalizó como material beige
(76%). P.f. 173-175ºC (H_{2}O), EM: m/e = 246
(M^{+}).
Una solución de ácido
6-bromo-4-nitro-piridin-2-carboxílico
(Ejemplo 6a) (6,60 g, 29,1 mmol) en THF (150 ml), se trató con
borano/THF (87 ml de una solución 1 M). Se dejó la mezcla en reflujo
durante 6 horas, luego se agregó hierro en polvo (16,3 g, 291 mmol),
seguido de ácido acético (150 ml). Se mantuvo el reflujo durante 6
horas, la mezcla se filtró, evaporó y dividió (solución
AcOEt/NaHCO_{3}). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}),
concentró y sometió a cromatografía (SiO_{2} con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 93/7) para obtener 2,0 g (34%) de
(4-amino-6-bromo-piridin-2-il)-metanol
como material sólido blanco. P.f. 144-145ºC (AcOEt),
EM: m/e = 202 (M^{+}).
Siguiendo el método general que se describe en el
Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título como material
cristalino blancuzco, por reacción de
(4-amino-6-bromo-piridin-2-il)-metanol
(Ejemplo 6b) con
1,2,3,4-tetrahidro-isoquinoleina.
P.f. 183-184ºC (AcOEt), EM: m/e = 255
(M^{+}).
Con un eficaz enfriamiento mediante un baño de
hielo, se trató 1-óxido de
2-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-quinoleina
(8,0 g, 35 mmol) (S. Zimmermann et al., J. Am. Chem. Soc.,
1991, 113, 183) con H_{2}SO_{4} conc. (65 ml) y luego con
HNO_{3} conc. (10 ml). La mezcla resultante se calentó hasta
aproximadamente 90ºC durante 90 minutos, enfrió y vertió en hielo
triturado (200 g). Se agregó NaOH (28%) para llegar a un pH 7, y la
fase acuosa se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}) y concentró para obtener 7,9 g (83%) del
compuesto del título como aceite amarillo. EM: m/e = 272
(M^{+}).
Una mezcla de 1-óxido de
2-bromo-4-nitro-5,6,7,8-tetrahidro-quinoleina
(Ejemplo 7a) (7,9 g, 28,9 mmol), hierro en polvo (13,3 g, 238 mmol)
y ácido acético (160 ml) se calentó aproximadamente a 100ºC durante
1 hora. Después del enfriamiento, la mezcla se filtró y evaporó, y
se dividió el residuo (solución AcOEt/NaHCO_{3}). La fase orgánica
se secó (Na_{2}SO_{4}), concentró y sometió a cromatografía
(SiO_{2} con CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 98/2) para obtener 2,4 g
(37%) del compuesto del título como material sólido marrón. EM: m/e
= 226 (M^{+}).
Siguiendo el método general que se describe en el
Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título como material
cristalino blancuzco, por reacción de
2-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-4-ilamina
(Ejemplo 7b) con
1,2,3,4-tetrahidro-isoquinoleina y
cristalización de la base libre como sal de clorhidrato. P.f.
109-110ºC (MeOH/Et_{2}O), EM: m/e = 279
(M^{+}).
Con enfriamiento mediante un baño de hielo, se
agregó una solución de clorooxoacetato de etilo (2,0 g, 14,6 mmol)
en THF (25 ml) en forma de gotas a una solución de
2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-metil-piridin-4-il-amina
(Ejemplo 4) (2,9 g, 12,1 mmol) en piridina (40 ml). La mezcla se
agitó a 75ºC durante 1 hora, evaporó y dividió (solución
AcOEt/NaHCO_{3}). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}),
concentró y cristalizó, y se obtuvo 3,1 g (75%) del compuesto del
título como sólido marrón claro. P.f. 128-129ºC
(AcOEt), EM: m/e = 340 (M+H^{+}).
Siguiendo el método general que se describe en el
Ejemplo 8, se obtuvo el compuesto del título como material
cristalino blanco, por reacción de
2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-4-ilamina
(Ejemplo 1) con cloro-oxoacetato de etilo seguido
de cristalización de la sal de clorhidrato. P.f. >187ºC (dec.)
(EtOH/Et_{2}O), EM: m/e = 326 (M+H^{+}).
Una solución de éster etílico del ácido
N-[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-4-il]-oxalámico
(Ejemplo 9a) (1,3 g, 4,1 mmol) en THF (41 ml), se enfrió en un baño
de hielo y se agregó hidruro de litio y aluminio (0,31 g, 8,2 mmol)
en 5 partes. La mezcla se dejó en reflujo durante 2 horas, templó
con una solución acuosa saturada de sal de Seignette y diluyó con
AcOEt (200 ml). La fase orgánica se separó, secó (Na_{2}SO_{4})
y concentró. Después de la cromatografía (SiO_{2} con
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH = 140/10/1), se obtuvo la
base libre del compuesto del título como aceite incoloro (0,79 g,
72%). El tratamiento con cloruro de hidrógeno y la trituración con
hexano produjeron el compuesto del título como espuma blanca
higroscópica. EM: m/e = 270 (M+H^{+}).
Siguiendo el método general que se describe en el
Ejemplo 9, se sometió a reacción éster etílico del ácido
N-[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-metil-piridin-4-il]-oxalámico
(Ejemplo 8) con hidruro de litio y aluminio. Después del
tratamiento y cromatografía, se trató la base libre del compuesto
del título con una parte de ácido clorhídrico 0,1 N, filtró y secó
por congelamiento. EM: m/e = 284 (M+H^{+}).
Siguiendo el método general que se describe en el
Ejemplo 8, se obtuvo el compuesto del título como material
cristalino blanco, por reacción de
2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-5-metil-piridin-4-ilamina
(Ejemplo 3) con clorooxoacetato de etilo. P.f.
110-111ºC (AcOEt), EM: m/e = 340 (M+H^{+}).
Siguiendo el método general que se describe en el
Ejemplo 9, se sometió a reacción éster etílico del ácido
N-[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-5-metil-piridin-4-il]-oxalámico
(Ejemplo 11a) con hidruro de litio y aluminio. Después del
tratamiento y cromatografía, se trató la base libre del compuesto
del título con una parte de ácido fumárico, y cristalizó como sal
blanca. P.f. 232-233ºC (MeOH/Et_{2}O), EM: m/e =
284 (M+H^{+}).
Por analogía al método general que se describe en
el Ejemplo 8, el compuesto del título se obtuvo por reacción de
2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-4-il-amina
(Ejemplo 1) con cloroformato de etilo seguido de cristalización de
la sal de clorhidrato blanca. P.f. >213ºC (dec.)
(MeOH/Et_{2}O). EM: m/e = 298 (M+H^{+}).
Siguiendo el método general que se describe en el
Ejemplo 9, se sometió a reacción éster etílico del ácido
[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-4-il]-carbámico
(Ejemplo 12a) con hidruro de litio y aluminio. Después del
tratamiento y cromatografía, se trató la base libre del compuesto
del título con una parte de ácido fumárico para obtener un material
cristalino blanco. P.f. 171-172ºC (MeOH/Et_{2}O),
EM: m/e = 239 (M^{+}).
Una solución de
2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-4-il-amina
(Ejemplo 1) (2,3 g, 10,0 mmol) en ácido fórmico (16 ml), se trató
con una solución acuosa de formaldehído (8 ml de una solución al
40%). La mezcla se dejó en reflujo durante 1 hora y luego se
evaporaron los volátiles. El residuo se dividió (solución
AcOEt/NaHCO_{3}) y la fase orgánica se separó, secó
(Na_{2}SO_{4}) y concentró. Después de la cromatografía
(SiO_{2} con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH = 300/10/1,
se obtuvo la base libre del compuesto del título como aceite
incoloro (1,44 g, 57%). Se cristalizó como sal de fumarato blanca.
P.f. 177-178ºC (MeOH/Et_{2}O), EM: m/e = 254
(M+H^{+}).
Se obtuvo la base libre del compuesto del título
como producto menor (menos polar) (0,54 g, 19%) en la síntesis de
[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-4-il]-dimetil-amina
(ejemplo 13). Se cristalizó como sal de clorhidrato blanca. P.f.
220-221ºC (MeOH/Et_{2}O), EM: m/e = 282
(M+H^{+}).
\newpage
Por analogía al método general que se describe en
el Ejemplo 8, el compuesto del título se obtuvo por reacción de
2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-4-il-amina
(Ejemplo 1) con cloruro de acetilo, y posterior cristalización de la
sal de clorhidrato blanca. P.f. 229-230ºC
(MeOH/Et_{2}O), EM: m/e = 267 (M^{+}).
Siguiendo el método general que se describe en el
Ejemplo 9, se sometió a reacción
N-[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-4-il]-acetamida
(Ejemplo 15) con hidruro de litio y aluminio. Después del
tratamiento y cromatografía, se trató la base libre del compuesto
del título con una parte de ácido fumárico y cristalizó como sal
blanca. P.f. 73-74ºC (MeOH/Et_{2}O), EM: m/e = 254
(M^{+}).
Por analogía al método general que se describe en
el Ejemplo 8, el compuesto del título se obtuvo por reacción de
2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-4-il-amina
(Ejemplo 1) con cloruro de benzoilo, y posterior cristalización de
la base libre. P.f. 139-140ºC (AcOEt/iPr_{2}O),
EM: m/e = 330 (M+H^{+}).
Siguiendo el método general que se describe en el
Ejemplo 9, se sometió a reacción
N-[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-4-il]-benzamida
(Ejemplo 17a) con hidruro de litio y aluminio. Después del
tratamiento y cromatografía, se trató la base libre del compuesto
del título como cloruro de hidrógeno y trituró con
Et_{2}O/pentano. Se obtuvo el compuesto del título como material
amorfo blanco. EM: m/e = 315 (M^{+}).
Siguiendo el método general que se describe en el
Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título como material
cristalino blanco, por reacción de
6-bromo-4-metil-piridin-2-il-amina
(F. Jonson et al., J. Org. Chem., 1962, 27, 2473) con
1,2,3,4-tetrahidro-isoquinoleina, y
cristalización de la base libre como sal de clorhidrato. P.f.
196-197ºC (MeOH/Et_{2}O), EM: m/e = 240
(M+H^{+}).
Siguiendo el método general que se describe en el
Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título como material
cristalino marrón claro, por reacción de
6-bromo-piridin-2-il-amina
con
1,2,3,4-tetrahidro-isoquinoleina, y
cristalización de la base libre como sal de clorhidrato. P.f.
177-178ºC (MeOH/Et_{2}O), EM: m/e = 225
(M^{+}).
Siguiendo el método general que se describe en el
Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título como material
cristalino blanco, por reacción de
2-bromo-4-metil-piridina
con
1,2,3,4-tetrahidro-isoquinoleina, y
cristalización de la base libre como sal de clorhidrato. P.f.
142-143ºC (MeOH/Et_{2}O), EM: m/e = 224
(M^{+}).
Una suspensión de
2-cloro-5-nitro-piridina
(1,58 g, 10 mmol) en isopropanol (30 ml) se trató a t. a. con
1,2,3,4-tetrahidro-isoquinoleina
(2,6 g, 20 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 3 horas. El
precipitado se filtró, dividió (AcOEt/H_{2}O) y la fase orgánica
se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de la evaporación del solvente,
se obtuvo el compuesto del título como masa sólida amarilla (1,4 g,
55%), EM: m/e = 256 (M+H^{+}).
A una solución de
2-(3-nitro-piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinoleina
(Ejemplo 21a) (1,4 g, 5,5 mmol) en metanol (50 ml), se agregó
paladio en carbono (10%, 140 mg) y la mezcla resultante se hidrógeno
durante 24 horas. Después de la filtración del catalizador, la
mezcla de reacción se concentró y sometió a cromatografía (SiO_{2}
con hexano/AcOEt = 4/1) para obtener la base libre del compuesto del
título (0,64 g, 52%) como aceite marrón. El tratamiento con cloruro
de hidrógeno produjo cristales blancos. P.f.
195-196ºC (MeOH/Et_{2}O), EM: m/e = 225
(M^{+}).
Siguiendo el método general que se describe en el
Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título como material
cristalino amarillo claro, por reacción de amida del ácido
6-cloro-piridin-2-carboxílico
con 1,2,3,4,-tetrahidro-isoquinoleina, y
cristalización de la base libre. P.f. 145-150ºC
(AcOEt/hexano), EM: m/e = 253 (M^{+}).
Siguiendo el método general que se describe en el
Ejemplo 9, se sometió a reacción amida del ácido
6-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-2-carboxílico
(Ejemplo 22a) con hidruro de litio y aluminio. Después del
tratamiento y cromatografía, se trató la base libre del compuesto
del título con cloruro de hidrógeno y cristalizó como sal blancuzca.
P.f. 192-195ºC (iPr_{2}O), EM: m/e = 239
(M^{+}).
Una solución de
[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-4-il]-etil-amina
(Ejemplo 16) (0,8 g, 3,1 mmol) en ácido fórmico (16 ml), Se trató
con una solución acuosa de formaldehído (8 ml de una solución al
40%). La mezcla se dejó en reflujo durante 1 hora y luego se
evaporaron los volátiles. El residuo se dividió (solución
AcOEt/NaHCO_{3}) y la fase orgánica se separó, secó
(Na_{2}SO_{4}) y concentró. Después de la cromatografía
(SiO_{2} con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH = 400/10/1),
se obtuvo la base libre del compuesto del título como aceite
incoloro (0,74 g, 81%). Se cristalizó como sal de clorhidrato
blanca. P.f. 197-198ºC (MeOH/Et_{2}O), EM: m/e =
295 (M^{+}).
Una mezcla de clorhidrato 1:1 de
4-cloro-piridina (24,5 g, 163 mmol)
y 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinoleina
(65,3 g, 490 mmol) se calentó lentamente hasta 150ºC. Después de 30
minutos, se enfrió la mezcla de reacción a t. a., se agregó H_{2}O
(700 ml) y NaOH 2 N (82 ml) y se extrajo con AcOEt (5 veces 300 ml).
Se secaron las fases orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporaron los solventes. Después de la trituración con pentano y
recristalización, se obtuvo el com-
puesto del título (30,2 g, 88%) como material cristalino marrón claro. P.f. 95-96ºC (AcOEt), EM: m/e = 210 (M^{+}).
puesto del título (30,2 g, 88%) como material cristalino marrón claro. P.f. 95-96ºC (AcOEt), EM: m/e = 210 (M^{+}).
Una mezcla de clorhidrato 1:1 de
4-bromo-piridina (0,95g, 4,9 mmol),
5-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinoleina
(C. Kaiser et al., J. Med. Chem., 1980, 23, 506) (0,99
g, 4,9 mmol) y Na_{2}CO_{3} (1,8 g, 17 mmol) en
N-metil-pirrolidinona (15 ml), se
agitó a 170ºC durante 3,5 h. Se evaporaron todos los volátiles (a
50ºC, 0,01 mbar) y el residuo se dividió (AcOEt/H_{2}O). Se secó
la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), concentró y sometió a
cromatografía (SiO_{2} con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH
= 250/10/1). Se obtuvo la base libre del material cristalino marrón
claro (0,71 g, 59%). Se cristalizó como sal de clorhidrato blanca.
P.f. 258-259ºC (MeOH/Et_{2}O), EM: m/e = 244
(M^{+}).
Siguiendo el método general que se describe en el
Ejemplo 25, se obtuvo la base libre del compuesto del título por
reacción de clorhidrato de
4-bromo-piridina 1:1 con
8-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinoleina
(C. Kaiser et al., J. Med. Chem., 1980, 23, 506) y
Na_{2}CO_{3} en
N-metil-pirrolidinona. Se cristalizó
como sal de fumarato de color amarillo claco. P.f.
178-179ºC (MeOH), EM: m/e = 244 (M^{+}).
Siguiendo el método general que se describe en el
Ejemplo 25, se obtuvo la base libre del compuesto del título por
reacción de 4-bromo-piridina 1:1
clorhidrato con
6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinoleina
(C. Kaiser et al., J. Med. Chem., 1980, 23, 506) y
Na_{2}CO_{3} en
N-metil-pirrolidinona. Se cristalizó
como sal de clorhidrato de color marrón claro. P.f. >250ºC
(MeOH/Et_{2}O), EM: m/e = 245 (M+H^{+}).
Por analogía al método general que se describe en
el Ejemplo 25, se obtuvo el compuesto del título como material
cristalino blanco por reacción de
4-cloro-piridina 1:1 clorhidrato con
7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinoleina
(C. Kaiser et al., J. Med. Chem., 1980, 23, 506) y
Cs_{2}CO_{3} en DMF. P.f. 100-101ºC
(AcOEt/pentano), EM: m/e = 244 (M^{+}).
Siguiendo el método general que se describe en el
Ejemplo 25, se obtuvo la base libre del compuesto del título por
reacción de 4-bromo-piridina 1:1
clorhidrato con
rac.,1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinoleina
(G. Grunewald et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 433) y
Na_{2}CO_{3} en
N-metil-pirro-lidinona.
Se cristalizó como sal de clorhidrato blancuzca.P.f.
224-227ºC (MeOH/Et_{2}O), EM: m/e = 224
(M^{+}).
Siguiendo el método general que se describe en el
Ejemplo 24, se sometió a reacción
4-bromo-piridin-2-ilamina
(H.J. den Hertog, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 1945,
64, 85) con
1,2,3,4-tetrahidro-isoquinoleina. El
producto crudo se sometió a cromatografía (SiO_{2} con
CH_{2}/Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH = 200/10/1) y cristalizó
para obtener el compuesto del título como material cristalino
blancuzco. P.f. 160-161ºC (CH_{3}CN), EM: m/e =
226 (M+H^{+}).
Siguiendo el método general que se describe en el
Ejemplo 24, se sometió a reacción
4-bromo-2-metil-piridina
(S. Ochiai, Pharm. Bull., 1954, 2, 147) con
1,2,3,4-tetrahidro-isoquinoleina. El
producto crudo se sometió a cromatografía (SiO_{2} con
CH_{2}/Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH = 200/10/1) y cristalizó
como sal de fumarato blanca. P.f. 155-156ºC
(MeOH/Et_{2}O), EM: m/e = 225 (M+H^{+}).
Una mezcla de
2,4-dibromo-6-metil-piridina
(J. Berstein et al., J. AMER. Chem. Soc., 1947, 69,
1147) (22,6 g, 90 mmol) y amoniaco acuoso (24%, 260 ml), se agitó en
un autoclave a 160ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se
enfrió a t. a. y extrajo con Et_{2}O. La fase orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}), concentró y sometió a cromatografía (SiO_{2}
con AcOEt/hexano/Net_{3} = 10/30/1) para obtener el compuesto del
título como material cristalino blanco (4,0 g, 6%), NMR (250 MHz,
DMSO): \delta = 3,33 (s, 3H, CH_{3}), 6,13 (s, amplio,
2H, NH_{2}), 6,44 (s, 1H, arom-H), 6,54 (s, 1H,
arom-H).
Siguiendo el método general que se describe en el
Ejemplo 24, se sometió a reacción
4-bromo-6-metil-piridin-2-il-amina
(Ejemplo 32a) con
1,2,3,4-tetrahidro-isoquinoleina. El
producto crudo se sometió a cromatografía (SiO_{2} con
CH_{2}/Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH = 200/10/1) y cristalizó
como sal de fumarato blanca. P.f. > 270ºC (MeOH/Et_{2}O), EM:
m/e = 240 (M+H^{+}).
Siguiendo el método general que se describe en el
Ejemplo 8, se obtuvo el compuesto del título como material
cristalino amarillo claro, por reacción de
4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-metil-piridin-2-il-amina
(Ejemplo 32) con clorooxoacetato de etilo, y posterior
cristalización de la sal de clorhidrato. P.f. >160ºC (dec.)
(EtOH/Et_{2}O), EM: m/e = 340 (M+H^{+}).
Una solución de éster etílico del ácido
N-[4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-metil-piridin-2-il]-oxalámico
(Ejemplo 33) (0,43 g, 1,3 mmol) en THF (20 ml), se enfrió en un baño de hielo y se agregó hidruro de litio y aluminio (0,12 g, 3,2 mmol). La mezcla se agitó a t. a. durante 2 horas, templó con una solución acuosa saturada de sal de Seignette y filtró. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y concentró. Después de la cromatografía (SiO_{2} con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH = 200/10/1), se obtuvo el compuesto del título como aceite incoloro (0,18 g, 47%). P.f. 160-162ºC (AcOEt), EM: m/e = 296 (M-H^{-}).
(Ejemplo 33) (0,43 g, 1,3 mmol) en THF (20 ml), se enfrió en un baño de hielo y se agregó hidruro de litio y aluminio (0,12 g, 3,2 mmol). La mezcla se agitó a t. a. durante 2 horas, templó con una solución acuosa saturada de sal de Seignette y filtró. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y concentró. Después de la cromatografía (SiO_{2} con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH = 200/10/1), se obtuvo el compuesto del título como aceite incoloro (0,18 g, 47%). P.f. 160-162ºC (AcOEt), EM: m/e = 296 (M-H^{-}).
Siguiendo el método general que se describe en el
Ejemplo 9, se sometió a reacción éster etílico del ácido
N-[4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-metil-piridin-2-il]-oxalámico
(Ejemplo 33) con hidruro de litio y aluminio. Después del
tratamiento y cromatografía, se trató la base libre del compuesto
del título con una parte de ácido fumárico y cristalizó como sal
blanca. P.f. 160ºC (MeOH) EM: m/e = 284 (M+H^{+}).
| Ítem | Ingredientes | mg/comprimido | |||
| 5 mg | 25 mg | 100 mg | 500 mg | ||
| 1. | Compuesto de fórmula I | 5 \; \; | 25 \; \; | 100 \; \; | 500 \; \; |
| 2. | Lactosa anhidra DTG | 125 \; \; | 105 \; \; | 30 \; \; | 150 \; \; |
| 3. | Sta-Rx 1500 | 6 \; \; | 6 \; \; | 6 \; \; | 30 \; \; |
| 4. | Celulosa microcristalina | 30 \; \; | 30 \; \; | 30 \; \; | 150 \; \; |
| 5. | Estearato de magnesio | 1 \; \; | 1 \; \; | 1 \; \; | 1 \; \; |
| Total | 167 \; \; | 167 \; \; | 167 \; \; | 831 \; \; |
- 1.
- Mezclar los ítems 1, 2, 3 y 4, y granular con agua purificada.
- 2.
- Secar los gránulos a 50ºC.
- 3.
- Pasar los gránulos por un equipo de trituración adecuado.
- 4.
- Agregar el ítem 5 y mezclar durante tres minutos; comprimir en una prensa adecuada.
| Ítem | Ingredientes | mg/comprimido | |||
| 5 mg | 25 mg | 100 mg | 500 mg | ||
| 1. | Compuesto de fórmula I | 5 \; \; | 25 \; \; | 100 \; \; | 500 \; \; |
| 2. | Lactosa hidratada | 159 \; \; | 123 \; \; | 148 \; \; | - - - \; \; |
| 3. | Almidón de maíz | 25 \; \; | 35 \; \; | 40 \; \; | 70 \; \; |
| 4. | Talco | 10 \; \; | 15 \; \; | 10 \; \; | 25 \; \; |
| 5. | Estearato de magnesio | 1 \; \; | 2 \; \; | 2 \; \; | 5 \; \; |
| Total | 200 \; \; | 200 \; \; | 300 \; \; | 600 \; \; |
- 1.
- Mezclar los ítems 1, 2 y 3 en una mezcladora adecuada durante 30 minutos.
- 2.
- Agregar los ítems 4 y 5, y mezclar durante 3 minutos.
- 3.
- Rellenar una cápsula adecuada.
- 4.
- Agregar el ítem 5 y mezclar durante tres minutos; comprimir en una prensa adecuada.
Claims (17)
1. El empleo de compuestos de fórmula
en la
cual
R^{1} y R^{2} son
independientemente entre sí hidrógeno, alquilo inferior,
-(CH_{2})_{n}-OH,
-(CH_{2})_{n}-N(R^{6})_{2},
-NR^{6}C(O)C(O)O-alquilo
inferior, -NR^{6}-(CH_{2})_{n}-OH,
-NR^{6}C(O)-alquilo inferior,
-NH-bencilo o
NR^{6}C(O)-(CH_{2})_{n}-OH;
- R^{6}
- es independientemente entre sí hidrógeno o alquilo inferior
- R'
- es hidrógeno o alquilo inferior;
- R^{3}
- es hidrógeno o amino;
- R^{4}
- es hidrógeno o alquilo inferior;
- R^{5}
- es hidrógeno o halógeno; o
R^{1} y R' puede ser junto con
los átomos de carbono a los cuales están adheridos, el grupo
-(CH_{2})_{4}-;
o
R^{2} y R^{3} pueden ser junto
con los átomos de carbono a los cuales están adheridos, el grupo
-N(R^{6})-CH_{2}-O-CH_{2}-;
- n
- es 0, 1, 2 ó 3;
y a sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento
para el tratamiento de enfermedades basadas en indicaciones
terapéuticas para bloqueantes específicos de subtipo receptores de
NMDA.
2. El empleo de compuestos de fórmula IA o IB, de
conformidad con la reivindicación 1, que incluye formas agudas de
neurodegeneración causado por accidente
cerebro-vascular y traumatismo cerebral y formas
crónicas de neuro-degeneración tal como enfermedad
de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington,
ELA (esclerosis lateral amiotrófica) y neurodegeneración asociada
con infecciones bacterianas o virales, y, en adición, depresión y
dolor crónico o agudo.
3. Compuestos de fórmula
y sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables, en donde R^{2} es
C_{1-7}-alquilo,
-(CH_{2})_{n}-OH,
-(CH_{2})_{n}-N(R^{6})_{2},
-NR^{6}C(O)C(O)O-C_{1-7}-alquilo,
-NR^{6}-(CH_{2})_{n}-OH,
-NR^{6}C(O)-C_{1-7}-alquilo,
NH-bencilo o
NR^{6}C(O)-CH_{2})_{n}-OH;
R^{6} es independientemente uno de otro hidrógeno o
C_{1-7}-alquilo y R^{1},
R^{3}, R^{4} y R^{5} y R' son como se ha descrito en la
reivindicación
1.
4. Compuestos de fórmula IA de conformidad con la
reivindicación 3, en donde R^{2} es amino.
5. Compuestos de fórmula IA de conformidad con la
reivindicación 4, cuyos compuestos son
2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-4-il-amina,
Rac.-2-(4-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-4-il-amina,
2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-5-metil-piridin-4-il-amina,
2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-metil-piridin-4-il-amina,
2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-etil-piridin-4-il-amina,
o
[4-amino-6-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-2-il]-metanol.
6. Compuestos de fórmula IA de conformidad con la
reivindicación 3, en donde R^{2} es
-NH(CH_{2})_{2}OH.
7. Compuestos de fórmula IA, de conformidad con
la reivindicación 6, cuyos compuestos son
2-[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-4-il-amino]-etanol,
2-[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-metil-piridin-4-il-amino]-etanol,
o
2-[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-5-metil-piridin-4-il-amino]-etanol.
8. Compuestos de fórmula IA, de conformidad con
la reivindicación 3, en donde R^{2} es
-NH-C_{1-7}-alquilo.
9. Compuestos de fórmula IA de conformidad con la
reivindicación 8, cuyos compuestos son
[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-4-il]-metil-amina,
o
[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-4-il]-dimetil-amina.
10. Compuestos de fórmula
y sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables, en donde R es
C_{1-7}-alquilo,
-(CH_{2})_{n}-OH,
-(CH_{2})_{n}-
N(R)^{6})_{2}, -NR^{6}C(O)C(O)O-C_{1-7}-alquilo, -NR^{6}-(CH_{2})_{n}-OH, -NR^{6}C(O)-C_{1-7}-alquilo, -NH-bencilo o NR^{6}C(O)-(CH_{2})_{n}-OH; R^{6} es independientemente uno de otro hidrógeno o C_{1-7}-alquilo y R^{1}, R^{3}, R^{4} y R^{5} y R' son como se ha descrito en la reivindicación 1.
N(R)^{6})_{2}, -NR^{6}C(O)C(O)O-C_{1-7}-alquilo, -NR^{6}-(CH_{2})_{n}-OH, -NR^{6}C(O)-C_{1-7}-alquilo, -NH-bencilo o NR^{6}C(O)-(CH_{2})_{n}-OH; R^{6} es independientemente uno de otro hidrógeno o C_{1-7}-alquilo y R^{1}, R^{3}, R^{4} y R^{5} y R' son como se ha descrito en la reivindicación 1.
11. Compuestos de fórmula IB de conformidad con
la reivindicación 10, en donde R^{2} es amino.
12. Compuestos de fórmula IB de conformidad con
la reivindicación 11, cuyos compuestos son
4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-2-il-amina
o
4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-metil-piridin-2-il-amina.
13. Compuestos de fórmula IB de conformidad con
la reivindicación 10, en donde R^{2} es
-NHC(O)C(O)OCH_{2}CH_{3} o
-NH(CH_{2})_{2}OH.
14. Compuestos de fórmula IB de conformidad con
la reivindicación 13, cuyos compuestos son
éster etílico del ácido
N-[4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-metil-piridin-2-il]-oxalámico,
o
2-[4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-metil-piridin-2-il-amino]-etanol.
15. Un medicamento que contiene uno o más
compuestos de fórmula IA o IB de la reivindicación 1 o una sal
farmacéuticamente aceptable respectiva y un vehículo inerte para el
tratamiento de enfermedades.
16. Un medicamento, de conformidad con la
reivindicación 15, para el tratamiento de enfermedades y a sus
sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades,
basado en indicaciones terapéuticas para bloqueadores específicos
del subtipo de receptores de NMDA, que incluyen formas agudas de
neurodegeneración causadas por accidente cerebrovascular y
traumatismo cerebral y formas crónicas de neurodegeneración tal como
enfermedad des Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Huntington, ELA (esclerosis lateral amiotrófica) y
neuro-degeneración asociada con infecciones
bacterianas o virales, y, en adición, depresión y dolor crónico o
agudo.
17. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula IA o IB como se ha definido en las
reivindicaciones 3 y 10, cuyo procedimiento comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
para obtener un compuesto de
fórmula
en la cual
R^{1}-R^{5} y R' tienen los significados
proporcionados en la reivindicación 1 y hal es bromo o cloro,
o
b) someter a reacción un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual
R^{3}-R^{5} tienen los significados
proporcionados en la reivindicación
1,
c) someter a reacción un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con
ClC(O)C(O)OCH_{2}CH_{3}
para obtener un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{1},
R^{3}-R^{5} y R' tienen los significados
proporcionados en la reivindicación 1,
o
\newpage
d) reducir un compuesto de fórmula
con una gente de reducción, como
ser AlLiH_{4}/THF para obtener un compuesto de
fórmula
o para obtener un compuesto de
fórmula
en la cual R^{1},
R^{3}-R^{5} y R' tienen los significados
proporcionados en la reivindicación
1,
e) someter a reacción un compuesto de fórmula
con
ClC(O)OCH_{2}CH_{3} o con
CH_{3}C(O)Cl o ClC(O)-fenilo
o con CHOOH/CH_{2}O,
respectivamente
para obtener un compuesto de fórmula
o de
fórmula
o de
fórmula
o de
fórmula
en la cual R^{1},
R^{3}-R^{5} y R' tienen los significados
proporcionados en la reivindicación 1,
o
f) someter a reacción un compuesto de fórmula
con
HCOOH/CH_{2}O
para obtener un compuesto de fórmula
en la cual R^{1}, R^{4},
R^{5} y R' tienen los significados proporcionados en la
reivindicación 1,
y
si se desea, convertir el compuesto de fórmula I
obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable.
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