JP2009542730A - 光学的に純粋なジヒドロピリミジン化合物類、及びウイルス性疾患の治療及び予防のための医薬調製のためのこれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、光学的に純粋な式(I):
R1は、水素、(C1〜C4)−アルキル、(C2〜C4)−アルケニル、(C1〜C6)−アシル、アリールアシル又はアリールスルホニルを表し;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ベンジル、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、(C1〜C6)−アルキルチオ、(C1〜C6)−アルコキシカルボニル、(C1〜C6)−アシルオキシ、アミノ、(C1〜C6)−アルキルアミノ、(C1〜C6)−ジアルキルアミノ又は(C1〜C6)−アシルアミノから選択される同一又は異なる1以上の置換基で5回まで置換されていてもよい、フェニル、チアゾリル又はイミダゾリルを表し;
R3は、フェニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、ピリジル又は3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル
〔これら環系は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシル、(C1〜C6)−アルコキシ、(C1〜C6)−アルコキシカルボニル及び(C1〜C6)−アルキル
{該アルキルは、6〜10個の炭素原子を有するアリール、ハロゲン又は式−S−R5、NR6R7、CO−NR8R9若しくは−A−CH2−R10
(式中、
R5はハロゲンで置換されていてもよいフェニルを表し、
R6、R7、R8及びR9は同一又は異なって、それぞれ、水素、フェニル、ヒドロキシル置換フェニル、ヒドロキシル、(C1〜C6)−アシル又は(C1〜C6)−アルキル(該アルキルは、ヒドロキシル、(C1〜C6)−アルコキシカルボニル、フェニル又はヒドロキシル置換フェニルで置換されていてもよい)を表し、
AはO、S、SO又はSO2を表し、
R10はハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)−アルキル及び(C1〜C6)−アルコキシから選択される同一又は異なる1以上の置換基で一置換又は多置換されていてもよいフェニルを表す。)
で表される基で置換されていてもよい。}
から選択される同一又は異なる1以上の置換基で任意的に一置換又は多置換されていてもよい〕
を表し;
R4は、式−OR11又は
R11は、水素、直鎖、分岐又は環式の飽和又は不飽和の(C1〜C8)−ヒドロカルビル
{該ヒドロカルビルは、O、CO、NH、−NH(C1〜C4)−アルキル、−N((C1〜C4)−アルキル)2、S及びSO2からなる群から選択される1又は2個の同一又は異なるヘテロ鎖単位を含んでいてもよく、且つハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、6〜10個の炭素原子を有するアリール、アラルキル、ヘテロアリール又は式−NR15R16
(式中、R15及びR16は同一又は異なって、それぞれ、水素、ベンジル又は(C1〜C6)−アルキルを表す)
で表される基で置換されていてもよい。}
を表し、
R12、R13及びR14は、異なって、それぞれ、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜6アルコキシカルボニル、アリール、直鎖、分岐又は環式の飽和又は不飽和の(C1〜C8)−ヒドロカルビル
{該ヒドロカルビルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシカルボニル、6〜10個の炭素原子を有するアリール、アリールC1〜6アルキル、ヘテロアリールで置換されていてもよい。}
から選択される置換基を表す。〕
で表される基を表す。]
で表わされるジヒドロピリミジン化合物又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは水和物に関する。
式(I)において、
を表し;
R11は、水素、(C1〜C4)−アルケニル又は(C1〜C4)−アルキル
{該基は、ハロゲン、ピリジル、シアノ、フェノキシ、アルコキシ、トリフルオロエチル、ベンジル又は式−NR15R16(式中、R15及びR16は、同一又は異なって、それぞれ、水素、ベンジル又は(C1〜C4)−アルキルを表す)で表される基で任意的に置換されていてもよい}
を表し、
R12、R13及びR14は、異なって、それぞれ、水素、フルオロ、クロロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリール、直鎖、分岐又は環式の飽和又は不飽和の(C1〜C6)−ヒドロカルビル
{該ヒドロカルビルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、6〜10個の炭素原子を有するアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールで任意的に置換されていてもよい。}
から選択される置換基を表す。)
で表される基を表す。
式(I)において、
〔これら環系はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、メトキシカルボニル及び式−CONHCH2C(CH3)3、−CONH(CH2)2OH、−CONHCH2C6H5、−CONHC6H5、−OCH2C6H5又は−S−pCl−C6H4で表される基から選択される同一又は異なる1以上の置換基で任意的に3回まで置換されていてもよい。〕
を表し;
R11は、水素、(C1〜C3)−アルケニル又は(C1〜C4)−アルキル{該基は、ハロゲン、ピリジル、シアノ、フェノキシ、アルコキシ、トリフルオロエチル、ベンジル又は式−NR15R16(式中、R15及びR16は同一又は異なって、それぞれ、水素、ベンジル又はメチルを表す)で表される基で任意的に置換されていてもよい}を表し、
R12、R13及びR14は、異なって、それぞれ、水素、アルコキシカルボニル、置換又は非置換のフェニル、ナフチル、ベンジル、直鎖又は分岐の(C1〜C3)−ヒドロカルビルから選択される置換基を表す。)
で表される基を表す。
式(I)中、
R11は、フッ素若しくは塩素原子で置換されていてもよい、3個までの炭素原子を有する線状又は分岐のアルキルを表し、
R12、R13及びR14は、異なって、それぞれ、水素、メチル、エチル、プロピル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はフェニルから選択される置換基を表す)
で表される基を表す。
1) (R,R)−N−(1−フェニルエチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(2−チアゾリル)−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキサミド、
2) エチル(R)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(2−チアゾリル)−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキシレート、
3) トリフルオロエチル(R)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(2−チアゾリル)−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキシレート、
4) (R,R)−N−(1−フェニルエチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキサミド、
5) エチル(R)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキシレート、
6) (S,R)−N−(1−フェニルエチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(5−チアゾリル)−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキサミド及び
7) エチル(R)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(5−チアゾリル)−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキシレート
又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは水和物。
1)塩基若しくは酸の存在下若しくは非存在下、適切な不活性溶媒中、式(II):
塩基若しくは酸の存在下若しくは非存在下、適切な不活性溶媒中、20〜150℃の温度で、式(VI)又は(VII):
アンモニウム塩の存在下、式(III)のアルデヒドを式(IV)の化合物及び式(VIII):
2)適切な溶媒中、式(V)の化合物をアシル化することによって式(IX):
3)酸性又は塩基性条件下、適切な溶媒中、式(IX)の化合物をニトロシル化した後、ナトリウムアルコキシドR11ONaと反応させることによって式(I):
HepG2.2.15細胞内における細胞毒性の物質誘発性の変化又は細胞抑制の変化は、例えば光学顕微鏡法を用いて測定することが可能であり、これは細胞の形態変化に表れた。HepG2.2.15細胞におけるこのような物質誘発性の変化、例えば、細胞融解、空胞の形成又は細胞形態の変化は、未処理の細胞と比較すると明らかであった。観察された細胞の病理学的変化を指標とすると、8日後の顕微鏡観察において細胞の病理学的変化が認められた。完全な破壊を4で表し、75%を3で表し、50%を2で表し、25%を1で表し、病理学的変化が認められないものを0で表した。細胞の病理学的変化の程度の平均値及び各種濃度における抑制率を算出した。リード及びメンチ(Reed & Muench)の方法に従い、50%毒性濃度(TC50)及び最大無毒性濃度(TC0)を算出した。
上清をドットブロット装置(上述)のナイロン膜に移した後、HepG2.2.15細胞の上清を変性(1.5M NaCl/0.5M NaOH)、中和(3M NaCl/0.5M Tris−HCl、pH7.5)及び洗浄(2×SSC)した。次いで、濾過膜を120℃で2〜4時間維持することによってDNAを濾過膜上にベーキングした。
通常の方法にて、ナイロン濾過膜上で処理したHepG2.2.15細胞のウイルスDNAは非放射性のジゴキシゲニン標識B型肝炎特異的DNAプローブを用いて検出した。その際は、製造業者より提供された使用説明書に従い、その都度ジゴキシゲニンによるプローブの標識、精製及びハイブリダイゼーションを行った。
以下の実施例は本発明の好ましい実施形態であるが、本発明はこれらによっていかなる限定を受けるとは解釈されない。
〔実施例1〕
(R,R)−N−(1−フェニルエチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(2−チアゾリル)−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキサミドの調製
(R)−α−メチルベンジルアミン(6.06g、50mmol)及びジケテンアセトン付加体(7.11g、50mmol)を250mLの一口丸底フラスコに装入した。次いでN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)及びトリエチルアミン(6.01g、60mmol)を添加し、80〜100℃で2時間反応させた。反応停止後、水(200mL)を添加した。次いで反応混合物を4N塩酸で中和して中性にし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮することにより化合物1(9.33g、収率91%)を得た。
化合物1(4.5g、22.05mmol)、2−クロロ−4−フルオロベンズアルデヒド(3.5g、22.05mmol)、2−チアゾールホルムアミジン酢酸塩(4.5g、22.05mmol)及び無水酢酸ナトリウム(1.0g、22.05mmol)を無水エタノール100mLに添加し、還流下で16時間反応させた。反応混合物を濃縮することにより溶媒を除去した後、得られた固体を酢酸エチル(40mL)及び水(40mL)に添加して層分離させた。得られた水相を酢酸エチル(20mL)で2回抽出した。次いで、有機相を合一して塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィーで分離することによって黄色を帯びた微細針状固体(化合物2)(2.93g、収率45%)を得た。融点224〜226℃;1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.34(3H,m); 2.01(3H,s); 4.84-4.88(1H,m); 5.97(1H,s); 7.03-7.05(2H ,m); 7.12-7.24(4H ,m);7.36-7.39(1H ,m);7.49-7.53(1H ,m);7.87-7.88(1H,d);7.93-7.96(1H,m); 8.17-8.19(1H,d);9.35(1H,s);MS(EI) 454.0(M+)
エチル(R)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(2−チアゾリル)−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキシレートの調製
[a]D=-54.6(c=1% ,CH3OH)
トリフルオロエチル(R)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(2−チアゾリル)−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキシレートの調製
[α]D= -80.1 (c=1% ,CH3OH)
(R,R)−N−(1−フェニルエチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキサミドの調製
エチル(R)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキシレートの調製
(S,R)−N−(1−フェニルエチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(5−チアゾリル)−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキサミドの調製
エチル(R)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(5−チアゾリル)−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキシレートの調製
化合物の細胞毒性及び抗ウイルス活性の測定
本発明による化合物の細胞毒性及び抗ウイルス活性を上述した方法に従い測定し、結果を表1に示した。
Claims (10)
- 光学的に純粋な式(I):
R1は、水素、(C1〜C4)−アルキル、(C2〜C4)−アルケニル、(C1〜C6)−アシル、アリールアシル又はアリールスルホニルを表し;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ベンジル、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、(C1〜C6)−アルキルチオ、(C1〜C6)−アルコキシカルボニル、(C1〜C6)−アシルオキシ、アミノ、(C1〜C6)−アルキルアミノ、(C1〜C6)−ジアルキルアミノ又は(C1〜C6)−アシルアミノから選択される同一又は異なる1以上の置換基で置換されていてもよい、フェニル、チアゾリル又はイミダゾリルを表し;
R3は、フェニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、ピリジル又は3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル
〔これら環系は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシル、(C1〜C6)−アルコキシ、(C1〜C6)−アルコキシカルボニル及び(C1〜C6)−アルキル
{該アルキルは、6〜10個の炭素原子を有するアリール、ハロゲン又は式−S−R5、NR6R7、CO−NR8R9若しくは−A−CH2−R10
(式中、
R5はハロゲンで置換されていてもよいフェニルを表し、
R6、R7、R8及びR9は、同一又は異なって、それぞれ、水素、フェニル、ヒドロキシル置換フェニル、ヒドロキシル、(C1〜C6)−アシル又は(C1〜C6)−アルキル(該アルキルは、ヒドロキシル、(C1〜C6)−アルコキシカルボニル、フェニル又はヒドロキシル置換フェニルで置換されていてもよい。)を表し、
Aは、O、S、SO又はSO2を表し、
R10は、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)−アルキル及び(C1〜C6)−アルコキシから選択される同一又は異なる1以上の置換基で一置換又は多置換されていてもよいフェニルを表す。)
で表される基で置換されていてもよい。}
から選択される同一又は異なる1以上の置換基で任意的に一置換又は多置換されていてもよい。〕
を表し;
R4は、式−OR11又は
R11は、水素、直鎖、分岐又は環式の飽和又は不飽和の(C1〜C8)−ヒドロカルビル
{該ヒドロカルビルは、O、CO、NH、−NH(C1〜C4)−アルキル、−N((C1〜C4)−アルキル)2、S及びSO2からなる群から選択される1又は2個の同一又は異なるヘテロ鎖単位を含んでいてもよく、且つハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜6アルコキシ、6〜10個の炭素原子を有するアリール、アリールC1〜6アルキル、ヘテロアリール又は式−NR15R16(式中、R15及びR16は同一又は異なって、それぞれ、水素、ベンジル又は(C1〜C6)−アルキルを表す。)で表される基で置換されていてもよい。}
を表し、
R12、R13及びR14は、異なって、それぞれ、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜6アルコキシカルボニル、アリール、直鎖、分岐又は環式の飽和又は不飽和の(C1〜C8)−ヒドロカルビル
{該ヒドロカルビルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシカルボニル、6〜10個の炭素原子を有するアリール、アラルキル、ヘテロアリールで置換されていてもよい。}
から選択される置換基を表す。〕
で表される基を表す。]
で表わされる化合物又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは水和物。 - 請求項1に係る光学的に純粋な式(I)で表わされる化合物又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは水和物において、式(I)中、
R1は水素、メチル、ホルミル、アセチル、アリールアシル、アリールスルホニルを表し;
R2はハロゲンで5回まで置換されていてもよいフェニル、又はフルオロ、クロロ、ブロモ、ベンジル、(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−アルコキシ、アミノ、(C1〜C4)−アシルアミノから選択される同一若しくは異なる1以上の置換基で3回まで置換されたチアゾリル若しくはイミダゾリルを表し;
R3はフェニル、フリル、チエニル、ピリジル、シクロペンチル又はシクロヘキシル
〔これら環系はハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシル、メトキシカルボニル及び式−CONHCH2C(CH3)3、−CONH(CH2)2OH、−CONHCH2C6H5、−CONHC6H5、−OCH2C6H5又は−S−pCl−C6H4で表される基から選択される同一又は異なる1以上の置換基で任意的に一置換又は多置換されていてもよい。〕
を表し;
R4は、式−OR11又は
R11は、水素、(C1〜C4)−アルケニル又は(C1〜C4)−アルキル
{該基は、ハロゲン、ピリジル、シアノ、フェノキシ、アルコキシ、トリフルオロエチル、ベンジル又は式−NR15R16(式中、R15及びR16は同一又は異なって、それぞれ、水素、ベンジル又は(C1〜C4)−アルキルを表す。)で表される基で任意的に置換されていてもよい。}
を表し、
R12、R13及びR14は、異なって、それぞれ、水素、フルオロ、クロロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリール、直鎖、分岐又は環式の飽和又は不飽和の(C1〜C6)−ヒドロカルビル
{該ヒドロカルビルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、6〜10個の炭素原子を有するアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールで任意的に置換されていてもよい。}
から選択される置換基を表す。〕
で表される基を表す、
化合物又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは水和物。 - 請求項1に係る光学的に純粋な式(I)で表わされる化合物又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは水和物において、式(I)中、
R1は、水素、メチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、p−トルエンスルホニルを表し;
R2は、フルオロで5回まで置換されたフェニル、又はフルオロ、クロロ、ブロモ、ベンジル、(C1〜C3)−アルキル、(C1〜C3)−アルコキシ、アミノ、(C1〜C3)−アシルアミノから選択される同一若しくは異なる1以上の置換基で2回まで置換されたチアゾリル若しくはイミダゾリルを表し;
R3は、フェニル、フリル、チエニル、ピリジル、シクロペンチル又はシクロヘキシル
〔これら環系は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、メトキシカルボニル及び式−CONHCH2C(CH3)3、−CONH(CH2)2OH、−CONHCH2C6H5、−CONHC6H5、−OCH2C6H5又は−S−pCl−C6H4で表される基から選択される同一又は異なる1以上の置換基で任意的に3回まで置換されていてもよい。〕
を表し;
R4は、式−OR11又は
R11は水素、(C1〜C3)−アルケニル又は(C1〜C4)−アルキル
{該基は、ハロゲン、ピリジル、シアノ、フェノキシ、アルコキシ、トリフルオロエチル、ベンジル又は式−NR15R16(式中、R15及びR16は同一又は異なって、それぞれ、水素、ベンジル又はメチルを表す。)で表される基で任意的に置換されていてもよい。}
を表し、
R12、R13及びR14は、異なって、それぞれ、水素、アルコキシカルボニル、置換又は非置換のフェニル、ナフチル、ベンジル、直鎖又は分岐の(C1〜C3)−ヒドロカルビルから選択される置換基を表す。)
で表される基を表す、
化合物又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは水和物。 - 請求項1に係る光学的に純粋な式(I)で表わされる化合物又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは水和物において、
式(I)中、
R1は、水素又はアセチルを表し;
R2は、フルオロで3回まで置換されたフェニル又はフルオロ、クロロ、メチル、ベンジル、アミノ、アセチルアミノから選択される同一若しくは異なる1以上の置換基で2回まで置換された2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル若しくは2−イミダゾリルを表し;
R3は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル、ニトロ、メトキシ又はメチルから選択される同一又は異なる1以上の置換基で3回まで置換されていてもよいフェニルを表し;
R4は、式−OR11又は
R11は、フッ素若しくは塩素原子で置換されていてもよいアルキルであって、3個までの炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキルを表し、
R12、R13及びR14は、異なって、それぞれ、水素、メチル、エチル、プロピル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はフェニルから選択される置換基を表す。)
で表される基を表す、化合物又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは水和物。 - 請求項1〜4のいずれか一項に係る光学的に純粋な式(I)で表わされる化合物又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは水和物において、式(I)中、R2は2個又は3個のフッ素原子で置換されたフェニル;又はフルオロ、クロロ、メチル、アミノ及びアセチルアミノから選択される置換基で置換された、2−チアゾリル、4−チアゾリル若しくは5−チアゾリル;又はメチル及びベンジルから選択される置換基で置換された2−イミダゾリルを表す、化合物又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは水和物。
- 1)(R,R)−N−(1−フェニルエチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(2−チアゾリル)−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキサミド、
2)エチル(R)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(2−チアゾリル)−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキシレート、
3)トリフルオロエチル(R)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(2−チアゾリル)−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキシレート、
4)(R,R)−N−(1−フェニルエチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキサミド、
5)エチル(R)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキシレート、
6)(S,R)−N−(1−フェニルエチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(5−チアゾリル)−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキサミド及び
7)エチル(R)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(5−チアゾリル)−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキシレートからなる群から選択される、請求項1に係る光学的に純粋な式(I)で表わされる化合物又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは水和物。 - 1)塩基若しくは酸の存在下若しくは非存在下、適切な不活性溶媒中、式(II):
CH3COCH2CONHCR12R13R14(IV)
(式中、R12、R13、R14は上と同義である)の化合物と反応させることによって式(V):
塩基若しくは酸の存在下若しくは非存在下、適切な不活性溶媒中、20〜150℃の温度で、式(VI)又は(VII):
アンモニウム塩の存在下、式(III)のアルデヒドを式(IV)の化合物及び式(VIII):
2)適切な溶媒中、式(V)の化合物をアシル化することによって式(IX):
3)酸性又は塩基性条件下、適切な溶媒中、式(IX)の化合物をニトロシル化した後、ナトリウムアルコキシドR11ONaと反応させることによって式(I):
。 - 請求項7に定義される式(IV)の化合物CH3COCH2CONHCR12R13R14(IV)の調製プロセスであって、塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中、キラルな第1級アミンR12R13R14CNH2(式中、R12、R13及びR14は上と同義である)とジケテン若しくはジケテンアセトン付加体とを反応させることを含むプロセス。
- 請求項1〜6のいずれか一項に係る光学的に純粋な式(I)の化合物、可能な異性体のいずれか、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは水和物、及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項1〜6のいずれか一項に係る光学的に純粋な式(I)の化合物、可能な異性体のいずれか、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは水和物の、急性又は慢性B型肝炎等の急性又は慢性ウイルス性疾患の治療のための医薬の調製のための使用。
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