JP2002512244A - 新規な２−複素環式置換ジヒドロピリミジン - Google Patents
新規な２−複素環式置換ジヒドロピリミジンInfo
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Abstract
(57)【要約】
本発明は新規な２−複素環式置換ジヒドロピリミジン、該２−複素環式置換ジヒドロピリミジンを含有する薬剤ならびに薬剤の調製法に関する。本発明は、特に急性もしくは慢性ウィルス疾患の処置用の薬剤の調製のため、特に急性もしくは慢性Ｂ型肝炎感染の処置用の薬剤の調製のための２−複素環式置換ジヒドロピリミジンの使用にも関する。
Description
【０００１】 本発明は新規な２−複素環式置換ジヒドロピリミジン、その製造法ならびに薬
剤として、特にＢ型肝炎の処置及び予防のための薬剤としてのその使用に関する
。
剤として、特にＢ型肝炎の処置及び予防のための薬剤としてのその使用に関する
。
【０００２】 刊行物ＥＰ １０３ ７９６ Ａ２はすでに、循環に影響する作用を有するジ
ヒドロピリミジン類を開示している。
ヒドロピリミジン類を開示している。
【０００３】 本発明は、新規な一般式（Ｉ）
【０００４】
【化１０】
【０００５】 の２−複素環式置換ジヒドロピリミジン又はその異性体（Ｉａ）
【０００６】
【化１１】
【０００７】 ［式中、 Ｒ1はフェニル、フリル、チエニル、ピリジル、炭素数が３〜６のシクロアルキ
ル又は式
ル又は式
【０００８】
【化１２】
【０００９】 の基を示し、 ここで、上記の環系は場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シア
ノ、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、ヒドロキシル、それ自身が炭素数が
６〜１０のアリールもしくはハロゲンにより置換されていることができる（Ｃ1
−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル及び（Ｃ1−Ｃ6）
−アルキルより成る群から選ばれる置換基により同一にもしくは異なって一−置
換もしくは多置換されていることができ、 ならびに／あるいは上記の環系は場合により式−Ｓ−Ｒ6、ＮＲ7Ｒ8、ＣＯ−Ｎ
Ｒ9Ｒ10、ＳＯ2−ＣＦ3及び−Ａ−ＣＨ2−Ｒ11の基により置換されていることが
でき、 ここで Ｒ6は場合によりハロゲンで置換されていることができるフェニルを示し、 Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は同一もしくは異なり、水素、フェニル、ヒドロキシ
−置換フェニル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アシル又は（Ｃ1−Ｃ6）−アル
キルを示し、それ自身はヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、
フェニルもしくはヒドロキシ−置換フェニルにより置換されていることができ、 Ａは基Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2を示し、 Ｒ11は場合によりハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）−ア
ルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシより成る群から選ばれる置換基により同一
にもしくは異なって一−〜多置換されていることができるフェニルを示し、 Ｒ2は式−ＯＲ12又は−ＮＲ13Ｒ14の基を示し、 ここで Ｒ12は水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル又は直鎖状、分枝鎖状もし
くは環状、飽和もしくは不飽和（Ｃ1−Ｃ8）−炭化水素基を示し、それは場合に
よりＯ、ＣＯ、ＮＨ、−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ4）−
アルキル）2、Ｓ及びＳＯ2より成る群からの１つもしくは２つの同一もしくは異
なる複素鎖メンバーを含有することができ、且つ場合によりハロゲン、ニトロ、
シアノ、ヒドロキシル、炭素数が６〜１０のアリールもしくは炭素数が６〜１０
のアラルキル、ヘテロアリール又は式−ＮＲ15Ｒ16の基により置換されているこ
とができ、 ここで Ｒ15及びＲ16は同一もしくは異なり、水素、ベンジル又は（Ｃ1−Ｃ6）−ア
ルキルを示し、 Ｒ13及びＲ14は同一もしくは異なり、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は炭素
数が３〜６のシクロアルキルを示し、 Ｒ3は水素、アミノ又は式
ノ、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、ヒドロキシル、それ自身が炭素数が
６〜１０のアリールもしくはハロゲンにより置換されていることができる（Ｃ1
−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル及び（Ｃ1−Ｃ6）
−アルキルより成る群から選ばれる置換基により同一にもしくは異なって一−置
換もしくは多置換されていることができ、 ならびに／あるいは上記の環系は場合により式−Ｓ−Ｒ6、ＮＲ7Ｒ8、ＣＯ−Ｎ
Ｒ9Ｒ10、ＳＯ2−ＣＦ3及び−Ａ−ＣＨ2−Ｒ11の基により置換されていることが
でき、 ここで Ｒ6は場合によりハロゲンで置換されていることができるフェニルを示し、 Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は同一もしくは異なり、水素、フェニル、ヒドロキシ
−置換フェニル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アシル又は（Ｃ1−Ｃ6）−アル
キルを示し、それ自身はヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、
フェニルもしくはヒドロキシ−置換フェニルにより置換されていることができ、 Ａは基Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2を示し、 Ｒ11は場合によりハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）−ア
ルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシより成る群から選ばれる置換基により同一
にもしくは異なって一−〜多置換されていることができるフェニルを示し、 Ｒ2は式−ＯＲ12又は−ＮＲ13Ｒ14の基を示し、 ここで Ｒ12は水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル又は直鎖状、分枝鎖状もし
くは環状、飽和もしくは不飽和（Ｃ1−Ｃ8）−炭化水素基を示し、それは場合に
よりＯ、ＣＯ、ＮＨ、−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ4）−
アルキル）2、Ｓ及びＳＯ2より成る群からの１つもしくは２つの同一もしくは異
なる複素鎖メンバーを含有することができ、且つ場合によりハロゲン、ニトロ、
シアノ、ヒドロキシル、炭素数が６〜１０のアリールもしくは炭素数が６〜１０
のアラルキル、ヘテロアリール又は式−ＮＲ15Ｒ16の基により置換されているこ
とができ、 ここで Ｒ15及びＲ16は同一もしくは異なり、水素、ベンジル又は（Ｃ1−Ｃ6）−ア
ルキルを示し、 Ｒ13及びＲ14は同一もしくは異なり、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は炭素
数が３〜６のシクロアルキルを示し、 Ｒ3は水素、アミノ又は式
【００１０】
【化１３】
【００１１】 の基、あるいはホルミル、シアノ又はトリフルオロメチル、あるいは 炭素数が最高で８の直鎖状、分枝鎖状もしくは環状、飽和もしくは不飽和炭化水
素基を示し、それは場合により炭素数が６〜１０のアリールオキシ、アジド、シ
アノ、ヒドロキシル、カルボキシル、それ自身がアジドもしくはアミノにより置
換されていることができる（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、５−〜７−員
複素環式環、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシにより同
一にもしくは異なって、一−もしくは多置換されていることができ、 ならびに／あるいは、それ自身が（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニルにより最
高で３回置換されていることができるトリアゾリルにより置換されており、 ならびに／あるいは式−ＯＳＯ2−ＣＨ3又は（ＣＯ）a−ＮＲ17Ｒ18の基により
置換されていることができ、 ここで ａは０もしくは１の数を示し、 Ｒ17及びＲ18は同一もしくは異なり、水素又はアリール、炭素数が６〜１０の
アラルキルを示すか、 あるいは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを示し、それは場合により（Ｃ1−Ｃ6）−ア
ルコキシカルボニル、ヒドロキシル、フェニルもしくはベンジルにより置換され
ていることができ、ここでフェニルもしくはベンジルは場合によりヒドロキシル
、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシに
より同一にもしくは異なって一−もしくは多置換されていることができるか あるいは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは場合により式ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3又はＮＨ
−ＣＯ−ＣＦ3の基により置換されていることができ、 Ｒ4は水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、アセチル又はベンゾイルを示し、 Ｄは酸素又は硫黄原子を示し、 Ｒ5は水素、ハロゲン又は炭素数が最高で６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
を示す］ ならびにそれらの塩に関する。
素基を示し、それは場合により炭素数が６〜１０のアリールオキシ、アジド、シ
アノ、ヒドロキシル、カルボキシル、それ自身がアジドもしくはアミノにより置
換されていることができる（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、５−〜７−員
複素環式環、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシにより同
一にもしくは異なって、一−もしくは多置換されていることができ、 ならびに／あるいは、それ自身が（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニルにより最
高で３回置換されていることができるトリアゾリルにより置換されており、 ならびに／あるいは式−ＯＳＯ2−ＣＨ3又は（ＣＯ）a−ＮＲ17Ｒ18の基により
置換されていることができ、 ここで ａは０もしくは１の数を示し、 Ｒ17及びＲ18は同一もしくは異なり、水素又はアリール、炭素数が６〜１０の
アラルキルを示すか、 あるいは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを示し、それは場合により（Ｃ1−Ｃ6）−ア
ルコキシカルボニル、ヒドロキシル、フェニルもしくはベンジルにより置換され
ていることができ、ここでフェニルもしくはベンジルは場合によりヒドロキシル
、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシに
より同一にもしくは異なって一−もしくは多置換されていることができるか あるいは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは場合により式ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3又はＮＨ
−ＣＯ−ＣＦ3の基により置換されていることができ、 Ｒ4は水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、アセチル又はベンゾイルを示し、 Ｄは酸素又は硫黄原子を示し、 Ｒ5は水素、ハロゲン又は炭素数が最高で６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
を示す］ ならびにそれらの塩に関する。
【００１２】 Ｒ1がフェニル、フリル、チエニル、ピリジル、シクロペンチル又はシクロヘ
キシルを示し、ここで上記の環系は場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、
ニトロ、ＳＯ2−ＣＦ3、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、カルボキシル
、メトキシカルボニル又は式−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）3、−ＣＯ−Ｎ
Ｈ（ＣＨ2）2ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ6Ｈ5、−
ＣＯ−ＮＨ−（ｐＯＨ）−Ｃ6Ｈ4、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5又は−Ｓ−ｐＣｌ−Ｃ6 Ｈ4の基より成る群から選ばれる置換基により同一にもしくは異なって１回もし
くは２回置換されていることができ、 Ｒ2が式−ＯＲ12又は−ＮＲ13Ｒ14の基を示し、 ここで Ｒ12は水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルケニル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルを示し、
それは場合によりピリジル、シアノ、フェノキシ、ベンジルにより、あるいは式
−ＮＲ15Ｒ16の基により置換されていることができ、 ここで Ｒ15及びＲ16は同一もしくは異なり、水素、メチル又はエチルを示し、 Ｒ13及びＲ14は同一もしくは異なり、水素、メチル、エチル又はシクロプロピ
ルを示し、 Ｒ3が水素又は式
キシルを示し、ここで上記の環系は場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、
ニトロ、ＳＯ2−ＣＦ3、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、カルボキシル
、メトキシカルボニル又は式−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）3、−ＣＯ−Ｎ
Ｈ（ＣＨ2）2ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ6Ｈ5、−
ＣＯ−ＮＨ−（ｐＯＨ）−Ｃ6Ｈ4、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5又は−Ｓ−ｐＣｌ−Ｃ6 Ｈ4の基より成る群から選ばれる置換基により同一にもしくは異なって１回もし
くは２回置換されていることができ、 Ｒ2が式−ＯＲ12又は−ＮＲ13Ｒ14の基を示し、 ここで Ｒ12は水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルケニル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルを示し、
それは場合によりピリジル、シアノ、フェノキシ、ベンジルにより、あるいは式
−ＮＲ15Ｒ16の基により置換されていることができ、 ここで Ｒ15及びＲ16は同一もしくは異なり、水素、メチル又はエチルを示し、 Ｒ13及びＲ14は同一もしくは異なり、水素、メチル、エチル又はシクロプロピ
ルを示し、 Ｒ3が水素又は式
【００１３】
【化１４】
【００１４】 の基を示すか、 あるいは ホルミル、シアノ、トリフルオロメチル又はシクロプロピルを示すか、あるいは
（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルを示し、それは場合により式−ＳＯ2ＣＨ3、−ＮＨ−Ｃ
Ｏ−ＣＨ3、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ3の基、フッ素、塩素、（Ｃ1−Ｃ3）−アルコキ
シカルボニルもしくはヒドロキシルにより置換されていることができ、 ならびに／あるいはアルキルは場合により式−ＯＳＯ2−ＣＨ3又は（ＣＯ）a−
ＮＲ17Ｒ18の基により置換されていることができ、 ここで ａは０又は１の数を示し、 Ｒ17及びＲ18は同一もしくは異なり、水素、フェニル又はベンジルを示すか、
あるいは Ｃ1−Ｃ4−アルキルを示し、それは場合により（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカル
ボニル、ヒドロキシル、フェニルもしくはベンジルにより置換されていることが
でき、ここでフェニルもしくはベンジルは場合によりヒドロキシル、カルボキシ
ル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシにより同一にも
しくは異なって一−もしくは多置換されていることができ、 ならびに／あるいは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルは場合により式−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ
Ｈ3又は−ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ3の基により置換されていることができ、 あるいは Ｒ4が水素、メチル、エチル又はアセチルを示し、 Ｄが酸素又は硫黄原子を示し、 Ｒ5が水素、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルを示す 本発明に従う一般式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物ならびにその塩が好ましい。
（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルを示し、それは場合により式−ＳＯ2ＣＨ3、−ＮＨ−Ｃ
Ｏ−ＣＨ3、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ3の基、フッ素、塩素、（Ｃ1−Ｃ3）−アルコキ
シカルボニルもしくはヒドロキシルにより置換されていることができ、 ならびに／あるいはアルキルは場合により式−ＯＳＯ2−ＣＨ3又は（ＣＯ）a−
ＮＲ17Ｒ18の基により置換されていることができ、 ここで ａは０又は１の数を示し、 Ｒ17及びＲ18は同一もしくは異なり、水素、フェニル又はベンジルを示すか、
あるいは Ｃ1−Ｃ4−アルキルを示し、それは場合により（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカル
ボニル、ヒドロキシル、フェニルもしくはベンジルにより置換されていることが
でき、ここでフェニルもしくはベンジルは場合によりヒドロキシル、カルボキシ
ル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシにより同一にも
しくは異なって一−もしくは多置換されていることができ、 ならびに／あるいは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルは場合により式−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ
Ｈ3又は−ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ3の基により置換されていることができ、 あるいは Ｒ4が水素、メチル、エチル又はアセチルを示し、 Ｄが酸素又は硫黄原子を示し、 Ｒ5が水素、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルを示す 本発明に従う一般式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物ならびにその塩が好ましい。
【００１５】 Ｒ1がフェニル又はチエニルを示し、ここで上記の環系は場合によりフッ素、
塩素、メチル、トリフルオロメチル又はニトロより成る群から選ばれる置換基に
より同一にもしくは異なって、最高で２回置換されていることができ、 Ｒ2が式−ＯＲ12又は−ＮＲ13Ｒ14の基を示し、 ここで Ｒ12は水素又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルを示し、 Ｒ13及びＲ14は同一もしくは異なり、水素又はメチルを示し、 Ｒ3が水素又はホルミル、シアノ、トリフルオロメチルもしくはシクロプロピル
を示すか、 あるいは（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルを示し、それは場合によりフッ素、塩素、ヒド
ロキシルにより置換されていることができ、それはそれ自身がＣ1−Ｃ3−アルコ
キシカルボニルにより最高で３回置換されていることができ、 Ｒ4が水素又はメチルを示し、 Ｄが酸素もしくは硫黄原子を示し、 Ｒ5が水素、フッ素、塩素又は（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルを示す 本発明に従う一般式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物ならびにその塩が特に好ましい
。
塩素、メチル、トリフルオロメチル又はニトロより成る群から選ばれる置換基に
より同一にもしくは異なって、最高で２回置換されていることができ、 Ｒ2が式−ＯＲ12又は−ＮＲ13Ｒ14の基を示し、 ここで Ｒ12は水素又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルを示し、 Ｒ13及びＲ14は同一もしくは異なり、水素又はメチルを示し、 Ｒ3が水素又はホルミル、シアノ、トリフルオロメチルもしくはシクロプロピル
を示すか、 あるいは（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルを示し、それは場合によりフッ素、塩素、ヒド
ロキシルにより置換されていることができ、それはそれ自身がＣ1−Ｃ3−アルコ
キシカルボニルにより最高で３回置換されていることができ、 Ｒ4が水素又はメチルを示し、 Ｄが酸素もしくは硫黄原子を示し、 Ｒ5が水素、フッ素、塩素又は（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルを示す 本発明に従う一般式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物ならびにその塩が特に好ましい
。
【００１６】 Ｒ1がフェニル又はチエニルを示し、そのそれぞれは場合によりフッ素又は塩
素により同一にもしくは異なって、最高で２回置換されていることができ、 Ｒ2がメトキシ、エトキシ又はｎ−プロポキシを示し、 Ｒ3が水素、メチル又はシクロプロピルを示し、 Ｒ4が水素を示し、 Ｄが酸素もしくは硫黄原子を示し、 Ｒ5が水素、フッ素又は塩素を示す 本発明に従う一般式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物ならびにその塩が特別に好まし
い。
素により同一にもしくは異なって、最高で２回置換されていることができ、 Ｒ2がメトキシ、エトキシ又はｎ−プロポキシを示し、 Ｒ3が水素、メチル又はシクロプロピルを示し、 Ｒ4が水素を示し、 Ｄが酸素もしくは硫黄原子を示し、 Ｒ5が水素、フッ素又は塩素を示す 本発明に従う一般式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物ならびにその塩が特別に好まし
い。
【００１７】 本発明の範囲内で、炭素数が３〜６のシクロアルキルはシクロプロピル、シク
ロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシルを示す。以下を好適に挙げることが
できる：シクロペンチル又はシクロヘキシル。
ロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシルを示す。以下を好適に挙げることが
できる：シクロペンチル又はシクロヘキシル。
【００１８】 アリールは一般に炭素数が６〜１０の芳香族基を示す。好ましいアリール基は
フェニル及びナフチルである。
フェニル及びナフチルである。
【００１９】 本発明の範囲内で、（Ｃ1−Ｃ6）−アシルは炭素数が１〜６の直鎖状もしくは
分枝鎖状アシル基を示す。炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状アシル基が
好ましい。好ましいアシル基はアセチル及びプロピオニルである。
分枝鎖状アシル基を示す。炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状アシル基が
好ましい。好ましいアシル基はアセチル及びプロピオニルである。
【００２０】 本発明の範囲内で、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは炭素数が１〜６の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルキル基を示す。炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ル基が好ましい。
は分枝鎖状アルキル基を示す。炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ル基が好ましい。
【００２１】 例として以下を挙げることができる：メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシル。
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシル。
【００２２】 本発明の範囲内で、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニルは炭素数が２〜６の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルケニル基を示す。炭素数が３〜５の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルケニル基が好ましい。挙げることができる例は：エテニル、プロペニル、イソ
プロペニル、ｔｅｒｔ−ブテニル、ｎ−ペンテニル及びｎ−ヘキセニルである。
くは分枝鎖状アルケニル基を示す。炭素数が３〜５の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルケニル基が好ましい。挙げることができる例は：エテニル、プロペニル、イソ
プロペニル、ｔｅｒｔ−ブテニル、ｎ−ペンテニル及びｎ−ヘキセニルである。
【００２３】 本発明の範囲内で、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシは炭素数が１〜６の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルコキシ基を示す。炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルコキシ基が好ましい。挙げることができる例は：メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ及びｎ−ヘキソキ
シである。
くは分枝鎖状アルコキシ基を示す。炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルコキシ基が好ましい。挙げることができる例は：メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ及びｎ−ヘキソキ
シである。
【００２４】 本発明の範囲内で、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニルは炭素数が１〜６の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニル基を示す。炭素数が１〜４の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニル基が好ましい。挙げることができる例
は：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプ
ロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニ
ル及びｎ−ヘキソキシカルボニルである。
直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニル基を示す。炭素数が１〜４の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニル基が好ましい。挙げることができる例
は：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプ
ロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニ
ル及びｎ−ヘキソキシカルボニルである。
【００２５】 本発明に従う化合物は、像と鏡像として挙動する（エナンチオマー）か、又は
像と鏡像として挙動しない（ジアステレオマー）立体異性体として存在し得る。
本発明はエナンチオマー又はジアステレオマーならびにそれらのそれぞれの混合
物の両方に関する。ジアステレオマーと同様に、既知の方法でラセミ体を立体異
性体的に均一な成分に分離することもできる。
像と鏡像として挙動しない（ジアステレオマー）立体異性体として存在し得る。
本発明はエナンチオマー又はジアステレオマーならびにそれらのそれぞれの混合
物の両方に関する。ジアステレオマーと同様に、既知の方法でラセミ体を立体異
性体的に均一な成分に分離することもできる。
【００２６】 本発明に従う物質は塩としても存在し得る。本発明の範囲内では、生理学的に
許容され得る塩が好ましい。
許容され得る塩が好ましい。
【００２７】 生理学的に許容され得る塩は、無機もしくは有機酸との本発明に従う化合物の
塩であることができる。好ましい塩は無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸
もしくは硫酸との塩あるいは有機カルボン酸もしくはスルホン酸、例えば酢酸、
マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸又はメタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、フェニルスルホン酸、トルエンスルホン酸も
しくはナフタレンジスルホン酸との塩である。
塩であることができる。好ましい塩は無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸
もしくは硫酸との塩あるいは有機カルボン酸もしくはスルホン酸、例えば酢酸、
マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸又はメタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、フェニルスルホン酸、トルエンスルホン酸も
しくはナフタレンジスルホン酸との塩である。
【００２８】 生理学的に許容され得る塩は、本発明に従う化合物の金属もしくはアンモニウ
ム塩であることもできる。特に好ましい塩は、例えばナトリウム、カリウム、マ
グネシウム又はカルシウム塩ならびに又アンモニウム塩であり、それはアンモニ
アから、又は有機アミン、例えばエチルアミン、ジ−もしくはトリエチルアミン
、ジ−もしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミ
ノエタノール、アルギニン、リシン、エチレンジアミン又は２−フェニルエチル
アミンから誘導される。
ム塩であることもできる。特に好ましい塩は、例えばナトリウム、カリウム、マ
グネシウム又はカルシウム塩ならびに又アンモニウム塩であり、それはアンモニ
アから、又は有機アミン、例えばエチルアミン、ジ−もしくはトリエチルアミン
、ジ−もしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミ
ノエタノール、アルギニン、リシン、エチレンジアミン又は２−フェニルエチル
アミンから誘導される。
【００２９】 本発明に従う一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、 ［Ａ］一般式（ＩＩ） Ｒ1−ＣＨＯ （ＩＩ） ［式中、 Ｒ1は上記の意味を有する］ のアルデヒドを式（ＩＩＩ）
【００３０】
【化１５】
【００３１】 ［式中、 Ｒ5及びＤは上記の意味を有する］ のアミジン又はその塩酸塩及び一般式（ＩＶ） Ｒ3−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｒ2 （ＩＶ） ［式中、 Ｒ2及びＲ3は上記の意味を有する］ の化合物と、適宜不活性有機溶媒の存在下に、塩基もしくは酸を加えて又は加え
ずに反応させるか、 あるいは ［Ｂ］一般式（Ｖ）
ずに反応させるか、 あるいは ［Ｂ］一般式（Ｖ）
【００３２】
【化１６】
【００３３】 ［式中、 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記の意味を有する］ の化合物を一般式（ＩＩＩ）
【００３４】
【化１７】
【００３５】 ［式中、 Ｒ5及びＤは上記の意味を有する］ のアミジンと、適宜不活性有機溶媒の存在下に、２０℃〜１５０℃の温度で、塩
基もしくは酸を加えて又は加えずに反応させるか、 あるいは ［Ｃ］一般式（ＩＩ） Ｒ1−ＣＨＯ （ＩＩ） ［式中、 Ｒ1は上記の意味を有する］ のアルデヒドを一般式（ＶＩ）
基もしくは酸を加えて又は加えずに反応させるか、 あるいは ［Ｃ］一般式（ＩＩ） Ｒ1−ＣＨＯ （ＩＩ） ［式中、 Ｒ1は上記の意味を有する］ のアルデヒドを一般式（ＶＩ）
【００３６】
【化１８】
【００３７】 ［式中、 Ｒ2及びＲ3は上記の意味を有する］ の化合物及び上記の通りの一般式（ＩＩＩ）のアミジンと反応させる 方法により製造され得る。
【００３８】 本発明に従う方法は例えば以下の反応式により示すことができる：
【００３９】
【化１９】
【００４０】
【化２０】
【００４１】 すべての変法Ａ、Ｂ及びＣの場合に、適した溶媒はすべての不活性有機溶媒で
ある。これらには好ましくはアルコール類、例えばエタノール、メタノール、イ
ソプロパノール、エーテル類、例えばジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、グリコールモノメチルエーテル、グリコールジメチルエーテルある
いは氷酢酸、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、
ピリジン及びヘキサメチルホスホルアミドが含まれる。
ある。これらには好ましくはアルコール類、例えばエタノール、メタノール、イ
ソプロパノール、エーテル類、例えばジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、グリコールモノメチルエーテル、グリコールジメチルエーテルある
いは氷酢酸、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、
ピリジン及びヘキサメチルホスホルアミドが含まれる。
【００４２】 反応温度は比較的広い範囲内で変わることができる。一般に反応は２０〜１５
０℃で行われるが、好ましくはそれぞれの溶媒の沸騰温度で行われる。
０℃で行われるが、好ましくはそれぞれの溶媒の沸騰温度で行われる。
【００４３】 常圧で反応を行うことができるが、高められた圧力においても行うことができ
る。一般に反応は常圧下で行われる。
る。一般に反応は常圧下で行われる。
【００４４】 塩基もしくは酸を添加して又は添加せずに反応を行うことができるが、本発明
の意味内における反応は比較的弱い酸、例えば酢酸又はギ酸の存在下で好適に行
われることが示された。
の意味内における反応は比較的弱い酸、例えば酢酸又はギ酸の存在下で好適に行
われることが示された。
【００４５】 出発物質として用いられる一般式（ＩＩ）のアルデヒドは既知であるか、又は
文献から既知の方法に従って製造され得る［Ｔ．Ｄ．Ｈａｒｒｉｓ ａｎｄ Ｇ
．Ｐ．Ｒｏｔｈ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４４，１４６（１９７９）、ドイツ公
開明細書（Ｇｅｒｍａｎ Ｏｆｆｅｎｌｅｇｕｎｇｓｓｃｈｒｉｆｔ） ２ １
６５ ２６０，１９７２年７月、ドイツ公開明細書 ２ ４０１ ６６５，１９
７４年７月、Ｍｉｊａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．５９，（１
９６３），１３ ９２９ ｃ、Ｅ．Ａｄｌｅｒ ａｎｄ Ｈ．−Ｄ．Ｂｅｃｋｅ
ｒ，Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．１５，８４９（１９６１）、Ｅ．Ｐ．Ｐａｐａｄｏ
ｐｏｕｌｏｓ，Ｍ．Ｍａｒｄｉｎ ａｎｄ Ｃｈ．Ｉｓｓｉｄｏｒｉｄｉｓ，Ｊ
．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７８，２５４３（１９５６）を参照されたい］。
文献から既知の方法に従って製造され得る［Ｔ．Ｄ．Ｈａｒｒｉｓ ａｎｄ Ｇ
．Ｐ．Ｒｏｔｈ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４４，１４６（１９７９）、ドイツ公
開明細書（Ｇｅｒｍａｎ Ｏｆｆｅｎｌｅｇｕｎｇｓｓｃｈｒｉｆｔ） ２ １
６５ ２６０，１９７２年７月、ドイツ公開明細書 ２ ４０１ ６６５，１９
７４年７月、Ｍｉｊａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．５９，（１
９６３），１３ ９２９ ｃ、Ｅ．Ａｄｌｅｒ ａｎｄ Ｈ．−Ｄ．Ｂｅｃｋｅ
ｒ，Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．１５，８４９（１９６１）、Ｅ．Ｐ．Ｐａｐａｄｏ
ｐｏｕｌｏｓ，Ｍ．Ｍａｒｄｉｎ ａｎｄ Ｃｈ．Ｉｓｓｉｄｏｒｉｄｉｓ，Ｊ
．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７８，２５４３（１９５６）を参照されたい］。
【００４６】 出発物質として用いられる一般式（ＩＩＩ）のアミジンはいくつかの場合には
既知であるか、あるいは文献から既知の方法に従って製造され得る［Ｈｏｕｂｅ
ｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍ
ｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］，Ｖｏｌ
．１１／２，ｐａｇｅ ３８及びそれ以下（１９５８）；Ｒ．Ｌ．Ｓｈｏｉｎｅ
ｒ ａｎｄ Ｆ．Ｗ．Ｎｅｕｍａｎｎ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖｉｅｗ ３５，３５１
（１９４４）を参照されたい］。
既知であるか、あるいは文献から既知の方法に従って製造され得る［Ｈｏｕｂｅ
ｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍ
ｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］，Ｖｏｌ
．１１／２，ｐａｇｅ ３８及びそれ以下（１９５８）；Ｒ．Ｌ．Ｓｈｏｉｎｅ
ｒ ａｎｄ Ｆ．Ｗ．Ｎｅｕｍａｎｎ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖｉｅｗ ３５，３５１
（１９４４）を参照されたい］。
【００４７】 出発物質として用いられる一般式（ＩＶ）のβ−ケトカルボン酸エステルは既
知であるか、又は文献から既知の方法に従って製造され得る［例えばＤ Ｂｏｒ
ｒｍａｎｎ，“Ｕｍｓｅｔｚｕｎｇ ｖｏｎ Ｄｉｋｅｔｅｎ ｍｉｔ Ａｌｋ
ｏｈｏｌｅｎ，Ｐｈｅｎｏｌｅｎ ａｎｄ Ｍｅｒｃａｐｔａｎｅｎ”［Ｒｅａ
ｃｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉｋｅｔｅｎｅ ｗｉｔｈ ａｌｃｏｈｏｌｓ，ｐｈｅｎ
ｏｌｓ ａｎｄ ｍｅｒｃａｐｔａｎｓ］，ｉｎ Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍ
ｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏ
ｄｓ ｏｆ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］，Ｖｏｌ．ＶＩＩ／４，２
３０及びそれ以下（１９６８）；Ｙ．Ｏｉｋａｗａ，Ｋ．Ｓｕｇａｎｏ ａｎｄ
Ｏ．Ｙｏｎｅｍｉｔｓｕ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３，２０８７（１９７８
）］。
知であるか、又は文献から既知の方法に従って製造され得る［例えばＤ Ｂｏｒ
ｒｍａｎｎ，“Ｕｍｓｅｔｚｕｎｇ ｖｏｎ Ｄｉｋｅｔｅｎ ｍｉｔ Ａｌｋ
ｏｈｏｌｅｎ，Ｐｈｅｎｏｌｅｎ ａｎｄ Ｍｅｒｃａｐｔａｎｅｎ”［Ｒｅａ
ｃｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉｋｅｔｅｎｅ ｗｉｔｈ ａｌｃｏｈｏｌｓ，ｐｈｅｎ
ｏｌｓ ａｎｄ ｍｅｒｃａｐｔａｎｓ］，ｉｎ Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍ
ｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏ
ｄｓ ｏｆ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］，Ｖｏｌ．ＶＩＩ／４，２
３０及びそれ以下（１９６８）；Ｙ．Ｏｉｋａｗａ，Ｋ．Ｓｕｇａｎｏ ａｎｄ
Ｏ．Ｙｏｎｅｍｉｔｓｕ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３，２０８７（１９７８
）］。
【００４８】 出発物質として用いられる式（Ｖ）のイリデン−β−ケトエステルは文献から
既知の方法により製造され得る［Ｇ．Ｊｏｎｅｓ，“Ｔｈｅ Ｋｎｏｅｖｅｎａ
ｇｅｌ Ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ”，ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏ
ｎｓ，Ｖｏｌ．ＸＶ，２０４及びそれ以下（１９６７）を参照されたい］。
既知の方法により製造され得る［Ｇ．Ｊｏｎｅｓ，“Ｔｈｅ Ｋｎｏｅｖｅｎａ
ｇｅｌ Ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ”，ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏ
ｎｓ，Ｖｏｌ．ＸＶ，２０４及びそれ以下（１９６７）を参照されたい］。
【００４９】 出発物質として用いられる式（ＶＩ）のエナミノカルボン酸エステルは既知で
あるか、又は文献から既知の方法により製造され得る［Ａ．Ｃ．Ｃｏｐｅ，Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６７，１０１７（１９４５）を参照されたい］。
あるか、又は文献から既知の方法により製造され得る［Ａ．Ｃ．Ｃｏｐｅ，Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６７，１０１７（１９４５）を参照されたい］。
【００５０】 本発明に従う化合物の抗ウィルス作用はＳｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．（Ｍ．Ａ．
Ｓｅｌｌｓ，Ｍ．−Ｌ．Ｃｈｅｎ，ａｎｄ Ｇ．Ａｃｓ（１９８７）Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８４，１００５−１００９）及びＫｏｒｂａ ｅ
ｔ ａｌ．（Ｂ．Ｅ．Ｋｏｒｂａ ａｎｄ Ｊ．Ｌ．Ｇｅｒｉｎ（１９９２）Ａ
ｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９，５５−７０）により記載されてい
る方法に従って決定された。
Ｓｅｌｌｓ，Ｍ．−Ｌ．Ｃｈｅｎ，ａｎｄ Ｇ．Ａｃｓ（１９８７）Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８４，１００５−１００９）及びＫｏｒｂａ ｅ
ｔ ａｌ．（Ｂ．Ｅ．Ｋｏｒｂａ ａｎｄ Ｊ．Ｌ．Ｇｅｒｉｎ（１９９２）Ａ
ｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９，５５−７０）により記載されてい
る方法に従って決定された。
【００５１】 ９６−ウェルミクロタイタープレート（ｍｉｃｒｏｔｉｔｒｅ ｐｌａｔｅｓ
）において抗ウィルス試験を行った。プレートの第１の垂直の列は生育培地及び
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞のみを含有した。それをウィルス標準として用いた。
）において抗ウィルス試験を行った。プレートの第１の垂直の列は生育培地及び
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞のみを含有した。それをウィルス標準として用いた。
【００５２】 試験化合物の倍液（５０ｍＭ）を最初にＤＭＳＯ中に溶解し、Ｂ型肝炎ウィル
ス−生産性ＨｅｐＧ２．２．１５細胞のさらに別の希釈液を生育培地中で調製し
た。一般的に、本発明に従う化合物をそれぞれミクロタイタープレートの第２の
垂直の試験列中に１００μＭ（第１試験濃度）の試験濃度においてピペットで入
れ、次いで生育培地プラス２％胎児ウシ血清中で（容積２５μｌ）、２倍づつの
段階で２10倍に希釈した。
ス−生産性ＨｅｐＧ２．２．１５細胞のさらに別の希釈液を生育培地中で調製し
た。一般的に、本発明に従う化合物をそれぞれミクロタイタープレートの第２の
垂直の試験列中に１００μＭ（第１試験濃度）の試験濃度においてピペットで入
れ、次いで生育培地プラス２％胎児ウシ血清中で（容積２５μｌ）、２倍づつの
段階で２10倍に希釈した。
【００５３】 次いでミクロタイタープレートの各ウェルに生育培地プラス２％胎児ウシ血清
中のＨｅｐＧ２．２．１５細胞懸濁液の２２５μｌ（５ｘ１０4細胞／ｍｌ）を
含有させた。試験混合物を３７℃、５％ＣＯ2で４日間インキュベーションした
。次いで上澄み液を吸引して捨て、ウェルに２２５μｌの新しく調製された生育
培地を加えた。本発明に従う化合物をそれぞれ１０倍の濃度の溶液として２５μ
ｌの容積で再び加えた。混合物をさらに４日間インキュベーションした。抗ウィ
ルス効果を決定するために上澄み液を収穫する前に、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞
を光学顕微鏡により、又は生化学的検出法（例えばＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ染色
又はＴｒｙｐａｎ Ｂｌｕｅ染色）を用いて細胞毒性変化に関して調べた。次い
で上澄み液を収穫し、真空を用いてナイロン膜で覆われた９６−ウェル点染チャ
ンバー（ｄｏｔ ｂｌｏｔ ｃｈａｍｂｅｒ）上に吸収させた（製造者の指示に
従って）。細胞毒性の決定 ＨｅｐＧ２．２．１５細胞における物質−誘導細胞毒性もしくは静細胞性変化
を、例えば光学顕微鏡により細胞の形態における変化として決定した。未処理細
胞との比較におけるＨｅｐＧ２．２．１５細胞におけるこの型の物質−誘導変化
は、例えば細胞溶解、空胞化又は改変された細胞形態として見られ得る。５０％
毒性（ｔｏｘ．５０）は、細胞の５０％が対応する細胞標準と同等の形態を有す
ることを意味する。
中のＨｅｐＧ２．２．１５細胞懸濁液の２２５μｌ（５ｘ１０4細胞／ｍｌ）を
含有させた。試験混合物を３７℃、５％ＣＯ2で４日間インキュベーションした
。次いで上澄み液を吸引して捨て、ウェルに２２５μｌの新しく調製された生育
培地を加えた。本発明に従う化合物をそれぞれ１０倍の濃度の溶液として２５μ
ｌの容積で再び加えた。混合物をさらに４日間インキュベーションした。抗ウィ
ルス効果を決定するために上澄み液を収穫する前に、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞
を光学顕微鏡により、又は生化学的検出法（例えばＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ染色
又はＴｒｙｐａｎ Ｂｌｕｅ染色）を用いて細胞毒性変化に関して調べた。次い
で上澄み液を収穫し、真空を用いてナイロン膜で覆われた９６−ウェル点染チャ
ンバー（ｄｏｔ ｂｌｏｔ ｃｈａｍｂｅｒ）上に吸収させた（製造者の指示に
従って）。細胞毒性の決定 ＨｅｐＧ２．２．１５細胞における物質−誘導細胞毒性もしくは静細胞性変化
を、例えば光学顕微鏡により細胞の形態における変化として決定した。未処理細
胞との比較におけるＨｅｐＧ２．２．１５細胞におけるこの型の物質−誘導変化
は、例えば細胞溶解、空胞化又は改変された細胞形態として見られ得る。５０％
毒性（ｔｏｘ．５０）は、細胞の５０％が対応する細胞標準と同等の形態を有す
ることを意味する。
【００５４】 本発明に従ういくつかの化合物の許容性を、例えばＨｅＬａ細胞、一次末梢ヒ
ト血球（ｐｒｉｍａｒｙ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｈｕｍａｎ ｂｌｏｏｄ ｃ
ｅｌｌｓ）又は形質転換された細胞系、例えばＨ−９細胞のような他の宿主細胞
に関してさらに調べた。本発明に従う化合物の＞１０μＭの濃度において、いず
れの細胞毒性変化も決定することはできなかった。抗ウィルス作用の決定 簡単には；点染装置（上記を参照されたい）のナイロン膜に上澄み液を移した
後、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞の上澄み液を変性させ（１．５Ｍ ＮａＣｌ／０
．５Ｎ ＮａＯＨ）、中和し（３Ｍ ＮａＣｌ／０．５Ｍ トリスＨＣｌ、ｐＨ
７．５）、洗浄した（２ｘＳＳＣ）。次いでフィルターを１２０℃で２〜４時間
インキュベーションすることにより、ＤＮＡを膜上に焼き付けた（ｂａｋｅｄ）
。ＤＮＡのハイブリッド形成 一般に、ナイロンフィルター上の処理されたＨｅｐＧ２．２．１５細胞のウィ
ルスＤＮＡの検出は、非−放射性、ジゴキシゲニン−標識Ｂ型肝炎−特異的ＤＮ
Ａプローブを用いて行われ、それはそれぞれの場合に製造者の指示に従って標識
され、精製され、ハイブリッド形成に用いられた。
ト血球（ｐｒｉｍａｒｙ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｈｕｍａｎ ｂｌｏｏｄ ｃ
ｅｌｌｓ）又は形質転換された細胞系、例えばＨ−９細胞のような他の宿主細胞
に関してさらに調べた。本発明に従う化合物の＞１０μＭの濃度において、いず
れの細胞毒性変化も決定することはできなかった。抗ウィルス作用の決定 簡単には；点染装置（上記を参照されたい）のナイロン膜に上澄み液を移した
後、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞の上澄み液を変性させ（１．５Ｍ ＮａＣｌ／０
．５Ｎ ＮａＯＨ）、中和し（３Ｍ ＮａＣｌ／０．５Ｍ トリスＨＣｌ、ｐＨ
７．５）、洗浄した（２ｘＳＳＣ）。次いでフィルターを１２０℃で２〜４時間
インキュベーションすることにより、ＤＮＡを膜上に焼き付けた（ｂａｋｅｄ）
。ＤＮＡのハイブリッド形成 一般に、ナイロンフィルター上の処理されたＨｅｐＧ２．２．１５細胞のウィ
ルスＤＮＡの検出は、非−放射性、ジゴキシゲニン−標識Ｂ型肝炎−特異的ＤＮ
Ａプローブを用いて行われ、それはそれぞれの場合に製造者の指示に従って標識
され、精製され、ハイブリッド形成に用いられた。
【００５５】 簡単には：５ｘＳＳＣ、１ｘ遮断薬（ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｒｅａｇｅｎｔ）、
０．１％ Ｎ−ラウロイルサルコシン、０．０２％ ＳＤＳ及び１００μｇのニ
シン精子ＤＮＡ中で予備ハイブリッド形成及びハイブリッド形成を行った。６０
℃で３０分間予備ハイブリッド形成を行い、特異的ハイブリッド形成は２０〜４
０ｎｇ／ｍｌのジゴキシゲニン化、変性ＨＢＶ−特異的ＤＮＡを用いて行った（
１４時間、６０℃）。次いでフィルターを洗浄した。ジゴキシゲニン抗体によるＨＢＶ ＤＮＡの検出 ジゴキシゲニン−標識ＤＮＡの免疫学的検出は製造者の指示に従って行われた
。 簡単には：フィルターを洗浄し、遮断薬中で予備ハイブリッド形成させた（製造
者の指示に従って）。次いでアルカリ性ホスファターゼにカップリングしている
抗−ＤＩＧ抗体を用いてハイブリッド形成を行った。洗浄段階の後、アルカリ性
ホスファターゼの基質であるＣＳＰＤを加え、フィルターと一緒に５分間インキ
ュベーションし、次いでそれをプラスチックフィルム内にくるんで３７℃でさら
に１５分間インキュベーションした。Ｂ型肝炎−特異的ＤＮＡシグナルの化学発
光を、Ｘ−線フィルムにフィルターを露出することにより視覚化した（インキュ
ベーションはシグナル強度に依存する：１０分〜２時間）。半−最大阻止濃度（
ＩＣ−５０、阻止濃度５０％）を、Ｂ型肝炎−特異的バンドが本発明に従う化合
物により未処理試料と比較して５０％減少する濃度として決定した。
０．１％ Ｎ−ラウロイルサルコシン、０．０２％ ＳＤＳ及び１００μｇのニ
シン精子ＤＮＡ中で予備ハイブリッド形成及びハイブリッド形成を行った。６０
℃で３０分間予備ハイブリッド形成を行い、特異的ハイブリッド形成は２０〜４
０ｎｇ／ｍｌのジゴキシゲニン化、変性ＨＢＶ−特異的ＤＮＡを用いて行った（
１４時間、６０℃）。次いでフィルターを洗浄した。ジゴキシゲニン抗体によるＨＢＶ ＤＮＡの検出 ジゴキシゲニン−標識ＤＮＡの免疫学的検出は製造者の指示に従って行われた
。 簡単には：フィルターを洗浄し、遮断薬中で予備ハイブリッド形成させた（製造
者の指示に従って）。次いでアルカリ性ホスファターゼにカップリングしている
抗−ＤＩＧ抗体を用いてハイブリッド形成を行った。洗浄段階の後、アルカリ性
ホスファターゼの基質であるＣＳＰＤを加え、フィルターと一緒に５分間インキ
ュベーションし、次いでそれをプラスチックフィルム内にくるんで３７℃でさら
に１５分間インキュベーションした。Ｂ型肝炎−特異的ＤＮＡシグナルの化学発
光を、Ｘ−線フィルムにフィルターを露出することにより視覚化した（インキュ
ベーションはシグナル強度に依存する：１０分〜２時間）。半−最大阻止濃度（
ＩＣ−５０、阻止濃度５０％）を、Ｂ型肝炎−特異的バンドが本発明に従う化合
物により未処理試料と比較して５０％減少する濃度として決定した。
【００５６】 本発明に従う化合物でＢ型肝炎ウィルス−生産性ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を
処理すると、驚くべきことに、細胞からビリオンの形態で細胞培養上澄み液中に
放出される、細胞培養上澄み液中のウィルスＤＮＡの減少を生じた。
処理すると、驚くべきことに、細胞からビリオンの形態で細胞培養上澄み液中に
放出される、細胞培養上澄み液中のウィルスＤＮＡの減少を生じた。
【００５７】 本発明に従う化合物はウィルスに対して新規な、予期され得ぬ、且つ価値のあ
る作用を示す。それは驚くべきことにＢ型肝炎（ＨＢＶ）に対して抗ウィルス的
に活性であり、かくしてウィルス−誘導疾患の、特に急性及び慢性持続性（ｐｅ
ｒｓｉｓｔｅｎｔ）ＨＢＶウィルス感染の処置に適している。ＨＢＶによって生
ずる慢性ウィルス疾患は種々の重度の症候群に導き得る；既知の通り、慢性Ｂ型
肝炎ウィルス感染は多くの場合に肝硬変及び／又は肝細胞癌を生ずる。
る作用を示す。それは驚くべきことにＢ型肝炎（ＨＢＶ）に対して抗ウィルス的
に活性であり、かくしてウィルス−誘導疾患の、特に急性及び慢性持続性（ｐｅ
ｒｓｉｓｔｅｎｔ）ＨＢＶウィルス感染の処置に適している。ＨＢＶによって生
ずる慢性ウィルス疾患は種々の重度の症候群に導き得る；既知の通り、慢性Ｂ型
肝炎ウィルス感染は多くの場合に肝硬変及び／又は肝細胞癌を生ずる。
【００５８】 本発明に従って使用可能な化合物に関する指示領域の、挙げることができる例
は： 感染性肝炎に導き得る急性及び慢性ウィルス感染、例えばＢ型肝炎ウィルスに
よる感染の処置である。慢性Ｂ型肝炎感染の処置及び急性Ｂ型肝炎ウィルス感染
の処置は特に好ましい。
は： 感染性肝炎に導き得る急性及び慢性ウィルス感染、例えばＢ型肝炎ウィルスに
よる感染の処置である。慢性Ｂ型肝炎感染の処置及び急性Ｂ型肝炎ウィルス感染
の処置は特に好ましい。
【００５９】 本発明は無毒性、不活性で製薬学的に適した賦形剤の他に１種もしくはそれよ
り多い式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物を含むか、あるいは１種もしくはそれより
多い式（Ｉ）の活性化合物から成る製薬学的調剤、ならびにこれらの調剤の調製
法を含む。
り多い式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物を含むか、あるいは１種もしくはそれより
多い式（Ｉ）の活性化合物から成る製薬学的調剤、ならびにこれらの調剤の調製
法を含む。
【００６０】 式（Ｉ）及び（Ｉａ）の活性化合物は、合計混合物の約０．１〜９９．５重量
％、好ましくは約０．５〜９５重量％の濃度で上記の製薬学的調剤中に存在しな
ければならない。
％、好ましくは約０．５〜９５重量％の濃度で上記の製薬学的調剤中に存在しな
ければならない。
【００６１】 式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物と別に、上記の製薬学的調剤はさらに別の製薬
学的活性化合物も含むことができる。
学的活性化合物も含むことができる。
【００６２】 上記の製薬学的調剤は既知の方法による通常のやり方で、例えば単数もしくは
複数の活性化合物を単数もしくは複数の賦形剤と混合することにより調製される
。
複数の活性化合物を単数もしくは複数の賦形剤と混合することにより調製される
。
【００６３】 一般に人間の医学及び獣医学の両方において、所望の結果を達成するために、
本発明に従う活性化合物を２４時間毎に体重の１ｋｇ当たりに約０．５〜約５０
０、好ましくは１〜１００ｍｇの合計量で、適宜、ある数の個別の投薬の形態で
投与するのが有利であることがわかった。個別の投薬量は、好ましくは体重の１
ｋｇ当たりに約１〜８０、特に１〜３０ｍｇの量で単数もしくは複数の活性化合
物を含有する。しかしながら、つまり処置されるべき患者の種及び体重、疾患の
性質及び重度、調剤及び薬剤の投与の型ならびに投与が行われる期間もしくは間
隔に依存して、上記の投薬量から逸脱することが必要であり得る。
本発明に従う活性化合物を２４時間毎に体重の１ｋｇ当たりに約０．５〜約５０
０、好ましくは１〜１００ｍｇの合計量で、適宜、ある数の個別の投薬の形態で
投与するのが有利であることがわかった。個別の投薬量は、好ましくは体重の１
ｋｇ当たりに約１〜８０、特に１〜３０ｍｇの量で単数もしくは複数の活性化合
物を含有する。しかしながら、つまり処置されるべき患者の種及び体重、疾患の
性質及び重度、調剤及び薬剤の投与の型ならびに投与が行われる期間もしくは間
隔に依存して、上記の投薬量から逸脱することが必要であり得る。
【００６４】
【実施例】出発化合物 実施例Ｉ ２−アミジノ−チアゾール塩酸塩
【００６５】
【化２１】
【００６６】 ４．５ｇのナトリウム（０．２モル）を２２０ｍｌのＭｅＯＨに分けて加える
。メトキシドの生成の後、２２．９ｇ（０．２１モル）の２−シアノ−チアゾー
ル（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ，１９６７，ｐ．５１７）を加え、混合物を室温
で２日間撹拌する。無機塩を吸引濾過し、混合物を濃縮し、残留物を少量のアセ
トンを用いて結晶化させ、生成物を吸引濾過する。１７．４ｇ（５１％）の２−
アミジノ−チアゾール塩酸塩。 融点：１８８℃、分解。 Ｒf：０．２６（ＥＡ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／濃ＮＨ3＝６：３：０．５：０．０５
）。製造実施例 実施例１ ４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１
，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチル
。メトキシドの生成の後、２２．９ｇ（０．２１モル）の２−シアノ−チアゾー
ル（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ，１９６７，ｐ．５１７）を加え、混合物を室温
で２日間撹拌する。無機塩を吸引濾過し、混合物を濃縮し、残留物を少量のアセ
トンを用いて結晶化させ、生成物を吸引濾過する。１７．４ｇ（５１％）の２−
アミジノ−チアゾール塩酸塩。 融点：１８８℃、分解。 Ｒf：０．２６（ＥＡ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／濃ＮＨ3＝６：３：０．５：０．０５
）。製造実施例 実施例１ ４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１
，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチル
【００６７】
【化２２】
【００６８】 ３２０ｍｇ（２ミリモル）の２−アミジノ−チアゾール塩酸塩、４７０ｍｇ（
２ミリモル）の２−クロロベンジリデン−アセト酢酸メチル及び１００ｍｇ（２
．４ミリモル）の酢酸ナトリウムを１０ｍｌのエタノール中で１６時間還流させ
る。混合物を濃縮し、希ＮａＯＨを用いてアルカリ性とし、ＥＡと一緒に振るこ
とにより抽出する。シリカゲル上の精製の後（シクロヘキサン：ＥＡ＝７：３）
、３５０ｍｇ（３２％）の物質が得られる。 Ｒf＝０．２３（シクロヘキサン／ＥＡ＝７：３）。 実施例２ ４−（４−クロロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１
，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチル
２ミリモル）の２−クロロベンジリデン−アセト酢酸メチル及び１００ｍｇ（２
．４ミリモル）の酢酸ナトリウムを１０ｍｌのエタノール中で１６時間還流させ
る。混合物を濃縮し、希ＮａＯＨを用いてアルカリ性とし、ＥＡと一緒に振るこ
とにより抽出する。シリカゲル上の精製の後（シクロヘキサン：ＥＡ＝７：３）
、３５０ｍｇ（３２％）の物質が得られる。 Ｒf＝０．２３（シクロヘキサン／ＥＡ＝７：３）。 実施例２ ４−（４−クロロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１
，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチル
【００６９】
【化２３】
【００７０】 ２７０ｍｇ（１．７ミリモル）の２−アミジノ−チアゾール、２００ｍｇ（１
．７ミリモル）のアセト酢酸メチル、２３０ｍｇ（１．７ミリモル）の４−クロ
ロベンズアルデヒド及び１６５ｍｇ（２ミリモル）の酢酸ナトリウムを１１ｍｌ
のエタノール中で１６時間還流させる。実施例１におけると同様の仕上げは３５
０ｍｇ（３１％）の非晶質の物質を与える。 Ｒf＝０．２０（シクロヘキサン／ＥＡ＝７：３）。
．７ミリモル）のアセト酢酸メチル、２３０ｍｇ（１．７ミリモル）の４−クロ
ロベンズアルデヒド及び１６５ｍｇ（２ミリモル）の酢酸ナトリウムを１１ｍｌ
のエタノール中で１６時間還流させる。実施例１におけると同様の仕上げは３５
０ｍｇ（３１％）の非晶質の物質を与える。 Ｒf＝０．２０（シクロヘキサン／ＥＡ＝７：３）。
【００７１】 実施例２の方法と類似して、表１に示す化合物を製造する：
【００７２】
【表１】
【００７３】
【表２】
【００７４】 Ｒf＝出発点からの物質の距離を、同様に出発点からの先行する溶媒の距離で割
った値 Ｍ．ｐ．＝融点 ［α］0 D＝比旋光度 ＥＡ＝酢酸エチル
った値 Ｍ．ｐ．＝融点 ［α］0 D＝比旋光度 ＥＡ＝酢酸エチル
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (71)出願人 Ｂａｙｅｒｗｒｋ，Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅ ｎ，ＢＲＤ (72)発明者 グレフ，エルビン ドイツ・デー−42553フエルベルト・コン ラート−アデナウアー−シユトラーセ35 (72)発明者 ロツトマン，シユテフアン ドイツ・デー−42115ブツペルタール・カ テルンベルガーシユトラーセ169ツエー Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB01 CC29 CC62 CC75 CC92 DD12 DD14 DD15 DD29 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC82 BC84 GA07 GA08 GA10 MA01 MA04 ZA75 ZB33
Claims (10)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 のジヒドロキシピリミジン又はその異性体（Ｉａ） 【化２】 ［式中、 Ｒ1はフェニル、フリル、チエニル、ピリジル、炭素数が３〜６のシクロアルキ
ル又は式 【化３】 の基を示し、 ここで、上記の環系は場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シア
ノ、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、ヒドロキシル、それ自身が炭素数が
６〜１０のアリールもしくはハロゲンにより置換されていることができる（Ｃ1
−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル及び（Ｃ1−Ｃ6）
−アルキルより成る群から選ばれる置換基により同一にもしくは異なって一−置
換もしくは多置換されていることができ、 ならびに／あるいは上記の環系は場合により式−Ｓ−Ｒ6、ＮＲ7Ｒ8、ＣＯ−Ｎ
Ｒ9Ｒ10、ＳＯ2−ＣＦ3及び−Ａ−ＣＨ2−Ｒ11の基により置換されていることが
でき、 ここで Ｒ6は場合によりハロゲンで置換されていることができるフェニルを示し、 Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は同一もしくは異なり、水素、フェニル、ヒドロキシ
−置換フェニル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アシル又は（Ｃ1−Ｃ6）−アル
キルを示し、それ自身はヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、
フェニルもしくはヒドロキシ−置換フェニルにより置換されていることができ、 Ａは基Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2を示し、 Ｒ11は場合によりハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）−ア
ルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシより成る群から選ばれる置換基により同一
にもしくは異なって一−〜多置換されていることができるフェニルを示し、 Ｒ2は式−ＯＲ12又は−ＮＲ13Ｒ14の基を示し、 ここで Ｒ12は水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル又は直鎖状、分枝鎖状もし
くは環状、飽和もしくは不飽和（Ｃ1−Ｃ8）−炭化水素基を示し、それは場合に
よりＯ、ＣＯ、ＮＨ、−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ4）−
アルキル）2、Ｓ及びＳＯ2より成る群からの１つもしくは２つの同一もしくは異
なる複素鎖メンバーを含有することができ、且つ場合によりハロゲン、ニトロ、
シアノ、ヒドロキシル、炭素数が６〜１０のアリールもしくは炭素数が６〜１０
のアラルキル、ヘテロアリール又は式−ＮＲ15Ｒ16の基により置換されているこ
とができ、 ここで Ｒ15及びＲ16は同一もしくは異なり、水素、ベンジル又は（Ｃ1−Ｃ6）−ア
ルキルを示し、 Ｒ13及びＲ14は同一もしくは異なり、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は炭素
数が３〜６のシクロアルキルを示し、 Ｒ3は水素、アミノ又は式 【化４】 の基、あるいはホルミル、シアノ又はトリフルオロメチル、あるいは 炭素数が最高で８の直鎖状、分枝鎖状もしくは環状、飽和もしくは不飽和炭化水
素基を示し、それは場合により炭素数が６〜１０のアリールオキシ、アジド、シ
アノ、ヒドロキシル、カルボキシル、それ自身がアジドもしくはアミノにより置
換されていることができる（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、５−〜７−員
複素環式環、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシにより同
一にもしくは異なって、一−もしくは多置換されていることができ、 ならびに／あるいは、それ自身が（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニルにより最
高で３回置換されていることができるトリアゾリルにより置換されており、 ならびに／あるいは式−ＯＳＯ2−ＣＨ3又は（ＣＯ）a−ＮＲ17Ｒ18の基により
置換されていることができ、 ここで ａは０もしくは１の数を示し、 Ｒ17及びＲ18は同一もしくは異なり、水素又はアリール、炭素数が６〜１０の
アラルキルを示すか、 あるいは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを示し、それは場合により（Ｃ1−Ｃ6）−ア
ルコキシカルボニル、ヒドロキシル、フェニルもしくはベンジルにより置換され
ていることができ、ここでフェニルもしくはベンジルは場合によりヒドロキシル
、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシに
より同一にもしくは異なって一−もしくは多置換されていることができるか あるいは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは場合により式ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3又はＮＨ
−ＣＯ−ＣＦ3の基により置換されていることができ、 Ｒ4は水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、アセチル又はベンゾイルを示し、 Ｄは酸素又は硫黄原子を示し、 Ｒ5は水素、ハロゲン又は炭素数が最高で６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
を示す］ ならびにそれらの塩。 - 【請求項２】 Ｒ1がフェニル、フリル、チエニル、ピリジル、シクロペン
チル又はシクロヘキシルを示し、ここで上記の環系は場合によりハロゲン、トリ
フルオロメチル、ニトロ、ＳＯ2−ＣＦ3、メチル、シアノ、トリフルオロメトキ
シ、カルボキシル、メトキシカルボニル又は式−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3 ）3、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5、−ＣＯ−Ｎ
Ｈ−Ｃ6Ｈ5、−ＣＯ−ＮＨ−（ｐＯＨ）−Ｃ6Ｈ4、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5又は−
Ｓ−ｐＣｌ−Ｃ6Ｈ4の基より成る群から選ばれる置換基により同一にもしくは異
なって１回もしくは２回置換されていることができ、 Ｒ2が式−ＯＲ12又は−ＮＲ13Ｒ14の基を示し、 ここで Ｒ12は水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルケニル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルを示し、
それは場合によりピリジル、シアノ、フェノキシ、ベンジルにより、あるいは式
−ＮＲ15Ｒ16の基により置換されていることができ、 ここで Ｒ15及びＲ16は同一もしくは異なり、水素、メチル又はエチルを示し、 Ｒ13及びＲ14は同一もしくは異なり、水素、メチル、エチル又はシクロプロピ
ルを示し、 Ｒ3が水素又は式 【化５】 の基を示すか、 あるいは ホルミル、シアノ、トリフルオロメチル又はシクロプロピルを示すか、あるいは
（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルを示し、それは場合により式−ＳＯ2ＣＨ3、−ＮＨ−Ｃ
Ｏ−ＣＨ3、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ3の基、フッ素、塩素、（Ｃ1−Ｃ3）−アルコキ
シカルボニルもしくはヒドロキシルにより置換されていることができ、 ならびに／あるいはアルキルは場合により式−ＯＳＯ2−ＣＨ3又は（ＣＯ）a−
ＮＲ17Ｒ18の基により置換されていることができ、 ここで ａは０又は１の数を示し、 Ｒ17及びＲ18は同一もしくは異なり、水素、フェニル又はベンジルを示すか、
あるいは Ｃ1−Ｃ4−アルキルを示し、それは場合により（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカル
ボニル、ヒドロキシル、フェニルもしくはベンジルにより置換されていることが
でき、ここでフェニルもしくはベンジルは場合によりヒドロキシル、カルボキシ
ル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシにより同一にも
しくは異なって一−もしくは多置換されていることができ、 ならびに／あるいは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルは場合により式−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ
Ｈ3又は−ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ3の基により置換されていることができ、 あるいは Ｒ4が水素、メチル、エチル又はアセチルを示し、 Ｄが酸素又は硫黄原子を示し、 Ｒ5が水素、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルを示す 請求項１に従うジヒドロピリミジンならびにその塩。 - 【請求項３】 Ｒ1がフェニル又はチエニルを示し、ここで上記の環系は場
合によりフッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル又はニトロより成る群から
選ばれる置換基により同一にもしくは異なって、最高で２回置換されていること
ができ、 Ｒ2が式−ＯＲ12又は−ＮＲ13Ｒ14の基を示し、 ここで Ｒ12は水素又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルを示し、 Ｒ13及びＲ14は同一もしくは異なり、水素又はメチルを示し、 Ｒ3が水素又はホルミル、シアノ、トリフルオロメチルもしくはシクロプロピル
を示すか、 あるいは（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルを示し、それは場合によりフッ素、塩素、ヒド
ロキシルにより置換されていることができ、それはそれ自身がＣ1−Ｃ3−アルコ
キシカルボニルにより最高で３回置換されていることができ、 Ｒ4が水素又はメチルを示し、 Ｄが酸素もしくは硫黄原子を示し、 Ｒ5が水素、フッ素、塩素又は（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルを示す 請求項１又は２に従うジヒドロピリミジン及びその塩。 - 【請求項４】 Ｒ1がフェニル又はチエニルを示し、そのそれぞれは場合に
よりフッ素又は塩素により同一にもしくは異なって、最高で２回置換されている
ことができ、 Ｒ2がメトキシ、エトキシ又はｎ−プロポキシを示し、 Ｒ3が水素、メチル又はシクロプロピルを示し、 Ｒ4が水素を示し、 Ｄが酸素もしくは硫黄原子を示し、 Ｒ5が水素、フッ素又は塩素を示す 請求項１〜３の１つに従うジヒドロピリミジン及びその塩。 - 【請求項５】 ［Ａ］一般式（ＩＩ） Ｒ1−ＣＨＯ （ＩＩ） ［式中、 Ｒ1は上記の意味を有する］ のアルデヒドを式（ＩＩＩ） 【化６】 ［式中、 Ｒ5及びＤは上記の意味を有する］ のアミジン又はその塩酸塩及び一般式（ＩＶ） Ｒ3−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｒ2 （ＩＶ） ［式中、 Ｒ2及びＲ3は上記の意味を有する］ の化合物と反応させるか、 あるいは ［Ｂ］一般式（Ｖ） 【化７】 ［式中、 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記の意味を有する］ の化合物を一般式（ＩＩＩ） 【化８】 ［式中、 Ｒ5及びＤは上記の意味を有する］ のアミジンと反応させるか、 あるいは ［Ｃ］一般式（ＩＩ） Ｒ1−ＣＨＯ （ＩＩ） ［式中、 Ｒ1は上記の意味を有する］ のアルデヒドを一般式（ＶＩ） 【化９】 ［式中、 Ｒ2及びＲ3は上記の意味を有する］ の化合物及び一般式（ＩＩＩ）のアミジンと反応させる ことを特徴とする請求項１〜４の１つに従う一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）のジヒド
ロピリミジンの製造法。 - 【請求項６】 請求項１〜４の１つに従う一般式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の
化合物の少なくとも１種を含んでなり、適宜さらに別の製薬学的に活性な化合物
を含んでなる薬剤。 - 【請求項７】 請求項１〜４の１つに従う一般式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の
化合物の少なくとも１種を、適宜通常の助剤及び賦形剤を用いて適した投薬形態
に変換することを特徴とする薬剤の調製法。 - 【請求項８】 薬剤の調製のための請求項１〜４の１つに従う一般式（Ｉ）
もしくは（Ｉａ）の化合物の使用。 - 【請求項９】 急性又は慢性ウィルス性疾患の処置用の薬剤の調製のための
請求項１〜４の１つに従う一般式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物の使用。 - 【請求項１０】 急性又は慢性Ｂ型肝炎感染の処置用の薬剤の調製のための
請求項１〜４の１つに従う一般式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物の使用。
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