EP1521748A1 - Neue anthracen-derivate und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

Neue anthracen-derivate und deren verwendung als arzneimittel

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Publication number
EP1521748A1
EP1521748A1 EP03763626A EP03763626A EP1521748A1 EP 1521748 A1 EP1521748 A1 EP 1521748A1 EP 03763626 A EP03763626 A EP 03763626A EP 03763626 A EP03763626 A EP 03763626A EP 1521748 A1 EP1521748 A1 EP 1521748A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
branched
straight
chain
alkyl
alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP03763626A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Peter Emig
Eckhard Günther
Beate Aue
Emmanuel Polymeropoulos
Silke Baasner
Peter Schmidt
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aeterna Zentaris GmbH
Original Assignee
Zentaris AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentaris AG filed Critical Zentaris AG
Publication of EP1521748A1 publication Critical patent/EP1521748A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3

Definitions

  • tumors are a fundamental disease of higher organisms in the plant, animal and human kingdoms.
  • the generally recognized multi-step model of cancer development assumes that the accumulation of several mutations in a single cell changes their proliferation and differentiation behavior in such a way that a malignant state with metastasis is ultimately achieved via benign intermediates.
  • the term cancer or tumor hides a clinical picture with more than 200 different individual diseases. Tumor diseases can be benign or malignant.
  • the main tumors are those of the lungs, breast, stomach, cervix, prostate, head and neck, colon and rectum, liver and blood system.
  • the present invention relates to new aryl- and heteroaryl-substituted piperazinylcarbonyl aromatics, their production and use as medicaments, in particular for the treatment of benign and malignant tumors in humans and mammals.
  • Aryl- and heteroaryl-substituted piperazinylcarbonyl derivatives are widely used as pharmacologically active compounds and as synthesis components in pharmaceutical chemistry.
  • the application WO 200059930 describes 2-alkyl-1- (1H-imidazol-1-yl) -4- (1-naphthalenecarbonyl) piperazines which are used in the treatment of prostate carcinomas.
  • the application WO 9714685 derivatives from the 1- (pyrimidinyl) -4- (naphthylcarbonyl) piperazine series are mentioned which are used as lipid peroxidation inhibitors.
  • DL Romero et al. Upjohn Laboratories
  • R, Ri, R 2, R 3 can optionally be bound to the aromatic carbon atoms d to C 10 of anthracene, are the same or different and are independent of one another: hydrogen, straight-chain or branched (CrC 8 ) -alkyl, (C 3 -
  • C 7 -cycloalkyl, straight-chain or branched (C C ⁇ J-alkylcarbonyl, preferably acetyl, hydroxy, straight-chain or branched (CrC 8 ) -alkoxy, preferably methoxy and ethoxy, halogen, straight-chain or branched aryl- (C r C 8 ) -alkoxy , preferably benzyloxy or phenylethyloxy, trityloxy,
  • Alkoxycarbonylamino straight-chain or branched (CC 8 ) - alkylcarbonylamino, preferably acetamino, sulfonyloxy, sulfenyloxy,
  • Alkylcarbonylamino preferably acetamino, sulfonyloxy, sulfenyloxy, sulfinyloxo, nitro, nitroso, thio, straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkylthio, cyano, isocyano, straight-chain or branched (dC 8 ) -alkoxycarbonyl, substituted by one or more halogen atoms, straight-chain or branched (CrC 4 ) -alkyl, preferably trifluoromethyl, (C 2 -
  • C 6 ) alkenyl preferably allyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, preferably ethynyl or propargyl, may be substituted,
  • Z is oxygen or sulfur, the radical substituted on the anthracene aromatic
  • n, m independently of one another represent an integer between 0 and 4;
  • R is a straight-chain or branched (d-Ci 2 ) -alkyl radical which can be saturated or unsaturated with one to three double and / or triple bonds and which is unsubstituted or optionally on the same or different C atoms with one, two or several aryl, heteroaryl, halogen, cyano, (-CC 6 ) alkoxycarbonylamino, (dC 6 ) alkoxy, amino, mono-
  • (-C-C 4 ) alkylamino or di- (-C-C 4 ) alkylamino may be substituted; a (C 6 -C 14 ) aryl radical, (C 6 -C 14 ) aryl (C 1 -C 4 ) alkyl radical or one or more heteroatoms selected from the group containing N, O and S ( C 2 -C ⁇ 0 ) heteroaryl or (C 2 -C 10 ) heteroaryl (d -C) alkyl radical, where the (Ci -C 4 ) alkyl radical is unsubstituted or one or more times the same or can be substituted differently with (Ci-C 6 ) alkyl or halogen and the (C 6 -C 1 ) aryl or (C 2 -C 10 ) heteroaryl radical is unsubstituted or one or more times the same or different with straight-chain or branched (d-C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 7
  • Alkoxycarbonyl- (dC 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, preferably allyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, preferably ethynyl or propargyl, may be substituted.
  • the compounds of general structure 1 according to the invention have at least one asymmetry center, they can be in the form of their racemates, in the form of the pure ones
  • Enantiomers and / or diastereomers or in the form of mixtures of these enantiomers and / or diastereomers are present.
  • the mixtures can be present in any mixing ratio of the stereoisomers.
  • the compounds of the invention may be in the form of the tautomers.
  • the compounds of general formula 1 according to the invention which have one or more centers of chirality and which occur as racemates can be separated into their optical isomers, ie enantiomers or diastereomers, by methods known per se.
  • the separation can be carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or using an optically active acid or base or by derivatization with an optically active reagent, such as, for example, an optically active alcohol, and subsequent elimination of the rest.
  • the compounds of general formula 1 according to the invention if they have a sufficiently basic group, such as a secondary or tertiary amine, can be converted into salts with inorganic and organic acids.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the compounds according to the invention are preferably of the general structure 1 with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, carbonic acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid, malic acid, malic acid , Embonic acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid or aspartic acid.
  • the salts formed include hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates, methanesulfonates, sulfoacetic acid, tosylates, carbonates, bicarbonates, formates, acetates, triflates, oxalates, malonates, maleates, succinates, tartrates, malates, embonates, mandelates, fu arates, lactates, citrates and glutamines.
  • the stoichiomethes of the salts formed of the compounds according to the invention can be integer or non-integer multiples of one.
  • the compounds of general formula 1 according to the invention if they contain a sufficiently acidic group, such as the carboxy group, can be converted into their physiologically tolerable salts with inorganic and organic bases.
  • inorganic bases are sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, and organic bases are ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dibenzylethylene diamine and lysine.
  • the stoichiometry of the Salts formed of the compounds according to the invention can be integer or non-integer multiples of one.
  • Solvates and in particular hydrates of the compounds according to the invention which, for. B. can be obtained by crystallization from a solvent or from aqueous solution.
  • One, two, three or any number of solvate or water molecules can combine with the compounds according to the invention to form solvates and hydrates.
  • anthracene derivatives are provided according to the general formula 1, in which R, R 1 f R 2 , R 3 , Z, n and m have the meanings given above and
  • R 4 is a phenyl radical or a naphthyl radical, each unsubstituted or one or more times identical or different with straight-chain or branched (dC 8 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, straight-chain or branched (dC 8 ) -Alkylcarbonyl, preferably acetyl, hydroxy, straight-chain or branched (dC 8 ) alkoxy, preferably methoxy and ethoxy, halogen, straight-chain or branched aryl- (dC 8 ) alkoxy, preferably benzyloxy or phenylethyloxy, trityloxy, trimethylsilyloxy, amino, mono - (CrC) -alkylamino, di- (dC) -alkylamino, (C 2 - C 5 ) cycloalkylamino, morpholino, heterocyclyl- (CC 6
  • a 2-, 3-, 5, - or 6-pyrazinyl radical or 2-, 3-, 5, - or 6-pyrazinyl- (C 1 -C 4 ) -alkyl radical where the (d -C 4 ) alkyl radical may be unsubstituted or substituted one or more times identically or differently with (C 1 -C 6 ) -alkyl, halogen and the 2-, 3-, 5, - or 6-pyrazinyl radical may be unsubstituted or one to three times the same or different with hydrogen, straight-chain or branched (dC 8 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, straight-chain or branched (CC 8 ) -alkylcarbonyl, preferably acetyl, hydroxy, straight-chain or branched (dC 8 ) -alkoxy , preferably methoxy and ethoxy, halogen, straight-chain or branched aryl- (dC
  • a 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, or 8-cinnolinyl residue or 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, or 8-cinnolinyl- (Ci -C) alkyl radical, halogen may be substituted wherein the (Ci -C) alkyl radical can be unsubstituted or mono- polysubstituted by identical or different (Ci-C6) -alkyl and the 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, or 8-cinnolinyl residue unsubstituted or mono- to quintuple identical or different with hydrogen, straight-chain or branched (CC 8 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalky, straight-chain or branched (dC 8 ) alkylcarbonyl , preferably acetyl, hydroxy, straight-chain or branched (CC 8 ) alkoxy, preferably
  • (-CC 8 ) -alkylcarbonylamino preferably acetamino, sulfonyloxy, sulfenyloxy, sulfinyloxo, nitro, nitroso, thio, straight-chain or branched (dC 8 ) -alkylthio, straight-chain or branched (dC 8 ) -alkylsulfo, straight-chain or branched (CC 8 ) -alkylsulfoxy, cyano, isocyano, straight-chain or branched cyano- (CC 6 ) -alkyl, preferably cyanomethyl, straight-chain or branched (dC 8 ) -
  • (dC 8 ) -alkoxy preferably benzyloxy or phenylethyloxy, trityloxy, trimethylsilyloxy, amino, mono- (CC 4 ) -alkylamino, di- (-C-C 4 ) -alkylamino, (C 2 - C) cycloalkylamino, morpholino, heterocyclyl- (CC 6 ) -alkoxy, carboxy, imidocarboxy, carboxamidine, straight-chain or branched (CC 8 ) -alkoxycarbonylamino, straight-chain or branched (dC 8 ) -alkylcarbonylamino, preferably acetamoxoxy, sulfooxy, sulfooxy, sulfonyloxy, sulfonyl sulfoxy Nitro, nitroso, thio, straight-chain or branched (dC 8 ) -alkylthio, straight-
  • (d -C 4 ) alkyl radical where the (Ci -C) alkyl radical may be unsubstituted or mono- or polysubstituted in the same or different way with (Ci -C ⁇ ) alkyl or halogen and the or 2-, 3rd -, 5-, 6-, 7-, or 8-quinoxalinyl residue one to five times the same or different with hydrogen, straight-chain or branched (dC 8 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, straight-chain or branched (DC 8 ) -alkylcarbonyl, preferably acetyl, hydroxy, straight-chain or branched (-C-C 8 ) -alkoxy, preferably methoxy and ethoxy, halogen, straight-chain or branched aryl- (C-C 8 ) -alkoxy, preferably benzyloxy or phenylethyloxy, Trityloxy,
  • (-C-C 8 ) alkoxy preferably benzyloxy or phenylethyloxy, trityloxy, trimethylsilyloxy, amino, mono- (C d) alkylamino, di- (C ⁇ -C 4 ) alkylamino, (C 2 - C 5 ) cycloalkylamino, morpholino , Heterocyclyl- (dC 6 ) -alkoxy, carboxy, imidocarboxy, carboxamidine, straight-chain or branched (dC 8 ) -alkoxycarbonylamino, straight-chain or branched (CrC 8 ) -alkylcarbonylamino, preferably
  • (Ci -C) alkyl-radical May be substituted (Ci -C) alkyl-radical, where the (Ci-C4) -alkyl radical can be unsubstituted or mono- or polysubstituted by identical or different (Ci-C6) alkyl or halogen, and the 2-, 6-, 7- or 8- [7H] -purinyl residue one to three times the same or different with hydrogen, straight-chain or branched (C r C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) - cycloalky, straight-chain or branched (-C-C 8 ) alkylcarbonyl, preferably
  • Trimethylsilyloxy amino, mono- (CC) -alkylamino, di- (-C-C 4 ) -alkylamino, (C 2 - C 5 ) cycloalkylamino, morpholino, heterocyclyl- (dC 6 ) -alkoxy, carboxy, imidocarboxy, carboxamidine, straight-chain or branched (dC 8 ) -alkoxycarbonylamino, straight-chain or branched (-C-C 8 ) -alkylcarbonylamino, preferably acetamino, sulfonyloxy, sulfenyloxy, sulfinyloxo, nitro, nitroso, thio, straight-chain or branched (C ⁇ -C 8 ) -alkylthio, straight branched (dC 8 ) -alkylsulfo, straight-chain or branched (CC 8 ) -alkylsulf
  • the (Ci -C 6 ) alkyl radical may be unsubstituted or substituted one or more times identically or differently by hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, or halogen and the 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8 - or 9-phenanthridinyl residue unsubstituted or one to eight times the same or different with straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, straight-chain or branched (CrC 8 ) -alkylcarbonyl, preferably Acetyl, hydroxy, straight-chain or branched (d
  • a 2-, 3-, 4-, 5, - or 6-pyridyl radical the 2-, 3-, 4-, 5, - or 6-pyridinyl radical being one to four times identical or different with hydrogen, straight-chain or branched (dC 8 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, straight-chain or branched (Ci
  • C 8 ) -alkylcarbonyl preferably acetyl, hydroxy, straight-chain or branched (dd) -alkoxy, preferably methoxy and ethoxy, halogen, straight-chain or branched aryl- (CC 8 ) -alkoxy, preferably benzyloxy or phenylethyloxy, trityloxy, trimethylsilyloxy, amino, Mono- (CC 4 ) -alkylamino, di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino, (C -C 5 ) cycloalkylamino, morpholino, heterocyclyl- (-C-C 6 ) -alkoxy, carboxy,
  • (Ci -C 6 ) alkyl or halogen can be substituted and the 2-, 3-, 4-, 5, - or 6-pyridinyl radical one to four times the same or different with hydrogen, straight-chain or branched (-C-C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalky, straight-chain or branched (-C-C 8 ) -alkylcarbonyl, preferably acetyl, hydroxy, straight-chain or branched (dC 8 ) -alkoxy, preferably methoxy and ethoxy, halogen, straight-chain or branched aryl (C 1 -C 8 ) alkoxy, preferably benzyloxy or phenylethyloxy, trityloxy, trimethylsilyloxy, amino, mono- (C 1 -C) alkylamino, di- (d-
  • C 8 ) -alkyl straight-chain or branched (-C-C 8 ) -alkoxycarbonyl- (-C-C 6 ) -alkyl, (C 2 - C 6 ) -alkenyl, preferably allyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, preferably ethynyl or propargyl, may be substituted;
  • the (Ci -C 6 ) -alkyl radical may be unsubstituted or substituted one or more times, identically or differently, with (C 1 -C 6 ) -alkyl or halogen and the 2-, 3-, 4, - or 5-thienyl radical may be one to three times identical or different with hydrogen, straight-chain or branched (CC 8 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, straight-chain or branched (-C-C 8 ) alkylcarbonyl, preferably acetyl, hydroxy, straight-chain or branched (dC 8 ) alkoxy , preferably methoxy and ethoxy, halogen, straight-chain or branched aryl- (dC 8 ) -alkoxy, preferably benzy
  • C 4 ) -alkyl preferably trifluoromethyl, straight-chain or branched carboxy- (CC 8 ) -alkyl, straight-chain or branched (C ⁇ -C 8 ) -alkoxycarbonyl- (dC 6 ) -alkyl, (C 2 - C 6 ) -alkenyl, preferably allyl, (C 6 -C 6 ) alkynyl, preferably ethynyl or propargyl, may be substituted;
  • a 2-, 4-, or 5-thiazolyl radical or 2-, 4-, or 5-thiazolyl- (-C -C 6 ) alkyl radical the (Ci -C 6 ) alkyl radical being unsubstituted or can be substituted one or more times identically or differently with (C 1 -C 6 ) -alkyl or halogen and the 2-, 4-, or 5-thiazolyl radical can be substituted once or twice identically or differently with hydrogen, straight-chain or branched (C ⁇ -C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, straight-chain or branched (CC 8 ) -alkylcarbonyl, preferably acetyl, hydroxy, straight-chain or branched (CC 8 ) -alkoxy, preferably methoxy and ethoxy, halogen, straight-chain or branched aryl- (dC 8 ) -alkoxy, preferably benzyloxy or
  • C 6 ) alkenyl preferably allyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, preferably ethynyl or propargyl, may be substituted; a 3-, 4-, or 5-isothiazolyl radical or 3-, 4-, or 5-isothiazolyl- (d-C 6 ) -alkyl radical, the (C 1 -C 6 ) -alkyl radical being unsubstituted or one or more times the same or different can be substituted with (Ci-C 6 ) alkyl or halogen and the 3-, 4-, or 5-isothiazolyl radical, one or two times the same or different with hydrogen, straight-chain or branched (C ⁇ -C 8 ) -alkyl, (C 3 -C) -cycloalky, straight-chain or branched (C ⁇ -C 8 ) -alkylcarbonyl, preferably acetyl, hydroxy, straight-chain or branched (CC 8 )
  • C 8 ) -alkyl straight-chain or branched (-C-C 8 ) -alkoxycarbonyl- (-C-C 6 ) -alkyl, (C 2 - C 6 ) -alkenyl, preferably allyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, preferably ethynyl or propargyl, may be substituted;
  • (C 1 -C 6 ) alkyl radical where the (C 1 -C 6 ) alkyl radical may be unsubstituted or substituted one or more times in the same or different ways with (d -C 6 ) alkyl or halogen and the 2- , 4-, 5-, 6-, or 7-benzothiazolyl radical one to four times the same or different with hydrogen, straight-chain or branched (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalky, straight-chain or branched (-C-C 8 ) alkylcarbonyl, preferably
  • (Ci -C 6 ) alkyl radical where the (Ci -C 6 ) alkyl radical may be unsubstituted or substituted one or more times in the same or different ways with (Ci -C 6 ) alkyl or halogen and the 1- , 2-, 4-, or 5-imidazolyl radical one to three times the same or different with hydrogen, straight-chain or branched (-C-C 8 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) - cycloalky, straight-chain or branched (C ⁇ -C 8 ) alkylcarbonyl, preferably acetyl, hydroxyl, straight-chain or branched (CC 8 ) alkoxy, preferably methoxy and ethoxy, halogen, straight-chain or branched aryl- (-C-C 8 ) alkoxy, preferably benzyloxy or phenylethyloxy, trityloxy, Trimethylsilyloxy, amino,
  • a 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl radical or 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl- (-C -C 6 ) alkyl radical the (d -C 6 ) alkyl -Rest unsubstituted or one or more times the same or may be differently substituted with (d -C 6 ) -alkyl or halogen and the 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl radical may be mono- to triple the same or different with hydrogen, straight-chain or branched (CC 8 ) -alkyl , (C 3 -C 7 ) cycloalky, straight-chain or branched (-C-C 8 ) alkylcarbonyl, preferably acetyl, hydroxy, straight-chain or branched (C ⁇ -C 8 ) alkoxy, preferably methoxy and ethoxy, halogen, straight-chain or branched Aryl- (dC 8 ) -alkoxy, preferably benzyloxy or pheny
  • (Ci -C 6 ) alkyl radical where the (Ci -C 6 ) alkyl radical may be unsubstituted or substituted one or more times in the same or different ways with (Ci -C 6 ) alkyl or halogen and the 1- , 2, - 3, - 4, - or 5-pyrrolyl radical one to four times the same or different with hydrogen, straight-chain or branched (C r C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) - cycloalky, straight-chain or branched (-C-C 8 ) -alkylcarbonyl, preferably acetyl, hydroxy, straight-chain or branched (CC 8 ) -alkoxy, preferably methoxy and ethoxy, halogen, straight-chain or branched aryl- (dC 8 ) -alkoxy, preferably benzyloxy or phenylethyloxy, trityloxy , Trimethyl
  • (CC 8 ) -alkylcarbonylamino preferably acetamino, sulfonyloxy, sulfenyloxy, sulfinyloxo, nitro, nitroso, thio, straight-chain or branched (-C-C 8 ) -alkylthio, straight-chain or branched (-C-C 8 ) -alkylsulfo, straight-chain or branched ( dC 8 ) alkylsulfoxy, cyano; , Isocyano, straight-chain or branched cyano- (C 1 -C 6 ) -alkyl, preferably cyanomethyl, straight-chain or branched (dC 8 ) -
  • a 1-, 4-, or 5- [1.2.3] thazolyl radical or 1-, 4-, or 5- [1.2.3] triazolyl- (-C -C 6 ) - alkyl radical the may be substituted (Ci -C 6) unsubstituted alkyl radical or mono- or polysubstituted by identical or different (Ci-C6) alkyl or halogen, and the 1-, 4-, or 5- [1.2.3] thazolyl radical or 1-, 4-, or 5- [1.2.3] triazolyl- (-C -C 6 ) - alkyl radical, the may be substituted (Ci -C 6) unsubstituted alkyl radical or mono- or polysubstituted by identical or different (Ci-C6) alkyl or halogen, and the 1-, 4-, or 5- [1.2.3] triazolyl- (-C -C 6 ) - alkyl radical, the may be substituted (Ci -C 6) unsubstituted al
  • (d -C 6 ) alkyl radical may be unsubstituted or substituted one or more times, identically or differently, with (C, -C 6 ) alkyl or halogen, and the 1- or 5- [1 Hj-tetrazolyl Radical with hydrogen, straight-chain or branched (dC 8 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, straight-chain or branched (-C-C 8 ) -alkylcarbonyl, preferably acetyl, hydroxy, straight-chain or branched (CC 8 ) - Alkoxy, preferably methoxy and ethoxy, halogen, straight-chain or branched aryl- (-C-C 8 ) -alkoxy, preferably benzyloxy or phenylethyloxy, trityloxy, trimethylsilyloxy, amino, mono- (-C-C 4 ) alkylamino,
  • a 2- or 5- [2H] tetrazolyl radical or 2- or 5- [2tf] tetrazolyl (C 1 -C 6 ) alkyl radical the (C 1 -C 6 ) alkyl radical being unsubstituted or may be substituted one or more times, identically or differently, with (C 1 -C 6 ) -alkyl or halogen and the 2- or 5- [2H] -tetrazolyl radical may be substituted with hydrogen, straight-chain or branched (-CC 8 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalky, straight-chain or branched (-C-C 8 ) alkylcarbonyl, preferably acetyl, hydroxy, straight-chain or branched (dC 8 ) alkoxy, preferably methoxy and ethoxy, halogen, straight-chain or branched aryl- ( C 1 -C 8 -alkoxy, preferably benzy
  • Carboxamidine linear or branched (C ⁇ -C8) alkoxycarbonylamino, straight or branched (C ⁇ -C8) alkylcarbonylamino, preferably acetamido, sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, nitro, nitroso, thio, straight or branched (dC 8) alkylthio , straight-chain or branched (dC 8 ) - alkylsulfo, straight-chain or branched (C ⁇ -C 8 ) -alkylsulfoxy, cyano, isocyano, straight-chain or branched cyano ⁇ d-dValkyl, preferably cyanomethyl, straight-chain or branched (C ⁇ -C 8 ) -alkoxycarbonyl , with one or more halogen atoms substituted, straight-chain or branched (CC) -alkyl, preferably trifluoromethyl, straight
  • Alkenyl preferably allyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, preferably ethynyl or propargyl, may be substituted;
  • the (Ci-C 6 ) -alkyl radical may be unsubstituted or substituted one or more times, identically or differently, with hydrogen, (d-C 6 ) -alkyl or halogen and the 2-, 4- or 6- [1.3.5 ] -Triazinyl radical, one or two times the same or different, with hydrogen, straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) - cycloalky, straight-chain or branched (dC 8 ) -alkylcarbonyl, preferably acetyl, Hydroxy, straight chain or branched (CC 8 ) alkoxy, preferably
  • a 2-, 4-, or 5-oxazolyl radical or 2-, 4-, or 5-oxazolyl- (-C -C 6 ) alkyl radical the (Ci -C 6 ) alkyl radical being unsubstituted or may be substituted one or more times, identically or differently, with (C 1 -C 6 ) -alkyl or halogen and the 2-, 4-, or 5-oxazolyl radical may be, once or twice, the same or differently with hydrogen, straight-chain or branched (CC 8 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, straight-chain or branched (dC 8 ) -alkylcarbonyl, preferably acetyl, hydroxy, straight-chain or branched (dC 8 ) -alkoxy, preferably methoxy and ethoxy, halogen, straight-chain or branched Aryl- (dC 8 ) alkoxy, preferably benzyloxy or
  • C 6 ) alkenyl preferably allyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, preferably ethynyl or propargyl, may be substituted; a 3-, 4-, or 5-isoxazolyl radical or 3-, 4-, or 5-isoxazolyl- (-C -C 6 ) alkyl radical, the (Ci -C 6 ) alkyl radical being unsubstituted or can be substituted one or more times the same or different with (Ci-C 6 ) alkyl or halogen and the 3-, 4-, or 5-isoxazolyl radical can be substituted one or two times the same or different with hydrogen, straight-chain or branched (C ⁇ -C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, straight-chain or branched (CrC 8 ) -alkylcarbonyl, preferably acetyl, hydroxy, straight-chain or branched (-
  • C 8 alkyl, straight-chain or branched (-C-C 8 ) alkoxycarbonyl- (dC 6 ) alkyl, (C 2 - C 6 ) alkenyl, preferably allyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, preferably ethynyl or propargyl, may be substituted;
  • (Ci -C 6 ) alkyl radical where the (Ci -C 6 ) alkyl radical may be unsubstituted or substituted one or more times in the same or different ways with (Ci -C 6 ) alkyl or halogen and the 1- , 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-indolyl radicals one to six times the same or different with hydrogen, straight-chain or branched (-CC 8 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) - Cycloalky, straight-chain or branched (dC 8 ) -alkylcarbonyl, preferably
  • anthracene derivatives according to the general formula 1 are provided, characterized in that R, R 1 ( R 2 , R 3 , Z, n and m have the meanings given above and R 4 is phenyl which is unsubstituted or is substituted with one to five identical or different (CrC 6 ) alkoxy groups, adjacent oxygen atoms also being able to be linked by (C 1 -C 2 ) alkylene groups.
  • anthracene derivatives according to the general formula 1 are provided, characterized in that R, R 1, R 2 , R, Z, n and m have the meanings given above and R 4 is 3,5-dimethoxyphenyl.
  • anthracene derivatives according to general formula 1 are provided, characterized in that R and Z have the meaning given above, R, Ri, R 2 ⁇ .R 3 each represent a hydrogen atom, m is 1 and n stands for the integer 1 and 2.
  • anthracene derivatives according to general formula 1 are provided, characterized in that R, Ri, R 2 and R 3 each represent a hydrogen atom, Z has the meaning given, m and n represent the integer 1 and R 4 represents a 3,5-dimethoxyphenyl radical.
  • anthracene carboxylic acid of the general formula 2 wherein R, R 1 ( R 2 , R 3 the above have the meanings mentioned, Z represents an oxygen or sulfur atom and Y represents a leaving group such as halogen, hydroxy, (dC 6 ) - alkoxy, preferably methoxy and ethoxy, -O-tosyl, -O-mesyl, tetrazolyl or imidazolyl,
  • the starting compounds 2 and 3 are either commercially available or can be prepared by processes known per se.
  • the starting materials 2 and 3 are valuable intermediates for the preparation of the anthracene derivatives of the formula 1 according to the invention.
  • reaction parameters to be used such as reaction temperature and duration, are known to the person skilled in the art on the basis of his expert knowledge.
  • the anthracene derivatives according to the invention according to general formula 1 are suitable as active ingredients in medicaments, in particular as antitumor agents, for the treatment of humans and mammals.
  • Mammals can be pets such as horses, cows, dogs, cats, rabbits, sheep, poultry and the like.
  • the medicinal effect of the anthracene derivatives according to the invention can be based, for example, on an interaction with the tubulin system by inhibiting tubulin polymerization.
  • other known and unknown mechanisms of action to combat tumor cells are also conceivable.
  • a method for combating tumors in humans and in mammals which is characterized in that at least one anthracene derivative according to general formula 1 is administered to humans or a mammal in an amount effective for the treatment of tumors becomes.
  • the therapeutically effective dose of the respective anthracene derivative according to the invention to be administered for the treatment depends, inter alia, on the type and stage of the tumor disease, the age and gender of the patient, the type the administration and duration of treatment.
  • the pharmaceuticals according to the invention can be administered as liquid, semi-solid and solid pharmaceutical forms.
  • the pharmaceutical forms optionally contain auxiliaries, such as, inter alia, solvents, solution accelerators, solubilizers, emulsifiers, wetting agents, anti-foaming agents, gel formers, thickeners, film formers, binders, buffers, salt formers, drying agents, flow regulators, fillers, preservatives , Antioxidants, dyes, mold release agents, lubricants, disintegrants, taste and smell correctives.
  • auxiliaries such as, inter alia, solvents, solution accelerators, solubilizers, emulsifiers, wetting agents, anti-foaming agents, gel formers, thickeners, film formers, binders, buffers, salt formers, drying agents, flow regulators, fillers, preservatives , Antioxidants, dyes, mold release agents, lubricants, disintegrants, taste and smell correctives.
  • auxiliaries such as, inter alia, solvents, solution accelerators, solubilizers, emulsifiers
  • the medicaments according to the invention can be applied to the skin in a suitable dosage form, epicutaneously as a solution, suspension, emulsion, foam, ointment, paste or plaster; via the oral and tongue mucosa, buccal, lingual or sublingual as a tablet, lozenge, dragees, linctus or gargle water; via the gastric and intestinal mucosa, enterally as tablets, coated tablets, capsules, solutions, suspensions or emulsions; via the rectal mucosa, rectally as a suppository, rectal capsule or ointment; through the nasal mucosa, nasally as drops, ointments or spray; via the bronchial and alveolar epithelium, pulmonary or by inhalation as aerosol or inhalation; via the conjunctiva, conjunctival as eye drops, eye ointment, eye tablets, lamellae or eyewash; via the mucous membranes of the genital organs,
  • Drug effect can be extended. This goal can be achieved chemically and / or galenically. Examples of how to achieve an extension of effectiveness are the use of implants and liposomes, the formation of poorly soluble salts and complexes or the use of crystal suspensions.
  • Drugs which contain at least one compound from the following group of aryl derivatives are particularly preferred:
  • Anthracen-9-yl- [4- (4-nitro-phenyl) piperazin-1-yl] methanone (1) Anthracen-9-yl- [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) piperazin-1 -yl] -methanone (2) anthracen-9-yl- [4-phenyl) -piperazin-1-yl] -methanone (3) anthracen-9-yl- (4-naphthalen-1-yl-piperazin-1- yl) -methanone (4) anthracen-9-yl- (4-biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl) -methanone (5) anthracen-9-yl- [4- (3-hydroxy-phenyl) - piperazin-1-yl] -methanone (6) anthracen-9-yl- [4- (4-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -piperazin-1-yl] -me
  • Table 1 New anthracene derivatives with anti-tumor effects
  • the most preferred compounds of the present invention are substances of general formula 1 in the form of their bases or their pharmaceutically acceptable salts, which are selected from the following group:
  • the substance according to Example 2 was examined for its anti-proliferative activity in a proliferation test on established tumor cell lines.
  • the test used determines the cellular dehydrogenase activity and enables a determination of the cell vitality and indirectly the cell number.
  • the cell lines used are the human cervical carcinoma cell line KB / HeLa (ATCC CCL17), the ovarian adenocarcinoma cell line SKOV-3 (ATCC HTB77), the human glioblastoma cell line SF-268 (NCI 503138) and the lung carcinoma cell line NCI H460 (NCI 503473).
  • an RKOp27 cell system was used to investigate the cell cycle-specific effect of the substance (M.Schmidt et al.
  • RKO is a human colon carcinoma line in which the cell cycle inhibitor p27 klp1 can be induced to be induced by means of the Ecdyson expression system and can be brought about in a cell cycle arrest specifically in G2.
  • An unspecific substance inhibits the Proliferation regardless of whether the RKO cell is locked in G1 or G2 or not.
  • cell cycle-specific substances such as tubulin inhibitors are only cytotoxic if cells are not locked and the cell cycle is followed.
  • Table 2 shows the cytotoxic or growth-inhibiting activity of the described compound with / without expression of p27 kip1 .
  • the tested compound showed no cytotoxic activity in the induced state of p27 k ⁇ p1 .
  • the results show a very potent inhibition of the proliferation of selected tumor cell lines by the substance named as example 2.
  • substance 2 was examined for its anti-proliferative effect on a panel of 12 human tumor cell lines.
  • the cell lines examined are the human glioma cell lines A172 (ATCC CRL-1620), U1 18 (ATCC HTB-15) and U373 (ATCC HTB-17), the rat glioma cell line C6 (ATCC CCL-107) human lung carcinoma cell line A549, human epidermoid carcinoma A431 (ATCC CRL-2592), human prostate carcinoma cell lines DU 145 (ATCC HTB-81) and PC3 (ATCC CRL-1435), human colon adenocarcinoma cell line HT29 (ATCC HTB-38), the human pancreas adenocarcinoma cell line ASPC1 (ATCC CRL-1682) as well as the human breast carcinoma cell lines T47D (ECACC 88062428) and MDAMB435 (NCI 914182).
  • Table 3 Inhibitory effect of substance 2 in the XTT proliferation test on human tumor cell lines. The average values from two independent tests are given.
  • Substance 2 was tested in an in vitro test for inhibition of the polymerization of bovine tubulin.
  • tubulin purified by cycles of polymerization and depolymerization is used, which is brought to polymerization by adding GTP and heating.
  • Table 4 shows the EC 50 values of the inhibition of polymerization of tubulin with 30% associated proteins (MAPs) and of MAP-free tubulin. The results show a very potent inhibitory effect of substance 2 on the polymerization of tubulin.
  • Table 4 Inhibition of tubulin polymerization. Average of two independent tests.
  • the adherent growing tumor cell lines KB / HeLa, SKOV-3, SF-268, NCI-H460, ASPC1, A172, A431, A549, DU145, C6, MDAMB435, HT29, PC3, T47D, U118MG and U373MG were cultivated under standard conditions in the gassing incubator at 37 ° C, 5% CO 2 and 95% humidity.
  • the cells are detached with trypsin / EDTA and pelleted by centrifugation.
  • the cell pellet is then resuspended in the respective culture medium in the appropriate cell number and converted into a 96-well microtiter plate.
  • the plates are then cultivated overnight in the fumigation incubator.
  • test substances are prepared as 1 mg / ml stock solutions in DMSO and diluted with culture medium in the appropriate concentrations on test day 2. The substances in culture medium are then added to the cells and incubated for 45 hours in the fumigation incubator. Cells that are not treated with test substance serve as a control.
  • XTT sodium 3 '- [1- (phenylaminocarbonyl) -3,4-tetrazolium] bis (4-methoxy-6-nitro) benzenesulfonic acid
  • RPMI-1640 medium without phenol red
  • PMS N-methyl dibenzopyrazine methyl sulfate
  • PBS phosphate-buffered saline
  • the XTT solution is mixed with the PMS solution in a ratio of 50: 1 (vol: vol) shortly before use.
  • the cell plates are then incubated in the gassing incubator for a further 3 hours and the optical density (OD 90 ⁇ m ) is determined in the photometer.
  • the optical density OD 90 ⁇ m
  • the percent inhibition relative to the control and a concentration response curve plotted semi-logarithmically in shape.
  • the EC 50 is calculated using a regression analysis from the concentration-effect curve using the Graphpad Prism program.
  • the assay is carried out in 96-well plates. By inducible expression of p27 k ⁇ p1 , the cells are completely arrested for growth, but do not die. By comparing the effectiveness on induced and non-induced cells, conclusions can be drawn about the mechanism of action (cell cycle specificity) of the therapeutic agents. Uninduced cells are sown in approximately three times the number of cells, since there is no division during the assay compared to uninduced cells (20,000 cells / well induced, 6,250 cells / well not induced). The controls are untreated cells (+/- induction). Induction is carried out with 3 ⁇ M Muristeron A. On the 1st day the cells are exposed (+/- Muristeron A) and incubated for 24 hours at 37 ° C. On day 2, the test substance is added (control DMSO) and incubated for a further 45 h at 37 ° C. before a standard XTT assay is carried out. Tubulin polymerization assay
  • Lyophylized bovine tubulin (cytoskeleton, ML113 tubulin 30% MAPs, TL238 tubulin MAP free) is used in a concentration of 2mg / ml (ML113 in 80mM PIPES, 0.5mM EGTA, 2mM MgCl 2 , pH6.9, 1mM GTP). or 5mg / ml (TL238m 80mM PIPES, 1mM EGTA, 0.5mM MgCl 2 , 20% (v: v) glycerol pH6.9, 1mM GTP) dissolved.
  • test substances are diluted in 10% DMSO (v: v) and 5 ⁇ l of the dilutions are transferred to a 96-well microtiter plate (Nunc, half area plate).
  • a 96-well microtiter plate (Nunc, half area plate).
  • the polymerization at 340nm is determined in a Spectramax 190 microtiter plate reader (molecular devices) using a kinetics program at 30sec intervals over a period of 20min.
  • the resulting area under curve values are used to calculate the inhibition in relation to the untreated control and are plotted in the form of a concentration-activity curve using half log.
  • the EC 50 is calculated using a regression analysis from the concentration-effect curve using the Graphpad Prism program. induced).
  • the controls are untreated cells (+/- induction). Induction is carried out with 3 ⁇ M Muristeron A. On the 1st day the cells are exposed (+/- Muristeron A) and incubated for 24 hours at 37 ° C. On day 2, the test substance is added (control DMSO) and incubated for a further 45 h at 37 ° C. before a standard XTT assay is carried out.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing. This powder mixture is filled into size 3 hard gelatin capsules on a capsule filling machine.

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Anthracen-Derivate der Allgemeinen Formel (I), deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Tumoren.

Description

Neue Anthracen-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
Für die nächsten Jahre wird ein dramatischer Anstieg der Tumorerkrankungen und der Tumor bedingten Todesfälle weltweit erwartet. In 2001 waren weltweit etwa 10 Mio Menschen an Krebs erkrankt und über 6 Mio Menschen sind an dieser Erkrankung gestorben. Die Entwicklung von Tumoren ist eine fundamentale Erkrankung höherer Organismen im Pflanzen-, im Tierreich und beim Menschen. Das allgemein anerkannte Mehrschrittmodell der Krebsentstehung geht davon aus, daß durch Anhäufung von mehreren Mutationen in einer einzelnen Zelle diese so in ihrem Proliferations- und Differenzierungs- verhalten geändert wird, daß letztendlich über benigne Zwischenstufen ein maligner Zustand mit Metastasierung erreicht wird. Hinter dem Begriff Krebs oder Tumor verbirgt sich ein Krankheitsbild mit mehr als 200 verschiedenen Einzelerkrankungen. Tumorerkrankungen können gutartig oder bösartig verlaufen. Die wichtigsten Tumoren sind die der Lunge, der Brust, des Magens, des Gebärmutterhalses, der Prostata, des Kopfes und Halses, des Dick- und Enddarmes, der Leber und des Blutsystems. Hinsichtlich Verlauf, Prognose und Therapieverhalten gibt es große Unterschiede. Mehr als 90% der erkannten Fälle betreffen solide Tumoren, die insbesondere in fortgeschrittenem Stadium bzw. bei Metastasierung schwer oder nicht therapierbar sind. Die drei Säulen der Krebsbekämpfung sind nach wie vor operative Entfernung, Bestrahlung und Chemotherapie. Trotz großer Fortschritte ist es bisher nicht gelungen, Medikamente zu entwickeln, die bei den weitverbreiteten soliden Tumoren eine deutliche Verlängerung der Überlebenszeit oder gar komplette Heilung bewirken. Es ist deshalb sinnvoll, neue Arzneimittel zur Bekämpfung der Krebserkrankung zu erfinden.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Aryl- und Heteroaryl-substituierte Piperazinylcarbonyl-Aromaten, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von gutartigen und bösartigen Tumoren am Menschen und Säugetier.
Aryl- und Heteroaryl-substituierte Piperazinylcarbonyl-Derivate finden als pharmakologisch aktive Verbindungen und als Synthesebausteine in der pharmazeutischen Chemie vielfältige Verwendung. Beispielsweise werden in der Anmeldung WO 200059930 2-Alkyl-1-(1H- imidazol-1-yl)-4-(1-naphthalincarbonyl)-piperazine beschrieben, die bei der Behandlung von Prostatacarzinomen eingesetzt werden. In der Anmeldung WO 9714685 finden Derivate aus der 1-(Pyrimidinyl)-4-(naphthyl-carbonyl)-piperazin-Reihe Erwähnung, die als Lipidperoxidations-Inhibitoren Verwendung finden. D.L. Romero et al. (Upjohn Laboratories) berichten in J. Med. Chem. 37, 999 (1994) über 1-Pyridinyl-4-(naphthy!carbonyl)-piperazine, die als HIV-1 -Reverse Transcriptase-Inhibitoren charakterisiert sind. In der US-Anmeldung US 5110927 werden 1-(Chinazolinyl)-4-(naphthylcarbonyl)-piperazine als Prazosin-Analoge mit α-1-adrenergisch blockierender, antihyper-tensiver Wirkung profiliert. In J. Med. Chem. beschreiben S. Sharma et al. die Synthese und die anthelmintische Aktivität von 1-(3,4- Diaminophenyl)-4-[(1-hydroxy-2-naphthyl)carbonyl]-piperazinen sowie von 1- (Benzimidazolyl)-4-(naphthylcarbonyl)-piperazinen.
Es wurde jetzt überraschend gefunden, daß neue Verbindungen aus der Reihe der Aryl- und Heteroaryl-substituierten Piperazinylcarbonyl-Aromaten zur Herstellung von Arzneimitteln und diese insbesondere zur Behandlung von gutartigen und bösartigen Tumoren geeignet sind. Gemäß diesem Aspekt werden in der vorliegenden Anmeldung neue Verbindungen aus der Reihe der Aryl- und Heteroaryl-substituierten Piperazinylcarbonyl-anthracene gemäß der allgemeinen Formel 1
worin
R, Ri, R2, R3 wahlweise an die aromatischen Kohlenstoffatome d bis C10 des Anthracens gebunden sein können, gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander: Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (CrC8)-Alkyl, (C3-
C7)-Cycloalkyl, geradkettiges oder verzweigtes (C CβJ-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes (CrC8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Aryl-(CrC8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy,
Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(Cι-C4)-alkylamino, Di-(Cι-C4)-alkylamino, (C2-
C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(C1-C6)-alkoxy, Carboxy,
Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C8)-
Alkoxycarbonylamino, geradkettiges oder verzweigtes (C C8)- Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy,
Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettiges oder verzweigtes (C C8)- alkylthio, geradkettiges oder verzweigtes (C C8)-alkylsulfo, geradkettiges oder verzweigtes (C CβJ-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettiges oder verzweigtes Cyano-(C C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes, geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C4)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Carboxy-(C1-C8)- alkyl, geradkettiges oder verzweigtes (CrCβ AIkoxycarbonyKd-Q -alkyl, (C2- C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, Aryl, wobei der Arylrest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Halogen, geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes (d-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(d- C4)-alkylamino, (C2-C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(CrC6)- alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C8)-
Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C8)- alkylthio, Cyano, Isocyano, geradkettiges oder verzweigtes (d-C8)- Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes, geradkettiges oder verzweigtes (CrC4)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C2-
C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl substituiert sein kann, bedeuten,
Z Sauerstoff oder Schwefel ist, wobei der am Anthracen-Aromaten substituierte Rest
an den C-Atomen d-Cio des Ringgerüstes gebunden sein kann;
n,m unabhängig voneinander eine ganze Zahl zwischen 0 und 4 bedeuten; R einen geradkettigen oder verzweigten (d-Ci2)-Alkyl-Rest, welcher gesättigt oder mit ein bis drei Doppel- und/oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und welcher unsubstituiert oder wahlweise an dem gleichen oder verschiedenen C-Atomen mit ein, zwei oder mehreren Aryl, Heteroaryl, Halogen, Cyano, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino, (d-C6)-Alkoxy, Amino, Mono-
(Cι-C4) Alkylamino oder Di- (Cι-C4)-Alkylamino substituiert sein kann; einen (C6-C14)-Aryl-Rest, (C6-C14)-Aryl-(Cι -C4)-alkyl-Rest oder einen ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, O und S enthaltenden (C2-Cι0)-Heteroaryl- oder (C2-C10)-Heteroaryl-(d -C )-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der (C6-C1 )-Aryl- oder (C2-C10)-Heteroaryl -Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit geradkettigem oder verzweigtem (d- C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)- Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(Cι-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(C C4)- alkylamino, D d-CXalkylamino, (C2-C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(CrC6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)- alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-alkylsulfoxy, Cyano,
Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(Cι-C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (C C )-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(d-C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-
Alkoxycarbonyl-(d-C6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)- Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Struktur 1 mindestens ein Asymmetriezentrum aufweisen, können sie in Form ihrer Racemate, in Form der reinen
Enantiomeren und/oder Diastereomeren oder in Form von Mischungen dieser Enantiomeren und/oder Diastereomeren vorliegen. Die Mischungen können in jedem beliebigen Mischungsverhältnis der Stereoisomeren vorliegen.
Sofern möglich, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der Tautomeren vorliegen.
So lassen sich beispielsweise die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel 1 , welche ein oder mehrere Chiralitätszentren aufweisen und die als Racemate auftreten, nach an sich bekannten Methoden in ihre optischen Isomeren, also Enantiomere oder Diastereomere auftrennen. Die Trennung kann durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder unter Verwendung einer optisch aktiven Säure oder Base oder durch Derivatisierung mit einem optisch aktiven Reagenz, wie beispielsweise einem optisch aktiven Alkohol, und anschließender Abspaltung des Restes erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können, falls sie eine ausreichend basische Gruppe, wie zum Beispiel ein sekundäres oder tertiäres Amin besitzen, mit anorganischen und organischen Säuren in Salze überführt werden. Vorzugsweise werden die pharmazeutisch annehmbaren Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der allgemeinen Struktur 1 mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Traubensäure, Äpfelsäure, Embonsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Citronensäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure gebildet. Bei den gebildeten Salzen handelt es sich u.a. um Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Methansulfonate, Sulfoessigsäure, Tosylate, Carbonate, Hydrogencarbonate, Formiate, Acetate, Triflate, Oxalate, Malonate, Maleate, Succinate, Tartrate, Malate, Embonate, Mandelate, Fu arate, Lactate, Citrate und Glutaminate. Die Stöchiomethe der gebildeten Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen kann dabei ganzzahlige oder nicht ganzzahlige Vielfache von eins betragen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können, falls sie eine ausreichend saure Gruppe, wie zum Beispiel die Carboxygruppe enthalten, mit anorganischen und organischen Basen in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt werden. Als anorganische Basen kommen beispielsweise Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, als organische Basen Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Cyclohexylamin, Dibenzylethylendiamin und Lysin in Betracht. Die Stöchiometrie der gebildeten Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen kann dabei ganzzahlige oder nicht ganzzahlige Vielfache von eins betragen.
Ebenfalls bevorzugt sind Solvate und insbesondere Hydrate der erfindungsgemäßen Verbindungen, die z. B. durch Kristallisation aus einem Lösungsmittel oder aus wässriger Lösung erhalten werden können. Es können sich dabei ein, zwei, drei oder beliebig viele Solvat-oder Wasser-Moleküle mit den erfindungsgemäßen Verbindungen zu Solvaten und Hydraten verbinden.
Es ist bekannt, das chemische Substanzen Festkörper ausbilden, die in verschiedenen Ordnungszuständen vorliegen, die man als polymorphe Formen oder Modifikationen bezeichnet. Die verschiedenen Modifikationen einer polymorphen Substanz können sich in ihren physikalischen Eigenschaften stark unterscheiden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, dabei können bestimmte Modifikationen metastabil sein.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform werden Anthracen-Derivate gemäß der allgemeinen Formel 1 bereitgestellt, worin R, R1 f R2, R3, Z, n und m die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen und
R4 einen Phenyl-Rest oder einen Naphthyl-Rest, die jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl- (d-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(CrC )-alkylamino, Di-(d-C )-alkylamino, (C2- C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(C C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)- alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(d-C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (d-C4)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(C1-C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C6)-alkyl, (C2-C6)- Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein können, bedeutet;
einen 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl-Rest oder 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl-(d -C4)- alkyl-Rest, wobei der (d -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- mehrfach gleich oder verschieden mit (d -C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit geradkettigem oder verzweigtem ( -C-βJ-Alkyl, (d-C )-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(Cι-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(C1-C4)- alkylamino, Di-(Cι-C )-alkylamino, (C2-C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl- (d-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)- Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)- alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(Cι-C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C )-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(CrC8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)- Alkoxycarbonyl-(d-C6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 3-, 4-, 5-, oder 6-Pyridazinyl-Rest oder 3-, 4-, 5-, oder 6-Pyridazinyl-(C1 -C4)- alkyl-Rest, wobei der (d -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- mehrfach gleich oder verschieden mit geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(Cι-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(d-C4)-alkylamino, Di-(d-C4)-alkylamino, (C2-C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(d-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(C C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)- Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (d-d)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(d-C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (d-C-β AIkoxycarbonyKd-C^-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 2-, 3-, 5,- oder 6-Pyrazinyl-Rest oder 2-, 3-, 5,- oder 6-Pyrazinyl-(C1 -C4)-alkyl- Rest, wobei der (d -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl, Halogen substituiert sein kann und der 2-, 3-, 5,- oder 6-Pyrazinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(d-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(C C4)-alkylamino, Di-(C C4)-alkylamino, (C2-C5)cycloalkylamino, Morpholino,
Heterocyclyl-(Cι-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (CrC8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (CrC8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem
(Cι-C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(d- C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)- Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (C C4)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(C C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl-(d-C6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8-Cinnolinyl-Rest oder 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8-Cinnolinyl- (Ci -C )-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C )-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl, Halogen substituiert sein kann und der 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8-Cinnolinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis fünffach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkoxy, vorzugsweise
Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(CrC8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(C C4)-alkylamino, Di-(d-C4)-alkylamino, (C2-C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(Cι-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem
(Cι-C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(C C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-
Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (C C4)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(C1-C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl-(Cι-C6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8-Chinazolinyl-Rest oder 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8- Chinazolinyl-(Cι -C4)-alkyl-Rest, wobei der (d -C4)-alkyl-Rest einfach oder mehrfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (d -C6)-Alkyl, Halogen substituiert sein kann und der oder 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8-Chinazolinyl-Rest ein- bis fünffach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-
(d-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(C C4)-alkylamino, Di-(Cι-C4)-alkylamino, (C2- C )cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(C C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)- alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(Cι-C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (d-C4)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(C C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl-(d-C6)-alkyl, (C2-C6)- Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, oder 8-Chinoxalinyl-Rest 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, oder 8-Chinoxalinyl-
(d -C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C )-alkyl-Rest unsubstituiert oder einfach oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Cβ)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der oder 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, oder 8-Chinoxalinyl-Rest ein- bis fünffach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl- (Cι-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, . Mono-(d-C4)-alkylamino, Di-(C C4)-alkylamino, (C2- C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(Cι-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy,
Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)- alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(d-C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C4)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(C C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxycarbonyl-(Cι-C6)-alkyl, (C2-C6)-
Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet; einen 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8-Phthalazinyl-Rest oder 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8- Phthalazinyl-(Cι -C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder einmehrfach gleich oder verschieden mit (d -C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der oder 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8-Phthalazinyl-Rest ein- bis fünffach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl- (Cι-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy,
Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(d-C )-alkylamino, Di-(d-C4)-alkylamino, (C2- C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(d-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)- alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(d-C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C )-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(d-C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl-(Cι-C6)-alkyl, (C2-C6)- Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl-Rest oder 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8- Chinolyl-(d -C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C )-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl oder Halogen oder substituiert sein kann und der 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl-Rest ein- bis sechsfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem
(d-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)- Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (d- C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(C C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(C C4)-alkylamino, Di-(CrC4)-alkylamino,
(C2-C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(CrC6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)- Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (CrC8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(d-C6)-alkyl, vorzugsweise
Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (d- C4)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(C C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (CrC8)-Alkoxycarbonyl-(Cι-C6)-alkyl, (C2- C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl- oder 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8- lsochinolyl-(Cι -C )-alkyl-Rest, wobei der (d -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl-Rest ein- bis sechsfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)- Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-
(Cι-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(C d)-alkylamino, Di-(Cι-C4)-alkylamino, (C2- C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(d-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (CrC8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise
Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (d-Cβ)- alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(d-C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren
Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C4)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(d-C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl-(CrC6)-alkyl, (C2-C6)- Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet; einen 2-, 6-, 8- oder 9-[9H]-Purinyl-Rest oder 2-, 6-, 8- oder 9-[9Hj-Purinyl-(d -C4)- alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der 2-, 6- , 8- oder 9-[9/-/]-Purinyl-Rest ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(CrC8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(Cι-C4)-alkylamino, Di-(Cι-C4)-alkylamino, (C2-C5)cycloalkylamino, Morpholino,
Heterocyclyl-(CrC6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem
(d-C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(C C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)- Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (d-C )-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(Cι-C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl-(Cι-C6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 2-, 6-, 7- oder 8-[7H]-Purinyl-Rest oder 2-, 6-, 7- oder 8-[7H]-Purinyl-
(Ci -C )-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der 2-, 6-, 7- oder 8-[7H]-Purinyl-Rest ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (CrC8)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise
Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(d-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(C C4)-alkylamino, Di-(C C4)-alkylamino, (C2-C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(C C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(d- C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)- Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (C C4)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(C C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (d-CβJ-Alkoxycarbony d-CeJ-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Acridinyl- oder 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Acridinyl-(Cι -C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci — Ce)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Acridinyl-Rest ein- bis achtfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)- Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl- (CrC8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy,
Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(C C )-alkylamino, Di-(Cι-C4)-alkylamino, (C2- C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(d-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)- alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(C C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-d)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(Cι-C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxycarbonyl-(Cι-C6)-alkyl, (C2-C6)- Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Phenanthridinyl- oder 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9- Phenanthridinyl-(d -C6)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Ci - C6)-Alkyl, oder Halogen substituiert sein kann und der 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Phenanthridinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis achtfach gleich oder verschieden mit geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (CrC8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(C C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(Cι-C4)- alkylamino, Di-(Cι-C )-alkylamino, (C2-C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl- (d-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)- Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)- alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(d-C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C4)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(Cι-C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)- Alkoxycarbonyl-(Cι-C6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 2-, 3-, 4-, 5,- oder 6-Pyridyl-Rest, wobei der 2-, 3-, 4-, 5,- oder 6-Pyridinyl-Rest ein- bis vierfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (Ci-
C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (d-d)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(C C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(C C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C -C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(Cι-C6)-alkoxy, Carboxy,
Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)- Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (CrC8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylsulfoxy, Cyano,
Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(d-C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (d- C4)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(d- C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(Cι-C6)-alkyl, (C2- C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 2-, 3-, 4-, 5,- oder 6-Pyridyl-(Cι -C6)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit
(Ci -C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der 2-, 3-, 4-, 5,- oder 6- Pyridinyl-Rest ein- bis vierfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(Cι-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(Cι-C )-alkylamino, Di-(d-
C )-alkylamino, (C2-C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(d-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)- Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem
(Cι-C8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(d-C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (d- C4)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(C
C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl-(Cι-C6)-alkyl, (C2- C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 2-, 3-, 4,- oder 5-Thienyl-Rest oder 2-, 3-, 4,- oder 5-Thienyl-(Cι -C6)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der 2-, 3-, 4,- oder 5-Thienyl-Rest ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(d-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(C C4)-alkylamino, Di-(Cι- C4)-alkylamino, (C2-C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(C C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)- Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(d-C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (d-
C4)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(C C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl-(d-C6)-alkyl, (C2- C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C -C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 2-, 4-, oder 5-Thiazolyl-Rest oder 2-, 4-, oder 5-Thiazolyl-(Cι -C6)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der 2-, 4-, oder 5-Thiazolyl-Rest ein- oder zweifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(d-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C C4)-alkylamino, (C2-C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(d-C6)-alkoxy,
Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)- Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (CrC8)-alkyIthio, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-alkylsulfoxy, Cyano,
Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(d-C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (d- C4)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(d- C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl-(Cι-C6)-alkyl, (C2-
C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet; einen 3-, 4-, oder 5-lsothiazolyl-Rest oder 3-, 4-, oder 5-lsothiazolyl-(d -C6)-alkyl- Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der 3-, 4-, oder 5-lsothiazolyl-Rest ein- oder zweifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkyl, (C3-C )-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(d-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(d-C4)-alkylamino, Di-(Cι-
C4)-alkylamino, (C2-C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(d-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)- Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem
(Cι-C8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(d-C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (d- C4)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(d-
C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl-(Cι-C6)-alkyl, (C2- C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 2-, 4-, 5-, 6-, oder 7-Benzthiazolyl-Rest oder 2-, 4-, 5-, 6-, oder 7-Benzthiazolyl
(Ci -C6)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (d -C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der 2-, 4-, 5-, 6-, oder 7-Benzthiazolyl-Rest ein- bis vierfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (CrC8)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise
Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(Cι-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(CrC4)-alkylamino, Di-(d-C4)-alkylamino, (C2-C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(d-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (CrC8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(d- C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)- Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (C C4)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(Cι-C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxycarbonyl-(Cι-C6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 1-, 2-, 4-, oder 5-lmidazolyl-Rest oder 1-, 2-, 4-, oder 5-lmidazolyl-
(Ci -C6)-Alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der 1-, 2-, 4-, oder 5-lmidazolyl -Rest ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(Cι-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino,
Mono-(C C4)-alkylamino, Di-(Cι-C )-alkylamino, (C2-C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(d-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (CrC8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkylcarbonylamino,\ vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (CrC8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(C C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)- Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (C C )-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(d-C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-CB)-Alkoxycarbonyl-(Cι-C6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl-Rest oder 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl-(Cι -C6)-alkyl- Rest, wobei der (d -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (d -C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl-Rest ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(d-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(Cι-C4)-alkylamino, Di-(d- C )-alkylamino, (C2-C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(d-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)- Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (C -C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(Cι-C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (Ci- C4)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(d- C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl-(C C6)-alkyl, (C2- C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 1-, 2,- 3,- 4,- oder 5-Pyrrolyl-Rest oder 1-, 2,- 3,- 4,- oder 5-Pyrrolyl-
(Ci -C6)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der 1-, 2,- 3,- 4,- oder 5-Pyrrolyl-Rest ein- bis vierfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (CrC8)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(d-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino,
Mono-(C C4)-alkylamino, Di-(C C4)-alkylamino, (C2-C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(C C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (CrC8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(Cr C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)- Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-d)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(d-C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl-(Cι-C6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise
Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 1-, 3-, oder 5-[1.2.4]-Triazolyl-Rest oder 1-, 3-, oder 5-[1.2.4]-Triazolyl-(C1 -C6)- alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Ci -C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der 1-, 3-, oder 5-[1.2.4]-Triazolyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder zweifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkoxy, vorzugsweise
Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(Cι-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(Cι-C4)-alkylamino, Di-(Cι-C4)-alkylamino, (C2-C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(Cι-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem
(C C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylsulfoxy, Cyano; . Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(Cι- C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-
Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (C C )-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(Cι-C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxycarbonyl-(Cι-C6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 1-, 4-, oder 5-[1.2.3]-Thazolyl-Rest oder 1-, 4-, oder 5-[1.2.3]-Triazolyl-(Cι -C6)- alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der 1-, 4-
, oder 5-[1.2.3]-Triazolyl-Rest ein- oder zweifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(d-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(d-C4)-alkylamino, Di-(Cι-C4)-alkylamino, (C2-C5)cycloalkylamino, Morpholino,
Heterocyclyl-(Cι-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem
(Cι-C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(Cι- C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)- Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (C C4)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(C C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (d-Gf -Alkoxycarbony d-CβJ-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 1- oder 5-[1 H]-Tetrazolyl-Rest oder 1- oder 5-[1 H]-Tetrazolyl-(Cι -C6)-alkyl-
Rest, wobei der (d -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (C, -C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der 1- oder 5- [1 Hj-Tetrazolyl-Rest mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl- (Cι-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(Cι-C4)-alkylamino, Di-(Cι-C4)-alkylamino, (C2- C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(d-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (Ci-Cβ)- alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(d-C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (C C4)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(d-C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl-(d-C6)-alkyl, (C2-C6)- Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C -C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 2- oder 5-[2H]-Tetrazolyl-Rest oder 2- oder 5-[2tf]-Tetrazolyl-(Cι -C6)-alkyl- Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der 2- oder 5- [2H]-Tetrazolyl-Rest mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl- (Cι-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(C C4)-alkylamino, Di-(Cι-C4)-alkylamino, (C2- C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(d-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy,
Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)- alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano^d-dValkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (C C )-Alkyl, vorzugsweise TrifluormethyL, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(d-C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkoxycarbonyl-(Cι-C6)-alkyl, (C2-C6)-
Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 2-, 4-, oder 6-[1.3.5]-Triazinyl-Rest oder 2-, 4-, oder 6-[1.3.5]-Triazinyl-(Cι -C6)- alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (d -C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der 2-, 4-, oder 6-[1.3.5]-Triazinyl-Rest ein- oder zweifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkoxy, vorzugsweise
Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(CrC8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(d-C )-alkylamino, Di-(C C4)-alkylamino, (C2-C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(C1-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(Cι- C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)- Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-d)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(d-C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl-(CrC6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 2-, 4-, oder 5-Oxazolyl-Rest oder 2-, 4-, oder 5-Oxazolyl-(Cι -C6)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der 2-, 4-, oder 5-Oxazolyl-Rest ein- oder zweifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(d-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(C C4)-alkylamino, Di-(Cr C4)-alkylamino, (C2-C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(Cι-C6)-alkoxy,
Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)- Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-alkylsulfoxy, Cyano,
Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(C1-C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (d- C4)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(Cι- C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxycarbonyl-(Cι-C6)-alkyl, (C2-
C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet; einen 3-, 4-, oder 5-lsoxazolyl-Rest oder 3-, 4-, oder 5-lsoxazolyl-(Cι -C6)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der 3-, 4-, oder 5-lsoxazolyl-Rest ein- oder zweifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (CrC8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(Cι-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(Cι-C4)-alkylamino, Di-(Cι-
C4)-alkylamino, (C2-C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(d-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)- Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem
(C C8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(Cι-C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (Ci- C )-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(Cι-
C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl-(d-C6)-alkyl, (C2- C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl-Rest oder 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl-
(Ci -C6)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl-Rest ein- bis sechsfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise
Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(C C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(C C )-alkylamino, Di-(C C4)-alkylamino, (C2-C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(Cι-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C6)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (CrC8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(d- C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)- Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C )-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(d-C8)-alkyI, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-AlkoxycarbonyI-(Cι-C6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform werden Anthracen-Derivate gemäß der allgemeinen Formel 1 bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, daß R, R1 ( R2, R3, Z, n und m die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen und R4 für Phenyl steht, welches unsubstituiert oder mit ein bis fünf gleich oder verschiedenen (CrC6)-Alkoxygruppen substituiert ist, wobei benachbarte Sauerstoffatome auch durch (Cι-C2)-Alkylen-Gruppen verknüpft sein können.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform werden Anthracen-Derivate gemäß der allgemeinen Formel 1 bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, daß R, Ri, R2, R , Z, n und m die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen und R4 für 3,5-Dimethoxyphenyl steht.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform werden Anthracen-Derivate gemäß der allgemeinen Formel 1 bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, daß R sowie Z die vorstehend genannte Bedeutung hat, R, Ri, R2\.R3 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, m gleich 1 ist und n für die ganze Zahl 1 und 2 steht.
Am meisten bevorzugt sind Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel 1, die in der folgenden Auswahl getroffen sind:
Anthracen-9-yl-[4-(4-nitro-phenyl)-piperazin-1 -yl]-methanon (1 )
Anthracen-9-yl-[4-(3,5-dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (2) Anthracen-9-yl-[4-phenyl)-piperazin-1 -yl]-methanon (3) Anthracen-9-yl-(4-naphthalin-1 -yl-piperazin-1 -yl)-methanon (4) Anthracen-9-yl-(4-biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-methanon (5) Anthracen-9-yl-[4-(3-hydroxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (6)
Anthracen-9-yl-[4-(4-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon (7) Anthracen-9-yl-[4-(6-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon (8) Anthracen-9-yl-(2,3,5,6-tetrahydro-[1 ,2']bipyrazinyl-4-yl)-methanon (9) 2-[4-(Anthracen-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-nicotinnitril (10) Anthracen-9-yl-[4-(5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon (11) Anthracen-9-yl-(4-pyhdin-2-yl-piperazin-1-yl)-methanon (12)
Gemäß einer weiteren Ausführungsform werden Anthracen-Derivate gemäß der allgemeinen Formel 1 bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, daß R, Ri, R2 und R3 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, Z die genannte Bedeutung hat, m und n für die ganze Zahl 1 stehen und R4 für einen 3,5-Dimethoxyphenyl-Rest steht.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Anthracen-Derivaten nach einem der Ansprüche 1 bis 6 beansprucht, welches dadurch gekennzeichnet ist, da eine Anthracencarbonsäure der allgemeinen Formel 2, worin R, R1 ( R2, R3 die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen, Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und Y für eine Abgangsgruppe wie Halogen, Hydroxy, (d-C6)- Alkoxy vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, -O-Tosyl, -O-Mesyl, Tetrazolyl oder Imidazolyl steht,
Formel 2 ' Formel 3
mit einem Amin der allgemeinen Formel 3, worin F^, m und n die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen, gegebenenfalls unter Verwendung eines Kondensationsmittels und/oder Katalysators sowie von Verdünnungs- und Hilfsmitteln unter Bildung der gewünschten Anthracen-Derivate umgesetzt wird.
Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind beispielsweise gemäß dem folgenden Schema 1 erhältlich: Schema 1
Die Ausgangsverbindungen 2 und 3 sind entweder im Handel erhältlich oder können nach an sich bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden. Die Edukte 2 und 3 stellen wertvolle Zwischenverbindungen für die Herstellung der erfindungsgemäßen Anthracen-Derivate der Formel 1 dar.
Die gegebenenfalls zu verwendenden Lösungs- und Hilfsmittel und anzuwendenden Reaktionsparameter wie Reaktionstemperatur und -dauer sind dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens bekannt.
Die erfindungsgemäßen Anthracen-Derivate gemäß der allgemeinen Formel 1 sind als Wirkstoffe in Arzneimitteln, insbesondere als Antitumormittel , zur Behandlung von Menschen und Säugetieren geeignet. Säugetiere können Haustiere wie Pferde, Kühe, Hunde, Katzen, Hasen, Schafe, Geflügel und dergleichen sein.
Die medizinische Wirkung der erfindungsgemäßen Anthracen-Derivate kann zum Beispiel auf einer Wechselwirkung mit dem Tubulin-System durch Hemmung der Tubulin- Polymerisation beruhen. Daneben sind noch weitere bekannte und unbekannte Wirkmechanismen zur Bekämpfung der Tumurzellen denkbar.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Bekämpfung von Tumoren beim Menschen und in Säugetieren bereit gestellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß mindestens ein Anthracen-Derivat gemäß der allgemeinen Formel 1 dem Menschen oder einem Säugetier in einer für die Tumorbehandlung wirksamen Menge verabreicht wird. Die für die Behandlung zu verabreichende therapeutisch effektive Dosis des jeweiligen erfindungsgemäßen Anthracen-Derivates richtet sich u.a. nach der Art und dem Stadium der Tumorerkrankung, dem Alter und Geschlecht des Patienten, der Art der Verabreichung und der Dauer der Behandlung. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können als flüssige, halbfeste und feste Arzneiformen verabreicht werden. Dies erfolgt in der jeweils geeigneten Weise in Form von Aerosolen, Pulver, Puder und Streupuder, Tabletten, Dragees, Emulsionen, Schäume, Lösungen, Suspensionen, Gele, Salben, Pasten, Pillen, Pastillen, Kapseln oder Suppositorien.
Die Arzneiformen enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen Bestandteil je nach eingesetzter galenischer Form gegebenenfalls Hilfsstoffe, wie unter anderem Lösungsmittel, Lösungsbeschleuniger, Lösungsvermittler, Emulgatoren, Netzmittel, Antischaummittel, Gelbildner, Verdickungsmittel, Filmbildner, Bindemittel, Puffer, Salzbildner, Trocknungsmittel, Fließregulierungsmittel, Füllstoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidatien, Farbstoffe, Formentrennmittel, Gleitmittel, Sprengmittel, Geschmacks - und Geruchskorrigentien. Die Auswahl der Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt von der gewählten galenischen Form ab und orientiert sich an die dem Fachmann bekannten Rezepturen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können in einer geeigneten Darreichungsform auf die Haut, epicutan als Lösung, Suspension, Emulsion, Schaum, Salbe, Paste oder Pflaster; über die Mund- und Zungenschleimhaut, buccal, lingual oder sublingual als Tablette, Pastille, Dragees, Linctus oder Gurgelwasser; über die Magen- und Darmschleimhaut, enteral als Tablette, Dragees, Kapsel, Lösung, Suspension oder Emulsion; über die Rectumschleimhaut, rectal als Suppositorium, Rectalkapsel oder Salbe; über die Nasenschleimhaut, nasal als Tropfen, Salben oder Spray; über das Bronchial- und Alveolarepithel, pulmonal oder per inhalationem als Aerosol oder Inhalat; über die Conjunctiva, conjunctival als Augentropfen, Augensalbe, Augentabletten, Lamellae oder Augenwasser; über die Schleimhäute der Genitalorgane, intravaginal als Vaginalkugeln, Salben und Spülung, intrautehn als Uterus-Pessare; über die ableitenden Harnwege, intraurethral als Spülung, Salbe oder Arzneistäbchen; in eine Arterie, intraarteriell als Injektion; in eine Vene, intravenös als Injektion oder Infusion; in die Haut, intracutan als Injektion oder Implantat; unter die Haut, subcutan als Injektion oder Implantat; in den Muskel, intramusculär als Injektion oder Implantat; in die Bauchhöhle, intraperitoneal als Injektion oder Infusion verabreicht werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Struktur 1 können in Hinblick auf praktische therapeutische Erfordernisse mittels geeigneter Maßnahmen in ihrer
Arzneistoffwirkung verlängert werden. Dieses Ziel kann auf chemischem und/oder galenischem Wege erreicht werden. Beispiele für die Erzielung einer Wirkungsverlängerung sind der Einsatz von Implantaten und Liposomen, die Bildung von schwerlöslichen Salzen und Komplexen oder der Einsatz von Kristall-Suspensionen.
Besonders bevorzugt sind dabei Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung aus der nachfolgenden Gruppe der Arylderivate enthalten:
Anthracen-9-yl-[4-(4-nitro-phenyl)-piperazin-1 -yl]-methanon (1 ) Anthracen-9-yl-[4-(3,5-dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (2) Anthracen-9-yl-[4-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (3) Anthracen-9-yl-(4-naphthalin-1-yl-piperazin-1-yl)-methanon (4) Anthracen-9-yl-(4-biphenyl-2-yl-piperazin-1 -yl)-methanon (5) Anthracen-9-yl-[4-(3-hydroxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (6) Anthracen-9-yl-[4-(4-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon (7) Anthracen-9-yl-[4-(6-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon (8) Anthracen-9-yl-(2,3,5,6-tetrahydro-[1 ,2']bipyrazinyl-4-yl)-methanon (9) 2-[4-(Anthracen-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-nicotinnitril (10) Anthracen-9-yl-[4-(5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon (11) Anthracen-9-yl-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1-yl)-methanon (12)
und sowohl als freie Base als auch als Salze physiologisch verträglicher Säuren vorliegen können.
Die Erfindung soll anhand des nachfolgenden Beispiels näher erläutert werden, ohne darauf beschränkt zu sein.
Beispiel 1:
1-(4-Nitrophenyl)-4-(anthracen-9-yl-carbonyl) piperazin
Eine Lösung von 1 g (4,45 mMol) Anthracen-9-carbonsäure in 30 ml Dimethylformamid wurde nacheinander mit 0,73 g (7,2 mMol) N-Methylmorpholin, 0,932 g (4,49 mMol) 1-(4- Nitrophenyl)-piperazin und 2,57 g (4,94 mMol) Py-BOP ( 1-Benzotriazolyl- tripyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat) versetzt. Man rührte 4 Stunden bei Raumtemperatur, ließ über Nacht bei Raumtemperatur stehen, destillierte Dimethylformamid i. Vak. ab und reinigte den Rückstand über eine Kieselgelsäule (Kieselgel 60, Fa. Merck AG, Darmstadt) unter Anwendung des Elutionsmittels Dichlormethan/Methanol (95:5 V/V). Ausbeute: 1 ,46 g (79,7% d. Th.) Fp.: 278°C
Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel 1 wurden analog zum Syntheseweg in Schema 1 synthetisiert:
Beispiel Name m/e
(M+H)
1 Anthracen-9-yl-[4-(4-nitro-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon
2 Anthracen-9-yl-[4-(3,5-dimethoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-methanon 427
3 Anthracen-9-yl-[4-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 367
4 Anthracen-9-yl-(4-naphthalin-1 -yl-piperazin-1 -yl)-methanon 417
5 Anthracen-9-yl-(4-biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-methanon 443
6 Anthracen-9-yl-[4-(3-hydroxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-methanon 383
7 Anthracen-9-yl-[4-(4-thfluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-methanon 436
8 Anthracen-9-yl-[4-(6-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-methanon 382
9 Anthracen-9-yl-(2,3,5,6-tetrahydro-[1 ,2']bipyrazinyl-4-yl)-methanon 369
10 2-[4-(Anthracen-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-nicotinnitril 393
11 Anthracen-9-yl-[4-(5-trifluormethyl-pyhdin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 436
12 Anthracen-9-yl-(4-pyhdin-2-yl-piperazin-1-yl)-methanon 368
Tabelle 1 : Neue Anthracen-Derivate mit Antitumorwirkung Die am meisten bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Substanzen der allgemeinen Formel 1 in Form ihrer Basen oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, die aus der folgenden Gruppe ausgewählt sind:
Anthracen-9-yl-[4-(4-nitro-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (1)
Anthracen-9-yl-[4-(3,5-dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (2) Anthracen-9-yl-[4-phenyl)-piperazin-1 -yl]-methanon (3) Anthracen-9-yl-(4-naphthalin-1-yl-piperazin-1-yl)-methanon (4) Anthracen-9-yl-(4-biphenyl-2-yl-piperazin-1 -yl)-methanon (5) Anthracen-9-yl-[4-(3-hydroxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (6)
Anthracen-9-yl-[4-(4-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon (7) Anthracen-9-yl-[4-(6-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon (8) Anthracen-9-yl-(2,3,5,6-tetrahydro-[1 ,2']bipyrazinyl-4-yl)-methanon (9) 2-[4-(Anthracen-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-nicotinnitril (10) Anthracen-9-yl-[4-(5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon (11) Anthracen-9-yl-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1-yl)-methanon (12)
Biologische Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen
Die in-vitro Testung an ausgewählten Tumormodellen ergab die nachfolgenden pharmakologischen Aktivitäten.
Beispiel 1: Antiproliferative Wirkung an verschiedenen Tumorzellinien
Die Substanz gemäß Beispiel 2 wurde in einem Proliferationstest an etablierten Tumorzellinien auf ihre anti-proliferative Aktivität hin untersucht. Der verwendete Test bestimmt die zelluläre Dehydrogenase-Aktivität und ermöglicht eine Bestimmung der Zellvitalität und indirekt der Zellzahl. Bei den verwendeten Zellinien handelt es sich um die humane Cervixkarzinom Zellinie KB/HeLa (ATCC CCL17), die ovariale Adeno- karzinomzellinie SKOV-3 (ATCC HTB77), die humane Glioblastom Zellinie SF-268 (NCI 503138) und die Lungenkarzinom Zellinie NCI-H460 (NCI 503473). Des weiteren wurde zur Untersuchung der Zellzyklus-spezifischen Wirkung der Substanz ein RKOp27 Zellsystem verwendet (M.Schmidt et al. Oncogene19(20):2423-9, 2000). Bei RKO handelt es sich um eine humane Kolonkarzinomlinie, in der der Zelizyklusinhibitor p27klp1 mittels des Ecdyson Expressionssystems induziert zur Expression gebracht und zu einem Zellzyklusarrest spezifisch in G2 geführt werden kann. Eine unspezifisch wirkende Substanz hemmt die Proliferation unabhängig davon, ob die RKO Zelle in G1 oder G2 arretiert ist oder nicht. Zellzyklus-spezifische Substanzen wie beispielsweise Tubulininhibitoren sind hingegen nur dann zytotoxisch, wenn Zellen nicht arretiert sind und der Zellzyklus durchlaufen wird. In Tabelle 2 ist die zytotoxische bzw. wachstumshemmende Aktivität der beschriebenen Verbindung mit / ohne Expression von p27kip1gezeigt. Die getestete Verbindung zeigte im induzierten Zustand von p27kιp1 keine zytotoxische Aktivität. Die Ergebnisse zeigen eine sehr potente Hemmung der Proliferation ausgewählter Tumorzelllinien durch die als Beispiel 2 genannte Substanz.
Beispiel XTT Proliferationsassay, EC50 in μg/ml
KB/Hela SKOV3 SF-268 NCI-H460 RKOP27 RKOP27 ind. 0,048 0.047 0.043 0.054 0.058 >3.16
Tabelle 2: Proliferationshemmung der Substanz 2 im XTT Zytotoxizitätstest an humanen Tumorzellinien
Zur weiteren Charakterisierung wurde die Substanz 2 an einem Panel von 12 humanen Tumorzellinien auf ihre anti-proliferative Wirkung hin untersucht. Bei den untersuchten Zellinien handelt es sich um die humanen Glioma Zellinien A172 (ATCC CRL-1620), U1 18 (ATCC HTB-15) und U373 (ATCC HTB-17), die Ratten Glioma Zellinie C6 (ATCC CCL-107), die humane Lungenkarzinom Zellinie A549, das humane epidermoide Karzinom A431 (ATCC CRL-2592), die humanen Prostatakarzinom Zellinien DU 145 (ATCC HTB-81) und PC3 (ATCC CRL-1435), die humane Kolon Adenokarzinomzellinie HT29 (ATCC HTB-38), die humane Pankreas Adenokarzinomzellinie ASPC1 (ATCC CRL-1682) sowie die humanen Brustkarzinom Zellinien T47D (ECACC 88062428) und MDAMB435 (NCI 914182). Es handelt sich hierbei um sehr gut charakterisierte, etablierte Zellinien, die von ATCC, ECACC bzw. NCI erhalten und in Kultur genommen wurden. Die in Tab. 3 zusammengefaßten Ergebnisse zeigen eine sehr potente Hemmwirkung der Substanz 2 an allen getesteten Zellinien. Beispiel XTT Proliferationsassay, EC50 in μg/ml
ASPC1 A172 A431 A549 DU 145 C6
2 0.110 0.046 0.044 0.066 0.045 0.170
MDA MB435 HT29 PC3 T47D U118MG U373I
2 0.054 0.061 0.049 0.022 0.059 0.057
Tabelle 3: Hemmwirkung der Substanz 2 im XTT Proliferationstest an humanen Tumorzellinien. Angebgeben sind die Durchschnittswerte aus zwei unabhängigen Versuchen.
Beispiel 2: Inhibierung der Polymerisation von Tubulin
Die Substanz 2 wurde in einem in-vitro Test auf Hemmung der Polymerisation von Rindertubulin getestet. In diesem Test wird durch Zyklen von Polymerisation und Depolymerisation aufgereinigtes Tubulin eingesetzt, welches durch Zugabe von GTP und Erwärmung zur Polymerisation gebracht wird. In Tabelle 4 sind die EC50 Werte der Polymerisationshemmung von Tubulin mit 30% assoziierten Proteinen (MAPs) und von MAP-freiem Tubulin angegeben. Die Ergebnisse zeigen eine sehr potente Hemmwirkung der Substanz 2 auf die Polymerisation von Tubulin.
Beispiel Hemmung der Tubulin-Rolymerisation, EC50 in μg/ml mit 30% MAPs ohne MAPs
0.85 2.52
Tabelle 4: Hemmung der Tubulin-Polymerisation. Durchschnittswert aus zwei unabhängigen Versuchen.
Beschreibung der verwendeten Methoden
XTT-Test auf zelluläre Dehydrogenase-Aktivität
Die adherent wachsenden Tumorzellinien KB/HeLa, SKOV-3, SF-268, NCI-H460, ASPC1 , A172, A431 , A549, DU145, C6, MDAMB435, HT29, PC3, T47D, U118MG und U373MG wurden unter Standardbedingungen im Begasungsbrutschrank bei 37°C, 5% CO2 und 95% Luftfeuchtigkeit kultiviert. Am Versuchstag 1 werden die Zellen mit Trypsin / EDTA abgelöst und durch Zentrifugation pelletiert. Nachfolgend wird das Zellpellet in dem jeweiligen Kulturmedium in der entsprechenden Zellzahl resuspendiert und in eine 96-well Mikrotiterplatte umgesetzt. Die Platten werden dann über Nacht im Begasungsbrutschrank kultiviert. Die Testsubstanzen werden als 1 mg/ml Stammlösungen in DMSO angesetzt und am Versuchstag 2 mit Kulturmedium in den entsprechenden Konzentrationen verdünnt. Die Substanzen in Kulturmedium werden dann zu den Zellen gegeben und für 45h im Begasungsbrutschrank inkubiert. Als Kontrolle dienen Zellen, die nicht mit Testsubstanz behandelt werden. Für das XTT-Assay werden 1 mg/ml XTT (Natrium 3'-[1- (phenylaminocarbonyl)-3,4-tetrazolium]-bis(4-methoxy-6-nitro) benzensulfonsäure) in RPMI- 1640 Medium ohne Phenolrot gelöst. Zusätzlich wird eine 0,383 mg/ml PMS (N-Methyl Dibenzopyrazine Methylsulfat) Lösung in Phosphat-gepufferter Salzlösung (PBS) hergestellt. Am Versuchstag 4 wird auf die Zellplatten, die inzwischen 45 h mit den Testsubstanzen inkubiert wurden, 75 l/well XTT-PMS-Mischung pipettiert. Dazu wird kurz vor Gebrauch die XTT-Lösung mit der PMS-Lösung im Verhältnis 50:1 (Vol:Vol) gemischt. Anschließend werden die Zellplatten im Begasungsbrutschrank für weitere 3h inkubiert und im Photometer die optische Dichte (OD 90πm) bestimmt. Mittels der bestimmten OD490nm wird die prozentuale Hemmung relativ zur Kontrolle berechnet und in Form einer Konzentrations-Wirkungskurve halblogarithmisch aufgetragen. Die EC50 wird mittels einer Regressionsanalyse aus der Konzentrations-Wirkungskurve mit dem Programm Graphpad Prism berechnet .
Zellzyklusanalyse mittels des RKOp27 Modelies
Das Assay wird in 96-well Platten durchgeführt. Durch induzierbare Expression von p27kιp1 werden die Zellen vollständig wachstumsarretiert, sterben aber nicht ab. Durch Vergleich der Wirksamkeit auf induzierte und nicht induzierte Zellen lassen sich Rückschlüsse auf den Wirkmechanismus (Zellzyklus-Spezifität) der Therapeutika ziehen. Nicht induzierte Zellen werden in etwa dreifach höherer Zellzahl ausgesät, da keine Teilung mehr während des Assays im Vergleich zu uninduzierten Zellen erfolgt (20000 Zellen/ Well induziert, 6250 Zellen / Well nicht induziert). Die Kontrollen sind unbehandelte Zellen (+/- Induktion). Die Induktion erfolgt mit 3μM Muristeron A. Am 1. Tag werden die Zellen ausgesetzt (+/- Muristeron A) und für 24h bei 37°C inkubiert. Am Tag 2 wird die Testsubstanz zugegeben (Kontrolle DMSO) und für weitere 45h bei 37°C inkubiert, bevor ein Standard XTT Assay durchgeführt wird. Tubulin Polymerisations Assay
Das Assay wird basierend auf der Methode von Bollag et.al. durchgeführt. Lyophylisiertes Rindertubulin (Cytoskeleton, ML113 Tubulin 30% MAPs, TL238 Tubulin MAP frei) wird in einer Konzentration von 2mg/ml (ML113 in 80 mM PIPES, 0.5 mM EGTA, 2 mM MgCI2, pH6.9, 1 mM GTP). bzw 5mg/ml (TL238 m 80 mM PIPES, 1 mM EGTA, 0.5mM MgCI2, 20% (v:v) Glycerol pH6.9, 1 mM GTP) gelöst. Die Testsubstanzen werden in 10% DMSO (v:v) verdünnt und 5μl der Verdünnungen auf eine 96-Well Mikrotiterplatte (Nunc, half area plate) transferiert. Nach Zugabe von 45μl der Tubulinlösung wird die Polymerisation bei 340nm in einem Spectramax 190 Mikrotiterplattenreader (Molecular devices) mittels Kinetik Programm in 30sec Intervallen über einen Zeitraum von 20min bestimmt. Die resultierenden area under cυrve Werte werden zur Berechnung der Inhibition in Bezug auf die unbehandelte Kontrolle verwendet und in Form einer Konzentrations-Wirkungskurve halblogarithmisch aufgetragen. Die EC50 wird mittels einer Regressionsanalyse aus der Konzentrations-Wirkungskurve mit dem Programm Graphpad Prism berechnet . induziert). Die Kontrollen sind unbehandelte Zellen (+/- Induktion). Die Induktion erfolgt mit 3μM Muristeron A. Am 1. Tag werden die Zellen ausgesetzt (+/- Muristeron A) und für 24h bei 37°C inkubiert. Am Tag 2 wird die Testsubstanz zugegeben (Kontrolle DMSO) und für weitere 45h bei 37°C inkubiert, bevor ein Standard XTT Assay durchgeführt wird.
Beispiele für pharmazeutische Darreichungsformen
Beispiel I
Tablette mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg (3) Maisstärke 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumstearat 2,0 mg Summe: 215,0 mg
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt. Beispiel II
Kapsel mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat 2,0 mg
Summe: 160,0 mg
Herstellung:
(1 ) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben. Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Neue Anthracen-Derivate gemäß der allgemeinen Formel 1
worin
R, Ri, R2, R3 wahlweise an den aromatischen Kohlenstoffatomen d bis Cι0 gebunden sein können, gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander: Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, geradkettiges oder verzweigtes (d-C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Aryl-(Cι-C8)- alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(Cι-C4)-alkylamino, Di-(C C4)-alkylamino, Heterocyclyl-(Cι-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettiges oder verzweigtes (d-C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino,
Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C8)-alkylthio, Cyano, Isocyano, geradkettiges oder verzweigtes Cyano-(Cι-C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettiges oder verzweigtes (d-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes, geradkettiges oder verzweigtes (C C4)-Alkyl, vorzugsweise
Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Carboxy-(d-C8)-alkyl, geradkettiges oder verzweigtes (C C8)-Alkoxycarbonyl-(Cι-C6)-alkyl, (C2-C6)- Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, Aryl, wobei der Arylrest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Halogen, geradkettiges oder verzweigtes (d-C8)-Alkyl,
(C3-C7)-Cycloalky, geradkettiges oder verzweigtes (C C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes (C C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Aryl-(Cι-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(C C4)-alkylamino, Di-(Cι-C4)-alkylamino, Heterocyclyl-(Cι-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C8)-alkylthio, Cyano, Isocyano, geradkettiges oder verzweigtes Cyano-(d-C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettiges oder verzweigtes (d-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes, geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C4)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Carboxy-(Cι-C8)-alkyl, geradkettiges oder verzweigtes (CrC8)-Alkoxycarbonyl-(Cι-C6)-alkyl, (C2-C6)- Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl substituiert sein kann, bedeuten,
Z Sauerstoff oder Schwefel ist, wobei der am Anthracen-Aromaten substituierte Rest
an den C-Atomen C1-C10 des Ringgerüstes gebunden sein kann;
n,m unabhängig voneinander eine ganze Zahl zwischen 0 und 4 bedeuten;
R einen geradkettigen oder verzweigten (C Cι2)-Alkyl-Rest, welcher gesättigt oder mit ein bis drei Doppel- und/oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und welcher unsubstituiert oder wahlweise an dem gleichen oder verschiedenen C-Atomen mit ein, zwei oder mehreren Aryl, Heteroaryl, Halogen, Cyano, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino, (d-C6)-Alkoxy, Amino, Mono-
(C C4) Alkylamino oder Di- (CrC4)-Alkylamino substituiert sein kann; einen (C6-C1 )-Aryl-Rest, (C6-C14)-Aryl-(Cι -C4)-alkyl-Rest oder einen ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, O und S enthaltenden (C2-Cι0)-Heteroaryl- oder (C2-Cι0)-Heteroaryi-(Cι -C )-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der (C6-Cι4)-Aryl- oder (C2-d0)-Heteroaryl -Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit geradkettigem oder verzweigtem (Ci-
C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)- Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(C C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(Cι-C4)- alkylamino, Di-(Cι-C )-alkylamino, (C2-C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(Cι-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (CrC8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (CrC8)- alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(C1-C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (d-C4)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(Cι-C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)- Alkoxycarbonyl-(Cι-C6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)- Alkinyl, vorzugsweise, Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet.
2. Anthracen-Derivate gemäß der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R, RL R2, R3, Z, n und m die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen und
R4 einen Phenyl-Rest oder einen Naphthyl-Rest, die jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-
(Cι-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(C C4)-alkylamino, Di-(d-C )-alkylamino, (C2- C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(d-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)- alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(d-C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C4)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(C C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl-(d-C6)-alkyl, (C2-C6)- Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein können, bedeutet;
einen 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl-Rest oder 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl-(Cι -C4)-alkyl- Rest, wobei der (Ci -C )-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(Cι-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(Cι-C )-alkylamino, Di-(C C4)-alkylamino, (C2- C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(d-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy,
Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(d-C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (C C4)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(C C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxycarbonyl-(Cι-C6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise
Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet; einen 3-, 4-, 5-, oder 6-Pyridazinyl-Rest oder 3-, 4-, 5-, oder 6-Pyridazinyl-(Cι -C4)-alkyl- Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- mehrfach gleich oder verschieden mit geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(CrC8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(Cι-C )-alkylamino, Di- (Cι-C )-alkylamino, (C2-C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(Cι-C6)-alkoxy,
Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)- Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (d- C8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(Cι-C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C4)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(Cι-C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl-(d-C6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 2-, 3-, 5,- oder 6-Pyraziηyl-Rest oder 2-, 3-, 5,- oder 6-Pyrazinyl-(Cι -C4)-alkyl- Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl, Halogen substituiert sein kann und der 2-, 3-, 5,- oder 6-
Pyrazinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit
Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy,
Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(Cι-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(C C4)-alkylamino, Di-
(Cι-C4)-alkylamino, (C2-C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(d-C6)-alkoxy,
Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)- Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (d- C8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(Cι-C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C )-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(d-C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkoxycarbonyl-(Cι-C6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8-Cinnolinyl-Rest oder 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8-Cinnolinyl-(Cι
-C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl, Halogen substituiert sein kann und der 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8-Cinnolinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis fünffach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(d-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(Cι-C4)-alkylamino, Di- (C1-C4)-alkylamino, (d-djcycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(d-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-
Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (C - C8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(d-C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (d-C4)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(d-C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl-(CrC6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C -C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8-Chinazolinyl-Rest oder 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8-Chinazolinyl- (d -C )-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest einfach oder mehrfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Ci -C6)-Alkyl, Halogen substituiert sein kann und der oder
2-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8-Chinazolinyl-Rest ein- bis fünffach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(C C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(Cι-C )-alkylamino, Di- (Cι-C4)-alkylamino, (C2-C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(d-C6)-alkoxy,
Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)- Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (d- C8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(C C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (C C4)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(C C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxycarbonyl-(Cι-C6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, oder 8-Chinoxalinyl-Rest 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, oder 8-Chinoxalinyl-(Cι - C )-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C )-alkyl-Rest unsubstituiert oder einfach oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der oder 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, oder 8-Chinoxalinyl-Rest ein- bis fünffach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy,
Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(d-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(Cι-C4)-alkylamino, Di- (Cι-C4)-alkylamino, (C2-C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(Cι-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (CrC8)- Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (d- C8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(d-C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren
Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C4)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(C1-C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl-(CrC6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8-Phthalazinyl-Rest oder 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8-Phthalazinyl-
(Ci -C )-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C )-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der oder 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8-Phthalazinyl-Rest ein- bis fünffach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(C C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(Cι-C4)-alkylamino, Di- (Cι-C4)-alkylamino, (C2-C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(d-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-
Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (Ci- C8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(d-C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (C C4)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(C1-C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxycarbonyl-(Cι-C6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl-Rest oder 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl- (Ci -C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl oder Halogen oder substituiert sein kann und der 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl-Rest ein- bis sechsfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(Cι-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(Cι-C )-alkylamino, Di- (Cι-C )-alkylamino, (C2-C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(d-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)- Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (CrC8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(C C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (C C4)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(CrC8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl-(d-C6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl- oder 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl- (Ci -C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl-Rest ein- bis sechsfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy,
Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(C -C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(Cι-C4)-alkylamino, Di- (C C4)-alkylamino, (C2-C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(d-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)- Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (d- C8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(d-C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren
Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (d-C )-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(Cι-C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl-(Cι-C6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet; einen 2-, 6-, 8- oder 9-[9H]-Purinyl-Rest oder 2-, 6-, 8- oder 9-[9Hj-Purinyl-(d -C4)-alkyl- Rest, wobei der (d -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der 2-, 6-, 8- oder 9-[9/-/]-Purinyl-Rest ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (CrC8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(d-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(d-C4)-alkylamino, Di-(Cι-C4)-alkylamino, (C2- C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(Cι-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy,
Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(C C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (CrC8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C4)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(Cι-C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxycarbonyl-(Cι-C6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise
Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 2-, 6-, 7- oder 8-[7H]-Purinyl-Rest oder 2-, 6-, 7- oder 8-[7H]-Purinyl- (d -C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der 2-,
6-, 7- oder 8-[7H]-Purinyl-Rest ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(Cι-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy,
Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(d-C4)-alkylamino, Di-(C C4)-alkylamino, (C2-
C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(C C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy,
Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino,
Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(C1-C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C )-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(Cι-C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl-(d-C6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Acridinyl- oder 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-
Acridinyl-(Cι -C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Acridinyl-Rest ein- bis achtfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (C -C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl,
Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(Cι-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(C C4)- alkylamino, Di-(d-C4)-alkylamino, (C2-C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(Cι- C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (d-
C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (d- C8)-alkylsulfo, geradkettigem ocler verzweigtem (Cι-C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(d-C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-d)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(CrC8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (CrC8)-Alkoxycarbonyl-(C C6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Phenanthridinyl- oder 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9- Phenanthridinyl-(Cι -C6)-alkyl-Rest, wobei der (d -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (C -C6)-Alkyl, oder
Halogen substituiert sein kann und der 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Phenanthridinyl- Rest unsubstituiert oder ein- bis achtfach gleich oder verschieden mit geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)- Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)- Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(Cι-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(Cι-C4)-alkylamino, Di-(C C4)-alkylamino, (C2-
C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(C1-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(d-C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C4)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(Cι-C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxycarbonyl-(Cι-C6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 2-, 3-, 4-, 5,- oder 6-Pyridyl-Rest, wobei der 2-, 3-, 4-, 5,- oder 6-Pyridinyl-Rest ein- bis vierfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(d- C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy,
Amino, Mono-(Cι-C4)-alkylamino, Di-(C C4)-alkylamino, (C2-C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(d-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)- alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(Cι-C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (d- C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C )-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(Cι-C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl-(d-C6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 2-, 3-, 4-, 5,- oder 6-Pyhdyl-(Cι -C6)-alkyl-Rest, wobei der (d -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit
(Ci -C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der 2-, 3-, 4-, 5,- oder 6-Pyridinyl- Rest ein- bis vierfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)- Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)- Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem
Aryl-(Cι-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(Cι-C )-alkylamino, Di-(Cι-C )-alkylamino, (C2- C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(d-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino,
Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-Cs)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(Cι-C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C )-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(Cι-C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl-(d-C6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 2-, 3-, 4,- oder 5-Thienyl-Rest oder 2-, 3-, 4,- oder 5-Thienyl-(Cι -C6)-alkyl-Rest, wobei der (C -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (d -C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der 2-, 3-, 4,- oder 5-Thienyl-Rest ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (d- C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(C1-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(C1-C )-alkylamino, Di-(Cι-C4)-alkylamino, (C2-
C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(CrC6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-CB)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(d-C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C4)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(Cι-C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl-(Cι-C6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 2-, 4-, oder 5-Thiazolyl-Rest oder 2-, 4-, oder 5-Thiazolyl-(Cι -C6)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der 2-, 4-, oder 5-Thiazolyl-
Rest ein- oder zweifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)- Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)- Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(d-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy,
Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(Cι-C4)-alkylamino, Di-(Cι-C4)-alkylamino, (C2- C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(d-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(d-C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (C C4)-Alkyl, vorzugsweise
Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(C C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxycarbonyl-(Cι-C6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 3-, 4-, oder 5-lsothiazolyl-Rest oder 3-, 4-, oder 5-lsothiazolyl-(Cι -C6)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der 3-, 4-, oder 5- Isothiazolyl-Rest ein- oder zweifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(Cι-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(C C4)-alkylamino, Di-(Cι-C4)-alkylamino, (C2- C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(d-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino,
Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(Cι-C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (C C )-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(Cι-C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl-(Cι-C6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 2-, 4-, 5-, 6-, oder 7-Benzthiazolyl-Rest oder 2-, 4-, 5-, 6-, oder 7-Benzthiazolyl (Ci -C6)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Cι -C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der 2-, 4-, 5-, 6-, oder 7-Benzthiazolyl-Rest ein- bis vierfach gleich oder verschieden mit
Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(Cι-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(Cι-C4)-alkylamino, Di-
(d-C4)-alkylamino, (C2-C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(Cι-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)- Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (Cr
C8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(C C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C4)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(Cι-C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl-(C C6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 1-, 2-, 4-, oder 5-lmidazolyl-Rest oder 1-, 2-, 4-, oder 5-lmidazolyl-
(Ci -C6)-Alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der 1-,
2-, 4-, oder 5-lmidazoIyl -Rest ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(d-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy,
Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(Cι-C4)-alkylamino, Di-(d-C4)-alkylamino, (C2- C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(d-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(C C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (d-C4)-Alkyl, vorzugsweise
Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(d-C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl-Rest oder 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl-(Cι -C6)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl-Rest ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (d-
C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (d- C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(d-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(Cι-C4)-alkylamino, Di-(C1-C )-alkylamino, (C2- C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(d-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino,
Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (CrC8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-aIkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(d-C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C4)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(Cι-C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl-(d-C6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 1-, 2,- 3,- 4,- oder 5-Pyrrolyl-Rest oder 1-, 2,- 3,- 4,- oder 5-Pyrrolyl-
(Ci -C6)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der 1-, 2,- 3,- 4,- oder 5-Pyrrolyl-Rest ein- bis vierfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(d-C8)7alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(Cι-C4)-alkylamino, Di-(Cι-C4)-alkylamino, (C2-
C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(d-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(C C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C4)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(C C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl-(CrC6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 1-, 3-, oder 5-[1.2.4]-Triazolyl-Rest oder 1-, 3-, oder 5-[1.2.4]-Triazolyl-(Cι -C6)- alkyl-Rest, wobei der (C1 -C6)-alkyl-Rest ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit
Wasserstoff, (Ci -C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der 1-, 3-, oder 5- [1.2.4]-Triazolyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder zweifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (CrC8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy,
Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(Cι-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(Cι-C4)-alkylamino, Di- (C C )-alkylamino, (C2-C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(C C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)- Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (d- C8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (CrC8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(d-C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren
Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C )-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(Cι-C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl-(d-C6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 1-, 4-, oder 5-[1.2.3]-Thazolyl-Rest oder 1-, 4-, oder 5-[1.2.3]-Triazolyl-(Cι -C6)- alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der 1-, 4-, oder 5-[1.2.3]-Thazolyl-Rest ein- oder zweifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(Cι-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(C C )-alkylamino, Di-(Cι-C4)-alkylamino, (C2-
C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(d-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (d-CB)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(d-C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C )-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(Cι-C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxycarbonyl-(Cι-C6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (d-CβJ-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 1- oder 5-[1 H]-Tetrazolyl-Rest oder 1- oder 5-[1 H]-Tetrazolyl-(Cι -C6)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der 1- oder 5-
[1 /-]-Tetrazolyl-Rest mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkyl, (C3- C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(Cι-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-
(d-C4)-alkylamino, Di-(Cι-C4)-alkylamino, (C2-C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(d-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)- Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)- alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(d-C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-d)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem
Carboxy-(C C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxycarbonyl-(Cι-C6)- alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 2- oder 5-[2H]-Tetrazolyl-Rest oder 2- oder 5-[2H]-Tetrazolyl-(Cι -C6)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (d -C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der 2- oder 5- [2H]-Tetrazolyl-Rest mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkyl, (C3- C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(Cι-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-
(CrC4)-alkylamino, Di-(d-C4)-alkylamino, (C2-C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(d-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)- Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)- alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(d-C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-d)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem
Carboxy-(Cι-C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl-(Cι-C6)- alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 2-, 4-, oder 6-[1.3.5]-Triazinyl-Rest oder 2-, 4-, oder 6-[1.3.5]-Triazinyl-(Cι -C6)- alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (d -C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der 2-, 4-, oder 6-[1.3.5]-Triazinyl-Rest ein- oder zweifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(Cι-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(d-C4)-alkylamino, Di- (Cι-C4)-alkylamino, (C2-C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(d-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-
Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (Ci- C8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(d-C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (d-C4)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(d-C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl-(d-C6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 2-, 4-, oder 5-Oxazolyl-Rest oder 2-, 4-, oder 5-Oxazolyl-(Cι -C6)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der 2-, 4-, oder 5-Oxazolyl- Rest ein- oder zweifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (Ci-Cβ)-
Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)- Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(d-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(Cι-C4)-alkylamino, Di-(d-C4)-alkylamino, (C2- C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(C1-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy,
Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (CrC8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (CrC8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (CrC8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(d-C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C4)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(Cι-C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (CrC8)-Alkoxycarbonyl-(Cι-C6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise
Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 3-, 4-, oder 5-lsoxazolyl-Rest oder 3-, 4-, oder 5-lsoxazolyl-(Cι -C6)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der 3-, 4-, oder 5- Isoxazolyl-Rest ein- oder zweifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(Cι-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(C C4)-alkylamino, Di-(d-C4)-alkylamino, (C - C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(d-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (CrC8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(d-C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C4)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(Cι-C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkoxycarbonyl-(d-C6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet;
einen 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl-Rest oder 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl— (d -
C6)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl-Rest ein- bis sechsfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkyl, (C3-C )-Cycloalky, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(Cι-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenylethyloxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(Cι-C )-alkylamino, Di- (Cι-C4)-alkylamino, (C2-C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(Cι-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-
Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise Acetamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (d- C8)-alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (d-CB)-alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(C C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, geradkettigem oder verzweigtem (C C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C4)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(Cι-C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl-(d-C6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, substituiert sein kann, bedeutet.
3. Anthracen-Derivate nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß R, R1 t R2, R3, Z, n und m die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen und R4 für Phenyl steht, welches unsubstituiert oder mit ein bis fünffach gleich oder verschiedenen (Cι-C6)- Alkoxygruppen substituiert ist, wobei benachbarte Sauerstoffatome auch durch (Cι-C2)-
Alkylen-Gruppen verknüpft sein können.
4. Anthracen-Derivate nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß R, R1 f R2, R3, Z, n und m die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen und R4 für 3,5- Dimethoxyphenyl steht.
5. Anthracen-Derivate nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß R4 sowie Z die vorstehend genannten Bedeutungen besitzt, R, R1 t R2 und R3 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, m gleich 1 ist und n für die ganze Zahl 1 und 2 steht.
6. Anthracen-Derivate nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß R, R1 p R2, R3 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, Z die genannte Bedeutung besitzt, m und n für die ganze Zahl 1 stehen und R für 3,5-Dimethoxyphenyl steht.
7. Anthracen-Derivate gemäß der allgemeinen Formel 1 nach den Ansprüchen 1 bis 6 mit mindestens einem Asymmetriezentrum in Form ihrer Racemate, in Form der reinen Enantiomeren und/oder Diastereomeren oder in Form von Mischungen dieser Enantiomeren und/oder Diastereomeren oder in Form der Tautomeren.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach einem der vorstehenden Ansprüche, insbesondere eine der folgenden Verbindungen:
Anthracen-9-yl-[4-(4-nitro-phenyl)-piperazin-1 -yl]-methanon (1 ) Anthracen-9-yl-[4-(3,5-dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (2) Anthracen-9-yl-[4-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (3)
Anthracen-9-yl-(4-naphthalin-1 -yl-piperazin-1 -yl)-methanon (4) Anthracen-9-yl-(4-biphenyl-2-yl-piperazin-1 -yl)-methanon (5) Anthracen-9-yl-[4-(3-hydroxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (6) Anthracen-9-yl-[4-(4-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon (7) Anthracen-9-yl-[4-(6-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon (8)
Anthracen-9-yl-(2,3,5,6-tetrahydro-[1 ,2']bipyrazinyl-4-yl)-methanon (9) 2-[4-(Anthracen-9-carbonyl)-piperazin-1 -yl]-nicotinnithl (10) Anthracen-9-yl-[4-(5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon (11) Anthracen-9-yl-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1-yl)-methanon (12)
9. Anthracen-Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung als Wirkstoff in einem Arzneimittel.
10. Verwendung der Anthracen-Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittel zur Behandlung von Tumoren im Menschen und in Säugetieren.
11. Verfahren zur Herstellung von Anthracen-Derivaten nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine Acridincarbonsäure der allgemeinen Formel 2, worin R, R1 , R2, R3 die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen, Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und Y für eine Abgangsgruppe wie Halogen, Hydroxy, (C1- C6)-Alkoxy vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, -O-Tosyl, -O-Mesyl, Tetrazolyl oder Imidazolyl steht,
Formel 2 Formel 3
mit einem Amin der allgemeinen Formel 3, worin R , m und n die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen, gegebenenfalls unter Verwendung eines Kondensationsmittels und /oder Katalysators sowie von Verdünnungs- und Hilfsmitteln unter Bildung des gewünschten Anthracen-Derivates umgesetzt wird.
12. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als wirksamen Bestandteil mindestens ein Anthracen-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 8 gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Hilfs-, Zusatz- und Trägersstoffen enthält.
3. Verfahren zur Behandlung von gutartigen und bösartigen Tumoren im Menschen und Säugetieren, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens ein Anthracen-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 8 dem Menschen oder Säugetier in einer für die Tumorbehandlung wirksamen Dosis verabreicht wird.
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