CN1291189A - 9－氨基吖啶衍生物及其制备方法 - Google Patents

9－氨基吖啶衍生物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

一种用通式(Ⅰ)所表示的新9－氨基吖啶衍生物及其制备方法以及其药学上可以使用的盐和制剂的制备方法。式中,A为氢原子或(Ⅱ)(其中,X为氧原子或硫原子,R1、R2、R3、R4、R5分别为氢原子、卤原子、硝基、氨基、羟基、C1－C4的低级烷基羟基或者C1－C4的低级烷基氨基,m及n为0、1或2),R6、R7、R8、R9分别为C1－C8的低级烷基或C1－4的低级烷基或C1－C4的低级烷氧基,Y为氢原子、氨基、－N=CHR’(其中,R’为氢原子、苄基、C1－C8的烷基或C1－C6的低级烷基氨基)、(Ⅲ)(其中,R”为氢原子、苄基、C1－C8的烷基或C1－C6的低级烷基氨基,R”’为氢原子、苄基、C1－C8的烷基或氨基保护基)或(Ⅳ)(其中, X为如前所述,R1’、R2’、R3’、R4’、R5’分别为氢原子、卤原子、硝基、氨基、羟基、C1－C4的低级烷基羟基、C1－C4的低级烷基氨基、C1－C8的烷基、C1－C4的低级烷氧基或C1－C4的低级烷基羧基,而且q及r为0、1或2)。

Description

9-氨基吖啶衍生物及其制备方法
本发明涉及一种用下述通式(Ⅰ)所表示的新9-氨基吖啶衍生物及其制备方法。
Figure 9980307600051
式中A为氧或(其中，X为氧原子或硫原子，R1、R2、R3、R4、R5分别为氢原子、卤原子、硝基、氨基、羟基、C1-C4的低级烷基羟基、C1-C4的纸级烷基氨基、C1-C8的烷基或C1-C4的低级烷氧基或C1-C4的低级烷基羰基，而且m及n为0、1或2)；
R6、R7、R8、R9分别为C1-C8的烷基或C1-C4的低级烷氧基；
Y为氢原子、氨基、-N=CH R’(其中，R’为氢原子、苄基、C1-C8的烷基或C1-C6的低级烷基氨基)、
Figure 9980307600053
(其中，R’’为氢原子、苄基、C1-C8的烷基或C1-C6的低级烷基氨基，R’’’为氢原子、苄基、C1-C8的烷基或氨基保护基)或者(其中，X为如前所述，R1’、R2’、R3’、R4’、R5’分别为氢原子、卤原子、硝基、氨基、羟基、C1-C4的低级烷基羟基、C1-C4的低级烷基氨基、C1-C8的烷基、C1-C4的低级烷氧基或C1-C4的低级烷基羧基，而且q及r为0、1或2)或者在药学上可使用的盐，以及其制剂的制备过程。在上述通式(Ⅰ)的化合物中Y为
Figure 9980307600062
(其中R’’、R’’’为如前所述)，所生成的异构体为L型、D-型或外消旋型异构体。
在上述定义中，所谓C1-C8的烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基或2-甲戊基等直链或支链的烷基。
所谓C1-C4的低级烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基。
所谓C1-C4的低级烷羧基是指低级烷基的羧基酸化的基团。
所谓C1-C4的低级烷氨基是指甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基。
所谓C1-C4的低级烷羟基是指甲羟基、乙羟基、丙羟基。
所谓氨基保护基是指苄基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、甲氧羰基、2-甲磺酰基乙氧基羰基。
本发明者们长期以来对具有抗癌活性的化合物进行研究，其结果发现，用通式(Ⅰ)表示的化合物及其加酸的盐具有优越的抗癌效果，并且其毒性极其微小这一惊人的现象，进而完成了本发明。
因此，本发明的目的是提供具有优异的抗癌效果并且毒性小的用通式(Ⅰ)所表示的化合物及其加酸的盐。本发明的另一目的是提供制备通式(Ⅰ)的化合物及其加酸的盐的方法。
本发明的化合物，与允许作药物的赋形剂等混合，并按在药学上通常所使用的药物制剂的制造方法制备药物制剂，能用于多种肿瘤的预防和治疗。
因此，本发明的再一目的是提供含通式(Ⅰ)的化合物或有效成分的加酸盐的药物制剂。
能与本发明的化合物(Ⅰ)反应并形成加酸盐的酸为在药学上所允许的无机酸、有机酸、氨基酸或磺酸，可使用例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机酸；甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸等有机酸；丝氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、褐藻酸、酪氨酸、(脯)氨酸等氨基酸；甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸等磺酸。
在本发明中，以通过(Ⅰ)的化合物为有效成分并且在含有的药物的制剂的制备中作为赋形剂可使用甜味剂、粘合剂、溶剂、辅助溶剂、湿润剂、乳化剂、等渗剂、吸附剂、降解剂、抗氧化剂、防腐剂、润滑剂、填充剂、芳香剂等，例如可列举乳糖、葡萄糖、庶糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素、甘氨酸、二氧化硅、滑石粉、硬酸酯、硬脂精、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硅酸镁铝、淀粉、明胶、黄蓍胶、硅胶、藻酸、藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、琼脂、水、乙醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、氯化钠、氯化钾、橙香精、草莓香精、香草香料等。
本发明的通式(Ⅰ)的化合物的通常用量，可根据患者的年龄、性别、疾病的程度而不同，但可每日1mg-5000mg分一次或几次给药，本发明的通式(Ⅰ)的化合物可由下述方案Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ制备。
Figure 9980307600081
在上式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、A、Y如上述，Y’为H或-NH2，Lie为如氢原子或卤原子的解离基团。使通式(a)的化合物在-C(=X)-供给 试剂存在下于通常的有机溶剂下反应能有效地得到通式(b)的化合物。然后，使之再与通式(C)的化合物反应，制备通式(Ⅰ)的化合物。
作为-C(=X)-基供给试剂可使用1，1-羰基二咪唑、1，1-羰基硫代二咪唑、碳酰氯、硫代碳酰氯，羰基二酚盐，苯氯甲酸酯等。
该反应使用通常的有机溶剂，例如四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺等是理想的。
另外，该反应在偶合剂存在下使之反应是理想的。作为可在该反应中使用的偶合剂可用通常的无机或有机碱，例如，氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶、DBU等，碱的使用量为1当量到5当量是理想的。
该反应在3℃-溶剂的沸点温度，理想的为50-100℃，使之反应5-48小时，理想的为10-24小时。
Figure 9980307600082
上式中R6、R7、R8、R9、R’、A及Y为如前所述。按方案Ⅱ，使通式(d)化合物在有机碱和通常的有机溶剂存在下与HCOR’反应，制备通式(Ⅰ)的化合物。
该反应使用通常的有机溶剂，例如四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺等是理想的。
该反应在偶合剂的存在下使之反应是理想的。作为在该反应中可使用的偶合剂可用通常的无机或有机碱，例如氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶、DBU等，碱的使用量为1-5当量是理想的。
该反应在3℃-溶剂的沸点温度，理解的为50-100℃，反应5-48小时，理想的为10-24小时。
Figure 9980307600091
在上式中，R6、R7、R8、R9、R’’、R’’’、A及Y为如前所述。
按方案Ⅲ，使通式(d)化合物在有机碱存在下于通常的有机溶剂下与下述通式反应，
Figure 9980307600092
制备通式(Ⅰ)的化合物。这时所生成的异构体为L-型、D-型或外消旋型。
该反应使用通常的有机溶剂，例如四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺等是理想的。
另外，该反应在通常的有机或无机碱作为偶合剂存在下使之反应是理想的，例如氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶、DBU等，碱的使用量为1-5当量是理想的。
该反应在3℃-溶剂的沸点温度，理想的为50-100℃反应5-48小时，理想的为10-24小时。
在上述反应物中，在反应时产生酸性副产物的情况下，为了从反应中除去这些副产物，添加碱性物后使之反应是理想的。在作为这样的碱性物质为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属氧化物、碱土金属氧化物、碱金属碳酸氢盐，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氧化镁、氧化钙、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸镁、碳酸氢镁、碳酸氢钠、碳酸氢钙等或者有机胺系碱存在下使之反应是理想的。
通式(C)的化合物可用公知的化合物，由J．Med．Chem．1995．38．3226等所述的类似的方法制备并使用。
实施例
按上述的方法制备通式(Ⅰ)的化合物。
Figure 9980307600101
实施例1-29：在通式(Ⅰ)化合物中A为
Y为H、NH2，其中：
Figure 9980307600111
Figure 9980307600121
实施例30-34：在通式(Ⅰ)的化合物中A为H，Y为
Figure 9980307600122
Figure 9980307600123
实施例35-37：在通式(Ⅰ)的化合物中A为H，Y为N=CHR’、R
实施例序号     A     R’     R6     R7     R8     R9
    35     H     CH3     H     H     H     H
    36     H     CH2CH3     H     H     H     H
    37     H     CH2CH2CH3     H     H     H     H
实施例38-53：在通式(Ⅰ)的化合物中A为H，Y为
实施例1[3-(吖啶-9-位)氨基-5-氨基]苄基N-氨基甲酸苯酯
a)N-氨基甲酸苯酯
将苯胺(1．00g，11．0mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)并添加三乙胺(1．11g，11．0mmol)后，滴入氯甲酸苯酯(1．76g，11．0mmol)，在室温下搅拌2小时。用蒸馏水洗涤反应物并浓缩后，用柱色谱分离精制得到上述化合物。
收率：81．7％
熔点：119-120℃。
1H NMR(CDCl3)：δ5．10(1H，brs)，6．63(1H，dd)，6．67(2H，d)，7．05(1H，m)，7．13(2H，m)，7．46(2H，m)，7．60(2H，m)
b)[3-(吖啶-9-位)氨基-5-氨基]苄基N-氨基甲酸苯酯
将[3-(9-吖啶氨基)-5-(羟甲基)苯胺(1．00g，3．17mmol)和苯基氨基甲酸苯酯(0．67g，3．17mmol)，溶解在二甲基甲酰胺(40ml)中，滴入DBU(0．49g，3．17mmol)后在室温搅拌12小时。在减下下除去溶剂，用柱色谱分离洗涤得到上述化合物。
收率：62．5％
熔点：98-100℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ5．03(2H，s)，6．13(1H，s)，6．35(2H，d)，6．99(1H，t)，7．25(2H，t)，7．46(9H，brs)，7．55(2H，brs)，8．09(1H，brs)
实施例2．[3-(吖啶-9-位)氨基-5-氨基]苄基N-(3-甲氧苯基)氨基甲酸酯
用与实施例1同样的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羟甲基)苯胺与苯基N-(3-甲氧苯基)氨基甲酸酯反应，得到上述化合物。
收率：57．4％
熔点：83-86℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ3．74(3H，s)，5．01(2H，s)，6．11(1H，s)，6．14(1H，s)，6．35(2H，s)，6．73(2H，s)，7．55(3H，m)，8．45(1H，s)
实施例3．[3-(吖啶-9-位)氨基-5-氨基]苄基N-(3，5-二甲氧苯基)氨基甲酸酯
用与实施例1同样的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羟甲基)苯胺与苯基N-(3，5-二甲氧苯基)氨基甲酸酯反应，得到上述化合物。
收率：52．7％
熔点：85-88℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ3．75(6H，s)，5．02(2H，s)，6．11(1H，s)，6．13(1H，s)，6．35(2H，s)，6．73(2H，s)，7．56(3H，m)，8．44(1H，s)
实施例4．[3-(吖啶-9-位)氨基-5-氨基]苄基N-(3，4，5-三甲氧苯基)氨基甲酸酯
用与实施例1同样的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羟甲基)苯胺与苯基N-(3，4，5-三甲苯基)氨基甲酸酯反应，得到上述化合物。
收率：47．6％
熔点：120-122℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ3．71(3H，s)，3．79(6H，s)，5．00(2H，s)，6．08(1H，s)，6．23(2H，s)，6．32(1H，s)，6．85(2H，s)，7．l2(2H，brs)，7．48(4H，brs)，8．17(2H，brs)，9．31(1H，s)，10．50(1H，brs)
实施例5．[3-(吖啶-9-位)氨基-5-氨基]苄基N-(4-甲苯基)氨基甲酸酯
用与实施例1同样的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羟甲基)苯胺与苯基N-(4-甲苯基)氨基甲酸酯反应，得到上述化合物。
收率：54．9％
熔点：95-97℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2．62(3H，s)，5．08(2H，s)，5．94(1H，s)，6．08(1H，brs)，6．26(1H，s)，7．10(3H，d)，7．37(4H，d)，7．52(2H，brs)，8．23(3H，brs)，9．62(1H，s)，10．8(1H，brs)
实施例6．[3-(吖啶-9-位)氨基-5-氨基]苄基N-(3，5-二甲苯基)氨基甲酸酯
用与实施例1同样的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羟甲基)苯胺与苯基N-(3，5-甲苯基)氨基甲酸酯反应，得到上述化合物。
收率：52．8％
熔点：118-121℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2．24(6H，s)，4．98(2H，s)，6．05(1H，s)，6．22(1H，s)，6．32(1H，s)，6．60(1H，s)，7．09(4H，brs)，7．47(4H，brs)，8．17(2H，brs)，9．24(1H，s)，10．5(1H，brs)
实施例7．[3-(吖啶-9-位)氨基-5-氨基]苄基N-(3-氟苯基)氨基甲酸酯
用与实施例1同样的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(氟甲基)苯胺与苯基N-(3-氟苯基)氨基甲酸酯反应，得到上述化合物。
收率：49．3％
熔点：110-112℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ5．02(2H，s)，6．17(1H，s)，6．29(1H，s)，6．39(1H，s)，6．67(1H，brs)，7．09(2H，brs)，7．19(2H，s)，7．39(1H，d)，7．54(3H，brs)，7．63(1H，brs)，8．08(2H，brs)，9．60(1H，s)
实施例8．[3-(吖啶-9-位)氨基-5-氨基]苄基N-(4-氟苯基)氨基甲酸酯
用与实施例1同样的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羟甲基)苯胺与苯基N-(4-氟苯基)氨基甲酸酯反应，得到上述化合物。
收率：48．9％
熔点：161-163℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ5．02(2H，s)，6．13(1H，s)，6．33(2H，d)，6．93(2H，t)，7．11(2H，brs)，7．45(2H，brs)，7．53(2H，brs)，7．68(2H，brs)，8．07(2H，brs)，8．98(1H，s)
实施例9．[3-(吖啶-9-位)氨基-5-氨基]苄基N-(2，5-二氟苯基)氨基甲酸酯
用与实施例1同样的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羟甲基)苯胺与苯基N-(2，5-二氟苯基)氨基甲酸酯反应，得到上述化合物。
收率：46．8％
熔点：188-193℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ5．06(2H，s)，6．23(1H，s)，6．38(1H，s)，6．42(1H，s)，6．68(1H，m)，7．01(1H，m)，7．15(2H，brs)，7．57(2H，t)，7．82(3H，brs)，8．03(1H，s)，8．10(2H，d)，8．17(1H，brs)
实施例10．[3-(吖啶-9-位)氨基-5-氨基]苄基N-(2，4-二氟苯基)氨基甲酸酯
用与实施例1同样的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羟甲基)苯胺与苯基N-(2，4-二氟苯基)氨基甲酸酯反应，得到上述化合物。
收率：47．0％
熔点：100-102℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ5．03(2H，s)，6．17(1H，s)，6．32(1H，s)，6．39(1H，s)，6．85(2H，m)，7．10(2H，brs)，7．54(2H，brs)，7．66(3H，brs)，7．78(1H，brs)，8．08(2H，brs)，8．54(1H，brs)
实施例11．[3-(吖啶-9-位)氨基-5-氨基]苄基N-(3，4-二氟苯基)氨基甲酸酯
用与实施例1同样的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羟甲基)苯胺与苯基N-(3，4-二氟苯基)氨基甲酸酯反应，得到上述化合物。
收率：46．8％
熔点：123-125℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ5．01(2H，s)，6．13(1H，s)，6．31(2H，s)，7．08(4H，m)，7．37(1H，s)，7．54(3H，brs)，7．71(1H，brs)，8．05(2H，brs)，8．86(1H，brs)
实施例12．[3-(吖啶-9-位)氨基-5-氨基]苄基N-(3，5-二氟苯基)氨基甲酸酯
用与实施例1同样的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羟甲基)苯胺与苯基N-(3，5-二氟苯基)氨基甲酸酯反应，得到上述化合物。
收率：46．5％
熔点：125-128℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ5．01(2H，s)，6．13(1H，s)，6．27(1H，s)，6．32(1H，s)，6．41(1H，t)，7．06(2H，brs)，7．13(3H，d)，7．50(3H，t)，7．60(3H，brs)，8．05(3H，brs)，9．67(1H，s)
实施例13．[3-(吖啶-9-位)氨基-5-氨基]苄基N-(2-氯苯基)氨基甲酸酯
用与实施例1同样的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羟甲基)苯胺与苯基N-(2-氯苯基)氨基甲酸酯反应，得到上述化合物。
收率：42．0％
熔点：162-164℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ5．03(2H，s)，6．34(4H，s)，6．97(1H，d)，7．12(2H，t)，7．29(2H，d)，7．55(2H，brs)，7．62(2H，s)，8．02(2H，brs)，8．80(1H，s)
实施例14．[3-(吖啶-9-位)氨基-5-氨基]苄基N-(3-氯苯基)氨基甲酸酯
用与实施例1同样的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羟甲基)苯胺与苯基N-(3-氯苯基)氨基甲酸酯反应，得到上述化合物。
收率：46．8％
熔点：135-137℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ5．03(2H，s)，6．13(1H，s)，6．34(3H，s)，6．97(1H，d)，7．17(2H，t)，7．29(2H，d)，7．55(2H，brs)，7．62(2H，s)，8．08(2H，brs)，8．80(1H，brs)
实施例15．[3-(吖啶-9-位)氨基-5-氨基]苄基N-(3，5-二氯苯基)氨基甲酸酯
用与实施例1同样的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羟甲基)苯胺与苯基N-(3，5-二氯苯基)氨基甲酸酯反应，得到上述化合物。
收率：44．2％
熔点：188-190℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ5．06(2H，s)，6．68(1H，s)，6．93(1H，s)，7．16(2H，brs)，7．45(2H，s)，7．67(4H，brs)，7．94(2H，s)，8．13(2H，brs)，8．82(1H，brs)，9．03(1H，brs)
实施例16．[3-(吖啶-9-位)氨基-5-氨基]苄基N-(3-羟苯基)氨基甲酸酯
用与实施例1同样的方法，使3-(9-吖啶氨基-5-羟甲基)苯胺与苯基N-(3-羟苯基)氨基甲酸酯反应，得到上述化合物。
收率：37．8％
熔点：152-153℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ4．98(1H，s)，5．08(2H，s)，6．27(1H，s)，6．42(1H，d)，6．88(1H，d)，7．06(4H，m)，7．31(2H，brs)，7．48(4H，brs)，8．21(2H，brs)，9．35(1H，s)，9．61(1H，s)，10．82(1H，brs)
实施例17．[3-(吖啶-9-位)氨基-5-氨基]苄基N-(3-甲氧苯基)硫代氨基甲酸酯
a)苯基N-(3-甲氧苯基)硫代氨基甲酸酯
使3-甲氧苯胺(1g，8．63mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中后，添加三乙胺(0．87g，8．63mmol)，然后滴入硫代氯甲酸苯酯(1．49g，8．63mmol)，在室温搅拌2小时。用蒸馏水洗涤反应物并浓缩后，用柱色谱分离精制得到上述化合物。
收率：77．4％
熔点：166-168℃。
1H NMR(CDCl3)：δ5．11(1H，brs)，6．61(1H，dd)，6．64(2H，d)，7．11(3H，m)，7．20(2H，m)，7．35(2H，m)
b)．[3-(吖啶-9-位)氨基-5-氨基]苄基N-(3-甲氧苯基)硫代氨基甲酸酯
使3-(9-吖啶氨基)-5-(羟甲基)苯胺(0．75g，2．38mmol)和苯基N-(3-甲氧苯基)硫代氨基甲酸酯(0．62g，2．38mmol)溶解在二甲基甲醛(40ml)中，滴入DBU(0．36g，2．38mmol)后，在室温搅拌12小时。在减压下除去溶剂，用柱色谱分离精制，得到上述化合物。
收率：59．4％
熔点：163-165℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ3．76(3H，s)，5．01(2H，s)，6．66(2H，s)，6．95(2H，m)，7．10(1H，s)，7．17(1H，s)，7．22(1H，s)，7．52(6H，brs)，8．00(2H，d)，9．39(1H，s)，9．55(1H，s)，10．8(1H，brs)
实施例18．[3-(吖啶-9-位)氨基-5-氨基]苄基N-(3，5-二甲氧苯基)硫代氨基甲酸酯
用与实施例17同样的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羟甲基)苯胺与苯基N-(3，5-二甲氧苯基)硫代氨基甲酸酯反应，得到上述化合物。
收率：51．7％
熔点：158-160℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ3．74(3H，s)，5．44(2H，s)，6．23(2H，s)，6．74(2H，s)，6．83(1H，s)，7．22(4H，m)，7．65(4H，m)，8．15(2H，brs)，9．41(1H，brs)，9．55(1H，brs)
实施例19．[3-(吖啶-9-位)氨基-5-氨基]苄基N-(3，4，5-三甲氧苯基)硫代氨基甲酸酯
用与实施例17同样的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羟甲基)苯胺与苯基N-(3，4，5-三甲氧苯基)硫代氨基甲酸酯反应，得到上述化合物。
收率：47．9％
熔点：148-150℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ3．60(3H，s)，3．74(6H，s)，5．44(2H，s)，6．25(1H，s)，6．73(2H，s)，6．83(1H，s)，7．21(4H，m)，7．75(4H，m)，8．15(2H，brs)，9．41(1H，brs)，9．55(1H，brs)
实施例20．[3-(吖啶-9-位)氨基苄基N-(甲氧苯基)氨基甲酸酯
使[3-(9-吖啶氨基)苯基]甲醇(1．37g，4．56mmol)与苯基N-(3-甲氧苯基)氨基甲酸酯(1．11g，4．56mmol)溶解在二甲基甲醛(40ml)中，滴入DBU(0．69g，4．56mmol)后，在室温搅拌6小时。在减压下除去溶剂，用柱色谱分离精制，得到上述化合物。
收率：70．4％
熔点：77-78℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ3．78(3H，s)，5．12(2H，s)，6．16(1H，d)，6．84(3H，t)，7．00(2H，m)，7．11(1H，brs)，7．18(1H，t)，7．24(2H，m)，7．58(2H，t)，7．92(2H，brs)，7．99(2H，d)
实施例21．3-(吖啶-9-位)氨基苄基N-(3，5-二甲氧苯基)氨基甲酸酯
用与实施例20同样的方法，使[3-(9-吖啶氨基)苯甲醇与苯基N-(3，5-二甲氧苯基)氨基甲酸酯反应，得到上述化合物。
收率：68．9％
熔点：108-110℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ3．76(6H，s)，5．13(2H，s)，6．19(1H，s)，6．60(2H，s)，6．73(1H，brs)，6．86(1H，brs)，7．02(2H，m)，7．25(6H，brs)，7．59(2H，brs)，7．99(2H，brs)
实施例22．3-(吖啶-9-位)氨基苄基N-(3，4，5-二甲氧苯基)氨基甲酸酯
用与实施例20同样的方法，使3-(9-吖啶氨基)苯甲醇与苯基N-(3，4，5-三甲氧苯基)氨基甲酸酯反应，得到上述化合物。
收率：67．9％
熔点：94-96℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ3．59(3H，s)，3．70(6H，s)，5．12(2H，s)，6．69(2H，d)，6．83(3H，d)，7．01(2H，d)，7．32(3H，m)，7．45(2H，brs)，8．11(1H，brs)，9．64(1H，brs)，10．90(1H，s)
实施例23．[3-(3，4-二甲基吖啶基-9-位)氨基-5-氨基]苄基N-(3，5-二氟苯基)氨基甲酸酯
用与实施例1同样的方法，使3-(3，4-二甲基吖啶-9-位)氨基-5-(羟甲基)苯胺与苯基N-(3，5-二氟苯基)氨基甲酸酯反应，得到上述化合物。
收率：51．6％
熔点：190-191℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2．49(3H，s)，2．83(3H，s)，5．02(2H，s)，5．13(1H，s)，5．81(1H，s)，6．15(2H，d)，6．88(2H，m)，7．18(1H，m)，7．30(1H，d)，7．45(1H，m)，7．73(1H，m)，7．79(1H，d)，8．11(1H，d)，8．16(1H，d)，8．85(1H，s)，10．17(1H，s)
实施例24．[3-(3，4-二甲基吖啶基-9-位)氨基-5-氨基]苄基N-(3，5-二氟苯基)氨基甲酸酯
用与实施例1同样的方法，使3-(3，4-二甲基吖啶-9-位)氨基-5-(羟甲基)苯胺与苯基N-(3，5-二氯苯基)氨基甲酸酯反应，得到上述化合物。
收率：52．5％
熔点：136-138℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2．47(3H，s)，2．81(3H，s)，4．97(2H，s)，5．06(1H，s)，5．92(1H，s)，6．14(2H，d)，7．24(2H，m)，7．42(1H，m)，7．53(2H，s)，7．71(1H，m)，7．94(1H，m)，8．15(2H，m)，8．88(1H，s)，10．16(1H，s)
实施例25．[3-(2-甲基吖啶基-9-位)氨基-5-氨基]苄基N-(3，5-二氯苯基)氨基甲酸酯
用与实施例1同样的方法，使3-(2-甲基吖啶-9-位)氨基-5-(羟甲基)苯胺与苯基N-(3，5-二氯苯基)氨基甲酸酯反应，得到上述化合物。
收率：53．7％
熔点：208-209℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2．35(3H，s)，5．01(2H，s)，5．15(1H，s)，6．02(1H，s)，6．14(1H，s)，6．29(1H，s)，7．25(2H，m)，7．53(4H，m)，7．61(2H，m)，7．96(2H，m)，10．16(1H，s)
实施例26．[3-(2-甲基吖啶基-9-位)氨基-5-氨基]苄基N-(3，5-二氟苯基)氨基甲酸酯
用与实施例1同样的方法，使3-(2-甲基吖啶-9-位)氨基-5-(羟甲基)苯胺与苯基N-(3，5-二氟苯基)氨基甲酸酯反应，得到上述化合物。
收率：56．5％
熔点：170-172℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2．37(3H，s)，5．03(2H，s)，5．18(1H，s)，6．14(1H，s)，6．24(1H，s)，6．37(1H，s)，6．88(2H，m)，7．17(4H，m)，7．68(2H，m)，8．03(2H，m)，10．19(1H，s)
实施例27．[3-(2，3-二甲基吖啶基-9-位)氨基-5-氨基]苄基N-(3，5-二氟苯基)氨基甲酸酯
用与实施例1同样的方法，使3-(2，3-二甲基吖啶-9-位)氨基-5-(羟甲基)苯胺与苯基N-(3，5-二氟苯基)氨基甲酸酯反应，得到上述化合物。
收率：51．2％
熔点：140-142℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2．25(3H，s)，2．39(3H，s)，5．02(2H，s)，5．18(1H，s)，6．07(1H，s)，6．19(1H，s)，6．33(1H，s)，6．87(1H，m)，7．17(3H，m)，7．65(4H，m)，8．05(1H，m)，10．18(1H，s)
实施例28．[3-(4-甲氧基吖啶基-9-位)氨基-5-氨基]苄基N-(3，5-二氟苯基)氨基甲酸酯
用与实施例1同样的方法，使3-(4-甲氧基吖啶-9-位)氨基-5-(羟甲基)苯胺与苯基N-(3，5-二氟苯基)氨基甲酸酯反应，得到上述化合物。
收率：57．5％
熔点：178-180℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ4．03(3H，s)，5．01(2H，s)，5．10(1H，s)，5．96(1H，s)，6．07(1H，s)，6．26(1H，s)，6．87(1H，m)，7．19(4H，m)，7．50(2H，m)，7．75(2H，m)，8．15(1H，m)，10．21(1H，s)，10．27(1H，s)
实施例29．[3-(4-甲氧基吖啶基-9-位)氨基-5-氨基]苄基N-(3，5-二氯苯基)氨基甲酸酯
用与实施例1同样的方法，使3-(4-甲氧基吖啶-9-位)氨基-5-(羟甲基)苯胺与苯基N-(3，5-二氯苯基)氨基甲酸酯反应，得到上述化合物。
收率：58．6％
熔点：230-232℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ4．02(3H，s)，5．02(2H，s)，5．09(1H，s)，5．95(1H，s)，6．03(1H，s)，6．26(1H，s)，7．11(2H，m)，7．24(1H，s)，7．54(4H，m)，7．72(2H，m)，8．16(1H，m)，10．18(1H，s)，10．27(1H，s)
实施例30．N-[3-(吖啶-9-位)氨基-5-羟甲基]苯基N’-(3，5-二氟苯基)脲
a)苯基N-(3，5-二氟苯基)氨基甲酸酯
将3，5-二氟苯胺(1．42g，11．0mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中，添加三乙胺(1．11g，11．0mmol)后，滴入氯甲酸苯酯(1．76g，11．2mmol)，在室温下搅拌2小时。用蒸馏水洗涤反应物并浓缩后，用柱色谱分离精制，得到上述化合物。
收率：86．5％
熔点：126-128℃。
1H NMR(CDCl3)：δ6．84(3H，s)，7．30(5H，m)
b)．N-[3-(吖啶-9-位)氨基-5-羟甲基]苯基N’-(3，5-二氟苯基)脲
使3-(9-吖啶氨基)-5-(羟甲基)苯胺(1．00g，3．17mmol)与苯N-(3，5-二氟苯基)氨基甲酸酯(0．79g，3．17mmol)溶解在二甲基甲醛(40ml)中，滴入DBU(0．48g，3．17mmol)后，在室温下搅拌12小时。减压下除去溶剂，用柱色谱分离精制，得到上述化合物。
收率：21．0％
熔点：125-128℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ4．70(2H，s)，5．04(2H，s)，6．36(1H，s)，6．41(2H，m)，6．54(1H，s)，7．13(2H，d)，7．20(2H，brs)，7．67(2H，brs)，7．74(2H，brs)，8．18(2H，brs)，9．79(1H，s)
实施例31．N-[3-(吖啶基-9-位)氨基-5-羟甲基]苯基N’-(3-氟苯基)脲
用与实施例30同样的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羟甲基)苯胺与苯基N-(3-氟苯基)氨基甲酸酯反应，得到上述化合物。
收率：20．2％
熔点：292℃(分解)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ4．57(2H，s)，7．24(1H，s)，7．27(2H，d)，7．47(2H，m)，7．85(5H，s)，8．00(2H，m)，8．21(2H，d)，8．37(2H，d)，11．5(1H，s)
实施例32．N-[3-(吖啶基-9-位)氨基-5-羟甲基]苯基N’-(3，5-二氯苯基)脲
用与实施例30同样的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羟甲基)苯胺与苯基N-(3，5-二氯苯基)氨基甲酸酯反应，得到上述化合物。
收率：18．5％
熔点：180-181℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ4．52(2H，s)，5．06(1H，s)，6．68(1H，s)，6．93(1H，s)，7．18(3H，d)，7．45(2H，s)，7．67(4H，m)，7．94(2H，s)，8．13(2H，m)，8．82(1H，s)，9．03(1H，s)
实施例33．N-[3-(4-甲氧基吖啶-9-位)氨基-5-羟甲基]苯基N-(3，5-二氟苯基)脲
用与实施例30同样的方法，使3-(4-甲氧吖啶-9-位)氨基-5-(羟甲基)苯胺与苯基N-(3，5-二氟苯基)氨基甲酸酯反应，得到上述化合物。
收率：20．5％
熔点：164-165℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ4．03(3H，s)，4．52(2H，s)，6．36(1H，s)，6．78(2H，m)，7．03(3H，m)，7．11(2H，m)，7.13(4H，m)，8．19(2H，m)，8．69(1H，s)，10．93(1H，s)
实施例34．N-[3-(3，4-二甲基吖啶-9-位)氨基-5-羟甲基]苯基N-(3，5-二氟苯基)脲
用与实施例30同样的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羟甲基)苯胺与苯基N-(3，5-二氟苯基)氨基甲酸酯反应，得到上述化合物。
收率：20．2％
熔点：185-186℃(分解)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2．49(2H，s)，2．84(3H，s)，4．37(2H，s)，5．11(1H，s)，6．47(1H，s)，6．70(1H，s)，6．79(1H，m)，7．01(1H，s)，7．15(2H，m)，7．35(1H，m)，7．48(1H，m)，7．79(1H，m)，7．95(1H，m)，8．16(2H，m)，8．71(1H，s)，8．96(1H，s)，9．06(1H，s)
实施例35．3-(吖啶-9-位)氨基-5-(乙叉氨基)苯甲醇
使3-(9-吖啶氨基)-5-(羟甲基)苯胺溶解在二氯甲烷／吡啶(1／1，V／V，40ml)中后，添加乙醛(2．09g，47．56mmol)，然后搅拌5小时。在减压下除去溶剂，用柱色谱分离精制反应物，得到上述化合物。
收率：80．1％
熔点：158-161℃
1H NMR(DMSO-d6)：δ2．63(3H，s)，5．00(2H，s)，5．16(1H，brs)，7．11(2H，d)，7．14(1H，d)，7．35(1H，s)，7．60(2H，brs)，7．76(4H，brs)，8．10(2H，brs)，8．30(1H，d)
实施例36．3-(吖啶-9-位)氨基-5-(丙叉氨基)苯甲醇
用与实施例35相同的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羟甲基)苯胺与丙醛反应，得到上述化合物。
收率：78．9％
熔点：262-263℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1．28(3H，t)，2．88(2H，m)，4．98(2H，s)，5．06(1H，bas)，5．42(1H，s)，7．09(3H，s)，7．28(1H，s)，7．56(3H，s)，7．73(1H，s)，8．80(3H，s)
实施例37．3-(吖啶-9-位)氨基-5-(丁叉氨基)苯甲醇
用与实施例35相同的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羟甲基)苯胺与丁醛反应，得到上述化合物。
收率：77．5％
熔点：228-230℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1．25(3H，t)，2．44(2H，s)，2．86(2H，m)，4．90(2H，d)，5．35(1H，s)，7．00(3H，d)，7．33(2H，d)，7．48(3H，brs)，7．82(1H，brs)，7．98(2H，brs)，8．08(1H，brs)，8．18(1H，brs)，9．43(1H，s)，10．97(1H，s)
实施例38叔丁基N-{2-[3-(吖啶-9-位)氨基-5-(羟甲基)苯胺基]-2-羰乙基}氨基甲酸酯
使3-(9-吖啶氨基)-5-(羟甲基)苯胺(1．00g，3．17mmol)溶解在吡啶(30mmol)中后，添加WSCD(0．62g，3．17mmol)，HOBT(0．43g，3．17mmol)和2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙酸(0．56g，3．17mmol)，在0℃下搅拌10小时。在减压下除去溶剂，用柱色谱分离精制反应物，得到上述化合物。
收率：78．8％
熔点：193-195℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1．43(9H，s)，3．81(2H，s)，4．54(2H，s)，5．13(1H，s)，6．56(1H，s)，6．85(1H，s)，7．27(2H，s)，7．37～7．54(2H，m)，7．64(1H，d)，7．98(2H，brs)，7．78(1H，s)，7．79(2H，s)，8．19(1H，s)，9．87(1H，s)
实施例39叔丁基N-{2-[3-(吖啶-9-位)氨基-5-(羟甲基)苯胺基]-1-甲基-2-羰乙基}氨基甲酸酯
用与实施例38相同的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羟甲基)苯胺和叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸反应，得到上述化合物。
收率：77．2％
熔点：135-133℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1．33(3H，d)，1．42(9H，s)，4．23(1H，m)，4．53(2H，d)，5．09(1H，brs)，6．41(1H，d)，6．81(1H，brs)，7．27(2H，brs)，7．42(1H，s)，7．64(2H，brs)，7．84(1H，brs)，8．19(1H，brs)，9．83(1H，brs)
实施例40叔丁基N-{2-[3-(吖啶-9-位)氨基-5-(羟甲基)苯胺基]-(2S)-1-苄基-2-羰乙基}氨基甲酸酯
用与实施例38相同的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羟甲基)苯胺与叔丁氧羰基-L-苯基苯丙氨酸反应，得到上述化合物。
收率：68．7％
熔点：193-195℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1．35(3H，s)，2．89(2H，m)，3．09(1H，m)，4．51(2H，s)，6．01(1H，s)，7．02(1H，s)，7．07(1H，brs)，7．16(1H，brs)，7．22(5H，s)，7．28(1H，s)，7．54(2H，m)，7．59(1H，brs)，8．03(2H，brs)，9．63(1H，s)
实施例41叔丁基N-{2-[3-(吖啶-9-位)氨基-5-(羟甲基)苯胺基]-(2S)-1-异丙基-2-羰乙基}氨基甲酸酯
用与实施例38相同的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羟甲基)苯胺与叔丁氧羰基-L-缬氨酸反应，得到上述化合物。
收率：72．8％
熔点：178-180℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1．32(6H，t)，1．42(9H，s)，2．36(1H，m)，4．01(1H，d)，4．74(2H，s)，7．29(1H，s)，7．46(2H，t)，7．63(1H，s)，7．76(1H，s)，7．78(4H，m)，8．23(2H，d)
实施例42叔丁基N-{2-[3-(吖啶-9-位)氨基-5-(羟甲基)苯胺基]-(2S)-1-(2-异丁基)-2-羰乙基}氨基甲酸酯
用与实施例38相同的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羟甲基)苯胺与叔丁氧羰基-L-亮氨酸反应，得到上述化合物。
收率：68．7％
熔点：262-263℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0．94(6H，t)，1．42(2H，m)，1．46(9H，s)，1．75(1H，m)，3．35(1H，m)，4．73(2H，s)，7．l9(1H，s)，7．47(2H，t)，7．74(1H，s)，7．85(1H，s)，7．80(4H，m)，8．35(2H，d)
实施例43叔丁基N-{2-[3-(吖啶-9-位)氨基-5-(羟甲基)苯胺基]-(2S)-1-仲丁基-2-羰乙基}氨基甲酸酯
用与实施例38相同的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羟甲基)苯胺与叔丁氧羰基-L-异亮氨酸反应，得到上述化合物。
收率：61．9％
熔点：280-282℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0．90(3H，t)，0．96(3H，d)，1．29(2H，m)，1．43(9H，s)，1．98(1H，m)，3．40(1H，d)，4．73(2H，s)，7．29(1H，s)，7．56(2H，t)，7．74(1H，s)，7．85(1H，s)，7．90(4H，m)，8．25(2H，d)
实施例44 N-[3-(吖啶-9-位)氨基-5-(羟甲基)苯基]氨乙基酰胺
在叔丁基N-{2-[3-(9-吖啶氨基)-5-(羟甲基)苯胺基]-2-羰乙基)氨基甲酸酯(0．34g，0．71mmol)中加入苯甲醚(0．47g，4．28mmol)和乙腈／二氯甲烷(1／2，V／V，25ml)，边搅拌边逐渐地添加氯化铝(0．57g，4．28mmol)并在室温下搅拌2小时。在减压下浓缩反应物后，用柱色谱分离精制，得到上述化合物。
收率：62．7％
熔点：360℃(分解)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ3．87(2H，s)，4．63(2H，s)，7．19(1H，s)，7．45(2H，m)，7．64(1H，s)，7．72(1H，s)，7．99(4H，d)，8．24(2H，d)
实施例45 N-[3-(吖啶-9-位)氨基-5-(羟甲基)苯基](2S)-2-氨基丙酰胺
用与实施例44相同的方法，使叔丁基N-{2-[3-(9-吖啶氨基)-5-(羟甲基)苯胺基]-1-甲基-2-羰乙基}氨基甲酸酯反应，得到上述化合物。
收率：59．6％
熔点：289-291℃(分解)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1．57(3H，d)，4．09(1H，q)，4．63(2H，s)，7．19(1H，s)，7．46(2H，t)，7．64(1H，s)，7．75(1H，s)，7．99(4H，m)，8．23(2H，d)
实施例46 N-[3-(吖啶-9-位)氨基-5-(羟甲基)苯基](2S)-2-氨基-3-苯丙酰胺
用与实施例44相同的方法，使叔丁基N-{2-[3-(9-吖啶氨基)-5-(羟甲基)苯胺基]-1-苄基-2-羰乙基}氨基甲酸酯反应，得到上述化合物。
收率：54．9％
熔点：246-249℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2．89(2H，s)，3．09(2H，m)，4．51(2H，s)，6．01(1H，s)，7．02(1H，s)，7．07(1H，brs)，7．16(1H，brs)，7．25(5H，s)，7．28(1H，s)，7．54(2H，m)，7．59(1H，brs)，8．03(2H，brs)，9．63(1H，s)，
实施例47 N-[3-(吖啶-9-位)氨基-5-(羟甲基)苯基](2S)-2-氨基-3-甲基丁酰胺
用与实施例44相同的方法，使叔丁基N-{2-[3-(9-吖啶氨基)-5-(羟甲基)苯胺基]-1-异丙基-2-羰乙基}氨基甲酸酯反应，得到上述化合物。
收率：53．7％
熔点：181-183℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0．99(6H，s)，2．16(1H，m)，3．74(1H，s)，4．48(2H，s)，5．23(1H，s)，6．53(1H，s)，7．00(2H，m)，7．21(1H，m)，7．38(2H，m)，7．52(2H，m)，8．15(1H，s)，10．45(1H，s)，11．03(1H，s)
实施例48 N-[3-(吖啶-9-位)氨基-5-(羟甲基)苯基](2S)-2-氨基-4-甲基戊酰胺
用与实施例44相同的方法，使叔丁基N-{2-[3-(9-吖啶氨基)-5-(羟甲基)苯胺基]-1-(2-异丁基-2-羰乙基}氨基甲酸酯反应，得到上述化合物。
收率：48．5％
熔点：220-223℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0．96(6H，d)，1．69(3H，m)，4．04(1H，s)，4．51(2H，s)，5．41(1H，s)，7．00(1H，s)，7．50(4H，m)，7．96(4H，m)，8．26(1H，m)，8．39(2H，m)，10．98(1H，s)
实施例49 N-[3-(吖啶-9-位)氨基-5-(羟甲基)苯基](2S)-2-氨基-3-甲基戊酰胺
用与实施例44相同的方法，使叔丁基N-{2-[3-(9-吖啶氨基)-5-(羟甲基)苯胺基]-1-仲丁基-2-羰乙基}氨基甲酸酯反应，得到上述化合物。
收率：46．8％
熔点：177-179℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0．90(3H，m)，0．96(3H，m)，1．18(1H，m)，1．59(1H，m)，1．90(1H，m)，3．73(1H，s)，4．49(1H，s)，5．24(1H，s)，6．52(1H，s)，7．13(2H，m)，7．36(2H，m)，7．51(2H，m)，8．17(4H，m)，10．34(1H，s)，10．99(1H，s)
实施例50 N-[3-(2-甲基吖啶-9-位)氨基-5-(羟甲基)苯基](2S)-2-氨基丙酰胺
用与实施例44相同的方法，使叔丁基N-{2-[3-(2-甲基吖啶-9-位)氨基-5-(羟甲基)苯胺基]-1-甲基-2-羰乙基}氨基甲酸酯反应，得到上述化合物。
收率：61．5％
熔点：280℃(分解)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1．50(3H，d)，2．45(3H，s)，4．16(1H，s)，4．49(2H，s)，5．44(1H，s)，7．05(1H，s)，7．41(1H，m)，7．65(1H，s)，7．72(1H，s)，7．97(2H，m)，8．18(2H，m)，8．33(1H，s)，8．44(2H，s)，11．21(1H，brs)
实施例51 N-[3-(3，4-二甲基吖啶-9-位)氨基-5-(羟甲基)苯基](2S)-2-氨基丙酰胺
用与实施例44相同的方法，使叔丁基N-{2-[3-(3，4-二甲基吖啶-9-位)氨基-5-(羟甲基)苯胺基]-1-甲基-2-羰乙基}氨基甲酸酯反应，得到上述化合物。
收率：62．4％
熔点：238-240℃
1H NMR(DMSO-d6)：δ1．47(3H，d)，2．52(3H，s)，2．76(3H，s)，4．11(1H，s)，4．45(2H，s)，5．37(1H，s)，6．90(1H，s)，7．33(1H，m)，7．44(2H，m)，7．92(1H，s)，8．01(1H，s)，8．26(1H，s)，8．43(3H，m)，11．21(1H，brs)
实施例52 N-[3-(4-甲氧吖啶-9-位)氨基-5-(羟甲基)苯基](2S)-2-氨基丙酰胺
用与实施例44相同的方法，使叔丁基N-{2-[3-(4-甲氧基吖啶-9-位)氨基-5-(羟甲基)苯胺基]-1-甲基-2-羰乙基}氨基甲酸酯反应，得到上述化合物。
收率：60．2％
熔点：260℃(分解)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1．51(3H，d)，3．19(1H，s)，4．19(3H，s)，4．48(2H，s)，7．06(1H，s)，7．42(1H，m)，7．43(1H，m)，7．58(1H，d)，7．75(2H，d)，7．93(1H，d)，8．01(1H，m)，8．38(1H，d)，8．47(1H，d)，8．55(1H，s)，11．44(1H，brs)
实施例53 N-[3-吖啶-9-位)氨基-5-(羟甲基)苯基](2S)-2-氨基-6-氨基己酰胺
用与实施例44相同的方法，使叔丁基N-{2-[3-(吖啶-9-位)氨基-5-(羟甲基)苯胺基]-1-甲基-2-羰乙基}氨基甲酸酯反应，得到上述化合物。
收率：48．5％
熔点：281℃(分解)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1．47(2H，m)，1．65(2H，m)，1．89(2H，m)，2．77(2H，m)，4．14(2H，m)，4．48(2H，s)，5．42(1H，s)，6．97(1H，m)，7．41(2H，m)，7．60(2H，m)，7．93(2H，m)，8．20(4H，m)，8．56(2H，s)，11．32(1H，s)
在本发明中，试验了上述所制备的本发明的化合物的抗癌药理活性。本发明的化合物的抗癌活性，按在试管内法，使用5种人的肿瘤细胞系和2种白血病肿瘤细胞系进行了各种试验。然后，使用DNA松驰鉴定和DNA分裂鉴定的方法进行DNA局部同分异构酶的阻碍效能试验。其结果用下表表示。在试管内试验方法如下述。
试验例1．*对人的肿瘤细胞系的试管内试验的抗癌效果。
A．肿瘤细胞系：A549(人大肺细胞)SKOV-3(人卵巢)
               HCT-15(人结肠)
               XF-498(人CNS)
               SKMFL-2(人黑瘤)
B．实验方法(SRB鉴定)
a、人的实体肿瘤细胞，即A549(大肺细胞)、SKMFL-2(melanoma)、HCT-15(colon)、SKOV-3(OVarian)、XF-498(CNS)等使用含10％FBS的RPM1 1640培养基，在37℃，5％CO2的恒温箱中进行培养，继代每周进行1次或2次。细胞使用在从附着面分离时溶解在0．25％Trysisn及3mmol CDTA PBS(-)中的溶液。
b、在96孔板(Nuhc)的各孔中加入5×103-2×104细胞，于37℃，5％CO2恒温箱培养24小时。
c、各种药物溶解在少量的DMSO中用实验用培养基稀释直到试验需要的浓度，使最终的DMSO浓度为0．5％以下。
d、抽出在上述b项经24小时培养的各孔中的培养基并除去后，在每个孔中分别加入200μl，用C项制备的药物后，培养48小时。在加药物时收集Tz(time Zero)板。
e、Tz板及各培养后的板用SRB鉴定方法按TCA的细胞固定，用0．4％SRB溶液染色，用1％乙酸进行洗涤后，用10mmol Tris溶液洗提染色在520nm测定OD值。
C．计算结果
a、在加入药物开始培养时进行收集求出SRB蛋白质作为Time zero(Tz)。
b、把不加药物只是细胞的孔的OD值作为对照值(C)。
c、把药物处理了的孔的OD值作为为药物治疗试验值(T)。
d、根据Tz、C及T判断促进生长、抑制生长及能杀死等的药物的效果。
e、当T≥Tz时，其细胞的应答作用可用
100×(T-Tz)／(C-Tz)计算，
当T＜Tz时，可用
100×(T-Tz)／Tz计算。其结果列于下表1。
参考文献：
1)P．Skehan，R．Strong，D Scudiero，A．Monks，J．B．Mcmahan，D．T．Vistica，J．Warren，H．Bokesh，S．Kenney and M．R．Boyd：Proc．Am．Assoc．Cancer Res．，30，612(1989)．
2)L．V．Rubinstein，r．H．Shoemaker，K．D．Paull，R．M．Simon，S．Tosini，P．Skehan，D．Scudiero，A．Monks and M．R．Boyd；J．Natl．Cancer Inst．，82，1113(1990)．
3)P．Skehan，R．Strong，D．Scudiero，A．Monks，J．B．Mcmahan，D．T．Vistica，J．Warren，H．Bokesch，S．Kenney and M．r．Boyd．；J，Natl．Cancer Inst．，82，1107(1990)．
D．结果
在人体的实体癌中观察的结果发现，本发明的所有的化合物比作对照的药物Cispeation都有同等以上的抗癌效果。
表1
Figure 9980307600331
实验例2对动物白血病细胞的试管内抗癌效果试验
A．实验材料
肿瘤细胞系列：P388(mouse lymphoid neoplasma cell)
B．实验方法(染色排斥鉴定法)
1)．把在含10％FBS的RPMI 1640培养基所培养的P388细胞调制成1×106个细胞／ml。
2)．分别加入以log量所稀释的各浓度的药物，并在37℃，5％CO2恒温箱中进行培养，在48小时测定成活的细胞数量。成活细胞数利用台盼蓝(trypanblue)进行染色排斥试验和测定。
3)．由所测定的细胞数与对照相比计算出表示50％细胞生长抑制的各化合物的浓度(IC50)。其结果列于表2。参参考文献：
1)P．Skehan，R．Strong，D Scudiero，A．Monks，J．B．Mcmahan，D．T．Vistica，J．Warren，H．Bokesh，S．Kenney and M．R．Boyd：Proc．Am．Assoc．Cancer Res．，30，612(1989)．
2)L．V．Rubinstein，r．H．Shoemaker，K．D．Paull，R．M．Simon，S．Tosini，P．Skehan，D．Scudiero，A．Monks and M．R．Boyd：J．Natl．Cancer Inst．，82，1113(1990)．
3)P．Skehan，R．Strong，D．Scudiero，A．Monks，J．B．Mcmahan，D．T．Vistica，J．Warren，H．Bokesch，S．Kenney and M．r．Boyd．；J，Natl．Cancer Inst．，82，1107(1990)．
C．结果
由上述，测定对P388小鼠白血病组的抗癌效果的结果可以看到，本发明的化合物，在表中所有的化合物都具有比对照药物自力霉素(mitomycin C)同等以上的抗癌效果。
表2
实验例3对照Topoisomerase Ⅱ活性抑制作用的测定方法
a)．DNA松驰鉴定法
用使用超螺旋的pBR 322 DNA为基质的松驰鉴定法对TopoisomeraseⅡ的活性抑制程度进行测定。用含有超螺旋形的pBR 322的反应计(50mmol，Tris-HCl，pH7．5，50mmol KCl，20mmol MgCl2，0．5mmol，EDTA，2mmol ATP，60μg BSA)中添加TopoⅡ和抑制剂，在37℃使之反应30分钟后，加入1／4体积停止缓冲剂(5％SDS，50mmol EDTA，30％甘油，0．1mg／ml=甲苯苯胺，0．1mg／ml BPB)，使反应停止。在0．7％琼脂凝胶中使反应产物进行电泳后，用溴化3．8=氨基-5-乙基-6-苯基菲啶鎓进行染色在紫外线下观察DNA的移动度。
b)．DNA分裂鉴定
在含超螺旋形的pBR 322的分裂缓冲剂(30mmol Tris-HCl，pH7．5，60mmol KCl，10mmol MgCl2，15mmol β-巯基乙醇，30μg／ml BSA)中添加Topo Ⅱ和抑制剂，在37℃使之反应30分钟后，添加为1％的SDS使反应停止。在其中加入蛋白酶K成50μg／ml，在56℃使之反应30分钟后，用苯酚／氯仿精制DNA。在琼脂凝胶中电泳该DNA后，在硝化纤维素膜上使之转移。进行用放射性同位素所标记的探测DNA和原位杂交后，用X-射线照射硝化纤维素膜，使之减光进行曝光后，观察DNA的切断程度。
c)．结果
由对Topoisomerase Ⅱ活性抑制能力的测定结果表明，本发明的所有的化合物都比对照药物etoposide能观察到优异的抗癌效果。
表3
实验4急性毒性实验(LD50)
a)实验方法：Litchfield-Wilcoxon法
利用6周的ICR鼠(雄，30±2．0g)，在实验前于室温23±1℃、湿度60±5％的条件下自由摄取因体饲料及水。使用鼠中6只实验动物向腹腔内给药，记录14日后的状态和生死情况，解剖死去动物并用肉眼观察病变。按Litch fied-Wilcoxon法求LD50值。
b)．结果
本发明的化合物在急性毒性方面比Cispeatin的安全性优越，可以确认能相当程度地克服目前技术在限制给药量、毒性方面所具有的问题。
表4
实施例 化合物 IC50(mg／kg)
i.p. i.v.
12 150
45 730 133
Cisplatin 9.7
由上述实验可知，本发明的化合物远比目前的抗癌剂安全并具有优越的抗癌作用，这样的化合物可以作为新抗癌而被有效地使用。

Claims (4)

1．一种化合物及其在药学上所允许的加酸盐，是由下述通式(Ⅰ)
Figure 9980307600021
式中，A为氢原子或(其中，X为氧原子或S原子，R1、R2、R3、R4、R5分别为氢原子、卤原子、硝基、氨基、羟基、C1-C4的低级烷基羟基、C1-C4的纸级烷基氨基、C1-C8的烷基或C1-C4的低级烷氧基或C1-C4的低级烷羰基，而且m及n为0、1或2)；
R6、R7、R8、R9分别为C1-C8的烷基或C1-C4的低级烷氧基；
Y为氢原子、氨基、-N=CH R’(其中，R’为氢原子、苄基、C1-C8的烷基或C1-C6的低级烷基氨基)、(其中，R’’为氢原子、苄基、C1-C8的烷基或C1-C6的低级烷基氨基，R’’’为氢原子、苄基、C1-C8的烷基或氨基保护基)或者
Figure 9980307600024
(其中，X为如上述，R1’、R2’、R3’、R4’、R5’分别为氢原子、卤原子、硝基、氨基、羟基、C1-C4的低级烷基羟基、C1-C4的低级烷基氨基、C1-C8的烷基、C1-C4的低级烷氧基或C1-C4的低级烷基羧基，而且q及r为0、1或2)。
2．一种通式(Ⅰ)的化合物或其在药学上可能使用的加酸盐的制剂的制备方法，包括使通式(a)的化合物在-CX-供给试剂存在下转化成其后的通式(b)，然后使之与通式(c)的化合物反应制备通式(Ⅰ)的化合物，或者根据需要转换成加酸盐制备其加酸盐；
Figure 9980307600031
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、R’、A及Y为如权利要求1所述，Y为H或-NH2。
3．一种通式(Ⅰ)的化合物或其在药学上可能使用的加酸盐的制剂的制备方法，包括在碱和有机溶剂的存在下使用通式(d)的化合物与HCOR’反应；
Figure 9980307600041
其中，R6、R7、R8、R9、R’、A及Y为权利要求1所述。
4．一种通式(Ⅰ)的化合物或其在药学上可能使用的加酸盐的制剂的制备方法，包括在碱和有机溶剂的存在下使用通式(d)的化合物与反应；
其中，R6、R7、R8、R9、R’’、R’’’、A及Y为权利要求1所述。
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