RU2616255C1 - ПРИМЕНЕНИЕ (1S,3aR,4R,7aS)-N-(2,2,4,7a-ТЕТРАМЕТИЛОКТАГИДРО-1,4-ЭТАНОИНДЕН-3а-ИЛ)-АЦЕТАМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА РЕПРОДУКЦИИ ВИРУСА ГРИППА - Google Patents
ПРИМЕНЕНИЕ (1S,3aR,4R,7aS)-N-(2,2,4,7a-ТЕТРАМЕТИЛОКТАГИДРО-1,4-ЭТАНОИНДЕН-3а-ИЛ)-АЦЕТАМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА РЕПРОДУКЦИИ ВИРУСА ГРИППА Download PDFInfo
- Publication number
- RU2616255C1 RU2616255C1 RU2016118952A RU2016118952A RU2616255C1 RU 2616255 C1 RU2616255 C1 RU 2616255C1 RU 2016118952 A RU2016118952 A RU 2016118952A RU 2016118952 A RU2016118952 A RU 2016118952A RU 2616255 C1 RU2616255 C1 RU 2616255C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- influenza virus
- compound
- influenza
- virus
- ethanoindene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
Abstract
Изобретение относится к области медицины и касается соединения (1S,3aR,4R,7аS)-N-(2,2,4,7а-тетраметилоктагидро-1,4-этаноинден-3а-ил)-ацетамида формулы I, включая его пространственные изомеры, в том числе оптически активные формы. Предложено применение указанного соединения в качестве ингибитора репродукции вируса гриппа. Технический результат: соединение формулы I ингибирует репликацию устойчивого к ремантадину вируса гриппа A/California/07/09 (H1N1)pdm09 и A/Puerto Rico/8/34 (H1N1); его химиотерапевтический индекс значительно превышает таковой у препаратов сравнения; повышение эффективности подавления репликации вируса гриппа и расширение ассортимента ингибиторов репродукции вируса гриппа для преодоления лекарственной устойчивости современных вирусных штаммов. 1 табл., 4 пр.
Description
Изобретение относится к химии и медицине, а именно к лекарственным средствам, конкретно, к известному соединению (1S,3aR,4R,7aS)-N-(2,2,4,7a-тетраметилоктагидро-1,4-этаноинден-3а-ил)-ацетамиду формулы I (включая его пространственные изомеры, в том числе оптически активные формы):
у которого выявлена биологическая активность, заключающаяся в ингибировании репродукции вируса гриппа.
Грипп - острое инфекционное заболевание дыхательных путей, вызываемое РНК-содержащим вирусом, имеющим высокую эпидемиологическую и клиническую значимость с высокой частотой осложнений среди лиц повышенного уровня риска.
Вирусы гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) вызывают массовые вспышки заболеваний, принимающие почти ежегодно характер эпидемий. Ежегодно регистрируется от 27 до 41 млн случаев этих заболеваний, в частности гриппом переболевает от 5 до 15% населения России в год. Грипп и ОРВИ остаются практически неконтролируемыми заболеваниями из-за высокой изменчивости антигенной структуры циркулирующих вирусов гриппа и гетерогенности возбудителей ОРВИ. Кроме того, вирусы гриппа и других ОРВИ способны изменять свои свойства и патогенность. Последним примером таких изменений является возбудитель гриппа H1N1pdm09, циркулирующий в эпидемический сезон 2009-2010 гг., получивший название «свиной грипп», этот же штамм вируса вызвал эпидемию в сезон 2015-2016 гг.
Противовирусные средства для лечения гриппа представляют собой крайне ограниченную группу лекарственных препаратов, причем для большинства из них известна резистентность к ним вирусов. Создание противовирусных препаратов - это ближайшая перспектива развития медицинской науки в области создания средств лечения и профилактики вирусных инфекций [Еропкин М.Ю., Зарубаев В.В. Современное состояние разработок новых антивирусных препаратов против гриппа и ОРВИ // Фармацевтический бюллетень. - 2012. №1. - С 68]. Благодаря особенностям организации генома (отсутствие механизма коррекции ошибок репликации) и короткому жизненному циклу вирус гриппа обладает высокой скоростью мутаций. Как результат, антигенная структура вируса в высокой степени подвержена изменениям в результате селективного давления иммунной системы организма-хозяина. Кроме того, применение химиопрепаратов воспринимается вирусом как фактор селекции, в результате чего также происходит формирование устойчивых штаммов. Эти два процесса приводят к появлению вариантов вирусов, способных избегать как активности нейтрализующих антител, и тем самым ускользать от иммунного ответа организма, так и преодолевать действие химиопрепаратов, направленных на определенный этап репродукции вируса. При этом каждый тип вируса имеет свой механизм приспособления к химическому препарату [Ison M.G. Antivirals and resistance: influenza virus // Current Opinion in Virology - 2011, - V 1. P. 563-573].
Известны ингибиторы нейраминидазы, зарегистрированные в России: Озельтамивир (Тамифлю) и Занамивир (Реленза), а также используемые в США: Перамивир (Рапиакта) и Ланинамивир (Инавир), которые действуют на этапе почкования вновь синтезированных вирионов гриппа из оболочки клетки, блокируя отщепление частиц вирусного потомства от поверхности клеток [Ison M.G. Clinical use of approved influenza antivirals: therapy and prophylaxis. // Influenza Other Respi Viruses. 2013;7 Suppl 1: 7-13]. Кроме того, ингибиторы вирусной нейраминидазы препятствуют доступу вирионов к клеткам-мишеням, блокируя нейраминидазное расщепление мукополисахаридов слизи верхних дыхательных путей. Практика применения ингибиторов нейраминидазы в лечении гриппа показала, что высокая эффективность этой группы препаратов ограничена ранней стадией заболевания.
Известны также противогриппозные препараты другого механизма действия, например препарат Ремантадин (α-метил-1-адамантилметиламина гидрохлорид) и Амантадин (1-аминоадамантан) [Davies, W.L.; Grunert, R.R.; Haff, R.F.; McGahen, J.W.; Neumayer, E.M; Paulshock, M.; Watts, J.C; Wood, T.R.; Hermann, E.C; Hoffmann, С.E. Antiviral Activity of 1-Adamantanamine (Amantadine) // Science. - 1964. - V. 144. P. 862]. Данные соединения блокируют белок М2 вируса гриппа, препятствуя тем самым процессу расщепления гемагглютинина, слиянию мембран вируса и лизосомальной вакуоли и процессу «раздевания» вируса [Scholtissek С., Quack G., Klenk H.D., Webster R.G. // Antiviral Res. 1998, V. 37, P. 83-95]. Механизм действия этих препаратов изучен достаточно полно [Cady S.D., Schmidt-Rohr K., Wang J., Soto C.S., DeGrado W.F., Hong M.H. Structure of the amantadine binding site of influenza M2 proton channels in lipid bilayers // Nature. 2010. Vol. 463. P. 689-692]. Адамантановые препараты значительно дешевле и проще в производстве, чем коммерчески доступные ингибиторы нейраминидазы, что делает их более доступными для лечения и профилактики гриппа среди населения. Однако в настоящее время в результате широкого использования адамантановых препаратов значительно утрачены их противовирусные свойства в отношении вирусов гриппа A. Тем не менее каркасные соединения остаются привлекательными в качестве основы для дизайна противовирусных препаратов. Так, известно средство на основе дейтифорина (2-(1'-аминоэтил)бицикло[2.2.1]гептана, являющееся одним из наиболее интересных препаратов на основе природных бициклических каркасных соединений - борнанов [Патент RU 2448692 С2, оп. 27.04.2012].
Наиболее близким к заявляемому соединению прототипом является римантадин, представляющий собой гидрохлорид метилтрицикло[3.3.1.1/.7]декан-1-метанамина формулы II.
Недостатком известного соединения является невысокая противовирусная активность, вызванная резистентностью подавляющего большинства штаммов гриппа к этому препарату.
Задачей изобретения является выявление нового эффективного ингибитора репродукции вируса гриппа, которое может быть синтезировано из доступных реагентов.
Технический результат: повышение эффективности подавления репродукции вируса гриппа и расширение ассортимента ингибиторов репродукции вируса гриппа для преодоления лекарственной устойчивости современных вирусных штаммов.
Поставленная задача решается применением известного соединения, представляющего собой (1S,3aR,4R,7аS)-N-(2,2,4,7а-тетраметилоктагидро-1,4-этаноинден-3а-ил)-ацетамида I (включая его пространственные изомеры, в том числе оптически активные формы):
у которого выявлена новая биологическая активность, заключающаяся в ингибирующем действии на репродукцию вируса гриппа.
Соединение I описано в работе [О.И. Яровая, Д.В. Корчагина, Т.В. Рыбалова, Ю.В. Гатилов, М.П. Половинка, В.А.Бархаш. Взаимодействие кариофиллена, изокариофиллена и их эпоксипроизводных с ацетонитрилом в условиях реакции Риттера \\ ЖОрХ 2004, 40, 11, 1641-1646].
Предлагаемое соединение может быть получено следующим образом:
В качестве исходного для синтеза целевого соединения I используют изокариофиллен. Было показано, что растворение изокариофиллена в системе ацетонитрил-серная кислота, с последующей обработкой водным раствором углекислого натрия приводит к образованию в качестве основного продукта оптически активного соединения (I). Структура полученного соединения была установлена методом рентгеноструктурного анализа. Реакция идет с достаточно хорошим выходом, выделение целевого соединения I происходит путем выкристаллизации из растворителя, для очистки целевого соединения достаточно провести промывку гексаном.
Изокариофиллен - природный сесквитерпеноид, обнаруженный во многих эфирных маслах и коре лиственницы, является устойчивым цис-изомером кариофиллена - более распространенного в природе сесквитерпенового углеводорода. Кариофиллен обнаружен во многих эфирных маслах: бутонов и стеблей гвоздики, бальзама копаиба, цейлонской корицы, западно-индийского сандалового дерева, котовника (14%), а также лаванды, чабреца, перца, пименты. Кариофиллен получают как побочный продукт при выделении эвгенола из гвоздичного масла, изокариофиллен получают изомеризацией кариофиллена.
Остов соединения I совпадает с остовом природного спирта гинсенола, выделенного из корня женьшеня Panax ginseng (Iwabuchi, Н.; Yoshikura, М.; Kamisako, W. Studies on the sesquiterpenoids of Panax ginseng C.A. Meyer. II. Isolation and structure determination of ginsenol, a novel sesquiterpene alcohol Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 2447).
Исследования биологической активности соединения I, проведенные в отношении вируса гриппа, показали крайне высокую эффективность данного вещества как ингибитора репродукции этого вируса.
Полученные количественные показатели ингибирования подтверждают высокую активность при подавлении репликации вируса гриппа в культуре клеток MDCK соединением I, превышающую тот же показатель у эталонов сравнения - амантадина и ремантадина в 120 и более раз. Использование в качестве препаратов сравнения адамантановых производных обусловлено сходством структур: наличием каркасных структурных фрагментов как в соединении I, так и в эталонах сравнения.
Для соединения I проведено изучение токсичности in vivo. Было показано, что LD50 соединения I превышает 5000 мг/кг веса, что подтверждает низкую токсичность данных соединений.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами:
Пример 1.
Получение 1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илиден-аминоэтанола.
Превращение изокариофиллена в системе ацетонитрил-серная кислота. К раствору 0.5 г изокариофиллена в 10 мл ацетонитрила при перемешивании добавляли 0.2 мл серной кислоты, перемешивали 5 мин, реакционную смесь нейтрализовали насыщенным раствором Na2CO3. Из органического слоя при стоянии выпадают белые игольчатые кристаллы соединения (I) (т.пл. 213-214°C). Продукт реакции отфильтровали, промыли гексаном, масса выкристаллизовавшегося соединения (I) 0.38 г, масса органического экстракта, содержащего, по данным ГХ/МС, 71% амида (I) - 0.18 г.
(IS,3aR,4R,7aS)-N-(2,2,4,7а-тетраметилоктагидро-1,4-этаноинден-3а-ил)-ацетамид (I). Спектр ЯМР 1Н (δ, м. д., J, Гц): 0.80 с (С12Н3), 1.03 с и 1.19 с (С13Н3, C14Н3), 1.10 с (С15Н3), 1.12 м (Н11), 1.24-1.35 м (2Н, H2, H9), 1.37 д.д (Н4, J4,3'3.5, J4,3 2.5), 1.41-1.64 м (4Н, Н1, H3, H11', H2'), 1.75-1.93 м (3Н, H10', H9', H3'), 1.94 с (С18Н3), 2.28 д и 2.36 д (2H6, J6,6'15) - система АВ, 5.45 ш.с (H16). Спектр ЯМР 13С (δ, м. д.): 40.15 с (С1), 33.62 т (С2), 25.86 т (С3), 56.08 д (С4), 36.41 с (С5), 45.05 т (С6), 68.07 с (С7), 45.83 с (C8), 33.68 т (С9), 21.43 т (С10), 34.88 т (С11), 26.85 к (С12), 28.16 к и 34.07 к (С13, С14), 30.52 к (С15), 169.48 с (С17), 24.26 к (С18). Элементный состав. Найдено, m/z: 263.22516 [М]+. C17H29NO. Вычислено: 263.22490. ИК-спектр ν (ССl4, см-1): 1670.1 (С=O), 3440.8 (N-H).
Пример 2.
Изучение токсичности заявленного соединения I.
Токсичность агентов была изучена в отношении клеток MDCK. Клетки MDCK сеяли в 96-луночные планшеты и культивировали при 37°C в среде MEM с добавлением 10% сыворотки крупного рогатого скота в атмосфере 5% CO2 (в газопроточном инкубаторе Sanyo-175) до состояния монослоя. Из исследуемого соединения готовили маточный раствор концентрации 10 мг/мл в диметилсульфоксиде, после чего готовили серию двукратных разведений препаратов в среде MEM от 1000 до 3,75 мг/мл. Растворенный препарат вносили в лунки планшетов и инкубировали 2 суток при 37°C. По истечении этого срока клетки промывали 2 раза по 5 минут фосфатно-солевым буфером, и количество живых клеток оценивали при помощи микротетразолиевого теста (МТТ). С этой целью в лунки планшетов добавляли по 100 мкл раствора (5 мг/мл) 3-(4,5-диметилтиазолил-2) 2,5-дифенилтетразолия бромида (ICN Biochemicals Inc., Aurora, Ohio) на физиологическом растворе. Клетки инкубировали при 37°C в атмосфере 5% CO2 в течение 2 часов и промывали 5 минут фосфатно-солевым буфером. Осадок растворяли в 100 мкл на лунку ДМСО, после чего оптическую плотность в лунках планшетов измеряли на многофункциональном ридере Victor 1420 (Perkin Elmer, Finland) при длине волны 535 нм. По результатам теста для каждого продукта определяли 50% цитотоксическую дозу (CTD50), т.е. концентрацию соединения, вызывающую гибель 50% клеток в культуре. Результаты приведены в таблице.
Пример 3.
Изучение противовирусной активности препаратов на двух типах вирусов.
Определение противовирусной активности препарата проводили на клетках MDCK в 96-луночных планшетах для клеточных культур. Соединение растворяли в поддерживающей среде для клеток, вносили в лунки панелей с клеточным монослоем и инкубировали в течение 1 часа при 36°C в атмосфере 5% CO2.
Из вируссодержащей жидкости (штаммы A/Califprnia/07/09 (H1N1)pdm09 и A/Puerto Rico/8/34 (H1N1)) готовили серию десятикратных разведении от 10-1 до 10-7, добавляли в лунки с препаратами и инкубировали при 36°C в течение 48 часов в атмосфере 5% CO2. По окончании срока инкубации 100 мкл культуральной жидкости смешивали с равным объемом 1% куриных эритроцитов в отдельных планшетах с круглым дном. Учет результатов проводили через 60 минут инкубации при 20°C. За титр вируса принимали величину, обратную десятичному логарифму наибольшего разведения исходного вируса, способного вызвать положительную реакцию гемагглютинации в лунке, и выражали в количестве 50% инфекционных доз (ID50). Вирусингибирующее действие исследуемых соединений оценивали по снижению титра вируса в опыте по сравнению с контролем. На основании полученных данных рассчитывали 50% ингибирующую дозу ED50, то есть концентрацию препарата, снижающую уровень вирусной репликации вдвое (на 0,3 lg ID50), и химиотерапевтический индекс, или индекс селективности (SI), представляющий собой отношение CTD50 к ED50.
В процессе исследования ингибирования репродукции вируса гриппа соединением I и эталонами сравнения (амантадином, ремантадином и дейтифорином) были получены результаты, приведенные в таблице.
Из таблицы видно, что соединение I проявляет выраженную противовирусную активность наряду с низкой токсичностью. Химиотерапевтический индекс соединения I значительно превышает таковой у препаратов сравнения. Преимуществом данного соединения является его активность в отношении ремантадин-устойчивого штамма вируса гриппа A/California/07/09 (HlN1)pdm09, что свидетельствует о перспективности применения его для терапии современных эпидемически актуальных вирусов, подавляющее большинство которых устойчивы к ремантадину.
Пример 4.
Исследования острой токсичности соединения выполнены на аутбредных мышах стока CD-I СПФ статуса. Исследуемое вещество в дозах 5000 мг/кг (6 мышей), 1000 мг/кг (6 мышей), 500 мг/кг (6 мышей) вводили в объеме 1 мл внутрижелудочно однократно в виде суспензии, носителем являлся водный 0,5% раствор карбоксиметилцеллюлозы. Во всех группах, получавших вещество, гибели животных не зафиксировано. В группе, получавшей максимальную дозу, погибло 1 животное. Таким образом, по результатам исследования можно говорить о том, что максимально переносимая доза составляет не менее 5000 мг/кг, a LD50 превышает 5000 мг/кг (per os, мыши, самки).
Claims (3)
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2016118952A RU2616255C1 (ru) | 2016-05-16 | 2016-05-16 | ПРИМЕНЕНИЕ (1S,3aR,4R,7aS)-N-(2,2,4,7a-ТЕТРАМЕТИЛОКТАГИДРО-1,4-ЭТАНОИНДЕН-3а-ИЛ)-АЦЕТАМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА РЕПРОДУКЦИИ ВИРУСА ГРИППА |
PCT/RU2017/000281 WO2017200418A1 (ru) | 2016-05-16 | 2017-05-02 | ПРИМЕНЕНИЕ (1S,3аR,4R,7аS)-N-(2,2,4,7а-ТЕТРАМЕТИЛОКТАГИДРО-1,4- ЭТАНОИНДЕН-За-ИЛ)-АЦЕТ АМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА РЕПРОДУКЦИИ ВИРУСА ГРИППА |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2016118952A RU2616255C1 (ru) | 2016-05-16 | 2016-05-16 | ПРИМЕНЕНИЕ (1S,3aR,4R,7aS)-N-(2,2,4,7a-ТЕТРАМЕТИЛОКТАГИДРО-1,4-ЭТАНОИНДЕН-3а-ИЛ)-АЦЕТАМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА РЕПРОДУКЦИИ ВИРУСА ГРИППА |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2616255C1 true RU2616255C1 (ru) | 2017-04-13 |
Family
ID=58642581
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016118952A RU2616255C1 (ru) | 2016-05-16 | 2016-05-16 | ПРИМЕНЕНИЕ (1S,3aR,4R,7aS)-N-(2,2,4,7a-ТЕТРАМЕТИЛОКТАГИДРО-1,4-ЭТАНОИНДЕН-3а-ИЛ)-АЦЕТАМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА РЕПРОДУКЦИИ ВИРУСА ГРИППА |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2616255C1 (ru) |
WO (1) | WO2017200418A1 (ru) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3845124A (en) * | 1968-07-10 | 1974-10-29 | Ayerst Mckenna & Harrison | Methyltricyclo(4.4.0.03.8)decan-1-methylamine |
RU2281297C2 (ru) * | 2004-08-23 | 2006-08-10 | Государственное учреждение Научно-исследовательский институт вирусологии им. Д.И. Ивановского Российской академии медицинских наук | Полианионные производные норборнана, способ получения и ингибиторы репродукции вируса иммунодефицита человека на их основе |
RU2448692C2 (ru) * | 2009-11-09 | 2012-04-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский Институт гриппа" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ФГБУ "НИИ гриппа" Минздравсоцразвития России) | Фармацевтические соли аминобицикло[2.2.1]гептанов как ингибиторы транскрипционного фактора nf-kb с противовирусной активностью (варианты) и их применение |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2175614T3 (es) * | 1997-04-10 | 2002-11-16 | Pfizer | Derivados fluorosustituidos de adamantano. |
RU2401263C2 (ru) * | 2008-09-10 | 2010-10-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Самарский государственный технический университет | Аминопроизводные адамантана, обладающие противовирусной активностью в отношении вируса гриппа |
CN102070481A (zh) * | 2009-06-11 | 2011-05-25 | 辽宁利锋科技开发有限公司 | 具有金刚烷结构药物曲金刚胺及其衍生物和类似物抗肿瘤新适应症的应用 |
-
2016
- 2016-05-16 RU RU2016118952A patent/RU2616255C1/ru active
-
2017
- 2017-05-02 WO PCT/RU2017/000281 patent/WO2017200418A1/ru active Application Filing
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3845124A (en) * | 1968-07-10 | 1974-10-29 | Ayerst Mckenna & Harrison | Methyltricyclo(4.4.0.03.8)decan-1-methylamine |
RU2281297C2 (ru) * | 2004-08-23 | 2006-08-10 | Государственное учреждение Научно-исследовательский институт вирусологии им. Д.И. Ивановского Российской академии медицинских наук | Полианионные производные норборнана, способ получения и ингибиторы репродукции вируса иммунодефицита человека на их основе |
RU2448692C2 (ru) * | 2009-11-09 | 2012-04-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский Институт гриппа" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ФГБУ "НИИ гриппа" Минздравсоцразвития России) | Фармацевтические соли аминобицикло[2.2.1]гептанов как ингибиторы транскрипционного фактора nf-kb с противовирусной активностью (варианты) и их применение |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
RU2448692 C2 27.04.2012RU2281297 C2 10.08.2006US2014/0329897 A1 06.11.2014US3845124 A 29.10.1974ЯРОВАЯ О.И. и др. Взаимодействие кариофиллена, изокариофиллена и их эпоксипроизводных с ацетонитрилом в условиях реакции Риттера. Жур. Орган. Химии 2004 т.40 N11 c.1641-1646. * |
ЯРОВАЯ О.И. и др. Взаимодействие кариофиллена, изокариофиллена и их эпоксипроизводных с ацетонитрилом в условиях реакции Риттера. Жур. Орган. Химии 2004 т.40 N11 c.1641-1646. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2017200418A1 (ru) | 2017-11-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Hossan et al. | Antiviral activity of Embelia ribes Burm. f. against influenza virus in vitro | |
EP2128125B1 (en) | Caffeoyl quinic acid derivatives containing nitrogen, and preparation method, pharmaceutically composition and usage thereof | |
AU2017205261B2 (en) | Functionalized pentanoic acids for use in influenza viral infections | |
Teplov et al. | Synthesis of new compounds combining adamantanamine and monoterpene fragments and their antiviral activity against influenza virus A (H1N1) pdm09 | |
EP1995227A1 (en) | Spiro and other derivatives of diamondoids posessing therapeutic activity in the treatment of viral disorders | |
US9284292B2 (en) | Sialochimeric compounds | |
RU2616255C1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ (1S,3aR,4R,7aS)-N-(2,2,4,7a-ТЕТРАМЕТИЛОКТАГИДРО-1,4-ЭТАНОИНДЕН-3а-ИЛ)-АЦЕТАМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА РЕПРОДУКЦИИ ВИРУСА ГРИППА | |
RU2520967C1 (ru) | СИММЕТРИЧНЫЕ ДИИМИНЫ НА ОСНОВЕ КАМФОРЫ - ИНГИБИТОРЫ РЕПРОДУКЦИИ ВИРУСА ГРИППА (ШТАММ A/California/07/09 (H1N1)pdm09) | |
RU2554934C1 (ru) | ИМИНОПРОИЗВОДНЫЕ КАМФОРЫ - ЭФФЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ РЕПРОДУКЦИИ ВИРУСА ГРИППА (штамм A/California/07/09 (H1N1)pdm09) | |
RU2607451C1 (ru) | ИМИНОПРОИЗВОДНЫЕ КАМФОРЫ, СОДЕРЖАЩИЕ АРОМАТИЧЕСКИЙ ИЛИ ГЕТЕРОАРОМАТИЧЕСКИЙ ФРАГМЕНТ, - ИНГИБИТОРЫ РЕПРОДУКЦИИ ВИРУСА ГРИППА (штамм A/California/07/09 (H1N1)pdm09) | |
CA2853715A1 (en) | Compounds for the treatment of influenza | |
RU2530554C1 (ru) | Применение 1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илиден-аминоэтанола в качестве ингибитора репродукции вируса гриппа | |
TW201442719A (zh) | 魚針草萃取物及其純化物抗流感病毒之用途 | |
RU2401263C2 (ru) | Аминопроизводные адамантана, обладающие противовирусной активностью в отношении вируса гриппа | |
RU2649406C1 (ru) | 3-n-замещенные борнилпропионаты, используемые в качестве ингибиторов вируса марбург | |
CN107226810B (zh) | 吲哚衍生物及其制备方法和其抗流感病毒作用 | |
RU2568849C9 (ru) | Средство, представляющее собой амид глицирризиновой кислоты с 5-аминоурацилом, проявляющее противовирусную активность в отношении вируса гриппа a/h1n1 | |
RU2664331C1 (ru) | 6,13,13-ТРИМЕТИЛ-6,8,9,12-ТЕТРАГИДРО-6,9-МЕТАНОАЗЕПИНО[2,1-b]ХИНАЗОЛИН-10(7Н)-ОН В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ВИРУСОВ ГРИППА А | |
CN108101804B (zh) | 羧基修饰的奥司他韦衍生物及其医药用途 | |
RU2756587C9 (ru) | Производные 2-ацетамидо-6-гидрокси-бензотиофена и их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противовирусной активностью | |
RU2697716C1 (ru) | Гидрохлорид 1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил 3-(пиперидин-1-ил)пропионат, используемый в качестве ингибитора вируса Эбола | |
RU2651754C1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ АЛИФАТИЧЕСКИХ ИМИНОПРОИЗВОДНЫХ КАМФОРЫ В КАЧЕСТВЕ ЭФФЕКТИВНЫХ ИНГИБИТОРОВ РЕПРОДУКЦИИ ВИРУСА ГРИППА штамм A/California/07/09 (H1N1) pdm09 и A/Puerto Rico/8/34 (H1N1) | |
WO2012047131A1 (ru) | Средство против вируса гриппа в | |
RU2599792C1 (ru) | Противовирусное средство и способ его получения | |
RU2753609C1 (ru) | Противовирусное гуминовое средство |