JP2007535491A5

JP2007535491A5 -

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Publication number: JP2007535491A5
Application number: JP2006541656A
Authority: JP
Filing date: 2004-11-19
Publication date: 2008-01-24
Anticipated expiration: 2024-11-19

Claims

式：

［式中、
（ａ）Ａは、式：

であり；
ｚは、式；

であり；
ｐは、１、２または３であり；
ｑは、０または１であり；
Ｒ_１は、Ｃ_３〜７シクロアルキル；Ｃ_４〜７シクロアルケニル；Ｃ_６〜１０アリール；Ｃ_７〜１４アルキルアリール；Ｃ_６〜１０アリールオキシ；Ｃ_７〜１４アルキルアリールオキシ；Ｃ_８〜１５アルキルアリールエステル；Ｈｅｔ；または、場合により置換されたＣ_１〜８アルキル（ここで、該置換基は、Ｃ_１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_４〜７シクロアルケニル、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_７〜１４アルキルアリール、Ｃ_６〜１０アリールオキシ、Ｃ_７〜１４アルキルアリールオキシ、Ｃ_８〜１５アルキルアリールエステル、またはＨｅｔである）であるか；あるいは、
ｑは０であるという条件で、Ｒ_１は、トリアルキルシランまたはハロゲンであり；
（ｂ）ｍは、１または２であり；
（ｃ）ｎは、１または２であり；
（ｄ）Ｒ_２は、Ｈ；または、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニルもしくはＣ_３〜７シクロアルキル（各々は場合によりハロゲンで置換される）であり；
（ｅ）Ｒ_３は、場合により置換されたＣ_１〜８アルキル（該置換基は、ハロ、シアノ、アミノ、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_７〜１４アルキルアリール、Ｃ_１〜６アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アリールオキシ、Ｃ_７〜１４アルキルアリールオキシ、Ｃ_２〜６アルキルエステル、またはＣ_８〜１５アルキルアリールエステルである）；Ｃ_３〜１２アルケニル；Ｃ_３〜７シクロアルキル、もしくはＣ_４〜１０アルキルシクロアルキル（ここで、該シクロアルキルまたはアルキルシクロアルキルは場合により、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、またはＣ_１〜６アルコキシで置換される）であるか、あるいはＲ_３はそれが結合する炭素原子と一緒になって、場合によりＣ_２〜６アルケニルで置換されたＣ_３〜７シクロアルキル基を形成し；
（ｆ）Ｒ_４またはＲ_５がＨである場合には、ＹはＨであるという条件で、Ｙは、Ｈ；ニトロで置換されたフェニル；ニトロで置換されたピリジル；または、場合によりシアノ、ＯＨもしくはＣ_３〜７シクロアルキルで置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
（ｇ）Ｂは、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｒ_４−(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ_４Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ_４−Ｎ(Ｒ_５)−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｒ_４−Ｎ(Ｒ_５)−Ｃ(＝Ｓ)−、Ｒ_４ＳＯ_２−、またはＲ_４−Ｎ(Ｒ_５)−ＳＯ_２−であり；
（ｈ）Ｒ_４は、（ｉ）場合により置換されたＣ_１〜１０アルキル（該置換基は、フェニル、カルボキシル、Ｃ_１〜６アルカノイル、１〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＣ(Ｏ)Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、場合によりＣ_１〜６アルキルで置換されたアミノ、アミド、または(低級アルキル)アミドである）；（ｉｉ）Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルコキシ、もしくはＣ_４〜１０アルキルシクロアルキル（各々は場合により、ヒドロキシ、カルボキシル、(Ｃ_１〜６アルコキシ)カルボニル、場合によりＣ_１〜６アルキルで置換されたアミノ、アミド、または(低級アルキル)アミドで置換される）；（ｉｉｉ）Ｃ_６〜１０アリール、もしくはＣ_７〜１６アリールアルキル（各々は場合により、Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、または場合によりＣ_１〜６アルキルで置換されたアミノで置換される）；（ｉｖ）Ｈｅｔ；（ｖ）ビシクロ(１.１.１)ペンタン；または、（ｖｉ）−Ｃ(Ｏ)ＯＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、もしくはＣ_２〜６アルキニルであり；
（ｉ）Ｒ_４はＣ_１〜１０アルキルであるという条件で、Ｒ_５は、Ｈ；場合により１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_１〜６アルキル；または、Ｃ_１〜６アルコキシであり；
（ｊ）Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＯＣＨ_２、ＣＨ_２Ｏ、またはＮＨであり；
（ｋ）Ｒ^’は、場合によりＲ^ａで置換されたイソキノリンであり；そして、
（ｌ）Ｒ^ａは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_３〜７シクロアルコキシ、ハロ−Ｃ_１〜６アルキル、ＣＦ_３、モノ−もしくはジ−ハロ−Ｃ_１〜６アルコキシ、シアノ、ハロ、チオアルキル、ヒドロキシ、アルカノイル、ＮＯ_２、ＳＨ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ(Ｃ_１〜６)アルキルアミノ、ジ(Ｃ_１〜６)アルキルアミド、カルボキシル、(Ｃ_１〜６)カルボキシエステル、Ｃ_１〜６アルキルスルホン、Ｃ_１〜６アルキルスルホンアミド、ジ(Ｃ_１〜６)アルキル(アルコキシ)アミン、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_７〜１４アルキルアリール、または５〜７員単環式へテロ環であり；そして、
（ｍ）Ｒ^６およびＲ^７は各々独立して、Ｈ；または、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜１０アルケニルもしくはＣ_６〜１０アリールであり、これらの各々は場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜６アルコキシ、アミド、アミノ、またはフェニルで置換され得る］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得るエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
Ａは、式：

であり；
ｚは、式；

であり；
ｐは、１、２または３であり；
ｑは、０または１であり；
Ｒ_１は、Ｃ_３〜７シクロアルキル；Ｃ_４〜７シクロアルケニル；Ｃ_７〜１４アルキルアリール；Ｃ_７〜１４アルキルアリールオキシ；Ｃ_８〜１５アルキルアリールエステル；または、場合により置換されたＣ_１〜８アルキル（ここで、該置換基は、Ｃ_１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_４〜７シクロアルケニル、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_６〜１０アリールオキシ、Ｃ_８〜１５アルキルアリールエステル、またはＨｅｔである）であるか；あるいは、ｑは０であるという条件で、Ｒ_１は、トリアルキルシランまたはハロゲンであり；そして、
Ｒ^６およびＲ^７は各々独立して、Ｈ；または、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜１０アルケニルもしくはＣ_６〜１０アリールであり、これらの各々は場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜６アルコキシ、アミド、アミノ、またはフェニルで置換され得る、
請求項１記載の化合物。
Ｒ_２は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、またはＣ_３〜７シクロアルキルである、請求項１記載の化合物。
Ｒ_２はＣ_２〜６アルケニルである、請求項３記載の化合物。
Ｒ_３は、場合によりＣ_６アリール、Ｃ_１〜６アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アリールオキシ、Ｃ_７〜１４アルキルアリールオキシ、Ｃ_２〜６アルキルエステル、もしくはＣ_８〜１５アルキルアリールエステルで置換されたＣ_１〜８アルキル；Ｃ_３〜１２アルケニル；Ｃ_３〜７シクロアルキル；または、Ｃ_４〜１０アルキルシクロアルキルである、請求項１記載の化合物。
Ｒ_３は、場合によりＣ_１〜６アルコキシで置換されたＣ_１〜８アルキル；または、Ｃ_３〜７シクロアルキルである、請求項５記載の化合物。
ＹはＨである、請求項１記載の化合物。
Ｂは、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｒ_４−(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ_４Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ_４−Ｎ(Ｒ_５)−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｒ_４−Ｎ(Ｒ_５)−Ｃ(＝Ｓ)−、Ｒ_４ＳＯ_２−、またはＲ_４−Ｎ(Ｒ_５)−ＳＯ_２−である、請求項１記載の化合物。
Ｂは、Ｒ_４−(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ_４Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、またはＲ_４−Ｎ(Ｒ_５)−Ｃ(＝Ｏ)−である、請求項８記載の化合物。
ＢはＲ_４Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−であり、そしてＲ_４はＣ_１〜６アルキルである、請求項９記載の化合物。
Ｒ_４は、（ｉ）場合によりフェニル、カルボキシル、Ｃ_１〜６アルカノイル、１〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシで置換されたＣ_１〜１０アルキル；（ｉｉ）Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルコキシ、もしくはＣ_４〜１０アルキルシクロアルキル；または、（ｉｉｉ）Ｃ_６〜１０アリールもしくはＣ_７〜１６アリールアルキル（各々は場合により、Ｃ_１〜６アルキルまたはハロゲンで置換される）である、請求項１記載の化合物。
Ｒ_４は、（ｉ）場合により１〜３個のハロゲンもしくはＣ_１〜６アルコキシで置換されたＣ_１〜１０アルキル；または、（ｉｉ）Ｃ_３〜７シクロアルキルもしくはＣ_４〜１０アルキルシクロアルキルである、請求項１１記載の化合物。
Ｒ_５は、Ｈまたは、場合により１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_１〜６アルキルである、請求項１記載の化合物。
Ｒ_５はＨである、請求項１３記載の化合物。
ＸはＯまたはＮＨである、請求項１記載の化合物。
Ｒ^ａは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ_１〜６アルキル、ハロ、アミノ、Ｃ_６アリール、または５〜７員単環式へテロ環である、請求項１記載の化合物。
式：

［式中、
（ａ）Ａは、式：

であり；
ｚは、式；

であり；
ｐは、１、２または３であり；
ｑは、０または１であり；
Ｒ_１は、Ｃ_３〜７シクロアルキル；Ｃ_４〜７シクロアルケニル；Ｃ_７〜１４アルキルアリール；Ｃ_７〜１４アルキルアリールオキシ；Ｃ_８〜１５アルキルアリールエステル；または、場合により置換されたＣ_１〜８アルキル（ここで、該置換基は、Ｃ_１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_４〜７シクロアルケニル、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_６〜１０アリールオキシ、Ｃ_８〜１５アルキルアリールエステル、またはＨｅｔである）であるか；あるいは、ｑは０であるという条件で、Ｒ_１は、トリアルキルシランまたはハロゲンであり；
（ｂ）Ｒ_２は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、またはＣ_３〜７シクロアルキルであり；
（ｃ）Ｒ_３は、場合により置換されたＣ_１〜８アルキル（該置換基は、Ｃ_６アリール、Ｃ_１〜６アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アリールオキシ、Ｃ_７〜１４アルキルアリールオキシ、Ｃ_２〜６アルキルエステル、またはＣ_８〜１５アルキルアリールエステルである）；Ｃ_３〜１２アルケニル；Ｃ_３〜７シクロアルキル、もしくはＣ_４〜１０アルキルシクロアルキルであり；
（ｄ）ＹはＨであり；
（ｅ）Ｂは、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｒ_４−(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ_４Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ_４−Ｎ(Ｒ_５)−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｒ_４−Ｎ(Ｒ_５)−Ｃ(＝Ｓ)−、Ｒ_４ＳＯ_２−、またはＲ_４−Ｎ(Ｒ_５)−ＳＯ_２−であり；
（ｆ）Ｒ_４は、（ｉ）場合により置換されたＣ_１〜１０アルキル（該置換基は、フェニル、カルボキシル、Ｃ_１〜６アルカノイル、１〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ_１〜６アルコキシである）；（ｉｉ）Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルコキシ、もしくはＣ_４〜１０アルキルシクロアルキル；（ｉｉｉ）Ｃ_６〜１０アリール、もしくはＣ_７〜１６アリールアルキル（各々は場合により、Ｃ_１〜６アルキルまたはハロゲンで置換される）であり；
（ｇ）Ｒ_５は、Ｈ；場合により１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
（ｈ）Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
（ｉ）Ｒ^’は、場合によりＲ^ａで置換されたイソキノリンであり；
（ｊ）Ｒ^ａは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ_１〜６アルキル、ハロ、アミノ、Ｃ_６アリール、または５〜７員単環式へテロ環であり；そして、
（ｋ）Ｒ^６およびＲ^７は各々独立して、Ｈ；または、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜１０アルケニルもしくはＣ_６〜１０アリールであり、このものの各々は場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜６アルコキシ、アミド、アミノ、またはフェニルで置換され得る］
で示される請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容し得るエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
式：

［式中、
（ａ）Ａは、式：

であり；
ｐは、１、２または３であり；
Ｒ_１は、Ｃ_７〜１４アルキルアリール；または、場合によりＣ_１〜６アルコキシ、Ｃ_２〜１０アルケニル、もしくはＣ_４〜１０アルキルシクロアルキルで置換されたＣ_１〜８アルキルであるか；あるいは、Ｒ_１は、トリアルキルシランまたはハロゲンであり；
（ｂ）Ｒ_２は、Ｃ_２〜６アルケニルであり；
（ｃ）Ｒ_３は、Ｃ_１〜８アルキルであり；
（ｄ）Ｂは、Ｒ_４Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、またはＲ_４−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
（ｅ）Ｒ_４は、Ｃ_１〜１０アルキルであり；
（ｆ）Ｒ^’は、場合によりＲ^ａで置換されたイソキノリンであり；そして、
（ｇ）Ｒ^ａは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロ、Ｃ_６アリール、または５〜７員単環式へテロ環である］
で示される請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容し得るエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
Ｒ_１はシクロプロピルまたはシクロブチルである、請求項１８記載の化合物。
Ｒ_２はビニルである、請求項１８記載の化合物。
Ｒ_３はｔ−ブチルである、請求項１８記載の化合物。
Ｒ_４はｔ−ブチルである、請求項１８記載の化合物。
Ｒ_１はシクロプロピルであり、Ｒ_２はビニルであり、Ｒ_３はｔ−ブチルであり、Ｒ_４はｔ−ブチルであり、そしてＲ^’はＲ^ａで置換されたイソキノリンである、請求項１８記載の化合物。
Ｒ^ａはＣ_１〜６アルコキシである、請求項２３記載の化合物。
Ｒ^ａは更に、Ｃ_６アリールまたは５〜７員単環式へテロ環の少なくとも１つを含む、請求項２４記載の化合物。
請求項１記載の化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する、患者におけるＨＣＶセリンプロテアーゼの機能を阻害するための医薬組成物。
疾患はＨＣＶ感染症である、請求項２６記載の医薬組成物。
更に、抗−ＨＣＶ活性を有する化合物を含有する、請求項２６記載の医薬組成物。
抗−ＨＣＶ活性を有する化合物はインターフェロンである、請求項２８記載の医薬組成物。
インターフェロンは、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンｔａｕからなる群から選ばれる、請求項２９記載の医薬組成物。
抗−ＨＣＶ活性を有する他の化合物は、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増大する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、およびイノシン５^’−モノホスフェートデヒドロゲナーゼインヒビター、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群から選ばれる、請求項２８記載の医薬組成物。
更にインターフェロンおよびリバビリンを含有する、請求項２６記載の医薬組成物。
抗−ＨＣＶ活性を有する化合物は小分子化合物である、請求項２８記載の医薬組成物。
抗−ＨＣＶ活性を有する化合物は、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶ侵入、ＨＣＶアセンブリ、ＨＣＶ放出、ＨＣＶＮＳ５Ａタンパク質、ＩＭＰＤＨ、およびＨＣＶ感染症の処置のためのヌクレオシドアナログからなる群から選ばれる標的の機能を阻害するのに有効である、請求項２８記載の医薬組成物。
請求項１記載の化合物、および抗−ＨＣＶ活性を有する別の化合物の組み合わせを含有する、ＨＣＶセリンプロテアーゼの機能を阻害するための剤。
疾患はＨＣＶ感染症である、請求項３５記載の剤。
請求項１記載の化合物はＨＣＶＮＳ５Ｂタンパク質の機能を阻害するのに有効である、請求項３５記載の剤。
抗−ＨＣＶ活性を有する別の化合物を、請求項１記載の化合物の前、後または同時に投与することを含む、請求項３５記載の剤。
抗−ＨＣＶ活性を有する他の化合物はインターフェロンである、請求項３８記載の剤。
インターフェロンは、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、リンパ芽球インターフェロンｔａｕからなる群から選ばれる、請求項３９記載の剤。
抗−ＨＣＶ活性を有する他の化合物は、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増大する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、およびイノシン５^’−モノホスフェートデヒドロゲナーゼインヒビター、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群から選ばれる、請求項３８記載の剤。
抗−ＨＣＶ活性を有する化合物は小分子である、請求項４１記載の剤。
抗−ＨＣＶ活性を有する化合物は、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶ侵入、ＨＣＶアセンブリ、ＨＣＶ放出、ＨＣＶＮＳ５Ａタンパク質、ＩＭＰＤＨ、およびＨＣＶ感染症の処置のためのヌクレオシドアナログからなる群から選ばれる標的の機能を阻害するのに有効である、請求項４２記載の剤。
抗−ＨＣＶ活性を有する他の化合物は、ＨＣＶＮＳ５Ｂタンパク質以外のＨＣＶライフサイクルにおける標的の機能を阻害するのに有効である、請求項３８記載の剤。
患者におけるＨＣＶ感染症を処置するための医薬の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
患者におけるＨＣＶ感染症を処置するための医薬の製造における、請求項２６記載の組成物の使用。