JP2007534636A5

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Publication number: JP2007534636A5
Application number: JP2006539980A
Authority: JP
Filing date: 2004-11-12
Publication date: 2008-01-17
Anticipated expiration: 2024-11-12

Claims

式：

［式中、
（ａ）Ｒ_１およびＲ_２は各々独立して、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_４〜１０アルキルシクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_７〜１４アルキルアリール、Ｃ_９〜１４シクロアルキルアリール、Ｃ_７〜１４アルコキシアリール、Ｃ_９〜１４シクロアルコキシアリール、５〜７員ヘテロアリール、またはＣ_７〜１４アルキルヘテロアリールであるか；あるいは、Ｒ_１およびＲ_２はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜８員単環式へテロ環を形成し；
（ｂ）ｍは、１または２であり；
（ｃ）ｎは、１または２であり；
（ｄ）Ｒ_３は、Ｈ；または、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニルもしくはＣ_３〜７シクロアルキル（各々は場合によりハロゲンで置換される）であり；
（ｅ）Ｒ_４は、場合により置換されたＣ_１〜８アルキル（置換基は、ハロ、シアノ、アミノ、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_７〜１４アルキルアリール、Ｃ_１〜６アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アリールオキシ、Ｃ_７〜１４アルキルアリールオキシ、Ｃ_２〜６アルキルエステル、またはＣ_８〜１５アルキルアリールエステルである）；Ｃ_３〜１２アルケニル；Ｃ_３〜７シクロアルキル、もしくはＣ_４〜１０アルキルシクロアルキル（ここで、該シクロアルキルまたはアルキルシクロアルキルは場合により、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、またはＣ_１〜６アルコキシで置換される）であるか、あるいはＲ_３はそれが結合する炭素原子と一緒になって、場合によりＣ_２〜６アルケニルで置換されたＣ_３〜７シクロアルキル基を形成し；
（ｆ）Ｒ_５またはＲ_６がＨである場合には、ＹはＨであるという条件で、Ｙは、Ｈ；ニトロで置換されたフェニル；ニトロで置換されたピリジル；または、場合によりシアノ、ヒドロキシルもしくはＣ_３〜７シクロアルキルで置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
（ｇ）Ｂは、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｒ_５−(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ_５Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ_５−Ｎ(Ｒ_６)−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｒ_５−Ｎ(Ｒ_６)−Ｃ(＝Ｓ)−、Ｒ_５ＳＯ_２−、またはＲ_５−Ｎ(Ｒ_６)−ＳＯ_２−であり；
（ｈ）Ｒ_５は、（ｉ）場合により置換されたＣ_１〜１０アルキル（該置換基は、フェニル、カルボキシル、Ｃ_１〜６アルカノイル、１〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＣ(Ｏ)Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、場合によりＣ_１〜６アルキルで置換されたアミノ、アミド、または(低級アルキル)アミドである）；（ｉｉ）Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルコキシ、もしくはＣ_４〜１０アルキルシクロアルキル（各々は場合により、ヒドロキシ、カルボキシル、(Ｃ_１〜６アルコキシ)カルボニル、場合によりＣ_１〜６アルキルで置換されたアミノ、アミド、または(低級アルキル)アミドで置換される）；（ｉｉｉ）Ｃ_６〜１０アリール、もしくはＣ_７〜１６アリールアルキル（各々は場合により、Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、または場合によりＣ_１〜６アルキルで置換されたアミノで置換される）；（ｉｖ）Ｈｅｔ；（ｖ）ビシクロ(１.１.１)ペンタン；または、（ｖｉ）−Ｃ(Ｏ)ＯＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、もしくはＣ_２〜６アルキニルであり；
（ｉ）Ｒ_５はＣ_１〜１０アルキルであるという条件で、Ｒ_６は、Ｈ；場合により１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_１〜６アルキル；または、Ｃ_１〜６アルコキシであり；
（ｊ）Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＯＣＨ_２、ＣＨ_２Ｏ、またはＮＨであり；
（ｋ）Ｒ^’は、Ｈｅｔ；Ｃ_６〜１０アリールまたはＣ_７〜１４アルキルアリール（各々は場合によりＲ^ａで置換される）であり；そして、
（ｌ）Ｒ^ａは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_３〜７シクロアルコキシ、ハロ−Ｃ_１〜６アルキル、ＣＦ_３、モノ−もしくはジ−ハロ−Ｃ_１〜６アルコキシ、シアノ、ハロ、チオアルキル、ヒドロキシ、アルカノイル、ＮＯ_２、ＳＨ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ(Ｃ_１〜６)アルキルアミノ、ジ(Ｃ_１〜６)アルキルアミド、カルボキシル、(Ｃ_１〜６)カルボキシエステル、Ｃ_１〜６アルキルスルホン、Ｃ_１〜６アルキルスルホンアミド、ジ(Ｃ_１〜６)アルキル(アルコキシ)アミン、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_７〜１４アルキルアリール、または５〜７員単環式へテロ環である］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
Ｒ_１およびＲ_２は各々独立して、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_４〜１０アルキルシクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_７〜１４アルキルアリール、５〜７員ヘテロアリール、またはＣ_７〜１４アルキルへテロアリールであるか、あるいはＲ_１およびＲ_２はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜８員単環式へテロ環を形成する、請求項１記載の化合物。
Ｒ_１およびＲ_２は各々独立して、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_４〜１０アルキルシクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_７〜１４アルキルアリール、５〜７員ヘテロアリール、またはＣ_７〜１４アルキルへテロアリールであるか、あるいはＲ_１およびＲ_２はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜６員単環式へテロ環を形成する、請求項２記載の化合物。
Ｒ_３は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、またはＣ_３〜７シクロアルキルである、請求項１記載の化合物。
Ｒ_３はＣ_２〜６アルケニルである、請求項４記載の化合物。
Ｒ_４は、場合により置換されたＣ_１〜８アルキル（該置換基は、Ｃ_６アリール、Ｃ_１〜６アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アリールオキシ、Ｃ_７〜１４アルキルアリールオキシ、Ｃ_２〜６アルキルエステル、またはＣ_８〜１５アルキルアリールエステルである）、Ｃ_３〜１２アルケニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、またはＣ_４〜１０アルキルシクロアルキルである、請求項１記載の化合物。
Ｒ_４は、場合によりＣ_１〜６アルコキシで置換されたＣ_１〜８アルキル；またはＣ_３〜７シクロアルキルである、請求項６記載の化合物。
ＹはＨである、請求項１記載の化合物。
Ｂは、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｒ_５−(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ_５Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ_５−Ｎ(Ｒ_６)−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｒ_５−Ｎ(Ｒ_６)−Ｃ(＝Ｓ)−、Ｒ_５ＳＯ_２−、またはＲ_５−Ｎ(Ｒ_６)−ＳＯ_２−である、請求項１記載の化合物。
Ｂは、Ｒ_５−(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ_５Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、またはＲ_５−Ｎ(Ｒ_６)−Ｃ(＝Ｏ)−である、請求項９記載の化合物。
ＢはＲ_５Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−であり、そしてＲ_５はＣ_１〜６アルキルである、請求項１０記載の化合物。
Ｒ_５は、（ｉ）場合によりフェニル、カルボキシル、Ｃ_１〜６アルカノイル、１〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシで置換されたＣ_１〜１０アルキル；（ｉｉ）Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルコキシ、もしくはＣ_４〜１０アルキルシクロアルキル；または、（ｉｉｉ）Ｃ_６〜１０アリール、もしくはＣ_７〜１６アリールアルキル（各々は場合により、Ｃ_１〜６アルキルまたはハロゲンで置換される）である、請求項１記載の化合物。
Ｒ_５は、（ｉ）場合により１〜３個のハロゲンもしくはＣ_１〜６アルキルで置換されたＣ_１〜１０アルキル；または、（ｉｉ）Ｃ_３〜７シクロアルキルもしくはＣ_４〜１０アルキルシクロアルキルである、請求項１２記載の化合物。
Ｒ_６は、Ｈ、または場合により１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_１〜６アルキルである、請求項１記載の化合物。
Ｒ_６はＨである、請求項１４記載の化合物。
Ｘは、ＯまたはＮＨである、請求項１記載の化合物。
Ｒ^’はＨｅｔ、または場合によりＲ^ａで置換されたＣ_６〜１０アリールである、請求項１記載の化合物。
Ｒ^’はＨｅｔである、請求項１７記載の化合物。
ヘテロ環は、該環内に１または２個の窒素原子、および場合により硫黄原子または酸素原子を含む、請求項１８記載の化合物。
ヘテロ環は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロ、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_７〜１４アルキルアリール、または５〜７員単環式へテロ環の少なくとも１つで置換される、請求項１９記載の化合物。
Ｒ^ａは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ_１〜６アルキル、ハロ、アミノ、Ｃ_６アリール、または５〜７員単環式へテロ環である、請求項１記載の化合物。
式：

［式中、
（ａ）Ｒ_１およびＲ_２は各々独立して、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_４〜１０アルキルシクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_７〜１４アルキルアリール、５〜７員ヘテロアリール、またはＣ_７〜１４アルキルヘテロアリールであるか；あるいは、Ｒ_１およびＲ_２はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜８員単環式へテロ環を形成し；
（ｂ）ｍは、１または２であり；
（ｃ）ｎは、１または２であり；
（ｄ）Ｒ_３は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、またはＣ_３〜７シクロアルキルであり；
（ｅ）Ｒ_４は、場合により置換されたＣ_１〜８アルキル（置換基は、Ｃ_６アリール、Ｃ_１〜６アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アリールオキシ、Ｃ_７〜１４アルキルアリールオキシ、Ｃ_２〜６アルキルエステル、またはＣ_８〜１５アルキルアリールエステルである）；Ｃ_３〜１２アルケニル；Ｃ_３〜７シクロアルキル、またはＣ_４〜１０アルキルシクロアルキルであり；
（ｆ）Ｂは、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｒ_５−(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ_５Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ_５−Ｎ(Ｒ_６)−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｒ_５−Ｎ(Ｒ_６)−Ｃ(＝Ｓ)−、Ｒ_５ＳＯ_２−、またはＲ_５−Ｎ(Ｒ_６)−ＳＯ_２−であり；
（ｇ）Ｒ_５は、（ｉ）場合により置換されたＣ_１〜１０アルキル（該置換基は、フェニル、カルボキシル、Ｃ_１〜６アルカノイル、１〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシである）；（ｉｉ）Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルコキシ、もしくはＣ_４〜１０アルキルシクロアルキル；（ｉｉｉ）Ｃ_６〜１０アリール、もしくはＣ_７〜１６アリールアルキル（各々は場合により、Ｃ_１〜６アルキルまたはハロゲンで置換される）であり；
（ｈ）Ｒ_６は、Ｈ、または場合により１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
（ｉ）Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
（ｊ）Ｒ^’は、Ｈｅｔ；または、場合によりＲ^ａで置換されたＣ_６〜１０アリールであり；そして、
（ｋ）Ｒ^ａは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ_１〜６アルキル、ハロ、アミノ、Ｃ_６アリール、または５〜７員単環式へテロ環である］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
Ｒ_１およびＲ_２は各々独立して、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_４〜１０アルキルシクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_７〜１４アルキルアリール、５〜７員ヘテロアリール、またはＣ_７〜１４アルキルヘテロアリールであるか、あるいはＲ_１およびＲ_２はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜６員単環式へテロ環を形成する、請求項２２記載の化合物。
Ｒ_１およびＲ_２は各々独立して、Ｃ_１〜３アルキルまたはＣ_１〜３アルコキシである、請求項２３記載の化合物。
Ｒ^’は二環式へテロ環である、請求項２２記載の化合物。
ヘテロ環は、該環内に１または２個の窒素原子、および場合により硫黄原子または酸素原子を含む、請求項２５記載の化合物。
ヘテロ環は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロ、Ｃ_６アリール、または５〜７員単環式へテロ環の少なくとも１つで置換される、請求項２５記載の化合物。
Ｒ^’は、１個の窒素原子を含有し、そして、メトキシ、並びにＣ_６アリールおよび５〜７員単環式へテロ環の少なくとも１つで置換された、二環式へテロ環である、請求項２２記載の化合物。
Ｒ^’は単環式へテロ環を含有する、請求項２２記載の化合物。
ヘテロ環は、該環内に１または２個の窒素原子、および場合により硫黄原子または酸素原子を含む、請求項２９記載の化合物。
ヘテロ環は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロ、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_７〜１４アルキルアリール、または５〜７員単環式へテロ環の少なくとも１つで置換される、請求項２９記載の化合物。
Ｒ^’は、１または２個の窒素原子を含有し、そして、メトキシ、並びにＣ_６アリールおよび５〜７員単環式へテロ環の少なくとも１つで置換された、単環式ヘテロ環である、請求項２２記載の化合物。
式：

［式中、
（ａ）Ｒ_１およびＲ_２は各々独立して、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_４〜１０アルキルシクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_７〜１４アルキルアリール、５〜７員ヘテロアリール、またはＣ_７〜１４アルキルヘテロアリールであるか；あるいは、Ｒ_１およびＲ_２はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜６員単環式へテロ環を形成し；
（ｂ）ｍは、１または２であり；
（ｃ）ｎは、１または２であり；
（ｄ）Ｒ_３は、Ｃ_２〜６アルケニルであり；
（ｅ）Ｒ_４は、Ｃ_１〜８アルキルであり；
（ｆ）Ｂは、Ｒ_５Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、またはＲ_５−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
（ｇ）Ｒ_５は、Ｃ_１〜１０アルキルであり；
（ｈ）Ｒ^’は、場合によりＲ^ａで置換された二環式へテロ環であり；そして、
（ｉ）Ｒ^ａは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロ、Ｃ_６アリール、または５〜７員単環式へテロ環である］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
Ｒ_１およびＲ_２は各々独立して、Ｃ_１〜３アルキルまたはＣ_１〜３アルコキシである、請求項３３記載の化合物。
Ｒ_１はメチルである、請求項３４記載の化合物。
Ｒ_２はメチルまたはメトキシである、請求項３４記載の化合物。
Ｒ_３はビニルである、請求項３３記載の化合物。
Ｒ_４はｔ−ブチルである、請求項３３記載の化合物。
Ｒ_５はｔ−ブチルである、請求項３３記載の化合物。
Ｒ^’は、場合によりＲ^ａで置換されたキノリンまたはイソキノリンである、請求項３３記載の化合物。
Ｒ_１はメチルであり、Ｒ_２はメトキシであり、Ｒ_３はビニルであり、Ｒ_４はｔ−ブチルであり、Ｒ_５はｔ−ブチルであり、そしてＲ^’は少なくとも１つのＲ^ａで置換されたイソキノリンである、請求項３１記載の化合物。
Ｒ^ａはＣ_１〜６アルコキシである、請求項４１記載の化合物。
Ｒ^ａは更に、Ｃ_６アリールまたは５〜７員単環式へテロ環の少なくとも１つを含む、請求項４２記載の化合物。
請求項１記載の化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する、患者におけるＨＣＶセリンプロテアーゼの機能化を阻害するための医薬組成物。
疾患はＨＣＶ感染症である、請求項４４記載の医薬組成物。
更に抗−ＨＣＶ活性を有する別の化合物を含有する、請求項４４記載の医薬組成物。
抗−ＨＣＶ活性を有する他の化合物はインターフェロンである、請求項４５記載の医薬組成物。
インターフェロンは、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンｔａｕからなる群から選ばれる、請求項４６記載の医薬組成物。
抗−ＨＣＶ活性を有する他の化合物は、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増大する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、およびイノシン５^’−モノホスフェートデヒドロゲナーゼインヒビター、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群から選ばれる、請求項４５記載の医薬組成物。
更にインターフェロンおよびリバビリンを含有する、請求項４４記載の医薬組成物。
抗−ＨＣＶ活性を有する化合物は小分子化合物である、請求項４５記載の医薬組成物。
抗−ＨＣＶ活性を有する化合物は、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶ侵入、ＨＣＶアセンブリ、ＨＣＶ放出、ＨＣＶＮＳ５Ａタンパク質、ＩＭＰＤＨ、およびＨＣＶのヌクレオシドからなる群から選ばれる標的の機能化を阻害するのに有効である、請求項５０記載の医薬組成物。
請求項１記載の化合物、および抗−ＨＣＶ活性を有する別の化合物の組み合わせを含有する、ＨＣＶセリンプロテアーゼの機能化を阻害するための剤。
疾患はＨＣＶ感染症である、請求項５３記載の剤。
抗−ＨＣＶ活性を有する別の化合物を、請求項１記載の化合物の前、後または同時に投与することを含む、請求項５３記載の剤。
抗−ＨＣＶ活性を有する他の化合物はインターフェロンである、請求項５５記載の剤。
インターフェロンは、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、リンパ芽球インターフェロンｔａｕからなる群から選ばれる、請求項５６記載の剤。
抗−ＨＣＶ活性を有する他の化合物は、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増大する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、およびイノシン５^’−モノホスフェートデヒドロゲナーゼインヒビター、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群から選ばれる、請求項５５記載の剤。
抗−ＨＣＶ活性を有する他の化合物は小分子である、請求項５５記載の剤。
抗−ＨＣＶ活性を有する化合物は、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶ侵入、ＨＣＶアセンブリ、ＨＣＶ放出、ＨＣＶＮＳ５Ａタンパク質、ＩＭＰＤＨ、およびＨＣＶのヌクレオシドからなる群から選ばれる標的の機能化を阻害するのに有効である、請求項５９記載の剤。
抗−ＨＣＶ活性を有する他の化合物は、ＨＣＶセリンプロテアーゼ以外のＨＣＶライフサイクルにおける標的の機能化を阻害するのに有効である、請求項５９記載の剤。
患者におけるＨＣＶ感染症を処置するための医薬の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
患者におけるＨＣＶ感染症を処置するための医薬の製造における、請求項４４記載の組成物の使用。