JP2012517444A5 - - Google Patents
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Description
他の局面において、本発明の化合物の合成、解析、分離、単離、精製、特徴づけおよび試験のための新規方法が、提供される。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
式Iの化合物:
またはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルであって;
ここで:
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 もしくはR 6 の各々は、独立して、H、OR a 、N(R a ) 2 、N 3 、CN、NO 2 、S(O) n R a 、ハロゲン、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 4 −C 8 )カルボシクリルアルキル、(C 1 −C 8 )置換アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )置換アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニル、(C 2 −C 8 )置換アルキニルもしくはアリール(C 1 −C 8 )アルキルであるか、または隣接炭素原子上のR 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 もしくはR 6 のいずれか2つは、一体となって−O(CO)O−であり;
各nは、独立して、0、1または2であり;
各R a は、独立して、H、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニル、アリール(C 1 −C 8 )アルキル、(C 4 −C 8 )カルボシクリルアルキル、−C(=O)R 11 、−C(=O)OR 11 、−C(=O)N(R 11 ) 2 、−C(=O)SR 11 、−S(O)R 11 、−S(O) 2 R 11 、−S(O)(OR 11 )、−S(O) 2 (OR 11 )または−SO 2 N(R 11 ) 2 であり;
R 7 は、H、−C(=O)R 11 、−C(=O)OR 11 、−C(=O)N(R 11 ) 2 、−C(=O)SR 11 、−S(O)R 11 、−S(O) 2 R 11 、−S(O)(OR 11 )、−S(O) 2 (OR 11 )、−SO 2 N(R 11 ) 2 または
であり;
YまたはY 1 の各々は、独立して、O、S、NR、 + N(O)(R)、N(OR)、 + N(O)(OR)またはN−NR 2 であり;
W 1 およびW 2 は、一体となるとき、−Y 3 (C(R y ) 2 ) 3 Y 3 −であるか;またはW 1 もしくはW 2 の一方は、R 3 もしくはR 4 と一体となって、−Y 3 −であり、W 1 もしくはW 2 の他方は、式Iaであるか;またはW 1 およびW 2 は、各々独立して、式Iaの基:
であり、ここで:
各Y 2 は、独立して、結合、O、CR 2 、NR、 + N(O)(R)、N(OR)、 + N(O)(OR)、N−NR 2 、S、S−S、S(O)またはS(O) 2 であり;
各Y 3 は、独立して、O、SまたはNRであり;
M2は、0、1または2であり;
各R x は、独立して、R y または式:
であり、ここで:
M1a、M1cおよびM1dの各々は、独立して、0または1であり;
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12であり;各R y は、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、R、−C(=Y 1 )R、−C(=Y 1 )OR、−C(=Y 1 )N(R) 2 、−N(R) 2 、− + N(R) 3 、−SR、−S(O)R、−S(O) 2 R、−S(O)(OR)、−S(O) 2 (OR)、−OC(=Y 1 )R、−OC(=Y 1 )OR、−OC(=Y 1 )(N(R) 2 )、−SC(=Y 1 )R、−SC(=Y 1 )OR、−SC(=Y 1 )(N(R) 2 )、−N(R)C(=Y 1 )R、−N(R)C(=Y 1 )OR、−N(R)C(=Y 1 )N(R) 2 、−SO 2 NR 2 、−CN、−N 3 、−NO 2 、−ORまたはW 3 であるか;または一体となるとき、同じ炭素原子上の2つのR y は、3から7個の炭素原子の炭素環式環を形成し;
各Rは、独立して、H、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 1 −C 8 )置換アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )置換アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニル、(C 2 −C 8 )置換アルキニル、C 6 −C 20 アリール、C 6 −C 20 置換アリール、C 2 −C 20 ヘテロシクリルまたはC 2 −C 20 置換ヘテロシクリルであり;
W 3 は、W 4 またはW 5 であり;W 4 は、R、−C(Y 1 )R y 、−C(Y 1 )W 5 、−SO 2 R y または−SO 2 W 5 であり;W 5 は、炭素環または複素環であり、ここで、W 5 は、独立して、0から3個のR y 基で置換され;
各X 2 は、独立して、O、S、S(O)またはS(O) 2 であり;
R 8 、R 9 またはR 10 の各々は、独立して、H、ハロゲン、NR 11 R 12 、N(R 11 )OR 11 、NR 11 NR 11 R 12 、N 3 、NO、NO 2 、CHO、CN、−CH(=NR 11 )、−CH=NHNR 11 、−CH=N(OR 11 )、−CH(OR 11 ) 2 、−C(=O)NR 11 R 12 、−C(=S)NR 11 R 12 、−C(=O)OR 11 、R 11 、OR 11 またはSR 11 であり;
R 11 またはR 12 の各々は、独立して、H、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニル、(C 4 −C 8 )カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−C(=O)(C 1 −C 8 )アルキル、−S(O) n (C 1 −C 8 )アルキルまたはアリール(C 1 −C 8 )アルキルであるか;またはR 11 およびR 12 は、それらの両方が結合している窒素と一体となって、3から7員の複素環式環を形成し、ここで、該複素環式環のいずれか1つの炭素原子は、−O−、−S−または−NR a −で必要に応じて置き換えられ得;そして
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 11 またはR 12 の各々の、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニルまたはアリール(C 1 −C 8 )アルキルの各々は、独立して、1つ以上のハロ、ヒドロキシ、CN、N 3 、N(R a ) 2 またはOR a で必要に応じて置換され;ここで、該(C 1 −C 8 )アルキルの各々の、非末端炭素原子の1つ以上は、−O−、−S−または−NR a −で必要に応じて置き換えられてもよい;
ただし、X 2 が、Sであり、R 9 およびR 10 の各々が、Hであり、R 8 が、NH 2 、OH、SHまたはSCH 3 であるとき、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 またはR 6 のうちの少なくとも1つは、N(R a ) 2 、N 3 、CN、NO 2 、S(O) n R a 、ハロゲン、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 4 −C 8 )カルボシクリルアルキル、(C 1 −C 8 )置換アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )置換アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニル、(C 2 −C 8 )置換アルキニルもしくはアリール(C 1 −C 8 )アルキルであるか、またはR 7 は、−C(=O)OR 11 、−C(=O)N(R 11 ) 2 、−C(=O)SR 11 、−S(O)R 11 、−S(O) 2 R 11 、−S(O)(OR 11 )、−S(O) 2 (OR 11 )、−SO 2 N(R 11 ) 2 もしくは
である、
式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステル。
(項目2)
YおよびY 1 の各々が、Oである、式II
によって表される、項目1に記載の化合物。
(項目3)
X 2 が、Sであり、R 8 が、ハロゲン、NR 11 R 12 、N(R 11 )OR 11 、NR 11 NR 11 R 12 、OR 11 またはSR 11 である、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
R 6 が、H、OR a 、N 3 、ハロゲン、CN、メチル、ヒドロキシメチル、置換メチル、エテニル、置換エテニル、エチニルまたは置換エチニルである、項目1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目5)
R 2 が、FまたはOR a である、項目1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
(項目6)
R 4 が、OR a であり、R 3 が、Hである、項目1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
(項目7)
R 1 が、CH 3 である、項目1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
(項目8)
R 6 が、CNまたはOR a である、項目1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目9)
R 6 が、Hである、項目1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目10)
R 8 が、OHまたはNH 2 である、項目1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
(項目11)
R 9 が、HまたはNR 11 R 12 である、項目1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
(項目12)
R 7 が、Hまたは
である、項目1〜11のいずれか1つの項目に記載の化合物。
(項目13)
が、
から選択される、項目1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
(項目14)
またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくはエステルである、化合物。
(項目15)
治療有効量の項目1〜14のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
(項目16)
少なくとも1つの追加の治療薬をさらに含む、項目15に記載の薬学的組成物。
(項目17)
インターフェロン、リバビリンもしくはそのアナログ、HCV NS3プロテアーゼインヒビター、アルファ−グルコシダーゼ1インヒビター、肝保護剤、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターもしくはヌクレオチドインヒビター、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、HCV NS5Aインヒビター、TLR−7アゴニスト、シクロフィリンインヒビター、HCV IRESインヒビター、薬物動態学的エンハンサーまたはHCVを処置するための他の薬物からなる群から選択される少なくとも1つの追加の治療薬あるいはそれらの混合物をさらに含む、項目16に記載の薬学的組成物。
(項目18)
Flaviviridaeウイルスによって引き起こされるウイルス感染症を処置する方法であって、該ウイルス感染症の処置を必要のある哺乳動物に、治療有効量の項目1に記載の化合物または薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目19)
前記ウイルスが、デング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、クンジンウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ウシウイルス性下痢症ウイルス、ジカウイルスおよびC型肝炎ウイルスからなる群から選択される、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記ウイルス感染症が、C型肝炎ウイルスによって引き起こされる、項目19に記載の方法。
(項目21)
インターフェロン、リバビリンもしくはそのアナログ、HCV NS3プロテアーゼインヒビター、アルファ−グルコシダーゼ1インヒビター、肝保護剤、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターもしくはヌクレオチドインヒビター、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、HCV NS5Aインヒビター、TLR−7アゴニスト、シクロフィリンインヒビター、HCV IRESインヒビター、薬物動態学的エンハンサーおよびHCVを処置するための他の薬物からなる群から選択される少なくとも1つの追加の治療薬またはそれらの混合物をさらに含む、項目19または20に記載の方法。
(項目22)
式IV:
によって表される化合物またはその許容可能な塩もしくはエステルを調製するための方法であって;
ここで:
R 1 は、H、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 4 −C 8 )カルボシクリルアルキル、(C 1 −C 8 )置換アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )置換アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニル、(C 2 −C 8 )置換アルキニルまたはアリール(C 1 −C 8 )アルキルであり;
R 2 またはR 4 の各々は、独立して、H、FまたはOR 44 であり;
各R 43 は、独立して、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 1 −C 8 )置換アルキル、C 6 −C 20 アリール、C 6 −C 20 置換アリール、C 2 −C 20 ヘテロシクリル、C 2 −C 20 置換ヘテロシクリル、C 7 −C 20 アリールアルキル、C 7 −C 20 置換アリールアルキル、(C 1 −C 8 )アルコキシまたは(C 1 −C 8 )置換アルコキシであり;
R 44 もしくはR 47 の各々は、独立して、−C(R 45 ) 2 R 46 、Si(R 43 ) 3 、C(O)R 45 、C(O)OR 45 、−(C(R 45 ) 2 ) m −R 55 もしくは
であるか;
またはR 44 もしくはR 47 のうちのいずれか2つは、一体となるとき、−C(R 59 ) 2 −、−C(O)−もしくは−Si(R 43 ) 2 (X 42 ) m Si(R 43 ) 2 −であり;
各R 55 は、独立して、−O−C(R 45 ) 2 R 46 、−Si(R 43 ) 3 、−OC(O)OR 45 、−OC(O)R 45 または
であり;
R 45 、R 58 またはR 59 の各々は、独立して、H、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 1 −C 8 )置換アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )置換アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニル、(C 2 −C 8 )置換アルキニル、C 6 −C 20 アリール、C 6 −C 20 置換アリール、C 2 −C 20 ヘテロシクリル、C 2 −C 20 置換ヘテロシクリル、C 7 −C 20 アリールアルキルまたはC 7 −C 20 置換アリールアルキルであり;
各R 46 は、独立して、C 6 −C 20 アリール、C 6 −C 20 置換アリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり;
各R a は、独立して、H、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニル、アリール(C 1 −C 8 )アルキル、(C 4 −C 8 )カルボシクリルアルキル、−C(=O)R 11 、−C(=O)OR 11 、−C(=O)NR 11 R 12 、−C(=O)SR 11 、−S(O)R 11 、−S(O) 2 R 11 、−S(O)(OR 11 )、−S(O) 2 (OR 11 )または−SO 2 NR 11 R 12 であり;
各X 42 は、OまたはCH 2 であり;
各mは、1または2であり;
各nは、独立して、0、1または2であり;
R 8 、R 9 またはR 10 の各々は、独立して、H、ハロゲン、NR 11 R 12 、N(R 11 )OR 11 、NR 11 NR 11 R 12 、N 3 、NO、NO 2 、CHO、CN、−CH(=NR 11 )、−CH=NHNR 11 、−CH=N(OR 11 )、−CH(OR 11 ) 2 、−C(=O)NR 11 R 12 、−C(=S)NR 11 R 12 、−C(=O)OR 11 、R 11 、OR 11 またはSR 11 であり;
R 11 またはR 12 の各々は、独立して、H、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニル、(C 3 −C 8 )カルボシクリル、(C 4 −C 8 )カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−C(=O)(C 1 −C 8 )アルキル、−S(O) n (C 1 −C 8 )アルキル、アリール(C 1 −C 8 )アルキルまたはSi(R 3 ) 3 であるか;またはR 11 およびR 12 は、それらの両方が結合している窒素と一体となって、3から7員の複素環式環を形成し、ここで、該複素環式環のいずれか1つの炭素原子は、−O−、−S(O) n −または−NR a −で必要に応じて置き換えられ得るか;またはR 11 およびR 12 は、一体となって、−Si(R 43 ) 2 (X 42 ) m Si(R 43 ) 2 −であり;
ここで、R 1 、R 43 、R 45 、R 58 、R 59 、R 11 またはR 12 の各々の、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニルまたはアリール(C 1 −C 8 )アルキルの各々は、独立して、1つ以上のハロ、ヒドロキシ、CN、N 3 、N(R a ) 2 またはOR a で必要に応じて置換され;該(C 1 −C 8 )アルキルの各々の、非末端炭素原子の1つ以上は、−O−、−S(O) n −または−NR a −で必要に応じて置き換えられ;
前記方法は:
(a)式Vの化合物
を提供する工程であって、ここで、R 56 は、OH、−OC(O)OR 58 または−OC(O)R 58 である、工程;
(b)該式Vの化合物をシアン化物試薬およびルイス酸で処理し;
それによって、該式IVの化合物を形成する工程
を包含する、方法。
(項目23)
式IVの化合物が、式IVb
であり、式Vの化合物が、式Vb:
である、項目22に記載の方法。
(項目24)
R 56 がOHである式Vの化合物を調製する工程をさらに包含する、項目22に記載の方法であって、該方法は:
(e)式VIの化合物:
を提供する工程、
(f)該式VIの化合物を式VIIの有機金属化合物:
で処理し、ここで、Mは、MgX 3 またはLiであり、X 3 は、ハロゲンであり;
それによって、R 56 がOHである式Vの化合物を形成する工程
を包含する、方法。
(項目25)
式Vの化合物が、R 56 がOHである式Vbであり、式VIの化合物が、式VIbの化合物:
である、項目24に記載の方法。
(項目26)
式IX:
によって表される、式Iの抗ウイルス化合物またはその許容可能な塩もしくはエステルの合成に有用な化合物であって;
ここで:
R 1 は、H、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 4 −C 8 )カルボシクリルアルキル、(C 1 −C 8 )置換アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )置換アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニル、(C 2 −C 8 )置換アルキニルまたはアリール(C 1 −C 8 )アルキルであり;
R 2 またはR 4 の各々は、独立して、H、FまたはOR 44 であり;
各R 43 は、独立して、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 1 −C 8 )置換アルキル、C 6 −C 20 アリール、C 6 −C 20 置換アリール、C 2 −C 20 ヘテロシクリル、C 2 −C 20 置換ヘテロシクリル、C 7 −C 20 アリールアルキル、C 7 −C 20 置換アリールアルキル、(C 1 −C 8 )アルコキシまたは(C 1 −C 8 )置換アルコキシであり;
R 44 もしくはR 47 の各々は、独立して、−C(R 45 ) 2 R 46 、Si(R 43 ) 3 、C(O)R 45 、C(O)OR 45 、−(C(R 45 ) 2 ) m −R 55 もしくは
であるか;
またはR 44 もしくはR 47 のいずれか2つは、一体となるとき、−C(R 59 ) 2 −、−C(O)−もしくは−Si(R 43 ) 2 (X 42 ) m Si(R 43 ) 2 −であり;
各R 55 は、独立して、−O−C(R 45 ) 2 R 46 、−Si(R 43 ) 3 、−OC(O)OR 45 、−OC(O)R 45 または
であり;
R 45 、R 58 またはR 59 の各々は、独立して、H、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 1 −C 8 )置換アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )置換アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニル、(C 2 −C 8 )置換アルキニル、C 6 −C 20 アリール、C 6 −C 20 置換アリール、C 2 −C 20 ヘテロシクリル、C 2 −C 20 置換ヘテロシクリル、C 7 −C 20 アリールアルキルまたはC 7 −C 20 置換アリールアルキルであり;
各R 46 は、独立して、C 6 −C 20 アリール、C 6 −C 20 置換アリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり;
各R a は、独立して、H、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニル、アリール(C 1 −C 8 )アルキル、(C 4 −C 8 )カルボシクリルアルキル、−C(=O)R 11 、−C(=O)OR 11 、−C(=O)NR 11 R 12 、−C(=O)SR 11 、−S(O)R 11 、−S(O) 2 R 11 、−S(O)(OR 11 )、−S(O) 2 (OR 11 )または−SO 2 NR 11 R 12 であり;
各X 42 は、OまたはCH 2 であり;
各mは、1または2であり;
各nは、独立して、0、1または2であり;
ここで:
R 1 は、H、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 4 −C 8 )カルボシクリルアルキル、(C 1 −C 8 )置換アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )置換アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニル、(C 2 −C 8 )置換アルキニルまたはアリール(C 1 −C 8 )アルキルであり;
R 2 またはR 4 の各々は、独立して、H、FまたはOR 44 であり;
各R 43 は、独立して、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 1 −C 8 )置換アルキル、C 6 −C 20 アリール、C 6 −C 20 置換アリール、C 2 −C 20 ヘテロシクリル、C 2 −C 20 置換ヘテロシクリル、C 7 −C 20 アリールアルキル、C 7 −C 20 置換アリールアルキル、(C 1 −C 8 )アルコキシまたは(C 1 −C 8 )置換アルコキシであり;
R 44 もしくはR 47 の各々は、独立して、−C(R 45 ) 2 R 46 、Si(R 43 ) 3 、C(O)R 45 、C(O)OR 45 、−(C(R 45 ) 2 ) m −R 55 もしくは
であるか;
またはR 44 もしくはR 47 のいずれか2つは、一体となるとき、−C(R 59 ) 2 −、−C(O)−または−Si(R 43 ) 2 (X 42 ) m Si(R 43 ) 2 −であり;
各R 55 は、独立して、−O−C(R 45 ) 2 R 46 、−Si(R 43 ) 3 、C(O)OR 45 、−OC(O)R 45 または
であり;
R 45 、R 58 またはR 59 の各々は、独立して、H、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 1 −C 8 )置換アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )置換アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニル、(C 2 −C 8 )置換アルキニル、C 6 −C 20 アリール、C 6 −C 20 置換アリール、C 2 −C 20 ヘテロシクリル、C 2 −C 20 置換ヘテロシクリル、C 7 −C 20 アリールアルキルまたはC 7 −C 20 置換アリールアルキルであり;
各R 46 は、独立して、C 6 −C 20 アリール、C 6 −C 20 置換アリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり;
各R a は、独立して、H、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニル、アリール(C 1 −C 8 )アルキル、(C 4 −C 8 )カルボシクリルアルキル、−C(=O)R 11 、−C(=O)OR 11 、−C(=O)NR 11 R 12 、−C(=O)SR 11 、−S(O)R 11 、−S(O) 2 R 11 、−S(O)(OR 11 )、−S(O) 2 (OR 11 )または−SO 2 NR 11 R 12 であり;
各X 42 は、OまたはCH 2 であり;
各mは、1または2であり;
各nは、独立して、0、1または2であり;
R 8 、R 9 またはR 10 の各々は、独立して、H、ハロゲン、NR 11 R 12 、N(R 11 )OR 11 、NR 11 NR 11 R 12 、N 3 、NO、NO 2 、CHO、CN、−CH(=NR 11 )、−CH=NHNR 11 、−CH=N(OR 11 )、−CH(OR 11 ) 2 、−C(=O)NR 11 R 12 、−C(=S)NR 11 R 12 、−C(=O)OR 11 、R 11 、OR 11 またはSR 11 であり;
R 11 またはR 12 の各々は、独立して、H、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニル、(C 3 −C 8 )カルボシクリル、(C 4 −C 8 )カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−C(=O)(C 1 −C 8 )アルキル、−S(O) n (C 1 −C 8 )アルキル、アリール(C 1 −C 8 )アルキルまたはSi(R 3 ) 3 であるか;またはR 11 およびR 12 は、それらの両方が結合している窒素と一体となって、3から7員の複素環式環を形成し、該複素環式環のいずれか1つの炭素原子は、−O−、−S(O) n −または−NR a −で必要に応じて置き換えられ得るか;またはR 11 およびR 12 は、一体となって、−Si(R 43 ) 2 (X 42 ) m Si(R 43 ) 2 −であり;そして
R 1 、R 43 、R 45 、R 58 、R 59 、R 11 またはR 12 の各々の、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニルまたはアリール(C 1 −C 8 )アルキルの各々は、独立して、1つ以上のハロ、ヒドロキシ、CN、N 3 、N(R a ) 2 またはOR a で必要に応じて置換され;該(C 1 −C 8 )アルキルの各々の、非末端炭素原子の1つ以上は、−O−、−S(O) n −または−NR a −で必要に応じて置き換えられる、
化合物。
(項目27)
またはそれらの塩もしくはエステルからなる群から選択される、項目26に記載の化合物。
(項目27)
式Xの化合物:
式X
またはその許容可能な塩もしくはエステルを調製するための方法であって;
ここで:
R 1 は、H、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 4 −C 8 )カルボシクリルアルキル、(C 1 −C 8 )置換アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )置換アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニル、(C 2 −C 8 )置換アルキニルまたはアリール(C 1 −C 8 )アルキルであり;
R 2 またはR 4 の各々は、独立して、H、FまたはOR 44 であり;
各R 43 は、独立して、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 1 −C 8 )置換アルキル、C 6 −C 20 アリール、C 6 −C 20 置換アリール、C 2 −C 20 ヘテロシクリル、C 2 −C 20 置換ヘテロシクリル、C 7 −C 20 アリールアルキル、C 7 −C 20 置換アリールアルキル、(C 1 −C 8 )アルコキシまたは(C 1 −C 8 )置換アルコキシであり;
R 44 またはR 47 の各々は、独立して、−C(R 45 ) 2 R 46 、Si(R 43 ) 3 、C(O)R 45 、C(O)OR 45 、−(C(R 45 ) 2 ) m −R 55 または
であるか;
またはR 44 もしくはR 47 のいずれか2つは、一体となるとき、−C(R 59 ) 2 −、−C(O)−または−Si(R 43 ) 2 (X 42 ) m Si(R 43 ) 2 −であり;
各R 55 は、独立して、−O−C(R 45 ) 2 R 46 、−Si(R 43 ) 3 、−OC(O)OR 45 、−OC(O)R 45 または
であり;
R 45 、R 58 またはR 59 の各々は、独立して、H、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 1 −C 8 )置換アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )置換アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニル、(C 2 −C 8 )置換アルキニル、C 6 −C 20 アリール、C 6 −C 20 置換アリール、C 2 −C 20 ヘテロシクリル、C 2 −C 20 置換ヘテロシクリル、C 7 −C 20 アリールアルキルまたはC 7 −C 20 置換アリールアルキルであり;
各R 46 は、独立して、C 6 −C 20 アリール、C 6 −C 20 置換アリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり;
各R a は、独立して、H、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニル、アリール(C 1 −C 8 )アルキル、(C 4 −C 8 )カルボシクリルアルキル、−C(=O)R 11 、−C(=O)OR 11 、−C(=O)NR 11 R 12 、−C(=O)SR 11 、−S(O)R 11 、−S(O) 2 R 11 、−S(O)(OR 11 )、−S(O) 2 (OR 11 )または−SO 2 NR 11 R 12 であり;
各X 42 は、OまたはCH 2 であり;
各mは、1または2であり;
各nは、独立して、0、1または2であり;
R 8 、R 9 またはR 10 の各々は、独立して、H、ハロゲン、NR 11 R 12 、N(R 11 )OR 11 、NR 11 NR 11 R 12 、N 3 、NO、NO 2 、CHO、CN、−CH(=NR 11 )、−CH=NHNR 11 、−CH=N(OR 11 )、−CH(OR 11 ) 2 、−C(=O)NR 11 R 12 、−C(=S)NR 11 R 12 、−C(=O)OR 11 、R 11 、OR 11 またはSR 11 であり;
R 11 またはR 12 の各々は、独立して、H、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニル、(C 3 −C 8 )カルボシクリル、(C 4 −C 8 )カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−C(=O)(C 1 −C 8 )アルキル、−S(O) n (C 1 −C 8 )アルキル、アリール(C 1 −C 8 )アルキルまたはSi(R 3 ) 3 であるか;またはR 11 およびR 12 は、それらの両方が結合している窒素と一体となって、3から7員の複素環式環を形成し、ここで、該複素環式環のいずれか1つの炭素原子は、−O−、−S(O) n −または−NR a −で必要に応じて置き換えられ得るか;またはR 11 およびR 12 は、一体となって、−Si(R 43 ) 2 (X 42 ) m Si(R 43 ) 2 −であり;
ここで、R 1 、R 43 、R 45 、R 58 、R 59 、R 11 またはR 12 の各々の、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニルまたはアリール(C 1 −C 8 )アルキルの各々は、独立して、1つ以上のハロ、ヒドロキシ、CN、N 3 、N(R a ) 2 またはOR a で必要に応じて置換され;該(C 1 −C 8 )アルキルの各々の非末端炭素原子の1つ以上は、−O−、−S(O) n −または−NR a −で必要に応じて置き換えられ;
該方法は:
(a)式Vの化合物
を提供する工程であって、ここで、R 56 は、OH、−OC(O)OR 58 または−OC(O)R 58 である、工程;
(b)該式Vの化合物をルイス酸およびHSi(R 43 ) 3 である還元剤で処理し;
それによって、式Xの化合物を形成する工程
を包含する、方法。
(項目28)
Flaviviridaeウイルス感染症を処置するための医薬を製造するための、項目1〜14のいずれか1項に記載の化合物の使用。
(項目29)
Flaviviridaeウイルス感染症を処置する際に使用するための、項目1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
式Iの化合物:
またはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルであって;
ここで:
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 もしくはR 6 の各々は、独立して、H、OR a 、N(R a ) 2 、N 3 、CN、NO 2 、S(O) n R a 、ハロゲン、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 4 −C 8 )カルボシクリルアルキル、(C 1 −C 8 )置換アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )置換アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニル、(C 2 −C 8 )置換アルキニルもしくはアリール(C 1 −C 8 )アルキルであるか、または隣接炭素原子上のR 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 もしくはR 6 のいずれか2つは、一体となって−O(CO)O−であり;
各nは、独立して、0、1または2であり;
各R a は、独立して、H、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニル、アリール(C 1 −C 8 )アルキル、(C 4 −C 8 )カルボシクリルアルキル、−C(=O)R 11 、−C(=O)OR 11 、−C(=O)N(R 11 ) 2 、−C(=O)SR 11 、−S(O)R 11 、−S(O) 2 R 11 、−S(O)(OR 11 )、−S(O) 2 (OR 11 )または−SO 2 N(R 11 ) 2 であり;
R 7 は、H、−C(=O)R 11 、−C(=O)OR 11 、−C(=O)N(R 11 ) 2 、−C(=O)SR 11 、−S(O)R 11 、−S(O) 2 R 11 、−S(O)(OR 11 )、−S(O) 2 (OR 11 )、−SO 2 N(R 11 ) 2 または
であり;
YまたはY 1 の各々は、独立して、O、S、NR、 + N(O)(R)、N(OR)、 + N(O)(OR)またはN−NR 2 であり;
W 1 およびW 2 は、一体となるとき、−Y 3 (C(R y ) 2 ) 3 Y 3 −であるか;またはW 1 もしくはW 2 の一方は、R 3 もしくはR 4 と一体となって、−Y 3 −であり、W 1 もしくはW 2 の他方は、式Iaであるか;またはW 1 およびW 2 は、各々独立して、式Iaの基:
であり、ここで:
各Y 2 は、独立して、結合、O、CR 2 、NR、 + N(O)(R)、N(OR)、 + N(O)(OR)、N−NR 2 、S、S−S、S(O)またはS(O) 2 であり;
各Y 3 は、独立して、O、SまたはNRであり;
M2は、0、1または2であり;
各R x は、独立して、R y または式:
であり、ここで:
M1a、M1cおよびM1dの各々は、独立して、0または1であり;
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12であり;各R y は、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、R、−C(=Y 1 )R、−C(=Y 1 )OR、−C(=Y 1 )N(R) 2 、−N(R) 2 、− + N(R) 3 、−SR、−S(O)R、−S(O) 2 R、−S(O)(OR)、−S(O) 2 (OR)、−OC(=Y 1 )R、−OC(=Y 1 )OR、−OC(=Y 1 )(N(R) 2 )、−SC(=Y 1 )R、−SC(=Y 1 )OR、−SC(=Y 1 )(N(R) 2 )、−N(R)C(=Y 1 )R、−N(R)C(=Y 1 )OR、−N(R)C(=Y 1 )N(R) 2 、−SO 2 NR 2 、−CN、−N 3 、−NO 2 、−ORまたはW 3 であるか;または一体となるとき、同じ炭素原子上の2つのR y は、3から7個の炭素原子の炭素環式環を形成し;
各Rは、独立して、H、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 1 −C 8 )置換アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )置換アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニル、(C 2 −C 8 )置換アルキニル、C 6 −C 20 アリール、C 6 −C 20 置換アリール、C 2 −C 20 ヘテロシクリルまたはC 2 −C 20 置換ヘテロシクリルであり;
W 3 は、W 4 またはW 5 であり;W 4 は、R、−C(Y 1 )R y 、−C(Y 1 )W 5 、−SO 2 R y または−SO 2 W 5 であり;W 5 は、炭素環または複素環であり、ここで、W 5 は、独立して、0から3個のR y 基で置換され;
各X 2 は、独立して、O、S、S(O)またはS(O) 2 であり;
R 8 、R 9 またはR 10 の各々は、独立して、H、ハロゲン、NR 11 R 12 、N(R 11 )OR 11 、NR 11 NR 11 R 12 、N 3 、NO、NO 2 、CHO、CN、−CH(=NR 11 )、−CH=NHNR 11 、−CH=N(OR 11 )、−CH(OR 11 ) 2 、−C(=O)NR 11 R 12 、−C(=S)NR 11 R 12 、−C(=O)OR 11 、R 11 、OR 11 またはSR 11 であり;
R 11 またはR 12 の各々は、独立して、H、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニル、(C 4 −C 8 )カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−C(=O)(C 1 −C 8 )アルキル、−S(O) n (C 1 −C 8 )アルキルまたはアリール(C 1 −C 8 )アルキルであるか;またはR 11 およびR 12 は、それらの両方が結合している窒素と一体となって、3から7員の複素環式環を形成し、ここで、該複素環式環のいずれか1つの炭素原子は、−O−、−S−または−NR a −で必要に応じて置き換えられ得;そして
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 11 またはR 12 の各々の、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニルまたはアリール(C 1 −C 8 )アルキルの各々は、独立して、1つ以上のハロ、ヒドロキシ、CN、N 3 、N(R a ) 2 またはOR a で必要に応じて置換され;ここで、該(C 1 −C 8 )アルキルの各々の、非末端炭素原子の1つ以上は、−O−、−S−または−NR a −で必要に応じて置き換えられてもよい;
ただし、X 2 が、Sであり、R 9 およびR 10 の各々が、Hであり、R 8 が、NH 2 、OH、SHまたはSCH 3 であるとき、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 またはR 6 のうちの少なくとも1つは、N(R a ) 2 、N 3 、CN、NO 2 、S(O) n R a 、ハロゲン、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 4 −C 8 )カルボシクリルアルキル、(C 1 −C 8 )置換アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )置換アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニル、(C 2 −C 8 )置換アルキニルもしくはアリール(C 1 −C 8 )アルキルであるか、またはR 7 は、−C(=O)OR 11 、−C(=O)N(R 11 ) 2 、−C(=O)SR 11 、−S(O)R 11 、−S(O) 2 R 11 、−S(O)(OR 11 )、−S(O) 2 (OR 11 )、−SO 2 N(R 11 ) 2 もしくは
である、
式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステル。
(項目2)
YおよびY 1 の各々が、Oである、式II
によって表される、項目1に記載の化合物。
(項目3)
X 2 が、Sであり、R 8 が、ハロゲン、NR 11 R 12 、N(R 11 )OR 11 、NR 11 NR 11 R 12 、OR 11 またはSR 11 である、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
R 6 が、H、OR a 、N 3 、ハロゲン、CN、メチル、ヒドロキシメチル、置換メチル、エテニル、置換エテニル、エチニルまたは置換エチニルである、項目1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目5)
R 2 が、FまたはOR a である、項目1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
(項目6)
R 4 が、OR a であり、R 3 が、Hである、項目1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
(項目7)
R 1 が、CH 3 である、項目1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
(項目8)
R 6 が、CNまたはOR a である、項目1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目9)
R 6 が、Hである、項目1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目10)
R 8 が、OHまたはNH 2 である、項目1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
(項目11)
R 9 が、HまたはNR 11 R 12 である、項目1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
(項目12)
R 7 が、Hまたは
である、項目1〜11のいずれか1つの項目に記載の化合物。
(項目13)
が、
から選択される、項目1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
(項目14)
またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくはエステルである、化合物。
(項目15)
治療有効量の項目1〜14のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
(項目16)
少なくとも1つの追加の治療薬をさらに含む、項目15に記載の薬学的組成物。
(項目17)
インターフェロン、リバビリンもしくはそのアナログ、HCV NS3プロテアーゼインヒビター、アルファ−グルコシダーゼ1インヒビター、肝保護剤、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターもしくはヌクレオチドインヒビター、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、HCV NS5Aインヒビター、TLR−7アゴニスト、シクロフィリンインヒビター、HCV IRESインヒビター、薬物動態学的エンハンサーまたはHCVを処置するための他の薬物からなる群から選択される少なくとも1つの追加の治療薬あるいはそれらの混合物をさらに含む、項目16に記載の薬学的組成物。
(項目18)
Flaviviridaeウイルスによって引き起こされるウイルス感染症を処置する方法であって、該ウイルス感染症の処置を必要のある哺乳動物に、治療有効量の項目1に記載の化合物または薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目19)
前記ウイルスが、デング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、クンジンウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ウシウイルス性下痢症ウイルス、ジカウイルスおよびC型肝炎ウイルスからなる群から選択される、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記ウイルス感染症が、C型肝炎ウイルスによって引き起こされる、項目19に記載の方法。
(項目21)
インターフェロン、リバビリンもしくはそのアナログ、HCV NS3プロテアーゼインヒビター、アルファ−グルコシダーゼ1インヒビター、肝保護剤、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターもしくはヌクレオチドインヒビター、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、HCV NS5Aインヒビター、TLR−7アゴニスト、シクロフィリンインヒビター、HCV IRESインヒビター、薬物動態学的エンハンサーおよびHCVを処置するための他の薬物からなる群から選択される少なくとも1つの追加の治療薬またはそれらの混合物をさらに含む、項目19または20に記載の方法。
(項目22)
式IV:
によって表される化合物またはその許容可能な塩もしくはエステルを調製するための方法であって;
ここで:
R 1 は、H、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 4 −C 8 )カルボシクリルアルキル、(C 1 −C 8 )置換アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )置換アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニル、(C 2 −C 8 )置換アルキニルまたはアリール(C 1 −C 8 )アルキルであり;
R 2 またはR 4 の各々は、独立して、H、FまたはOR 44 であり;
各R 43 は、独立して、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 1 −C 8 )置換アルキル、C 6 −C 20 アリール、C 6 −C 20 置換アリール、C 2 −C 20 ヘテロシクリル、C 2 −C 20 置換ヘテロシクリル、C 7 −C 20 アリールアルキル、C 7 −C 20 置換アリールアルキル、(C 1 −C 8 )アルコキシまたは(C 1 −C 8 )置換アルコキシであり;
R 44 もしくはR 47 の各々は、独立して、−C(R 45 ) 2 R 46 、Si(R 43 ) 3 、C(O)R 45 、C(O)OR 45 、−(C(R 45 ) 2 ) m −R 55 もしくは
またはR 44 もしくはR 47 のうちのいずれか2つは、一体となるとき、−C(R 59 ) 2 −、−C(O)−もしくは−Si(R 43 ) 2 (X 42 ) m Si(R 43 ) 2 −であり;
各R 55 は、独立して、−O−C(R 45 ) 2 R 46 、−Si(R 43 ) 3 、−OC(O)OR 45 、−OC(O)R 45 または
であり;
R 45 、R 58 またはR 59 の各々は、独立して、H、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 1 −C 8 )置換アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )置換アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニル、(C 2 −C 8 )置換アルキニル、C 6 −C 20 アリール、C 6 −C 20 置換アリール、C 2 −C 20 ヘテロシクリル、C 2 −C 20 置換ヘテロシクリル、C 7 −C 20 アリールアルキルまたはC 7 −C 20 置換アリールアルキルであり;
各R 46 は、独立して、C 6 −C 20 アリール、C 6 −C 20 置換アリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり;
各R a は、独立して、H、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニル、アリール(C 1 −C 8 )アルキル、(C 4 −C 8 )カルボシクリルアルキル、−C(=O)R 11 、−C(=O)OR 11 、−C(=O)NR 11 R 12 、−C(=O)SR 11 、−S(O)R 11 、−S(O) 2 R 11 、−S(O)(OR 11 )、−S(O) 2 (OR 11 )または−SO 2 NR 11 R 12 であり;
各X 42 は、OまたはCH 2 であり;
各mは、1または2であり;
各nは、独立して、0、1または2であり;
R 8 、R 9 またはR 10 の各々は、独立して、H、ハロゲン、NR 11 R 12 、N(R 11 )OR 11 、NR 11 NR 11 R 12 、N 3 、NO、NO 2 、CHO、CN、−CH(=NR 11 )、−CH=NHNR 11 、−CH=N(OR 11 )、−CH(OR 11 ) 2 、−C(=O)NR 11 R 12 、−C(=S)NR 11 R 12 、−C(=O)OR 11 、R 11 、OR 11 またはSR 11 であり;
R 11 またはR 12 の各々は、独立して、H、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニル、(C 3 −C 8 )カルボシクリル、(C 4 −C 8 )カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−C(=O)(C 1 −C 8 )アルキル、−S(O) n (C 1 −C 8 )アルキル、アリール(C 1 −C 8 )アルキルまたはSi(R 3 ) 3 であるか;またはR 11 およびR 12 は、それらの両方が結合している窒素と一体となって、3から7員の複素環式環を形成し、ここで、該複素環式環のいずれか1つの炭素原子は、−O−、−S(O) n −または−NR a −で必要に応じて置き換えられ得るか;またはR 11 およびR 12 は、一体となって、−Si(R 43 ) 2 (X 42 ) m Si(R 43 ) 2 −であり;
ここで、R 1 、R 43 、R 45 、R 58 、R 59 、R 11 またはR 12 の各々の、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニルまたはアリール(C 1 −C 8 )アルキルの各々は、独立して、1つ以上のハロ、ヒドロキシ、CN、N 3 、N(R a ) 2 またはOR a で必要に応じて置換され;該(C 1 −C 8 )アルキルの各々の、非末端炭素原子の1つ以上は、−O−、−S(O) n −または−NR a −で必要に応じて置き換えられ;
前記方法は:
(a)式Vの化合物
を提供する工程であって、ここで、R 56 は、OH、−OC(O)OR 58 または−OC(O)R 58 である、工程;
(b)該式Vの化合物をシアン化物試薬およびルイス酸で処理し;
それによって、該式IVの化合物を形成する工程
を包含する、方法。
(項目23)
式IVの化合物が、式IVb
であり、式Vの化合物が、式Vb:
である、項目22に記載の方法。
(項目24)
R 56 がOHである式Vの化合物を調製する工程をさらに包含する、項目22に記載の方法であって、該方法は:
(e)式VIの化合物:
を提供する工程、
(f)該式VIの化合物を式VIIの有機金属化合物:
で処理し、ここで、Mは、MgX 3 またはLiであり、X 3 は、ハロゲンであり;
それによって、R 56 がOHである式Vの化合物を形成する工程
を包含する、方法。
(項目25)
式Vの化合物が、R 56 がOHである式Vbであり、式VIの化合物が、式VIbの化合物:
である、項目24に記載の方法。
(項目26)
式IX:
によって表される、式Iの抗ウイルス化合物またはその許容可能な塩もしくはエステルの合成に有用な化合物であって;
ここで:
R 1 は、H、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 4 −C 8 )カルボシクリルアルキル、(C 1 −C 8 )置換アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )置換アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニル、(C 2 −C 8 )置換アルキニルまたはアリール(C 1 −C 8 )アルキルであり;
R 2 またはR 4 の各々は、独立して、H、FまたはOR 44 であり;
各R 43 は、独立して、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 1 −C 8 )置換アルキル、C 6 −C 20 アリール、C 6 −C 20 置換アリール、C 2 −C 20 ヘテロシクリル、C 2 −C 20 置換ヘテロシクリル、C 7 −C 20 アリールアルキル、C 7 −C 20 置換アリールアルキル、(C 1 −C 8 )アルコキシまたは(C 1 −C 8 )置換アルコキシであり;
R 44 もしくはR 47 の各々は、独立して、−C(R 45 ) 2 R 46 、Si(R 43 ) 3 、C(O)R 45 、C(O)OR 45 、−(C(R 45 ) 2 ) m −R 55 もしくは
であるか;
またはR 44 もしくはR 47 のいずれか2つは、一体となるとき、−C(R 59 ) 2 −、−C(O)−もしくは−Si(R 43 ) 2 (X 42 ) m Si(R 43 ) 2 −であり;
各R 55 は、独立して、−O−C(R 45 ) 2 R 46 、−Si(R 43 ) 3 、−OC(O)OR 45 、−OC(O)R 45 または
であり;
R 45 、R 58 またはR 59 の各々は、独立して、H、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 1 −C 8 )置換アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )置換アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニル、(C 2 −C 8 )置換アルキニル、C 6 −C 20 アリール、C 6 −C 20 置換アリール、C 2 −C 20 ヘテロシクリル、C 2 −C 20 置換ヘテロシクリル、C 7 −C 20 アリールアルキルまたはC 7 −C 20 置換アリールアルキルであり;
各R 46 は、独立して、C 6 −C 20 アリール、C 6 −C 20 置換アリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり;
各R a は、独立して、H、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニル、アリール(C 1 −C 8 )アルキル、(C 4 −C 8 )カルボシクリルアルキル、−C(=O)R 11 、−C(=O)OR 11 、−C(=O)NR 11 R 12 、−C(=O)SR 11 、−S(O)R 11 、−S(O) 2 R 11 、−S(O)(OR 11 )、−S(O) 2 (OR 11 )または−SO 2 NR 11 R 12 であり;
各X 42 は、OまたはCH 2 であり;
各mは、1または2であり;
各nは、独立して、0、1または2であり;
ここで:
R 1 は、H、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 4 −C 8 )カルボシクリルアルキル、(C 1 −C 8 )置換アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )置換アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニル、(C 2 −C 8 )置換アルキニルまたはアリール(C 1 −C 8 )アルキルであり;
R 2 またはR 4 の各々は、独立して、H、FまたはOR 44 であり;
各R 43 は、独立して、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 1 −C 8 )置換アルキル、C 6 −C 20 アリール、C 6 −C 20 置換アリール、C 2 −C 20 ヘテロシクリル、C 2 −C 20 置換ヘテロシクリル、C 7 −C 20 アリールアルキル、C 7 −C 20 置換アリールアルキル、(C 1 −C 8 )アルコキシまたは(C 1 −C 8 )置換アルコキシであり;
R 44 もしくはR 47 の各々は、独立して、−C(R 45 ) 2 R 46 、Si(R 43 ) 3 、C(O)R 45 、C(O)OR 45 、−(C(R 45 ) 2 ) m −R 55 もしくは
であるか;
またはR 44 もしくはR 47 のいずれか2つは、一体となるとき、−C(R 59 ) 2 −、−C(O)−または−Si(R 43 ) 2 (X 42 ) m Si(R 43 ) 2 −であり;
各R 55 は、独立して、−O−C(R 45 ) 2 R 46 、−Si(R 43 ) 3 、C(O)OR 45 、−OC(O)R 45 または
であり;
R 45 、R 58 またはR 59 の各々は、独立して、H、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 1 −C 8 )置換アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )置換アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニル、(C 2 −C 8 )置換アルキニル、C 6 −C 20 アリール、C 6 −C 20 置換アリール、C 2 −C 20 ヘテロシクリル、C 2 −C 20 置換ヘテロシクリル、C 7 −C 20 アリールアルキルまたはC 7 −C 20 置換アリールアルキルであり;
各R 46 は、独立して、C 6 −C 20 アリール、C 6 −C 20 置換アリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり;
各R a は、独立して、H、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニル、アリール(C 1 −C 8 )アルキル、(C 4 −C 8 )カルボシクリルアルキル、−C(=O)R 11 、−C(=O)OR 11 、−C(=O)NR 11 R 12 、−C(=O)SR 11 、−S(O)R 11 、−S(O) 2 R 11 、−S(O)(OR 11 )、−S(O) 2 (OR 11 )または−SO 2 NR 11 R 12 であり;
各X 42 は、OまたはCH 2 であり;
各mは、1または2であり;
各nは、独立して、0、1または2であり;
R 8 、R 9 またはR 10 の各々は、独立して、H、ハロゲン、NR 11 R 12 、N(R 11 )OR 11 、NR 11 NR 11 R 12 、N 3 、NO、NO 2 、CHO、CN、−CH(=NR 11 )、−CH=NHNR 11 、−CH=N(OR 11 )、−CH(OR 11 ) 2 、−C(=O)NR 11 R 12 、−C(=S)NR 11 R 12 、−C(=O)OR 11 、R 11 、OR 11 またはSR 11 であり;
R 11 またはR 12 の各々は、独立して、H、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニル、(C 3 −C 8 )カルボシクリル、(C 4 −C 8 )カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−C(=O)(C 1 −C 8 )アルキル、−S(O) n (C 1 −C 8 )アルキル、アリール(C 1 −C 8 )アルキルまたはSi(R 3 ) 3 であるか;またはR 11 およびR 12 は、それらの両方が結合している窒素と一体となって、3から7員の複素環式環を形成し、該複素環式環のいずれか1つの炭素原子は、−O−、−S(O) n −または−NR a −で必要に応じて置き換えられ得るか;またはR 11 およびR 12 は、一体となって、−Si(R 43 ) 2 (X 42 ) m Si(R 43 ) 2 −であり;そして
R 1 、R 43 、R 45 、R 58 、R 59 、R 11 またはR 12 の各々の、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニルまたはアリール(C 1 −C 8 )アルキルの各々は、独立して、1つ以上のハロ、ヒドロキシ、CN、N 3 、N(R a ) 2 またはOR a で必要に応じて置換され;該(C 1 −C 8 )アルキルの各々の、非末端炭素原子の1つ以上は、−O−、−S(O) n −または−NR a −で必要に応じて置き換えられる、
化合物。
(項目27)
またはそれらの塩もしくはエステルからなる群から選択される、項目26に記載の化合物。
(項目27)
式Xの化合物:
式X
またはその許容可能な塩もしくはエステルを調製するための方法であって;
ここで:
R 1 は、H、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 4 −C 8 )カルボシクリルアルキル、(C 1 −C 8 )置換アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )置換アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニル、(C 2 −C 8 )置換アルキニルまたはアリール(C 1 −C 8 )アルキルであり;
R 2 またはR 4 の各々は、独立して、H、FまたはOR 44 であり;
各R 43 は、独立して、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 1 −C 8 )置換アルキル、C 6 −C 20 アリール、C 6 −C 20 置換アリール、C 2 −C 20 ヘテロシクリル、C 2 −C 20 置換ヘテロシクリル、C 7 −C 20 アリールアルキル、C 7 −C 20 置換アリールアルキル、(C 1 −C 8 )アルコキシまたは(C 1 −C 8 )置換アルコキシであり;
R 44 またはR 47 の各々は、独立して、−C(R 45 ) 2 R 46 、Si(R 43 ) 3 、C(O)R 45 、C(O)OR 45 、−(C(R 45 ) 2 ) m −R 55 または
であるか;
またはR 44 もしくはR 47 のいずれか2つは、一体となるとき、−C(R 59 ) 2 −、−C(O)−または−Si(R 43 ) 2 (X 42 ) m Si(R 43 ) 2 −であり;
各R 55 は、独立して、−O−C(R 45 ) 2 R 46 、−Si(R 43 ) 3 、−OC(O)OR 45 、−OC(O)R 45 または
であり;
R 45 、R 58 またはR 59 の各々は、独立して、H、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 1 −C 8 )置換アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )置換アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニル、(C 2 −C 8 )置換アルキニル、C 6 −C 20 アリール、C 6 −C 20 置換アリール、C 2 −C 20 ヘテロシクリル、C 2 −C 20 置換ヘテロシクリル、C 7 −C 20 アリールアルキルまたはC 7 −C 20 置換アリールアルキルであり;
各R 46 は、独立して、C 6 −C 20 アリール、C 6 −C 20 置換アリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり;
各R a は、独立して、H、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニル、アリール(C 1 −C 8 )アルキル、(C 4 −C 8 )カルボシクリルアルキル、−C(=O)R 11 、−C(=O)OR 11 、−C(=O)NR 11 R 12 、−C(=O)SR 11 、−S(O)R 11 、−S(O) 2 R 11 、−S(O)(OR 11 )、−S(O) 2 (OR 11 )または−SO 2 NR 11 R 12 であり;
各X 42 は、OまたはCH 2 であり;
各mは、1または2であり;
各nは、独立して、0、1または2であり;
R 8 、R 9 またはR 10 の各々は、独立して、H、ハロゲン、NR 11 R 12 、N(R 11 )OR 11 、NR 11 NR 11 R 12 、N 3 、NO、NO 2 、CHO、CN、−CH(=NR 11 )、−CH=NHNR 11 、−CH=N(OR 11 )、−CH(OR 11 ) 2 、−C(=O)NR 11 R 12 、−C(=S)NR 11 R 12 、−C(=O)OR 11 、R 11 、OR 11 またはSR 11 であり;
R 11 またはR 12 の各々は、独立して、H、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニル、(C 3 −C 8 )カルボシクリル、(C 4 −C 8 )カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−C(=O)(C 1 −C 8 )アルキル、−S(O) n (C 1 −C 8 )アルキル、アリール(C 1 −C 8 )アルキルまたはSi(R 3 ) 3 であるか;またはR 11 およびR 12 は、それらの両方が結合している窒素と一体となって、3から7員の複素環式環を形成し、ここで、該複素環式環のいずれか1つの炭素原子は、−O−、−S(O) n −または−NR a −で必要に応じて置き換えられ得るか;またはR 11 およびR 12 は、一体となって、−Si(R 43 ) 2 (X 42 ) m Si(R 43 ) 2 −であり;
ここで、R 1 、R 43 、R 45 、R 58 、R 59 、R 11 またはR 12 の各々の、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニルまたはアリール(C 1 −C 8 )アルキルの各々は、独立して、1つ以上のハロ、ヒドロキシ、CN、N 3 、N(R a ) 2 またはOR a で必要に応じて置換され;該(C 1 −C 8 )アルキルの各々の非末端炭素原子の1つ以上は、−O−、−S(O) n −または−NR a −で必要に応じて置き換えられ;
該方法は:
(a)式Vの化合物
を提供する工程であって、ここで、R 56 は、OH、−OC(O)OR 58 または−OC(O)R 58 である、工程;
(b)該式Vの化合物をルイス酸およびHSi(R 43 ) 3 である還元剤で処理し;
それによって、式Xの化合物を形成する工程
を包含する、方法。
(項目28)
Flaviviridaeウイルス感染症を処置するための医薬を製造するための、項目1〜14のいずれか1項に記載の化合物の使用。
(項目29)
Flaviviridaeウイルス感染症を処置する際に使用するための、項目1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
Claims (26)
- 式Iの化合物:
ここで:
R1、R2、R3、R4、もしくはR 5 の各々は、独立して、H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C4−C8)カルボシクリルアルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C2−C8)置換アルキニルもしくはアリール(C1−C8)アルキルであるか、または隣接炭素原子上のR1、R2、R3、R4、もしくはR 5 のいずれか2つは、一体となって−O(CO)O−であり;
各R 6 は、独立して、OR a 、N(R a ) 2 、N 3 、CN、NO 2 、S(O) n R a 、ハロゲン、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 4 −C 8 )カルボシクリルアルキル、(C 1 −C 8 )置換アルキル、(C 2 −C 8 )アルケニル、(C 2 −C 8 )置換アルケニル、(C 2 −C 8 )アルキニル、(C 2 −C 8 )置換アルキニルもしくはアリール(C 1 −C 8 )アルキルであり;
各nは、独立して、0、1または2であり;
各Raは、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、アリール(C1−C8)アルキル、(C4−C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)N(R11)2、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)または−SO2N(R11)2であり;
R7は、H、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)N(R11)2、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、−SO2N(R11)2または
YまたはY1の各々は、独立して、O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)またはN−NR2であり;
W1およびW2は、一体となるとき、−Y3(C(Ry)2)3Y3−であるか;またはW1もしくはW2の一方は、R3もしくはR4と一体となって、−Y3−であり、W1もしくはW2の他方は、式Iaであるか;またはW1およびW2は、各々独立して、式Iaの基:
各Y2は、独立して、結合、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N−NR2、S、S−S、S(O)またはS(O)2であり;
各Y3は、独立して、O、SまたはNRであり;
M2は、0、1または2であり;
各Rxは、独立して、Ryまたは式:
M1a、M1cおよびM1dの各々は、独立して、0または1であり;
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12であり;各Ryは、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、R、−C(=Y1)R、−C(=Y1)OR、−C(=Y1)N(R)2、−N(R)2、−+N(R)3、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−OC(=Y1)R、−OC(=Y1)OR、−OC(=Y1)(N(R)2)、−SC(=Y1)R、−SC(=Y1)OR、−SC(=Y1)(N(R)2)、−N(R)C(=Y1)R、−N(R)C(=Y1)OR、−N(R)C(=Y1)N(R)2、−SO2NR2、−CN、−N3、−NO2、−ORまたはW3であるか;または一体となるとき、同じ炭素原子上の2つのRyは、3から7個の炭素原子の炭素環式環を形成し;
各Rは、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C2−C8)置換アルキニル、C6−C20アリール、C6−C20置換アリール、C2−C20ヘテロシクリルまたはC2−C20置換ヘテロシクリルであり;
W3は、W4またはW5であり;W4は、R、−C(Y1)Ry、−C(Y1)W5、−SO2Ryまたは−SO2W5であり;W5は、炭素環または複素環であり、ここで、W5は、独立して、0から3個のRy基で置換され;
各X2は、独立して、O、S、S(O)またはS(O)2であり;
R8、R9またはR10の各々は、独立して、H、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、−CH(=NR11)、−CH=NHNR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、R11、OR11またはSR11であり;
R11またはR12の各々は、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C4−C8)カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−C(=O)(C1−C8)アルキル、−S(O)n(C1−C8)アルキルまたはアリール(C1−C8)アルキルであるか;またはR11およびR12は、それらの両方が結合している窒素と一体となって、3から7員の複素環式環を形成し、ここで、該複素環式環のいずれか1つの炭素原子は、−O−、−S−または−NRa−で必要に応じて置き換えられ得;そして
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11またはR12の各々の、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニルまたはアリール(C1−C8)アルキルの各々は、独立して、1つ以上のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2またはORaで必要に応じて置換され;ここで、該(C1−C8)アルキルの各々の、非末端炭素原子の1つ以上は、−O−、−S−または−NRa−で必要に応じて置き換えられてもよい;
ただし、X2が、Sであり、R9およびR10の各々が、Hであり、R8が、NH2、OH、SHまたはSCH3であるとき、R1、R2、R3、R4、R5またはR6のうちの少なくとも1つは、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C4−C8)カルボシクリルアルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C2−C8)置換アルキニルもしくはアリール(C1−C8)アルキルであるか、またはR7は、−C(=O)OR11、−C(=O)N(R11)2、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、−SO2N(R11)2もしくは
式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステル。 - YおよびY1の各々が、Oである、式II
- X2が、Sであり、R8が、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、OR11またはSR11である、請求項2に記載の化合物。
- R6が、ORa、N3、ハロゲン、CN、メチル、ヒドロキシメチル、置換メチル、エテニル、置換エテニル、エチニルまたは置換エチニルである、請求項3に記載の化合物。
- R2が、FまたはORaである、請求項4に記載の化合物。
- R4が、ORaであり、R3が、Hである、請求項5に記載の化合物。
- R1が、CH3である、請求項6に記載の化合物。
- R6が、CNまたはORaである、請求項7に記載の化合物。
- R 6 が、CNまたはOR a である、請求項6に記載の化合物。
- R8が、OHまたはNH2である、請求項6に記載の化合物。
- R9が、HまたはNR11R12である、請求項6に記載の化合物。
- R7が、Hまたは
-
-
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
- 少なくとも1つの追加の治療薬をさらに含む、請求項15に記載の薬学的組成物。
- インターフェロン、リバビリンもしくはそのアナログ、HCV NS3プロテアーゼインヒビター、アルファ−グルコシダーゼ1インヒビター、肝保護剤、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターもしくはヌクレオチドインヒビター、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、HCV NS5Aインヒビター、TLR−7アゴニスト、シクロフィリンインヒビター、HCV IRESインヒビター、薬物動態学的エンハンサーまたはHCVを処置するための他の薬物からなる群から選択される少なくとも1つの追加の治療薬あるいはそれらの混合物をさらに含む、請求項16に記載の薬学的組成物。
- Flaviviridaeウイルスによって引き起こされるウイルス感染症を処置するための組成物であって、治療有効量の請求項1に記載の化合物を含む、組成物。
- 前記ウイルスが、デング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、クンジンウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ウシウイルス性下痢症ウイルス、ジカウイルスおよびC型肝炎ウイルスからなる群から選択される、請求項18に記載の組成物。
- 前記ウイルス感染症が、C型肝炎ウイルスによって引き起こされる、請求項19に記載の組成物。
- インターフェロン、リバビリンもしくはそのアナログ、HCV NS3プロテアーゼインヒビター、アルファ−グルコシダーゼ1インヒビター、肝保護剤、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターもしくはヌクレオチドインヒビター、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、HCV NS5Aインヒビター、TLR−7アゴニスト、シクロフィリンインヒビター、HCV IRESインヒビター、薬物動態学的エンハンサーおよびHCVを処置するための他の薬物からなる群から選択される少なくとも1つの追加の治療薬またはそれらの混合物をさらに含む、請求項19に記載の組成物。
- 式IV:
ここで:
R1は、H、(C1−C8)アルキル、(C4−C8)カルボシクリルアルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C2−C8)置換アルキニルまたはアリール(C1−C8)アルキルであり;
R2またはR4の各々は、独立して、H、FまたはOR44であり;
各R43は、独立して、(C1−C8)アルキル、(C1−C8)置換アルキル、C6−C20アリール、C6−C20置換アリール、C2−C20ヘテロシクリル、C2−C20置換ヘテロシクリル、C7−C20アリールアルキル、C7−C20置換アリールアルキル、(C1−C8)アルコキシまたは(C1−C8)置換アルコキシであり;
R44もしくはR47の各々は、独立して、−C(R45)2R46、Si(R43)3、C(O)R45、C(O)OR45、−(C(R45)2)m−R55もしくは
またはR44もしくはR47のうちのいずれか2つは、一体となるとき、−C(R59)2−、−C(O)−もしくは−Si(R43)2(X42)mSi(R43)2−であり;
各R55は、独立して、−O−C(R45)2R46、−Si(R43)3、−OC(O)OR45、−OC(O)R45または
R45、R58またはR59の各々は、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C2−C8)置換アルキニル、C6−C20アリール、C6−C20置換アリール、C2−C20ヘテロシクリル、C2−C20置換ヘテロシクリル、C7−C20アリールアルキルまたはC7−C20置換アリールアルキルであり;
各R46は、独立して、C6−C20アリール、C6−C20置換アリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり;
各Raは、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、アリール(C1−C8)アルキル、(C4−C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)または−SO2NR11R12であり;
各X42は、OまたはCH2であり;
各mは、1または2であり;
各nは、独立して、0、1または2であり;
R8、R9またはR10の各々は、独立して、H、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、−CH(=NR11)、−CH=NHNR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、R11、OR11またはSR11であり;
R11またはR12の各々は、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4−C8)カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−C(=O)(C1−C8)アルキル、−S(O)n(C1−C8)アルキル、アリール(C1−C8)アルキルまたはSi(R3)3であるか;またはR11およびR12は、それらの両方が結合している窒素と一体となって、3から7員の複素環式環を形成し、ここで、該複素環式環のいずれか1つの炭素原子は、−O−、−S(O)n−または−NRa−で必要に応じて置き換えられ得るか;またはR11およびR12は、一体となって、−Si(R43)2(X42)mSi(R43)2−であり;
ここで、R1、R43、R45、R58、R59、R11またはR12の各々の、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニルまたはアリール(C1−C8)アルキルの各々は、独立して、1つ以上のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2またはORaで必要に応じて置換され;該(C1−C8)アルキルの各々の、非末端炭素原子の1つ以上は、−O−、−S(O)n−または−NRa−で必要に応じて置き換えられ;
前記方法は:
(a)式Vの化合物
(b)該式Vの化合物をシアン化物試薬およびルイス酸で処理し;
それによって、該式IVの化合物を形成する工程
を包含する、方法。 - R56がOHである式Vの化合物を調製する工程をさらに包含する、請求項22に記載の方法であって、該方法は:
(e)式VIの化合物:
(f)該式VIの化合物を式VIIの有機金属化合物:
それによって、R56がOHである式Vの化合物を形成する工程
を包含する、方法。 - 式IX:
ここで:
R1は、H、(C1−C8)アルキル、(C4−C8)カルボシクリルアルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C2−C8)置換アルキニルまたはアリール(C1−C8)アルキルであり;
R2またはR4の各々は、独立して、H、FまたはOR44であり;
各R43は、独立して、(C1−C8)アルキル、(C1−C8)置換アルキル、C6−C20アリール、C6−C20置換アリール、C2−C20ヘテロシクリル、C2−C20置換ヘテロシクリル、C7−C20アリールアルキル、C7−C20置換アリールアルキル、(C1−C8)アルコキシまたは(C1−C8)置換アルコキシであり;
R44もしくはR47の各々は、独立して、−C(R45)2R46、Si(R43)3、C(O)R45、C(O)OR45、−(C(R45)2)m−R55もしくは
またはR44もしくはR47のいずれか2つは、一体となるとき、−C(R59)2−、−C(O)−もしくは−Si(R43)2(X42)mSi(R43)2−であり;
各R55は、独立して、−O−C(R45)2R46、−Si(R43)3、−OC(O)OR45、−OC(O)R45または
R45、R58またはR59の各々は、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C2−C8)置換アルキニル、C6−C20アリール、C6−C20置換アリール、C2−C20ヘテロシクリル、C2−C20置換ヘテロシクリル、C7−C20アリールアルキルまたはC7−C20置換アリールアルキルであり;
各R46は、独立して、C6−C20アリール、C6−C20置換アリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり;
各Raは、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、アリール(C1−C8)アルキル、(C4−C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)または−SO2NR11R12であり;
各X42は、OまたはCH2であり;
各mは、1または2であり;
各nは、独立して、0、1または2であり;
ここで:
R1は、H、(C1−C8)アルキル、(C4−C8)カルボシクリルアルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C2−C8)置換アルキニルまたはアリール(C1−C8)アルキルであり;
R2またはR4の各々は、独立して、H、FまたはOR44であり;
各R43は、独立して、(C1−C8)アルキル、(C1−C8)置換アルキル、C6−C20アリール、C6−C20置換アリール、C2−C20ヘテロシクリル、C2−C20置換ヘテロシクリル、C7−C20アリールアルキル、C7−C20置換アリールアルキル、(C1−C8)アルコキシまたは(C1−C8)置換アルコキシであり;
R44もしくはR47の各々は、独立して、−C(R45)2R46、Si(R43)3、C(O)R45、C(O)OR45、−(C(R45)2)m−R55もしくは
またはR44もしくはR47のいずれか2つは、一体となるとき、−C(R59)2−、−C(O)−または−Si(R43)2(X42)mSi(R43)2−であり;
各R55は、独立して、−O−C(R45)2R46、−Si(R43)3、C(O)OR45、−OC(O)R45または
R45、R58またはR59の各々は、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C2−C8)置換アルキニル、C6−C20アリール、C6−C20置換アリール、C2−C20ヘテロシクリル、C2−C20置換ヘテロシクリル、C7−C20アリールアルキルまたはC7−C20置換アリールアルキルであり;
各R46は、独立して、C6−C20アリール、C6−C20置換アリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり;
各Raは、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、アリール(C1−C8)アルキル、(C4−C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)または−SO2NR11R12であり;
各X42は、OまたはCH2であり;
各mは、1または2であり;
各nは、独立して、0、1または2であり;
R8、R9またはR10の各々は、独立して、H、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、−CH(=NR11)、−CH=NHNR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、R11、OR11またはSR11であり;
R11またはR12の各々は、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4−C8)カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−C(=O)(C1−C8)アルキル、−S(O)n(C1−C8)アルキル、アリール(C1−C8)アルキルまたはSi(R3)3であるか;またはR11およびR12は、それらの両方が結合している窒素と一体となって、3から7員の複素環式環を形成し、該複素環式環のいずれか1つの炭素原子は、−O−、−S(O)n−または−NRa−で必要に応じて置き換えられ得るか;またはR11およびR12は、一体となって、−Si(R43)2(X42)mSi(R43)2−であり;そして
R1、R43、R45、R58、R59、R11またはR12の各々の、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニルまたはアリール(C1−C8)アルキルの各々は、独立して、1つ以上のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2またはORaで必要に応じて置換され;該(C1−C8)アルキルの各々の、非末端炭素原子の1つ以上は、−O−、−S(O)n−または−NRa−で必要に応じて置き換えられる、
化合物。 -
- 式Xの化合物:
ここで:
R1は、H、(C1−C8)アルキル、(C4−C8)カルボシクリルアルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C2−C8)置換アルキニルまたはアリール(C1−C8)アルキルであり;
R2またはR4の各々は、独立して、H、FまたはOR44であり;
各R43は、独立して、(C1−C8)アルキル、(C1−C8)置換アルキル、C6−C20アリール、C6−C20置換アリール、C2−C20ヘテロシクリル、C2−C20置換ヘテロシクリル、C7−C20アリールアルキル、C7−C20置換アリールアルキル、(C1−C8)アルコキシまたは(C1−C8)置換アルコキシであり;
R44またはR47の各々は、独立して、−C(R45)2R46、Si(R43)3、C(O)R45、C(O)OR45、−(C(R45)2)m−R55または
またはR44もしくはR47のいずれか2つは、一体となるとき、−C(R59)2−、−C(O)−または−Si(R43)2(X42)mSi(R43)2−であり;
各R55は、独立して、−O−C(R45)2R46、−Si(R43)3、−OC(O)OR45、−OC(O)R45または
R45、R58またはR59の各々は、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C2−C8)置換アルキニル、C6−C20アリール、C6−C20置換アリール、C2−C20ヘテロシクリル、C2−C20置換ヘテロシクリル、C7−C20アリールアルキルまたはC7−C20置換アリールアルキルであり;
各R46は、独立して、C6−C20アリール、C6−C20置換アリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり;
各Raは、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、アリール(C1−C8)アルキル、(C4−C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)または−SO2NR11R12であり;
各X42は、OまたはCH2であり;
各mは、1または2であり;
各nは、独立して、0、1または2であり;
R8、R9またはR10の各々は、独立して、H、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、−CH(=NR11)、−CH=NHNR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、R11、OR11またはSR11であり;
R11またはR12の各々は、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4−C8)カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−C(=O)(C1−C8)アルキル、−S(O)n(C1−C8)アルキル、アリール(C1−C8)アルキルまたはSi(R3)3であるか;またはR11およびR12は、それらの両方が結合している窒素と一体となって、3から7員の複素環式環を形成し、ここで、該複素環式環のいずれか1つの炭素原子は、−O−、−S(O)n−または−NRa−で必要に応じて置き換えられ得るか;またはR11およびR12は、一体となって、−Si(R43)2(X42)mSi(R43)2−であり;
ここで、R1、R43、R45、R58、R59、R11またはR12の各々の、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニルまたはアリール(C1−C8)アルキルの各々は、独立して、1つ以上のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2またはORaで必要に応じて置換され;該(C1−C8)アルキルの各々の非末端炭素原子の1つ以上は、−O−、−S(O)n−または−NRa−で必要に応じて置き換えられ;
該方法は:
(a)式Vの化合物
(b)該式Vの化合物をルイス酸およびHSi(R43)3である還元剤で処理し;
それによって、式Xの化合物を形成する工程
を包含する、方法。
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