JP2013538230A5 - - Google Patents
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Description
他の態様では、本発明の化合物の合成、分析、分離、単離、精製、特性化、および検査の新規方法を提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
式IV
式IV
の化合物もしくはその医薬上許容可能な塩であり;
式中:
R 1 は(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキル、(C 1 〜C 8 )置換アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )置換アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、(C 2 〜C 8 )置換アルキニル、もしくはアリール(C 1 〜C 8 )アルキルであり;
R 2 はハロゲンであり;
各R 3 、R 4 、およびR 5 は、独立して、H、ハロゲン、OR a 、N(R a ) 2 、N 3 、CN、NO 2 、S(O) n R a 、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキル、(C 1 〜C 8 )置換アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )置換アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、(C 2 〜C 8 )置換アルキニル、もしくはアリール(C 1 〜C 8 )アルキルであり;
または隣接炭素原子上のR 3 、R 4 もしくはR 5 の任意の2つが一緒になって−O(CO)O−であるか、またはそれらが結合している環炭素原子と一緒になって二重結合を形成しており;
各nは独立して、0、1、もしくは2であり;
各R a は独立して、H、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、アリール(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキル、−C(=O)R 11 、−C(=O)OR 11 、−C(=O)NR 11 R 12 、−C(=O)SR 11 、−S(O)R 11 、−S(O) 2 R 11 、−S(O)(OR 11 )、−S(O) 2 (OR 11 )、もしくは−SO 2 NR 11 R 12 であり;
R 7 はH、−C(=O)R 11 、−C(=O)OR 11 、−C(=O)NR 11 R 12 、−C(=O)SR 11 、−S(O)R 11 、S(O) 2 R 11 、−S(O)(OR 11 )、−S(O) 2 (OR 11 )、−SO 2 NR 11 R 12 、もしくは
であり、
YはO、S、NR、 + N(O)(R)、N(OR)、 + N(O)(OR)、もしくはN−NR 2 であり;
W 1 およびW 2 は、一緒になったときに、−Y 3 (C(R y ) 2 ) 3 Y 3 −であり;またはW 1 もしくはW 2 の1つはR 3 もしくはR 4 のいずれかと一緒になって−Y 3 −であり、W 1 もしくはW 2 の他方は式Iaであり、または
各W 1 およびW 2 は、独立して、式IVa基
式IVa
であり、式中:
各Y 1 は独立して、O、S、NR、 + N(O)(R)、N(OR)、 + N(O)(OR)、もしくはN−NR 2 であり;
各Y 2 は独立して、単結合、O、CR 2 、NR、 + N(O)(R)、N(OR)、 + N(O)(OR)、N−NR 2 、S、S−S、S(O)、もしくはS(O) 2 であり;
各Y 3 は独立して、O、S、もしくはNRであり;
M2は、0、1もしくは2であり;
各R X は、式IVb基
式IVb
であり、式中
各M1a、M1c、およびM1dは独立して、0もしくは1であり;
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12であり;
各R y は独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、−C(=Y 1 )R、−C(=Y 1 )R 13 、−C(=Y 1 )OR、−C(=Y 1 )N(R) 2 、−N(R) 2 、− + N(R) 3 、−SR、−S(O)R、−S(O) 2 R、−S(O) 2 R 13 、−S(O)(OR)、−S(O) 2 (OR)、−OC(=Y 1 )R、−OC(=Y 1 )OR、−OC(=Y 1 )N(R) 2 )、−SC(=Y 1 )R、−SC(=Y 1 )OR、−SC(=Y 1 )(N(R) 2 )、−N(R)C(=Y 1 )R、−N(R)C(=Y 1 )OR、−N(R)C(=Y 1 )N(R) 2 、−S(O) 2 NR 2 、−CN、−N 3 、−NO 2 、−OR、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、C 6 〜C 20 アリール、C 3 〜C 20 カルボシクリル、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり;
式中、各(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、C 6 〜C 20 アリール、C 3 〜C 20 カルボシクリル、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルは、1〜3個のR 20 基に置換されていてもよく;
または同一炭素原子上の2つのR y は一緒になったときに、3〜7個の炭素原子の炭素環を形成し;
各Rは独立して、H、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、C 6 〜C 20 アリール、C 3 〜C 20 カルボシクリル、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、もしくはアリールアルキルであり;
各R 8 は、ハロゲン、NR 11 R 12 、N(R 11 )OR 11 、NR 11 NR 11 R 12 、N 3 、NO、NO 2 、OR 11 もしくはS(O) n R 11 であり;
各R 9 は独立して、H、ハロゲン、NR 11 R 12 、N(R 11 )OR 11 、NR 11 NR 11 R 12 、N 3 、NO、NO 2 、CHO、CN、−CH(=NR 11 )、−CH=NHNR 11 、−CH=N(OR 11 )、−CH(OR 11 ) 2 、−C(=O)NR 11 R 12 、−C(=S)NR 11 R 12 、−C(=O)OR 11 、R 11 、OR 11 もしくはS(O) n R 11 であり;
各R 11 もしくはR 12 は独立して、H、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−C(=O)(C 1 〜C 8 )アルキル、−S(O) n (C 1 〜C 8 )アルキルもしくはアリール(C 1 〜C 8 )アルキルであり;またはR 11 およびR 12 はそれらが共に結合している窒素と一緒になって3〜7員複素環を形成し、前記複素環の炭素原子の任意の1つは−O−、−S−もしくは−NR b −に置換されていることができ;
各R 13 は独立して、1〜3個のR 20 基に置換されていてもよい炭素環もしくは複素環であり;
各R 20 は独立して、ハロゲン、CN、N 3 、N(R) 2 、OR、−SR、−S(O)R、−S(O) 2 R、−S(O)(OR)、−S(O) 2 (OR)、−C(=Y 1 )R、−C(=Y 1 )OR、もしくはC(=Y 1 )N(R) 2 であり;
式中、各R 1 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 11 もしくはR 12 の各(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニルもしくはアリール(C 1 〜C 8 )アルキルは独立して、1つもしくは複数のハロ、ヒドロキシ、CN、N 3 、N(R b ) 2 もしくはOR b に置換されていてもよく;ならびに、前記(C 1 〜C 8 )アルキルのそれぞれの1個もしくは複数の非末端炭素原子は、−O−、−S−もしくは−NR b に置換されていてよく;
各R b は独立して、H、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、アリール(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキル、−C(=O)R 21 、−C(=O)OR 21 、−C(=O)NR 21 R 22 、−C(=O)SR 21 、−S(O)R 21 、−S(O) 2 R 21 、−S(O)(OR 21 )、−S(O) 2 (OR 21 )、もしくは−SO 2 NR 21 R 22 であり;ならびに
各R 21 もしくはR 22 は独立して、H、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキル、−C(=O)(C 1 〜C 8 )アルキル、−S(O) n (C 1 〜C 8 )アルキルもしくはアリール(C 1 〜C 8 )アルキルである、
化合物もしくはその医薬上許容可能な塩。
(項目2)
前記各YおよびY 1 はOである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
前記R 8 は、ハロゲン、NR 11 R 12 、N(R 11 )OR 11 、NR 11 NR 11 R 12 、OR 11 またはS(O) n R 11 である、項目2に記載の化合物。
(項目4)
前記R 9 がH、ハロゲン、S(O) n R 11 またはNR 11 R 12 である、項目3に記載の化合物。
(項目5)
前記R 4 がOR a である、項目4に記載の化合物。
(項目6)
前記R 1 がCH 3 である、項目5に記載の化合物。
(項目7)
前記R 2 がFである、項目6に記載の化合物。
(項目8)
前記R 7 が、
であり;
式中、Yは−O−であり;W 1 は式Iaであり、W 2 はR 4 と一緒になって−O−である、項目7に記載の化合物。
(項目9)
式V
式V
により表され、
式中、R 1 がメチルまたはエチニルであり、R 4 がOR a である、項目1に記載の化合物。
(項目10)
前記R 7 がHまたは
である、項目9に記載の化合物
(項目11)
下記構造
の、項目1に記載の化合物。
(項目12)
式VI
式VI
の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩であり;
式中:
R 4 はOR a であり;
各nは独立して、0、1、もしくは2であり;
各R a は独立して、H、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、アリール(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキル、−C(=O)R 11 、−C(=O)OR 11 、−C(=O)NR 11 R 12 、−C(=O)SR 11 、−S(O)R 11 、−S(O) 2 R 11 、−S(O)(OR 11 )、−S(O) 2 (OR 11 )、もしくは−SO 2 NR 11 R 12 であり;
R 7 はH、−C(=O)R 11 、−C(=O)OR 11 、−C(=O)NR 11 R 12 、−C(=O)SR 11 、−S(O)R 11 、−S(O) 2 R 11 、−S(O)(OR 11 )、−S(O) 2 (OR 11 )、−SO 2 NR 11 R 12 、もしくは
であり;
Yは、Ο、S、NR、 + N(O)(R)、N(OR)、 + N(O)(OR)、もしくはN−NR 2 であり;
W 1 およびW 2 は、一緒になったときに、−Y 3 (C(R y ) 2 ) 3 Y 3 −であり;または
W 1 もしくはW 2 の1つはR 4 と一緒になって−Y 3 −であり、W 1 もしくはW 2 の他方は式Iaであり;または
各W 1 およびW 2 は、独立して、式VIa基
式VIa
であり、式中:
各Y 1 は独立して、O、S、NR、 + N(O)(R)、N(OR)、 + N(O)(OR)、もしくはN−NR 2 であり;
各Y 2 は独立して、単結合、O、CR 2 、NR、 + N(O)(R)、N(OR)、 + N(O)(OR)、N−NR 2 、S、S−S、S(O)、もしくはS(O) 2 であり;
各Y 3 は独立して、O、S、もしくはNRであり;
M2は、0、1もしくは2であり;
各R X は、式VIb基
式VIb
であり、式中
各M1a、M1c、およびM1dは独立して、0もしくは1であり;
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12であり;
各R y は独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、−C(=Y 1 )R、−C(=Y 1 )R 13 、−C(=Y 1 )OR、−C(=Y 1 )N(R) 2 、−N(R) 2 、− + N(R) 3 、−SR、−S(O)R、−S(O) 2 R、−S(O) 2 R 13 、−S(O)(OR)、−S(O) 2 (OR)、−OC(=Y 1 )R、−OC(=Y 1 )OR、−OC(=Y 1 )(N(R) 2 )、−SC(=Y 1 )R、−SC(=Y 1 )OR、−SC(=Y 1 )(N(R) 2 )、−N(R)C(=Y 1 )R、−N(R)C(=Y 1 )OR、−N(R)C(=Y 1 )N(R) 2 、−SO 2 NR 2 、−CN、−N 3 、−NO 2 、−OR、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、C 6 〜C 20 アリール、C 3 〜C 20 カルボシクリル、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり;
式中、各(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、C 6 〜C 20 アリール、C 3 〜C 20 カルボシクリル、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルは、1〜3個のR 20 基に置換されていてもよく;
各Rは独立して、H、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、C 6 〜C 20 アリール、C 3 〜C 20 カルボシクリル、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、もしくはアリールアルキルであり;
各R 11 もしくはR 12 は独立して、H、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−C(=O)(C 1 〜C 8 )アルキル、−S(O) n (C 1 〜C 8 )アルキルもしくはアリール(C 1 〜C 8 )アルキルであり;
各R 13 は独立して、1〜3個のR 20 基に置換されていてもよい炭素環もしくは複素環であり;
各R 20 は独立して、ハロゲン、CN、N 3 、N(R) 2 、OR、−SR、−S(O)R、−S(O) 2 R、−S(O)(OR)、−S(O) 2 (OR)、−C(=Y 1 )R、−C(=Y 1 )OR、もしくはC(=Y 1 )N(R) 2 であり;
式中、各R 4 、R 11 もしくはR 12 の各(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニルもしくはアリール(C 1 〜C 8 )アルキルは独立して、1つもしくは複数のハロ、ヒドロキシ、CN、N 3 、N(R b ) 2 もしくはOR b に置換されていてもよく;ならびに、前記(C 1 〜C 8 )アルキルのそれぞれの1個もしくは複数の非末端炭素原子は、−O−、−S−もしくは−NR b に置換されていてよく;
各R b は独立して、H、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、アリール(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキル、−C(=O)R 21 、−C(=O)OR 21 、−C(=O)NR 21 R 22 、−C(=O)SR 21 、−S(O)R 21 、−S(O) 2 R 21 、−S(O)(OR 21 )、−S(O) 2 (OR 21 )、もしくは−SO 2 NR 21 R 22 であり;ならびに
各R 21 もしくはR 22 は独立して、H、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキル、−C(=O)(C 1 〜C 8 )アルキル、−S(O) n (C 1 〜C 8 )アルキルもしくはアリール(C 1 〜C 8 )アルキルである、
式VIの化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩。
(項目13)
前記R a は、H、(C 1 〜C 8 )アルキル、もしくは−C(=O)(C 1 〜C 6 )アルキルであり;
R 7 もしくはR 4 と一緒になったR 7 は
または
であり、式中、
aは、R 7 結合点であり;
bは、R 4 結合点であり;
Arは、フェニルもしくはナフチルであり、前記フェニルおよびナフチルは、1〜3個のR 20 基に置換されていてもよく;
各R y は独立して、(C 1 〜C 8 )アルキルもしくはC 5 〜C 6 カルボシクリル、前記アルキルおよびカルボシクリルは、1〜3個のR 20 基に置換されていてもよく;
各Rは独立して、H、(C 1 〜C 6 )アルキル、もしくはアリールアルキルであり;ならびに
各R 20 は独立して、ハロゲン、CN、N(R) 2 、OR、−SR、−S(O)R、−S(O) 2 R、−S(O)(OR)、−S(O) 2 (OR)、−C(=O)R、−C(=O)OR、もしくはC(=O)N(R) 2 である、項目12に記載の化合物。
(項目14)
構造
または
を有する化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩。
(項目15)
治療有効量の項目1に記載の化合物および医薬上許容可能な担体を含む、医薬組成物。
(項目16)
インターフェロン、リバビリンもしくはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、NS5a阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、肝保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼアンタゴニスト、レニン−アンギオテンシン系アンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、他の抗線維剤、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCV NS5A阻害剤、TLR−7アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、HCV IRES阻害剤、薬物動態エンハンサーおよび他のHCV治療薬;またはそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの追加治療薬をさらに含む、項目15に記載の医薬組成物。
(項目17)
治療有効量の項目1の化合物を、それを必要としている哺乳類に投与することを含む、フラビウイルス感染治療方法。
(項目18)
前記ウイルス感染がC型肝炎ウイルス感染である、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記ウイルス感染がC型肝炎ウイルスのS282T突然変異体に起因する、項目18に記載の方法。
(項目20)
インターフェロン、リバビリンもしくはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、NS5a阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、肝保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼアンタゴニスト、レニン−アンギオテンシン系アンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、他の抗線維剤、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCV NS5A阻害剤、TLR−7アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、HCV IRES阻害剤、薬物動態エンハンサーおよび他のHCV治療薬;またはそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの追加治療薬を投与することをさらに含む、項目17に記載の方法。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
式IV
式IV
の化合物もしくはその医薬上許容可能な塩であり;
式中:
R 1 は(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキル、(C 1 〜C 8 )置換アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )置換アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、(C 2 〜C 8 )置換アルキニル、もしくはアリール(C 1 〜C 8 )アルキルであり;
R 2 はハロゲンであり;
各R 3 、R 4 、およびR 5 は、独立して、H、ハロゲン、OR a 、N(R a ) 2 、N 3 、CN、NO 2 、S(O) n R a 、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキル、(C 1 〜C 8 )置換アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )置換アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、(C 2 〜C 8 )置換アルキニル、もしくはアリール(C 1 〜C 8 )アルキルであり;
または隣接炭素原子上のR 3 、R 4 もしくはR 5 の任意の2つが一緒になって−O(CO)O−であるか、またはそれらが結合している環炭素原子と一緒になって二重結合を形成しており;
各nは独立して、0、1、もしくは2であり;
各R a は独立して、H、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、アリール(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキル、−C(=O)R 11 、−C(=O)OR 11 、−C(=O)NR 11 R 12 、−C(=O)SR 11 、−S(O)R 11 、−S(O) 2 R 11 、−S(O)(OR 11 )、−S(O) 2 (OR 11 )、もしくは−SO 2 NR 11 R 12 であり;
R 7 はH、−C(=O)R 11 、−C(=O)OR 11 、−C(=O)NR 11 R 12 、−C(=O)SR 11 、−S(O)R 11 、S(O) 2 R 11 、−S(O)(OR 11 )、−S(O) 2 (OR 11 )、−SO 2 NR 11 R 12 、もしくは
であり、
YはO、S、NR、 + N(O)(R)、N(OR)、 + N(O)(OR)、もしくはN−NR 2 であり;
W 1 およびW 2 は、一緒になったときに、−Y 3 (C(R y ) 2 ) 3 Y 3 −であり;またはW 1 もしくはW 2 の1つはR 3 もしくはR 4 のいずれかと一緒になって−Y 3 −であり、W 1 もしくはW 2 の他方は式Iaであり、または
各W 1 およびW 2 は、独立して、式IVa基
式IVa
であり、式中:
各Y 1 は独立して、O、S、NR、 + N(O)(R)、N(OR)、 + N(O)(OR)、もしくはN−NR 2 であり;
各Y 2 は独立して、単結合、O、CR 2 、NR、 + N(O)(R)、N(OR)、 + N(O)(OR)、N−NR 2 、S、S−S、S(O)、もしくはS(O) 2 であり;
各Y 3 は独立して、O、S、もしくはNRであり;
M2は、0、1もしくは2であり;
各R X は、式IVb基
式IVb
であり、式中
各M1a、M1c、およびM1dは独立して、0もしくは1であり;
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12であり;
各R y は独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、−C(=Y 1 )R、−C(=Y 1 )R 13 、−C(=Y 1 )OR、−C(=Y 1 )N(R) 2 、−N(R) 2 、− + N(R) 3 、−SR、−S(O)R、−S(O) 2 R、−S(O) 2 R 13 、−S(O)(OR)、−S(O) 2 (OR)、−OC(=Y 1 )R、−OC(=Y 1 )OR、−OC(=Y 1 )N(R) 2 )、−SC(=Y 1 )R、−SC(=Y 1 )OR、−SC(=Y 1 )(N(R) 2 )、−N(R)C(=Y 1 )R、−N(R)C(=Y 1 )OR、−N(R)C(=Y 1 )N(R) 2 、−S(O) 2 NR 2 、−CN、−N 3 、−NO 2 、−OR、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、C 6 〜C 20 アリール、C 3 〜C 20 カルボシクリル、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり;
式中、各(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、C 6 〜C 20 アリール、C 3 〜C 20 カルボシクリル、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルは、1〜3個のR 20 基に置換されていてもよく;
または同一炭素原子上の2つのR y は一緒になったときに、3〜7個の炭素原子の炭素環を形成し;
各Rは独立して、H、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、C 6 〜C 20 アリール、C 3 〜C 20 カルボシクリル、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、もしくはアリールアルキルであり;
各R 8 は、ハロゲン、NR 11 R 12 、N(R 11 )OR 11 、NR 11 NR 11 R 12 、N 3 、NO、NO 2 、OR 11 もしくはS(O) n R 11 であり;
各R 9 は独立して、H、ハロゲン、NR 11 R 12 、N(R 11 )OR 11 、NR 11 NR 11 R 12 、N 3 、NO、NO 2 、CHO、CN、−CH(=NR 11 )、−CH=NHNR 11 、−CH=N(OR 11 )、−CH(OR 11 ) 2 、−C(=O)NR 11 R 12 、−C(=S)NR 11 R 12 、−C(=O)OR 11 、R 11 、OR 11 もしくはS(O) n R 11 であり;
各R 11 もしくはR 12 は独立して、H、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−C(=O)(C 1 〜C 8 )アルキル、−S(O) n (C 1 〜C 8 )アルキルもしくはアリール(C 1 〜C 8 )アルキルであり;またはR 11 およびR 12 はそれらが共に結合している窒素と一緒になって3〜7員複素環を形成し、前記複素環の炭素原子の任意の1つは−O−、−S−もしくは−NR b −に置換されていることができ;
各R 13 は独立して、1〜3個のR 20 基に置換されていてもよい炭素環もしくは複素環であり;
各R 20 は独立して、ハロゲン、CN、N 3 、N(R) 2 、OR、−SR、−S(O)R、−S(O) 2 R、−S(O)(OR)、−S(O) 2 (OR)、−C(=Y 1 )R、−C(=Y 1 )OR、もしくはC(=Y 1 )N(R) 2 であり;
式中、各R 1 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 11 もしくはR 12 の各(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニルもしくはアリール(C 1 〜C 8 )アルキルは独立して、1つもしくは複数のハロ、ヒドロキシ、CN、N 3 、N(R b ) 2 もしくはOR b に置換されていてもよく;ならびに、前記(C 1 〜C 8 )アルキルのそれぞれの1個もしくは複数の非末端炭素原子は、−O−、−S−もしくは−NR b に置換されていてよく;
各R b は独立して、H、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、アリール(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキル、−C(=O)R 21 、−C(=O)OR 21 、−C(=O)NR 21 R 22 、−C(=O)SR 21 、−S(O)R 21 、−S(O) 2 R 21 、−S(O)(OR 21 )、−S(O) 2 (OR 21 )、もしくは−SO 2 NR 21 R 22 であり;ならびに
各R 21 もしくはR 22 は独立して、H、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキル、−C(=O)(C 1 〜C 8 )アルキル、−S(O) n (C 1 〜C 8 )アルキルもしくはアリール(C 1 〜C 8 )アルキルである、
化合物もしくはその医薬上許容可能な塩。
(項目2)
前記各YおよびY 1 はOである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
前記R 8 は、ハロゲン、NR 11 R 12 、N(R 11 )OR 11 、NR 11 NR 11 R 12 、OR 11 またはS(O) n R 11 である、項目2に記載の化合物。
(項目4)
前記R 9 がH、ハロゲン、S(O) n R 11 またはNR 11 R 12 である、項目3に記載の化合物。
(項目5)
前記R 4 がOR a である、項目4に記載の化合物。
(項目6)
前記R 1 がCH 3 である、項目5に記載の化合物。
(項目7)
前記R 2 がFである、項目6に記載の化合物。
(項目8)
前記R 7 が、
であり;
式中、Yは−O−であり;W 1 は式Iaであり、W 2 はR 4 と一緒になって−O−である、項目7に記載の化合物。
(項目9)
式V
式V
により表され、
式中、R 1 がメチルまたはエチニルであり、R 4 がOR a である、項目1に記載の化合物。
(項目10)
前記R 7 がHまたは
である、項目9に記載の化合物
(項目11)
下記構造
の、項目1に記載の化合物。
(項目12)
式VI
式VI
の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩であり;
式中:
R 4 はOR a であり;
各nは独立して、0、1、もしくは2であり;
各R a は独立して、H、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、アリール(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキル、−C(=O)R 11 、−C(=O)OR 11 、−C(=O)NR 11 R 12 、−C(=O)SR 11 、−S(O)R 11 、−S(O) 2 R 11 、−S(O)(OR 11 )、−S(O) 2 (OR 11 )、もしくは−SO 2 NR 11 R 12 であり;
R 7 はH、−C(=O)R 11 、−C(=O)OR 11 、−C(=O)NR 11 R 12 、−C(=O)SR 11 、−S(O)R 11 、−S(O) 2 R 11 、−S(O)(OR 11 )、−S(O) 2 (OR 11 )、−SO 2 NR 11 R 12 、もしくは
であり;
Yは、Ο、S、NR、 + N(O)(R)、N(OR)、 + N(O)(OR)、もしくはN−NR 2 であり;
W 1 およびW 2 は、一緒になったときに、−Y 3 (C(R y ) 2 ) 3 Y 3 −であり;または
W 1 もしくはW 2 の1つはR 4 と一緒になって−Y 3 −であり、W 1 もしくはW 2 の他方は式Iaであり;または
各W 1 およびW 2 は、独立して、式VIa基
式VIa
であり、式中:
各Y 1 は独立して、O、S、NR、 + N(O)(R)、N(OR)、 + N(O)(OR)、もしくはN−NR 2 であり;
各Y 2 は独立して、単結合、O、CR 2 、NR、 + N(O)(R)、N(OR)、 + N(O)(OR)、N−NR 2 、S、S−S、S(O)、もしくはS(O) 2 であり;
各Y 3 は独立して、O、S、もしくはNRであり;
M2は、0、1もしくは2であり;
各R X は、式VIb基
式VIb
であり、式中
各M1a、M1c、およびM1dは独立して、0もしくは1であり;
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12であり;
各R y は独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、−C(=Y 1 )R、−C(=Y 1 )R 13 、−C(=Y 1 )OR、−C(=Y 1 )N(R) 2 、−N(R) 2 、− + N(R) 3 、−SR、−S(O)R、−S(O) 2 R、−S(O) 2 R 13 、−S(O)(OR)、−S(O) 2 (OR)、−OC(=Y 1 )R、−OC(=Y 1 )OR、−OC(=Y 1 )(N(R) 2 )、−SC(=Y 1 )R、−SC(=Y 1 )OR、−SC(=Y 1 )(N(R) 2 )、−N(R)C(=Y 1 )R、−N(R)C(=Y 1 )OR、−N(R)C(=Y 1 )N(R) 2 、−SO 2 NR 2 、−CN、−N 3 、−NO 2 、−OR、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、C 6 〜C 20 アリール、C 3 〜C 20 カルボシクリル、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり;
式中、各(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、C 6 〜C 20 アリール、C 3 〜C 20 カルボシクリル、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルは、1〜3個のR 20 基に置換されていてもよく;
各Rは独立して、H、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、C 6 〜C 20 アリール、C 3 〜C 20 カルボシクリル、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、もしくはアリールアルキルであり;
各R 11 もしくはR 12 は独立して、H、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−C(=O)(C 1 〜C 8 )アルキル、−S(O) n (C 1 〜C 8 )アルキルもしくはアリール(C 1 〜C 8 )アルキルであり;
各R 13 は独立して、1〜3個のR 20 基に置換されていてもよい炭素環もしくは複素環であり;
各R 20 は独立して、ハロゲン、CN、N 3 、N(R) 2 、OR、−SR、−S(O)R、−S(O) 2 R、−S(O)(OR)、−S(O) 2 (OR)、−C(=Y 1 )R、−C(=Y 1 )OR、もしくはC(=Y 1 )N(R) 2 であり;
式中、各R 4 、R 11 もしくはR 12 の各(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニルもしくはアリール(C 1 〜C 8 )アルキルは独立して、1つもしくは複数のハロ、ヒドロキシ、CN、N 3 、N(R b ) 2 もしくはOR b に置換されていてもよく;ならびに、前記(C 1 〜C 8 )アルキルのそれぞれの1個もしくは複数の非末端炭素原子は、−O−、−S−もしくは−NR b に置換されていてよく;
各R b は独立して、H、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、アリール(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキル、−C(=O)R 21 、−C(=O)OR 21 、−C(=O)NR 21 R 22 、−C(=O)SR 21 、−S(O)R 21 、−S(O) 2 R 21 、−S(O)(OR 21 )、−S(O) 2 (OR 21 )、もしくは−SO 2 NR 21 R 22 であり;ならびに
各R 21 もしくはR 22 は独立して、H、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキル、−C(=O)(C 1 〜C 8 )アルキル、−S(O) n (C 1 〜C 8 )アルキルもしくはアリール(C 1 〜C 8 )アルキルである、
式VIの化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩。
(項目13)
前記R a は、H、(C 1 〜C 8 )アルキル、もしくは−C(=O)(C 1 〜C 6 )アルキルであり;
R 7 もしくはR 4 と一緒になったR 7 は
または
であり、式中、
aは、R 7 結合点であり;
bは、R 4 結合点であり;
Arは、フェニルもしくはナフチルであり、前記フェニルおよびナフチルは、1〜3個のR 20 基に置換されていてもよく;
各R y は独立して、(C 1 〜C 8 )アルキルもしくはC 5 〜C 6 カルボシクリル、前記アルキルおよびカルボシクリルは、1〜3個のR 20 基に置換されていてもよく;
各Rは独立して、H、(C 1 〜C 6 )アルキル、もしくはアリールアルキルであり;ならびに
各R 20 は独立して、ハロゲン、CN、N(R) 2 、OR、−SR、−S(O)R、−S(O) 2 R、−S(O)(OR)、−S(O) 2 (OR)、−C(=O)R、−C(=O)OR、もしくはC(=O)N(R) 2 である、項目12に記載の化合物。
(項目14)
構造
または
を有する化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩。
(項目15)
治療有効量の項目1に記載の化合物および医薬上許容可能な担体を含む、医薬組成物。
(項目16)
インターフェロン、リバビリンもしくはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、NS5a阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、肝保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼアンタゴニスト、レニン−アンギオテンシン系アンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、他の抗線維剤、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCV NS5A阻害剤、TLR−7アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、HCV IRES阻害剤、薬物動態エンハンサーおよび他のHCV治療薬;またはそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの追加治療薬をさらに含む、項目15に記載の医薬組成物。
(項目17)
治療有効量の項目1の化合物を、それを必要としている哺乳類に投与することを含む、フラビウイルス感染治療方法。
(項目18)
前記ウイルス感染がC型肝炎ウイルス感染である、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記ウイルス感染がC型肝炎ウイルスのS282T突然変異体に起因する、項目18に記載の方法。
(項目20)
インターフェロン、リバビリンもしくはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、NS5a阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、肝保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼアンタゴニスト、レニン−アンギオテンシン系アンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、他の抗線維剤、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCV NS5A阻害剤、TLR−7アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、HCV IRES阻害剤、薬物動態エンハンサーおよび他のHCV治療薬;またはそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの追加治療薬を投与することをさらに含む、項目17に記載の方法。
Claims (20)
- 式IV
の化合物もしくはその医薬上許容可能な塩であり;
式中:
R1は(C1〜C8)アルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、(C1〜C8)置換アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)置換アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C2〜C8)置換アルキニル、もしくはアリール(C1〜C8)アルキルであり;
R2はハロゲンであり;
各R3、R4、およびR5は、独立して、H、ハロゲン、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、(C1〜C8)アルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、(C1〜C8)置換アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)置換アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C2〜C8)置換アルキニル、もしくはアリール(C1〜C8)アルキルであり;
または隣接炭素原子上のR3、R4もしくはR5の任意の2つが一緒になって−O(CO)O−であるか、またはそれらが結合している環炭素原子と一緒になって二重結合を形成しており;
各nは独立して、0、1、もしくは2であり;
各Raは独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、もしくは−SO2NR11R12であり;
R7はH、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、−SO2NR11R12、もしくは
YはO、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、もしくはN−NR2であり;
W1およびW2は、一緒になったときに、−Y3(C(Ry)2)3Y3−であり;またはW1もしくはW2の1つはR3もしくはR4のいずれかと一緒になって−Y3−であり、W1もしくはW2の他方は式Iaであり、または
各W1およびW2は、独立して、式IVa基
であり、式中:
各Y1は独立して、O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、もしくはN−NR2であり;
各Y2は独立して、単結合、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N−NR2、S、S−S、S(O)、もしくはS(O)2であり;
各Y3は独立して、O、S、もしくはNRであり;
M2は、0、1もしくは2であり;
各RXは、式IVb基
であり、式中
各M1a、M1c、およびM1dは独立して、0もしくは1であり;
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12であり;
各Ryは独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、−C(=Y1)R、−C(=Y1)R13、−C(=Y1)OR、−C(=Y1)N(R)2、−N(R)2、−+N(R)3、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)2R13、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−OC(=Y1)R、−OC(=Y1)OR、−OC(=Y1)N(R)2)、−SC(=Y1)R、−SC(=Y1)OR、−SC(=Y1)(N(R)2)、−N(R)C(=Y1)R、−N(R)C(=Y1)OR、−N(R)C(=Y1)N(R)2、−S(O)2NR2、−CN、−N3、−NO2、−OR、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、C6〜C20アリール、C3〜C20カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり;
式中、各(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、C6〜C20アリール、C3〜C20カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルは、1〜3個のR20基に置換されていてもよく;
または同一炭素原子上の2つのRyは一緒になったときに、3〜7個の炭素原子の炭素環を形成し;
各Rは独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、C6〜C20アリール、C3〜C20カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、もしくはアリールアルキルであり;
各R8は、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、OR11もしくはS(O)nR11であり;
各R9は独立して、H、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、−CH(=NR11)、−CH=NHNR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、R11、OR11もしくはS(O)nR11であり;
各R11もしくはR12は独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−C(=O)(C1〜C8)アルキル、−S(O)n(C1〜C8)アルキルもしくはアリール(C1〜C8)アルキルであり;またはR11およびR12はそれらが共に結合している窒素と一緒になって3〜7員複素環を形成し、前記複素環の炭素原子の任意の1つは−O−、−S−もしくは−NRb−に置換されていることができ;
各R13は独立して、1〜3個のR20基に置換されていてもよい炭素環もしくは複素環であり;
各R20は独立して、ハロゲン、CN、N3、N(R)2、OR、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−C(=Y1)R、−C(=Y1)OR、もしくはC(=Y1)N(R)2であり;
式中、各R1、R3、R4、R5、R6、R11もしくはR12の各(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニルもしくはアリール(C1〜C8)アルキルは独立して、1つもしくは複数のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Rb)2もしくはORbに置換されていてもよく;ならびに、前記(C1〜C8)アルキルのそれぞれの1個もしくは複数の非末端炭素原子は、−O−、−S−もしくは−NRbに置換されていてよく;
各Rbは独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)R21、−C(=O)OR21、−C(=O)NR21R22、−C(=O)SR21、−S(O)R21、−S(O)2R21、−S(O)(OR21)、−S(O)2(OR21)、もしくは−SO2NR21R22であり;ならびに
各R21もしくはR22は独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)(C1〜C8)アルキル、−S(O)n(C1〜C8)アルキルもしくはアリール(C1〜C8)アルキルである、
化合物もしくはその医薬上許容可能な塩。 - 前記各YおよびY1はOである、請求項1に記載の化合物またはその医薬上許容可能な塩。
- 前記R8は、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、OR11またはS(O)nR11である、請求項2に記載の化合物またはその医薬上許容可能な塩。
- 前記R9がH、ハロゲン、S(O)nR11またはNR11R12である、請求項3に記載の化合物またはその医薬上許容可能な塩。
- 前記R4がORaである、請求項4に記載の化合物またはその医薬上許容可能な塩。
- 前記R1がCH3である、請求項5に記載の化合物またはその医薬上許容可能な塩。
- 前記R2がFである、請求項6に記載の化合物またはその医薬上許容可能な塩。
- 式VI
の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩であり;
式中:
R4はORaであり;
各nは独立して、0、1、もしくは2であり;
各Raは独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、もしくは−SO2NR11R12であり;
R7はH、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、−SO2NR11R12、もしくは
Yは、Ο、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、もしくはN−NR2であり;
W1およびW2は、一緒になったときに、−Y3(C(Ry)2)3Y3−であり;または
W1もしくはW2の1つはR4と一緒になって−Y3−であり、W1もしくはW2の他方は式Iaであり;または
各W1およびW2は、独立して、式VIa基
であり、式中:
各Y1は独立して、O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、もしくはN−NR2であり;
各Y2は独立して、単結合、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N−NR2、S、S−S、S(O)、もしくはS(O)2であり;
各Y3は独立して、O、S、もしくはNRであり;
M2は、0、1もしくは2であり;
各RXは、式VIb基
であり、式中
各M1a、M1c、およびM1dは独立して、0もしくは1であり;
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12であり;
各Ryは独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、−C(=Y1)R、−C(=Y1)R13、−C(=Y1)OR、−C(=Y1)N(R)2、−N(R)2、−+N(R)3、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)2R13、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−OC(=Y1)R、−OC(=Y1)OR、−OC(=Y1)(N(R)2)、−SC(=Y1)R、−SC(=Y1)OR、−SC(=Y1)(N(R)2)、−N(R)C(=Y1)R、−N(R)C(=Y1)OR、−N(R)C(=Y1)N(R)2、−SO2NR2、−CN、−N3、−NO2、−OR、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、C6〜C20アリール、C3〜C20カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり;
式中、各(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、C6〜C20アリール、C3〜C20カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルは、1〜3個のR20基に置換されていてもよく;
各Rは独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、C6〜C20アリール、C3〜C20カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、もしくはアリールアルキルであり;
各R11もしくはR12は独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−C(=O)(C1〜C8)アルキル、−S(O)n(C1〜C8)アルキルもしくはアリール(C1〜C8)アルキルであり;
各R13は独立して、1〜3個のR20基に置換されていてもよい炭素環もしくは複素環であり;
各R20は独立して、ハロゲン、CN、N3、N(R)2、OR、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−C(=Y1)R、−C(=Y1)OR、もしくはC(=Y1)N(R)2であり;
式中、各R4、R11もしくはR12の各(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニルもしくはアリール(C1〜C8)アルキルは独立して、1つもしくは複数のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Rb)2もしくはORbに置換されていてもよく;ならびに、前記(C1〜C8)アルキルのそれぞれの1個もしくは複数の非末端炭素原子は、−O−、−S−もしくは−NRbに置換されていてよく;
各Rbは独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)R21、−C(=O)OR21、−C(=O)NR21R22、−C(=O)SR21、−S(O)R21、−S(O)2R21、−S(O)(OR21)、−S(O)2(OR21)、もしくは−SO2NR21R22であり;ならびに
各R21もしくはR22は独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)(C1〜C8)アルキル、−S(O)n(C1〜C8)アルキルもしくはアリール(C1〜C8)アルキルである、
式VIの化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩。 - 前記Raは、H、(C1〜C8)アルキル、もしくは−C(=O)(C1〜C6)アルキルであり;
R7もしくはR4と一緒になったR7は
aは、R7結合点であり;
bは、R4結合点であり;
Arは、フェニルもしくはナフチルであり、前記フェニルおよびナフチルは、1〜3個のR20基に置換されていてもよく;
各Ryは独立して、(C1〜C8)アルキルもしくはC5〜C6カルボシクリル、前記アルキルおよびカルボシクリルは、1〜3個のR20基に置換されていてもよく;
各Rは独立して、H、(C1〜C6)アルキル、もしくはアリールアルキルであり;ならびに
各R20は独立して、ハロゲン、CN、N(R)2、OR、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−C(=O)R、−C(=O)OR、もしくはC(=O)N(R)2である、請求項12に記載の化合物またはその医薬上許容可能な塩。 - 治療有効量の請求項1に記載の化合物またはその医薬上許容可能な塩および医薬上許容可能な担体を含む、医薬組成物。
- インターフェロン、リバビリンもしくはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、NS5a阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、肝保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼアンタゴニスト、レニン−アンギオテンシン系アンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、他の抗線維剤、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCV NS5A阻害剤、TLR−7アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、HCV IRES阻害剤、薬物動態エンハンサーおよび他のHCV治療薬;またはそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの追加治療薬をさらに含む、請求項15に記載の医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1の化合物またはその医薬上許容可能な塩を含む、フラビウイルス感染を治療するための組成物。
- 前記ウイルス感染がC型肝炎ウイルス感染である、請求項17に記載の組成物。
- 前記ウイルス感染がC型肝炎ウイルスのS282T突然変異体に起因する、請求項18に記載の組成物。
- インターフェロン、リバビリンもしくはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、NS5a阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、肝保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼアンタゴニスト、レニン−アンギオテンシン系アンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、他の抗線維剤、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCV NS5A阻害剤、TLR−7アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、HCV IRES阻害剤、薬物動態エンハンサーおよび他のHCV治療薬;またはそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの追加治療薬をさらに含む、請求項17に記載の組成物。
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