JP2011518835A5 - - Google Patents

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JP2011518835A5
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本発明は、例えば、以下を提供する:
(項目1)
式I:
Figure 2011518835

の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって;
式中:
、R 、R 、R またはR のうちの少なくとも1つは、N(R 、N 、CN、NO 、S(O) 、ハロゲン、(C −C )アルキル、(C −C )カルボシクリルアルキル、(C −C )置換アルキル、(C −C )アルケニル、(C −C )置換アルケニル、(C −C )アルキニル、(C −C )置換アルキニルまたはアリール(C −C )アルキルであり、残りのR 、R 、R 、R またはR の各々は、独立して、H、OR 、N(R 、N 、CN、NO 、S(O) 、ハロゲン、(C −C )アルキル、(C −C )カルボシクリルアルキル、(C −C )置換アルキル、(C −C )アルケニル、(C −C )置換アルケニル、(C −C )アルキニル、(C −C )置換アルキニルもしくはアリール(C −C )アルキルであるか、または隣接炭素原子上の任意の2つのR 、R 、R 、R もしくはR は、一体となるとき、−O(CO)O−であるか、またはそれらが結合する環炭素原子と一体となるとき、二重結合を形成し;
各nは、独立して、0、1または2であり;
各R は、独立して、H、(C −C )アルキル、(C −C )アルケニル、(C −C )アルキニル、アリール(C −C )アルキル、(C −C )カルボシクリルアルキル、−C(=O)R 11 、−C(=O)OR 11 、−C(=O)NR 11 12 、−C(=O)SR 11 、−S(O)R 11 、−S(O) 11 、−S(O)(OR 11 )、−S(O) (OR 11 )、−SO NR 11 12 であり;
は、H、−C(=O)R 11 、−C(=O)OR 11 、−C(=O)NR 11 12 、−C(=O)SR 11 、−S(O)R 11 、−S(O) 11 、−S(O)(OR 11 )、−S(O) (OR 11 )、−SO NR 11 12 または
Figure 2011518835

であり;
YまたはY の各々は、独立して、O、S、NR、 N(O)(R)、N(OR)、 N(O)(OR)またはN−NR であり;
およびW は、一体となるとき、−Y (C(R −であるか;またはW もしくはW の一方は、R もしくはR のいずれかと一体となって、−Y −であり、W もしくはW の他方は、式Iaであるか;またはW およびW は、各々独立して、式Ia:
Figure 2011518835

の基であり、
式中:
各Y は、独立して、結合、O、CR 、NR、 N(O)(R)、N(OR)、 N(O)(OR)、N−NR 、S、S−S、S(O)またはS(O) であり;
各Y は、独立して、O、SまたはNRであり;
M2は、0、1または2であり;
各R は、独立して、R または式:
Figure 2011518835

であり、式中:
M1a、M1cおよびM1dの各々は、独立して、0または1であり;
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12であり;各R は、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、R、−C(=Y )R、−C(=Y )OR、−C(=Y )N(R) 、−N(R) 、− N(R) 、−SR、−S(O)R、−S(O) R、−S(O)(OR)、−S(O) (OR)、−OC(=Y )R、−OC(=Y )OR、−OC(=Y )(N(R) )、−SC(=Y )R、−SC(=Y )OR、−SC(=Y )(N(R) )、−N(R)C(=Y )R、−N(R)C(=Y )OR、−N(R)C(=Y )N(R) 、−SO NR 、−CN、−N 、−NO 、−ORもしくはW であるか;または同じ炭素原子上の2つのR は、一体となるとき、3〜7個の炭素原子の環状炭素を形成し;
各Rは、独立して、H、(C −C )アルキル、(C −C )置換アルキル、(C −C )アルケニル、(C −C )置換アルケニル、(C −C )アルキニル、(C −C )置換アルキニル、C −C 20 アリール、C −C 20 置換アリール、C −C 20 ヘテロシクリル、C −C 20 置換ヘテロシクリル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり;
は、W またはW であり;W は、R、−C(Y )R 、−C(Y )W 、−SO または−SO であり;そしてW は、炭素環または複素環であり、ここで、W は、独立して、0〜3個のR 基で置換され;
またはX の各々は、独立して、C−R 10 またはNであり、ここで、X またはX のうちの少なくとも1つは、Nであり;
各R は、独立して、ハロゲン、NR 11 12 、N(R 11 )OR 11 、NR 11 NR 11 12 、N 、NO、NO 、CHO、CN、−CH(=NR 11 )、−CH=NHNR 11 、−CH=N(OR 11 )、−CH(OR 11 、−C(=O)NR 11 12 、−C(=S)NR 11 12 、−C(=O)OR 11 、(C −C )アルキル、(C −C )アルケニル、(C −C )アルキニル、(C −C )カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−C(=O)(C −C )アルキル、−S(O) (C −C )アルキルまたはアリール(C −C )アルキル、OR 11 またはSR 11 であり;
またはR 10 の各々は、独立して、H、ハロゲン、NR 11 12 、N(R 11 )OR 11 、NR 11 NR 11 12 、N 、NO、NO 、CHO、CN、−CH(=NR 11 )、−CH=NHNR 11 、−CH=N(OR 11 )、−CH(OR 11 、−C(=O)NR 11 12 、−C(=S)NR 11 12 、−C(=O)OR 11 、R 11 、OR 11 またはSR 11 であり;
11 またはR 12 の各々は、独立して、H、(C −C )アルキル、(C −C )アルケニル、(C −C )アルキニル、(C −C )カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−C(=O)(C −C )アルキル、−S(O) (C −C )アルキルもしくはアリール(C −C )アルキルであるか;またはR 11 およびR 12 は、それらの両方が結合する窒素と一体となって、3から7員の複素環式環を形成し、ここで、該複素環式環のいずれか1つの炭素原子は、−O−、−S−または−NR −で必要に応じて置き換えられ得;
ここで、R 、R 、R 、R 、R 、R 11 またはR 12 の各々の(C −C )アルキル、(C −C )アルケニル、(C −C )アルキニルまたはアリール(C −C )アルキルの各々は、独立して、1つ以上のハロ、ヒドロキシ、CN、N 、N(R またはOR で必要に応じて置換され;ここで、該(C −C )アルキルの各々の非末端炭素原子の1つ以上は、−O−、−S−または−NR −で必要に応じて置き換えられ得る、
化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
(項目2)
が、ハロゲン、NR 11 12 、N(R 11 )OR 11 、NR 11 NR 11 12 、OR 11 またはSR 11 である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
が、HまたはNR 11 12 である、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
YおよびY の各々が、Oである、式II
Figure 2011518835

によって表される、項目1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目5)
が、Hまたは
Figure 2011518835

である、項目1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
(項目6)
が、Nであり、R が、Hである、項目1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
(項目7)
またはR のうちの少なくとも1つが、OR である、項目1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
(項目8)
およびR の各々が、OR である、項目1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目9)
が、CHであり、R が、メチル、CH OH、CH F、エテニルまたはエチニルから選択される、項目1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
(項目10)
が、CHであり、R が、Hであり、R が、N 、CN、メチル、CH OH、エテニルまたはエチニルである、項目1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
(項目11)
が、メチルである、項目1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
(項目12)
が、Hである、項目1〜9または11のいずれか1項に記載の化合物。
(項目13)
およびR が、OHである、項目1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
(項目14)
およびW が、各々独立して、式Iaの基である、項目1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
(項目15)
が、Hである、項目1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
(項目16)
Figure 2011518835

Figure 2011518835

Figure 2011518835

またはその薬学的に許容可能な塩である、項目1に記載の化合物。
(項目17)
ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形、偽多形またはアモルファス型の形態である、項目1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
(項目18)
治療有効量の項目1から17のいずれか1項におけるような化合物、および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
(項目19)
少なくとも1つの追加の治療薬をさらに含む、項目18に記載の薬学的組成物。
(項目20)
上記追加の治療薬が、インターフェロン、リバビリンアナログ、NS3プロテアーゼインヒビター、NS5aインヒビター、NS5bポリメラーゼインヒビター、アルファ−グルコシダーゼ1インヒビター、シクロフィリンインヒビター、肝保護剤、HCVの非ヌクレオシドインヒビターおよびHCVを処置するための他の薬物からなる群から選択される、項目19に記載の薬学的組成物。
(項目21)
HCVポリメラーゼを阻害する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物への、治療有効量の項目1から16のいずれか1項に記載の化合物の投与を包含する、方法。
(項目22)
Flaviviridae科のウイルスによって引き起こされるウイルス感染症を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物への、治療有効量の項目1から16のいずれか1項に記載の化合物または薬学的組成物の投与を包含する、方法。
(項目23)
上記ウイルス感染症が、デングウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、Kunjinウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ウシウイルス性下痢症ウイルス、ZikaウイルスおよびC型肝炎ウイルスからなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる、項目22に記載の方法。
(項目24)
上記ウイルス感染症が、C型肝炎ウイルスによって引き起こされる、項目23に記載の方法。
(項目25)
少なくとも1つの追加の治療薬を投与する工程をさらに包含する、項目22〜24のいずれか1項に記載の方法。
(項目26)
上記少なくとも1つの追加の治療薬が、インターフェロン、リバビリンアナログ、NS3プロテアーゼインヒビター、NS5bポリメラーゼインヒビター、NS5aインヒビター、アルファ−グルコシダーゼ1インヒビター、シクロフィリンインヒビター、肝保護剤、HCVの非ヌクレオシドインヒビターおよびHCVを処置するための他の薬物からなる群から選択される、項目25に記載の方法。
(項目27)
デングウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、Kunjinウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ウシウイルス性下痢症ウイルス、ZikaウイルスおよびC型肝炎ウイルスからなる群から選択されるウイルスによって引き起こされるウイルス感染症を処置するための医薬の製造において使用される、項目1から16のいずれか1項におけるような化合物。
(項目28)
本明細書中に記載されるような、化合物または方法。
発明の要旨
本発明は、Flaviviridae科のウイルスを阻害する化合物を提供する。本発明は、細胞の核酸ポリメラーゼではなく、ウイルスの核酸ポリメラーゼ、特に、HCVのRNA依存性RNAポリメラーゼ(RdRp)を阻害する化合物も含む。ゆえに、本発明の化合物は、ヒトおよび他の動物におけるFlaviviridae感染症の処置に有用である。

Claims (28)

  1. 式I:
    Figure 2011518835

    の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって;
    式中:
    、R、R、RまたはRのうちの少なくとも1つは、N(R、N、CN、NO、S(O)、ハロゲン、(C−C)アルキル、(C−C)カルボシクリルアルキル、(C−C)置換アルキル、(C−C)アルケニル、(C−C)置換アルケニル、(C−C)アルキニル、(C−C)置換アルキニルまたはアリール(C−C)アルキルであり、残りのR、R、R、RまたはRの各々は、独立して、H、OR、N(R、N、CN、NO、S(O)、ハロゲン、(C−C)アルキル、(C−C)カルボシクリルアルキル、(C−C)置換アルキル、(C−C)アルケニル、(C−C)置換アルケニル、(C−C)アルキニル、(C−C)置換アルキニルもしくはアリール(C−C)アルキルであるか、または隣接炭素原子上の任意の2つのR、R、R、RもしくはRは、一体となるとき、−O(CO)O−であるか、またはそれらが結合する環炭素原子と一体となるとき、二重結合を形成し;
    各nは、独立して、0、1または2であり;
    各Rは、独立して、H、(C−C)アルキル、(C−C)アルケニル、(C−C)アルキニル、アリール(C−C)アルキル、(C−C)カルボシクリルアルキル、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR1112、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)11、−S(O)(OR11)、−S(O)(OR11)、−SONR1112であり;
    は、H、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR1112、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)11、−S(O)(OR11)、−S(O)(OR11)、−SONR1112または
    Figure 2011518835

    であり;
    YまたはYの各々は、独立して、O、S、NR、N(O)(R)、N(OR)、N(O)(OR)またはN−NRであり;
    およびWは、一体となるとき、−Y(C(R−であるか;またはWもしくはWの一方は、RもしくはRのいずれかと一体となって、−Y−であり、WもしくはWの他方は、式Iaであるか;またはWおよびWは、各々独立して、式Ia:
    Figure 2011518835

    の基であり、
    式中:
    各Yは、独立して、結合、O、CR、NR、N(O)(R)、N(OR)、N(O)(OR)、N−NR、S、S−S、S(O)またはS(O)であり;
    各Yは、独立して、O、SまたはNRであり;
    M2は、0、1または2であり;
    各Rは、独立して、Rまたは式:
    Figure 2011518835

    であり、式中:
    M1a、M1cおよびM1dの各々は、独立して、0または1であり;
    M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12であり;各Rは、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、R、−C(=Y)R、−C(=Y)OR、−C(=Y)N(R)、−N(R)、−N(R)、−SR、−S(O)R、−S(O)R、−S(O)(OR)、−S(O)(OR)、−OC(=Y)R、−OC(=Y)OR、−OC(=Y)(N(R))、−SC(=Y)R、−SC(=Y)OR、−SC(=Y)(N(R))、−N(R)C(=Y)R、−N(R)C(=Y)OR、−N(R)C(=Y)N(R)、−SONR、−CN、−N、−NO、−ORもしくはWであるか;または同じ炭素原子上の2つのRは、一体となるとき、3〜7個の炭素原子の環状炭素を形成し;
    各Rは、独立して、H、(C−C)アルキル、(C−C)置換アルキル、(C−C)アルケニル、(C−C)置換アルケニル、(C−C)アルキニル、(C−C)置換アルキニル、C−C20アリール、C−C20置換アリール、C−C20ヘテロシクリル、C−C20置換ヘテロシクリル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり;
    は、WまたはWであり;Wは、R、−C(Y)R、−C(Y)W、−SOまたは−SOであり;そしてWは、炭素環または複素環であり、ここで、Wは、独立して、0〜3個のR基で置換され;
    またはXの各々は、独立して、C−R10またはNであり、ここで、XまたはXのうちの少なくとも1つは、Nであり;
    各Rは、独立して、ハロゲン、NR1112、N(R11)OR11、NR11NR1112、N、NO、NO、CHO、CN、−CH(=NR11)、−CH=NHNR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11、−C(=O)NR1112、−C(=S)NR1112、−C(=O)OR11、(C−C)アルキル、(C−C)アルケニル、(C−C)アルキニル、(C−C)カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−C(=O)(C−C)アルキル、−S(O)(C−C)アルキルまたはアリール(C−C)アルキル、OR11またはSR11であり;
    またはR10の各々は、独立して、H、ハロゲン、NR1112、N(R11)OR11、NR11NR1112、N、NO、NO、CHO、CN、−CH(=NR11)、−CH=NHNR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11、−C(=O)NR1112、−C(=S)NR1112、−C(=O)OR11、R11、OR11またはSR11であり;
    11またはR12の各々は、独立して、H、(C−C)アルキル、(C−C)アルケニル、(C−C)アルキニル、(C−C)カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−C(=O)(C−C)アルキル、−S(O)(C−C)アルキルもしくはアリール(C−C)アルキルであるか;またはR11およびR12は、それらの両方が結合する窒素と一体となって、3から7員の複素環式環を形成し、ここで、該複素環式環のいずれか1つの炭素原子は、−O−、−S−または−NR−で必要に応じて置き換えられ得;
    ここで、R、R、R、R、R、R11またはR12の各々の(C−C)アルキル、(C−C)アルケニル、(C−C)アルキニルまたはアリール(C−C)アルキルの各々は、独立して、1つ以上のハロ、ヒドロキシ、CN、N、N(RまたはORで必要に応じて置換され;ここで、該(C−C)アルキルの各々の非末端炭素原子の1つ以上は、−O−、−S−または−NR−で必要に応じて置き換えられ得る、
    化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  2. が、ハロゲン、NR1112、N(R11)OR11、NR11NR1112、OR11またはSR11である、請求項1に記載の化合物。
  3. が、HまたはNR1112である、請求項1または2に記載の化合物。
  4. YおよびYの各々が、Oである、式II
    Figure 2011518835

    によって表される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
  5. が、Hまたは
    Figure 2011518835

    である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
  6. が、Nであり、Rが、Hである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
  7. またはRのうちの少なくとも1つが、ORである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
  8. およびRの各々が、ORである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
  9. が、CHであり、Rが、メチル、CHOH、CHF、エテニルまたはエチニルから選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
  10. が、CHであり、Rが、Hであり、Rが、N、CN、メチル、CHOH、エテニルまたはエチニルである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
  11. が、メチルである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
  12. が、Hである、請求項1〜9または11のいずれか1項に記載の化合物。
  13. およびRが、OHである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
  14. およびWが、各々独立して、式Iaの基である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
  15. が、Hである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
  16. Figure 2011518835

    Figure 2011518835

    Figure 2011518835

    またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項1に記載の化合物。
  17. ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形、偽多形またはアモルファス型の形態である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
  18. 治療有効量の請求項1から17のいずれか1項におけるような化合物、および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
  19. 少なくとも1つの追加の治療薬をさらに含む、請求項18に記載の薬学的組成物。
  20. 前記追加の治療薬が、インターフェロン、リバビリンアナログ、NS3プロテアーゼインヒビター、NS5aインヒビター、NS5bポリメラーゼインヒビター、アルファ−グルコシダーゼ1インヒビター、シクロフィリンインヒビター、肝保護剤、HCVの非ヌクレオシドインヒビターおよびHCVを処置するための他の薬物からなる群から選択される、請求項19に記載の薬学的組成物。
  21. HCVポリメラーゼを阻害するための組成物であって、治療有効量の請求項1から16のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物
  22. Flaviviridae科のウイルスによって引き起こされるウイルス感染症を処置するための組成物であって、治療有効量の請求項1から16のいずれか1項に記載の化合物または薬学的組成物を含む組成物
  23. 前記ウイルス感染症が、デングウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、Kunjinウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ウシウイルス性下痢症ウイルス、ZikaウイルスおよびC型肝炎ウイルスからなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる、請求項22に記載の組成物
  24. 前記ウイルス感染症が、C型肝炎ウイルスによって引き起こされる、請求項23に記載の組成物
  25. 前記組成物が、少なくとも1つの追加の治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項22〜24のいずれか1項に記載の組成物
  26. 前記少なくとも1つの追加の治療薬が、インターフェロン、リバビリンアナログ、NS3プロテアーゼインヒビター、NS5bポリメラーゼインヒビター、NS5aインヒビター、アルファ−グルコシダーゼ1インヒビター、シクロフィリンインヒビター、肝保護剤、HCVの非ヌクレオシドインヒビターおよびHCVを処置するための他の薬物からなる群から選択される、請求項25に記載の組成物
  27. デングウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、Kunjinウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ウシウイルス性下痢症ウイルス、ZikaウイルスおよびC型肝炎ウイルスからなる群から選択されるウイルスによって引き起こされるウイルス感染症を処置するための医薬の製造において使用される、請求項1から16のいずれか1項におけるような化合物。
  28. 本明細書中に記載されるような、化合物または方法。
JP2011506429A 2008-04-23 2009-04-22 抗ウイルス処置のためのカルバ−ヌクレオシドアナログ Active JP5425186B2 (ja)

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