MX2010011661A - Analogos de carba-nucleosidos sustituidos-1' para tratamiento antiviral. - Google Patents

Analogos de carba-nucleosidos sustituidos-1' para tratamiento antiviral.

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Aesop Cho
Thomas Butler
Choung Kim
Oliver L Saunders
Jay Parrish
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Abstract

Se proporcionan nucleósidos de pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazinilo, imidazo[1,5-f][1,2,4]triazinilo, imidazo[1,2-f][1,2,4]triazinilo, y [1,2,4]triazolo[4,3-f][1,2,4]triazinilo, fosfatos de nucleósido y profármacos de los mismos, en donde se sustituye la posición I' del azúcar de nucleósido. Los compuestos, composiciones y métodos proporcionados, son útiles para el tratamiento de infecciones de virus Flaviviridae, particularmente infecciones de hepatitis C. en la fórmula (I), cada uno de X1 o X2 es independientemente C-R10 o N.

Description

ANÁLOGOS DE CARBA-NUCLEÓSIDOS SUSTITUIDOS-I' PARA TRATAMIENTO ANTIVIRAL Campo de la Invención La presente invención se refiere de manera general a compuestos con actividad antiviral, más particularmente nucleósidos activos contra infecciones de Flaviviridae , y más particularmente a inhibidores de polimerasa de ARN dependiente de ARN de virus de hepatitis C.
Antecedentes de la Invención Los virus que comprenden la familia de Flaviviridae, comprenden al menos tres géneros distinguibles, incluyendo pestiviruses, flaviviruses y hepaciviruses (Calisher, y asociados, J. Gen. Virol, 1993, 70, 37-43). Aunque los pestiviruses originan muchas enfermedades en animales importantes para la economía, tal como el virus de diarrea viral de bovino (BVDV), el virus de fiebre de cerdo clásico (CSFV, cólera de marrano) y enfermedad de frontera de oveja (BDV), su importancia en enfermedad en humanos está menos caracterizada (Moennig, V., y asociados, Adv. Vir. Res. 1992, 48, 53 a 98).
Los Flaviviruses son responsables de importantes enfermedades humanas tales como fiebre de dengue y fiebre amarilla, en tanto que los hepaciviruses originan infecciones de virus de hepatitis C en humanos. Otras infecciones virales importantes originadas por la familia de Flaviviridae incluyen el virus de West Nile (WNV), virus de encefalitis Japonesa (JEV), virus de encefalitis de garrapata, virus de Junjin, encefalitis de Murray Valley, encefalitis de St Louis, virus de fiebre hemorrágica de Omsk y virus de Zika. Combinadas, las infecciones procedentes de la familia de virus Flaviviridae originan una mortalidad, morbididad y pérdidas económicas significativas a nivel mundial. Por consiguiente, existe la necesidad de desarrollar tratamientos efectivos para infecciones del virus Flaviviridae.
El virus de hepatitis C (HCV) es la causa principal a nivel mundial de enfermedad de hígado crónica (Boyer, N. y asociados J Hepatol. 32:98 a 112, 2000), de modo que se dirige un enfoque significativo en la investigación antiviral actual, hacia el desarrollo de métodos mejorados para el tratamiento de infecciones HCV crónicas en humanos (Di Besceglie, A.M. y Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80 a 85, (1999); Gordon, C. P., y asociados, J. Med. Chem. 2005, 48, 1 a 20; Maradpour, D.; y asociados, Nat. Rev. Micro. 2007, 5(6), 453 a 463). Se han revisado una cantidad de tratamientos Bymock y asociados en la Publicación de Química Antiviral y Quimioterapia, 11:2; 79 a 95 (2000).
La polimerasa de ARN dependiente de ARN (RdRp), es uno de los objetivos mejor estudiados para el desarrollo de agentes terapéuticos HCV novedosos. La polimerasa NS5B es un objetivo para inhibidores en pruebas clínicas humanas tempranas (Sommadossi, J., WO 01/90121 A2, US 2004/0006002 A1). Estas enzimas han sido caracterizadas en forma extensa en el nivel bioquímico y estructural, con ensayos de clasificación para identificar inhibidores selectivos (De Clercq, E. (2001) J. Pharmacol. Exp.Ther. 297:1 a 10; De Clercq, E. (2001) J. Clin. Virol. 22:73 a 89). Los objetivos bioquímicos tales como NS5B son importantes en el desarrollo de terapias HCV, ya que HCV no se replica en el laboratorio, y existen dificultades en desarrollar ensayos a base de células en sistemas animales preclínicos.
Actualmente, existen principalmente dos compuestos antivirales, ribavirina, un análogo de nucleósido, e interferón-alfa (a) (IFN), los cuales se utilizan para el tratamiento de infecciones HCV crónicas en humanos. La ribavirina sola no es efectiva para reducir los niveles de ARN virales, tiene toxicidad significativa y es conocida por inducir anemia. La combinación de IFN y ribavirina, ha sido reportada como efectiva en el manejo de hepatitis C crónica (Scott, L. J., y asociados Drugs 2002, 62, 507 a' 556) aunque menos de la mitad de los pacientes a los que se les proporciona este tratamiento, muestran un beneficio persistente. Otras solicitudes de patente que describen el uso de análogos de nucleósido para tratar el virus de hepatitis C, incluyen WO 01/32153, WO 01/60315, WO 02/057425, WO 02/057287, WO 02/032920, WO 02/18404, WO 04/046331, WO2008/089105 y WO2008/ 41079 , aunque aún no están disponibles para pacientes tratamientos adicionales para infecciones HCV. Por consiguiente, se necesitan urgentemente fármacos que tengan propiedades antivirales y farmacocinéticas mejoradas con actividad mejorada contra el desarrollo de resistencia HCV, biodisponibilidad oral mejorada, mayor eficiencia, menos efectos secundarios indeseables y una vida media efectiva prolongada in vivo (De Francesco, R. y asociados (2003) Antiviral Research 58:1 a 16).
Ciertas ribosidas de las nucleobases pirrolo[1,2-f][1 ,2,4]triazina, imidazo[1 ,5-f][1 ,2,4]triazina, imidazo[1,2-f][1 ,2,4]triazina y [1 ,2,4]triazolo[4,3-f][1 ,2,4]triazina han sido descritas en las Publicaciones de Carbohydrate Research 2001, 331(1), 77 a 82; Publicación de Patente Nucleosides & Nucleotides (1996), 15(1-3), 793 a 807; Tetrahedron Letters (1994), 35(30), 5339-42; Heterociclos (1992), 34(3), 569-74; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1985, 3, 621-30; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1984, 2, 229-38; WO 2000056734; Organic Letters (2001), 3(6), 839-842; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1999, 20, 2929 a 2936; y J. Med. Chem. 1986, 29(11), 2231-5. Sin embargo, estos compuestos no han sido descritos como útiles para el tratamiento de HCV. Babu, Y. S., Publicaciones de Patente WO2008/089105 y WO2008/141079, describen ribosidas de las nucleobases pirrolo[1 ,2-f][1 ,2,4]triazina con actividad antiviral, anti-HCV, y anti-RdRp.
Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona compuestos que inhiben los virus de la familia de Flaviviridae. La presente invención también comprende compuestos que inhiben las polimerasas de ácido nucleico viral, particularmente la polimerasa de ARN dependiente de ARN HCV (RdRp), en lugar de polimerasas de ácido nucleico celular. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención, son útiles para tratar infecciones de Flaviviridae en humanos y otros animales.
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I: Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: cada uno de R1, R2, R3, R4 o R5 es independientemente H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, N02, S(0)nRa, halógeno, (Ci-C8)alquilo, (C4-C8)carbociclilalquilo, (Ci-C8)alquilo sustituido, (C2- C8)alquenilo, (C2-C8)alquenilo sustituido, (C2-C8)alquinilo, (C2-C8)alquinilo sustituido, o aril(Ci-C8)alquilo; o cualesquiera de dos R1, R2, R3, R4 o R5 en átomos de carbono adyacentes, cuando se toman juntos son -0(CO)0- o cuando se toman juntos con los átomos de carbono de anillo a los cuales se adhieren forman un enlace doble; R6 es ORa, N(Ra)2, N3, CN, N02, S(0)nRa, -C(0)R11, -C(0)OR11, -C(0)NR11R12, -C(0)SR11, -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR11), -S02NR11R12, halógeno, (d-C8)alquilo, (C4-C8)carbociclilalquilo, (Ci-C8)alquilo sustituido, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8) alquenilo sustituido, (C2-C8)alquinilo, (C2-C8)alquinilo sustituido o ari Ci-CeJalquilo o R6 y cualesquiera de R1 o R2 cuando se toman juntos son -0(CO)0-; cada n es independientemente 0, 1 ó 2; cada Ra es independientemente H, (d-CeJalquilo, (C2- C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, aril(C-i-C8)alquilo, (C4-C8)carbociclilalquilo, -C( = 0)R11, -C( = 0)OR11, -C(0)NR11R12, -C( = 0)SR11, -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR11 ), o -S02NR1 R12; R7 es H, -C(0)R11, -C( = 0)OR11, -C( = 0)NR1 R12, - C( = 0)SR11, -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR 1 ), -S02NR 1R12, o cada uno de Y o Y1 es, independientemente, O, S, NR, + N(0)(R), N(OR), +N(0)(OR), o N-NR2; W1 y W2, cuando se toman juntos, son -Y3(C(Ry)2)3Y3-; o uno de W1 o W2 junto con cualquiera de R3 o R4 es -Y3- y el otro de W o W2 es la fórmula la; o W y W2 cada uno son, independientemente, un grupo de la fórmula la: Fórmula la en donde: cada Y2 es independientemente un enlace, O, CR2, NR, + N(0)(R), N(OR), +N(0)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O), o S(0)2; cada Y3 es independientemente O, S, o NR; M2 es 0, 1 ó 2; cada Rx es independientemente Ry o la fórmula: en donde: cada M1a, M1c y M1d es independientemente 0 ó 1; M12c es O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12; cada Ry es independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C( = Y1)R, -C( = Y1)OR, -C( = Y )N(R)2, -N(R)2, - + N(R)3, -SR, -S(0)R, -S(0)2R, -S(0)(OR), -S(0)2(OR), - OC( = Y )R, -OC( = Y )OR, -OC( = Y1)(N(R)2), -SC( = Y1)R, -SC( = Y1)OR, SC( = Y1)(N(R)2), -N(R)C( = Y1)R, -N(R)C( = Y1 )OR, N(R)C( = Y1)N(R)2, -S02NR2, -CN, -N3, -N02, -OR o W3; o cuando se toman juntos, dos Ry en el mismo átomo de carbono forman un anillo carbocíclico de 3 a 7 átomos de carbono; cada R es independientemente H, (Ci-C8) alquilo, (Ci-C8) alquilo sustituido, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8) alquenilo sustituido, (C2-C8) alquinilo, (C2-C8) alquinilo sustituido, C6-C20 arilo, C6-C2o arilo sustituido, C2-C20 heterociclilo, C2-C20 heterociclilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido; W3 es W4 o W5; W4 es R, -C(Y1)Ry, -C(Y1)W5, -S02Ry, o -S02W5; y W5 es un carbociclo o un heterociclo en donde W5 es sustituido independientemente con 0 a 3 grupos Ry; cada X1 o X2 es independientemente C-R10 o N; cada R8 es halógeno, NR11R12, N(R1,)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, N02, CHO, CN, -CH( = NR11), -CH = NNHR11, -CH = N(OR11), -CH(OR11)2, -C( = 0)NR11 R12, -C( = S)NR1 R12 , -C( = 0)OR11, (Ci-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, (C4-C8)carbocicl¡lalquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C( = 0)(Ci-C8)alquilo, - S(0)n(Ci-C8)alquilo, arll(Ci-Ce)alquilo, OR11 o SR11; cada R9 o R10 es independientemente H, halógeno, NR1 R12, N(R11)0, R11 , NR11NR11R12, N3, NO, N02, CHO, CN, -CH( = NR11), -CH = NHNR11, -CH = N(OR11), -CH(OR11)2) C( = 0)NR11R12, -C( = S)NR 1R12, -C( = 0)OR11, R 1 , OR11 o SR11; cada R11 o R12 es independientemente H , (Ci-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, (C4-C8)carbociclilalquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C( = 0)(C1-C8)alquilo, -SÍO C CeJalquilo o aril(d-C8)alquilo; o R11 y R12 tomados junto con un nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros en donde cualquier átomo de carbono del anillo heterocíclico puede ser opcionalmente reemplazado con -O-, -S-o -NR8-; en donde cada uno de (Ci-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquin¡lo o aril(Ci-C8)alquilo de cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11 o R12 es, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más halo, hidroxi, CN, N3, N(Ra)2 o ORa; y en donde uno o más de los átomos de carbono terminales de cada (Ci-C8)alquilo puede ser opcionalmente reemplazado con -O-, -S- o -NRa-.
En otro aspecto, la presente invención incluye compuestos de la fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y todos los racematos, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, polimorfos, seudopolimorfos y formas amorfas de los mismos. En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la fórmula I con actividad contra virus Flaviviridae infecciosos. Sin pretender limitarse a teoría alguna, los compuestos de la presente invención pueden inhibir la polimerasa de ARN dependiente de ARN viral y por lo tanto exhibir la réplica del virus. Son útiles para tratar pacientes humanos infectados con un virus humano tal como hepatitis C.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un diluyente o transportador farmacéuticamente aceptable.
En otra modalidad, la presente solicitud proporciona una combinación de agentes farmacéuticos que comprende: a) una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I; o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) una segunda composición farmacéutica que comprende al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en ¡nterferonas, análogos de ribavirina, inhibidores de proteasa NS3, inhibidores NS5a, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, inhibidores de ciclofilina, hepatoprotectores, inhibidores sin nucleósido de HCV y otros fármacos para tratar HCV.
En otra modalidad, la presente solicitud proporciona un método para inhibir una polimerasa HCV, en donde el método comprende contactar una célula infectada con HCV con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I; o sales, solvatos y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra modalidad, la presente solicitud proporciona un método para inhibir una polimerasa HCV, en donde el método comprende contactar una célula infectada con HCV con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula; o sales, solvatos y/o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo; y al menos un agente terapéutico adicional.
En otra modalidad, la presente solicitud proporciona un método para tratar y/o prevenir una enfermedad originada por una infección viral, en donde la infección viral es originada por un virus seleccionado del grupo que consiste en virus de dengue, virus de fiebre amarilla, virus de West Nile, virus de encefalitis Japonesa, virus de encefalitis de garrapata, virus de Junjin, virus de encefalitis de Murray Valley, virus de encefalitis de St Louis, virus de fiebre hemorrágica Omsk, virus de diarrea viral de bovino, virus de Zika y virus de Hepatitis C; a través de la administración a un sujeto que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, la presente solicitud proporciona un método para tratar HCV en un paciente, en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I; o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, la presente solicitud proporciona un método para tratar HCV en un paciente, en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I; o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; y al menos un agente terapéutico adicional.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para el tratamiento o prevención de los síntomas o efectos de una infección HCV en un animal infectado, en donde el método comprende administrar, es decir, tratar al animal, con una composición o formulación de combinación farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, y un segundo compuesto que tiene propiedades anti-HCV.
En otro aspecto, la presente invención también proporciona un método para inhibir HCV, en donde el método comprende administrar a un mamífero infectado con HCV, una cantidad de un compuesto de la fórmula I, efectiva para inhibir la réplica de HCV en células infectadas en el mamífero.
En otro aspecto, la presente invención también proporciona procesos e intermediarios novedosos aquí descritos, que son útiles para preparar los compuestos de la fórmula I de la presente invención.
En otros aspectos, se proporcionan métodos novedosos para la síntesis, análisis, separación, aislamiento, purificación, caracterización y prueba de los compuestos.
Descripción Detallada de las Modalidades de Ejemplo A continuación se hará referencia con detalle a ciertas modalidades de la presente invención, cuyos ejemplos se ilustran en la descripción, estructuras y fórmulas adjuntas. Aunque la presente invención será descrita junto con las modalidades enumeradas, quedará entendido que no pretende limitar la misma a dichas modalidades. Quedará entendido que no se pretende limitar la invención a dichas modalidades. Por el contrario, la presente invención pretende cubrir todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que puedan estar incluidas dentro del alcance de la presente invención.
En otro aspecto, los compuestos de la fórmula I se representan a través de la fórmula II: Fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: cada uno de R1, R2, R3, R4 o R5 es independientemente H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, N02, S(0)nRa, halógeno, (Ci-Ce)alquilo, (C4-C8)carbociclilalquilo, sustituido, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquenilo sustituido, (C2-C8)alquinilo, (C2-C8)alquinilo sustituido, o ariKCT-CeJalquilo; o cualesquiera de dos R1, R2, R3, R4 o R5 en átomos de carbono adyacentes, cuando se toman juntos son -0(CO)0- o cuando se toman juntos con los átomos de carbono de anillo a los cuales se adhieren forman un enlace doble; R6 es ORa, N(Ra)2, N3, CN, N02, S(0)nRa, -C(0)R11, -C(0)OR11, -C(0)NR11R12, -C(0)SR11, -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR11), -S02NR11R12, halógeno, (Ci-C8)alquilo, (C4-C8)carbocicl¡lalquilo, (Ci-C8)alquilo sustituido, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8) alquenilo sustituido, (C2-C8)alquinilo, (C2-C8)alquinilo sustituido o aril(Ci-Ce)alquilo o R6 y cualesquiera de R1 o R2 cuando se toman juntos son -0(CO)0-; cada n es independientemente 0, 1 ó 2; cada Ra es independientemente H, (Ci-C8)alquilo, (C2- C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, aril(C1-C8)alquilo, (C4-C8)carbociclilalquilo, -C( = 0)R11, -C( = 0)OR11, -C(0)NR11 R12, -C( = 0)SR11, -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR11 ), o -S02NR11R12; R7 es H, -C(0)R11, -C( = 0)OR11, -C( = 0)NR 1R12, - C( = 0)SR11, -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR 1 ), -S02NR11R12, o cada uno de Y o Y1 es, independientemente, O, S, NR, + N(0)(R), N(OR), +N(0)(OR), o N-NR2; W1 y W2, cuando se toman juntos, son -Y3(C(Ry)2)3Y3-; o uno de W1 o W2 junto con cualquiera de R3 o R4 es -Y3- y el otro de W1 o W2 es la fórmula la; o W1 y W2 cada uno son, independientemente, un grupo de la fórmula la: Fórmula la en donde: cada Y2 es independientemente un enlace, O, CR2, NR, + N(0)(R), N(OR), +N(0)(OR), N-NR2l S, S-S, S(O), o S(0)2; cada Y3 es independientemente O, S, o NR; M2 es 0, 1 ó 2; cada Rx es independientemente Ry o la fórmula: en donde: cada M1a, M1c y M1d es independientemente 0 ó 1; M12c es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12; cada Ry es independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C( = Y )R, -C( = Y )OR, -C( = Y1)N(R)2, -N(R)2, - + N(R)3, -SR, -S(0)R, -S(0)2R, -S(0)(OR), -S(0)2(OR), - OC( = Y1)R, -OC( = Y1)OR, -OC( = Y1)(N(R)2), -SC( = Y1)R, -SC( = Y1)OR, -SC( = Y1)(N(R)2), -N(R)C( = Y1)R, -N(R)C( = Y1)OR, N(R)C( = Y1)N(R)2, -S02NR2, -CN, -N3, -N02, -OR o W3; o cuando se toman juntos, dos Ry en el mismo átomo de carbono forman un anillo carbocíclico de 3 a 7 átomos de carbono; cada R es independientemente H, (Ci-C8) alquilo, (d-C8) alquilo sustituido, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8) alquenilo sustituido, (C2-C8) alquinilo, (C2-C8) alquinilo sustituido, C6-C20 arilo, C6-C20 arilo sustituido, C2-C20 eterociclilo, C2-C20 heterociclilo sustituido, arilalquilo o ari I a I q u i I o sustituido; W3 es W4 o W5; W4 es R, -C(Y1)Ry, -C(Y1)W5, -S02Ry, o -S02W5; y W5 es un carbociclo o un heterociclo en donde W5 es sustituido independientemente con 0 a 3 grupos Ry; X2 es C-R 0 y cada X1 independientemente C-R 0 o N; cada R8 es halógeno, NR 1R12, N(R1 )OR \ NR11NR11R12, N3, NO, N02, CHO, CN, -CH( = NR11), -CH = NNHR11, -CH = N(OR11), -CH(OR11)2, -C( = 0)N R11 R12 , -C( = S)NR 1 R12, -C( = 0)OR11, (Ci-C8)alquilo, (C2-C8)alquen¡lo, (C2-C8)alqu¡n¡lo, (C4-C8)carboc¡clilalquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C( = 0)(Ci-C8)alquilo, -SíOJníd-CsJalquilo, aril(Ci-Ce)alquilo, OR11 o SR11; cada R9 o R10 es independientemente H, halógeno, NR 1R12, N(R11)0, R11, NR11NR11R12, N3, NO, N02, CHO, CN, -CH( = NR11), -CH = NHNR11 , -CH = N(OR11), -CH(OR11)2, C( = 0)NR11R12, -C( = S)NR11R12, -C( = 0)OR11, R11, OR11 o SR11; cada R11 o R12 es independientemente H, (Ci-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, (C4-C8)carbociclilalquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C( = 0)(C1-C8)alquilo, -S(0)n(Ci-C8)alquilo o ari C!-C8)alquilo; o R11 y R12 tomados junto con un nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros en donde cualquier átomo de carbono del anillo heterocíclico puede ser opcionalmente reemplazado con -O-, -S-o -NR8-; en donde cada uno de (Ci-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo o aril(C -Ce)alquilo de cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11 o R 2 es, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más halo, hidroxi, CN, N3, N(Ra)2 o ORa; y en donde uno o más de los átomos de carbono terminales de cada (d-CeJalquilo puede ser opcionalmente reemplazado con -O-, -S- o -NRa-.
En una modalidad de la presente invención de la fórmula II, R1 es (d-CeJalquilo, (C2-C8)alquenilo o (C2-C8)alquinilo. En otro aspecto de la presente modalidad, R1 es (d-C^alquilo. En otro aspecto de la presente modalidad, R1 es metilo, CH2OH, CH2F, etenilo, o etinilo. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R1 es metilo. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R1 es H.
En una modalidad de la fórmula II, R2 es H, ORa, NCRa)2, N3, CN, N02, S(0)nRa, halógeno, (d-C8)alquilo, (d-C8)alquilo sustituido, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquenilo sustituido, (C2-C8)alquinilo, o (C2-C8)alquinilo sustituido. En otro aspecto de la presente modalidad, R2 es H , ORa, N(Ra)2, N3, CN, SRa o halógeno. En otro aspecto de la presente modalidad, R2 es H, OH, NH2, N3, CN, o halógeno. En otro aspecto de la presente modalidad, R2 es ORa o halógeno y R1 es H, (Ci-C8)alquilo, (C2-C8) alquenilo o (C2-C8)alqu¡nilo. En otro aspecto de la presente modalidad, R2 es ORa o F y R es H, metilo, CH2OH, CH2F, etenilo, o etinilo. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R2 es OH y R1 es H, metilo, CH2OH, CH2F, etenilo, o etinilo. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R2 es ORa y R1 es H. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R2 es OH y R1 es H. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R2 es F y R1 es H, metilo, CH2OH, CH2F, etenilo, o etinilo. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R2 es ORa y R1 es metilo. En un aspecto particularmente preferido de la presente modalidad, R2 es OH y R1 es metilo.
En una modalidad de la fórmula II, R3 es H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, SRa, halógeno, (Ci-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo o (C2-C8)alquinilo. En un aspecto de la presente modalidad, R3 es H o F. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R3 es H. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R3 es H, R2 es ORa o halógeno y R1 es H, (Ci-C8)alquilo, (C2-C8) alquenilo o (C2-C8)alquinilo. En otro aspecto de la presente modalidad, R3 es H, R2 es ORa o F y R son H, metilo, CH2OH, CH2F, etenilo, o etinilo. En otro aspecto de la presente modalidad, R3 es H, R2 es ORa y R1 es metilo. En otro aspecto de la presente modalidad, R3 es H, R2 es OH y R1 es metilo. En otro aspecto de la presente modalidad, R3 es H, R2 es ORa o F y R1 son H. En otro aspecto de la presente modalidad, R3 es H, R2 es OH y R es H. En otro aspecto de la presente modalidad, cada uno de R\ R3 y R5 es H y R2 es OH.
En una modalidad de la fórmula II, R4 es H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, SRa, halógeno, (Ci-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo o (C2-C8)alquinilo. En un aspecto preferido de la presente modalidad, R4 es ORa. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R4 es ORa, R2 es ORa o halógeno y R1 es H, (Ci-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo o (C2-C8)alquinilo. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R4 es ORa, R2 es ORa o halógeno y R es H. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R4 es ORa, R2 es ORa o halógeno, R3 es H y R1 es H, (d-Ceialquilo, (C2-C8) alquenilo o (C2-C8)alquinilo. En otra modalidad preferida R4 es ORa, R2 es ORa o F y R es H, metilo, CH2OH, CH2F, etenilo, o etinilo. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R4 es ORa, R2 es ORa o F, R3 es H y R1 es H, metilo, CH2OH, CH2F, etenilo, o etinilo. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R4 y R2 son, independientemente, ORa y R es metilo. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R4 y R2 son, independientemente ORa, R3 es H y R1 es metilo. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R4 y R2, tomados juntos, son -0(CO)0-, R3 es H y R es metilo. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, uno de R4 o R2 es ORa y el otro de R4 o R2 es OH. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, uno de R4 o R2 es ORa en donde Ra no es H y el otro de R4 o R2 es OH, R3 es H, y R1 es metilo. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R4 y R2 son OH, R3 es H, y R1 es metilo. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R4 es ORa, R2 es ORa o F, y cada uno de R1 y R3 es H. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R4 y R2 son, independientemente, ORa y R1 es H. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R4 y R2 son, independientemente ORa y cada uno de R1 y R3 es H. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R4 y R2, tomados juntos, son -0(CO)0-, y cada uno de R y R3 son H.
En una modalidad de la fórmula II, R5 es H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, SRa, halógeno, (d-Cslalquilo, (C2-C8)alquenilo o (C2-C8)alquinilo. En otro aspecto de la presente modalidad, R6 es ORa, N(Ra)2, N3, CN, N02, S(0)nRa, -C( = 0)R11, -C( = 0)OR11, -C( = 0)NR11R12, -CO = 0)SR11, -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR11), -SOzNR1 R12, halógeno, (C1-C8)alquilo, (C4-C8)carbociclilalquilo, (d-C8)alquilo sustituido, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquenilo sustituido, (C2-C8)alquinilo, (C2-C8)alquinilo sustituido, o aril(Ci-C8)alquilo. En otro aspecto de la presente modalidad, R6 es ORa, N(Ra)2, N3> CN, N02, S(0)nRa, -C( = 0)R11, -C( = 0)OR11, -C( = 0)NR11R12, -C( = 0)SR11, -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR11), -S02NR11R12, halógeno, (d-C8)alquilo, (C4-C8)carbociclilalquilo, (d-C8)alquilo sustituido, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquenilo sustituido, (C2-C8)alquinilo, (C2-C8)alquinilo sustituido, o aril(Ci-C8)alquilo y R5 es H, N3, CN, (Ci-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo o (C2-C8)alquinilo. En otro aspecto de la presente modalidad, R6 es ORa, N3, CN, S(0)nRa, -C( = 0)R11, -C( = 0)OR11, -C( = 0)NR11R12, -C( = 0)SR11, -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR11), -S02NR11R12, halógeno, (C1-C8)alquilo sustituido, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquenilo sustituido, (C2-C8)alquinilo, o (C2-C8)alquinilo sustituido; R5 es H, N3, CN, metilo, etenilo o etinilo; R4 es ORa y R3 es H. En otro aspecto de la presente modalidad, R6 es ORa, N3, CN, S(0)nRa, -C( = 0)R11, -C( = 0)OR11, -C(0)NR11R12, -C( = 0)SR11, -S(0)R11, - S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR11), -S02NR11R12, halógeno, metilo sustituido, etenilo, etenilo sustituido, etenilo, o etinilo sustituido, R5 es H o N3, R4 es ORa, R3 es H, y R2 es F o ORa. En otro aspecto de la presente modalidad, R6 es ORa, N3, CN, S(0)nRa, -C( = 0)R11, -C(0)OR11, -C(0)NR11 R 2, -C( = 0)SR11, -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR11), -S02NR 1R12, halógeno, metilo sustituido, etenilo, etenilo sustituido, etinilo, o etinilo sustituido, R5 es H o N3, R4 es ORa, R3 es H, R2 es ORa y R1 es metilo, CH2OH, CH2F, etenilo, o etinilo. En otro aspecto de la presente modalidad, R6 es ORa, N3> CN, S(0)nRa, -C( = 0)R11, -C( = 0)OR11, -C(0)NR11R12, -C(0)SR11, -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR11), -S02NR11R12, halógeno, metilo sustituido, etenilo, etenilo sustituido, etinilo, o etinilo sustituido, R3 y R5 son H, R2 y R4 son, independientemente, ORa, y R es metilo. En otro aspecto de la presente modalidad, R6 es ORa, N3, CN, S(0)nRa, -C(0)R11, -C( = 0)OR11, -C(0)NR11R12, -C(0)NR11, -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR11), -S02NR11R12, halógeno, metilo sustituido, etenilo, etenilo sustituido, etinilo, o etinilo sustituido, cada uno de R1, R3 y R5 es H, y R2 y R4 son, independientemente, ORa. En otro aspecto de la presente modalidad, R6 es ORa, N3, CN, S(0)nRa, -C( = 0)R11, -C( = 0)OR11, -C( = 0)NR11R12, -C( = 0)SR11, -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR11), -S02NR 1R12, halógeno, metilo sustituido, etenilo, etenilo sustituido, etinilo, o etinilo sustituido, R3 y R5 son H, R2 y R4 son OH, y R1 es metilo. En otro aspecto de la presente modalidad, R es ORa, N3, CN, S(0)nRa, -C(0)R11, -C(0)OR11, -C( = 0)NR11R12, -C(0)SR11, -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR11), -S02NR11R12, halógeno, metilo sustituido, etenilo, etenilo sustituido, etinilo, o etinilo sustituido, R1, R3 y R5 cada uno son H y R2 y R4 son OH. En otro aspecto de la presente modalidad, R6 es ORa, N3, CN, S(0)nRa, -C(0)R11, -C(0)OR11, -C(0)NR11R12, -C(0)SR11, -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR11), -S02NR11R12, halógeno, metilo sustituido, etenilo, etenilo sustituido, etinilo, o etinilo sustituido, R3 y R5 son H, R2 y R4, tomados juntos, son -0(CO)0-, y R1 es metilo. En otro aspecto de la presente modalidad, R6 es ORa, N3, CN, S(0)nRa, -C( = 0)R11, -C( = 0)OR11, -C( = 0)NR11R12, -C(0)SR11, -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR11), -S02NR11R12, halógeno, metilo sustituido, etenilo, etenilo sustituido, etinilo, o etinilo sustituido, R1, R3 y R5 cada uno son H y R2 y R4, tomados juntos, son -0(CO)0-. En otro aspecto de la presente modalidad, R6 es ORa, N3, CN, S(0)nRa, -C( = 0)R11, -C( = 0)OR11, -C( = 0)NR11R12, -C( = 0)SR11, -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR11), -S02NR 1R12, halógeno, metilo sustituido, etenilo, etenilo sustituido, etinilo, o etinilo sustituido, R1 y R3 cada uno son H, R2 y R4 son independientemente ORa y R5 es N3.
En una modalidad de la fórmula II, R2 y R4 cada uno son ORa y al menos uno de R1, R3, o R5 no es H. En otro aspecto de la presente modalidad, R2 y R4 cada uno son ORa y R1 es (C^ C8)alquilo, (d-CeJalquilo sustituido, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquenilo sustituido, (C2-C8)alquinilo, (C2-C8)alquinilo sustituido o aril(Ci-C8)alquilo. En otra modalidad, R2 y R4 cada uno son ORa y R3 es (d-C^alquilo, (d-CeJalquilo sustituido, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquenilo sustituido, (C2-C8)alquinilo, (C2-C8)alquinilo sustituido o aril(Ci-C8)alquilo. En otro aspecto de la presente modalidad, R2 y R4 cada uno son ORa y R5 es ORa, N(Ra)2, N3, CN, N02, S(0)nRa, halógeno, (Ci-C8)alquilo, (Ci-CeJalquilo sustituido, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquenilo sustituido, (C2-C8)alquinilo, (C2-C8)alquinilo sustituido o ari Ci-C8)alquilo. En otro aspecto de la presente modalidad, R2 y R4 cada uno son ORa y R6 es ORa, N(Ra)2> N3, CN, N02, S(0)nRa, -C( = 0)R11, -C( = 0)OR11, -C( = 0)NR11R12, -C( = 0)SR11, -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR11), -S02NR 1R12, halógeno, (Ci-Cejalquilo, (Ci-C8)alquilo sustituido, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquenilo sustituido, (C2-C8)alquinilo, (C2-C8)alquinilo sustituido o aril(Ci-C8)alquilo. En otro aspecto de la presente modalidad, R2 y R4 ambos son OH y R6 es ORa, N3, CN, S(0)nRa, -C( = 0)R11, -C( = 0)OR11, -C( = 0)NR11R12, -C( = 0)SR11, -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR ), -S02NR1 R12, halógeno, (Ci-C8)alquilo, (Ci-C8)alquilo sustituido, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquenilo sustituido, (C2-C8)alquinilo, o (C2-C8)alquinilo sustituido.
En otra modalidad de la fórmula II, cada uno de R y R2 es H, uno de R3 o R4 es ORa y el otro de R3 o R4 es (d-C^alquilo, (d-C8)alquilo sustituido, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquenilo sustituido, (C2-C8)alquinilo, (C2-C8)alquinilo sustituido o aril(d-C8)alquilo. En otro aspecto de la presente modalidad, cada uno de R1 y R2 es H, uno de R3 o R4 es OH y el otro de R3 o R4 es (d-C8)alquilo, (d-C8)alquilo sustituido, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquenilo sustituido, (C2-C8)alquinilo, (C2-C8)alquinilo sustituido o aril(d-C8)alqu¡lo.
En otra modalidad de la fórmula II, R6 es ORa, N(Ra)2, N3) CN, N02, S(0)nRa, -C( = 0)R11, -C( = 0)OR11, -C( = 0)N R 1 R12 , -C( = 0)SR11, -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR11), -S02NR11R12, halógeno, (Ci-C8)alquilo, (C4-C8)carbociclilalquilo, (d-C8)alquilo sustituido, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquenilo sustituido, (C2-C8)alquinilo, (C2-C8)alquinilo sustituido, o aril(d-C8)alquilo. En otro aspecto de la presente modalidad, R5 es H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, SRa, halógeno, (d-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo o (C2-C8)alquinilo. En otro aspecto de la presente modalidad, R5 es H, N3, CN, (d-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo o (C2-C8)alquinilo. En otro aspecto de la presente modalidad, R es H, metilo, CH2OH, CH2F, etenilo, o etinilo. En otro aspecto de la presente modalidad, R es H, metilo, CH2OH, CH2F, etenilo, o etinilo y R2 y R4 cada uno son ORa. En otro aspecto de la presente modalidad, R1 es H, metilo, CH2OH, CH2F, etenilo, o etinilo; R2 y R4 cada uno son ORa; y R3 y Rs cada uno son H. En otro aspecto de la presente modalidad, R5 es H, N3, CN, metilo, etenilo o etinilo; R4 es ORa y R3 es H. En otro aspecto de la presente modalidad, R es ORa, N3, halógeno, CN, metilo, metilo sustituido, etenilo, etenilo sustituido, etinilo, o etinilo sustituido; R5 es H o N3; R4 es ORa; R3 es H; y R2 es ORa. En otro aspecto de la presente modalidad, R6 es ORa, N3, halógeno, CN, metilo, metilo sustituido, etenilo, etenilo sustituido, etinilo, o etinilo sustituido; R3 y R5 son H y R2 y R4 son, independientemente, ORa. En otro aspecto de la presente modalidad, R6 es ORa, N3, halógeno, CN, metilo, metilo sustituido, etenilo, etenilo sustituido, etinilo, o etinilo sustituido; R3 y R5 son H; y R2 y R4 cada uno son OH. En otro aspecto de la presente modalidad, R6 es ORa, N3, halógeno, CN, metilo, metilo sustituido, etenilo, etenilo sustituido, etinilo, o etinilo sustituido; R3 y R5 son H; y R2 y R4, tomados juntos, son -0(CO)0-. En otro aspecto de la presente modalidad, R6 es ORa, N3, halógeno, CN, metilo, metilo sustituido, etenilo, etenilo sustituido, etinilo, o etinilo sustituido; R3 es H; R2 y R4 son independientemente ORa y R5 es N3. En otro aspecto de la presente modalidad, R6 es N3, halógeno, CN, metilo, hidroximetilo, etenilo o etinilo. En otro aspecto de la presente modalidad, R6 es N3, halógeno, CN, metilo, hidroximetilo, etenilo o etinilo; R1 es H, metilo, CH2OH, CH2F, etenilo, o etinilo; y R2 y R4 cada uno son ORa. En otro aspecto de la presente modalidad, R6 es N3, halógeno, CN, metilo, hidroximetilo, etenilo o etinilo; R1 es H, metilo, CH2OH, CH2F, etenilo, o etinilo; R2 y R4 cada uno son ORa; y R3 y R5 cada uno son H.
En una modalidad de la fórmula II, R7 es H, -C( = 0)R1\ -C( = 0)OR11, -C( = 0)SR11 o En un aspecto preferido de la presente modalidad, R7 es H. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R7 es -C( = 0)R11. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R7 es -C( = 0)R11 en donde R11 es (Ci-C8)alquilo. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, En una modalidad de la fórmula II, X1 es N o C-R10. En otro aspecto de la presente modalidad, X1 es N. En otro aspecto de la presente modalidad, X1 es C-R10. En otro aspecto de la presente modalidad, X2 es C-H. En otro aspecto de la presente modalidad, X1 es N y X2 es C-H. En otro aspecto de la presente modalidad, X1 es C-R10 y X2 es CH. En otro aspecto de la presente modalidad, X1 es C-H y X2 es CH. En otro aspecto de la presente modalidad, X1 es CR10 y R6 es ORa, N3, halógeno, -C( = 0)R11, -C( = 0)OR11, -C( = 0)NR1 R12, -C( = 0)SR11, -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR11), -S02NR11R12, CN, metilo, metilo sustituido, etenilo, etenilo sustituido, etinilo, o etinilo sustituido. En otro aspecto de la presente modalidad, X1 es CR10; X2 es CH; y R6 es ORa, N3, halógeno, CN, metilo, metilo sustituido, etenilo, etenilo sustituido, etinilo, o etinilo sustituido. En otro aspecto de la presente modalidad, X1 es CR10; X2 es CH; R1 es H, metilo, CH2OH, CH2F3 etenilo, o etinilo; R3 es H; R2 y R4 cada uno son ORa; y R6 es ORa, N3> halógeno, CN, metilo, metilo sustituido, etenilo, etenilo sustituido, etinilo, o etinilo sustituido. En otro aspecto de la presente modalidad, X1 es C-R10; X2 es CH; R1 es H, metilo, CH2OH3 CH2F, etenilo, o etinilo; cada uno de R3 y R5 es H; R2 y R4 cada uno son ORa; y R6 es metilo, hidroximetilo, N3, halógeno o CN. En otro aspecto de la presente modalidad, X1 es N y R6 es ORa, N3, halógeno, -C( = 0)R11, -C(0)OR11, -C( = 0)NR11R12, -C( = 0)SR11, -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR11), -S02NR1 R12, CN, metilo, metilo sustituido, etenilo, etenilo sustituido, etinilo, o etinilo sustituido. En otro aspecto de la presente modalidad, X1 es N; X2 es CH; y R6 es ORa, N3, halógeno, CN, metilo, metilo sustituido, etenilo, etenilo sustituido, etinilo, o etinilo sustituido. En otro aspecto de la presente modalidad, X1 es N; X2 es CH; R1 es H, metilo, CH2OH, CH2F, etenilo, o etinilo; R3 es H; R2 y R4 cada uno son ORa; y R6 es ORa, N3, halógeno, CN, metilo, metilo sustituido, etenilo, etenilo sustituido, etinilo, o etinilo sustituido. En otro aspecto de la presente modalidad, X1 es N; X2 es CH; R1 es H, metilo, CH2OH, CH2F, etenilo, o etinilo; cada uno de R3 y R5 es H; R2 y R4 cada uno son ORa; y R6 es metilo, hidroximetilo, N3, halógeno o CN.
En otra modalidad de la fórmula II, cada R8 es independientemente halógeno, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, N02, CHO, CN, -CH( = NR11), -CH = NHNR11 , -CH = N(OR11), -CH(OR11)2, -C( = 0)N R1 R12 , -C( = S)N R11 R12, -C( = 0)OR11, (Ci-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, (C4-C8)carbociclilalquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C( = 0)(C1-C8)alquilo, -S(0)n(Ci-C8)alquilo, aril(Ci-C8)alqu¡lo, OR11 o SR11. En otro aspecto de la presente modalidad, cada uno de R8 es, independientemente, halógeno, NR11R12, N(R11)OR11, NR1 NR11 R12, OR11 o SR11. En otro aspecto de la presente modalidad, cada R8 es, independientemente, halógeno, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, OR11 o SR11 y R1 es H, metilo, CH2OH, CH2F, etenilo, o etinilo. En otro aspecto de la presente modalidad, cada R8 es, independientemente, halógeno, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, OR11 o SR11 y R9 es H, halógeno, o NR11R12. En otro aspecto de la presente modalidad, cada R8 es, independientemente, halógeno, NR 1R12, N(R11)OR11, NR11 NR11 R12, OR11 o SR11 y R9 es H, halógeno, o NR11 R12 y R1 es H, metilo, CH2OH, CH2F, etenilo, o etinilo. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R8 es NH2 y R9 es H o halógeno. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R8 es NH2 y R9 es H o halógeno y R1 es H, metilo, CH2OH, CH2F, etenilo, o etinilo. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R8 y R9 cada uno son NH2. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R8 y R9 cada uno son NH2 y R1 es H, metilo, CH2OH, CH2F, etenilo, o etinilo. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R8 es OH y R9 es NH2. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R8 es OH y R9 es NH2 y R1 es H, metilo, CH2OH, CH2F, etenilo, o etinilo.
En otra modalidad de la fórmula II, cada R10 es, independientemente, H, halógeno, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, N02, CHO, CN, -CH( = NR11), -CH = NHNR11, -CH = N(OR11), -CH(OR11)2, -C( = 0)NR11 R12, -C( = S)NR11R12, - C( = 0)OR11, R11, OR 1 o SR11. En otro aspecto de la presente modalidad, cada R10 es H, halógeno, CN o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de la fórmula I se representan a través de la fórmula III: Fórmula III o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en donde: R1 es H o CH3; cada uno de R2, R3, R4, o R5 es independientemente H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, N02, S(0)nRa, halógeno, (C1-C8)alquilo, (C4-C8)carbociclilalquilo, (d-Cf alquilo sustituido, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquenilo sustituido, (C2-C8)alquinilo, (C2-C8)alquinilo sustituido, o aril(Ci-C8)alquilo; o cualesquiera dos de R2, R3, R4, o R5 en átomos de carbono adyacentes cuando se toman juntos son -0(CO)0- o cuando se toman juntos con los átomos de carbono de anillo a los cuales se adhieren forman un enlace doble; R6 es ORa, N(Ra)2l N3, CN, N02, S(0)nRa, -C( = 0)R11, -C( = 0)OR11, -C( = 0)NR11R12, -C( = 0)SR11, -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR11), -S02NR11R12, halógeno, (d-C8)alquilo, (C4-C8)carbociclilalquilo, (Ci -C8)alquilo sustituido, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquenilo sustituido, (C2-C8)alquinilo, (C2-C8)alquinilo sustituido, o aril(Ci-Ce)alquilo o R6 y R2 cuando se toman juntos son -0(CO)0-; en donde cada uno de (Ci-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo o aril(Ci-C8)alquilo de cada uno de R2, R3, R4, R5, R6, R11 o R 2 es, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más halo, hidroxi, CN, N3> N(Ra)2 o ORa; y en donde uno o más de los átomos de carbono no terminales de cada (d-CeJalquilo puede ser opcionalmente reemplazado con - O-, -S- o-NRa-; y todas las variables que permanecen se definen para la fórmula I.
En una modalidad de la fórmula III, R1 es H.
En una modalidad de la fórmula III, R1 es CH3.
En una modalidad de la fórmula III, R2 es H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, N02, S(0)nRa, halógeno, (d-CeJalquilo, (d-CeJalquilo sustituido, (C2-C8)alquen¡lo, (C2-C8)alquenilo sustituido, (C2-C8)alquinilo, o (C2-C8)alquinilo sustituido. En otro aspecto de la presente modalidad, R2 es H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, SRa o halógeno. En otro aspecto de la presente modalidad, R2 es H, OH, NH2, N3, CN, o halógeno. En otro aspecto de la presente modalidad, R2 es ORa o halógeno y R1 es metilo. En otro aspecto de la presente modalidad, R2 es ORa o halógeno y R1 es H. En otro aspecto de la presente modalidad, R2 es ORa o F y R1 es metilo. En otro aspecto de la presente modalidad, R2 es ORa o F y R1 es H. En un aspecto preferido de la presente modalidad, R2 es OH y R1 es metilo. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R2 es ORa y R1 es H. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R2 es OH y R1 es H. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R2 es F. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R2 es ORa y R1 es metilo.
En una modalidad de la fórmula III, R3 es H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, SRa, halógeno, (Ci-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo o (C2- C8)alquinilo. En un aspecto de la presente modalidad, R3 es H o F. En un aspecto preferido de la presente modalidad, R3 es H. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R3 es H, R2 es ORa o halógeno y R1 es metilo. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R3 es H, R2 es ORa o halógeno y R1 es H. En otro aspecto de la presente modalidad, R3 es H, R2 es ORa o F y R es metilo. En otro aspecto de la presente modalidad, R3 es H, R2 es ORa o F y R1 es H. En otro aspecto de la presente modalidad, R3 es H, R2 es ORa y R1 es metilo. En otro aspecto de la presente modalidad, R3 es H, R2 es OH y R1 es metilo. En otro aspecto de la presente modalidad, R3 es H, R2 es ORa y R1 es H. En otro aspecto de la presente modalidad, R3 es H, R3 es OH y R es H. En otro aspecto de la presente modalidad, cada uno de R1, R3 y R5 es H y R2 es OH.
En una modalidad de la fórmula III, R4 es H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, SRa, halógeno, (d-CeJalquilo, (C2-C8)alquenilo o (C2-C8)alquinilo. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R4 es ORa. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R4 es ORa, R2 es ORa o halógeno y R1 es metilo. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R4 es ORa, R2 es ORa o halógeno y R1 es H. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R4 es ORa, R2 es ORa o halógeno, R3 es H y R1 es metilo. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R4 es ORa, R2 es ORa o halógeno, R3 es H y R1 es H. En otra modalidad preferida R4 es ORa, R2 es ORa o F y R es metilo. En otra modalidad preferida R4 es ORa, R2 es ORa o F y R es H. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R4 es ORa, R2 es ORa o F, R3 es H y R1 es metilo. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R4 y R2 son, independientemente, ORa y R1 es metilo. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R4 y R2 son, independientemente ORa, R3 es H y R1 es metilo. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R4 y R2, tomados juntos, son -0(CO)0-, R3 es H y R1 es metilo. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R4 y R2, tomados juntos, son -0(CO)0-, R3 es H y R1 es H. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, uno de R4 o R2 es ORa y el otro de R4 o R2 es OH. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, uno de R4 o R2 es ORa en donde Ra no es H y el otro de R4 o R2 es OH, R3 es H, y R1 es metilo. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, uno de R4 o R2 es ORa en donde Ra no es H y el otro de R4 o R2 es OH, R3 es H, y R1 es H. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R4 y R2 SON OH, R3 es H, y R1 es metilo. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R4 y R2 son OH, R3 es H, y R1 es H. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R4 es ORa, R2 es ORa o F, y cada uno de R1 y R3 es H. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R4 y R2 son, independientemente, ORa y R1 es H. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R4 y R2 son, independientemente ORa y cada uno de R1 y R3 es H.
En una modalidad de la fórmula III, R5 es H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, SRa, halógeno, (Ci-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo o (C2-C8)alquinilo. En otro aspecto de la presente modalidad, R6 es ORa, N(Ra)2, N3, CN, N02, S(0)nRa, -C( = 0)R11, -C( = 0)OR11, -C( = 0)NR11R12, -C( = 0)SR11, -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR11), -S02NR11R12, halógeno, (Ci-C8)alquilo, (C4-C8)carbociclilalquilo, (d-CeJalquilo sustituido, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquenilo sustituido, (C2-C8)alquinilo, (C2-C8)alquinilo sustituido, o aril(Ci-C8)alquilo y R5 es H, ORa, N(Ra)2, N3) CN, SRa, halógeno, (d-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo o (C2-C8)alquinilo. En otro aspecto de la presente modalidad, R6 es ORa, N(Ra)2, N3, CN, N02, S(0)nRa, -C( = 0)R11, -C( = 0)OR11, -C( = 0)NR R12, -C( = 0)SR11, -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR11), -S02NR11R12, halógeno, (Ci-C8)alquilo, (C4-C8)carbociclilalquilo, (Ci-C8)alquilo sustituido, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquenilo sustituido, (C2-C8)alquinilo, (C2-C8)alquinilo sustituido, o aril(C1-C8)alquilo y R5 es H, N3, CN, (d-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo o (C2-C8)alquinilo. En otro aspecto de la presente modalidad, R6 es ORa, N3, CN, S(0)„Ra, -C( = 0)R11, -C( = 0)OR11, -C( = 0)NR11R12, -C( = 0)SR11, -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR11), -S02NR11R12, halógeno, (d-C8)alquilo sustituido, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquenilo sustituido, (C2-C8)alquinilo, o (C2-C8) alquinilo sustituido; R5 es H, N3, CN, metilo, etenilo o etinilo; R4 es ORa y R3 es H. En otro aspecto de la presente modalidad, R es ORa, N3, CN, S(0)nRa, -C( = 0)R11, -C( = 0)OR11, -C( = 0)NR11R12, -C( = 0)SR11, -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR11), -S02NR11R12, halógeno, metilo sustituido, etenilo, etenilo sustituido, etinilo, o etinilo sustituido, R5 es H o N3, R4 es ORa, R3 es H, y R2 es F o ORa. En otro aspecto de la presente modalidad, R6 es ORa, N3, CN, S(0)nRa, -C( = 0)R11, -C(0)OR11, -C( = 0)NR11R12, -C( = 0)SR11, -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR11), -S02NR11R12, halógeno, metilo sustituido, etenilo, etenilo sustituido, etinilo, o etinilo sustituido., R5 es H o N3, R4 es ORa, R3 es H, R2 es ORa y R1 es metilo. En otro aspecto de la presente modalidad, R6 es ORa, N3, CN, S(0)„Ra, -C( = 0)R11, -C( = 0)OR11, -C( = 0)NR11 R12, -C( = 0)SR11, -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR11 ), -S02NR11R12, halógeno, metilo sustituido, etenilo, etenilo sustituido, etinilo, o etinilo sustituido, R3 y R5 son H, R2 y R4 son, independientemente, ORa, y R1 es metilo. En otro aspecto de la presente modalidad, R6 es ORa, N3, CN, S(0)nRa, -C( = 0)R11, -C( = 0)OR11, -C( = 0)NR1 R12, -C( = 0)SR11, -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR11), -S02NR11R12, halógeno, metilo sustituido, etenilo, etenilo sustituido, etinilo, o etinilo sustituido, R3 y R5 son H, R2 y R4 son OH, y R1 es metilo. En otro aspecto de la presente modalidad, R6 es ORa, N3, CN, S(0)nRa, -C( = 0)R11, -C( = 0)OR11, -C( = 0)NR11R12, -C(0)SR11, -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR11), -S02NR11R12, halógeno, metilo sustituido, etenilo, etenilo sustituido, etinilo, o etinilo sustituido, R1, R3 y R5 cada uno son H y R2 y R4 son OH. En otro aspecto de la presente modalidad, R6 es ORa, N3, CN, S(0)nRa, -C( = 0)R11, -C( = 0)OR11, -C( = 0)NR11R12, -C( = 0)SR11, -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR11), -S02NR11R12, halógeno, metilo sustituido, etenilo, etenilo sustituido, etinilo, o etinilo sustituido, R3 y R5 son H, R2 y R4, tomados juntos, son -0(CO)0-, y R1 es metilo. En otro aspecto de la presente modalidad, R6 es ORa, N3, CN, S(0)nRa, -C( = 0)R11, -C( = 0)OR11, -C( = 0)NR1 R12, -C( = 0)SR1\ -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR11), -S02NR1 R12, halógeno, metilo sustituido, etenilo, etenilo sustituido, etinilo, o etinilo sustituido, R1, R3 y R5 cada uno son H y R2 y R4, tomados juntos, son -0(CO)0-. En otro aspecto de la presente modalidad, R6 es ORa, N3, CN, S(0)nRa, -C( = 0)R11, -C( = 0)OR11, -C( = 0)NR11R12, -C( = 0)SR11, -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR11), -S02NR11R12, halógeno, metilo sustituido, etenilo, etenilo sustituido, etinilo, o etinilo sustituido, R1 y R3 cada uno son H, R2 y R4 son independientemente ORa y R5 es N3.
En una modalidad de la fórmula III, R2 y R4 cada uno son ORa y al menos uno de R1, R3, o R5 no es H. En otro aspecto de la presente modalidad, R2 y R4 cada uno son ORa y R metilo. En otra modalidad, R2 y R4 cada uno son ORa y R3 es (C!-C8)alquilo, (C^CeJalquilo sustituido, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquenilo sustituido, (C2-C8)alquinilo, (C2-C8)alquinilo sustituido o aril(C -C8)alquilo. En otro aspecto de la presente modalidad, R2 y R4 cada uno son ORa y R5 es ORa, N(Ra)2> N3) CN, N02, S(0)nRa, halógeno, (d-C8)alquilo, (d-C8)alquilo sustituido, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquenilo sustituido, (C2-C8)alquinilo, (C2-C8)alquinilo sustituido o aril(C1-C8)alquilo. En otro aspecto de la presente modalidad, R2 y R4 cada uno son ORa y R6 es ORa, N(Ra)2, N3, CN, N02, S(0)nRa, -C( = 0)R11, -C( = 0)OR11, -C( = 0)NR11R12, -C( = 0)SR11, -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR11), -S02NR11R12, halógeno, (d-C8)alquilo, (d-C8)alquilo sustituido, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquenilo sustituido, (C2-C8)alquinilo, (C2-C8)alquinilo sustituido o aril(Ci-C8)alquilo. En otro aspecto de la presente modalidad, R2 y R4 ambos son OH y R6 es ORa, N3, CN, S(0)nRa, -C( = p)R11, -C( = 0)OR11, -C( = 0)NR11R12, -C( = 0)SR11, -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR11), -S02NR1 R12, halógeno, (d-C8)alquilo, (Ci-Cs)alquilo sustituido, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquenilo sustituido, (C2-C8)alquinilo, o (C2-C8)alquinilo sustituido.
En otra modalidad de la fórmula III, cada uno de R y R2 es H, uno de R3 o R4 es ORa y el otro de R3 o R4 es (d-C8)alquilo, (d-C8)alquilo sustituido, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquenilo sustituido, (C2-C8)alquinilo, (C2-C8)alquinilo sustituido o arilíd-C^alquilo. En otro aspecto de la presente modalidad, cada uno de R1 y R2 es H, uno de R3 o R4 es ORa y el otro de R3 o R4 es (Ci-C8)alquilo, (Ci-C8)alquilo sustituido, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquenilo sustituido, (C2-C8)alquinilo, (C2-C8)alquin¡lo sustituido o arilíCi-CeJalquilo.
En otra modalidad de la fórmula III, R6 es ORa, N(Ra)2, N3, CN, N02, S(0)nRa, -C( = 0)R11, -C( = 0)OR11, -C( = 0)NR11R12, -C( = 0)SR11, -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR1 ), -S02NR11R12, halógeno, (Ci-C8)alquilo, (C -C8)carbociclilalquilo, (Ci-C8)alquilo sustituido, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquenilo sustituido, (C2-C8)alquinilo, (C2-C8)alquinilo sustituido, o aril(Ci-C8)alquilo. En otro aspecto de la presente modalidad, R5 es H, N3, CN, (d-CeJalquilo, (C2-C8)alquenilo o (C2-C8)alquinilo. En otro aspecto de la presente modalidad, R1 es H. En otro aspecto de la presente modalidad, R1 es metilo. En otro aspecto de la presente modalidad, R1 es H y R2 y R4 cada uno son ORa. En otro aspecto de la presente modalidad, R1 es metilo y R2 y R4 cada uno son ORa. En otro aspecto de la presente modalidad, R1 es H; R2 y R4 cada uno son ORa; y R3 y R cada uno son H. En otro aspecto de la presente modalidad, R1 es metilo; R2 y R4 cada uno son ORa; y R3 y R5 cada uno son H. En otro aspecto de la presente modalidad, R5 es H, N3, CN, metilo, etenilo o etinilo; R4 es ORa y R3 es H. En otro aspecto de la presente modalidad, R6 es ORa, N3, halógeno, CN, metilo, metilo sustituido, etenilo, etenilo sustituido, etinilo, o etinilo sustituido; R5 es H o N3; R4 es ORa; R3 es H; y R2 es ORa. En otro aspecto de la presente modalidad, R6 es ORa, N3, halógeno, CN, metilo, metilo sustituido, etenilo, etenilo sustituido, etinilo, o etinilo sustituido; R3 y R5 son H y R2 y R4 son, independientemente, ORa. En otro aspecto de la presente modalidad, R6 es ORa, N3, halógeno, CN, metilo, metilo sustituido, etenilo, etenilo sustituido, etinilo, o etinilo sustituido; R3 y R5 son H; y R2 y R4 cada uno son OH. En otro aspecto de la presente modalidad, R6 es ORa, N3, halógeno, CN, metilo, metilo sustituido, etenilo, etenilo sustituido, etinilo, o etinilo sustituido; R3 y R5 son H; y R2 y R4, tomados juntos, son -0(CO)0-. En otro aspecto de la presente modalidad, R6 es ORa, N3, halógeno, CN, metilo, metilo sustituido, etenilo, etenilo sustituido, etinilo, o etinilo sustituido; R3 es H; R2 y R4 son independientemente ORa y R5 es N3. En otro aspecto de la presente modalidad, R6 es N3, halógeno, CN, metilo, hidroximetilo, etenilo o etinilo. En otro aspecto de la presente modalidad, R6 es N3, halógeno, CN, metilo, hidroximetilo, etenilo o etinilo; R1 es H; y R2 y R4 cada uno son ORa. En otro aspecto de la presente modalidad, R6 es N3, halógeno, CN, metilo, hidroximetilo, etenilo o etinilo; R1 es metilo; y R2 y R4 cada uno son ORa. En otro aspecto de la presente modalidad, R6 es N3, halógeno, CN, metilo, hidroximetilo, etenilo o etinilo; R1 es H; R2 y R4 cada uno son ORa; y R3 y R5 cada uno son H. En otro aspecto de la presente modalidad, R6 es N3, halógeno, CN, metilo, hidroximetilo, etenilo o etinilo; R1 es metilo; R2 y R4 cada uno son ORa; y R3 y R5 cada uno son H.
En una modalidad de la fórmula III, R7 es H, -C( = 0)R11, -C( = 0)OR11, -C( = 0)SR11 o . . En un aspecto preferido de la presente modalidad, R7 es H. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R7 es H y R1 es H. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R7 es -C( = 0)R11. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R7 es -C( = 0)R11 y R1 es H. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R7 es -C( = 0)R11 en donde R11 es (d-C8)alquilo. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R7 es - C( = 0)R11 en donde R11 es (d-CgJalquilo y R1 es H. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R7 es En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R7 es En otra modalidad de la fórmula III, cada RB es independientemente halógeno, NR11R12, N(R1 )OR11, NR11NR11R12, N3, NO, N02, CHO, CN, -CH( = NR1 ), -CH = NHNR11 , -CH = N(OR11), -CH(OR11)2, -C( = 0)NR11 R12, -C( = S)NR11R12, -C( = 0)OR11, (d-CeJalquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, (C4-C8)carbociclilalqu¡lo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C( = 0)(C1-C8)alquilo, -SiOJniC!-CeJalquilo, arilíd-CeJalquilo, OR11 o SR11. En otro aspecto de la presente modalidad, cada R8 es, independientemente, halógeno, NR11R12, N(R11)OR11, NR1 NR 1R12, OR11 o SR11. En otro aspecto de la presente modalidad, cada R8 es, independientemente, halógeno, NR11R12, N(R11)OR11, NR11 NR1 R12, OR11 o SR11 y R1 es H. En otro aspecto de la presente modalidad, cada R8 es, independientemente, halógeno, NR11R12, N(R11)OR11, NR11 NR11 R 2, OR11 o SR11 y R1 es metilo. En otro aspecto de la presente modalidad, cada R8 es, independientemente, halógeno, NR11R12, N(R 1)OR11, NR11NR11R12, OR11 o SR11 y R9 es H, halógeno, o NR1 R12. En otro aspecto de la presente modalidad, cada R8 es, independientemente, halógeno, NR 1R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, OR11 o SR11 y R9 es H, halógeno, o NR 1 R12 y R1 es H. En otro aspecto de la presente modalidad, cada R8 es, independientemente, halógeno, NR 1R12, N(R11)OR11, NR11 NR11 R12, OR11 o SR11 y R9 es H, halógeno, o NR11 R12 y R1 es metilo. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R8 es NH2 y R9 es H o halógeno. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R8 es NH2 y R9 es H o halógeno y R1 es H. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R8 es NH2 y R9 es H o halógeno y R es metilo. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R8 y R9 cada uno son NH2. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R8 y R9 cada uno son NH2 y R' es H. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R8 y R9 cada uno son NH2 y R1 es metilo. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R8 es OH y R9 es NH2. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R8 es OH y R9 es NH2 y R1 es H. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, R8 es OH y R9 es NH2 y R1 es metilo.
En otra modalidad de la fórmula III, cada R10 es, independientemente, H, halógeno, NR 1R12, N(R 1)OR11, NR11NR,1R12, N3, NO, N02, CHO, CN, -CH( = NR11), -CH = NHNR11 , -CH = N(OR11), -CH(OR11)2) -C( = 0)NR11 R 2 , -C( = S)NR11R12, -C( = 0)OR11, R11, OR11 o SR11. En otro aspecto de la presente modalidad, R6 es ORa, N3, halógeno, -C( = 0)R11, -C( = 0)OR11, -C( = 0)NR11R12, -C( = 0)SR11, -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR11), -S02NR11R12, CN, metilo, metilo sustituido, etenilo, etenilo sustituido, etinilo, o etinilo sustituido. En otro aspecto de la presente modalidad, cada R10 es H, halógeno, CN o heteroarilo opcionalmente sustituido y R6 es ORa, N3, halógeno, -C( = 0)R11, -C( = 0)OR11, -C( = 0)NR 1R12, -C( = 0)SR11, -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR11), -S02NR11R12, CN, metilo, metilo sustituido, etenilo, etenilo sustituido, etinilo, o etinilo sustituido. En otro aspecto de la presente modalidad, R10 es H y R6 es 0Ra, N3, halógeno, CN, metilo, metilo sustituido, etenilo, etenilo sustituido, etinilo, o etinilo sustituido. En otro aspecto de la presente modalidad, R3 es H; R2 y R4 cada uno son ORa; y R6 es ORa, N3, halógeno, CN, metilo, metilo sustituido, etenilo, etenilo sustituido, etinilo, o etinilo sustituido. En otro aspecto de la presente modalidad, cada R3 y R5 es H; R2 y R4 cada uno son ORa; y R6 es metilo, hidroximetilo, N3, halógeno o CN.
En una modalidad de la fórmulas I a III, R11 o R12 son independientemente H, (Ci-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, (C4-C8)carbociclilalquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C( = 0)(Ci-C8)alquilo, -S(0)n(Ci-C8)alquilo o aril(Ci-C8)alquilo. En otra modalidad, R1 y R 2 tomados juntos con un nitrógeno al cual se unen ambos, forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros en donde cualquier átomo de carbono de dicho anillo heterocíclico puede ser reemplazado opcionalmente con -O-, -S-o — NRa-. Por consiguiente, a manera de ejemplo y no de limitación, la porción -NR11R12 puede ser representada a través de los heterociclos: y similares.
En otra modalidad de la fórmulas I a III, R2, R3, R4, R5 o R12 son, independientemente, (Ci-C8)alquilo, C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo o aril(Ci-C8)alquilo, en donde el (Cí-CeJalquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo o ariKC!-C8)alquilo son, independientemente, opcionalmente sustituidos con uno o más halo, hidroxi, CN, N3, N(Ra)2 o ORa.
Por consiguiente a manera de ejemplo y no de limitación, R2, R3, R4, R5, R6, R11 o R12 pueden representar porciones tales como -CH(NH2)CH3, -CH(OH)CH2CH3, -CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2CF3, -(CH2)2CH(N3)CH3, -(CH2)6NH2 y similares.
En otra modalidad de la fórmula I a III, R2, R3, R4, R5, R6, R11 o R12 son (Ci-C8)alquilo en donde uno o más de los átomos de carbono no terminales de cada uno de (Ci-C8)alquilo puede ser opcionalmente reemplazado con -O-, -S- o -NRa-. Por consiguiente, a manera de ejemplo y no de limitación, R2, R3, R4, R5, R6, R11 o R 2 pueden representar porciones tales como -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2SCH3, (CH2)6OCH3, -(CH2)6N(CH3)2 y similares.
Aún en otra modalidad, los compuestos de la fórmula I, fórmula II, o fórmula III se describen más adelante en formato tabular (tabla 6) como los compuestos de la fórmula general IV: Fórmula IV en donde X1 y X2, representan sustituyentes adheridos al anillo de tetrahidrof uranilo tal como se define en las tablas 1 a 2 que se encuentra más adelante; B es una purina definida en la tabla 4 que se encuentra a continuación; y X3 representa un elemento de anillo de la base de purina B tal como se describe en la tabla 3, que se encuentra a continuación.
El punto de adhesión de la ribosa de la estructura del centro, se indica en cada una de las estructuras de X1, X2 y B. El punto de adhesión de la purina de la estructura del centro se indica en cada una de las estructuras X3. Cada estructura en las tablas 1 a 4 es representada por un "código" alfanumérico. Cada estructura de un compuesto de la fórmula IV por lo tanto puede ser designada en forma tabular combinando el "código" que representa cada porción estructural utilizando la siguiente sintaxis: X1.X2.X3.B. Por lo tanto, por ejemplo, X1 a.X2C.X3a.B1 representa la siguiente estructura: Tabla 1. Estructuras X1 Código Estructura X1a CN X1b CH3 X1c N3 X1d CH2OH Tabla 2: Estructuras X2 Código Estructura X2a H X2b CH3 X2c \ - H Tabla 3: Estructuras X3 Código Estructura X3a -N= X3b -CH= C3c -CF= Tabla 4: Estructuras B Ta bl a 6 : Li sta d e com pu estos d e i a fórmu la IV Xla.X2b.X3a.Bl, Xla.X2b.X3a.B2, Xla.X2b.X3a.B3, Xla.X2b.X3a.B4, Xla.X2b.X3b.Bl, Xla.X2b.X3b.B2, Xla.X2b.X3b.B3, Xla.X2b.X3b.B4, Xla.X2b.X3c.Bl, Xla.X2b.X3c.B2, Xla.X2b.X3c.B3, Xla.X2b.X3c.B4, Xla.X2c.X3a.Bl, Xla.X2c.X3a.B2, Xla.X2c.X3a.B3, Xla.X2c.X3a.B4, Xla.X2c.X3b.Bl, Xla.X2c.X3b.B2, X a.X2c.X3b.B3, Xla.X2c.X3b.B4, Xla.X2c.X3c.Bl, Xla.X2c.X3c.B2, Xla.X2c.X3c.B3, Xla.X2c.X3c.B4, Xlb.X2a.X3a.Bl , Xlb.X2a.X3a.B2, Xlb.X2a.X3a.B3, Xlb.X2a.X3a.B4, Xlb.X2a.X3b.Bl, Xlb.X2a.X3b.B2, Xlb.X2a.X3b.B3, Xlb.X2a.X3b.B4, Xlb.X2a.X3c.Bl, Xlb.X2a.X3c.B2, Xlb.X2a.X3c.B3, Xlb.X2a.X3c.B4, Xlb.X2b.X3a.Bl, Xlb.X2b.X3a.B2, Xlb.X2b.X3a.B3, Xlb.X2b.X3a.B4, Xlb.X2b.X3b.Bl, Xlb.X2b.X3b.B2, Xlb.X2b.X3b.B3, Xlb.X2b.X3b.B4, Xlb.X2b.X3c.Bl , Xlb.X2b.X3c.B2, Xlb.X2b.X3c.B3, Xlb.X2b.X3c.B4, Xlb.X2c.X3a.Bl, Xlb.X2c.X3a.B2, Xlb.X2c.X3a.B3, Xlb.X2c.X3a.B4, Xlb.X2c.X3b.Bl, Xlb.X2c.X3b.B2, Xlb.X2c.X3b.B3, Xlb.X2c.X3b.B4, Xlb.X2c.X3c.Bl, Xlb.X2c.X3c.B2, Xlb.X2c.X3c.B3, Xlb.X2c.X3c.B4, Xlc.X2a.X3a.Bl, Xlc.X2a.X3a.B2, Xlc.X2a.X3a.B3, Xlc.X2a.X3a.B4, Xlc.X2a.X3b.Bl, Xlc.X2a.X3b.B2, Xlc.X2a.X3b.B3, Xlc.X2a.X3b.B4, Xlc.X2a.X3c.Bl , Xlc.X2a.X3c.B2, Xlc.X2a.X3c.B3, Xlc.X2a.X3c.B4, Xlc.X2b.X3a.Bl, Xlc.X2b.X3a.B2, Xlc.X2b.X3a.B3, Xlc.X2b.X3a.B4, Xlc.X2b.X3b.Bl, Xlc.X2b.X3b.B2, Xlc.X2b.X3b.B3, Xlc.X2b.X3b.B4, Xlc.X2b.X3c.Bl, Xlc.X2b.X3c.B2, Xlc.X2b.X3c.B3, Xlc.X2b.X3c.B4, X c.X2c.X3a.B 1 , XI c.X2c.X3a.B2, X 1 c.X2c.X3 a.B3, X 1 c.X2c.X3a.B4, Xlc.X2c.X3b.Bl, Xl c.X2c.X3b.B2, Xlc.X2c.X3b.B3, Xlc.X2c.X3b.B4, Xlc.X2c.X3c.Bl, Xlc.X2c.X3c.B2, Xlc.X2c.X3c.B3, Xlc.X2c.X3c.B4, Xld.X2a.X3a.Bl , Xld.X2a.X3a.B2, Xld.X2a.X3a.B3, Xld.X2a.X3a.B4, Xld.X2a.X3b.Bl , X d.X2a.X3b.B2, Xld.X2a.X3b.B3, Xld.X2a.X3b.B4, Xld.X2a.X3c.Bl, Xld.X2a.X3c.B2, Xld.X2a.X3c.B3, Xld.X2a.X3c.B4.
En otra modalidad, las fórmula I a III son un compuesto seleccionado del grupo que consiste en ?? 52 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
DEFINICIONES A menos que se maneje de otra manera, los siguientes términos y frases tal como se utilizan en la presente invención, pretenden tener los siguientes significados: Cuando se utilizan nombres comerciales en la presente invención, los solicitantes pretenden incluir de manera independiente el producto con su nombre comercial y el ingrediente(s) farmacéutico activo del producto con su nombre comercial.
Tal como se utiliza en la presente invención, "un compuesto de la presente invención" o "un compuesto de la fórmula I" significa un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En forma similar con respecto a intermediarios aislables, la frase "un compuesto de la fórmula (número)" significa un compuesto de dicha fórmula y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
El término "alquilo" es hidrocarburo que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos. Por ejemplo, un grupo alquilo tiene de 1 a 20 átomos de carbono (por ejemplo, C1-C20 alquil), 1 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, C^Ce alquil), o 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, Ci-C6 alquil). Los ejemplos de grupos alquilo adecuados incluyen pero no se limitan a, (Me, -CH3) de metilo, (Et, -CH2CH3) de etilo, (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3) de 1-propilo, (j.-Pr, L-propilo, -CH(CH3)2) de 2-propilo, (n-Bu, n-butilo, - CH2CH2CH2CH3) de 1-butilo, ([-Bu, ¡.-butilo, -CH2CH(CH3)2) de 2-met¡l-1 -propilo, (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3) de 2-butilo, (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3) de 2-metil-2-propilo, (a-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3) de 1-pentilo, (-CH(CH3)CH2CH2CH3) de 2-pentilo, (-CH(CH2CH3)2) de 3-pentilo, (-C(CH3)2CH2CH3) de 2-metil-2-butilo, (-CH(CH3)CH(CH3)2) de 3-metil-2-butilo, (-CH2CH2CH(CH3)2) de 3-metil-1 -butilo, (-CH2CH(CH3)CH2CH3) de 2-metil-1-butilo, (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3) de 1-hexilo, (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3) de 2-hexilo, (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)) de 3-hexilo, (-C(CH3)2CH2CH2CH3) de 2-metil-2-pentilo, (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3) de 3-metil-2-pentilo, (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2) de 4-metil-2-pentilo, (-C(CH3)(CH2CH3)2) de 3-metil-3-pentilo, (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2) de 2-metil-3-pentilo, (-C(CH3)2CH(CH3)2) de 2,3-dimetil-2-butilo, (-CH(CH3)C(CH3)3 de 3,3-dimetil-2-butilo y (-(CH2)7CH3) de octilo.
El término "alcoxi" significa un grupo que tiene la fórmula -O-alquilo, en el cual un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención, se adhiere a la porción de origen a través de un átomo de oxígeno. La porción de alquilo de un grupo alcoxi, puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (por ejemplo, C -C2o alcoxi), 1 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, C1-C12 alcoxi), o 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, C-i-C6 alcoxi). Los ejemplos de grupos alcoxi adecuados incluyen pero no se limitan a, (-O-CH3 o -OMe) de metoxi, (-OCH2CH3 o -OEt) de etoxi, (-0-C(CH3)3 de t-butox¡ o (-OtBu) y similares.
El término "haloalcoxi" es un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención, en el cual uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo se reemplaza con un átomo de halógeno. La porción alquilo de un grupo haloalquilo puede tener 1 a 20 átomos de carbono (por ejemplo, C1-C20 haloalquil), 1 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, Ci-C-|2 haloalquil), o 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo Ci-C6 alquil). Los ejemplos de grupos haloalquilo adecuados incluyen pero no se limitan a, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3, y similares.
El término "alquenilo", es un hidrocarburo que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos con al menos un sitio de insaturación, es decir un enlace doble sp2 carbono-carbono. Por ejemplo, un grupo alquenilo puede tener 2 a 20 átomos de carbono (por ejemplo, C2-C2o alquenil), 2 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, C2-C8 alquenil), o 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, C2-C6 alquenil). Los ejemplos de grupos alquenilo adecuados incluyen pero no se limitan a, etileno o vinilo (-CH = CH2), alilo (-CH2CH = CH2), ciclopentenilo (-C5H7), y 5-hexenilo (-CH2CH2CH2CH2CH = CH2).
El término "alquinilo" es un hidrocarburo que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos con al menos un sitio de insaturación, es decir, un enlace triple sp, carbono-carbono. Por ejemplo, un grupo alquinilo puede tener 2 a 20 átomos de carbono (por ejemplo, C2-C20 alquinil), 2 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, C2-C8 alquino), o 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, C2-C6 alquinll). Los ejemplos de grupos alquinilo adecuados incluyen pero no se limitan a, (-C = CH) de acetilénico, (-CH2C=CH) de propargilo y similares.
El término "alquileno" se refiere a un radical de hidrocarburo, saturado, de cadena recta o ramificada o cíclico que tiene dos centros radicales monovalentes derivados por la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo o dos diferentes átomos de carbono de un alcano de origen. Por ejemplo, un grupo alquileno puede tener 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, o 1 a 6 átomos de carbono. Los radicales alquileno típicos incluyen pero no se limitan a, (-CH2-) de metileno, (-CH(CH3)-) de 1 , 1 -etilo , (-CH2CH2-) de 1,2-etilo, (-CH(CH2CH3)-) de 1 ,1 -propilo, (-CH2CH(CH3)-) de 1,2-propilo, (-CH2CH2CH2-) de 1,3-propilo, 1,4-butilo (- CH2CH2CH2CH2-), y similares.
El término "alquenileno" se refiere a un radical de hidrocarburo insaturado, de cadena recta o ramificada o cíclico que tiene dos centros radicales monovalentes derivados por la eliminación de dos átomos de hidrógeno de los mismos o dos diferentes átomos de carbono de un alqueno de origen. Por ejemplo, un grupo alquenileno puede tener 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, o 1 a 6 átomos de carbono. Los radicales alquenileno típicos incluyen pero no se limitan a, (-CH = CH-) de 1 ,2-etileno.
El término "alquinileno" se refiere a un radical de hidrocarburo insaturado, de cadena recta o ramificada o cíclico que tiene dos centros radicales monovalentes derivados por la eliminación de dos átomos de hidrógeno de los mismos o dos diferentes átomos de carbono de un alquino de origen. Por ejemplo, un grupo alquinileno puede tener 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, o 1 a 6 átomos de carbono. Los radicales de alquinileno típicos incluyen, pero no se limitan a, (-C=C-) de acetileno, (-CH2C=C-) de propargilo, y (-CH2CH2CH2C=C-) de 4-pentinilo.
El término "amino" se refiere generalmente a un radical de nitrógeno que puede ser considerado un derivado de amoniaco, que tiene la fórmula -N(X)2, en donde cada "X" es independientemente H, alquilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, etc. La hibridación de nitrógeno es de aproximadamente sp3. Los tipos sin limitación de amino incluyen-NH2, -N(alquil)2, -NH(alquil), -N(carbociclil )2, NH(carbociclil), - N(heterociclil)2, -NH(heterociclil), -N(aril)2, -NH(aril), - N ( a I q u i I )(a ri I ) , -N(alquil)(heterociclil), N(carbociclil)(heterociclil), -N(aril)(heteroaril), N(alquil)(heteroaril), etc.
El término "alquilamino" se refiere a un grupo amino sustituido con al menos un grupo alquilo. Los ejemplos sin limitación de los grupos amino incluyen -NH2, -NH(CH3), - N(CH3)2) -NH(CH2CH3), -N(CH2CH3)2, -NH(fenil), -N(fenil)2, -NH(bencil), -N(bencil)2, etc. El alquilamino sustituido se refiere de manera general a grupos alquilamino, tal como se definió anteriormente, en los cuales al menos un alquilo sustituido, tal como se define en la presente invención, se une al átomo de nitrógeno de amino. Los ejemplos sin limitación de alquilamino sustituido incluyen -NH(alquileno-C(0)-OH), -NH(alquileno-C(O)-O-alquil), -N(alquileno-C(0)-OH)2, -N(alquileno-C(0)-0-a I q u i I )2. etc.
El término "arilo" significa un radical de hidrocarburo aromático derivado por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono simple de un sistema de anillo aromático de origen. Por ejemplo, un grupo arilo puede tener de 6 a 20 átomos de carbono, 6 a 14 átomos de carbono, o 6 a 10 átomos de carbono. Los grupos arilo típicos incluyen pero no se limitan a, radicales derivados de benceno (por ejemplo, fenil), benceno sustituido, naftaleno, antraceno, bifenilo, y similares.
El término "arilalquilo" se refiere a un radical alquilo acíclico en el cual uno de los átomos de hidrógeno enlazados a un átomo de carbono, normalmente un átomo de carbono terminal o sp3, se reemplaza con un radical arilo. Los grupos arilalquilo típicos incluyen pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletan-1 -ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1 -ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletan-1 -ilo y similares. El grupo arilalquilo puede comprender 7 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la porción alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono y la porción arilo tiene 6 a 14 átomos de carbono.
El término "arilalquenilo" se refiere a un radical alquenilo acíclico en el cual uno de los átomos de hidrógeno enlazados a átomo de carbono, normalmente un átomo de carbono terminal o sp3, pero también un átomo de carbono sp2, se reemplaza con un radical arilo. La porción arilo del arilalquenilo puede incluir, por ejemplo, cualesquiera de los grupos aquí descritos, y la porción alquenilo del arilalquenilo puede incluir, por ejemplo, cualesquiera grupos alquenilo aquí descritos. El grupo arilalquenilo puede comprender 8 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la porción alquenilo es de 2 a 6 átomos de carbono y la porción arilo es de 6 a 14 átomos de carbono.
El término "arilalquinilo" se refiere a un radical alquinilo acíclico en el cual uno de los átomos de hidrógeno se enlaza a un átomo de carbono, normalmente un átomo de carbono terminal o sp3, aunque también un átomo de carbono sp, se reemplace con un radical arilo. La porción arilo de un arilalquinilo puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los grupos arilo aquí descritos, y la porción alquinilo del arilalquinilo puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los grupos alquinilo aquí descritos. El grupo arilalquinilo puede comprender 8 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la porción alquinilo es de 2 a 6 átomos de carbono y la porción arilo es de 6 a 14 átomos de carbono. El término "sustituido" con referencia a alquilo, alquileno, arilo, arilalquilo, alcoxi, heterociclilo, heteroarilo, carbociclilo, etc., por ejemplo, "alquilo sustituido", "alquileno sustituido", "arilo sustituido", "arilalquilo sustituido", "heterociclilo sustituido", y "carbociclilo sustituido" significa alquilo, alquileno, arilo, arilalquilo, heterociclilo, carbociclilo respectivamente, en donde uno o más átomos de hidrógeno son cada uno reemplazados independientemente con un sustituyente de no hidrógeno. Los sustituyentes típicos incluyen pero no se limitan a, -X, -Rb, -CT, =0, -ORb, -SRb, -S\ -NR 2, -N + Rb3> -NRb, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N = C = 0, -NCS, -NO, -N02, =N2, -N3, -NHC( = 0)Rb, -OC( = 0)Rb, -NHC( = 0)NRb2, -S( = 0)2-, -S( = 0)2OH, -S( = 0)2Rb, -OS( = 0)2ORb, -S( = 0)2NRb2, -S( = 0)Rb, -OP( = 0)(ORb)2, -P( = 0)(ORb)2, -P( = 0)(0 )2, -P( = 0)(OH)2> -P(0)(ORb)(0), -C( = 0)Rb, -C(0)X, -C(S)Rb, -C(0)ORb, -C(0)0; -C(S)ORb, -C(0)SRb, -C(S)SRb, -C(0)NRb2, -C(S)NRb2, -C( = NRb)NRb2, en donde cada X es independientemente halógeno: F, Cl, Br, o I; y cada Rb es independientemente H, alquilo, arilo, arilalquilo, un heterociclo, o un grupo de protección o una porción de profármaco. Los grupos alquileno, alquenileno, y alquinileno pueden ser sustituidos en forma similar. A menos que se indique lo contrario, cuando el término "sustituido" se utiliza junto con grupos tales como arilalquilo, los cuales tienen dos o más porciones con la capacidad de sustitución, los sustituyentes pueden ser adheridos a la porción arilo, a la porción alquilo, o ambas.
El término "profármaco" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a cualquiera compuesto que cuando se administra a un sistema biológico genera la sustancia de fármaco, es decir, el ingrediente activo como resultado de la reacción(s) química espontánea, reacción(s) química catalizada por enzimas, fotolisis, y/o reacción(s) química metabólica. Por lo tanto un profármaco es un análogo modificado en forma covalente o una forma latente de un compuesto terapéuticamente activo.
Un experto en la técnica reconocerá que los sustituyentes y otras porciones de los compuestos de las fórmulas I a III, deben ser seleccionados con el objeto de proporcionar un compuesto que sea lo suficientemente estable para proporcionar un compuesto farmacéuticamente útil que pueda ser formulado en una composición farmacéutica aceptablemente estable. Los compuestos de las fórmulas I a III, los cuales tienen dicha estabilidad y están contemplados como estando dentro del alcance de la presente invención.
El término "heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo en donde uno o más átomos de carbono han sido reemplazados con un heteroátomo, tal como, O, N, o S. Por ejemplo, si el átomo de carbono del grupo alquilo el cual se adhiere a la molécula de origen se reemplaza con un heteroátomo (por ejemplo, O, N, o S) los grupos heteroalquilo resultantes son respectivamente un grupo alcoxi (por ejemplo, -OCH3, etc.), una amina (por ejemplo, -NHCH3, -N(CH3)2, etc.), o un grupo atioalquilo (por ejemplo, -SCH3). Si un átomo de carbono no terminal del grupo alquilo, el cual no está adherido a la molécula de origen que reemplaza con un heteroátomo (por ejemplo, O, N, o S), los grupos heteroalquilo resultantes, son reemplazados, respectivamente, por un éter alquílico (por ejemplo, -CH2CH2-0-CH3, etc.), un alquilamina (por ejemplo, -CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, etc.), o un éter de tioalquilo (por ejemplo, -CH2-S-CH3). Si un átomo de carbono terminal del grupo alquilo, se reemplaza con un heteroátomo (por ejemplo, O, N, o S), los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un grupo hidroxialquilo (por ejemplo, -CH2CH2-OH), un grupo aminoalquilo (por ejemplo, -CH2NH2), o un tiol alquilo (por ejemplo, -CH2CH2-SH). Un grupo heteroalquilo puede tener, por ejemplo, 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, o 1 a 6 átomos de carbono. Un grupo Ci-C6 heteroalquilo significa un grupo heteroalquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono.
El término "heterociclo" o "heterociclilo" tal como se utiliza en la presente invención, incluyen a manera de ejemplo y no de limitación los heterocicios descritos en la Publicación de Paquette, Leo A.; Principios de Química Heterocíclica Moderna (W.A. Benjamín, Nueva York, 1968), particularmente los Capítulos 1, 3, 4, 6, 7, y 9; La Química de Compuestos Heterocíclicos, A Serie de Monografías" (John Wiley & Sons, Nueva York, 1950 hasta la fecha), en particular Volúmenes 13, 14, 16, 19, y 28; y la Publicación de J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. En una modalidad específica de la presente invención, el término "heterociclo" incluye un "carbociclo" tal como aquí se define, en donde uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, ó 4) átomos de carbono han sido reemplazados con un heteroátomo (por ejemplo, O, N, o S). Los términos "heterociclo" o "heterociclilo" incluyen anillos saturados, anillos parcialmente insaturados y anillos aromáticos (por ejemplo, anillos heteroaromáticos). Los heterociclilos sustituidos incluyen, por ejemplo, anillos heterocíclico sustituidos con cualesquiera de los sustituyentes aquí descritos incluyendo grupos carbonilo. Un ejemplo sin limitación del heterociclilo sustituido con carbonilo es: Los ejemplos de heterociclos incluyen a manera de ejemplo y no de limitación piridilo, dihidroipiridilo , tetrahidropiridilo (piperídil), tiazolilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo oxidado por azufre, pirimidinílo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, tianaftalenilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6H-1 ,2,5-tiadiazinilo, 2H.6H- ,5,2-ditiazinilo, tienilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatinilo, 2H-pirrolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, 1H-indazoli, purinilo, 4H-quinolizinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, ß-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, croraanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, isatinoilo, y bis-tetrahidrofuranilo: A manera de ejemplo y no de limitación, los heterociclos enlazados con carbono son enlazados en la posición 2, 3, 4, 5, ó 6 de una piridina, en la posición 3, 4, 5, ó 6 de una piridazina, en la posición 2, 4, 5, ó 6 de una pirimidina, en la posición 2, 3, 5, ó 6 de una pirazina, en la posición 2, 3, 4, ó 5 de un furan, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol , en la posición 2, 4, ó 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, en la posición 3, 4, ó 5 de un isoxazol, pirazol, o isotiazol, en la posición 2 ó 3 de una aziridina, en la posición 2, 3, ó 4 de una azetidina, en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7, ó 8 de una quinolina o la posición 1, 3, 4, 5, 6, 7, ó 8 de una isoquinolina. Aún más normalmente, los heterociclos enlazados por carbón incluyen 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-piridilo, 6-piridilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo, 6-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-pirazinilo, 5-pirazinilo, 6-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, o 5-tiazolilo.
A manera de ejemplo y no de limitación, los heterociclos enlazados por nitrógeno se unen en la posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, la posición 2 de un isoindol, o isoindolina, la posición 4 de una morfolina, y la posición 9 de un carbazol, o ß-carbolina. Aún más normalmente, los heterociclos enlazados por nitrógeno incluyen 1-aziridilo, 1-azetedilo, 1-pirrolilo, 1 -imidazolilo, 1 -pirazolilo, y 1 -piperidinilo.
El término "heterociclilalquilo" se refiere a un radical alquilo acíclico en el cual uno de los átomos de hidrógeno enlazados a un átomo de carbono, normalmente un átomo de carbono terminal o sp3, se reemplaza con un radical heterociclilo (por ejemplo, una porción heterociclil-alquileno-).
Los grupos alquilo heterociclilo típicos, incluyen pero no se limitan a heterociclil-CH2-, 2-(heterociclil)etan-1 -ilo, y similares, en donde la porción "heterociclilo" incluye cualquiera de los grupos heterociclilo descritos anteriormente, incluyendo los descritos en la Publicación de Principios de Química Heterocíclica Moderna. Un experto en la técnica también comprenderá que el grupo heterociclilo puede ser adherido a la porción alquilo del alquilo heterociclilo, por medio de un enlace carbono-carbono o un enlace carbono-heteroátomo, siempre que el grupo resultante sea químicamente estable. El grupo alquilo heterociclilo comprende 3 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la porción alquilo del grupo arilalquilo es de 1 a 6 átomos de carbono y la porción heterociclilo tiene 2 a 14 átomos de carbono. Los ejemplos de heterociclilalquilos incluyen a manera de ejemplo y no de limitación azufre, oxígeno y/o nitrógeno de 5 miembros que contienen heterociclos tales como tiazolilmetilo, 2-tiazoliletan-1 -ilo, imidazolilmetilo, oxazolilmetilo, tiadiazolilmetilo, etc., azufre, oxígeno y/o nitrógeno de 6 miembros que contienen heterociclos tales como piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, morfolinilmetilo, piridinilmetilo, piridizilmetilo, pirimidilmetilo, pirazinilmetilo, etc.
El término "heterociclilalquenilo" se refiere a un radical alquenilo acíclico en el cual uno de los átomos de nitrógeno enlazados a un átomo de carbono, normalmente un átomo de carbono terminal o sp3, pero también un átomo de carbono sp2 , se reemplaza con un radical heterociclilo (por ejemplo, una porción heterociclil-alquenileno). La porción heterociclilo del grupo alquenilo heterociclilo incluye cualquiera de los grupos heterociclilo descritos anteriormente, incluyendo los descritos en la Publicación de Principios de Química Heterocíclica Moderna, y la porción alquenilo del grupo heterociclilo incluye cualquiera de los grupos alquenilo aquí descritos. Un experto en la técnica también comprenderá que el grupo heterociclilo puede ser adherido a la porción alquenilo del . alquenilo heterociclilo por medio de un enlace carbono-carbono o un enlace de carbono-heteroátomo, siempre que el grupo resultante sea químicamente estable. El grupo alquenilo heterociclilo comprende 4 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la porción alquilo del grupo alquenilo heterociclilo es 2 a 6 átomos de carbono y la porción heterociclilo tiene 2 a 14 átomos de carbono.
El término "heterociclilalquinilo" se refiere a un radical alquinilo acíclico en el cual uno de los átomos de hidrógeno enlazados a un átomo de carbono, normalmente un átomo de carbono terminal o sp3, pero también un átomo de carbono sp, se reemplaza con un radical heterociclilo (por ejemplo, una porción heterociclil-alquinileno). La porción heterociclilo del grupo alquinilo heterociclilo incluye cualquiera de los grupos heterociclilo aquí descritos, incluyendo los descritos en la Publicación de Principios de Química Heterocíclica Moderna, y la porción alquinilo del grupo heterociclilo alquinilo incluye cualquiera de los grupos alquinilo aquí descritos. Un experto en la técnica también comprenderá que el grupo heterociclilo puede ser adherido a la porción alquinilo del heterociclilo por medio de un enlace carbono-carbono bond o un enlace de carbono-heteroátomo, siempre que el grupo resultante sea químicamente estable. El grupo alquinilo heterociclilo comprende 4 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la porción alquinilo del grupo heterociclilo tiene 2 a 6 átomos de carbono y la porción heterociclilo tiene 2 a 14 átomos de carbono.
El término "heteroarilo" se refiere a un heterociclilo aromático que tiene al menos un heteroátomo en el anillo. Los ejemplos sin limitación de heteroátomos adecuados que pueden ser incluidos en el anillo aromático incluyen oxígeno, azufre, y nitrógeno. Los ejemplos sin limitación de anillos heteroarilo incluyen todos los anillos aromáticos descritos en la definición de "heterociclilo", incluyendo piridinilo, pirrolilo, oxazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, carbazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, piridazilo, pirimidilo, pirazilo, etc.
El término "carbociclo" o "carbociclilo" (por ejemplo, cicloalquenilo, cicloalcadienilo, etc.) o aromático que tiene 3 a 7 átomos de carbono como un monociclo, 7 a 12 átomos de carbono como un biciclo, y hasta aproximadamente 20 átomos de carbono como un policiclo. Los carbociclos monocíclicos tienen 3 a 7 átomos de anillo, aún más normalmente 5 a 6 átomos de anillo. Los carbociclos bicíclicos tienen 7 a 12 átomos de anillo, por ejemplo, distribuidos como un sistema [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6] biciclo, o 9 ó 10 átomos de anillo distribuidos como un sistema [5,6] o [6,6] biciclo, o anillos fusionados-espiro. Los ejemplos sin limitación de carbociclos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1 -enilo, 1 -ciclopent-2-enilo, 1 -ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1 -ciclohex-1 -enilo, 1 -ciclohex-2-enilo, 1 -ciclohex-3-enilo, y fenilo. Los ejemplos sin limitación de carbociclos biciclo carbociclos incluye naftilo, tetrahidronaptaleno, y decalina.
El término "carbociclilalquilo" se refiere a un radical alquilo acíclico en el cual uno de los átomos de hidrógeno enlazado a un átomo de carbono se reemplaza con un radical carbociclilo tal como aquí se describe. Los ejemplos típicos, pero no limitantes de los grupos carbociclilalquilo incluyen ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo.
El término "arilheteroalquilo" se refiere a un heteroalqullo tal como se define en la presente invención, en el cual un átomo de hidrógeno (el cual puede ser unido ya sea a un átomo de carbono o un heteroátomo) ha sido reemplazado con un grupo arilo tal como aquí se define. Los grupos arilo pueden ser enlazados a un átomo de carbono del grupo heteroalquilo, o a un heteroátomo del grupo heteroalquilo, siempre que el grupo arilheteroalquilo resultante proporcione una porción químicamente estable. Por ejemplo, un grupo arilheteroalquilo puede tener las fórmulas generales -alquileno-O-arilo, alquileno-O-alquileno-arilo, -alquileno-NH-arilo, -alquileno-NH-alquileno-arilo, -alquileno-S-arilo, -alquileno-S-alquileno-arilo, etc. Además, cualesquiera de las porciones alquileno en las fórmulas generales anteriores pueden ser sustituidas en forma adicional con cualesquiera de los sustituyentes definidos o ejemplificados en la presente invención.
El término "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo, tal como aquí se define, en el cual un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado con un grupo heteroarilo tal como aquí define. Los ejemplos sin limitación de alquilo heteroarilo incluyen -CH2-piridinilo, -CH2-pirrolilo, -CH2-oxazolilo, -CH2-indolilo, -CH2-isoindolilo, -CH2-purinilo, -CH2-furanilo, -CH2-tienilo, -CH2-benzofuranilo, -CH2-benzotiofenilo, -CH2-carbazolilo, -CH2-imidazolilo, -CH2-tiazolilo, -CH2-isoxazolilo, -CH2-pirazolilo, -CH2-isotiazolilo, -CH2-quinolilo, -CH2-isoquinolilo, -CH2-piridazilo, -CH2-pirimidilo, -CH2-pirazilo, -CH(CH3)-piridinilo, -CH(CH3)-pirrolilo, -CH(CH3)-oxazolilo, -CH(CH3)-indolilo, -CH(CH3)-isoindolilo, -CH(CH3)-purinilo, -CH(CH3)-furanilo, -CH(CH3)-tienilo, -CH(CH3)-benzofuranilo, -CH(CH3)-benzotiofenilo, -CH(CH3)-carbazolilo, -CH(CH3)-imidazolilo, - CH(CH3)-tiazol¡lo, -CH(CH3)-¡soxazolilo, -CH(CH3)-p¡razol¡lo, -CH(CH3)-¡sotiazol¡lo, -CH(CH3)-qu¡nolilo, -CH(CH3)-isoquinolilo, -CH(CH3)-piridazilo, -CH(CH3)-pirimidilo, -CH(CH3)-piraz¡lo, etc.
El término "opcionalmente sustituido" con referencia a una porción particular del compuesto de la fórmula I a III (por ejemplo, un grupo arilo opcionalmente sustituido) se refiere a una porción en donde todos los sustituyentes son hidrógeno, o en donde uno de los hidrógenos de la porción pueden ser reemplazados por sustituyentes tales como los descritos de acuerdo con la definición de "sustituido".
El término "opcionalmente reemplazado" con referencia a una porción particular del compuesto de la fórmula I a III (por ejemplo, los átomos de carbono del (C^-CeJalquilo pueden ser opcionalmente reemplazados por -O-, -S-, o -NRa-) significa uno o más de los grupos metileno del (Ci-C8)alquilo pueden ser reemplazados por 0, 1 , 2, o más de los grupos especificados (por ejemplo, -O-, -S-, o -NRa-).
El término "átomo(s) de carbono no terminal" con referencia a una porción alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, o alquinileno se refiere a los átomos de carbono en la porción que intervienen entre el primer átomo de carbono de la porción y el último átomo de carbono en la porción. Por consiguiente, a manera de ejemplo y no de limitación, en la porción alquilo -CH2(C*)H2(C*)H2CH3 o la porción alquileno -CH2(C")H2(C*)H2CH2-, los átomos C* pueden ser considerados como los átomos de carbono no terminales.
Ciertas Y y Y1 alternativas son óxidos de nitrógeno tales como +N(0)(R) o 4N(0)(OR). Estos óxidos de nitrógeno, tal como aquí se muestra unidos a un átomo de carbono, también pueden ser representados por grupos separados por carga tales , respectivamente y se pretende que sean equivalentes a las representaciones antes mencionadas, para los propósitos de descripción de la presente invención.
Los términos "enlazador" o "enlace" significan una porción química que comprende un enlace covalente o una cadena de átomos. Los enlazadores incluyen unidades de repetición de alquiloxi (por ejemplo, polietilenooxi , PEG, polimetilenooxi) y alquilamino (por ejemplo, polietilenoamino, Jeffamine™); y un éster diácido y amidas, incluyendo succinato, succinamida, diglicolato, malonato, y caproamida.
Los términos tales como "enlazado con oxígeno", "enlazado con nitrógeno", "enlazado con carbono", "enlazado con azufre" o "enlazado con fósforo", significa que si se puede formar un enlace entre dos porciones, utilizando más de un tipo de átomo en una porción, entonces en enlace formado entre las porciones es a través del átomo especificado. Por ejemplo, un aminoácido enlazado por nitrógeno puede ser enlazado a través de un átomo de nitrógeno del aminoácido en lugar de un átomo de oxígeno o de carbono del aminoácido.
A menos que se especifique lo contrario, los átomos de carbono de los compuestos de la fórmula I a III, están proyectados para tener una valencia de cuatro. En algunas representaciones de estructura química en donde los átomos de carbono no tienen un suficiente número de variables adheridas para producir una valencia de cuatro, los sustituyentes de carbono restantes necesarios para proporcionar una valencia de cuatro, deben ser asumidos como hidrógeno. Por ejemplo, tiene el mismo significado que has El término "grupo de protección" se refiere a una porción de un compuesto que cubre o altera las propiedades de un grupo funcional o las propiedades del compuesto como una totalidad. La estructura química de un grupo de protección varia ampliamente. Una función de un grupo de protección es servir como un intermediario en la síntesis de la sustancia de fármaco de origen. Los grupos de protección química y estrategias para protección/desprotección son conocidos en la técnica. Ver la Publicación de "Grupos Protectores en Química Orgánica", de Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991). Los grupos de protección con frecuencia son utilizados para cubrir la reactividad en ciertos grupos funcionales, para ayudar a la eficiencia de las reacciones químicas deseadas, por ejemplo cubrir o romper los enlaces químicos en un modo ordenado y planeado. En la protección de grupos funcionales de un compuesto altera otras propiedades físicas además de la reactividad del grupo funcional protegido, tal como la polaridad, liofilicidad (hidrofobicidad), y otras propiedades que pueden ser medidas a través de herramientas analíticas comunes. Los intermediarios químicamente protegidos por sí mismo pueden ser biológicamente activos o inactivos.
Los compuestos protegidos también pueden exhibir propiedades alteradas, y en algunos casos, optimizadas in vitro e in vivo, tal como un pasaje a través de membranas celulares y resistencia a degradación enzimática o secuestro. En este rol, los compuestos protegidos con efectos terapéuticos proyectados pueden ser referidos como profármacos. Otra función de un grupo de protección es convertir el fármaco de origen en un profármaco, a través de lo cual el fármaco de origen se libera al momento de la conversión del profármaco in vivo. Debido a que los profármacos activos pueden ser absorbidos en forma más efectiva que el fármaco de origen, los profármacos pueden poseer mayor potencia in vivo que el fármaco de origen. Los grupos de protección son eliminados ya sea in vitro, en el caso de intermediarios químicos, o in vivo, en el caso de profármacos. Con intermediarios químicos, no es particularmente importante que los productos resultantes después de desprotección, por ejemplo alcoholes, sean fisiológicamente aceptables, aunque en general, es más deseable si los productos son farmacológicamente inocuos.
El término "porción de profármacos" se refiere a un grupo funcional lábil que se separa del compuesto inhibidor activo durante el metabolismo, en forma sistémica, dentro de una célula, mediante hidrólisis, disociación enzimática o a través de algún otro proceso (Bundgaard, Hans, "Diseño y Aplicación de Profármacos" en Libro de Texto de Diseño y Desarrollo de Farmácos (1991). P. Krogsgaard- Larsen y H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191). Las enzimas que tienen la capacidad de un mecanismo de activación enzimática con los compuestos de profármaco de fosfonato de la presente invención, incluyen pero no se limitan a, amidasas, esterasas, enzimas microbianas, fosfolipasas, colinesterasas, y fosfasas. Las porciones de proteína pueden servir para aumentar la solubilidad, absorción y li pof i licidad para optimizar el suministro, biodisponibilidad y eficacia del fármaco.
Una porción de profármaco puede incluir un metabolito activo o propiamente un profármaco.
Las porciones de profármaco de ejemplo incluyen ésteres acilometílicos hidrol ¡ticamente sensibles o lábiles CH2OC( = 0)R30 y carbonatos de aciloximetilo -CH2OC( = 0)OR30 en donde R30 es d-C6 alquilo, d-C6 alquilo sustituido, C6-C2o arilo o C6-C2o arilo sustituido. El éster aciloxialquílico se utilizó como una estrategia de profármaco para ácidos carboxílicos y posteriormente se aplicó a fosfatos y fosfonatos a través de las indicaciones de la Publicación de Farquhar y asociados (1983) J. Pharm. ScL 72: 324; también las Patentes Norteamericanas Nos. 4816570, 4968788, 5663159 y 5792756. En ciertos compuestos de la presente invención, una porción de profármaco es parte de un grupo fosfato. El éster aciloxialquílico puede ser utilizado para proporcionar ácidos fosfóricos a través de membranas celulares y aumentar la biodisponibilidad oral. Una variante cercana del éster aciloxialquílico, el éster alcoxicarboniloxialquílico (carbonato), también puede mejorar la biodisponibilidad oral, como una porción del profármaco de los compuestos de las combinaciones de la presente invención. Un éster aciloxi metílico de ejemplo es pivaloiloximetoxi, (POM) -CH2OC( = 0)C(CH3)3. Una porción de profármaco de carbonato de aciloximetilo de ejemplo es pivaloiloximetilcarbonato (POC) -CH2OC( = 0)OC(CH3)3.
El grupo de fosfato puede ser una porción de profármaco de fosfato. La porción de profármaco puede ser sensible a hidrólisis, tal como, pero sin limitarse a, las que comprenden un carbonato de pivaloiloximetilo (POC) o un grupo POM. Como alternativa, la porción de profármaco puede ser sensible a disociación potenciada enzimática, tal como un éster de lactato o un grupo de fosfonamidato-éster.
Los ésteres arílicos de los grupos de fósforo, especialmente éteres fenílicos, son reportados para aumentar la biodisponibilidad oral (DeLambert y asociados (1994) J. Med. Chem. 37: 498). Los ésteres fenílicos que contienen un orto éster carboxílico para el fosfato, también han sido descritas (Publicación Khamnei y Torrence, (1996) J. Med. Chem. 39:4109-4115). Los ésteres bencílicos son reportados por generar el ácido fosfónico de origen. En algunos casos, los sustituyentes en la posición orto o para pueden acelerar la hidrólisis. Los análogos bencílicos con un fenol acilado o un fenol alquilado pueden generar el compuesto fenólico a través de la acción de enzimas, por ejemplo esterasas, oxidasas, etc, los cuales a su vez pasan por disociación en el enlace C-O bencílico para generar el ácido fosfórico y el intermediario de metida de quinona.
Los ejemplos de esta clase de profármacos se describen en las Publicaciones de Mitchell y asociados (1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 72345; Brook y asociados, Publicación de Patente WO 91/19721. Se han descrito aún otros profármacos bencílicos que contienen un grupo que contiene éster carboxílico unidos al metileno bencílico (Glazier y asociados, Publicación de Patente WO 91/19721). Los profármacos que contienen tio son reportados por ser útiles para el suministro ¡ntracelular de los fármacos de fosfonato. Estos proésteres contienen un grupo etiltio en el cual el grupo tiol es ya sea esterificado con un grupo acilo o combinado con otro grupo tiol para formar un disulfuro. La desesterif icación o reducción del disulfuro, genera el tio intermediario libre el cual subsecuentemente se rompe al ácido fosfórico y el disulfuro (Puech y asociados (1993) Antiviral Res., 22: 155-174; Benzaria y asociados (1996) J. Med. Chem. 39: 4958). Los ésteres de fosfonato cíclicos también han sido descritos como profármacos de compuestos que contienen fósforo (Erion y asociados, Patente Norteamericana No. 6312662).
Se deberá observar que todos los enantioméros, diastereómeros, y mezclas racémicas, tautómeros, polimorfos, seudopolimorfos de los compuestos dentro del alcance de la fórmula I, fórmula II, o fórmula III y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, están abarcados en la presente invención. Todas las mezclas de dichos enantiómeros y diastereómeros están dentro del alcance de la presente invención.
Un compuesto de la fórmula I a III y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden existir como diferentes polimorfos o seudopolimorfos. Tal como se utiliza en la presente invención, el polimorfismo cristalino significa la capacidad de un compuesto cristalino para existir en diferentes estructuras de cristal. El polimorfismo cristalino puede resultar de diferencias en el empaque de cristal (polimorfismo de empaque) o diferencias en el empaque entre diferentes conformadores de la misma molécula (polimorfismo de conformación). Tal como se utiliza en la presente invención, el pseudopolimorfismo cristalino significa la capacidad de un hidrato o solvato de un compuesto para existir en diferentes estructuras de cristal. Los seudopolimorfos de la presente invención pueden existir debido a diferencias en el empaque de cristal (seudopolimorfismo de empaque) o debido a diferencias en el empaque entre los diferentes conformadores de la misma molécula (seudopolimorfismo de conformación). La presente invención comprende todos los polimorfos y pseudopolimorfos de los compuestos de las fórmulas I a III, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Un compuesto de la fórmula I a III y sus sales farmacéuticamente aceptables también puede existir en la forma de un sólido amorfo. Tal como se utiliza en la presente invención, un sólido amorfo. Tal como se utiliza en la presente invención, un sólido amorfo es un sólido en el cual no existe un orden de rango largo de las posiciones del átomo en el sólido. Esta definición aplica también cuando el tamaño de cristal es de dos nanómetros o menos. Los aditivos, incluyendo solventes, se pueden utilizar para crear las formas amorfas de la presente invención. La presente invención comprende todas las formas amorfas de los compuestos de la fórmula I a III y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los sustituyentes seleccionados que comprenden los compuestos de la fórmula I a III están presentes en un grado de recurso. Dentro de este contexto, el "sustituyente de recurso" significa que un sustituyente puede mencionar otro caso a su nombre. Debido a la naturaleza de recursos de dichos sustituyentes, en forma teórica, pueden estar presentes un gran número de compuestos en cualquier modalidad determinada. Por ejemplo, R comprende un sustituyente Ry. Ry puede ser R. R puede ser W3. W3 también puede ser W4 y W4 puede ser R o comprender sustituyentes que comprenden Ry. Un experto en la técnica de la química medicinal comprende que el número total de dichos sustituyentes está limitado en forma razonable por las propiedades deseadas del compuesto proyectado. Dichas propiedades incluyen a manera de ejemplo y no de limitación, propiedades físicas tales como peso molecular, solubilidad o registro P, propiedades de aplicación tal como actividad contra el objetivo proyectado y propiedades prácticas tales como facilidad de síntesis.
A manera de ejemplo y no de limitación, W3 y Ry son sustituyentes de recurso en ciertas modalidades. Normalmente, cada sustituyente de recurso puede ocurrir independientemente 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 ó 0 veces en una modalidad determinada. Más normalmente, cada sustituyente de recurso puede ocurrir independientemente doce o menos veces en una modalidad determinada. Incluso más normalmente, cada sustituyente de recurso puede ocurrir independientemente tres o menos veces en una modalidad determinada. Por ejemplo, W3 ocurrirá de 0 a 8 veces, Ry ocurrirá de 0 a 6 veces en una modalidad determinada. Incluso más normalmente, W3 ocurrirá 0 a 6 veces y Ry ocurrirá 0 a 4 veces en una modalidad determinada.
Los sustituyentes de recurso son un aspecto proyectado de la presente invención. Un experto en la técnica de la química medicinal comprende la versatilidad de dichos sustituyentes. Hasta el grado en que los sustituyentes de recurso están presentes en una modalidad de la presente invención, el número total será determinado tal como se establece anteriormente.
El modificador "aproximadamente" utilizado en relación con una cantidad, incluye el valor manifestado y tiene el significado mencionado en el contexto (por ejemplo, incluye el grado de error asociado con la medida de la cantidad particular).
Los compuestos de la fórmula I a III, pueden comprender un grupo fosfato como R7, el cual puede ser una porción de profármaco en donde cada uno de Y o Y1 es, independientemente, O, S, NR, + -N(0)(R), N(OR), +N(0)(OR), o N-NR2; W y W2, cuando se toman juntos, son -Y3(C(Ry)2)3Y3-; o uno de W1 y W2 junto ya sea con R3 o R4 es -Y3- y el otro de W o W2 es la fórmula la; o W1 y W2 son cada uno independientemente, un grupo de la fórmula la: en donde: cada Y2 es independientemente un enlace, O, CR2, NR, + N(0)(R), N(OR), +N(0)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O), o S(0)2; cada Y3 es independientemente O, S, o NR; M2 es 0, 1 ó 2; cada Ry es independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C( = Y1)R, -C( = Y1)OR, -C( = Y1)N(R)2, -N(R)2, - + N(R)3, -SR, -S(0)R, -S(0)2R, -S(0)(OR), -S(0)2(OR), -OC( = Y1)R, OC( = Y1)OR, -OC( = Y1)(N(R)2), -SC( = Y1)R, -SC( = Y )OR, SC( = Y )(N(R)2), -N(R)C( = Y1)R, -N(R)C( = Y1 )OR, o N(R)C( = Y1)N(R)2, -S02NR2l -CN, -N3, -N02, -OR, o un grupo de protección o W3; o cuando se toman juntos, dos Ry en el mismo átomo de carbono forman un anillo carbocíclico de 3 a 7 átomos; cada R es independientemente Ry, o un grupo de protección, de la fórmula: en donde: M1a, 1c, y M1d son independientemente 0 ó 1; M12c es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12; cada R es H, halógeno, (d-C8) alquilo, (C^-Ce) alquilo sustituido, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquenilo sustituido, (C2-C8) alquinilo, (C2-C8) alquinilo sustituido, C6-C2o arilo, C6-C20 arilo sustituido, C2-C20 eterociclo, C2-C2o heterociclilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido o un grupo de protección ; W3 es W4 o W5; W4 es R, -C(Y1)Ry, -C(Y5)W5, -SO,Ry, o -S02W5; y W5 es un carbociclo o heterociclo en donde W5 es sustituido independientemente con 0 a 3 grupos Ry.
Los carbociclos W5 y los heterociclos W5 pueden ser sustituidos independientemente con 0 a 3 grupos Ry. W5 puede ser un anillo saturado, insaturado o aromático que comprende un carbociclo o heterociclo mono o bicíclico. W5 puede tener 3 a 10 átomos de anillo, por ejemplo, 3 a 7 átomos de anillo. Los anillos W5 son saturados cuando contienen 3 átomos de anillo, saturados o mono-insaturados cuando contienen 4 átomos de anillo, saturados o mono o di insaturados cuando contienen 5 átomos de anillo y saturados, mono o di-insaturados o aromáticos cuando contienen 6 átomos de anillo.
Un heterociclo W5 puede ser un monociclo que tiene 3 a 7 elementos de anillo (2 a 6 átomos de carbono y 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, P, y S) o un biciclo que tiene 7 a 10 elementos de anillo (4 a 9 átomos de carbono y 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, P, y S). Los monociclos heterocíclicos W5 pueden tener 3 a 6 átomos de anillo (2 a 5 átomos de carbono y 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S); o 5 ó 6 átomos de anillo (3 a 5 átomos de carbono y 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N y S). Los biciclos heterocíclicos W5 tienen 7 a 10 átomos de anillo (6 a 9 átomos de carbono y 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S) distribuidos como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6], o [6,6]; o 9 a 10 átomos de anillo (8 a 9 átomos de carbono y 1 a 2 hetero átomos seleccionados de N y S) ajustados como un sistema biciclo [5,6] o [6,6]. El heterociclo W5 puede ser unido a Y2 a través de un átomo de carbono, nitrógeno, azufre u otro átomo a través de un enlace covalente estable.
Los heterociclos W5 incluyen por ejemplo piridilo, isómeros de dihidropiridilo, piperidina, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, s-triazinilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, furanilo, tiofuranilo, tienilo y pirrolilo. W5 también incluye pero no se limita a ejemplos tales como: Los carbociclos y heterociclos W5 puede ser dependientemente sustituidos con 0 a 3 grupos R, tal como se define anteriormente. Por ejemplo, los carbociclos sustituidos incluyen: Los ejemplos de carbociclos fenilo sustituidos incluyen: Las modalidades de de los compuestos de la fórmula I a III incluyen subestructuras tales como: en donde cada Y es, independientemente, O o N(R). En un aspecto preferido de la presente modalidad, cada Y2b es O y cada Rx es independientemente: 12c en donde M12c es 1, 2 ó 3 y cada uno de Y2 es independientemente un enlace, O, CR2, o S. En otro aspecto preferido de esta modalidad, un Y2b-Rx es NH(R) y el otro Y2b-Rx es 0-Rx en donde Rx es: M12c en donde M12c es 2. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, cada Y2b es O y cada Rx es independientemente: M12c en donde M12c es 2. En otro aspecto preferido de modalidad, cada Y2b es O y cada Rx es independientemente M12c en donde M12c es 1 y Y2 es un enlace, O, o CR2.
Otra modalidad de de los compuestos de las fórmulas I a III, incluyen subestructuras tales como: en donde cada Y3 es, independientemente, O o N(R). En un aspecto preferido de esta modalidad, cada Y3 es O. En otro aspecto preferido de esta modalidad, la subestructura es: en donde Ry es W5 tal como se define en la presente invención.
Otra modalidad de de la fórmula I a cluye las subestructuras en donde cada Y2c es, independientemente, O, N(Ry) o S.
Otra modalidad de de los compuestos de la fórmula I a III, incluye las subestructuras en donde uno de W1 o W2 junto ya sea con R3 o R4 es -Y3- y el otro de W1 o W2 es la fórmula la. Dicha modalidad está representada por un compuesto de la fórmula Ib seleccionado de: Fórmula Ib En un aspecto preferido de la modalidad de la fórmula Ib, cada Y y Y3 es O. En otro aspecto preferido de la modalidad de la fórmula Ib, W1 o W2 es Y2b-R ; cada Y, Y3 y Y2b es O y Rx es: 12c en donde M12c es 1 , 2 o 3 y cada uno de Y es independientemente un enlace, O, CR2, o S. En otro aspecto preferido de la modalidad de la fórmula Ib, W1 o W2 es Y2b-Rx; cada Y, Y3 y Y2b es O y Rx es: M12c en donde M12c es 2. En otro aspecto preferido de la modalidad de la fórmula Ib, W1 o W2 es Y b-R ; cada uno de Y, Y3 y Y2 es O y Rx es: M12C en donde M12c es 1 y Y2 es un enlace, O, o CR2 Otra modalidad de de los compuestos de la fórmula I a III incluye una estructura: en donde W5 es un carbociclo tal como fenilo o fenilo sustituido. En otro aspecto de esta modalidad, la subestructura es: en donde Y es O o N(R) y el carbociclo de fenilo es sustituido con 0 a 3 grupos R. En otro aspecto de esta modalidad de la subestructura, Rx es: 12c en donde M12c es 1 , 2 ó 3 y cada uno de Y2 es independientemente un enlace, O, CR2, o S.
Otra modalidad de de la fórmula I a cluye las subestructuras El carbono quirálico del aminoácido y las porciones de lactato pueden ser ya sea la configuración R o S de la mezcla racémica.
Otra modalidad de de la fórmula I a es la subestructura en donde cada Y2 es, independientemente, -O- o -NH-. En otro aspecto preferido de esta modalidad, Ry es (CrCe) alquilo, (d-CeJalquilo sustituido, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquenilo sustituido, (C2-C8) alquinilo o (C2-C8) alquinilo sustituido. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, Ry es (Ci-C8) alquilo, (C^Ce) alquilo sustituido, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquenilo sustituido, (C2-C8) alquinilo o (C2-C8) alquinilo sustituido; y R es CH3. En otro aspecto preferido de esta modalidad, Ry es (Ci-C8) alquilo, (d-C8) alquilo sustituido, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquenilo sustituido, (C2-C8) alquinilo o (C2-C8) alquinilo sustituido; R es CH3; y cada uno de Y2 es -NH-. En un aspecto preferido de esta modalidad, W1 y W2 son, independientemente, aminoácidos que ocurren naturalmente, enlazados con nitrógeno o ésteres de aminoácido que ocurren naturalmente. En otro aspecto preferido de esta modalidad, W1 y W2 son, independientemente, ácidos carboxílicos 2-hidroxi que ocurren naturalmente o ésteres de ácido carboxílico 2-hidroxi que ocurren naturalmente en donde el ácido o éster está enlazado a P a través de un grupo 2-hidroxi.
Otra modalidad de de la fórmula I, fórmula II, o fórmula III es la subestructura: En un aspecto preferido de esta modalidad, cada Rx es, independientemente, (C1-C8) alquilo. En otro aspecto preferido de la presente modalidad, cada Rx es, independientemente, C6-C2o arilo o C6-C2o arilo sustituido.
Otra modalidad de de las fórmulas I a III es la subestructura en donde W1 y W2 son seleccionados independientemente de una de las fórmulas en las tablas 20.1-20.37 y la tabla 30.1 que se encuentra más adelante. Las variables utilizadas en las tablas 20.1-2037 (por ejemplo, W23, R21, etc.) pertenecen únicamente a las tablas 20.1-20.37, a menos que se indique lo contrario.
Las variables utilizadas en las tablas 20.1 a 20.37 tienen las siguientes definiciones: cada R21 es independientemente H o (Ci-C8)alquilo; cada R22 es independientemente H, R21, R23 o R24 en donde cada R24 es independientemente sustituido con 0 a 3 R23; cada R23 es independientemente R23a, R23b, R23c o R23d, siempre y cuando R23 sea enlazado a un heteroátomo, entonces R23 es R23c o R23d; cada R23a es independientemente F, Cl, Br, I, -CN, N3 o - N02; cada R23b es independientemente Y21; cada R23c es independientemente -R2x, -N(R2x)(R2x), -SR2x, -S(0)R x, -S(0)2R2\ -S(0)(OR2x), -S(0)2(OR2x), -OC( = Y21 )R2x, -OC( = Y21)OR2x, -OC( = Y2 )(N(R x)(R2x)), -SC( = Y21 )R2x, SC( = Y21)OR2x, -SC( = Y 1)(N(R2x)(R2x)), -N(R2x)C( = Y21 )R2x, -N(R2x)C( = Y 1)OR2x, o -N(R2x)C( = Y21)(N(R2x)(R2x)); cada R23d es independientemente -C( = Y21 )R2 , C( = Y21)OR2x o -C( = Y 1)(N(R2x)(R2x)); cada R2x es independientemente H, (C!-Cejalquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo, heteroarilo; o dos R2x tomados juntos con un nitrógeno al cual se adhieren ambos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros en donde cualquier átomo de carbono del anillo heterocíclico puede ser reemplazado opcionalmente con -O-, -S- o -NR21-; y en donde uno o más de los átomos de carbono no terminales de cada (d-C8)alqu¡lo puede ser opcionalmente reemplazado con -O-, -S- o -NR21-; cada R24 es independientemente (Ci-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, o (C2-C8)alquinilo; cada R25 es independientemente R24 en donde cada R24 es sustituido con 0 a 3 grupos R23; cada R 5a es independientemente (C!-CeJalquileno, (C2-C8)alquenileno, o (C2-C8)alquinileno, cualesquiera de los (d-C8)alquileno, (C2-Ce)alquenileno, o (C2-C8)alquinileno es sustituido con 0 a 3 grupos R23; cada W es independientemente W o W , cada W24 es independientemente R25, -C( = Y2 )R25, -C(=Y21)W25, -S02R25, o -S02W25; cada W25 es independientemente carbociclo o heterociclo en donde W25 es independientemente sustituido con 0 3 grupos R22; y cada Y21 es independientemente O o S.
Tabla 20.1 9 11 ?? ?? 101 ?? ?? Tabla 20.13 Tabla 20.14 ?? Tabla 20.17 99 100 101 105 106 Tabla 20.18 109 Tabla 20.19 115 117 120 Tabla 20.21 Tabla 20.24 Tabla 20.25 ^W23 <\^R25 <\^R2« ^ R21 ^o/H ^R23 154 155 156 157 158 159 Tabla 20.26 160 161 162 163 165 166 167 168 169 170 171 Tabla 20.27 172 173 174 175 O O O O H o r H3 176 177 178 179 110 112 Tabla 20.34 222 223 Tabla 20.35 H 2340 H 235° Tabla 20.36 236 237 240 241 Tabla 20.37 Tabla 30.1 255 256 257 Modalidades de Fosfato de los Compuestos de la Fórmula I a IV A manera de ejemplo y no de limitación, las modalidades de fosfato de la fórmula I a IV pueden ser representados por la fórmula general "MBF": MBF Cada modalidad de MBF se ilustra como un núcleo sustituido (Se). Se se describe en las fórmulas A a G de la tabla 1.1. que se encuentra a continuación, en donde Se es una fórmula genérica para un compuesto de la fórmula I, fórmula II o fórmula III y el punto de adhesión a -P(0)Pd1Pd2 se indica con una línea ondulada.
Tabla 1.1.
OH OH OH OH G Las combinaciones de "Se" y Pd1 y Pd2, independientemente seleccionadas de la tabla 30.1, se pueden expresar en la forma de ScPd1. Pd2, en donde Se se representa a través de la letra respectiva A-G de la tabla 1.1 y Pd1 y Pd2 se representan a través del número respectivo de la tabla 30.1. Por lo tanto A.256.256 representa el siguiente compuesto.
Por lo tanto, la tabla 7 describe muchos ejemplos específicos de profármacos de fosfato de la fórmula I a IV.
Tabl a 7 : Li sta d e com puesto d e M B F A.254.67, A.254.68, A.254.69, A.254.70, A.254.71, A.254.258, A.254.248, A.254.249, A.254.250, A.254.251 , A.254.252, A.254.253, B.254.67, B.254.68, B.254.69, B.254.70, B.254.71, B.254.258, B.254.248, B.254.249, B.254.250, B.254.251, B.254.252, B.254.253, C.254.67, C.254.68, C.254.69, C.254.70, C.254.71, C.254.258, C.254.248, C.254.249, C.254.250, C.254.251 , C.254.252, C.254.253, D.254.67, D.254.68, D.254.69, D.254.70, D.254.71, D.254.258, D.254.248, D.254.249, D.254.250, D.254.251, D.254.252, D.254.253, E.254.67, E.254.68, E.254.69, E.254.70, E.254.71, E.254.258, E.254.248, E.254.249, E.254.250, E.254.251, E.254.252, E.254.253, F.254.67, F.254.68, F.254.69, F.254.70, F.254.71 , F.254.258, F.254.248, F.254.249, F.254.250, F.254.251, F.254.252, F.254.253, G.254.67, G.254.68, G.254.69, G.254.70, G.254.71, G.254.258, G.254.248, G.254.249, G.254.250, G.254.251, G.254.252, G.254.253, A.255.67, A.255.68, A.255.69, A.255.70, A.255.71, A.255.258, A.255.248, A.255.249, A.255.250, A.255.251, A.255.252, A.255.253, B.255.67, B.255.68, B.255.69, B.255.70, B.255.71, B.255.258, B.255.248, B.255.249, B.255.250, B.255.251 , B.255.252, B.255.253, C.255.67, C.255.68, C.255.69, C.255.70, C.255.71, C.255.258, C.255.248, C.255.249, C.255.250, C.255.251, C.255.252, C.255.253, D.255.67, D.255.68, D.255.69, D.255.70, D.255.7L D.255.258, D.255.248, D.255.249, D.255.250, D.255.251, D.255.252, D.255.253, E.255.67, E.255.68, E.255.69, E.255.70, E.255.71, E.255.258, E.255.248, E.255.249, E.255.250, E.255.251 , E.255.252, E.255.253, F.255.67, F.255.68, F.255.69, F.255.70, F.255.71, F.255.258, F.255.248, F.255.249, F.255.250, F.255.251 , F.255.252, F.255.253, G.255.67, G.255.68, G.255.69, G.255.70, G.255.71 , G.255.258, G.255.248, G.255.249, G.255.250, G.255.251 , G.255.252, G.255.253, A.67.67, A.68.68, A.69.69, A.70.70, A.71.71 , A.258.258, A.248.248, A.249.249, A.250.250, A.251.251 , A252.252, A.253.253, B.67.67, B.68.68, B.69.69, B.70.70, B.71.71 , B.258.258, B.248.248, B.249.249, B.250.250, B.251.251 , B252.252, B.253.253, C.67.67, C.68.68, C.69.69, C.70.70, C.71.71, C.258.258, C.248.248, C.249.249, C.250.250, C.251.251, C252.252, C.253.253, D.67.67, D.68.68, D.69.69, D.70.70, D.71.71, D.258.258, D.248.248, D.249.249, D.250.250, D.251.251 , D252.252, D.253.253, E.67.67, E.68.68, E.69.69, E.70.70, E.71.71, E.258.258, E.248.248, E.249.249, E.250.250, E.251.251, E252.252, E.253.253, F.67.67, F.68.68, F.69.69, F.70.70, F.71.71 , F.258.258, F.248.248, F.249.249, F.250.250, F .251.251, F252.252, F.253.253, G.67.67, G.68.68, G.69.69, G.70.70, G.71.71, G.258.258, G.248.248, G.249.249, G.250.250, G.251.251, G252.252, G.253.253, A.256.257, B.256.257, C.256.257, D.256.257, E.256.257, F.256.257, G.256.257, A.256.254, B.256.254, C.256.254, D.25Ó.254, E.256.254, F.256.254, G.256.254, A.256.250, B.256.250, C.256.250, D.256.250, E.256.25Ü, F.256.250, G.256.250, A.256.69, B.256.69, C.256.69, D.256.69, E.256.69, F.256.69, G.256.69, A.256.71, B.256.71, C.256.71, D.256.71, E.256.71, F.256.71, G.256.71, A.256.255, B.256.255, C.256.255, D.256.255, E.256.255, F.256.255, G.256.255.
Las modalidades de Rx incluyen ésteres, carbamatos, carbonatos, tioésteres, amidas, tioamidas y grupos urea: Cualquier referencia a los compuestos de la presente invención aquí descritos también incluye una referencia a una sal fisiológicamente aceptable de los mismos. Los ejemplos de sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen sales derivadas de una base adecuada, tal como un metal álcali o un metal de tierra alcalina (por ejemplo, Na\ Li + , K+' Ca + 2 y Mg + 2), amonio y NR4+ (en donde R se define en la presente invención. Las sales fisiológicamente aceptables de un átomo de nitrógeno o un grupo amino incluyen (a) sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos por ejemplo, ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares; (b) sales formadas con ácidos orgánicos, tales como por ejemplo, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido cítrico, ácido mélico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido isetiónico, ácido lactobiónico, ácido tánico, ácido palmítico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftalensulfónico, ácido metansulfónico, p-toluensulfónico, ácido bencensulfónico, ácido naftalendisulfónico, ácido poligalacturónico, ácido malónico, ácido sulfosalicílico, ácido glicólico, 2-hidroxi-3-naftoato, pamoato, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido etansulfónico, Usina, arginina, ácido glutámico, glicina, serina, treonina, alanina, isoleucina, leucina y similares; y (c) sales formadas de aniones elementales por ejemplo cloro, cloro, bromo y yodo. Las sales fisiológicamente aceptables de un compuesto de un grupo hidroxi incluyen el anión del compuesto en combinación con un catión adecuado tal como Na+ y NR4\ Para uso terapéutico, las sales de los ingredientes activos de los compuestos de la presente invención serán fisiológicamente aceptables, es decir serán sales derivadas de un ácido o base fisiológicamente aceptable. Sin embargo, las sales de ácidos o bases que no son fisiológicamente aceptables también pueden tener uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto fisiológicamente aceptable. Todas las sales, ya sea o no derivadas que forman un ácido o base fisiológicamente aceptable están dentro del alcance de la presente invención.
Finalmente, quedará entendido que las composiciones de la presente invención comprenden compuestos de la misma en su forma no ionizada, así como zwiteriónica, y combinaciones con cantidades estequiométricas de agua como en hidratos.
Los compuestos de la presente invención, ejemplificados a través de la fórmula I a III pueden tener centros quirálicos por ejemplo átomos de carbono o fósforo quirálicos. Los compuestos de la presente invención incluyen por lo tanto mezclas racémicas de todos los estereoisómeros, incluyendo enantiómeros, diastereómeros y atropisómeros. Además, los compuestos de la presente invención incluyen isómeros ópticos enriquecidos o resueltos en cualesquiera o todos los átomos quirálicos, asimétricos. En otras palabras, los centros quirálicos que se aprecian a partir de las ilustraciones, son proporcionados como los isómeros quirálicos o mezclas racémicas. Tanto las mezclas racémicas como diastereoméricas, así como los isómeros ópticos individuales aislados o sintetizados, sustancialmente libres de sus partes enantioméricas o diastereoméricas, están también dentro del alcance de la presente invención. Las mezclas racémicas están separadas en sus isómeros ópticamente puros en forma sustancial, individuales a través de técnicas bien conocidas tales como por ejemplo la separación de sales diastereoméricas formadas con adjuntos ópticamente activos, por ejemplo, ácidos o bases seguido de conversión nuevamente a las sustancias ópticamente activas. En la mayoría de los casos, el isómero óptico deseado es sintetizado por medio de reacciones estereoespecíficas, comenzando con el estereoisómero adecuado del material de partida deseado.
El término "quirálico" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no-sobreimposición de la parte de imagen de espejo, en tanto que el término "aquirálico" se refiere a moléculas que se pueden sobreimponer en su parte de imagen de espejo.
El término "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero difieren con respecto a la distribución de átomos o grupos en espacio.
El término "diastereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes de espejo una de la otra. Los diastereómeros tienen diferentes propiedades físicas, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades.
Las mezclas de diastereómeros pueden separarse bajo procedimientos analíticos de alta resolución tales como electroforesis y cromatografía.
Los "enantiómeros" se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes de espejo no sobreimpuestas una de la otra.
Las definiciones estereoquímicas y conversiones utilizadas en la presente invención siguen de manera general las Publicaciones S. P. Parker, Ed., Diccionario McGraw-Hill de Términos Químicos (1984 McGraw-Hill Book Company, Nueva York, y Eliel, E. y Wilen, S., Estereoquímica de Compuestos Orgánicos ( 1994) John Wiley & Sons, Inc., Nueva York. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tiene la capacidad de girar el plano de la luz polarizada-plano. En la descripción de un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L o R y S son utilizados para indicar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su centro(s) quirálico. Los prefijos d y 1, D y L, o ( + ) y (-), son empleados para designar el signo de rotación de la luz polarizada-plano a través del compuesto, con S, (-), o 1 significando que el compuesto es levorrotatorio, en tanto que un compuesto con prefijo R, ( + ), o d es dextrorrotatorio. Para una estructura química determinada, estos estereoisómeros son idénticos excepto que son imágenes de espejo una de la otra. Un estereoisomero específico también puede ser referido como un enantiómero, y una mezcla de dichos isómeros con frecuencia es llamada una mezcla enantiomérica. Una mezcla 50:50 de enantiómeros es referida como una mezcla racémica o un racemato, que puede ocurrir cuando no ha habido una estereoselección o estereoespecificidad en una reacción o proceso químico. Los términos "mezcla racémica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas, desprovistas de actividad óptica.
Siempre que un compuesto aquí descrito sea sustituido con más de uno del mismo grupo designado, por ejemplo, "R" o "R1", entonces quedará entendido que los grupos pueden ser los mismos o diferentes, es decir cada grupo es seleccionado independientemente. Las líneas onduladas, , indican el sitio de adhesiones de enlace covalente a la subestructuras, grupos, porciones, o átomos de unión.
El compuesto de la presente invención también puede existir como isómero tautomérico en ciertos casos. Aunque únicamente se puede ilustrar una estructura de resonancia deslocalizada, todas de dichas formas están contempladas dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, pueden existir tautómeros de ene-amina para sistemas de purina, pirimidina, imidazol, guanidina, amidina y tetrazol y todas las posibles formas tautoméricas están dentro del alcance de la presente invención.
Un experto en la técnica reconocerá que los nucleósidos de pirrolo[1 ,2-f][1 ,2,4]triazina, im¡dazo[1 , 5-f] [ 1 ,2,4]triazina, imidazo[1 ,2-f][1 ,2,4]triazina, y [1 ,2,4]triazolo[4,3-f][1 ,2,4]triazina pueden existir en forma tautomérica. Por ejemplo, pero no a manera de limitación, las estructuras de (a) y (b) pueden tener formas tautoméricas equivalentes tal como se muestra a continuación: a b.
Todas las posibles formas tautoméricas de los heterociclos en todas las modalidades aquí descritas, están dentro del alcance de la presente invención.
Métodos de inhibición de polimerasa Otro aspecto de la presente invención se refiere a métodos para inhibir la actividad de polimerasa HCV, en donde los métodos comprenden el paso de tratar una muestra que se sospecha contiene HCV con una composición de la presente invención.
Las composiciones de la presente invención pueden actuar como inhibidores de polimerada HCV, como intermediarios para dichos inhibidores o tener otras utilidades tal como se describe más adelante. Los inhibidores enlazarán a ubicaciones en la superficie o en una cavidad de la HCV que tienen una geometría única para la polimerasa HCV. Las composiciones que enlazan la polimerasa HCV pueden enlazar con diversos grados de reversibilidad. Los compuestos que enlazan en forma sustancialmente reversible, son candidatos ideales para utilizarse en este método de la presente invención. Una vez etiquetadas, las composiciones enlazadas en forma sustancialmente irreversibles son útiles como sondas para la detección de polimerasa HCV. Por consiguiente, la presente invención se refiere a métodos para detectar polimerasa HCV en una muestra que se sospecha contiene polimerasa HCV que comprende los pasos de: tratar una muestra que se sospecha contiene polimerasa HCV con una composición que comprende un compuesto de la presente invención enlazada a una etiqueta; y observar el efecto de la muestra en la actividad de la etiqueta. Las etiquetas adecuadas son bien conocidas en el campo de diagnóstico e incluyen radicales libres estables, fluoróforos radioisótopos, enzimas, grupos quimioluminiscente y cromógenos. Los compuestos de la presente invención están etiquetados en un modo convencional utilizando grupos funcionales tales como hidroxilo, carboxilo, sulfhidrilo o amonio.
Dentro del contexto de la presente invención, las muestras que se sospecha contienen polimerasa HCV incluyen materiales naturales o elaborados por el hombre tal como organismos vivos; cultivos de tejido de células; muestras biológicas tales como muestras de material biológico (sangre, suero, orina, fluido cerebroespinal, lágrimas, esputo, saliva, muestras de tejido y similares); muestras de laboratorio; muestras de alimento, agua o aire; muestras de bioproductos tales como extractos de células, particularmente células recombinantes que sintetizan una glucoproteína deseada; y similares. Normalmente se sospechará que la muestra contiene un organismo que produce polimerasa HCV, frecuentemente un organismo patógeno tal como HCV. Las muestras pueden estar contenidas en cualquier medio incluyendo agua y mezclas de agua/solvente orgánico. Las muestras incluyen organismos vivos tales como humanos, y materiales elaborados por el hombre tales como cultivos celulares.
El paso de tratamiento de la presente invención comprende agregar la composición de la presente invención a la muestra o comprende agregar un precursor de la composición a la muestra. El paso de adición comprende cualquier método de administración tal como se describió anteriormente.
Si se desea, la actividad de polimerasa HCV después de aplicación de la composición puede observarse a través de cualquier método incluyendo métodos directos e indirectos para detectar la actividad de polimerasa HCV. También se contemplan todos los métodos cuantitativos, cualitativos y semicuantitati vos para la determinación de la actividad de polimerasa HCV. Sin embargo, normalmente se aplican uno de los métodos de clasificación descritos anteriormente, aunque también son aplicables cualesquiera otros métodos tales como observación de las propiedades fisiológicas de un organismo vivo.
Los organismos que contienen polimerasa HCV incluyen el virus HCV. Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento o profilaxis de infecciones HCV en animales o en hombres.
Sin embargo, en la clasificación de compuestos con la capacidad de inhibir los virus de inmunodeficiencia humana, debe tenerse en mente que los resultados de los ensayos enzimáticos pueden no correlacionarse con los ensayos de cultivos celulares. Por lo tanto, un ensayo a base de células debe ser la herramienta de clasificación primaria.
Clasificaciones para los inhibidores de polimerasa HCV Las composiciones de la presente invención se clasifican para actividad inhibidora contra polimerasa HCV a través de cualesquiera de las técnicas convencionales para evaluar la actividad enzimática. Dentro del contexto de la presente invención, normalmente las composiciones se clasifican primero para inhibición de la polimerasa HCV ¡n vitro y las composiciones que muestran actividad inhibidora posteriormente se clasifican para actividad in vivo. Las composiciones que tienen un K¡ in vitro (constantes de inhibición) menor aproximadamente a 5 X 10"6, normalmente menor aproximadamente a 1 X 10"7 M y preferentemente menor aproximadamente a 5 X 10~8, son preferidas para utilizarse in vivo.
Las clasificaciones in vitro útiles han sido descritas con detalle y no serán elaboradas en la presente invención. Sin embargo, los ejemplos describen ensayos in vitro adecuados. Formulaciones farmacéuticas Los compuestos de la presente invención se forman con transportadores y excipientes convencionales, los cuales serán seleccionados de acuerdo con la práctica ordinaria. Las tabletas contendrán excipientes, deslizantes, rellenadores, enlazadores y similares. Se preparan formulaciones acuosas en forma estéril, y cuando están proyectadas para suministrarse en una forma diferente a la administración oral, generalmente serán isotónicas. Todas las formulaciones contendrán opcionalmente excipientes tales como los establecidos en la Publicación de "Libro de Texto de Excipientes farmacéuticos" (1986). Los excipientes incluyen ácido ascórbico y otros antioxidantes, agentes de quelación tales como EDTA, carbohidratos tales como dextran, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa, ácido esteárico y similares. El pH de la formulación de estructura de aproximadamente 3 hasta aproximadamente 11, aunque normalmente es de aproximadamente 7 a 10.
Aunque es posible que los ingredientes activos sean administrados solos puede ser preferible presentarlos como formulaciones farmacéuticas. Las formulaciones, tanto para uso veterinario como humano, de la presente invención comprenden al menos un ingrediente activo, tal como se definió anteriormente junto con uno o más transportadores aceptables del mismo y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. El transportador(s) debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y fisiológicamente inocuo para el receptor del mismo Las formulaciones incluyen las adecuadas para las rutas de administración anteriores. Las formulaciones pueden ser presentadas en forma conveniente en una forma de dosificación unitaria y se pueden preparar a través de cualesquiera de los métodos conocidos en las artes farmacéuticas. Las técnicas y formulaciones géneralmente se encuentran en la Publicación de Ciencias Farmacéuticas de Remington (Mack Publishing Co., Easton, PA). Dichos métodos incluyen el paso de poner en asociación el ingrediente activo con el transportador lo cual constituye uno o más ingredientes accesorios. En general las formulaciones se preparan mediante la asociación de manera uniforme y profunda del ingrediente activo con los transportadores líquidos y transportadores sólidos divididos en forma fina o ambos, y posteriormente si es necesario, dar forma al producto.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral se pueden presentar como unidades separadas tales como cápsulas, almohadillas o tabletas que contienen cada una, una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en la forma de un polvo o gránulos; o una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también se puede administrar como un bolo, electuario o pasta.
Se elabora una tableta mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas se pueden preparar comprimiendo en una máquina adecuada un ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como polvo o gránulos, mezclado opcionalmente con un mezclador, lubricante, diluyente inerte, conservador, agente de superficie activa o de dispersión. Se pueden elaborar tabletas moldeadas, moldeando en una máquina adecuada una mezcla del ingrediente activo pulverizado humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas pueden ser recubiertas o marcadas opcionalmente, y ser formuladas de manera opcional para proporcionar la liberación lenta o controlada del ingrediente activo.
Para infecciones de los ojos u otros tejidos externos por ejemplo boca y piel, las formulaciones se aplican preferentemente como un ungüento o crema tópica que contiene el ingrediente(s) activo en una cantidad de, por ejemplo 0.075 a 20% p/p (incluyendo el ingrediente(s) activo en un rango de entre 0.1% y 20% en incrementos de 0.1% p/p tal como 0.6% p/p, 0.7% p/p, etc.), preferentemente 0.2 a 15% p/p y más preferentemente 0.5 a 10% p/p. Cuando se formula en un ungüento, los ingredientes activos pueden emplearse ya sea con una base parafínica o de ungüento mezclable en agua. Como alternativa, los ingredientes activos pueden ser formulados en una crema con una base de crema de aceite en agua .
Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, al menos el 30% p/p de alcohol polihídrico, por ejemplo un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo tales como propilen glicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilen glicol (incluyendo PEG 400) y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluir en forma deseable un compuesto que aumenta la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Los ejemplos de dichos aumentadores de penetración dérmica, incluyendo sulfóxido de dimetilo y análogos relacionados.
La fase aceitosa de las emulsiones de la presente invención puede constituirse a partir de ingredientes conocidos en una forma conocida. Aunque la fase puede comprender meramente un emulsificante (conocido de otra manera como un emoliente) comprende de manera deseable una mezcla de al menos un emulsificante con una grasa o un aceite o con tanto una grasa y un aceite. Preferentemente, se incluye un emulsificante hidrofílico junto con un emulsificante lipofílico que actúa como un estabilizador. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, el emulsificante(s) con o sin el estabilizador(s), elaboran la denominada cera emulsificante, y la cera junto con el aceite y grasa, elaboran la denominada base de ungüento emulsificante que forma la fase de dispersión aceitosa de las formulaciones en crema.
Los emolientes y estabilizadores de emulsión adecuados para utilizarse en la formulación de la presente invención incluyen Tween® 60, Span® 80, alcohol cetoestearílico, alcohol bencílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y sulfato laurilo de sodio.
La elección de aceites o grasas adecuadas para la formulación se basan en el logro de las propiedades cosméticas deseadas. La crema debe ser preferentemente un producto no grasoso, que no mancha y lavable con consistencia adecuada para evitar filtración de tubos u otros contenedores. Los ésteres alquílicos de cadena recta o ramificada, mono o dibásicos, tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilen glicot de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una combinación de ásteres de cadena ramificada conocidos como Crodamol CAP pueden ser utilizados, siendo los ésteres preferidos los últimos tres. Estos se pueden utilizar solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Como alternativa, los lípidos como alternativa se utilizan lípidos con alto punto de ebullición tales como parafina blanda color blanco y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención comprenden una combinación de acuerdo con la presente invención, junto con uno o más transportadores o excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Las formulaciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo, pueden estar en cualquier forma adecuada para el método de administración pretendido. Cuando se utilizan por ejemplo para uso oral, las tabletas, pastillas, pildoras, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersibles, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elíxires pueden ser preparados. Las composiciones proyectadas para uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes incluyendo agentes edulcorantes, agentes de saborización, agentes de coloración y agentes de conservación con el objeto de proporcionar una preparación con sabor agradable. Son aceptables las tabletas que contienen el ingrediente activo en mezcla en adiciones con un excipiente farmacéuticamente aceptable no tóxico las cuales son adecuadas para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio o sodio, lactosa, fosfato de calcio o sodio; agentes de granulación y desintegración tales como almidón de maíz, ácido algínico, agentes de enlace tales como almidón, gelatina o acacia; y agentes de lubricación, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser no recubiertas o pueden recubrirse a través de técnicas conocidas que incluyen microencapsulación para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y de esta forma proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de retraso de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera.
También se pueden presentar formulaciones para uso oral como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo fosfato de calcio o caolina, o como cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio aceitoso tal como aceite de coco, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas de la presente invención contienen los materiales activos en mezcla en adiciones con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes incluyen un agente de suspensión tal como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia, y agentes de dispersión o humectación tales como fosfatida que ocurre naturalmente (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol) , un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de sorbitano de polioxietileno). La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservadores tales como p-hidroxi-benzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes de coloración, uno o más agentes de saborización y uno o más agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones en aceite se pueden formular, suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal tal como aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida.
Las suspensiones orales pueden contener un agente de engrosamiento tal como cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tales como los establecidos anteriormente, y los agentes de saborización se pueden agregar para proporcionar una preparación oral de sabor agradable. Estas composiciones pueden conservarse a través de la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersibles de la presente invención, adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua, proporcionan el ingrediente activo en mezcla en adiciones con un agente de dispersión o humectación, un agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes de dispersión o humectación y los agentes de suspensión adecuados son ejemplificados a través de los descritos anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes de edulcoración , saborización y coloración.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal tal como aceite de olivo o aceite de araquis, un aceite mineral tal como parafina líquida o una mezcla de éster. Los agentes de emulsificación adecuados incluyen gomas que ocurren naturalmente tales como goma de acacia y goma de tragacanto, fosfatidas que ocurren naturalmente tal como lecitina de frijol soya, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como monooleato de sorbitan y productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, tal como monooleato de sorbítano de polioxietileno. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y de saborización . Se pueden formular jarabes y elíxires con agentes edulcorantes tales como glicerol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservador, un saborizante o un agente de coloración.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar en la forma de una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida, utilizando los agentes de dispersión o humectación adecuados y los agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, tal como una solución en Ringer o prepararse en la forma de un polvo liofilizado. Entre los vehículos aceptables y solventes que se pueden emplear se encuentran agua, solución de Ringer y una solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos estériles se pueden emplear convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico pueden utilizarse de igual manera en la preparación de inyectables.
La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con el material transportador para producir una forma de dosificación simple variará dependiendo del receptor tratado y el modo de administración en particular. Por ejemplo, una formulación de liberación con tiempo proyectada para administración oral a humanos, puede contener aproximadamente 1 a 100 mg del material activo en compuesto con una cantidad adecuada y conveniente del material transportador que puede variar de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 95% de las composiciones totales (peso.peso). La composición farmacéutica se puede preparar para proporcionar cantidades fácilmente medibles para administración. Por ejemplo, una solución acuosa proyectada para infusión intravenosa puede contener de aproximadamente 3 hasta aproximadamente 500 pg del ingrediente activo por mililitro de solución con el objeto de que pueda ocurrir la infusión de un volumen adecuado en un rango de aproximadamente 30 mL/hr.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica a los ojos también incluyen gotas para los ojos en donde el ingrediente activo es disuelto o suspendido en un transportador adecuado especialmente un solvente acuoso para el ingrediente activo. El ingrediente activo está presente preferentemente en dichas formulaciones en una concentración de 0.5 a 20%, de manera conveniente 0.5 a 10% y particularmente aproximadamente 1.5% p/p.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca, incluyen pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base con sabor, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprende el ingrediente activo en un transportador líquido adecuado.
Las formulaciones para administración rectal se pueden presentar como un supositorio con una base adecuada que comprende por ejemplo manteca de cocoa o un salicilato.
Las formulaciones adecuadas para administración intrapulmonar o nasal tienen un tamaño de partícula por ejemplo dentro del rango de 0.1 a 500 mieras, tal como 0.5, 1, 30, 35 etc., el cual se administra mediante inhalación rápida a través del pasaje nasal o mediante inhalación a través de la boca para alcanzar los sacos alveolares. Las formulaciones adecuadas incluyen soluciones acuosas u oleaginosas del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para administración en aerosol o polvo seco se pueden preparar de acuerdo con métodos convencionales y se pueden suministrar con otros agentes terapéuticos tales como los compuestos utilizados hasta ahora en el tratamiento o profilaxis de infecciones HCV, tal como se describe más adelante.
Las formulaciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentar como óvulos, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de rocío que contienen además del ingrediente activo, los transportadores que son conocidos en la técnica como adecuados.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones de inyección estéril acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostatos y solutos que hacen la formulación isotónica con la sangre del receptor proyectado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes de engrosamiento.
Las formulaciones se presentan en contenedores de dosis unitaria o dosis múltiple, por ejemplo ampolletas y frascos sellados, y se pueden almacenar en una condición seca por congelación (liofilizada) que requiere únicamente la adición del transportador líquido estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes de utilizarse. Las soluciones y suspensiones de inyección extemporánea se preparan a partir de polvos estériles, gránulos y tabletas de la clase descrita anteriormente. Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son las que contienen una dosis diaria y una subdosis diaria unitaria, tal como se mencionó anteriormente, o una fracción adecuada de la misma, del ingrediente activo.
Deberá quedar entendido que además de los ingredientes mencionados de manera particular anteriormente, las formulaciones de la presente invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica que tienen referencia al tipo de formulación en cuestión, por ejemplo las adecuadas para administración oral pueden incluir agentes de saborización .
La presente invención proporciona además composiciones veterinarias que comprenden al menos un ingrediente activo tal como se define anteriormente junto con un transportador veterinario de los mismos.
Los transportadores veterinarios son materiales útiles para el propósito de administrar la composición y pueden ser materiales sólidos, líquidos o gaseosos que de otra manera son inertes o aceptables en la técnica veterinaria y son compatibles con el ingrediente activo. Estas composiciones veterinarias se pueden administrar en forma oral, parenteral o a través de cualquier otra ruta deseada.
Los compuestos de la presente invención se utilizan para proporcionar formulaciones farmacéuticas de liberación controlada que contienen como ingrediente activo, uno o más compuestos de la presente invención ("formulaciones de liberación controlada") en donde la liberación del ingrediente activo se controla y regula para permitir una dosificación menos frecuente o para mejorar el perfil farmacocinético o de toxicidad de un ingrediente activo determinado.
La dosis efectiva de ingrediente activo depende de al menos la naturaleza de la condición que esté siendo tratada, toxicidad, si el compuesto está siendo utilizado en forma profiláctica (dosis menores) o contra una infección viral activa, el método de suministro y la formulación farmacéutica, tal como lo determine el especialista utilizando estudios de escala de dosis convencionales. Se espera que sea de aproximadamente 0.0001 hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día; normalmente de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día; más normalmente de aproximadamente .01 hasta aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal por día; más típicamente, de aproximadamente .05 hasta aproximadamente 0.5 mg/kg de peso corporal por día. Por ejemplo, la dosis candidata diaria para un humano adulto de 70 kg de peso corporal, fluctuará de 1 mg a 1000 mg, preferentemente entre 5 mg y 500 mg y puede tomar la forma de dosis múltiples o simples.
Rutas de administración Se administran uno o más compuestos de la presente invención (referidos en la presente invención como los ingredientes activos) a través de cualquier ruta adecuada para la condición que será tratada.
Las rutas adecuadas incluyen rutas orales, rectales, nasales, tópicas (incluyendo bucal y sublingual), vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural), y similares. Se podrá apreciar que la ruta preferida puede variar por ejemplo con la condición del receptor. Una ventaja de los compuestos de la presente invención es que son oralmente biodisponibles y se pueden dosificar en forma oral.
Terapia de combinación Las composiciones de la presente invención también se utilizan en combinación con otros ingredientes activos. Preferentemente, los otros ingredientes o agentes terapéuticos activos son interferonas, análogos de ribavirina, inhibidores de proteasa NS3, inhibidores de NS5a, inhibidores alfa-glucosidasa 1, inhibidores de ciclofilina, hepatoprotectores, inhibidores de no nucleósido de HCV, y otros fármacos para tratar HCV.
Las combinaciones de los compuestos de la fórmula I a III normalmente se seleccionan con base en la condición que será tratada, reactividades cruzadas de los ingredientes y propiedades de fármaco de la combinación. Por ejemplo, cuando se trata una infección (por ejemplo HCV), las composiciones de la presente invención se combinan con otros agentes terapéuticos activos (tal como los descritos en la presente invención).
Los agentes o ingredientes terapéuticos activos adecuados que se pueden combinar con los compuestos de la fórmula I a III pueden incluir interferonas, por ejemplo rIFN-alfa 2b pegilada, rIFN-alfa 2a pegilada, rIFN-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, IFN alfa de consenso, infergen, rebif, locteron, AVI-005, PEG-infergen, IFN-beta pegilada, interferón alfa oral, feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimmune, IFN-omega con DUROS, y albuferon; análogos de ribavirina, por ejemplo, rebetol, copegus, VX-497 y viramidina (taribavirin); inhibidores NS5a, por ejemplo, A-83 , A-689 y BMS-790052; inhibidores de polimerasa NS5b, por ejemplo, NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433 y XTL-2125; inhibidores de proteasa NS3, por ejemplo, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (Telaprevir), ITMN-191 , y BILN-2065; inhibidores de alfa-glucosidasa, por ejemplo, MX-3253 (celgosivir) y UT-231B; hepatoprotectores, por ejemplo, IDN-6556, ME 3738, MitoQ y LB-84451; inhibidores sin nucleósido de HCV, por ejemplo, derivados de bencimidazol , derivados de benzo- ,2,4-tiadiazine, y derivados de fenilalanina y otros fármacos para tratar HCV, por ejemplo, zadaxin, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituximab, oglufanida, PYN-17, KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, Gl-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC- 18 y NIM811.
Aún en otra modalidad, la presente solicitud describe composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con al menos un agente terapéutico adicional y un transportador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con la presente invención, el agente terapéutico utilizado en combinación con el compuesto de la presente invención puede ser cualquier agente que tenga un efecto terapéutico cuando se utiliza en combinación con el compuesto de la presente invención. Por ejemplo, el agente terapéutico utilizado en combinación con el compuesto de la presente invención puede ser interferonas, análogos de ribavirina, inhibidores de proteasa NS3, inhibidores NS5a, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, inhibidores de ciclofilina, hepatoprotectores, inhibidores sin nucleósido de HCV, y otros fármacos para tratar HCV.
En otra modalidad, la presente solicitud proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en rIFN-alfa 2b pegilada, rIFN-alfa 2a pegilada, rIFN-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, IFN alfa de consenso, infergen, rebif, locteron, AVI-005, PEG-infergen, IFN-beta pegilada, interferón alfa oral, feron, reaferon, intermax alfa, r- IFN-beta, ¡nfergen + actimmune, IFN-omega con DUROS, albuferon, rebetol, copegus, VX-497, viramidina (taribavirin), A-831, A-689, NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433, XTL-2125, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (Telaprevir), ITMN-191, y BILN-2065, MX-3253 (celgosivir), UT-231B, IDN-6556, ME 3738, MitoQ, y LB-84451 , derivados de bencimidazol, derivados de benzo-1 ,2,4-tiadiazina, y derivados de fenilalanina, zadaxin, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituximab, oglufanida, PYN-17, KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC- 8, y NIM811 y un transportador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Aún en otra modalidad, la presente solicitud proporciona un agente farmacéutico de combinación que comprende: a) una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) una segunda composición farmacéutica que comprende al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en compuestos que inhiben la proteasa HIV, inhibidores sin nucleósido HIV de transcriptasa inversa, inhibidores de nucleósido HIV de transcriptasa inversa, inhibidores de nucleótido HIV de transcriptasa inversa, inhibidores de integrasa HIV, inhibidores gp41, inhibidores CXCR4, inhibidores gp120, inhibidores CCR5, interferonas, análogos de ribavirina, inhibidores de proteasa NS3, inhibidores NS5a, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, inhibidores de ciclofilina, hepatoprotectores, inhibidores sin nucleósido de HCV y otros fármacos para tratar HCV, y combinaciones de los mismos.
Las combinaciones de los compuestos de la fórmula I a III y los agentes terapéuticos activos adicionales pueden ser seleccionados para tratar pacientes infectados con HCV y otras condiciones tales como infecciones HIV. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula I a III pueden combinarse con uno o más compuestos útiles para tratar HIV, por ejemplo compuestos que inhiben la proteasa, inhibidores sin nucleósido HIV de transcriptasa inversa, inhibidores de nucleósido HIV de transcriptasa inversa, inhibidores de nucleótido HIV de transcriptasa inversa, inhibidores de integrasa HIV, inhibidores gp41, inhibidores CXCR4, inhibidores gp120, inhibidores CCR5, interferonas, análogos de ribavirina, inhibidores de proteasa NS3, inhibidores NS5a, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, inhibidores de ciclofilina, hepatoprotectores, inhibidores sin nucleósido de HCV y otros fármacos para tratar HCV.
Más específicamente, se pueden combinar uno o más compuestos de la presente invención, con uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de 1) inhibidores de proteasa HIV, por ejemplo, amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, lopinavir + ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-1 4, mozenavir (DMP-450), JE-2 47 (AGI 776), AG1859, DG35, L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684 y GW640385X, DG17, PPL-100, 2) un inhibidor sin nucleósido HIV de transcri ptasa inversa, por ejemplo, capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, ( + ) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150 y TMC-120, TMC-278 (rilpivirina), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453,061, RDEA806, 3) un inhibidor de nucleósido HIV de transcri ptasa inversa, por ejemplo, zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, racivir (±-FTC), D-d4FC, emtricitabina, fosfazida, fozivudina tidoxil, fosalvudina tidoxil, apricitibina (AVX754), amdoxovir, KP-1461, abacavir + lamivudina, abacavir + lamivudina + zidovudina, zidovudina + lamivudina, 4) un inhibidor de nucleótido HIV de transcriptasa inversa, por ejemplo, tenofovir, fumarato de disoproxil de tenofovir + emtricitabina, fumarato de disoproxil de tenofovir, + emtricitabina + efavirenz y adefovir, 5) un inhibidor de integrasa HIV, por ejemplo, curcumin, derivados de curcumin, ácido quicórico, derivados de ácido quicórico, ácido 3,5-dicafeoilquinico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquinico, ácido aurintricarboxílico, derivados de ácido aurintricarboxílico, éster fenetílico de ácido cafeico, derivados de éster fenetílico de ácido cafeico, trifostin, derivados de trifostin, quercetin, derivados de quercetin, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812 y L-870810, MK-0518 (raltegravir), BMS-707035, MK-2048, BA-011. BMS-538 58, GSK364735C, 6) un inhibidor gp41 , por ejemplo, enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, TRI-1144, SPC3, DES6, Locus gp41, CovX y REP 9, 7) un inhibidor CXCR4, por ejemplo, AMD-070, 8) un inhibidor de entrada, por ejemplo, SP01A, TNX-355, 9) un inhibidor gp120, por ejemplo, BMS-488043 y BlockAide/CR, 10) un inhibidor de G6PD y oxidasa NADH, por ejemplo, imunitin, 10) un inhibidor CCR5, por ejemplo, aplaviroc, vicriviroc, INCB9471, PRO-140, INCB15050, PF-232798, CCR5mAb004, y maraviroc, 11) un interferón, por ejemplo, rIFN-alfa 2b pegilada, rIFN-alfa 2a pegilada, rIFN-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, IFN alfa de consenso, infergen, rebif, locteron, AVI-005, PEG-infergen, IFN-beta pegilada, interferón alfa oral, feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimmune, IFN-omega con DUROS, y albuferon, 12) análogos de ribavirin, por ejemplo, rebetol, copegus, VX-497 y viramidina (taribavirin) 13) inhibidores NS5a, por ejemplo, A-831, A-689 y BMS-790052, 14) inhibidores de polimerasa de NS5b, por ejemplo, NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM- 107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433, y XTL-2125, 15) inhibidores de proteasa NS3, por ejemplo, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (Telaprevir), ITMN-191 y BILN-2065, 16) inhibidores de alfa-glucosidasa 1, por ejemplo, MX-3253 (celgosivir) y UT-231B, 17) hepatoprotectores, por ejemplo, IDN-6556, ME 3738, MitoQ, y LB-84451, 18) inhibidores sin nucleósido de HCV, por ejemplo, derivados de bencimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, y derivados de fenilalanina, 19) otros fármacos para tratar HCV, por ejemplo, zadaxin, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituximab, oglufanida, PYN-17, KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18 y NEVI811, 19) aumentadores farmacocinéticos, por ejemplo, BAS-100 y SPI452, 20) inhibidores RNAse H, por ejemplo, ODN-93 y ODN-112, 21) otros agentes anti-HIV, por ejemplo, VGV-1, PA-457 (bevirimat), ampligen, HRG214, citolin, polimun, VGX-410, KD247, AMZ 0026, CYT 99007, A-221 HIV, BAY 50-4798, MDX010 (iplimumab), PBS119, ALG889 y PA-1050040.
También es posible combinar cualquier compuesto de la presente invención con uno o más de otros agentes terapéuticos activos en una forma de dosificación unitaria para la administración a un paciente simultánea o en secuencias. La terapia de combinación puede administrarse como un régimen simultáneo o en secuencias. Cuando se administra en forma secuencial, la combinación se puede administrar en dos o más administraciones.
La co-administración de un compuesto de la presente invención con uno o más de otros agentes terapéuticos activos generalmente se refiere a la administración simultánea o secuencial de un compuesto de la presente invención y uno o más de otros agentes terapéuticos activos, de modo que las cantidades terapéuticamente efectivas del compuesto de la presente invención y uno o más de otros agentes terapéuticos activos, ambos estén presentes en el cuerpo del paciente.
La co-administración incluye administración de dosificaciones unitarias de los compuestos de la presente invención antes o después de la administración de dosificaciones unitarias de uno o más de otros agentes terapéuticos activos. Como alternativa, una dosis unitaria de uno o más de otros agentes terapéuticos se puede administrar primero, seguido de la administración de una dosis unitaria de un compuesto de la presente invención a los pocos segundos o minutos. En algunos casos, puede ser deseable administrar una dosis unitaria de un compuesto de la presente invención primero, posteriormente, después de un período de horas (por ejemplo 1 a 12 horas), mediante la administración de una dosis unitaria de uno o más de otros agentes terapéuticos. En otros casos, puede ser deseable administrar una dosis unitaria de uno o más de otros agentes terapéuticos activos, primero, posteriormente, después de un período de horas (por ejemplo 1 a 12 horas), mediante la administración de una dosis unitaria de un compuesto de la presente invención.
La terapia de combinación puede proporcionar "sinergia" y "efecto sinérgico" es decir, el efecto logrado cuando los ingredientes activos utilizados juntos son mayores que la suma de los efectos que resultan de utilizar los compuestos por separado. Se puede obtener un efecto sinérgico cuando los ingredientes activos son: (1) formulados en conjunto y administrados o suministrados en forma simultánea en una formulación combinada; (2) suministrados mediante alternación o en paralelo como formulaciones separadas; o (3) a través de otro régimen. Cuando se suministra en terapia de alternación, se puede lograr un efecto sinérgico cuando los compuestos se administran o suministran en secuencias, por ejemplo, en tabletas, pildoras o cápsulas separadas, o mediante diferentes inyecciones en jeringas separadas. En general, durante la terapia de alternancia, se administra en secuencias una dosis efectiva de cada ingrediente activo, es decir, en serie, mientras que en terapia de combinación, se administran juntas dosis efectivas de dos o más ingredientes activos. Un efecto antiviral sinérgico denota un efecto antiviral que es mayor que los efectos puramente aditivos anticipados de los compuestos individuales de la combinación.
Aún en otra modalidad, la presente solicitud proporciona métodos para inhibir la polimerasa HCV en una célula, en donde los métodos comprende: contactar una célula infectada con HCV con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I a III, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, mediante lo cual se inhibe la polimerasa HCV.
Aún en otra modalidad, la presente solicitud proporciona métodos para inhibir la polimerasa HCV en una célula, en donde los métodos comprenden: contactar una célula infectada con HCV con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I a III, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico activo adicional, mediante lo cual se inhibe la polimerasa HCV.
Aún en otra modalidad, la presente solicitud proporciona métodos para inhibir la polimerasa HCV en una célula, en donde los métodos comprenden: contactar una célula infectada con HCV con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I a III, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico activo adicional seleccionado del grupo que consiste en interferonas, análogos de ribavirina, inhibidores de NS3, inhibidores de NS5a, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, inhibidores de ciclofilina, hepatoprotectores, inhibidores sin nuceósido de HCV, y otros fármacos para tratar HCV.
En aún otra modalidad, la presente solicitud proporciona métodos para tratar HCV en un paciente, en donde los métodos comprenden: administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I a III, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico activo adicional, mediante lo cual se inhibe la polimerasa HCV.
En aún otra modalidad, la presente solicitud proporciona métodos para tratar HCV en un paciente, en donde los métodos comprenden: administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I a III, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico activo adicional seleccionado del grupo que consiste en interferonas, análogos de ribavirina, inhibidores de proteasa NS3, inhibidores de NS5a, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, inhibidores de ciclofilina, hepatoprotectores, inhibidores sin nuceósido de HCV, y otros fármacos para tratar HCV.
Aún en otra modalidad, la presente solicitud proporciona el uso de un compuesto de la presente invención, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para tratar una infección HCV en un paciente.
Metabolitos de los compuestos de la presente invención También dentro del alcance de la presente invención, se encuentran los productos metabólicos in vivo de los compuestos aquí descritos, hasta el grado en que dichos productos son novedosos y no obvios con respecto a la técnica anterior.
Dichos productos pueden resultar por ejemplo de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterif icación y similares del compuesto administrado, principalmente debido a procesos enzimáticos. Por consiguiente, la presente invención incluye compuestos novedosos y no obvios producidos a través de un proceso que comprende contactar un compuesto de la presente invención con un mamífero durante un período de tiempo suficiente para producir un producto metabólico del mismo. Dichos productos normalmente son identificados preparando un compuesto radioetiquetado (por ejemplo 14C o 3H) de la presente invención, administrándolo en forma parenteral en una dosis detectable (por ejemplo mayor aproximadamente a 0.5 mg/kg) a un animal tal como rata, ratón, cerdo de guinea, mono o a un hombre, permitir el tiempo suficiente para que ocurra el metabolismo (normalmente aproximadamente 30 segundos a 30 horas) y aislar sus productos de conversión de la orina, sangre y otras muestras biológicas. Estos productos son aislados fácilmente ya que son etiquetados (otros son aislados a través del uso de anticuerpos con la capacidad de enlazar epítopes que sobreviven en el metabolito). Las estructuras de metabolitos son determinadas en una forma convencional, es decir, por ejemplo análisis MS o RMN. En general, los análisis de metabolitos se realiza en la misma forma que los estudios de metabolismo de fármaco convencionales conocidos para los expertos en la técnica. Los productos de conversión, siempre que no sean encontrados de otra manera in vivo, son útiles en ensayos de diagnóstico para la dosificación terapéutica de los compuestos de la presente invención, incluso si no poseen por sí mismos actividad inhibidora de polimerasa HCV.
Se conocen recetas y métodos para determinar la estabilidad de compuestos en secreciones gastrointestinales substitutas. Los compuestos se definen en la presente invención como estables en el tracto gastrointestinal en donde se desprotegen menos de aproximadamente el 50 mol por ciento de los grupos protegidos en jugo gástrico o intestinal sustituto al momento de la incubación durante una hora a una temperatura de 37°C. Simplemente porque los compuestos sean estables para el tracto gastrointestinal, no significa que no pueden ser hidrolizados in vivo. Los profármacos de la presente invención normalmente serán estables en el sistema digestivo pero pueden ser sustancialmente hidrolizados para el fármaco parenteral en el lumen digestivo, hígado u otro órgano metabólico, o dentro de células en general.
Ejemplos Se utilizan ciertas abreviaturas y acrónimos en la descripción de los detalles experimentales. Aunque la mayoría de éstos pueden ser comprendidos por un experto en la técnica, la tabla 1 contiene una lista de muchas de estas abreviaturas y acrónimos.
Ta bl a 1 . L i sta d e a b revi atu ras y acró n i mos Abreviatura Significado Ac20 anhídrido acético AIBN 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) Bn Bencilo BnBr Bencilbromuro BSA bis(trimetilsilil)acetamida BzCI cloruro de benzoilo CDI dümidazol de carbonilo DABCO 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano DBN 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]noneno-5 DDQ 2,3-dicloro-5,6-diciano-1 ,4-benzoquinona DBU 1 ,5-diazabiciclo[5.4.0]undeceno-5 DCA dicloroacetamida DCC diciclohexilcarbodiimida DC diclorometano DMAP 4-dimetilaminopiridina DME 1 ,2-dimetoxietano DMTCI cloruro de dimetoxitritilo DMSO dimetilsulfóxido DMTr 4,4'-dimetoxitritilo DMF dimetilformamida EtOAc acetato de etilo ESI ionización por electrorrocío HMDS hexametildisilazano Preparación de Compuestos Compuestos 1a a 1f 1a 1b A una solución de 1a (22.0 g, 54.9 mmol, preparado de acuerdo con los procedimientos descritos en la Publicación de J. O. C, 2004, 6257) en metanol (300 mL), se le agregó en forma de gotas cloruro de acetilo (22 mL) a una temperatura de 0°C utilizando un embudo de goteo durante un período de 30 minutos y posteriormente se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró, se volvió a disolver en acetato de etilo (400 mL), se lavó con 2 N NaOH enfriado con hielo, y se concentró hasta secarse, para producir éter metílico crudo 1b en la forma de un aceite. MS = 437.2 (M + Na + ). 1c 1b A una solución de 1b (obtenida del paso anterior) en metanol (300 mL) se le agregó una solución de metóxido de sodio 0.5 M en metanol (20 mL, 10 mmol), y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con una solución 4.0 N HCI en dioxano (2.5 mL, 10 mmol). Posteriormente la mezcla se concentró para producir el 1c crudo. MS = 201.0 (M + Na*). 1c 1d Una mezcla de 1c (obtenida del paso anterior), Tritron X-405 (70% en agua, 6.0 g), 50% KOH (en agua, 85 g) en tolueno (500 mL) se calentó a reflujo con una trampa Dean-Stark adherida. Después de 1 hora de recolección de -25 mL de agua, se agregó cloruro de bencilo (33 g, 260 mmol) y se continúo en reflujo con agitación durante 16 horas. Posteriormente la mezcla se enfrió y se dividió entre acetato de etilo (400 mL) y agua (300 mL). La capa orgánica se lavó con agua (300 mL), y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (-20% EtOAc/hexanos), para producir el éter metílico 1d en la forma de un aceite (22.0 g, 89% en tres pasos). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.3 (m, 15H), 4.5 - 4.9 (m, H), 4.37 (m, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.56 (rn, 2H), 3.52 (s, 3H), 1.40 s, 3H). 1d 1e A una solución de 1d (22.0 g, 49.0 mmol) en ácido acético (110 mL) se le agregó -3 M de ácido sulfúrico (preparado mezclando 4.8 g de ácido sulfúrico concentrado con 24 mL de agua) y se agitó a una temperatura de 70°C durante 8 horas. La mezcla se concentró a un volumen de -20 mL, y se dividió entre acetato de etilo y 2N NaOH enfriado con hielo. La capa de acetato de etilo se concentró, y se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (-35% EtOAc/hexanos), para producir 1e en la forma de un aceite (17.0 g, 80%). MS = 457.2 (M + Na + ). 1e 1f A una solución de 1e (45 g, 104 mmol) en DMSO (135 mL) se le agregó en forma de gotas anhídrido acético (90 mL, 815 mmol) a temperatura ambiente bajo argón. La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, y posteriormente se vertió en agua-hielo (1 L) mientras se agitó. Después de que se derritió completamente el hielo, (-30 minutos), se agregó acetato de etilo (~500 mL). La capa orgánica se separó. Este proceso de extracción se repitió tres veces (3 x 500 mL). Los extractos orgánicos se combinaron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (-20% EtOAc/hexanos), para producir 1f en la forma de un aceite (39 g, 88%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 7.3 (m, 15H), 4,4 - 4.8 (m, 7H), 4.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 2,4, 11.4 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 5.4, 11.4 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H). Compuesto 2 A un frasco de fondo redondo purgado con argón, seco (100 mL) se le agregaron 7-bromo-pirrolo[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-4-ilamina (234 mg, 1.10 mmol) (preparado de acuerdo con la Publicación de Patente WO2007056170) y THF anhidro (1.5 mL). Posteriormente se agregó TMSC1 (276 µ?, 2.2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. El frasco se colocó en un baño de hielo seco/acetona (~ -78°C) y se agregó en forma de gotas BuLi (2.5 mL, 4.0 mmol, 1.6 en hexanos). Después de 1 hora, se enfrió una solución de 1f (432.5 mg, 1.0 mmol) en THF a una temperatura de 0°C y posteriormente se agregó en forma de gotas al frasco de reacción. Después 1 hora de agitación a una temperatura de -78°C, el frasco se templó a una temperatura de 0°C y se agregó NH4CI saturado (5 mL) para extinguir la reacción. Los orgánicos se extractaron utilizando EtOAc (3 x 10 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron utilizando MgS04. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el material crudo se purificó utilizando cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc). 560 mg (99 %) de 2a se aisló como una mezcla de dos anómeros. LC/MS = 567.2 (M + H + ). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.85 (m, 1H), 7.27 (m, 15H), 7.01 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 4.66 (m, 8H), 4.40 (m, 2H), 3.79 (m, 3H), 1.62 (s, 2'-CH3 de un anómero), 1.18 (s, 2'-CH3 del otro anómero). 2a A un frasco de fondo redondo purgado con argón, seco (50 mL) se le agregaron al compuesto 2a (185 mg, 0.33 mmol) y diclorometano anhidro (10 mL). El frasco se colocó en un baño de hielo seco/acetona (~ -78°C) y la solución se agitó durante 10 .minutos. Posteriormente se agregó BBr3 (0.25 mL, 0.25 mmol, 1.0 M en DCM) y la reacción continuó en agitación a una temperatura de -78°C hasta la desaparición total del material de partida. Después de 1 hora, se agregó una solución de piridina (2 mL) en MeOH (10 mL) y el frasco se templó a temperatura ambiente. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el material crudo se volvió a disolver en MeOH. Después de que este proceso se repitió dos veces más, el material crudo se disolvió posteriormente en agua y se purificó utilizando un sistema HPLC Gilson Preparatory HPLC (acetonitrilo/H20). Se aislaron 49 mg (50%) del Compuesto 2 como una mezcla isomérica. LC/MS = 297.1 (M + H + ). 1H RMN (300 MHz, D20): d 7.68 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 1.30 (s, 2'-CH3), 0.80 (s, 2'-CH3).
Compuesto 3 2 3 frasco de fondo redondo purgado con argón, seco (100 mL) se le agregaron el Compuesto 2 (12 mg, 0.04 mmol) (2) y MeOH anhidro (5 mL). Posteriormente se agregaron ácido acético (5 mL) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó NaHC03 saturado para neutralizar la mezcla de reacción y el material crudo se purificó utilizando un sistema HPLC Gilson Preparatory (acetonitrilo-H20). Se aislaron 2 mg (16%) del material deseado del Compuesto 3. LC/MS = 311.2 (M +H + ). 1H RMN (300 MHz, DzO): d 7.71 (s, 1H), 6.78 (s, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.74 (dd, 1H), 3.62 (d, 1H), 2.94 (s, 3H), 0.76 (s, 3H). El otro alfa-isómero también fue aislado; 1H RMN (300 MHz, D20): d 7.65 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.77 (dd, 1H), 3.59 (d, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
Compuesto 4 A un frasco de fondo redondo purgado con argón, seco (50 mL) se le agregó el compuesto 2a (220 mg, 0.39 mmol) y diclorometano anhidro (10 mL). El frasco se colocó en un baño de hielo seco/acetona (~ -78°C) y la solución se agitó durante 10 minutos. Se agregó en forma de gotas BF3-Et20 (0.10 mL) y la reacción se agitó durante 10 minutos. Posteriormente se agregó AIMe3 (0.58 mL, 1.16 mmol, 2.0 M en tolueno). Después de unos cuantos minutos, se eliminó el baño de hielo seco/acetona y la mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó una solución de piridina (2m L) en MeOH (10 mL) y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El material crudo se purificó utilizando cromatografía instantánea (hexanos / EtOAc). Se aislaron 164 mg (74 %) del material deseado 4a. LC/MS = 565.2 (M + H + ). H RMN (300 MHz, CD3OD): d 7.71 (s, 1H), 7.32 (m, 15H), 7.02 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 4.62 (m, 8H), 4.21 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.10 (s, 3H). 4a A un frasco de fondo redondo purgado con argón, seco (50 mL) se le agregó el compuesto 4a (164 mg, 0.29 mmol) y ácido acético glacial (10 mL). Pd/C (100 mg, 10 % en peso) se agregó posteriormente y el frasco se equipó con un balón que contiene gas de hidrógeno. El frasco se purgó dos veces para asegurar que todo el argón había sido reemplazado con hidrógeno. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción mixture se neutralizó posteriormente utilizando NaHC03 y se filtró para eliminar el catalizador. El material crudo se purificó utilizando un sistema HPLC Gilson Preparatory (acetonitrilo/H20). Se aislaron 6 mg (7%) del material deseado del Compuesto 4. LC/MS = 295.1 (M + H + ). 1H RMN (300 MHz, D20): d 7.66 (s, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.76 (m, 3H), 1.63 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).
Compuesto 5 A una solución del compuesto 2a (1 g, 1.77 mmol) en CH2CI2 (20 mL) a una temperatura de 0°C se le agregó TMSCN (1.4 mL, 10.5 mmol) y BF3-Et20 (1 mL, 8.1 mmol). La reacción mixture se agitó a una temperatura de 0°C durante 0.5 horas, posteriormente a temperatura ambiente durante 0.5 horas adicionales. La reacción se extinguió con NaHC03 a una temperatura de 0°C, y se diluyó con CH3C02Et. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluido con CH3C02Et-hexanos (1: 1 a 2:1), para proporcionar el compuesto 5a deseado (620 mg, 61%) en la forma de una mezcla isomérica. MS = 576 + H + ). 5a 5 A una solución del compuesto 5a (150 mg, 0.26 mmol) en CH2CI2 (4 mL) a una temperatura de -78°C se le agregó BCI3 (2 ml_, 1 M en CH2CI2). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de -78°C durante 1 hora. La reacción se extinguió a una temperatura de -78°C mediante adición en forma de gotas de TEA (2 mL) y MeOH (5 mL). La mezcla se dejo templar a temperatura ambiente, se evaporó y se co-evaporó con MeOH varias veces. El residuo se trató con NaHC03 (1 g en 10 mL H20), se concentró y purificó mediante HPLC para proporcionar el producto deseado del Compuesto 5 (48 mg, 60%). 1H RMN (300 MHz, D20): d 7.74 (s 1H), 6.76 (d, J = 5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 5 Hz, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.8 (m, 2H), 0.84 (s, 3H). MS = 305.9 (M + H + ). El otro alfa-anómero también fue obtenido (9 mg, 11%): 1H RMN (300 MHz, D20): d 7.70 (s 1H), 6.8 (d, J = 5 Hz, 1H), 6.7 (d, J = 5 Hz, 1H), 4.25 (df J = 9 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.7 (m, I H), 1.6 (s, 3H). MS = 306.1 (M + H + ).
Compuesto 6 A una solución del compuesto 5 (30 mg, 0.098 mmol) y 1 H-tetrazol (30 mg, 0.43 mmol) en CH3CN anhidro (1 ml_) a una temperatura de 0°C se le agregó éster S-(2-{diisopropilamino-[2-(2,2-dimetil-propionilsulfanil)-etoxi]-fosfaniloxi}-etil) de ácido 2,2-dimetil-tiopropiónico (90 mg, 0.2 mmol) (descrito en la Publicación de J, Med. Chem., 1995, 3941). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 0°C durante 1 hora, posteriormente se agregó H202 (30%, 80 uL) y se agitó durante 0.5 horas a una temperatura de 0°C. La reacción se extinguió con tiosulfato de sodio (1 M, 1 mL) y NaHC03, se diluyó con CHaCOsEt. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC para proporcionar el Compuesto 6 deseado (28 mg, 42%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.04 (s, 1H), 6.85 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.0 (brs, 2H), 4.6 (m, 1H), 4.4 (m, 2H), 4.1 (m, 4H), 4.0 (d, J= 4 Hz, 1H), 3.15 (m, 4H), 1.24 (s, 18H), 0.99 (s, 3H). 31P RMN (300 MHz, CDCI3): d -1.825. MS = 673.9 (M + H + ), 672.1 (M - H").
Procedimiento general para la preparación de un tiofosfato de nucleósido: A un frasco con forma de pera (5-15 mL) se le cargó un nucleósido (-20 mg). Se agregó fosfato de trimetilo (0.5 a 1.0 mL). La solución se enfrió con un baño de hielo-agua. Se agregó POCI3 (40-45 mg) y se agitó a una temperatura de 0°C hasta que la reacción se completo (1 a 4 horas; el progreso de la reacción se monitoreo mediante HPLC de intercambio de iones; las muestras analíticas se prepararon tomando ~3 uL de la mezcla de reacción y diluyéndola con 1.0 M Et3NH2C03 (30-50 uL)). Posteriormente se agregó una solución de pirofosfato-Bu3N (250 mg) y Bu3N (90-105 mg) en acetonitrilo o DMF (1-1.5 mL). La mezcla se agitó a una temperatura de 0°C durante 0.3 a 2.5 h, y posteriormente la reacción es extinguió con 1.0 M EtSNH2C03 (-5 mL). La mezcla resultante se agitó durante 0.5 a 1 horas adicionales mientras se templó a temperatura ambiente. La mezcla se concentró hasta secarse, se volvió a disolver en agua (4 mL), y se purificó mediante HPLC de intercambio de iones. Las fracciones que contienen el producto deseado se concentraron hasta secarse, se disolvieron en agua (-5 mL), se concentraron hasta secarse, y nuevamente se disolvieron en agua (-5 ml_). Se agregó NaHC03 (30-50 mg) y se concentró hasta secarse. El residuo se disolvió en agua y se concentró hasta secarse nuevamente. Este proceso se repitió 2-5 veces. El residuo se sometió posteriormente a purificación C-18 HPLC, para producir el producto deseado en la forma de una sal de sodio.
Compuesto 7 7 Se preparó el Compuesto 7 a través del método general utilizando el Compuesto 5 como un material de partida. 1H RMN (300 MHz, D20): d 7.76 (s, 1H), 6.95 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.8 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.25 (m, 3H), 4.0 (d, J= 6 Hz, 1H), 0.92 (s, 3H). 3 P RMN (300 MHz, D20): d -5.6, -10.7, -21.4. MS = 545.8 (M + H + ), 544.0 (M - H ).
Compuesto 8 El Compuesto 8 se puede obtener a partir de 2a en una forma similar a la descrita en la preparación del Compuesto 5 excepto utilizando TMSN3 en lugar de TMSCN.
Compuesto 9 El Compuesto 9 se puede obtener a partir de 2a en una forma similar a la descrita en la preparación del Compuesto 5, excepto utilizando TMS-acetileno en lugar de TMSCN.
Compuesto 10 A una suspensión de 7-bromo-2,4-bis-metilsulfanil-¡midazo[2, 1 -f][1 ,2,4]triazina (preparado de acuerdo con la Publicación de Patente WO2008116064, 600 mg, 2.06 mmol) en THF anhidro (6 mL) se le agregó en forma de gotas BuLi (1.6 M en hexanos, 1.75 mL, 2.81 mmol) a una temperatura de -78°C. La suspensión se hizo una solución café rojiza después de 5 minutos, y posteriormente se agregó en forma de gotas a la mezcla 1f en THF (0.6 mL). Posteriormente la mezcla se dejo templar a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se agregó NH4CI saturado para extinguir la reacción. La mezcla se diluyó con acetato de etilo; la capa orgánica se lavó con salmuera y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (-40% EtOAc/hexanos), para producir 10a como una mezcla isomérica (0.77 g, 64%). MS = 645.2 (M + H + ). 10a 10b Se transfirió el Compuesto 10a (2.0 g, 3.10 mmol) a un reactor de bomba de acero y se enfrió a una temperatura de -78°C. Se recolectó amoniaco líquido (-20 ml_) a una temperatura de -78°C y se agregó al reactor de ráfaga. El reactor de ráfaga se selló en forma ajustada y se templó a temperatura ambiente. Posteriormente la mezcla se calentó a una temperatura de 50°C durante 20 horas. Ocurrió una conversión total. Después de que se ventiló el gas, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos), para producir el producto 10b en la forma de un sólido color amarillo pálido (1.78 g, 94%). MS = 614.3 (M + H + ). 10b 10c Una solución de 10b (100 mg) en etanol (aproximadamente 10 mi) se trató con Níquel Raney (aproximadamente 500 mg) que se neutralizó lavando con H20. Posteriormente la mezcla se calentó a una temperatura de aproximadamente 35 hasta aproximadamente 80°C hasta que la reacción se completó. El catalizador se eliminó mediante filtración y la solución se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía para proporcionar 10c. 10c 10 El Compuesto 10c se puede tratar con BBr3 en una forma similar a la descrita en la preparación del compuesto 2 para proporcionar el Compuesto 10.
Compuesto 11 10a 11a Se trató 10a con aproximadamente uno a diez equivalentes de mol de una sal de metal álcali de metanol en un solvente adecuado tal como dioxano donde aproximadamente una a 48 horas. La mezcla también se puede calentar a una temperatura de aproximadamente 60 hasta aproximadamente 110°C durante aproximadamente 24 horas para completar la reacción. La mezcla se neutralizó con ácido fuerte y el intermediario se aisló mediante extracción y cromatografía. El intermediario se disolvió en DCM y se trató con de aproximadamente dos hasta aproximadamente cuatro equivalentes de mol de MCPBA durante de aproximadamente una hasta aproximadamente 24 horas. La mezcla se trató con NaHC03 saturada y la solución se extractó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturada y salmuera y se secó sobre MgS04. El solvente se eliminó ¡n vacuo y la mezcla se purificó mediante cromatografía para proporcionar 11a.
Una solución de 11a en un solvente adecuado tal como metanol o THF se trató con de aproximadamente cinco hasta diez equivalentes de mol de NH3 en metanol o THF. La reacción estuvo seguida de TLC. Después aproximadamente una a 48 horas, el solvente se evaporó y se aisló 11b mediante cromatografía. Como alternativa, la mezcla de 11a y NH3 se calienta en un tubo de vidrio sellado o de ráfaga Parr a una temperatura de aproximadamente 60 hasta aproximadamente 120°C durante aproximadamente una hora hasta aproximadamente 48 horas y subsecuentemente se aisló en la misma forma que se describe. 11b en DCM se enfrió a una temperatura de aproximadamente -78°C y se trató con aproximadamente cuatro a 10 equivalentes de mol OfBBr3 durante aproximadamente de una hasta aproximadamente 24 horas. La mezcla se trató con aproximadamente 4:1 MeOH-piridina y la solución se templó a temperatura ambiente. El solvente se eliminó in vacuo y la mezcla se trató con NH4OH saturado seguido de eliminación del solvente (x3). La mezcla se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar 11.
Compuesto 12 12a 12b El Compuesto 12a (preparado de acuerdo con la Publicación de J. Org. Chem., 1961, 26, 4605; 10.0 g, 23.8 mmol) se disolvió en anhidro DMSO (30 mL) y se colocó bajo nitrógeno. Se agregó anhídrido acético (20 mL), y la mezcla se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. Cuando la reacción se completó mediante LC/MS, se vertió sobre 500 mL de agua de hielo y se agitó durante 20 minutos. La capa acuosa se extractó con acetato de etilo (3 x 200 mL). Los extractos orgánicos se combinaron y lavaron con agua (3 x 200 mL). Las capas acuosas se desecharon y la capa orgánica se secó sobre anhidro MgS04 y se evaporó hasta secarse. El residuo se tomó en DCM y se cargó sobre una columna de gel de sílice. El producto final 12b se purificó mediante elución con 25% EtOAc/hexanos; rendimiento 96%. 1 H-RMN (CD3CN): d 3.63-3.75 (m, 2H), 4.27 (d, 1H), 4.50-4.57 (m, 3H), 4.65 (s, 3H), 4.69-4.80 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.39 (m, 13H). 12b 12c Se suspendió 7-bromo-pirrolo[2, -f][1 ,2,4]triazin-4-ilamina (preparado de acuerdo con la Publicación de Patente WO2007056170, 0.5 g, 2.4 mmol) en THF anhidro (10 mL). Bajo nitrógeno con agitación se agregó, TMSC1 (0.668 mL, 5.28 mml) y la mezcla se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. La reacción se enfrió posteriormente a una temperatura de -78°C y se agregó lentamente una solución de BuLi (6.0 mL, 1.6 N en hexanos). La reacción se agitó durante 10 minutos a una temperatura de -78°C y posteriormente se agregó la lactona 12b mediante jeringa. Cuando la reacción se completó mediante LC/MS, se agregó ácido acético para extinguirse. Los solventes se eliminaron mediante evaporación giratoria y el residuo se tomó en una mezcla de 50:50 d iclorometano/agua (100 mL). La capa orgánica se recolectó y lavó con 50 mL de agua adicional, se secó sobre MgS04 anhidro y se filtró. La evaporación y purificación mediante cromatografía de columna (0-50% EtOAc: hexanos) proporcionó una mezcla de anómeros 1:1 12c; rendimiento del 25%. LC/MS (m/z: 553, M + H + ).
Se agitó el Compuesto 12c (0.4 g, 0.725 mmol) en una mezcla de ácido acético y metanol 1:1 (10 mL) durante 12 horas. Cuando la reacción se completó mediante LC/MS, los solventes se eliminaron mediante alto vacío. El residuo se tomó en diclorometano y se cargó sobre una columna de gel de sílice. Se eluyó una mezcla de anómeros utilizando un gradiente de 0 a 75% de acetato de etilo y hexanos; rendimiento del 51.4% del compuesto 12d. 1 H-RM N (CD3CN): d 2.87 (s, 3H), 3.58-3.79 (dd, 2H), 4.11-4.19 (m, 1H), 4.23-4.33 (m, 1H), 4.39-4.42 (m, 1H), 4.49-4.60 (m, 3H), 4.68-4.73 (m, 2H), 6.22 (bs, 2H), 6.72 (d, 2H), 6.79 (d. 1H), 6.84 (d, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.39 (m, 13H), 7.84 (s, 1H).
Se disolvió el Compuesto 12d (0.150 g, 0.265 mmol) en una mezcla de metanol y ácido acético 1:1 (20 ml_). Se agregó 10% Pd/C (150 mg) y la reacción se enjuagó con nitrógeno tres veces. Cuando se estaba con agitación, se introdujo un gas de hidrógeno. La reacción se agitó bajo hidrógeno durante 16 horas. Cuando la reacción se completó mediante LC/MS, el catalizador se filtró y los solventes se eliminaron bajo vacío. El residuo se volvió a disolver en una mezcla de agua y TEA (para mantener pH en ~0), y ambos anómeros se purificaron mediante HPLC de preparación bajo condiciones neutrales; un rendimiento total de 51%. 1 H-RMN de compuesto 12 (D20): d 3.16 (s, 3H), 3.69-3.84 (dd, 2H), 4.07-4.10 (m, 1H), 4.22-4.24 (m, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.70 (s, 1H). 1 H-RMN del otro alfa-anómero (D20): 6 2.87 (s, 3H), 3.58-3.84 (dd, 2H), 3.99-4.09 <m 1H), 4.30-4.38 (m, 1H), 4.49 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.69 (s, 1 H).
Compuesto 13 El compuesto 12c (0.28 g, 0.51 mmol) se disolvió en diclorometano anhidro y se colocó bajo nitrógeno. Se agregó cianuro de trimetilsililo (0.35 mL) y la mezcla se enfrió a una temperatura de 0°C. Después de agitarse durante 10 minutos, se agregó eterato de trifluoruro de boro (50 ul) y la reacción se dejo templar a temperatura ambiente. Cuando la reacción se completó mediante LC/MS, se agregó trietilamina para extinguir y los solventes se eliminaron mediante evaporación giratoria. El residuo se tomó en diclorometano y se cargó sobre una columna de gel de sílice. Se eluyó una mezcla de anómeros utilizando un gradiente de 0-75% acetato de etilo y hexanos; rendimiento del 37% de 13a. 1 H-RMN (CD3CN): d 3.61-3.90 (m, 2H), 4.09- 4.19 (m, 2H), 4.30-4.88 (m, 7H), 4.96 (d, 0.5H), 5.10 (d, 0.5H), 6.41 (bs, 2H), 6.73-6.78 (m, 1H), 6.81-6.88 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.39 (m, 13H), 7.86 (s, 0.5H), 7.93 (s, 0.5H). 1Ja Compuesto 13 Se disolvió el compuesto 13a (0.70 mg, 0.124 mmol) en diclorometano anhidro (2 mi), se colocó bajo nitrógeno, y se enfrió a una temperatura de -78°C. Se agregó una solución de tricloruro de boro 1 N en diclorometano (0.506 mi) y la reacción se agitó durante 1 hora a una temperatura de -78°C. Cuando la reacción se completó mediante LC/MS, se agregó metanol para extinción. La reacción se dejó elevar a temperatura ambiente y los solventes se eliminaron mediante evaporación giratoria. Los anómeros del producto se purificaron mediante HPLC de preparación; un rendimiento total del 74%. 1H-RMN del Compuesto 13 (DzO): d 3.65-3.75 (dd, 2H), 4.12 (t, 1H), 4.29 (q, 1H), 4.80 (d, 1H), 6.97 (d,1H), 7.14 (d, 1H), 7.93 (s, 1H). 1H-RMN del otro alfa-anómero (D20): d 3.72-3.93 (dd, 2H), 4.16-4.19 (m, 1H), 4.60-4.62 (m 1H), 5.01 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.28 (d, 1H) 7.96 (s, 1H).
Compuesto 14 14 El compuesto 14 se puede obtener a partir de 12c en una forma similar al método utilizado para sintetizar el Compuesto 4.
Compuesto 15 15 El Compuesto 15 se puede obtener a partir del 12c en una forma similar a la descrita en la preparación del Compuesto 13, excepto utilizando TMSN3 en lugar de TMSCN.
Compuesto 16 El Compuesto 16 se puede obtener a partir de 12c en una forma similar a la descrita en la preparación del Compuesto 13 excepto utilizando TMS-acetileno en lugar de TMSCN.
Compuesto 17 17 Una mezcla de aproximadamente 0.05 mmol del Compuesto 5 y aproximadamente 0.5 mL de trimetilfosfato se selló en un contenedor durante aproximadamente una hasta aproximadamente 48 horas. La mezcla se enfrió a una temperatura de aproximadamente -10 hasta aproximadamente 10°C y se agregaron aproximadamente 0.075 mmol de oxicloruro fosforoso. Después de aproximadamente una hora hasta aproximadamente 24 horas, la reacción se extinguió con aproximadamente 0.5 mL de 1 M de bicarbonato tetraetilamonio y las fracciones deseadas se aislaron mediante cromatografía de intercambio de aniones. Las fracciones adecuadas posteriormente fueron decantadas mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar Compuesto 17.
Compuesto 18 18 Se secó Compuesto 17 (aproximadamente 1.19 mmol) sobre pentóxido fosforoso en un vacío durante la noche. El material secó se suspendió en aproximadamente 4 mL de DMF anhidro y aproximadamente 4.92 mmol de DIPEA. Se agregaron aproximadamente 7.34 mmol de, carbonato de isopropil clorometilo (Química Antiviral y Quimioterapia 8:557 (1997)) y la mezcla se calentó a una temperatura de aproximadamente 25 hasta aproximadamente 60°C desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 24 horas. Se eliminó el calentamiento durante aproximadamente de una hasta aproximadamente 48 horas y la reacción se filtró. El filtrado se diluyó con agua, se dividió el Compuesto 18 en CH2CI2, la solución orgánica se secó y evaporó, y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa para aislar el Compuesto 18. Profármacos de Mono-Fosf oroam idasa Los ejemplos sin limitación de los profármacos de mono-fosforamidato que comprenden la presente invención, fueron preparados de acuerdo con el Esquema 1 general.
Esquema 1 19d 19e El procedimiento general comprende la reacción de la sal de éster de aminoácido 19b, por ejemplo, sal HCI, con un diclorofosfato de arilo 19a en la presencia de aproximadamente dos a diez equivalentes de una base adecuada para proporcionar el fosforamidato 19c. Las bases adecuadas incluyen pero no se limitan a, imidazoles, piridinas tales como lutidina y DMAP, aminas terciarias tales como trietilamina y DABCO, y amidinas sustituida tales como DBN y DBU. Las aminas terciarias son particularmente preferidas. Preferentemente, el producto de cada paso se utiliza directamente en los pasos subsecuentes sin recristalización o cromatografía. Los ejemplos específicos, no limitantes de 19a, 19b, y 19c se pueden encontrar en la Publicación de Patente WO 2006/121820 que está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia. Una base de nucleósido 19d reacciona con el fosforamidato 19c en la presencia de una base adecuada. Las bases adecuadas incluyen pero no se limitan a, imidazoles, piridinas tales como lutidina y DMAP, aminas terciarias tales como trietilamina y DABCO, y amidinas sustituidas tales como DBN y DBU. El producto 19e puede ser aislado mediante recristalización y/o cromatografía.
Compuesto 20 20 agregaron aproximadamente 3.1 mmol fosforoclorhidrato fenilmetoxialaninilo (preparado de acuerdo con la Publicación de McGuigan y asociados, J. Med. Chem. 1993, 36, 1048-1052) en aproximadamente 3 ml_ de THF a una mezcla de aproximadamente 0.5 mmol del Compuesto 11 y aproximadamente 3.8 mmol de N-metilimidazol en aproximadamente 3 ml_ de THF. La reacción se agitó durante aproximadamente 24 horas y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el Compuesto 20.
Compuesto 21 21 Se agregaron aproximadamente 3.1 mmol de fosforoclorhidrato de 2-propiloxialaninilo de 4-clorofenilo (preparado de acuerdo con la Publicación de McGuigan y asociados, J. Med. Chem. 1993, 36, 1048-1052) aproximadamente 3 mL de THF a una mezcla aproximadamente 0. 5 mmol del Compuesto 5 aproximadamente 3 .8 mmol de N-metilimidazol aproximadamente 3 mL de THF. La reacción se agitó durante aproximadamente 24 horas y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el Compuesto 21.
Compuesto 22 22 Se agitó una mezcla de aproximadamente 0.52 mmol del Compuesto 13 y aproximadamente 12 ml_ de acetona seca, aproximadamente 0.7 mL de 2,2,-dimetoxipropano y aproximadamente 1.28 mmol de ácido di-p-nitrofenilfosfórico durante aproximadamente 24 horas hasta aproximadamente siete días. La mezcla de reacción se sintetizó con aproximadamente 20 mL de 0.1 N NaHC03 y la acetona fue evaporada. El material deseado se dividió en cloroformo, se secó la solución de cloroformo y el solvente se evaporó. El Compuesto 22 se purificó a partir del residuo a través de medios convencionales.
Compuesto 23 23 Una solución de aproximadamente 0.53 mmol del Compuesto 22 en aproximadamente 5 mL de DMF se trató con aproximadamente 1 mL de una solución 1 M de cloruro de f-butilmagnesio en THF. Después de aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 5 horas, se agregó una solución de aproximadamente 0.65 mmol de rrans-4-[(S)-piridin-4-il]-2-(4-nitrofenoxi)-2-oxo-1,3,2-dioxafosforinano (Reddy, Tetrahedron Letters 2005, 4321-4324) y la reacción se agitó durante aproximadamente una hasta aproximadamente 24 horas. La solución se concentró en un vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía para proporcionar el Compuesto 23. Compuesto 24 Una solución de aproximadamente el 70% de ácido trifluoroacético crudo se enfrió a una temperatura de 0°C y se trató con aproximadamente 0.32 mmol del Compuesto 23 durante aproximadamente una a 24 horas. La solución se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía para proporcionar el Compuesto 24.
Compuesto 25 25 Una solución de aproximadamente 1.56 mmol del Compuesto 24 en aproximadamente 15 mL de THF se trató con aproximadamente 4.32 mmol de CDI. Después aproximadamente una hora hasta aproximadamente 24 horas, el solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía para proporcionar el Compuesto 25.
Compuesto 26 26 Se agregaron aproximadamente 3.1 mmol de fosforoclorhidrato de 2-etoxialaninilo de 4-clorofenilo (preparada de acuerdo con la Publicación de McGuigan y asociados, J. Med. Chem. 1993, 36, 1048-1052) en aproximadamente 3 ml_ de THF a una mezcla de aproximadamente 0.5 mmol del Compuesto 4 y aproximadamente 3.8 mmol de N-metilimidazol en aproximadamente 3 ml_ de THF. La reacción se agitó durante aproximadamente 24 horas y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el Compuesto 26.
Compuesto 27 27 Una solución del Compuesto 26 en DMSO se trató con aproximadamente 3 equivalentes de mol de í-butóxido de potasio durante aproximadamente 15 minutos hasta 24 horas. La reacción se extinguió con 1N HCI y el Compuesto 27 se aisló mediante HPLC de fase inversa.
Compuesto 28 El Compuesto 28 se preparó en la misma forma que el Compuesto 5 pero utilizando el Compuesto 10c como un material de partida.
Compuesto 29 29 El Compuesto 29 se preparó en la misma forma que el Compuesto 17 utilizando el Compuesto 28 como un material de partida .
Compuesto 30 30 El Compuesto 30 se preparó tratando el Compuesto 29 en aproximadamente uno hasta aproximadamente cinco equivalentes de DCC en piridina y calentando la reacción a reflujo durante aproximadamente una hasta aproximadamente 24 horas. El Compuesto 30 se aisló mediante HPLC de fase inversa y de intercambio de iones convencional.
Compuesto 31 31 Una solución de aproximadamente 0.4 mmol del Compuesto 30 en aproximadamente 10 mL de DMF se trató con aproximadamente 0.8 mmol de DIPEA y aproximadamente 0.8 mmol de carbonato de clorometilo isopropilo (WO2007/027248). La reacción se calentó a una temperatura de aproximadamente 25 hasta aproximadamente 80°C durante aproximadamente 15 minutos hasta aproximadamente 24 horas. El solvente se eliminó bajo vacío y el residuo se purificó mediante HPLC proporcionar Compuesto 31.
Compuesto 32 El Compuesto 10b se disolvió en DCM y se trató con aproximadamente dos hasta aproximadamente cuatro equivalentes de mol de MCPBA durante aproximadamente una hora hasta aproximadamente 24 horas. La mezcla se trató con NaHCOg. saturada y la solución se extractó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHCCh saturada y salmuera y se secó sobre MgS04. El solvente se eliminó in vacuo y la mezcla se purificó mediante cromatografía para proporcionar 32a. El Compuesto 32a se transfirió a un reactor de ráfaga de acero, y se enfrió a una temperatura de -78°C. Se recolectó el amoniaco líquido a una temperatura de -78°C y se agregó al reactor de ráfaga. El reactor de ráfaga se selló en forma ajustada y se templó a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a una temperatura de aproximadamente 50°C durante aproximadamente 24 horas. Se ventiló el gas y se aisló 32b mediante cromatografía. El Compuesto 32b se convirtió al Compuesto 32 en la misma forma que para la conversión del Compuesto 2a al Compuesto 2.
Compuesto 33 El Compuesto 32b se convirtió al Compuesto 33 en la misma forma que la conversión del Compuesto 2a al Compuesto 5.
Compuesto 34 34 El Compuesto 33 (aproximadamente 0.22 mmmol) se disolvió en piridina anhidro (aproximadamente 2 ml_) y se agregó clorotrimetilsilano (aproximadamente 0.17 ml_). La mezcla se agitó a una temperatura de aproximadamente 0 hasta aproximadamente 25°C durante aproximadamente una hasta aproximadamente 24 horas. Se agregó clorotrimetilsilano adicional (aproximadamente 0.1 ml_) y la reacción se agitó durante aproximadamente una hora hasta aproximadamente 24 horas. Se agregaron en secuencias cloruro de 4.4'-dimetoxitritilo (aproximadamente 0.66 mmol) y DMAP (de aproximadamente 0.11 hasta aproximadamente 0.22 mmol). La mezcla se agitó durante aproximadamente una hora hasta aproximadamente 24 horas. Se agregó una solución de TBAF (1.0 , aproximadamente 0.22 mL) en THF y la reacción se agitó durante aproximadamente una hora hasta aproximadamente 24 horas. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se secó y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía para producir el Compuesto 34 el cual puede ser una mezcla de compuestos mono- y di-dimetoxitritilados.
Compuesto 35 35 Una mezcla de aproximadamente 1.25 mmol del Compuesto 34 y aproximadamente 1.9 mmol de fosfonato de 2- (2,2-dimetil-3-(tritiloxi)propanoiltio)etilo de trietilamonio (WO2008082601 ) se disolvió en piridina anhidro (aproximadamente 19 mL). Se agregó en forma de gotas cloruro de pivaloilo (aproximadamente 2.5 mmol) a una temperatura de aproximadamente -30 hasta aproximadamente 0°C y la solución se agitó durante aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 24 horas. La reacción se diluyó con cloruro de metileno y se neutralizó con cloruro de amonio acuoso (aproximadamente 0.5M). se evaporó la fase de cloruro de metileno y el residuo se secó y se purificó mediante cromatografía para proporcionar el Compuesto 35, el cual puede ser una mezcla de compuestos mono- y di-dimetoxitritilados.
Compuesto 36 A una solución de aproximadamente 0.49 mmol del Compuesto 35 en tetracloruro de carbono anhidro (aproximadamente 5 mL) se le agregó en forma de gotas bencilamina (aproximadamente 2.45 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente una hora hasta aproximadamente 24 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía para proporcionar el Compuesto 36 el cual puede ser una mezcla de compuestos mono- y di-dimetoxitritilados.
Compuesto 37 Se trató una solución de aproximadamente 2 mmol del Compuesto 36 en cloruro de metileno (aproximadamente 10 mL) con una solución acuosa de ácido trifluoroacético (90%, aproximadamente 10 ml_). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de aproximadamente 25 a aproximadamente 60°C durante de aproximadamente una hasta aproximadamente 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con etanol, los volátiles se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía para proporcionar el Compuesto 37.
Compuesto 38 Se enfriaron aproximadamente 90 mM del Compuesto 14 en THF hasta aproximadamente -78°C y se agregaron de aproximadamente 2.2 hasta aproximadamente 4.4 equivalentes de cloruro de f-butilmagnesio (aproximadamente 1 M en THF). La mezcla se templó a una temperatura de aproximadamente 0°C durante aproximadamente 30 minutos y nuevamente se enfrió a una temperatura de aproximadamente -78°C. Se agregaron en forma de gotas una solución de pivaloato de (2S)-2-{[cloro(1-fenoxi)fosforil]amino}propilo (WO2008085508) (1 M en THF, aproximadamente 2 equivalentes). El enfriamiento se eliminó y la reacción se agitó durante aproximadamente una hasta aproximadamente 24 horas. La reacción se extinguió con agua y la mezcla se extractó con acetato de etilo. Los extractos se secaron y evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía para proporcionar el Compuesto 38.
Compuesto 39 39a 39 Una solución de aproximadamente una parte del Compuesto 39a (Patil, y asociados; Revista de Química Heterocíclica 1994, 31(4), 781-6) en DMF anhidro se enfrió a una temperatura de aproximadamente -20°C y se agregaron en porciones aproximadamente 0.5 partes de 1 ,3-diromo-5,5-dimetilhidantoin. Después de aproximadamente una hora hasta aproximadamente 24 horas, se agregó una solución de bisulfito de sodio acuoso saturado y los sólidos se recolectaron mediante filtración. Los sólidos se dividieron entre acetato de etilo y carbonato de sodio acuoso diluido. La fase orgánica se lavó con carbonato de sodio diluido y posteriormente se seco y concentró para proporcionar el Compuesto 39.
Compuesto 40 40a Una solución de aproximadamente una parte de 39 y aproximadamente cuatro partes de trimetilsililcloruro en THF se agitó a una temperatura de aproximadamente 20 hasta aproximadamente 60°C durante aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente seis horas. La solución se enfrió a una temperatura de aproximadamente -70°C hasta aproximadamente -100°C y se agregó una solución de aproximadamente cinco partes de butil-litio en hexanos. Después de aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente tres horas, la reacción se dejo templar a una temperatura de aproximadamente 0°C durante aproximadamente tres horas. La reacción se extinguió con NaHC03 saturada y la mezcla se extractó con éter. Los extractos de éter se lavaron con salmuera, se secaron y el solvente se evaporó para proporcionar 40a el cual se purificó en forma adicional mediante cromatografía. 40a 40 Una solución de una parte de 40a en diclorometano se enfrió a una temperatura de aproximadamente -100 hasta aproximadamente -70°C. Una solución 1.0 M de BCI3 en diclorometano (aproximadamente 10 a 20 partes) fue agregada y la reacción se agitó durante aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 3 horas. Posteriormente se agregó para extinguir la reacción una mezcla de piridina y metanol (aproximadamente 1:2). La mezcla resultante se templó lentamente a temperatura ambiente y se concentró. El residuo es suspendió en aproximadamente el 27% de hidróxido de amonio y se concentró. Este proceso se repitió dos veces. El residuo se volvió a disolver en metanol y se concentró. Este proceso se repitió una vez. El residuo se purificó mediante RP-HPLC para proporcionar 40.
El Compuesto 41 se puede preparar a partir del Compuesto 40a en la misma forma que el Compuesto 5 se preparó a partir del Compuesto 2a.
Compuesto 42 42 42a 42b Una solución de aproximadamente una parte del Compuesto 42a (Patilo, y asociados; Revista de Química Heterocíclica 1994, 31(4), 781-6) en DMF anhidro se enfrió a una temperatura de aproximadamente -20°C y se agregaron en porciones aproximadamente 0.5 partes de 1 ,3-diromo-5,5- dimetilhidantoin. Después de aproximadamente una hasta aproximadamente 24 horas, se agregó una solución de bisulfito de sodio acuosa saturada y los sólidos se recolectaron mediante filtración. Los sólidos se dividieron entre acetato de etilo y carbonato de sodio acuoso diluido. La fase orgánica se lavó con carbonato de sodio diluido, posteriormente se secó y concentró para proporcionar el Compuesto 42b. 42c Una solución de aproximadamente una parte de 42b y aproximadamente cuatro partes of trimetilsililcloruro en THF se agitó a una temperatura de aproximadamente 20 hasta aproximadamente 60°C durante aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente seis horas. La solución se enfrió a una temperatura de aproximadamente -70°C hasta aproximadamente -100°C y la solución de aproximadamente cinco partes de butillitio en hexanos fue agregada. Después de aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente tres horas, la reacción se dejo templar a una temperatura de aproximadamente 0°C durante aproximadamente tres horas. La reacción se extinguió con NaHC03 saturada y la mezcla se extractó con éter. Los extractos de éter se lavaron con salmuera, se secaron, y el solvente se evaporó para proporcionar 42c el cual se purificó en forma adicional mediante cromatografía.
El Compuesto 42 se puede preparar a partir del Compuesto 42a en la misma forma que el Compuesto 5 se preparó a partir del Compuesto 2a.
Compuesto 43 Una solución de una parte del Compuesto 2a en CH2CI2 se trató con aproximadamente dos partes de BF3OEt2 a una temperatura de aproximadamente -78°C bajo una atmósfera de argón y aproximadamente tres partes de (CH2 = CH-)2SnBu2. La temperatura de reacción se elevó gradualmente a temperatura ambiente durante aproximadamente una a cuatro horas. El trabajo de extracción usual seguido de purificación mediante cromatografía proporcionará el Compuesto 43a. El Compuesto 43a se disolvió en metanol y diclorometano y se enfrió a una temperatura de aproximadamente -78°C. Se burbujeo ozono en la solución agitada durante aproximadamente 1.5 horas a una temperatura de -78°C. Posteriormente la solución se enjuago con nitrógeno para eliminar el ozono. Posteriormente se agregó borohidruro de sodio (aproximadamente 8 equivalentes) en pequeñas porciones durante aproximadamente 5 minutos a una temperatura de -78°C. Se agregó metanol y la reacción se templó lentamente a aproximadamente 0°C. Después de aproximadamente 1.5 horas, la reacción se extinguió con una solución de bicarbonato saturada y se extractó con CH2Cl2- Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y el solvente se eliminó in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía para proporcionar el Compuesto 43b. El Compuesto 43b puede ser desbencilado en la misma forma que el Compuesto 2a para proporcionar el Compuesto 43 que puede ser purificado en forma adicional mediante cromatografía.
Compuesto 44 12c 44a 1.03 2. NaBH4 El Compuesto 44 se puede obtener en la misma forma que el Compuesto 43, comenzando con el Compuesto 12c.
Actividad Antiviral Otro aspecto de la presente invención se refiere a métodos para inhibir infecciones virales, en donde los métodos comprenden el paso de tratar una muestra o sujeto que se sospecha necesita de dicha inhibición, con una composición de la presente invención.
Dentro del contexto de la presente invención, la muestras que se sospecha que contienen un virus incluyen materiales naturales o elaborados por el hombre tales como organismos vivos; cultivos de tejido o célula; muestras biológica tales como muestras de material biológico (muestras de sangre, suero, orina, fluido cerebroespinal, lagrimas, esputo, saliva, tejido, y similares); muestras de laboratorio; muestras de alimentos, agua o aire; muestras de bioproductos tales como extractos de células, particularmente células recombinantes que sintetizan una glucoproteína deseada; y similares. Normalmente se sospechará de una muestra que contenga un organismo que induce una infección viral, frecuentemente un organismo o patógeno, tal como un virus de tumor. Las muestras pueden estar contenidas en cualquier medio incluyendo agua y mezclas de solvente orgánicos y/o agua. Las muestras incluyen organismos vivos tales como humanos, y materiales elaborados por el hombre, tales como cultivo celulares. Si se desea, la actividad anti-virus de un compuesto de la presente invención después de la aplicación de la composición, podrá ser observada a través de cualquier método incluyendo métodos directos e indirectos para detectar dicha actividad. Están contemplados todos los métodos cuantitativos, cualitativos y semi-cuantitativos para determinar dicha actividad. Normalmente uno de los métodos de clasificación descritos anteriormente serán aplicados, sin embargo, también podrán aplicarse cualesquiera otros métodos tales como observación de las propiedades fisiológicas de un organismo vivo.
La actividad antiviral de un compuesto de la presente invención puede medirse utilizando protocolos de clasificación estándar que son conocidos. Por ejemplo, se puede medir la actividad antiviral de un compuesto utilizando los siguientes protocolos generales.
Ensayo de Inmunodetección de Flavivirus a base de células Las células BHK21 o A549 son triptinizadas, contadas y diluidas en 2 x 105 células/mL en un medio Hams F- 2 (A549 células) o medio RPMI-1640 (BHK21 células) suplementado con 2% de suero de bovino fetal (FBS) y 1% de penicilina/estreptomicina. Las células 2 x 104 se suministran en placas claras de cultivo de tejido a 96 depósitos por depósito y se colocan en condiciones de 37°C, 5% C02 durante la noche. Al siguiente día, las células son infectadas con virus en una multiplicidad de infección (MOI) de 0.3 en la presencia de concentraciones diversas de compuestos de prueba durante 1 hora a una temperatura de 37°C y condiciones 5% C02 durante otras 48 horas. Las células se lavan una vez con PBS y se fijan con metanol durante 10 minutos. Después de lavarse dos veces con PBS, las células fijas son bloqueadas con PBS que contiene 1% FBS y 0.05% de Tween-20 durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución de anticuerpo primaria (4G2) posteriormente se agrega en una concentración de 1:20 a 1:100 en PBS que contiene 1% FBS y 0.05% de Tween-20 durante 3 horas. Posteriormente las células se lavan tres veces con PBS seguido de una hora de incubación con IgG anti-ratón conjugado con peroxidasa de rábano (HRP) (Sigma, dilución 1:2000). Después de lavar tres veces con PBS, se agregan a cada depósito durante dos minutos 50 microlitros de una solución de substrato 3,3',5,5'-tetrametilbencidina (TMB) (Sigma). La reacción se detiene mediante la adición de 0.5 de ácido sulfúrico. Las placas se leen en 450 nm de absorbancia para cuantif icación de carga viral. Después de la medida, las células se lavan tres veces con PBS seguido de incubación con yoduro de propidio durante 5 minutos. La placa se lee en un lector Tecan Safire™ reader (excitación 537 nm, emisión 617 nm) para cuantificación de número de células. Se trazan las curvas de respuesta de dosis a partir de la absorbancia promedio versus el registro de la concentración de los compuestos de prueba. Se calcula la EC50 mediante análisis de regresión no lineal. Se puede utilizar un control positivo tal como N-nonil-desoxinojirimicin.
Ensayo de efecto citopático de Flavivirus a base de células Para probar contra virus West Nile o virus de encefalitis Japonesa, se triptinizaron células BHK21 y se diluyeron a una concentración de 4 x 105 células/mL en un medio RPMI-1640 suplementado con 2% de FBS y 1% de penicilina/estreptomicina. Para probar contra virus de dengue, se triptinizaron células Huh7 y se diluyeron a una concentración de 4 x 105 células/mL en un medio DMEM suplementado con 5% de FBS y 1% de penicilina/estreptomicina. Se suministraron 50 microlitros de suspensión celular (2 x 104 células) por depósito en placas a base de polímero PIT de fondo óptico de 96 depósitos (Nunc). Las células fueron crecidas durante la noche en un medio de cultivo en una temperatura de 37°C, en condiciones 5% C02, y posteriormente se infectaron con virus West Nile (por ejemplo, cepa B956) o virus de encefalitis Japonesa (por ejemplo, cepa Nakayama) be MOI = 0.3, o con virus de dengue (por ejemplo, cepa DEN-2 NGC) en MOI = 1, en la presencia de diferentes concentraciones de los compuestos de prueba. Las placas que contienen los virus y los compuestos se incuban en forma adicional en condiciones de 37°C, 5% CO2 durante 72 horas. Al final de la incubación, se agregaron a cada depósito 100 microlitros de reactivo CelITiter-Glo™ . Los contenidos se mezclaron durante 2 minutos en un agitador orbital para inducir la lisis celular. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 10 minutos para estabilizar la señal luminiscente. Se registra la lectura de luminiscencia utilizando un lector de placa. Se puede utilizar un control positivo tal como N-nonil-deoxinojirimicin.
Actividad Antiviral en un Modelo de Ratón de Infección de Dengue Se probaron compuestos in vivo en un modelo de ratón de infección de virus de dengue (Schul y asociados, J. Infectious Dis. 2007; 195:665-74). Se alejaron ratones AG129 de seis a diez semanas de edad (B&K Universal Ltd, Hll, UK) en jaulas ventiladas en forma individual. Los ratones fueron inyectados en forma intraperitoneal con 0.4 mL de suspensión de virus 2 de dengue TSV01. Las muestras de sangre son tomadas mediante función retro-orbital bajo anestesia con isoflurano. Se recolectaron muestras de sangre en tubos que contienen citrato de sodio a una concentración final de 0.4%, y se centrifugaron inmediatamente durante 3 minutos en 6000 g para obtener el plasma. Se diluyó el plasma (20 microlitros) en 780 microlitros de medio RPMI-1640 y se descongelaron en forma instantánea en nitrógeno líquido para análisis de ensayo de placa. El plasma restante se reservó para determinación de nivel de citocina y proteína NS1. Los ratones desarrollaron viremia de dengue que surgió en varios días, con un pico el día 3 postinfección.
Para las pruebas de actividad antiviral, se disolvió un compuesto de la presente invención en un fluido de vehículo, por ejemplo 10% de etanol, 30% de PEG 300 y 60% de D5W (5% de dextrosa en agua: o 6N HCI (1.5 eq):1N NaOH (pH ajustado a 3.5): de amortiguador de citrato 100 mM pH 3.5 (0.9% v/v:2.5% v/v: 96.6% v/v). Se dividieron treinta y seis ratones AG 129 de seis a diez semanas de edad en seis grupos de seis ratones cada uno. Todos los ratones fueron infectados con virus de dengue tal como se describió anteriormente (día 0). Al grupo 1 se le dosificó mediante gavage oral de 200 mL/ratón con 0.2 mg/kg de un compuesto de la presente invención dos veces al día (una vez temprano por la mañana y una vez en la tarde) durante tres días consecutivos iniciando el día 0 (primera dosis justo antes de la infección de dengue). Los grupos 2, 3 y 4 son dosificados en la misma forma con 1 mg/kg, 5 mg/kg y 25 mg/kg del compuesto, respectivamente. Se puede utilizar un control positivo tal como (2R,3R,4R,5R)-2-(2-amino-6-hidroxi-purin-9-il)-5-hidroximetil-3-metil- tetrahidro-furan-3,4-diol, dosificado mediante gavage oral de 200 microlitros/ratón en la misma forma que los grupos anteriores. Se trató un grupo adicional únicamente con fluido de vehículo.
El día 3 posterior a la infección, se tomaron aproximadamente 100 microlitros de muestras de sangre (anti-coagulada con citrato de sodio) de los ratones mediante punción retro-orbital bajo anestesia con isoflurano. Se obtuvo el plasma de cada muestra de sangre mediante centrifugación y se descongeló en forma obtenida en nitrógeno líquido para análisis de ensayo de plaga. Las muestras de plasma recolectadas son analizadas mediante ensayo de plaga tal como se describe en la Publicación de Schul y asociados. Las citocinas también son analizadas tal como lo describe Schul. Se analizaron los niveles de proteína NS1 utilizando un equipo Platelia™ (BioRad Laboratories). Se indicó un efecto anti-viral mediante una reducción de los niveles de citocina y/o niveles de proteína NS1.
Normalmente, las reducciones en viremia de aproximadamente 5 a 100 veces, más normalmente 10 a 60 veces, lo más normalmente 20-30 veces, fueron obtenidas con dosificaciones de 5 a 50 mg/kg bid de los compuestos de la presente invención.
Determinación HCV IC50 Protocolo de Ensayo: se ensabló el ensayo de polimerasa NS5b (40 µ?_) agregando 28 µ?_ de mezcla de polimerasa (concentración final: 50 mM Tris-HCI a pH 7.5, 10 mM KCL, 5 mM MgCI2, 1 mM DTT, 10 mM EDTA, 4 ng/µ?. de plantilla de ARN, y 75 nM HCV ?21 NS5b de polimerasa) para ensayar placas seguido de 4 µ?_ de dilución del compuesto. La polimerasa y el compuesto se incubaron previamente a una temperatura de 35°C durante 10 minutos antes de la adición de 8 µ? de la mezcla de substrato de nucleótido (nucleótido de competición etiquetado-33P-a en KM y 0.5 mM de los tres nucleótidos restantes). Las placas de ensayo fueron cubiertas e incubadas a una temperatura de 35°C durante 90 minutos. Posteriormente las reacciones fueron filtradas a través de placas de filtro DEAE-81 de 96 depósitos mediante vacío. Las placas del filtro posteriormente se lavaron bajo vacío con múltiples volúmenes de 0.125 M NaHP04, agua, y etanol para eliminar la etiqueta no incorporada. Posteriormente las placas fueron contadas en TopCount para evaluar el nivel de la síntesis del producto con respecto a los controles de fondo. El valor IC50 es determinado utilizando un programa de ajuste Prism Fitting.
Preferentemente, los compuestos aquí descritos inhibieron la polimerasa NS5b con un IC50 debajo de 1000 µ?, más preferentemente debajo de 100 µ?, y lo más preferentemente debajo de 10 µ?. Por ejemplo, el compuesto 17 tiene un IC50 debajo de 1 µ?.
Determinación HCV EC50 Se sembraron células de replicón en placas de 96 depósitos en una densidad de 8 x 103 células por depósito en 100 µ? de medio de cultivo, excluyendo Genoticin. El compuesto fue diluido en serie en 100% de DIVISO y posteriormente se agregó a las células en una dilución de 1:200, logrando una concentración final de 0.5% DMSO y un volumen total de 200 µ?_. Las placas se incubaron a una temperatura de 37°C durante 3 días, después de lo cual el medio de cultivo fue eliminado y las células se Usaron en amortiguador de lisis proporcionado por un sistema de ensayo de luciferasa de Promega. Siguiendo las instrucciones del fabricante, se agregaron 100 µ?_ de sustrato de luciferasa a las células Usadas y se midió la actividad de luciferasa en un luminómetro TopCount. Preferentemente, los compuestos aquí descritos tienen EC5o debajo de 1000 µ?, más preferentemente debajo de 100 µ?, y lo más preferentemente debajo de 10 µ?.
Los ejemplos representativos de la actividad de los compuestos de la fórmula I a III se muestran en la tabla que se encuentra más adelante, en donde A representa un EC50 debajo de 1 µ?, B representa un EC50 entre 1 y 10 µ?, y C representa un EC50 entre 10 y 100 µ?.
La citotoxicidad de un compuesto de la presente invención, se puede determinar utilizando el siguiente protocolo general.
Ensayo de Cultivo Celular de Citotoxicidad (Determinación de CC50): El ensayo se basa en la evaluación del efecto citotóxico de los compuestos probados utilizando un substrato metabólico. Protocolo de ensayo para determinación de CC50: 1. Mantener células MT-2 en un medio RPMI-1640 suplementado con 5% de suero de bovino fetal y antibióticos. 2. Distribuir las células en una placa de 96 depósitos (20,000 células en 100 µ? de medio por depósito) y agregar diversas concentraciones del compuesto probado por triplicado (100 µ?/depósito). Incluye el control no tratado. 3. Incubar las células durante 5 días a una temperatura de 37°C. 4. Preparar la solución XTT (6 mi por placa de ensayo) en la oscuridad en una concentración de 2 mg/ml en una solución salina amortiguada con fosfato, pH 7.4. Calentar la solución en un baño de agua a una temperatura de 55°C durante 5 minutos. Agregar 50 µ? de metasulfato de N-metilfenazonio (5 pg/ml) por 6 mi de solución XTT. 5. Eliminar 100 µ? del medio de cada depósito en la placa de ensayo y agregar 100 µ? de solución de substrato XTT por depósito. Incubar a una temperatura de 37°C durante 45 a 60 minutos en un incubador C02. 6. Agregar 20 µ? de Tritón X-100 al 2% por depósito para detener la conversión metabólica de XTT. 7. Leer la absorbacia en 450 con sustracción del fondo en 650. 8. Trazar el porcentaje de absorbancia relativo al control no tratado y estimar el valor CC50 como concentración de fármaco que da como resultado una inhibición del 50% del crecimiento celular. Considerar la absorbancia directamente proporcional al crecimiento celular.
Todas las publicaciones, patentes y documentos de patentes anteriores, están incorporados como referencia, no obstante, están incorporados individualmente como referencia.
La presente invención ha sido descrita con referencia a diversas modalidades y técnicas específicas y preferidas. Sin embargo, un experto en la técnica comprenderá que se pueden realizar muchas variaciones y modificaciones, permaneciendo aún dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (30)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula I: Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: cada uno de R1, R2, R3, R4 o R5 es independientemente H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, N02, S(0)nRa, halógeno, (d-CeJalquilo, (C4-C8)carbociclilalquilo, (C^-CeJalquilo sustituido, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquenilo sustituido, (C2-C8)alquinilo, (C2-C8)alquinilo sustituido, o aril(C1-C8)alquilo; o cualesquiera de dos R1, R2, R3, R4 o R5 en átomos de carbono adyacentes, cuando se toman juntos son -0(CO)0- o cuando se toman juntos con los átomos de carbono de anillo a los cuales se adhieren forman un enlace doble; R6 es ORa, N(Ra)2, N3, CN, N02, S(0)nRa, -C(0)R11, -C(0)OR11, -C(0)NR11R12, -C(0)SR11, -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR11), -S02NR11R12, halógeno, (Ci-C8)alquilo, (C4-C8)carbociclilalquilo, (d-CeJalquilo sustituido, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8) alquenilo sustituido, (C2-C8)alquinilo, (C2-C8)alquinilo sustituido o arilíC^CeJalquilo o R6 y cualesquiera de R o R2 cuando se toman juntos son -0(CO)0-; cada n es independientemente 0, 1 ó 2; cada Ra es independientemente H, (Ci-CeJalquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, aril(Ci-C8)alquilo, (C4-C8)carbociclilalquilo, -C( = 0)R11, -C(=0)OR11, -C(0)NR11R12, -C( = 0)SR11, -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR11 ), o -S02NR1 R12; R7 es H, -C(0)R11, -C( = 0)OR11, -C( = 0)NR1,R12, -C( = 0)SR11, -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR11 ), -S02NR1 R12, o cada uno de Y o Y1 es, independientemente, O, S, NR, + N(0)(R), N(OR), +N(0)(OR), o N-NR2; W1 y W2, cuando se toman juntos, son -Y3(C(Ry)2)3Y3-; o uno de W1 o W2 junto con cualquiera de R3 o R4 es -Y3- y el otro de W1 o W2 es la fórmula la; o W1 y W2 cada uno son, independientemente, un grupo de la fórmula la: Fórmula la en donde: cada Y2 es independientemente un enlace, O, CR2, NR, + N(0)(R), N(OR), +N(0)(OR), N-N R2, S, S-S, S(O), o S(0)2; cada Y3 es independientemente O, S, o NR; M2 es 0, 1 ó 2; cada Rx es independientemente Ry o la fórmula: en donde: cada M1a, M1c y M1d es independientemente 0 ó 1; M12c es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12; cada Ry es independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(=Y )R, -C( = Y1)OR, -C( = Y )N(R)2, -N(R)2, - + N(R)3, -SR, -S(0)R, -S(0)2R, -S(0)(OR), -S(0)2(OR), - OC( = Y1)R, - OC( = Y1)OR, -OC( = Y1)(N(R)2), -SC( = Y1)R, -SC( = Y1)OR, -SC( = Y1)(N(R)2), -N(R)C( = Y )R, -N(R)C( = Y1)OR, N(R)C( = Y1)N(R)2l -S02NR2, -CN, -N3, -N02, -OR o W3; o cuando se toman juntos, dos Ry en el mismo átomo de carbono forman un anillo carbocíclico de 3 a 7 átomos de carbono; cada R es independientemente H, (Ci-C8) alquilo, (Ci-C8) alquilo sustituido, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8) alquenilo sustituido, (C2-C8) alquinilo, (C2-C8) alquinilo sustituido, C6-C20 arito, C6-C20 arilo sustituido, C2-C20 heterociclilo, C2-C2o heterociclilo sustituido, a r i I a I q u i I o o a r i I a I q u i I o sustituido; W3 es W4 o W5; W4 es R, -C(Y1)Ry, -C(Y1)W5, -SOzRy, o -S02W5; y W5 es un carbociclo o un heterociclo en donde W5 es sustituido independientemente con 0 a 3 grupos Ry; cada X1 o X2 es independientemente C-R 0 o N; cada R8 es halógeno, NR 1R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, N02, CHO, CN, -CH( = NR11), -CH = NNHR11 , -CH = N(OR11), -CH(OR11)2, -C( = 0)N R11 R12, -C( = S)NR11R12, -C( = 0)OR11, (d-CeJalquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, (C4-C8)carbociclilalquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C( = 0)(C1-C8)alquilo, -S(0)n(Ci-Ce)alquilo, arilíd-CeJalquilo, OR11 o SR11; cada R9 o R10 es independientemente H, halógeno, NR11R12, N(R11)0, R11 , NR11NR1 R12, N3, NO, N02, CHO, CN, -CH( = NR11), -CH = NHNR11 , -CH = N(OR11), -CH(OR11)2, C( = 0)NR11R12, -C( = S)NR1 R12, -C( = 0)OR11, R 1 , OR11 o SR11; cada R11 o R12 es independientemente H, (d-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, (C4-C8)carbociclilalquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C( = 0)(C1-C8)alquilo, -SíO Ci-Cf alquilo o ar¡l(d-C8)alquilo; o R11 y R12 tomados junto con un nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros en donde cualquier átomo de carbono del anillo heterocíclico puede ser opcionalmente reemplazado con -O-, -S-o -NR8-; en donde cada uno de (Ci-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo o aril(Ci-C8)alquilo de cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11 o R12 es, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más halo, hidroxi, CN, N3, N(Ra)2 o ORa; y en donde uno o más de los átomos de carbono terminales de cada (Ci-C8)alquilo puede ser opcionalmente reemplazado con -O-, -S- o -NRV
2. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, representado por la fórmula II Fórmula II en donde X2 es C-R 0 y cada Y y Y1 es O.
3. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R8 es halógeno, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, OR11 o SR11.
4. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, caracterizado porque R1 es H o NR 1R12.
5. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 4, caracterizado porque R7 es H o
6. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, caracterizado porque R6 es ORa, N3, halógeno, CN, metilo, hidroximetilo, metilo sustituido, etenilo, etenilo sustituido, etinilo, o etinilo sustituido.
7. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6, caracterizado porque X2 es C-H y R3 y R5 cada uno son H.
8. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, caracterizado porque al menos uno de R2 o R4 es ORa.
9. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 8, caracterizado porque X1 es N o C-R10 en donde R10 es H, halógeno, CN o heteroarilo opcionalmente sustituido.
10. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 9, caracterizado porque R2 y R4 cada uno son ORa.
11. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, caracterizado porque R2 y R4 son OH.
12. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 11, caracterizado porque X1 es N.
13. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 11, caracterizado porque X1 es C-H.
14. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13, caracterizado porque R1 es H, metilo, CH2OH, CH2F, etenilo, o etinilo.
15. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 14, caracterizado porque W1 y W2 cada uno son independientemente, un grupo de la fórmula la.
16. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 14, caracterizado porque en donde Y2 es independientemente, un enlace, O, o CR2.
17. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 14, caracterizado porque R7 es H.
18. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque 231 o una sale farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 18, caracterizado porque está en la forma de un racemato, enantiomero, diastereomero, tautómero, polimorfo, seudopolimorfo o forma amorfa.
20. Un composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a 19 y un transportador farmacéuticamente aceptable.
21. La composición farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 20, caracterizada porque comprende además al menos un agente terapéutico adicional.
22. La composición farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 21, caracterizada porque el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en interferonas, análogos de ribavirin, inhibidores de proteasa NS3, inhibidores de NS5a, inhibidores de polimerasa NS5b, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, inhibidores de ciclofilin, hepatoprotectores, inhibidores sin nucieósido de HCV, y otros fármacos para tratar HCV.
23. Un método para inhibir polimerasa HCV, caracterizado porque comprende la administración a un mamífero que necesita de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 18.
24. Un método para tratar una infección viral originada por un virus de la familia Flaviviridae, en donde el método comprende la administración a un mamífero que necesita de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o composición farmacéutica tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 18.
25. El método tal como se describe en la reivindicación 23, caracterizado porque la infección viral es originada por un virus seleccionado del grupo que consiste en virus de dengue, virus de fiebre amarilla, virus West Nile, virus de encefalitis Japonesa, virus de encefalitis de garrapata, virus de Kunjin, virus de encefalitis de Murray Valley, virus de encefalitis de St. Louis, virus de fiebre hemorrágica de Omsk, virus de diarrea viral de bovino, virus de Zika y virus de Hepatitis C.
26. El método tal como se describe en la reivindicación 25, caracterizado porque la infección viral es originada por virus de Hepatitis C.
27. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 24 a 26, caracterizado porque comprende además administrar al menos un agente terapéutico adicional .
28. El método tal como se describe en la reivindicación 27, caracterizado porque al menos un agente terapéutico adicional es seleccionado del grupo que consiste en interferonas, análogos de ribavirin, inhibidores de proteasa NS3, inhibidores de polimerasa NS5b, inhibidores de NS5a, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, inhibidores de ciclofilin, hepatoprotectores, inhibidores sin nucleósido de HCV, y otros fármacos para tratar HCV.
29. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 18, para utilizarse en la fabricación de un medicamento para tratar una infección viral originada por un virus seleccionado del grupo que consiste en virus de dengue, virus de fiebre amarilla, virus de West Nile, virus de encefalitis Japonesa, virus de encefalitis de garrapata, virus de Kunjin, virus de encefalitis de Murray Valley, virus de encefalitis de St. Louis, virus de fiebre hemorrágica de Omsk, virus de diarrea viral de bovino, virus de Zika y virus de Hepatitis C.
30. Un compuesto o método tal como se describe en la presente invención.
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