CN102015714A - 用于抗病毒治疗的1’-取代的carba-核苷类似物 - Google Patents

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Abstract

提供了吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪基、咪唑并[1，5-f][1，2，4]三嗪基、咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪基和[1，2，4]三唑并[4，3-f][1，2，4]三嗪基核苷，核苷磷酸酯和其前药，其中所述核苷糖的1’位被取代。提供了可用于治疗黄病毒科病毒感染、尤其是丙型肝炎感染的化合物、组合物和方法。式(I)中各个X1或X2独立地是C-R10或N。

Description

用于抗病毒治疗的1’-取代的CARBA-核苷类似物
发明领域
本发明概括地涉及具有抗病毒活性的化合物，更具体地，涉及具有抗黄病毒科感染活性的核苷，最具体地，涉及丙型肝炎病毒RNA-依赖性的RNA聚合酶的抑制剂。
发明背景
包含黄病毒科的病毒包含至少3个可区分的属，包括瘟病毒属、黄病毒属和丙型肝炎病毒属(Calisher，等人，J.Gen.Virol.，1993，70，37-43)。尽管瘟病毒属会造成许多经济上重要的动物疾病，例如牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、经典的猪霍乱病毒(CSFV，猪霍乱)和羊边境病(BDV)，它们在人疾病中的重要性尚未明确表征(Moennig，V.，等人，Adv.Vir.Res.1992，48，53-98)。黄病毒属会引起重要的人疾病，例如登革热和黄热病，而丙型肝炎病毒属会造成人的丙型肝炎病毒感染。由黄病毒科造成的其它重要的病毒感染包括西尼罗病毒(WNV)日本脑炎病毒(JEV)，蜱传脑炎病毒，Junjin病毒，墨累山谷脑炎，圣路易斯脑炎，鄂木斯克出血热病毒和寨卡病毒。来自黄病毒科病毒的混合感染，会在世界范围内造成显著的死亡率、发病率和经济损失。因此，需要为黄病毒科病毒感染开发有效的治疗。
丙型肝炎病毒(HCV)是全世界的慢性肝病的主要原因(Boyer，N.等人J Hepatol.32：98-112，2000)，所以目前的抗病毒研究的主要焦点指向开发治疗人的慢性HCV感染的改进的方法(Di Besceglie，A.M.和Bacon，B.R.，Scientific American，Oct.：80-85，(1999)；Gordon，C.P.，等人，J.Med.Chem.2005，48，1-20；Maradpour，D.；等人，Nat.Rev.Micro.2007，5(6)，453-463)。Bymock等人在Antiviral Chemistry&Chemotherapy，11：2；79-95(2000)中综述了许多HCV治疗。
RNA-依赖性的RNA聚合酶(RdRp)是为开发新颖的HCV治疗剂而研究的最好的靶物之一。NS5B聚合酶是处于早期人临床试验中的抑制剂靶物(Sommadossi，J.，WO 01/90121A2，US 2004/0006002A1)。利用鉴别选择性抑制剂的筛选测定法(De Clercq，E.(2001)J.Pharmacol.Exp.Ther.297：1-10；De Clercq，E.(2001)J.Clin.Virol.22：73-89)，已经在生化和结构水平广泛地表征了这些酶。生化靶物例如NS5B在开发HCV疗法中是重要的，因为HCV不能在实验室中复制，且存在开发基于细胞的测定法和临床前动物系统的困难。
目前，主要存在2类抗病毒化合物，利巴韦林(一种核苷类似物)和干扰素-α(α)(IFN)，它们用于治疗人的慢性HCV感染。单独的利巴韦林不能有效地降低病毒RNA水平，具有显著的毒性，且已知会诱发贫血。已经报道，IFN和利巴韦林的组合可以有效地治疗慢性丙型肝炎(Scott，L.J.，等人Drugs 2002，62，507-556)，但是小于半数接受该治疗的患者表现出持久的益处。公开了核苷类似物用于治疗丙型肝炎病毒的用途的其它专利申请包括WO 01/32153，WO 01/60315，WO 02/057425，WO02/057287，WO 02/032920，WO 02/18404，WO 04/046331，WO2008/089105和WO2008/141079，但是HCV感染的其它治疗仍然不可用于患者。因此，迫切需要具有提高的抗病毒和药物代谢动力学性质的药物，其具有针对HCV抗性的发展的增强的活性、提高的口服生物利用度、更大的功效、更少的不希望的副作用和延长的体内有效半衰期(DeFrancesco，R.等人(2003)Antiviral Research 58：1-16)。
在Carbohydrate Research 2001，331(1)，77-82；Nucleosides&Nucleotides(1996)，15(1-3)，793-807；Tetrahedron Letters(1994)，35(30)，5339-42；Heterocycles(1992)，34(3)，569-74；J.Chem.Soc.Perkin Trans.11985，3，621-30；J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1984，2，229-38；WO2000056734；Organic Letters(2001)，3(6)，839-842；J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1999，20，2929-2936；和J.Med.Chem.1986，29(11)，2231-5中，已经公开了核碱基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪、咪唑并[1，5-f][1，2，4]三嗪、咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪和[1，2，4]三唑并[4，3-f][1，2，4]三嗪的某些核苷。但是，尚未公开这些化合物用于治疗HCV。Babu，Y.S.，WO2008/089105和WO2008/141079公开了具有抗病毒、抗-HCV和抗-RdRp活性的吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪核碱基的核苷。
发明内容
本发明提供了抑制黄病毒科病毒的化合物。本发明也包含这样的化合物，其抑制病毒核酸聚合酶、尤其是HCV RNA-依赖性的RNA聚合酶(RdRp)，而不抑制细胞核酸聚合酶。因此，本发明的化合物可用于治疗人和其它动物的黄病毒科感染。
在一个方面，本发明提供了式I的化合物：
Figure BPA00001249316200031
式I
或其药学上可接受的盐；
其中：
每个R1、R2、R3、R4或R5独立地是H，ORa，N(Ra)2，N3，CN，NO2，S(O)nRa，卤素，(C1-C8)烷基，(C4-C8)碳环基烷基，(C1-C8)取代的烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)取代的链烯基，(C2-C8)炔基，(C2-C8)取代的炔基，或芳基(C1-C8)烷基；
或在邻近碳原子上的任意2个R1、R2、R3、R4或R5一起形成-O(CO)O-，或与它们结合的环碳原子一起形成双键；
R6是ORa，N(Ra)2，N3，CN，NO2，S(O)nRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)R11，-S(O)2R11，-S(O)(OR11)，-S(O)2(OR11)，-SO2NR11R12，卤素，(C1-C8)烷基，(C4-C8)碳环基烷基，(C1-C8)取代的烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)取代的链烯基，(C2-C8)炔基，(C2-C8)取代的炔基，或芳基(C1-C8)烷基，或R6和任一个R1或R2一起形成-O(CO)O-；
每个n独立地是0，1，或2；
每个Ra独立地是H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，芳基(C1-C8)烷基，(C4-C8)碳环基烷基，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)R11，-S(O)2R11，-S(O)(OR11)，-S(O)2(OR11)，或-SO2NR11R12；
R7是H，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)R11，-S(O)2R11，-S(O)(OR11)，-S(O)2(OR11)，-SO2NR11R12，或
Figure BPA00001249316200041
每个Y或Y1独立地是O，S，NR，+N(O)(R)，N(OR)，+N(O)(OR)，或N-NR2；
W1和W2一起形成-Y3(C(Ry)2)3Y3-；或W1或W2之一与任一个R3或R4一起形成-Y3-，且W1或W2中的另一个是式Ia；或W1和W2各自独立地是式Ia的基团：
Figure BPA00001249316200042
式Ia
其中：
每个Y2独立地是键，O，CR2，NR，+N(O)(R)，N(OR)，+N(O)(OR)，N-NR2，S，S-S，S(O)，或S(O)2；
每个Y3独立地是O，S，或NR；
M2是0，1或2；
每个Rx独立地是Ry或式：
Figure BPA00001249316200051
其中：
每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1；
M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；
每个Ry独立地是H，F，Cl，Br，I，OH，R，-C(＝Y1)R，-C(＝Y1)OR，-C(＝Y1)N(R)2，-N(R)2，-+N(R)3，-SR，-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)(OR)，-S(O)2(OR)，-OC(＝Y1)R，-OC(＝Y1)OR，-OC(＝Y1)(N(R)2)，-SC(＝Y1)R，-SC(＝Y1)OR，-SC(＝Y1)(N(R)2)，-N(R)C(＝Y1)R，-N(R)C(＝Y1)OR，-N(R)C(＝Y1)N(R)2，-SO2NR2，-CN，-N3，-NO2，-OR，或W3；或在同一个碳原子上的2个Ry一起形成3-7个碳原子的碳环；
每个R独立地是H，(C1-C8)烷基，(C1-C8)取代的烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)取代的链烯基，(C2-C8)炔基，(C2-C8)取代的炔基，C6-C20芳基，C6-C20取代的芳基，C2-C20杂环基，C2-C20取代的杂环基，芳烷基或取代的芳烷基；
W3是W4或W5；W4是R，-C(Y1)Ry，-C(Y1)W5，-SO2Ry，或-SO2W5；且W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0-3个Ry基团取代；
每个X1或X2独立地是C-R10或N；
每个R8是卤素，NR11R12，N(R11)OR11，NR11NR11R12，N3，NO，NO2，CHO，CN，-CH(＝NR11)，-CH＝NNHR11，-CH＝N(OR11)，-CH(OR11)2，-C(＝O)NR11R12，-C(＝S)NR11R12，-C(＝O)OR11，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，(C4-C8)碳环基烷基，任选地取代的芳基，任选地取代的杂芳基，-C(＝O)(C1-C8)烷基，-S(O)n(C1-C8)烷基，芳基(C1-C8)烷基，OR11或SR11；
每个R9或R10独立地是H，卤素，NR11R12，N(R11)OR11，NR11NR11R12，N3，NO，NO2，CHO，CN，-CH(＝NR11)，-CH＝NHNR11，-CH＝N(OR11)，-CH(OR11)2，-C(＝O)NR11R12，-C(＝S)NR11R12，-C(＝O)OR11，R11，OR11或SR11；
每个R11或R12独立地是H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，(C4-C8)碳环基烷基，任选地取代的芳基，任选地取代的杂芳基，-C(＝O)(C1-C8)烷基，-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基；或R11和R12与它们二者结合的氮一起形成3-7元杂环，其中所述杂环的任意一个碳原子可以任选地被替换为-O-、-S-或-NRa-；
其中每个R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；且其中每个所述(C1-C8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以被任选地替换为-O-、-S-或-NRa-。
在另一个方面，本发明包括式I的化合物和其药学上可接受的盐和它们的所有外消旋物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型、假多晶型和无定型形式。
在另一个方面，本发明提供了新颖的式I的化合物，其具有抗传染性黄病毒科病毒的活性。不希望受理论的约束，本发明的化合物可以抑制病毒RNA-依赖性的RNA聚合酶，并从而抑制病毒的复制。它们可用于治疗受到人病毒例如丙型肝炎感染的人患者。
在另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的稀释剂或载体的组合。
在另一个实施方案中，本申请提供了药剂组合，其包含：
a)第一种药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯；和
b)第二种药物组合物，其包含至少一种选自下述的其它治疗剂：干扰素，利巴韦林类似物，NS3蛋白酶抑制剂，NS5a抑制剂，α-葡萄糖苷酶1抑制剂，亲环蛋白抑制剂，肝保护剂，HCV的非核苷抑制剂，和用于治疗HCV的其它药物。
在另一个实施方案中，本申请提供了抑制HCV聚合酶的方法，其包括，使受到HCV感染的细胞接触有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯。
在另一个实施方案中，本申请提供了抑制HCV聚合酶的方法，其包括使受到HCV感染的细胞接触有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯和至少一种其它治疗剂。
在另一个实施方案中，本申请提供了治疗和/或预防由病毒感染造成的疾病的方法，其中所述病毒感染由选自下述的病毒造成：登革热病毒，黄热病病毒，西尼罗病毒，日本脑炎病毒，蜱传脑炎病毒，Junjin病毒，墨累山谷脑炎病毒，圣路易斯脑炎病毒，鄂木斯克出血热病毒，牛病毒性腹泻病毒，寨卡病毒和丙型肝炎病毒；其中给有此需要的受试者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本申请提供了治疗患者中的HCV的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯。
在另一个实施方案中，本申请提供了治疗患者中的HCV的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯和至少一种其它治疗剂。
本发明的另一个方面提供了治疗或预防受感染的动物中HCV感染的症状或效应的方法，其包括将药物组合组合物或制剂施用给(即治疗)所述动物，所述组合物或制剂包含有效量的式I化合物和具有抗-HCV性质的第二种化合物。
在另一个方面，本发明也提供了抑制HCV的方法，其包括给受到HCV感染的哺乳动物施用能有效地抑制所述哺乳动物的受感染的细胞中的HCV复制的量的式I化合物。
在另一个方面，本发明也提供了可用于制备本发明的式I化合物的方法和本文公开的新颖的中间体。
在其它方面，提供了用于合成、分析、分开分离、纯化、表征和测试本发明的化合物的新颖的方法。
示例性实施方案的详述
现在涉及针对本发明某些实施方案的详细描述，其中的实施例在附加的描述、结构和式中说明。尽管会结合列出的实施方案描述本发明，但是可以理解，它们无意将本发明限定为那些实施方案。相反，本发明意图覆盖可以包括在本发明范围内的所有替代方案、变形和等价物。
在另一个方面，式I的化合物由式II表示：
式II
或其药学上可接受的盐；
其中：
每个R1、R2、R3、R4或R5独立地是H，ORa，N(Ra)2，N3，CN，NO2，S(O)nRa，卤素，(C1-C8)烷基，(C4-C8)碳环基烷基，(C1-C8)取代的烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)取代的链烯基，(C2-C8)炔基，(C2-C8)取代的炔基，或芳基(C1-C8)烷基；
或在邻近碳原子上的任意2个R1、R2、R3、R4或R5一起形成-O(CO)O-，或与它们连接的环碳原子一起形成双键；
R6是ORa，N(Ra)2，N3，CN，NO2，S(O)nRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)R11，-S(O)2R11，-S(O)(OR11)，-S(O)2(OR11)，-SO2NR11R12，卤素，(C1-C8)烷基，(C4-C8)碳环基烷基，(C1-C8)取代的烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)取代的链烯基，(C2-C8)炔基，(C2-C8)取代的炔基，或芳基(C1-C8)烷基，或R6和任一个R1或R2一起形成-O(CO)O-；
每个n独立地是0，1，或2；
每个Ra独立地是H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，芳基(C1-C8)烷基，(C4-C8)碳环基烷基，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)R11，-S(O)2R11，-S(O)(OR11)，-S(O)2(OR11)，或-SO2NR11R12；
R7是H，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)R11，-S(O)2R11，-S(O)(OR11)，-S(O)2(OR11)，-SO2NR11R12，或
Figure BPA00001249316200091
每个Y或Y1独立地是O，S，NR，+N(O)(R)，N(OR)，+N(O)(OR)，或N-NR2；
W1和W2一起形成-Y3(C(Ry)2)3Y3-；或W1或W2之一与任一个R3或R4一起形成-Y3-，且W1或W2中的另一个是式Ia；或W1和W2各自独立地是式Ia的基团：
Figure BPA00001249316200092
式Ia
其中：
每个Y2独立地是键，O，CR2，NR，+N(O)(R)，N(OR)，+N(O)(OR)，N-NR2，S，S-S，S(O)，或S(O)2；
每个Y3独立地是O，S，或NR；
M2是0，1或2；
每个Rx独立地是Ry或式：
Figure BPA00001249316200093
其中：
每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1；
M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；
每个Ry独立地是H，F，Cl，Br，I，OH，R，-C(＝Y1)R，-C(＝Y1)OR，-C(＝Y1)N(R)2，-N(R)2，-+N(R)3，-SR，-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)(OR)，-S(O)2(OR)，-OC(＝Y1)R，-OC(＝Y1)OR，-OC(＝Y1)(N(R)2)，-SC(＝Y1)R，-SC(＝Y1)OR，-SC(＝Y1)(N(R)2)，-N(R)C(＝Y1)R，-N(R)C(＝Y1)OR，-N(R)C(＝Y1)N(R)2，-SO2NR2，-CN，-N3，-NO2，-OR，或W3；或在同一个碳原子上的2个Ry一起形成3-7个碳原子的碳环；
每个R独立地是H，(C1-C8)烷基，(C1-C8)取代的烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)取代的链烯基，(C2-C8)炔基，(C2-C8)取代的炔基，C6-C20芳基，C6-C20取代的芳基，C2-C20杂环基，C2-C20取代的杂环基，芳烷基或取代的芳烷基；
W3是W4或W5；W4是R，-C(Y1)Ry，-C(Y1)W5，-SO2Ry，或-SOX2 5；且W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0-3个Ry基团取代；
X2是C-R10，且每个X1独立地是C-R10或N；
每个R8独立地是卤素，NR11R12，N(R11)OR11，NR11NR11R12，N3，NO，NO2，CHO，CN，-CH(＝NR11)，-CH＝NHNR11，-CH＝N(OR11)，-CH(OR11)2，-C(＝O)NR11R12，-C(＝S)NR11R12，-C(＝O)OR11，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，(C4-C8)碳环基烷基，任选地取代的芳基，任选地取代的杂芳基，-C(＝O)(C1-C8)烷基，-S(O)n(C1-C8)烷基，芳基(C1-C8)烷基，OR11或SR11；
每个R9或R10独立地是H，卤素，NR11R12，N(R11)OR11，NR11NR11R12，N3，NO，NO2，CHO，CN，-CH(＝NR11)，-CH＝NHNR11，-CH＝N(OR11)，-CH(OR11)2，-C(＝O)NR11R12，-C(＝S)NR11R12，-C(＝O)OR11，R11，OR11或SR11；
每个R11或R12独立地是H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，(C4-C8)碳环基烷基，任选地取代的芳基，任选地取代的杂芳基，-C(＝O)(C1-C8)烷基，-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基；或R11和R12与它们二者结合的氮一起形成3-7元杂环，其中所述杂环的任意一个碳原子可以任选地被替换为-O-、-S-或-NRa-；
其中每个R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；且其中每个所述(C1-C8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以被任选地替换为-O-、-S-或-NRa-。
在式II的本发明的一个实施方案中，R1是(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一个方面，R1是(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，R1是甲基，CH2OH，CH2F，乙烯基，或乙炔基。在该实施方案的一个优选方面，R1是甲基。在该实施方案的另一个优选方面，R1是H。
在式II的一个实施方案中，R2是H，ORa，N(Ra)2，N3，CN，NO2，S(O)nRa，卤素，(C1-C8)烷基，(C1-C8)取代的烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)取代的链烯基，(C2-C8)炔基，或(C2-C8)取代的炔基。在该实施方案的另一个方面，R2是H，ORa，N(Ra)2，N3，CN，SRa或卤素。在该实施方案的另一个方面，R2是H，OH，NH2，N3，CN，或卤素。在该实施方案的另一个方面，R2是ORa或卤素，且R1是H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一个方面，R2是ORa或F，且R1是H，甲基，CH2OH，CH2F，乙烯基，或乙炔基。在该实施方案的一个优选方面，R2是OH，且R1是H，甲基，CH2OH，CH2F，乙烯基，或乙炔基。在该实施方案的另一个优选方面，R2是ORa，且R1是H。在该实施方案的另一个优选方面，R2是OH，且R1是H。在该实施方案的另一个优选方面，R2是F，且R1是H，甲基，CH2OH，CH2F，乙烯基，或乙炔基。在该实施方案的另一个优选方面，R2是ORa，且R1是甲基。在该实施方案的一个特别优选方面，R2是OH，且R1是甲基。
在式II的一个实施方案中，R3是H，ORa，N(Ra)2，N3，CN，SRa，卤素，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的一个方面，R3是H或F。在该实施方案的一个优选方面，R3是H。在该实施方案的另一个优选方面，R3是H，R2是ORa或卤素，且R1是H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一个方面，R3是H，R2是ORa或F，且R1是H，甲基，CH2OH，CH2F，乙烯基，或乙炔基。在该实施方案的另一个方面，R3是H，R2是ORa，且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R3是H，R2是OH，且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R3是H，R2是ORa或F，且R1是H。在该实施方案的另一个方面，R3是H，R2是OH，且R1是H。在该实施方案的另一个方面，每个R1、R3和R5是H，且R2是OH。
在式II的一个实施方案中，R4是H，ORa，N(Ra)2，N3，CN，SRa，卤素，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的一个优选方面，R4是ORa。在该实施方案的另一个优选方面，R4是ORa，R2是ORa或卤素，且R1是H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一个优选方面，R4是ORa，R2是ORa或卤素，且R1是H。在该实施方案的另一个优选方面，R4是ORa，R2是ORa或卤素，R3是H，且R1是H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基。在另一个优选的实施方案中，R4是ORa，R2是ORa或F，且R1是H，甲基，CH2OH，CH2F，乙烯基，或乙炔基。在该实施方案的另一个优选方面，R4是ORa，R2是ORa或F，R3是H，且R1是H，甲基，CH2OH，CH2F，乙烯基，或乙炔基。在该实施方案的另一个优选方面，R4和R2独立地是ORa，且R1是甲基。在该实施方案的另一个优选方面，R4和R2独立地是ORa，R3是H，且R1是甲基。在该实施方案的另一个优选方面，R4和R2一起形成-O(CO)O-，R3是H，且R1是甲基。在该实施方案的另一个优选方面，R4或R2之一是ORa，且R4或R2中的另一个是OH。在该实施方案的另一个优选方面，R4或R2之一是ORa，其中Ra不是H，且R4或R2中的另一个是OH，R3是H，且R1是甲基。在该实施方案的另一个优选方面，R4和R2是OH，R3是H，且R1是甲基。在该实施方案的另一个优选方面，R4是ORa，R2是ORa或F，且每个R1和R3是H。在该实施方案的另一个优选方面，R4和R2独立地是ORa，且R1是H。在该实施方案的另一个优选方面，R4和R2独立地是ORa，且每个R1和R3是H。在该实施方案的另一个优选方面，R4和R2一起形成-O(CO)O-，且每个R1和R3是H。
在式II的一个实施方案中，R5是H，ORa，N(Ra)2，N3，CN，SRa，卤素，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa，N(Ra)2，N3，CN，NO2，S(O)nRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)R11，-S(O)2R11，-S(O)(OR11)，-S(O)2(OR11)，-SO2NR11R12，卤素，(C1-C8)烷基，(C4-C8)碳环基烷基，(C1-C8)取代的烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)取代的链烯基，(C2-C8)炔基，(C2-C8)取代的炔基，或芳基(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa，N(Ra)2，N3，CN，NO2，S(O)nRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)R11，-S(O)2R11，-S(O)(OR11)，-S(O)2(OR11)，-SO2NR11R12，卤素，(C1-C8)烷基，(C4-C8)碳环基烷基，(C1-C8)取代的烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)取代的链烯基，(C2-C8)炔基，(C2-C8)取代的炔基，或芳基(C1-C8)烷基，且R5是H，N3，CN，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa，N3，CN，S(O)nRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)R11，-S(O)2R11，-S(O)(OR11)，-S(O)2(OR11)，-SO2NR11R12，卤素，(C1-C8)取代的烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)取代的链烯基，(C2-C8)炔基，或(C2-C8)取代的炔基；R5是H，N3，CN，甲基，乙烯基或乙炔基；R4是ORa，且R3是H。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa，N3，CN，S(O)nRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)R11，-S(O)2R11，-S(O)(OR11)，-S(O)2(OR11)，-SO2NR11R12，卤素，取代的甲基，乙烯基，取代的乙烯基，乙炔基，或取代的乙炔基，R5是H或N3，R4是ORa，R3是H，且R2是F或ORa。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa，N3，CN，S(O)nRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)R11，-S(O)2R11，-S(O)(OR11)，-S(O)2(OR11)，-SO2NR11R12，卤素，取代的甲基，乙烯基，取代的乙烯基，乙炔基，或取代的乙炔基，R5是H或N3，R4是ORa，R3是H，R2是ORa，且R1是甲基，CH2OH，CH2F，乙烯基，或乙炔基。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa，N3，CN，S(O)nRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)R11，-S(O)2R11，-S(O)(OR11)，-S(O)2(OR11)，-SO2NR11R12，卤素，取代的甲基，乙烯基，取代的乙烯基，乙炔基，或取代的乙炔基，R3和R5是H，R2和R4独立地是ORa，且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa，N3，CN，S(O)nRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)R11，-S(O)2R11，-S(O)(OR11)，-S(O)2(OR11)，-SO2NR11R12，卤素，取代的甲基，乙烯基，取代的乙烯基，乙炔基，或取代的乙炔基，每个R1、R3和R5是H，且R2和R4独立地是ORa。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa，N3，CN，S(O)nRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)R11，-S(O)2R11，-S(O)(OR11)，-S(O)2(OR11)，-SO2NR11R12，卤素，取代的甲基，乙烯基，取代的乙烯基，乙炔基，或取代的乙炔基，R3和R5是H，R2和R4是OH，且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa，N3，CN，S(O)nRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)R11，-S(O)2R11，-S(O)(OR11)，-S(O)2(OR11)，-SO2NR11R12，卤素，取代的甲基，乙烯基，取代的乙烯基，乙炔基，或取代的乙炔基，R1、R3和R5各自是H，且R2和R4是OH。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa，N3，CN，S(O)nRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)R11，-S(O)2R11，-S(O)(OR11)，-S(O)2(OR11)，-SO2NR11R12，卤素，取代的甲基，乙烯基，取代的乙烯基，乙炔基，或取代的乙炔基，R3和R5是H，R2和R4一起形成-O(CO)O-，且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa，N3，CN，S(O)nRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)R11，-S(O)2R11，-S(O)(OR11)，-S(O)2(OR11)，-SO2NR11R12，卤素，取代的甲基，乙烯基，取代的乙烯基，乙炔基，或取代的乙炔基，R1、R3和R5各自是H，且R2和R4一起形成-O(CO)O-。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa，N3，CN，S(O)nRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)R11，-S(O)2R11，-S(O)(OR11)，-S(O)2(OR11)，-SO2NR11R12，卤素，取代的甲基，乙烯基，取代的乙烯基，乙炔基，或取代的乙炔基，R1和R3各自是H，R2和R4独立地是ORa，且R5是N3。
在式II的一个实施方案中，R2和R4各自是ORa，且R1、R3或R5中的至少一个不是H。在该实施方案的另一个方面，R2和R4各自是ORa，且R1是(C1-C8)烷基，(C1-C8)取代的烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)取代的链烯基，(C2-C8)炔基，(C2-C8)取代的炔基或芳基(C1-C8)烷基。在另一个实施方案中，R2和R4各自是ORa，且R3是(C1-C8)烷基，(C1-C8)取代的烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)取代的链烯基，(C2-C8)炔基，(C2-C8)取代的炔基或芳基(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，R2和R4各自是ORa，且R5是ORa，N(Ra)2，N3，CN，NO2，S(O)nRa，卤素，(C1-C8)烷基，(C1-C8)取代的烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)取代的链烯基，(C2-C8)炔基，(C2-C8)取代的炔基或芳基(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，R2和R4各自是ORa，且R6是ORa，N(Ra)2，N3，CN，NO2，S(O)nRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)R11，-S(O)2R11，-S(O)(OR11)，-S(O)2(OR11)，-SO2NR11R12，卤素，(C1-C8)烷基，(C1-C8)取代的烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)取代的链烯基，(C2-C8)炔基，(C2-C8)取代的炔基或芳基(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，R2和R4都是OH，且R6是ORa，N3，CN，S(O)nRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)R11，-S(O)2R11，-S(O)(OR11)，-S(O)2(OR11)，-SO2NR11R12，卤素，(C1-C8)烷基，(C1-C8)取代的烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)取代的链烯基，(C2-C8)炔基，或(C2-C8)取代的炔基。
在式II的另一个实施方案中，每个R1和R2是H，R3或R4之一是ORa，且R3或R4中的另一个是(C1-C8)烷基，(C1-C8)取代的烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)取代的链烯基，(C2-C8)炔基，(C2-C8)取代的炔基或芳基(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，每个R1和R2是H，R3或R4之一是OH，且R3或R4中的另一个是(C1-C8)烷基，(C1-C8)取代的烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)取代的链烯基，(C2-C8)炔基，(C2-C8)取代的炔基或芳基(C1-C8)烷基。
在式II的另一个实施方案中，R6是ORa，N(Ra)2，N3，CN，NO2，S(O)nRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)R11，-S(O)2R11，-S(O)(OR11)，-S(O)2(OR11)，-SO2NR11R12，卤素，(C1-C8)烷基，(C4-C8)碳环基烷基，(C1-C8)取代的烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)取代的链烯基，(C2-C8)炔基，(C2-C8)取代的炔基，或芳基(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，R5是H，ORa，N(Ra)2，N3，CN，SRa，卤素，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一个方面，R5是H，N3，CN，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一个方面，R1是H，甲基，CH2OH，CH2F，乙烯基，或乙炔基。在该实施方案的另一个方面，R1是H，甲基，CH2OH，CH2F，乙烯基，或乙炔基，且R2和R4各自是ORa。在该实施方案的另一个方面，R1是H，甲基，CH2OH，CH2F，乙烯基，或乙炔基；R2和R4各自是ORa；且R3和R5各自是H。在该实施方案的另一个方面，R5是H，N3，CN，甲基，乙烯基或乙炔基；R4是ORa，且R3是H。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa，N3，卤素，CN，甲基，取代的甲基，乙烯基，取代的乙烯基，乙炔基，或取代的乙炔基；R5是H或N3；R4是ORa；R3是H；且R2是ORa。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa，N3，卤素，CN，甲基，取代的甲基，乙烯基，取代的乙烯基，乙炔基，或取代的乙炔基；R3和R5是H，且R2和R4独立地是ORa。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa，N3，卤素，CN，甲基，取代的甲基，乙烯基，取代的乙烯基，乙炔基，或取代的乙炔基；R3和R5是H；且R2和R4各自是OH。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa，N3，卤素，CN，甲基，取代的甲基，乙烯基，取代的乙烯基，乙炔基，或取代的乙炔基；R3和R5是H；且R2和R4一起形成-O(CO)O-。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa，N3，卤素，CN，甲基，取代的甲基，乙烯基，取代的乙烯基，乙炔基，或取代的乙炔基；R3是H；R2和R4独立地是ORa，且R5是N3。在该实施方案的另一个方面，R6是N3，卤素，CN，甲基，羟甲基，乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一个方面，R6是N3，卤素，CN，甲基，羟甲基，乙烯基或乙炔基；R1是H，甲基，CH2OH，CH2F，乙烯基，或乙炔基；且R2和R4各自是ORa。在该实施方案的另一个方面，R6是N3，卤素，CN，甲基，羟甲基，乙烯基或乙炔基；R1是H，甲基，CH2OH，CH2F，乙烯基，或乙炔基；R2和R4各自是ORa；且R3和R5各自是H。
在式II的一个实施方案中，R7是H，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)SR11或
Figure BPA00001249316200171
在该实施方案的一个优选方面，R7是H。在该实施方案的另一个优选方面，R7是-C(＝O)R11。在该实施方案的另一个优选方面，R7是-C(＝O)R11，其中R11是(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个优选方面，R7是
Figure BPA00001249316200172
在式II的一个实施方案中，X1是N或C-R10。在该实施方案的另一个方面，X1是N。在该实施方案的另一个方面，X1是C-R10。在该实施方案的另一个方面，X2是C-H。在该实施方案的另一个方面，X1是N和X2是C-H。在该实施方案的另一个方面，X1是C-R10和X2是CH。在该实施方案的另一个方面，X1是C-H和X2是CH。在该实施方案的另一个方面，X1是CR10和R6是ORa，N3，卤素，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)R11，-S(O)2R11，-S(O)(OR11)，-S(O)2(OR11)，-SO2NR11R12，CN，甲基，取代的甲基，乙烯基，取代的乙烯基，乙炔基，或取代的乙炔基。在该实施方案的另一个方面，X1是CR10；X2是CH；且R6是ORa，N3，卤素，CN，甲基，取代的甲基，乙烯基，取代的乙烯基，乙炔基，或取代的乙炔基。在该实施方案的另一个方面，X1是CR10；X2是CH；R1是H，甲基，CH2OH，CH2F，乙烯基，或乙炔基；R3是H；R2和R4各自是ORa；且R6是ORa，N3，卤素，CN，甲基，取代的甲基，乙烯基，取代的乙烯基，乙炔基，或取代的乙炔基。在该实施方案的另一个方面，X1是C-R10；X2是CH；R1是H，甲基，CH2OH，CH2F，乙烯基，或乙炔基；每个R3和R5是H；R2和R4各自是ORa；且R6是甲基，羟甲基，N3，卤素或CN。在该实施方案的另一个方面，X1是N和R6是ORa，N3，卤素，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)R11，-S(O)2R11，-S(O)(OR11)，-S(O)2(OR11)，-SO2NR11R12，CN，甲基，取代的甲基，乙烯基，取代的乙烯基，乙炔基，或取代的乙炔基。在该实施方案的另一个方面，X1是N；X2是CH；且R6是ORa，N3，卤素，CN，甲基，取代的甲基，乙烯基，取代的乙烯基，乙炔基，或取代的乙炔基。在该实施方案的另一个方面，X1是N；X2是CH；R1是H，甲基，CH2OH，CH2F，乙烯基，或乙炔基；R3是H；R2和R4各自是ORa；且R6是ORa，N3，卤素，CN，甲基，取代的甲基，乙烯基，取代的乙烯基，乙炔基，或取代的乙炔基。在该实施方案的另一个方面，X1是N；X2是CH；R1是H，甲基，CH2OH，CH2F，乙烯基，或乙炔基；每个R3和R5是H；R2和R4各自是ORa；且R6是甲基，羟甲基，N3，卤素或CN。
在式II的另一个实施方案中，每个R8独立地是卤素，NR11R12，N(R11)OR11，NR11NR11R12，N3，NO，NO2，CHO，CN，-CH(＝NR11)，-CH＝NHNR11，-CH＝N(OR11)，-CH(OR11)2，-C(＝O)NR11R12，-C(＝S)NR11R12，-C(＝O)OR11，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，(C4-C8)碳环基烷基，任选地取代的芳基，任选地取代的杂芳基，-C(＝O)(C1-C8)烷基，-S(O)n(C1-C8)烷基，芳基(C1-C8)烷基，OR11或SR11。在该实施方案的另一个方面，每个R8独立地是卤素，NR11R12，N(R11)OR11，NR11NR11R12，OR11或SR11。在该实施方案的另一个方面，每个R8独立地是卤素，NR11R12，N(R11)OR11，NR11NR11R12，OR11或SR11，且R1是H，甲基，CH2OH，CH2F，乙烯基，或乙炔基。在该实施方案的另一个方面，每个R8独立地是卤素，NR11R12，N(R11)OR11，NR11NR11R12，OR11或SR11和R9是H，卤素，或NR11R12。在该实施方案的另一个方面，每个R8独立地是卤素，NR11R12，N(R11)OR11，NR11NR11R12，OR11或SR11和R9是H，卤素，或NR11R12，且R1是H，甲基，CH2OH，CH2F，乙烯基，或乙炔基。在该实施方案的另一个优选方面，R8是NH2和R9是H或卤素。在该实施方案的另一个优选方面，R8是NH2和R9是H或卤素，且R1是H，甲基，CH2OH，CH2F，乙烯基，或乙炔基。在该实施方案的另一个优选方面，R8和R9各自是NH2。在该实施方案的另一个优选方面，R8和R9各自是NH2，且R1是H，甲基，CH2OH，CH2F，乙烯基，或乙炔基。在该实施方案的另一个优选方面，R8是OH，且R9是NH2。在该实施方案的另一个优选方面，R8是OH，且R9是NH2，且R1是H，甲基，CH2OH，CH2F，乙烯基，或乙炔基。
在式II的另一个实施方案中，每个R10独立地是H，卤素，NR11R12，N(R11)OR11，NR11NR11R12，N3，NO，NO2，CHO，CN，-CH(＝NR11)，-CH＝NHNR11，-CH＝N(OR11)，-CH(OR11)2，-C(＝O)NR11R12，-C(＝S)NR11R12，-C(＝O)OR11，R11，OR11或SR11。在该实施方案的另一个方面，每个R10是H，卤素，CN或任选地取代的杂芳基。
在另一个方面，式I的化合物由式III表示：
Figure BPA00001249316200191
式III
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1是H或CH3；
每个R2、R3、R4或R5独立地是H，ORa，N(Ra)2，N3，CN，NO2，S(O)nRa，卤素，(C1-C8)烷基，(C4-C8)碳环基烷基，(C1-C8)取代的烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)取代的链烯基，(C2-C8)炔基，(C2-C8)取代的炔基，或芳基(C1-C8)烷基；
或在邻近碳原子上的任意2个R2、R3、R4或R5一起形成-O(CO)O-，或与它们结合的环碳原子一起形成双键；
R6是ORa，N(Ra)2，N3，CN，NO2，S(O)nRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)R11，-S(O)2R11，-S(O)(OR11)，-S(O)2(OR11)，-SO2NR11R12，卤素，(C1-C8)烷基，(C4-C8)碳环基烷基，(C1-C8)取代的烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)取代的链烯基，(C1-C8)炔基，(C2-C8)取代的炔基，或芳基(C1-C8)烷基，或R6和R2一起形成-O(CO)O-；
其中每个R2、R3、R4、R5、R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；且其中每个所述(C1-C8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以被任选地替换为-O-、-S-或-NRa-；且
所有剩余的变量如关于式I所定义。
在式III的一个实施方案中，R1是H。
在式III的一个实施方案中，R1是CH3。
在式III的一个实施方案中，R2是H，ORa，N(Ra)2，N3，CN，NO2，S(O)nRa，卤素，(C1-C8)烷基，(C1-C8)取代的烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)取代的链烯基，(C2-C8)炔基，或(C2-C8)取代的炔基。在该实施方案的另一个方面，R2是H，ORa，N(Ra)2，N3，CN，SRa或卤素。在该实施方案的另一个方面，R2是H，OH，NH2，N3，CN，或卤素。在该实施方案的另一个方面，R2是ORa或卤素，且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R2是ORa或卤素，且R1是H。在该实施方案的另一个方面，R2是ORa或F，且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R2是ORa或F，且R1是H。在该实施方案的一个优选方面，R2是OH，且R1是甲基。在该实施方案的另一个优选方面，R2是ORa，且R1是H。在该实施方案的另一个优选方面，R2是OH，且R1是H。在该实施方案的另一个优选方面，R2是F。在该实施方案的另一个优选方面，R2是ORa，且R1是甲基。
在式III的一个实施方案中，R3是H，ORa，N(Ra)2，N3，CN，SRa，卤素，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的一个方面，R3是H或F。在该实施方案的一个优选方面，R3是H。在该实施方案的另一个优选方面，R3是H，R2是ORa或卤素，且R1是甲基。在该实施方案的另一个优选方面，R3是H，R2是ORa或卤素，且R1是H。在该实施方案的另一个方面，R3是H，R2是ORa或F，且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R3是H，R2是ORa或F，且R1是H。在该实施方案的另一个方面，R3是H，R2是ORa，且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R3是H，R2是OH，且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R3是H，R2是ORa，且R1是H。在该实施方案的另一个方面，R3是H，R2是OH，且R1是H。在该实施方案的另一个方面，每个R1、R3和R5是H，且R2是OH。
在式III的一个实施方案中，R4是H，ORa，N(Ra)2，N3，CN，SRa，卤素，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的一个优选方面，R4是ORa。在该实施方案的另一个优选方面，R4是ORa，R2是ORa或卤素，且R1是甲基。在该实施方案的另一个优选方面，R4是ORa，R2是ORa或卤素，且R1是H。在该实施方案的另一个优选方面，R4是ORa，R2是ORa或卤素，R3是H，且R1是甲基。在该实施方案的另一个优选方面，R4是ORa，R2是ORa或卤素，R3是H，且R1是H。在另一个优选的实施方案中，R4是ORa，R2是ORa或F，且R1是甲基。在另一个优选的实施方案中，R4是ORa，R2是ORa或F，且R1是H。在该实施方案的另一个优选方面，R4是ORa，R2是ORa或F，R3是H，且R1是甲基。在该实施方案的另一个优选方面，R4和R2独立地是ORa，且R1是甲基。在该实施方案的另一个优选方面，R4和R2独立地是ORa，R3是H，且R1是甲基。在该实施方案的另一个优选方面，R4和R2一起形成-O(CO)O-，R3是H，且R1是甲基。在该实施方案的另一个优选方面，R4和R2一起形成-O(CO)O-，R3是H，且R1是H。在该实施方案的另一个优选方面，R4或R2之一是ORa，且R4或R2中的另一个是OH。在该实施方案的另一个优选方面，R4或R2之一是ORa，其中Ra不是H，且R4或R2中的另一个是OH，R3是H，且R1是甲基。在该实施方案的另一个优选方面，R4或R2之一是ORa，其中Ra不是H，且R4或R2中的另一个是OH，R3是H，且R1是H。在该实施方案的另一个优选方面，R4和R2是OH，R3是H，且R1是甲基。在该实施方案的另一个优选方面，R4和R2是OH，R3是H，且R1是H。在该实施方案的另一个优选方面，R4是ORa，R2是ORa或F，且每个R1和R3是H。在该实施方案的另一个优选方面，R4和R2独立地是ORa，且R1是H。在该实施方案的另一个优选方面，R4和R2独立地是ORa，且每个R1和R3是H。
在式III的一个实施方案中，R5是H，ORa，N(Ra)2，N3，CN，SRa，卤素，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa，N(Ra)2，N3，CN，NO2，S(O)nRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)R11，-S(O)2R11，-S(O)(OR11)，-S(O)2(OR11)，-SO2NR11R12，卤素，(C1-C8)烷基，(C4-C8)碳环基烷基，(C1-C8)取代的烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)取代的链烯基，(C2-C8)炔基，(C2-C8)取代的炔基，或芳基(C1-C8)烷基，且R5是H，ORa，N(Ra)2，N3，CN，SRa，卤素，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa，N(Ra)2，N3，CN，NO2，S(O)nRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)R11，-S(O)2R11，-S(O)(OR11)，-S(O)2(OR11)，-SO2NR11R12，卤素，(C1-C8)烷基，(C4-C8)碳环基烷基，(C1-C8)取代的烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)取代的链烯基，(C2-C8)炔基，(C2-C8)取代的炔基，或芳基(C1-C8)烷基，且R5是H，N3，CN，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa，N3，CN，S(O)nRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)R11，-S(O)2R11，-S(O)(OR11)，-S(O)2(OR11)，-SO2NR11R12，卤素，(C1-C8)取代的烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)取代的链烯基，(C2-C8)炔基，或(C2-C8)取代的炔基；R5是H，N3，CN，甲基，乙烯基或乙炔基；R4是ORa，且R3是H。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa，N3，CN，S(O)nRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)R11，-S(O)2R11，-S(O)(OR11)，-S(O)2(OR11)，-SO2NR11R12，卤素，取代的甲基，乙烯基，取代的乙烯基，乙炔基，或取代的乙炔基，R5是H或N3，R4是ORa，R3是H，且R2是F或ORa。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa，N3，CN，S(O)nRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)R11，-S(O)2R11，-S(O)(OR11)，-S(O)2(OR11)，-SO2NR11R12，卤素，取代的甲基，乙烯基，取代的乙烯基，乙炔基，或取代的乙炔基，R5是H或N3，R4是ORa，R3是H，R2是ORa，且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa，N3，CN，S(O)nRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)R11，-S(O)2R11，-S(O)(OR11)，-S(O)2(OR11)，-SO2NR11R12，卤素，取代的甲基，乙烯基，取代的乙烯基，乙炔基，或取代的乙炔基，R3和R5是H，R2和R4独立地是ORa，且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa，N3，CN，S(O)nRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)R11，-S(O)2R11，-S(O)(OR11)，-S(O)2(OR11)，-SO2NR11R12，卤素，取代的甲基，乙烯基，取代的乙烯基，乙炔基，或取代的乙炔基，R3和R5是H，R2和R4是OH，且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa，N3，CN，S(O)nRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)R11，-S(O)2R11，-S(O)(OR11)，-S(O)2(OR11)，-SO2NR11R12，卤素，取代的甲基，乙烯基，取代的乙烯基，乙炔基，或取代的乙炔基，R1、R3和R5各自是H，且R2和R4是OH。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa，N3，CN，S(O)nRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)R11，-S(O)2R11，-S(O)(OR11)，-S(O)2(OR11)，-SO2NR11R12，卤素，取代的甲基，乙烯基，取代的乙烯基，乙炔基，或取代的乙炔基，R3和R5是H，R2和R4一起形成-O(CO)O-，且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa，N3，CN，S(O)nRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)R11，-S(O)2R11，-S(O)(OR11)，-S(O)2(OR11)，-SO2NR11R12，卤素，取代的甲基，乙烯基，取代的乙烯基，乙炔基，或取代的乙炔基，R1、R3和R5各自是H，且R2和R4一起形成-O(CO)O-。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa，N3，CN，S(O)nRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)R11，-S(O)2R11，-S(O)(OR11)，-S(O)2(OR11)，-SO2NR11R12，卤素，取代的甲基，乙烯基，取代的乙烯基，乙炔基，或取代的乙炔基，R1和R3各自是H，R2和R4独立地是ORa，且R5是N3。
在式III的一个实施方案中，R2和R4各自是ORa，且R1、R3或R5中的至少一个不是H。在该实施方案的另一个方面，R2和R4各自是ORa，且R1甲基。在另一个实施方案中，R2和R4各自是ORa，且R3是(C1-C8)烷基，(C1-C8)取代的烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)取代的链烯基，(C2-C8)炔基，(C2-C8)取代的炔基或芳基(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，R2和R4各自是ORa且R5是ORa，N(Ra)2，N3，CN，NO2，S(O)nRa，卤素，(C1-C8)烷基，(C1-C8)取代的烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)取代的链烯基，(C2-C8)炔基，(C2-C8)取代的炔基或芳基(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，R2和R4各自是ORa，且R6是ORa，N(Ra)2，N3，CN，NO2，S(O)nRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)R11，-S(O)2R11，-S(O)(OR11)，-S(O)2(OR11)，-SO2NR11R12，卤素，(C1-C8)烷基，(C1-C8)取代的烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)取代的链烯基，(C2-C8)炔基，(C2-C8)取代的炔基或芳基(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，R2和R4都是OH，且R6是ORa，N3，CN，S(O)nRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)R11，-S(O)2R11，-S(O)(OR11)，-S(O)2(OR11)，-SO2NR11R12，卤素，(C1-C8)烷基，(C1-C8)取代的烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)取代的链烯基，(C2-C8)炔基，或(C2-C8)取代的炔基。
在式III的另一个实施方案中，每个R1和R2是H，R3或R4之一是ORa，且R3或R4中的另一个是(C1-C8)烷基，(C1-C8)取代的烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)取代的链烯基，(C2-C8)炔基，(C2-C8)取代的炔基或芳基(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，每个R1和R2是H，R3或R4之一是ORa，且R3或R4中的另一个是(C1-C8)烷基，(C1-C8)取代的烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)取代的链烯基，(C2-C8)炔基，(C2-C8)取代的炔基或芳基(C1-C8)烷基。
在式III的另一个实施方案中，R6是ORa，N(Ra)2，N3，CN，NO2，S(O)nRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)R11，-S(O)2R11，-S(O)(OR11)，-S(O)2(OR11)，-SO2NR11R12，卤素，(C1-C8)烷基，(C4-C8)碳环基烷基，(C1-C8)取代的烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)取代的链烯基，(C2-C8)炔基，(C2-C8)取代的炔基，或芳基(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，R5是H，N3，CN，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一个方面，R1是H。在该实施方案的另一个方面，R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R1是H，且R2和R4各自是ORa。在该实施方案的另一个方面，R1是甲基，且R2和R4各自是ORa。在该实施方案的另一个方面，R1是H；R2和R4各自是ORa；且R3和R5各自是H。在该实施方案的另一个方面，R1是甲基；R2和R4各自是ORa；且R3和R5各自是H。在该实施方案的另一个方面，R5是H，N3，CN，甲基，乙烯基或乙炔基；R4是ORa，且R3是H。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa，N3，卤素，CN，甲基，取代的甲基，乙烯基，取代的乙烯基，乙炔基，或取代的乙炔基；R5是H或N3；R4是ORa；R3是H；且R2是ORa。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa，N3，卤素，CN，甲基，取代的甲基，乙烯基，取代的乙烯基，乙炔基，或取代的乙炔基；R3和R5是H，且R2和R4独立地是ORa。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa，N3，卤素，CN，甲基，取代的甲基，乙烯基，取代的乙烯基，乙炔基，或取代的乙炔基；R3和R5是H；且R2和R4各自是OH。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa，N3，卤素，CN，甲基，取代的甲基，乙烯基，取代的乙烯基，乙炔基，或取代的乙炔基；R3和R5是H；且R2和R4一起形成-O(CO)O-。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa，N3，卤素，CN，甲基，取代的甲基，乙烯基，取代的乙烯基，乙炔基，或取代的乙炔基；R3是H；R2和R4独立地是ORa且R5是N3。在该实施方案的另一个方面，R6是N3，卤素，CN，甲基，羟甲基，乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一个方面，R6是N3，卤素，CN，甲基，羟甲基，乙烯基或乙炔基；R1是H；且R2和R4各自是ORa。在该实施方案的另一个方面，R6是N3，卤素，CN，甲基，羟甲基，乙烯基或乙炔基；R1是甲基；且R2和R4各自是ORa。在该实施方案的另一个方面，R6是N3，卤素，CN，甲基，羟甲基，乙烯基或乙炔基；R1是H；R2和R4各自是ORa；且R3和R5各自是H。在该实施方案的另一个方面，R6是N3，卤素，CN，甲基，羟甲基，乙烯基或乙炔基；R1是甲基；R2和R4各自是ORa；且R3和R5各自是H。
在式III的一个实施方案中，R7是H，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)SR11或
在该实施方案的一个优选方面，R7是H。在该实施方案的另一个优选方面，R7是H，且R1是H。在该实施方案的另一个优选方面，R7是-C(＝O)R11。在该实施方案的另一个优选方面，R7是-C(＝O)R11，且R1是H。在该实施方案的另一个优选方面，R7是-C(＝O)R11，其中R11是(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个优选方面，R7是-C(＝O)R11，其中R11是(C1-C8)烷基，且R1是H。在该实施方案的另一个优选方面，R7是
Figure BPA00001249316200261
在该实施方案的另一个优选方面，R7是
Figure BPA00001249316200262
且R1是H。
在式III的另一个实施方案中，每个R8独立地是卤素，NR11R12，N(R11)OR11，NR11NR11R12，N3，NO，NO2，CHO，CN，-CH(＝NR11)，-CH＝NHNR11，-CH＝N(OR11)，-CH(OR11)2，-C(＝O)NR11R12，-C(＝S)NR11R12，-C(＝O)OR11，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，(C4-C8)碳环基烷基，任选地取代的芳基，任选地取代的杂芳基，-C(＝O)(C1-C8)烷基，-S(O)n(C1-C8)烷基，芳基(C1-C8)烷基，OR11或SR11。在该实施方案的另一个方面，每个R8独立地是卤素，NR11R12，N(R11)OR11，NR11NR11R12，OR11或SR11。在该实施方案的另一个方面，每个R8独立地是卤素，NR11R12，N(R11)OR11，NR11NR11R12，OR11或SR11，且R1是H。在该实施方案的另一个方面，每个R8独立地是卤素，NR11R12，N(R11)OR11，NR11NR11R12，OR11或SR11，且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，每个R8独立地是卤素，NR11R12，N(R11)OR11，NR11NR11R12，OR11或SR11和R9是H，卤素，或NR11R12。在该实施方案的另一个方面，每个R8独立地是卤素，NR11R12，N(R11)OR11，NR11NR11R12，OR11或SR11和R9是H，卤素，或NR11R12，且R1是H。在该实施方案的另一个方面，每个R8独立地是卤素，NR11R12，N(R11)OR11，NR11NR11R12，OR11或SR11和R9是H，卤素，或NR11R12，且R1是甲基。在该实施方案的另一个优选方面，R8是NH2和R9是H或卤素。在该实施方案的另一个优选方面，R8是NH2和R9是H或卤素，且R1是H。在该实施方案的另一个优选方面，R8是NH2和R9是H或卤素，且R1是甲基。在该实施方案的另一个优选方面，R8和R9各自是NH2。在该实施方案的另一个优选方面，R8和R9各自是NH2，且R1是H。在该实施方案的另一个优选方面，R8和R9各自是NH2，且R1是甲基。在该实施方案的另一个优选方面，R8是OH，且R9是NH2。在该实施方案的另一个优选方面，R8是OH，且R9是NH2，且R1是H。在该实施方案的另一个优选方面，R8是OH，且R9是NH2，且R1是甲基。
在式III的另一个实施方案中，每个R10独立地是H，卤素，NR11R12，N(R11)OR11，NR11NR11R12，N3，NO，NO2，CHO，CN，-CH(＝NR11)，-CH＝NHNR11，-CH＝N(OR11)，-CH(OR11)2，-C(＝O)NR11R12，-C(＝S)NR11R12，-C(＝O)OR11，R11，OR11或SR11。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa，N3，卤素，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)R11，-S(O)2R11，-S(O)(OR11)，-S(O)2(OR11)，-SO2NR11R12，CN，甲基，取代的甲基，乙烯基，取代的乙烯基，乙炔基，或取代的乙炔基。在该实施方案的另一个方面，每个R10是H，卤素，CN或任选地取代的杂芳基，且R6是ORa，N3，卤素，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)R11，-S(O)2R11，-S(O)(OR11)，-S(O)2(OR11)，-SO2NR11R12，CN，甲基，取代的甲基，乙烯基，取代的乙烯基，乙炔基，或取代的乙炔基。在该实施方案的另一个方面，R10是H，且R6是ORa，N3，卤素，CN，甲基，取代的甲基，乙烯基，取代的乙烯基，乙炔基，或取代的乙炔基。在该实施方案的另一个方面，R3是H；R2和R4各自是ORa；且R6是ORa，N3，卤素，CN，甲基，取代的甲基，乙烯基，取代的乙烯基，乙炔基，或取代的乙炔基。在该实施方案的另一个方面，每个R3和R5是H；R2和R4各自是ORa；且R6是甲基，羟甲基，N3，卤素或CN。
在式I-III的一个实施方案中，R11或R12独立地是H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，(C4-C8)碳环基烷基，任选地取代的芳基，任选地取代的杂芳基，-C(＝O)(C1-C8)烷基，-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基。在另一个实施方案中，R11和R12与它们二者结合的氮一起形成3-7元杂环，其中所述杂环的任意一个碳原子可以任选地被替换为-O-、-S-或-NRa-。因此，作为实例且不作为限制，部分-NR11R12可以由下述杂环表示：
Figure BPA00001249316200281
等。
在式I-III的另一个实施方案中，R2，R3，R4，R5，R6，R11或R12独立地是(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基，其中所述(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤素、羟基、CN、N3，N(Ra)2或ORa取代。因此，作为实例且不作为限制，R2，R3，R4，R5，R6，R11或R12可以表示部分例如-CH(NH2)CH3，-CH(OH)CH2CH3，-CH(NH2)CH(CH3)2，-CH2CF3，-(CH2)2CH(N3)CH3，-(CH2)6NH2等。
在式I-III的另一个实施方案中，R2，R3，R4，R5，R6，R11或R12是(C1-C8)烷基，其中每个所述(C1-C8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以被任选地替换为-O-、-S-或-NRa。因此，作为实例且不作为限制，R2，R3，R4，R5，R6，R11或R12可以表示部分例如-CH2OCH3，-CH2OCH2CH3，-CH2OCH(CH3)2，-CH2SCH3，-(CH2)6OCH3，-(CH2)6N(CH3)2等。
在另一个实施方案中，在下面以表格形式(表6)命名式I、式II或式III的化合物，作为通式Iv的化合物：
Figure BPA00001249316200282
式IV
其中X1和X2表示如下面在表1-2中定义的结合到四氢呋喃基环的取代基；B是下面在表4中定义的嘌呤；且X3表示下面在表3中所述的嘌呤碱基B的环元件。
在X1、X2和B的每个结构中，指示了核心结构核糖的结合点。在每个结构X3中，指示了核心结构嘌呤的结合点。在表1-4中的每个结构由字母数字“代码”代表。因而，使用下述的排列，X1.X2.X3.B，通过组合代表每个结构部分的“代码”，可以以列表形式指定式IV化合物的每个结构。因而，例如，X1a.X2c.X3a.B1表示下述结构：
Figure BPA00001249316200291
表1：X1结构
  代码   结构
  X1a   CN
  X1b   CH3
  X1c   N3
  X1d   CH2OH
表2：X2结构
Figure BPA00001249316200292
表3：X3结构
  代码   结构
  X3a   -N＝
  X3b   -CH＝
  X3c   -CF＝
表4：B结构
Figure BPA00001249316200301
表6：式IV的化合物的列表
X1a.X2b.X3a.B1，X1a.X2b.X3a.B2，X1a.X2b.X3a.B3，X1a.X2b.X3a.B4，
X1a.X2b.X3b.B1，X1a.X2b.X3b.B2，X1a.X2b.X3b.B3，X1a.X2b.X3b.B4，
X1a.X2b.X3c.B1，X1a.X2b.X3c.B2，X1a.X2b.X3c.B3，X1a.X2b.X3c.B4，
X1a.X2c.X3a.B1，X1a.X2c.X3a.B2，X1a.X2c.X3a.B3，X1a.X2c.X3a.B4，
X1a.X2c.X3b.B1，X1a.X2c.X3b.B2，X1a.X2c.X3b.B3，X1a.X2c.X3b.B4，
X1a.X2c.X3c.B1，X1a.X2c.X3c.B2，X1a.X2c.X3c.B3，X1a.X2c.X3c.B4，
X1b.X2a.X3a.B1，X1b.X2a.X3a.B2，X1b.X2a.X3a.B3，X1b.X2a.X3a.B4，
X1b.X2a.X3b.B1，X1b.X2a.X3b.B2，X1b.X2a.X3b.B3，X1b.X2a.X3b.B4，
X1b.X2a.X3c.B1，X1b.X2a.X3c.B2，X1b.X2a.X3c.B3，X1b.X2a.X3c.B4，
X1b.X2b.X3a.B1，X1b.X2b.X3a.B2，X1b.X2b.X3a.B3，X1b.X2b.X3a.B4，
X1b.X2b.X3b.B1，X1b.X2b.X3b.B2，X1b.X2b.X3b.B3，X1b.X2b.X3b.B4，
X1b.X2b.X3c.B1，X1b.X2b.X3c.B2，X1b.X2b.X3c.B3，X1b.X2b.X3c.B4，
X1b.X2c.X3a.B1，X1b.X2c.X3a.B2，X1b.X2c.X3a.B3，X1b.X2c.X3a.B4，
X1b.X2c.X3b.B1，X1b.X2c.X3b.B2，X1b.X2c.X3b.B3，X1b.X2c.X3b.B4，
X1b.X2c.X3c.B1，X1b.X2c.X3c.B2，X1b.X2c.X3c.B3，X1b.X2c.X3c.B4，
X1c.X2a.X3a.B1，X1c.X2a.X3a.B2，X1c.X2a.X3a.B3，X1c.X2a.X3a.B4，
X1c.X2a.X3b.B1，X1c.X2a.X3b.B2，X1c.X2a.X3b.B3，X1c.X2a.X3b.B4，
X1c.X2a.X3c.B1，X1c.X2a.X3c.B2，X1c.X2a.X3c.B3，X1c.X2a.X3c.B4，
X1c.X2b.X3a.B1，X1c.X2b.X3a.B2，X1c.X2b.X3a.B3，X1c.X2b.X3a.B4，
X1c.X2b.X3b.B1，X1c.X2b.X3b.B2，X1c.X2b.X3b.B3，X1c.X2b.X3b.B4，
X1c.X2b.X3c.B1，X1c.X2b.X3c.B2，X1c.X2b.X3c.B3，X1c.X2b.X3c.B4，
X1c.X2c.X3a.B1，X1c.X2c.X3a.B2，X1c.X2c.X3a.B3，X1c.X2c.X3a.B4，
X1c.X2c.X3b.B1，X1c.X2c.X3b.B2，X1c.X2c.X3b.B3，X1c.X2c.X3b.B4，
X1c.X2c.X3c.B1，X1c.X2c.X3c.B2，X1c.X2c.X3c.B3，X1c.X2c.X3c.B4，
X1d.X2a.X3a.B1，X1d.X2a.X3a.B2，X1d.X2a.X3a.B3，X1d.X2a.X3a.B4，
X1d.X2a.X3b.B1，X1d.X2a.X3b.B2，X1d.X2a.X3b.B3，X1d.X2a.X3b.B4，
X1d.X2a.X3c.B1，X1d.X2a.X3c.B2，X1d.X2a.X3c.B3，X1d.X2a.X3c.B4。
在另一个实施方案中，式I-III是选自下述的化合物
Figure BPA00001249316200311
Figure BPA00001249316200321
Figure BPA00001249316200331
或其药学上可接受的盐。
定义
除非另有说明，本文使用的术语和短语具有如下含义：
当在本文中使用商品名时，申请人意在独立地包括商品名产品和该商品名产品的活性药物组分。
本文使用的″本发明的化合物″或″式I的化合物″是指式I的化合物或其药学上可接受的盐。类似地，就可分离的中间体而言，短语″式(编号)的化合物″是指该式的化合物及其药学上可接受到盐。
“烷基”为含正、仲、叔或环碳原子的烃。例如，烷基可以具有1-20个碳原子(即C1-C20烷基)、1-8个碳原子(即，C1-C8烷基)或1-6个碳原子(即C1-C6烷基)。合适的烷基的实例包括、但不限于，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，1-丙基(n-Pr，n-丙基，-CH2CH2CH3)，2-丙基(iPr，i-丙基，-CH(CH3)2)，1-丁基(n-Bu，n-丁基，-CH2CH2CH2CH3)，2-甲基-1-丙基(i-Bu，i-丁基，-CH2CH(CH3)2)，2-丁基(s-Bu，s-丁基，-CH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙基(t-Bu，t-丁基，-C(CH3)3)，1-戊基(n-戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3，和辛基(-(CH2)7CH3)。
“烷氧基”是指具有式-O-烷基的基团，其中如上述定义的烷基通过氧原子与母体分子连接。烷氧基的烷基部分可以具有1-20个碳原子(即C1-C20烷氧基)，1-12个碳原子(即C1-C12烷氧基)或1-6个碳原子(即C1-C6烷氧基)。合适的烷氧基的实例包括、但不限于，甲氧基(-O-CH3或-OMe)，乙氧基(-OCH2CH3或-OEt)，t-丁氧基(-O-C(CH3)3或-OtBu)等。
“卤代烷基”为如上述定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子被卤原子取代。卤代烷基的烷基部分可以具有1-20个碳原子(即C1-C20卤代烷基)，1-12个碳原子(即C1-C12卤代烷基)或1-6个碳原子(即C1-C6烷基)。合适的卤代烷基的实例包括、但不限于，-CF3，-CHF2，-CFH2，-CH2CF3，等。
“链烯基”是含正、仲、叔或环碳原子的烃，其具有至少一个不饱和位置，即碳-碳sp2双键。例如，链烯基可以具有2-20个碳原子(即，C2-C20链烯基)，2-8个碳原子(即，C2-C8链烯基)，或2-6个碳原子(即，C2-C6链烯基)。合适的链烯基的实例包括、但不限于，乙烯基(-CH＝CH2)，烯丙基(-CH2CH＝CH2)，环戊烯基(-C5H7)，和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。
“炔基”是含正、仲、叔或环碳原子的烃，其具有至少一个不饱和位置，即碳-碳sp三键。例如，炔基可以具有2-20个碳原子(即，C2-C20炔基)，2-8个碳原子(即，C2-C8炔烃，)，或2-6个碳原子(即，C2-C6炔基)。合适的炔基的实例包括、但不限于，乙炔基(-C≡CH)，炔丙基(-CH2C≡CH)，等。
“亚烷基”是指饱和支链或直链或环状烃基，其具有2个通过从母体烷的同一个或两个不同碳原子上除去两个氢原子衍生出的一价基团中心。例如，亚烷基可以具有1-20个碳原子，1-10个碳原子或1-6个碳原子。典型的亚烷基包括、但不限于，亚甲基(-CH2-)，1，1-乙基(-CH(CH3)-)，1，2-乙基(-CH2CH2-)，1，1-丙基(-CH(CH2CH3)-)，1，2-丙基(-CH2CH(CH3)-)，1，3-丙基(-CH2CH2CH2-)，1，4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)，等。
“亚烯基”是指不饱和支链或直链或环状烃基，其具有2个通过从母体烯的同一个或两个不同碳原子上除去两个氢原子衍生出的一价基团中心。例如，亚烯基可以具有1-20个碳原子，1-10个碳原子或1-6个碳原子。典型的亚烯基包括、但不限于，1，2-乙烯(-CH＝CH-)。
“亚炔基”是指不饱和支链或直链或环状烃基，其具有2个通过从母体炔的同一个或两个不同碳原子上除去两个氢原子衍生出的一价基团中心。例如，亚炔基可以具有1-20个碳原子，1-10个碳原子或1-6个碳原子。典型的亚炔基包括、但不限于，乙炔(-C≡C-)，炔丙基(-CH2C≡C-)和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡C-)。
“氨基”泛指具有式-N(X)2的氮基团，其可以视作铵的衍生物，其中每个“X”独立地是H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的碳环基，取代的或未取代的杂环基等。氮的杂化约是sp3。氨基的非限制类型包括-NH2，-N(烷基)2，-NH(烷基)，-N(碳环基)2，-NH(碳环基)，-N(杂环基)2，-NH(条环基)，-N(芳基)2，-NH(芳基)，-N(烷基)(芳基)，-N(烷基)(杂环基)，-N(碳环基)(杂环基)，-N(芳基)(杂芳基)，-N(烷基)(杂芳基)，等。术语“烷基氨基”是指被至少一个烷基取代的氨基。氨基的非限制性实例包括-NH2，-NH(CH3)，-N(CH3)2，-NH(CH2CH3)，-N(CH2CH3)2，-NH(苯基)，-N(苯基)2，-NH(苄基)，-N(苄基)2，等。取代的烷基氨基泛指如上定义的烷基氨基，其中至少一个本文定义的取代的烷基结合氨基氮原子。取代的烷基氨基的非限制性实例包括-NH(亚烷基-C(O)-OH)，-NH(亚烷基-C(O)-O-烷基)，-N(亚烷基-C(O)-OH)2，-N(亚烷基-C(O)-O-烷基)2等。
“芳基”是指通过从母体芳族环系的单一碳原子上除去一个氢原子衍生的芳族烃基。例如，芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子或6-10个碳原子。典型的芳基包括、但不限于，衍生自苯(例如苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯等的基团。
“芳烷基”是指这样的无环烷基，其中与碳原子(一般为末端或sp3碳原子)键合的氢原子之一被芳基取代。典型的芳烷基包括、但不限于，苄基，2-苯乙-1-基，萘基甲基，2-萘乙-1-基，萘并苄基，2-萘并苯乙-1-基等。芳烷基可以包含7-20个碳原子，例如烷基部分为1-6个碳原子，且芳基部分为6-14个碳原子。
“芳基链烯基”是指这样的无环链烯基，其中与碳原子(一般为末端或sp3碳原子，而且还有sp2碳原子)键合的氢原子之一被芳基取代。芳基链烯基的芳基部分可以包括，例如，本文披露的任意芳基，且芳基链烯基的链烯基部分可以包括，例如，本文披露的任意链烯基。芳基链烯基可以包含8-20个碳原子，例如链烯基部分为2-6个碳原子，且芳基部分为6-14个碳原子。
“芳基炔基”是指这样的无环炔基，其中与碳原子(一般为末端或sp3碳原子，而且还有sp碳原子)键合的氢原子之一被芳基取代。芳基炔基的芳基部分可以包括，例如，本文披露的任意芳基，且芳基炔基的炔基部分可以包括，例如，本文披露的任意炔基。芳基炔基可以包含8-20个碳原子，例如炔基部分为2-6个碳原子，且芳基部分为6-14个碳原子。
涉及烷基、亚烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、杂环基、杂芳基、碳环基等的术语“取代的”，例如，“取代的烷基”，“取代的亚烷基”，“取代的芳基”，“取代的芳烷基”，“取代的杂环基”和“取代的碳环基”分别是指烷基、亚烷基、芳基、芳烷基、杂环基、碳环基，其中一个或多个氢原子各自独立地被非氢取代基取代。典型的取代基包括、但不限于，-X，-Rb，-O-，＝O，-ORb，-SRb，-S-，-NRb 2，-N+Rb 3，＝NRb，-CX3，-CN，-OCN，-SCN，-N＝C＝O，-NCS，-NO，-NO2，＝N2，-N3，-NHC(＝O)Rb，-OC(＝O)Rb，-NHC(＝O)NRb 2，-S(＝O)2-，-S(＝O)2OH，-S(＝O)2Rb，-OS(＝O)2ORb，-S(＝O)2NRb 2，-S(＝O)Rb，-OP(＝O)(ORb)2，-P(＝O)(ORb)2，-P(＝O)(O-)2，-P(＝O)(OH)2，-P(O)(ORb)(O-)，-C(＝O)Rb，-C(＝O)X，-C(S)Rb，-C(O)ORb，-C(O)O-，-C(S)ORb，-C(O)SRb，-C(S)SRb，-C(O)NRb 2，-C(S)NRb 2，-C(＝NRb)NRb 2，其中每个X独立地是卤素：F，Cl，Br，或I；且每个Rb独立地是H，烷基，芳基，芳烷基，杂环，或保护基或前药部分。亚烷基，亚烯基和亚炔基也可以类似地被取代。除非另有说明，当术语“取代的”与诸如芳烷基等基团结合使用时，它具有2个或多个能取代的部分，取代基可以结合至芳基部分、烷基部分或二者。
本文使用的术语“前体药物”是指任意的化合物，在对生物系统给药时，作为自发化学反应、酶催化化学反应、光解和/或代谢化学反应的结果，它生成药物物质，即活性成分。前体药物由此是治疗活性化合物的共价修饰的类似物或潜伏形式。
本领域技术人员会认识到，应选择式I-III化合物的取代基和其它部分，以便提供足以稳定提供药学有用化合物的化合物，所述药学有用的化合物可以被配制成可接受的稳定药物组合物。预期具有这类稳定性的式I-III的化合物属于本发明的范围。
“杂烷基”是指烷基，其中一个或多个碳原子被杂原子(例如O，N或S)取代。例如，如果与母体分子连接的烷基的碳原子被杂原子(例如O，N或S)取代，那么所得杂烷基分别为烷氧基(例如-OCH3等)，胺(例如-NHCH3，-N(CH3)2等)或硫代烷基(例如-SCH3)。如果不与母体分子连接的烷基的非末端碳原子被杂原子(例如O，N或S)取代，那么所得杂烷基分别为烷基醚(例如-CH2CH2-O-CH3等)，烷基胺(例如-CH2NHCH3，-CH2N(CH3)2等)或硫代烷基醚(例如-CH2-S-CH3)。如果烷基的末端碳原子被杂原子(例如O，N或S)取代，那么所得杂烷基分别为羟基烷基(例如-CH2CH2-OH)，氨基烷基(例如-CH2NH2)或烷硫基(例如-CH2CH2-SH)。杂烷基可以具有例如，1-20个碳原子，1-10个碳原子或1-6个碳原子。C1-C6杂烷基是指具有1-6个碳原子的杂烷基。
本文使用的“杂环”或“杂环基”包括、作为实例且不作为限制，描述在下列文献中的那些杂环：Paquette，Leo A.；Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin，New York，1968)，特别是第1，3，4，6，7和9章；The Chemistry of Heterocyclic Compounds，A Series of Monographs”(John Wiley&Sons，New York，1950 to present)，特别是第13，14，16，19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566。在本发明的一个具体的实施方案中，“杂环”包括如本文定义的“碳环”，其中一个或多个(例如1，2，3或4)碳原子已经被杂原子(例如O，N或S)取代。术语“杂环”或“杂环基”包括饱和环、部分不饱和环和芳族环(即杂芳族环)。取代的杂环基包括，例如，被本文披露的任意取代基(包括羰基)取代的杂环。羰基取代的杂环基的非限制性实例为：
Figure BPA00001249316200391
杂环的实例包括，作为实例且不作为限制，吡啶基，二羟基吡啶基，四氢吡啶基(哌啶基)，噻唑基，四氢苯硫基，硫氧化的四氢苯硫基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，四唑基，苯并呋喃基，噻萘基，吲哚基，indolenyl，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，哌啶基，4-哌啶酮基，吡咯烷基，2-吡咯烷酮基，吡咯啉基，四氢呋喃基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，十氢喹啉基，八氢异喹啉基，吖辛基(azocinyl)，三嗪基，6H-1，2，5-噻二嗪基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，噻吩基，噻蒽基(thianthrenyl)，吡喃基，异苯并呋喃基，色烯基，呫吨基，酚黄素基(phenoxathinyl)，2H-吡咯基，异噻唑基，异
唑基，吡嗪基，哒嗪基，吲嗪基，异吲哚基，3H-吲哚基，1H-吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，酞嗪基，萘啶基，喹啉基，喹唑啉基，噌啉基，蝶啶基，4aH-咔唑基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，嘧啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，呋咱基，吩嗪基，异苯并二氢吡喃基，苯并二氢吡喃基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌嗪基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，奎宁环基，吗啉基，
唑烷基，苯并三唑基，苯并异唑基，羟吲哚基，苯并唑啉基，靛红酰基(isatinoyl)和双-四氢呋喃基：
Figure BPA00001249316200392
作为实例且不作为限制，碳键合的杂环键合在吡啶的2、3、4、5或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位，唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，异唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位，氮丙啶的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。更一般地，碳键合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
作为实例且不作为限制，氮键合的杂环键合在氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位，异吲哚或异二氢吲哚的2位，吗啉的4位和咔唑或β-咔啉的9位。更一般地，氮键合的杂环包括1-吖啶基(1-aziridyl)、1-氮杂环丁二烯基(azetedyl)、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。
“杂环基烷基”是指这样的无环烷基，其中与碳原子(一般为末端或sp3碳原子)键合的氢原子之一被杂环基取代(即杂环基-亚烷基-部分)。典型的杂环基烷基包括、但不限于，杂环基-CH2-，2-(杂环基)乙-1-基等，其中“杂环基”部分包括上述任意的杂环基，包括描述在Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中的那些。本领域技术人员还可以理解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键与杂环基烷基的烷基部分连接，只要所得基团为化学稳定的。杂环基烷基包含3-20个碳原子，例如，芳烷基的烷基部分为1-6个碳原子，且杂环基部分为2-14个碳原子。杂环基烷基的实例包括，作为实例且不作为限制，5-元含硫、氧和/或氮的杂环，诸如噻唑基甲基，2-噻唑基乙-1-基，咪唑基甲基，唑基甲基，噻二唑甲基等，6-元含硫、氧和/或氮的杂环，诸如哌啶基甲基，哌嗪基甲基，吗啉基甲基，吡啶基甲基(pyridizylmethyl)，吡啶基甲基，嘧啶基甲基，吡嗪基甲基等。
“杂环基烯基”是指这样的无环链烯基，其中与碳原子(一般为末端或sp3碳原子，还有sp2碳原子)键合的氢原子之一被杂环基取代(即杂环基-亚链烯基-部分)。杂环基链烯基的杂环基部分包括本文所述的任意杂环基，包括描述在Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中的那些；杂环基链烯基的链烯基部分包括本文披露的任意链烯基。本领域技术人员还可以理解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键与杂环基链烯基的链烯基部分连接，只要所得基团为化学稳定的。杂环基链烯基包含4-20个碳原子，例如杂环基链烯基的链烯基部分为2-6个碳原子，且杂环基部分为2-14个碳原子。
“杂环基炔基”是指这样的无环炔基，其中与碳原子(一般为末端或sp3碳原子，还有sp碳原子)键合的氢原子之一被杂环基取代(即杂环基-亚炔基-部分)。杂环基炔基的杂环基部分包括本文所述的任意杂环基，包括描述在Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中的那些，且杂环基炔基的炔基部分包括本文披露的任意炔基。本领域技术人员还可以理解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键与杂环基炔基的炔基部分连接，只要所得基团为化学稳定的。杂环基炔基包含4-20个碳原子，例如杂环基炔基的炔基部分为2-6个碳原子，且杂环基部分为2-14个碳原子。
“杂芳基”是指在环中上具有至少一个杂原子的芳族杂环基。可以在芳族环上包括的合适的杂原子的非限制性实例包括氧、硫和氮。杂芳基环的非限制性实例包括在“杂环基”定义中所列的所有那些芳族环，包括吡啶基，吡咯基，唑基，吲哚基，异吲哚基，嘌呤基，呋喃基，噻吩基，苯并呋喃基，苯并苯硫基，咔唑基，咪唑基，噻唑基，异唑基，吡唑基，异噻唑基，喹啉基，异喹啉基，哒嗪基，嘧啶基，吡唑基等。
“碳环”或“碳环基”是指饱和的(即环烷基)、部分不饱和的(例如环烯基，环烷二烯基等)或芳族环，其具有3-7个碳原子作为单环，7-12个碳原子作为双环，和高达约20个碳原子作为多环。单环碳环具有3-7个环原子，更一般的是5或6个环原子。双环碳环具有7-12个环原子，例如排列为双环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]系统；或9或10个环原子，排列为双环[5，6]或[6，6]系统或螺-稠合环。单环碳环的非限制性实例包括环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊-1-烯基，1-环戊-2-烯基，1-环戊-3-烯基，环己基，1-环己-1-烯基，1-环己-2-烯基，1-环己-3-烯基和苯基。双环碳环的非限制性实例包括萘基，四氢萘，和decaline。
“碳环基烷基”是指这样的无环烷基，其中与碳原子结合的氢原子之一被本文所述的碳环基取代。碳环基烷基的典型的、但非限制性的实例包括环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基甲基，环戊基甲基和环己基甲基。
“芳基杂烷基”是指如本文定义的杂烷基，其中氢原子(可以与碳原子或杂原子连接)已经被如本文定义的芳基取代。芳基可以与杂烷基的碳原子或杂烷基的杂原子键合，只要所得芳基杂烷基提供化学上稳定的部分。例如，芳基杂烷基可以具有通式-亚烷基-O-芳基，-亚烷基-O-亚烷基-芳基，-亚烷基-NH-芳基，-亚烷基-NH-亚烷基-芳基，-亚烷基-S-芳基，-亚烷基-S-亚烷基-芳基等。此外，上述通式中的任意亚烷基部分可以进一步被本文定义或例举的任意取代基取代。
“杂芳烷基”是指如本文定义的烷基，其中氢原子已经被如本文定义的杂芳基取代。杂芳烷基的非限制性实例包括-CH2-吡啶基，-CH2-吡咯基，-CH2-唑基，-CH2-吲哚基，-CH2-异吲哚基，-CH2-嘌呤基，-CH2-呋喃基，-CH2-噻吩基，-CH2-苯并呋喃基，-CH2-苯并苯硫基，-CH2-咔唑基，-CH2-咪唑基，-CH2-噻唑基，-CH2-异唑基，-CH2-吡唑基，-CH2-异噻唑基，-CH2-喹啉基，-CH2-异喹啉基，-CH2-哒嗪基(pyridazyl)，-CH2-嘧啶基，-CH2-吡嗪基(pyrazyl)，-CH(CH3)-吡啶基，-CH(CH3)-吡咯基，-CH(CH3)-唑基，-CH(CH3)-吲哚基，-CH(CH3)-异吲哚基，-CH(CH3)-嘌呤基，-CH(CH3)-呋喃基，-CH(CH3)-噻吩基，-CH(CH3)-苯并呋喃基，-CH(CH3)-苯并硫苯基，-CH(CH3)-咔唑基，-CH(CH3)-咪唑基，-CH(CH3)-噻唑基，-CH(CH3)-异唑基，-CH(CH3)-吡唑基，-CH(CH3)-异噻唑基，-CH(CH3)-喹啉基，-CH(CH3)-异喹啉基，-CH(CH3)-哒嗪基(pyridazyl)，-CH(CH3)-嘧啶基，-CH(CH3)-吡嗪基(pyrazyl)等。
涉及式I-III化合物的具体部分的术语“任选地取代的”(例如任选地取代的芳基)是指这样的部分，其中所有取代基是氢，或其中该部分的一个或多个氢可以被取代基(例如在“取代的”定义下列出的那些)取代。
涉及式I-III化合物的具体部分的术语“任选地替换的”(例如，所述(C1-C8)烷基的碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-替换)是指，(C1-C8)烷基的一个或多个亚甲基可以被0、1、2或更多个指定的基团(例如，-O-，-S-，或-NRa-)替换。
涉及烷基、链烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基部分的术语“非末端碳原子”是指所述部分的这样的碳原子，其插入所述部分的第一个碳原子和所述部分的最后一个碳原子之间。因此，作为实例且不作为限制，在烷基部分-CH2(C＊)H2(C＊)H2CH3或亚烷基部分-CH2(C＊)H2(C＊)H2CH2-中，C＊原子视作非末端碳原子。
某些Y和Y1供选方案是氮氧化物例如+N(O)(R)或+N(O)(OR)。这些氮氧化物(如这里显示的，结合碳原子)也可以分别由电荷分离的基团例如
Figure BPA00001249316200431
表示，且就描述本发明目的而言，意在与前述表示等效。
“连接物(linker)”或“连接基(link)”是指包含共价键或原子链的化学部分。连接物包括烷氧基(例如，聚亚乙基氧，PEG，聚亚甲基氧)和烷氨基(例如，聚亚乙基氨基，JeffamineTM)的重复单位；和二酸酯和酰胺，包括琥珀酸酯、琥珀酰胺、二羟乙酸酯、丙二酸酯和己酰胺。
术语例如“氧-连接的”、“氮-连接的”、“碳-连接的”、“硫-连接的”或“磷-连接的”是指，如果通过使用一个部分中的超过一类原子可以形成2个部分之间的键，则在所述部分之间形成的键通过指定的原子。例如，氮-连接的氨基酸通过氨基酸的氮原子键合，而不是通过氨基酸的氧或碳原子。
除非另有指示，式I-III的化合物的碳原子意在具有4个化合价。在有些其中碳原子不具有足够数目的结合变量来生成4个化合价的化学结构表示中，提供4个化合价所需要的剩余碳取代基应当假定为氢。例如，
Figure BPA00001249316200441
具有与
相同的含义。
“保护基”是指掩蔽或改变官能团的性质或化合物整体的性质的化合物部分。保护基的化学子结构相差很大。保护基的一个功能是，用作合成母体药物的中间体。化学保护基和保护/去保护的策略是本领域熟知的。参见：″Protective Groups in Organic Chemistry″，Theodora W.Greene(John Wiley&Sons，Inc.，New York，1991。保护基经常用于掩蔽某些官能团的反应性，辅助希望的化学反应的效率，例如以有序的和有计划的方式产生和断裂化学键。除了受保护的官能团的反应性以外，化合物官能团的保护会改变其它物理性质，例如极性、亲脂性(疏水性)和通过普通分析工具可以测量的其它性质。化学上受保护的中间体本身可以是生物学上有活性的或无活性的。
受保护的化合物也可以表现出改变的、且在有些情况下优化的体外和体内性质，例如穿过细胞膜，和对酶降解或扣留的抗性。在该作用中，具有预期疗效的受保护的化合物可以称作前药。保护基的另一个功能是，将母体药物转化成前药，由此前药在体内转化后释放出母体药物。因为有活性的前药可以比母体药物更有效地吸收，前药可以具有比母体药物更大的体内效力。在体外(在化学中间体的情况下)或在体内(在前药的情况下)去除保护基。利用化学中间体，在去保护后得到的产物(例如醇)是生理上可接受的并不特别重要，尽管通常更希望这样，如果产物是药理学上无害的。
“前药部分”是指，在代谢过程中，全身地，在细胞内，通过水解、酶切割，或通过一些其它过程，从有活性的抑制化合物分离出的不稳定的官能团(Bundgaard，Hans，“Design and Application of Prodrugs”见Textbook of Drug Design and Development(1991)，P.Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard，编.Harwood Academic Publishers，113-191页)。能对本发明的膦酸酯前药化合物产生酶激活机制的酶包括、但不限于，酰胺酶，酯酶，微生物酶，磷脂酶，胆碱酯酶，和磷酸酯酶。前药部分可以用于增强溶解度、吸收和亲脂性，以优化药物递送、生物利用度和功效。
前药部分可以包括有活性的代谢物或药物本身。
示例性的前药部分包括水解敏感的或不稳定的酰氧基甲基酯-CH2OC(＝O)R30和酰氧基甲基碳酸酯-CH2OC(＝O)OR30，其中R30是C1-C6烷基，C1-C6取代的烷基，C6-C20芳基或C6-C20取代的芳基。酰氧基烷基酯用作羧酸的前药策略，然后应用于磷酸酯和膦酸酯，参见Farquhar等人(1983)J.Pharm.Sci.72：324；和美国专利号4816570，4968788，5663159和5792756。在本发明的某些化合物中，前药部分是磷酸酯基的一部分。酰氧基烷基酯可以用于递送磷酸穿过细胞膜，和增强口服生物利用度。酰氧基烷基酯的一种相近变体是烷氧基羰基氧烷基酯(碳酸酯)，也可以增强口服生物利用度，作为本发明组合的化合物中的前药部分。一种示例性的酰氧基甲基酯是特戊酰基氧甲氧基(POM)-CH2OC(＝O)C(CH3)3。一种示例性的酰氧基甲基碳酸酯前药部分是特戊酰基氧甲基碳酸酯(POC)-CH2OC(＝O)OC(CH3)3。
磷酸酯基可以是磷酸酯前药部分。前药部分可以对水解敏感，例如，但不限于，包含特戊酰基氧甲基碳酸酯(POC)或POM基团的那些。或者，前药部分可以对酶促切割敏感，例如乳酸酯或亚膦酰胺酯(phosphonamidate)-酯基团。
含磷基团的芳基酯、尤其是苯基酯，据报道会增强口服生物利用度(DeLambert等人(1994)J.Med.Chem.37：498)。也已经描述了含有在磷酸酯邻位的羧酸酯的苯基酯(Khamnei和Torrence，(1996)J.Med.Chem.39：4109-4115)。据报道，苄基酯会产生母体膦酸。在有些情况下，在邻位或对位的取代基可以加速水解。通过诸如酯酶、氧化酶等酶的作用，具有酰化的苯酚或烷基化的苯酚的苄基类似物可以产生苯酚化合物，其又经历在苄基的C-O键处的切割，产生磷酸和醌甲基化物中间体。这类前药的实例描述在：Mitchell等人(1992)J.Chem.Soc.Perkin Trans.I2345；Brook等人WO 91/19721。已经描述了其它苄基前药，其含有与苄基的亚甲基相连的含羧酸酯的基团(Glazier等人WO 91/19721)。据报道，含硫的前药可以用于膦酸酯药物的细胞内递送。这些前酯(proester)含有乙硫基，其中巯基要么被酰基酯化，要么与另一个巯基化合，形成二硫键。去酯化或二硫键的还原，产生游离的含巯中间体，其随后分解成磷酸和环硫化物(Puech等人(1993)Antiviral Res.，22：155-174；Benzaria等人(1996)J.Med.Chem.39：4958)。环状膦酸酯也已经被描述为含磷化合物的前药(Erion等人，美国专利号6312662)。
应当指出，本发明包括，在式I、式II或式III范围内的化合物和其药学上可接受的盐的所有对映异构体、非对映异构体和外消旋混合物、互变异构体、多晶型、假多晶型。这些对映异构体和非对映异构体的所有混合物都在本发明的范围内。
式I-III化合物和它的药学上可接受的盐可以作为不同的多晶型或假多晶型存在。本文使用的晶体多形现象是指晶体化合物以不同晶体结构存在的能力。晶体多形现象可以源自晶体包装中的差异(包装多形现象)或相同分子的不同构象异构体之间的包装差异(构象多形现象)。本文使用的晶体假多形现象是指化合物的水合物或溶剂化物以不同晶体结构存在的能力。本发明的假多晶型可以由于晶体包装中的差异(包装假多形现象)或由于相同分子的不同构象异构体之间的包装差异(构象假多形现象)而存在。本发明包含式I-III化合物和它们的药学上可接受的盐的所有多晶型和假多晶型。
式I-III化合物和它的药学上可接受的盐也可以作为无定形体存在。本文使用的无定形体是这样的固体，其中所述固体中的原子的位置不存在长程有序。当晶体大小是2纳米或更小时，该定义也适用。可以使用包括溶剂在内的添加剂，建立本发明的无定形形式。本发明包含式I-III化合物和它们的药学上可接受的盐的所有无定形形式。
包含选择的取代基的式I-III化合物具有递归度。在该上下文中，″递归取代基″是指，取代基可再引用其本身的另一实例。由于这些取代基的递归性质，理论上，在任何指定的实施方案中可存在大量化合物。例如，Rx包含Ry取代基。Ry可以是R。R可以是W3。W3可以是W4，且W4可以是R，或包含含有Ry的取代基。药物化学领域的普通技术人员懂得，这些取代基的总数要受预期化合物的所需性质的合理限制。这些性质包括，作为实例且不作为限制，物理性质例如分子量，溶解度或log P，应用性质例如抵抗预期目标的活性，和实践性质例如易于合成。
作为实例且不作为限制，W3和Ry在某些实施方案中是递归取代基。典型地，每个递归取代基可以在给定的实施方案中独立地发生20、1918、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1或0次。更典型地，每个递归取代基可以在给定的实施方案中独立地发生12次或更少次。更典型地，每个递归取代基可以在给定的实施方案中独立地发生3次或更少次。例如，在给定的实施方案中，W3发生0-8次，Ry发生0-6次。更典型地，在给定的实施方案中，W3发生0-6次，Ry发生0-4次。
递归取代基是本发明的预期方面。药物化学领域的普通技术人员理解这样的取代基的多样性。关于递归取代基在本发明的实施方案中的存在程度，如上所述确定总数。
与数量结合使用的修饰词“约”包含所述的值，且具有上下文指示的含义(例如，包括与特定数量的测量有关的误差程度)。
式I-III的化合物可以包含磷酸基作为R7，其可以是前药部分
Figure BPA00001249316200481
其中每个Y或Y1独立地是O，S，NR，+N(O)(R)，N(OR)，+N(O)(OR)，或N-NR2；W1和W2一起形成-Y3(C(Ry)2)3Y3-；或W1或W2之一与任一个R3或R4形成-Y3-，且W1或W2中的另一个是式Ia；或W1和W2各自独立地是式Ia的基团：
其中：
每个Y2独立地是键，O，CR2，NR，+N(O)(R)，N(OR)，+N(O)(OR)，N-NR2，S，S-S，S(O)，或S(O)2；
每个Y3独立地是O，S，或NR；
M2是0，1或2；
每个Ry独立地是H，F，Cl，Br，I，OH，R，-C(＝Y1)R，-C(＝Y1)OR，-C(＝Y1)N(R)2，-N(R)2，-+N(R)3，-SR，-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)(OR)，-S(O)2(OR)，-OC(＝Y1)R，-OC(＝Y1)OR，-OC(＝Y1)(N(R)2)，-SC(＝Y1)R，-SC(＝Y1)OR，-SC(＝Y1)(N(R)2)，-N(R)C(＝Y1)R，-N(R)C(＝Y1)OR，或-N(R)C(＝Y1)N(R)2，-SO2NR2，-CN，-N3，-NO2，-OR，保护基或W3；或在同一个碳原子上的2个Ry一起形成3-7个碳原子的碳环；
每个Rx独立地是Ry，保护基，或式：
Figure BPA00001249316200483
其中：
M1a、M1c和M1d独立地是0或1；
M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；
每个R是H，卤素，(C1-C8)烷基，(C1-C8)取代的烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)取代的链烯基，(C2-C8)炔基，(C2-C8)取代的炔基，C6-C20芳基，C6-C20取代的芳基，C2-C20杂环，C2-C20取代的杂环基，芳烷基，取代的芳烷基或保护基；
W3是W4或W5；W4是R，-C(Y1)Ry，-C(Y1)W5，-SO2Ry，或-SO2W5；且W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0-3个Ry基团取代。
W5碳环和W5杂环可以独立地被0-3个Ry基团取代。W5可以是饱和的、不饱和的或芳族环，其包含单-或二-环碳环或杂环。W5可以具有3-10个环原子，例如，3-7个环原子。W5环是饱和的(当含有3个环原子时)，饱和的或单不饱和的(当含有4个环原子时)，饱和的或单-或二-不饱和的(当含有5个环原子时)，和饱和的、单-或二-不饱和的或芳族(当含有6个环原子时)。
W5杂环可以是具有3-7个环成员(2-6个碳原子和1-3个选自N、O、P和S的杂原子)的单环或具有7-10个环成员(4-9个碳原子和1-3个选自N、O、P和S的杂原子)的双环。W5杂环单环可以具有3-6个环原子(2-5个碳原子和1-2个选自N、O和S的杂原子)；或5或6个环原子(3-5个碳原子和1-2个选自N和S的杂原子)。W5杂环双环具有7-10个排列成双环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]系统的环原子(6-9个碳原子和1-2个选自N、O和S的杂原子)；或9-10个排列成双环[5，6]或[6，6]系统的环原子(8-9个碳原子和1-2选自N和S的杂原子)。W5杂环可以通过碳、氮、硫或其它原子(通过稳定的共价键)结合至Y2。
W5杂环包括例如，吡啶基，二氢吡啶基异构体，哌啶，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，s-三嗪基，唑基，咪唑基，噻唑基，异唑基，吡唑基，异噻唑基，呋喃基，硫代呋喃基，噻吩基，和吡咯基。W5也包括、但不限于，下述实例：
Figure BPA00001249316200501
W5碳环和杂环可以独立地被0-3个如上定义的R基团取代。例如，取代的W5碳环包括：
Figure BPA00001249316200502
取代的苯基碳环的实例包括：
Figure BPA00001249316200511
式I-III化合物的
Figure BPA00001249316200512
的实施方案包括诸如下述的子结构：
Figure BPA00001249316200513
其中每个Y2b独立地是O或N(R)。在该实施方案的一个优选方面，每个Y2b是O，且每个Rx独立地是：
Figure BPA00001249316200514
其中M12c是1、2或3，且每个Y2独立地是键，O，CR2，或S。在该实施方案的另一个优选方面，一个Y2b-Rx是NH(R)，且另一个Y2b-Rx是O-Rx，其中Rx是：
其中M12c是2。在该实施方案的另一个优选方面，每个Y2b是O，且每个Rx独立地是：
Figure BPA00001249316200521
其中M12c是2。在该实施方案的另一个优选方面，每个Y2b是O，且每个Rx独立地是：
Figure BPA00001249316200522
其中M12c是1，且Y2是键，O，或CR2。
式I-III化合物的
Figure BPA00001249316200523
的其它实施方案包括诸如下述的子结构：
其中每个Y3独立地是O或N(R)。在该实施方案的一个优选方面，每个Y3是O。在该实施方案的另一个优选方面，所述子结构是：
Figure BPA00001249316200525
其中Ry是如本文定义的W5。
式I-III的
Figure BPA00001249316200531
的另一个实施方案包括子结构：
Figure BPA00001249316200532
其中每个Y2c独立地是O，N(Ry)或S。
式I-III化合物的
Figure BPA00001249316200533
的另一个实施方案包括子结构，其中W1或W2之一与任一个R3或R4一起形成-Y3-，且W1或W2中的另一个是式Ia。这样的一个实施方案由选自下述的式Ib化合物表示：
Figure BPA00001249316200534
Figure BPA00001249316200541
式Ib
在式Ib的实施方案的一个优选方面，每个Y和Y3是O。在式Ib的实施方案的另一个优选方面，W1或W2是Y2b-Rx；每个Y、Y3和Y2b是O，且Rx是：
其中M12c是1、2或3，且每个Y2独立地是键，O，CR2，或S。在式Ib的实施方案的另一个优选方面，W1或W2是Y2b-Rx；每个Y、Y3和Y2b是O，且Rx是：
其中M12c是2。在式Ib的实施方案的另一个优选方面，W1或W2是Y2b-Rx；每个Y、Y3和Y2b是O，且Rx是：
Figure BPA00001249316200551
其中M12c是1，且Y2是键，O，或CR2。
式I-III化合物的
Figure BPA00001249316200552
的另一个实施方案包括子结构：
Figure BPA00001249316200553
其中W5是碳环例如苯基或取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，所述子结构是：
Figure BPA00001249316200554
其中Y2b是O或N(R)，且所述苯基碳环被0-3个R基团取代。在所述子结构的该实施方案的另一个方面，Rx是：
Figure BPA00001249316200555
其中M12c是1、2或3，且每个Y2独立地是键，O，CR2，或S。
式I-III的
Figure BPA00001249316200561
的另一个实施方案包括子结构：
Figure BPA00001249316200562
氨基酸和乳酸盐部分的手性碳可以是R或S构型或外消旋混合物。
式I-III的
Figure BPA00001249316200563
的另一个实施方案是子结构
Figure BPA00001249316200564
其中每个Y2独立地是-O-或-NH-。在该实施方案的另一个优选方面，Ry是(C1-C8)烷基，(C1-C8)取代的烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)取代的链烯基，(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基。在该实施方案的另一个优选方面，Ry是(C1-C8)烷基，(C1-C8)取代的烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)取代的链烯基，(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基；且R是CH3。在该实施方案的另一个优选方面，Ry是(C1-C8)烷基，(C1-C8)取代的烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)取代的链烯基，(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基；R是CH3；且每个Y2是-NH-。在该实施方案的一个优选方面，W1和W2独立地是氮连接的、天然存在的氨基酸或天然存在的氨基酸酯。在该实施方案的另一个优选方面，W1和W2独立地是天然存在的2-羟基羧酸或天然存在的2-羟基羧酸酯，其中所述酸或酯通过2-羟基连接至P。
式I、式II或式III的
Figure BPA00001249316200571
的另一个实施方案是子结构：
Figure BPA00001249316200572
在该实施方案的一个优选方面，每个Rx独立地是(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个优选方面，每个Rx独立地是C6-C20芳基或C6-C20取代的芳基。
式I-III的
Figure BPA00001249316200573
的另一个实施方案是子结构
Figure BPA00001249316200574
其中W1和W2独立地选自下面的表20.1-20.37和表30.1中的式之一。在表20.1-20.37中使用的变量(例如，W23，R21，等)仅属于表20.1-20.37，除非另有说明。
在表20.1-20.37中使用的变量具有下面的定义：
每个R21独立地是H或(C1-C8)烷基；
每个R22独立地是H，R21，R23或R24，其中每个R24独立地被0-3个R23取代；
每个R23独立地是R23a，R23b，R23c或R23d，条件是，当R23结合杂原子时，则R23是R23c或R23d；
每个R23a独立地是F，Cl，Br，I，-CN，N3或-NO2；
每个E23b独立地是Y21；
每个R23c独立地是-R2x，-N(R2x)(R2x)，-SR2x，-S(O)R2x，-S(O)2R2x，-S(O)(OR2x)，-S(O)2(OR2x)，-OC(＝Y21)R2x，-OC(＝Y21)OR2x，-OC(＝Y21)(N(R2x)(R2x))，-SC(＝Y21)R2x，-SC(＝Y21)OR2x，-SC(＝Y21)(N(R2x)(R2x))，-N(R2x)C(＝Y21)R2x，-N(R2x)C(＝Y21)OR2x，或-N(R2x)C(＝Y21)(N(R2x)(R2x))；
每个R23d独立地是-C(＝Y21)R2x，-C(＝Y21)OR2x或-C(＝Y21)(N(R2x)(R2x))；
每个R2x独立地是H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，芳基，杂芳基；或2个R2x与它们二者结合的氮一起形成3-7元杂环，其中所述杂环的任意一个碳原子可以任选地被替换为-O-、-S-或-NR21-；且其中每个所述(C1-C8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以被任选地替换为-O-、-S-或-NR21-；
每个R24独立地是(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基，或(C2-C8)炔基；
每个R25独立地是R24，其中每个R24被0-3个R23基团取代；
每个R25a独立地是(C1-C8)亚烷基，(C2-C8)亚烯基，或(C2-C8)亚炔基，所述(C1-C8)亚烷基、(C2-C8)亚烯基或(C2-C8)亚炔基中的任一个被0-3个R23基团取代；
每个W23独立地是W24或W25；
每个W24独立地是R25，-C(＝Y21)R25，-C(＝Y21)W25，-SO2R25，或-SO2W25；
每个W25独立地是碳环或杂环，其中W25独立地被0-3个R22基团取代；且
每个Y21独立地是O或S。
表20.1
Figure BPA00001249316200591
表20.2
Figure BPA00001249316200592
表20.3
Figure BPA00001249316200601
表20.4
Figure BPA00001249316200602
表20.5
Figure BPA00001249316200611
表20.6
Figure BPA00001249316200612
表20.7
表20.8
Figure BPA00001249316200622
表20.9
Figure BPA00001249316200631
表20.10
Figure BPA00001249316200632
表20.11
Figure BPA00001249316200641
表20.12
表20.13
Figure BPA00001249316200651
表20.14
表20.15
表20.16
Figure BPA00001249316200662
表20.17
表20.18
Figure BPA00001249316200672
表20.19
Figure BPA00001249316200673
表20.20
Figure BPA00001249316200681
表20.21
Figure BPA00001249316200682
表20.22
表20.23
Figure BPA00001249316200684
Figure BPA00001249316200691
表20.24
Figure BPA00001249316200692
表20.25
Figure BPA00001249316200693
表20.26
表20.27
表20.28
Figure BPA00001249316200702
表20.29
Figure BPA00001249316200711
表20.30
表20.31
Figure BPA00001249316200721
表20.32
Figure BPA00001249316200722
表20.33
Figure BPA00001249316200731
表20.34
表20.35
表20.36
Figure BPA00001249316200742
表20.37
Figure BPA00001249316200751
表30.1
Figure BPA00001249316200752
式I-IV化合物的磷酸酯实施方案
作为实例且不作为限制，式I-IV的磷酸酯实施方案可以由通式“MBF”表示：
MBF的每个实施方案描述为取代的核(Sc)。Sc描述在下面表1.1的式A-G中，其中Sc是式I、式II或式III的化合物的通式，且用波浪线指示与-P(O)Pd1Pd2的结合点。
表1.1
Figure BPA00001249316200771
“Sc”和独立地选自表30.1的Pd1和Pd2的组合，可以表达为Sc.Pd1.Pd2的形式，其中Sc由来自表1.1的各个字母A-G表示，且Pd1和Pd2由来自表30.1的各个数字表示。因而，A.256.256代表下述化合物：
Figure BPA00001249316200772
由此，表7列出了式I-IV的磷酸酯前药的许多具体实例。
表7：MBF的化合物的列表
A.254.67，A.254.68，A.254.69，A.254.70，A.254.71，A.254.258，A.254.248，
A.254.249，A.254.250，A.254.251，A.254.252，A.254.253，B.254.67，B.254.68，
B.254.69，B.254.70，B.254.71，B.254.258，B.254.248，B.254.249，B.254.250，
B.254.251，B.254.252，B.254.253，C.254.67，C.254.68，C.254.69，C.254.70，
C.254.71，C.254.258，C.254.248，C.254.249，C.254.250，C.254.251，
C.254.252，C.254.253，D.254.67，D.254.68，D.254.69，D.254.70，D.254.71，
D.254.258，D.254.248，D.254.249，D.254.250，D.254.251，D.254.252，
D.254.253，E.254.67，E.254.68，E.254.69，E.254.70，E.254.71，E.254.258，
E.254.248，E.254.249，E.254.250，E.254.251，E.254.252，E.254.253，
F.254.67，F.254.68，F.254.69，F.254.70，F.254.71，F.254.258，F.254.248，
F.254.249，F.254.250，F.254.251，F.254.252，F.254.253，G.254.67，G.254.68，
G.254.69，G.254.70，G.254.71，G.254.258，G.254.248，G.254.249，G.254.250，
G.254.251，G.254.252，G.254.253，A.255.67，A.255.68，A.255.69，A.255.70，
A.255.71，A.255.258，A.255.248，A.255.249，A.255.250，A.255.251，
A.255.252，A.255.253，B.255.67，B.255.68，B.255.69，B.255.70，B.255.71，
B.255.258，B.255.248，B.255.249，B.255.250，B.255.251，B.255.252，
B.255.253，C.255.67，C.255.68，C.255.69，C.255.70，C.255.71，C.255.258，
C.255.248，C.255.249，C.255.250，C.255.251，C.255.252，C.255.253，
D.255.67，D.255.68，D.255.69，D.255.70，D.255.71，D.255.258，D.255.248，
D.255.249，D.255.250，D.255.251，D.255.252，D.255.253，E.255.67，
E.255.68，E.255.69，E.255.70，E.255.71，E.255.258，E.255.248，E.255.249，
E.255.250，E.255.251，E.255.252，E.255.253，F.255.67，F.255.68，F.255.69，
F.255.70，F.255.71，F.255.258，F.255.248，F.255.249，F.255.250，F.255.251，
F.255.252，F.255.253，G.255.67，G.255.68，G.255.69，G.255.70，G.255.71，
G.255.258，G.255.248，G.255.249，G.255.250，G.255.251，G.255.252，
G.255.253，A.67.67，A.68.68，A.69.69，A.70.70，A.71.71，A.258.258，
A.248.248，A.249.249，A.250.250，A.251.251，A252.252，A.253.253，B.67.67，
B.68.68，B.69.69，B.70.70，B.71.71，B.258.258，B.248.248，B.249.249，
B.250.250，B.251.251，B252.252，B.253.253，C.67.67，C.68.68，C.69.69，
C.70.70，C.71.71，C.258.258，C.248.248，C.249.249，C.250.250，C.251.251，
C252.252，C.253.253，D.67.67，D.68.68，D.69.69，D.70.70，D.71.71，
D.258.258，D.248.248，D.249.249，D.250.250，D.251.251，D252.252，
D.253.253，E.67.67，E.68.68，E.69.69，E.70.70，E.71.71，E.258.258，
E.248.248，E.249.249，E.250.250，E.251.251，E252.252，E.253.253，F.67.67，
F.68.68，F.69.69，F.70.70，F.71.71，F.258.258，F.248.248，F.249.249，
F.250.250，F.251.251，F252.252，F.253.253，G.67.67，G.68.68，G.69.69，
G.70.70，G.71.71，G.258.258，G.248.248，G.249.249，G.250.250，G.251.251，
G.252.252，G.253.253，A.256.257，B.256.257，C.256.257，D.256.257，
E.256.257，G.256.257，G.256.257，A.256.254，B.256.254，C.256.254，
D.256.254，E.256.254，F.256.254，G.256.254，A.256.250，B.256.250，
C.256.250，D.256.250，E.256.250，F.256.250，G.256.250，A.256.69，B.256.69，
C.256.69，D.256.69，E.256.69，F.256.69，G.256.69，A.256.71，B.256.71，
C.256.71，D.256.71，E.256.71，F.256.71，G.256.71，A.256.255，B.256.255，
C.256.255，D.256.255，E.256.255，F.256.255，G.256.255。
Rx的实施方案包括酯、氨甲酸酯、碳酸酯、硫酯、酰胺、硫代酰胺和脲基团：
Figure BPA00001249316200791
任意提及的本文所述的本发明的化合物也包括其生理上可接受的盐。本发明的化合物的生理上可接受的盐的实例包括源自适当碱的盐，所述碱例如碱金属或碱土金属(例如，Na+，Li+，K+，Ca+2和Mg+2)，铵和NR4 +(其中R是如本文所定义)。氮原子或氨基的生理上可接受的盐包括：(a)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如，氢氯酸，氢溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸，硝酸等；(b)与有机酸形成的盐，所述有机酸例如，醋酸，草酸，酒石酸，琥珀酸，马来酸，延胡索酸，葡糖酸，柠檬酸，苹果酸，抗坏血酸，苯甲酸，羟乙磺酸，乳糖酸，鞣酸，棕榈酸，海藻酸，聚谷氨酸，萘磺酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，聚半乳糖醛酸，丙二酸，磺基水杨酸，羟乙酸，2-羟基-3-萘甲酸盐，双羟萘酸盐，水杨酸，硬脂酸，苯二甲酸，苦杏仁酸，乳酸，乙磺酸，赖氨酸，精氨酸，谷氨酸，甘氨酸，丝氨酸，苏氨酸，丙氨酸，异亮氨酸，亮氨酸等；和(c)与元素阴离子形成的盐，所述元素阴离子例如，氯、溴和碘。羟基化合物的生理上可接受的盐包括所述化合物的阴离子与诸如Na+和NR4 +的适当阳离子的组合。
对于治疗用途，本发明的化合物的活性成分的盐是生理上可接受的，即它们是源自生理上可接受的酸或碱的盐。但是，也可以使用不是生理上可接受的酸或碱的盐，例如，用于制备或纯化生理上可接受的化合物。所有盐，无论是否源自生理上可接受的酸或碱，都在本发明的范围内。
最后，应当理解，本文的组合物包含处于它们的未离子化以及两性离子形式的本发明化合物，和与化学量的水的组合，如在水合物中。
由式I-III例证的本发明的化合物可以具有手性中心，例如手性碳或磷原子。本发明化合物因此包括所有立体异构体的外消旋混合物，包括对映异构体、非对映体和阻转异构体。另外，本发明的化合物包括在任何或所有的不对称的手性原子处富集或拆分的旋光异构体。换句话说，与描述近似的手性中心以手性异构体或外消旋混合物提供。外消旋的和非对映的混合物，以及分离或合成的、基本上不含其对映异构体或非对映异构体配偶体的单独的旋光异构体，都在本发明的范围之内。通过公知技术将外消旋混合物拆分为它们的单独的、基本上旋光纯的异构体，所述公知技术例如，分离与旋光活性添加剂例如酸或碱形成的非对映异构体的盐，之后将其转变回旋光活性物质。在多数情况下，从所需原料的适当的立体异构体开始，通过立体特异性反应，合成所需的旋光异构体。
术语“手性的”是指具有镜像配偶体的不可叠加性质的分子，而术语“非手性的”是指可以在其镜像配偶体上可叠加的分子。
术语“立体异构体”指具有同一化学构成、但是原子或基团在空间的排列不同的化合物。
“非对映异构体”指具有两个或更多个手性中心并且其分子互相不是镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点，沸点，光谱性质，和反应性。在高分辨率的分析方法(例如电泳和色谱法)下，可以分离非对映体的混合物。
“对映异构体”指为互相非可叠加镜像的化合物的两种立体异构体。
本文应用的立体化学的定义和惯例一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；和Eliel，E.和Wilen，S.，Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley &Sons，Inc.，New York。许多有机化合物以光学活性形式存在，亦即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物中，字首D和L或R和S被用于指代有关分子手性中心的分子绝对构型。字首的d和l、D和L、或(+)和(-)被用于指示平面偏振光的被化合物旋转的标志，S、(-)或l表示化合物是左旋的。字首带R、(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学构造来说，除了它们是互为镜像之外，这些立体异构体是相同的。一种特殊的立体异构体也被称为对映异构体，并且这类异构体的混合物常被称作对映异构体混合物。对映异构体的50∶50混合物被称为外消旋混合物或外消旋物，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，它可以产生。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种对映异构体物种的等摩尔混合物，缺乏旋光性。
每当本文描述的化合物被多于一个相同的指定基团(例如，″R″或″R1″)取代时，应当理解，这些基团可相同或不同，即，各个基团被独立选择。波浪线
Figure BPA00001249316200811
表示与相邻的子结构、基团、部分或原子连接的共价键部位。
在某些情况下，本发明的化合物也可以以互变异构体存在。尽管只可描述一种离域的共振结构，但所有这些形式都在本发明的范围之内。例如，嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒和四唑系统可以存在烯-胺互变异构体，它们所有可能的互变异构形式都在本发明的范围之内。
本领域技术人员会认识到，吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪基，咪唑并[1，5-f][1，2，4]三嗪基，咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪基，和[1，2，4]三唑并[4，3-f][1，2，4]三嗪核苷可以以互变异构体形式存在。例如，但不作为限制，结构(a)和(b)可以具有如下所示的等价互变异构体形式：
Figure BPA00001249316200821
本文公开的所有实施方案中的杂环的所有可能的互变异构体形式都在本发明的范围内。
抑制HCV聚合酶的方法
本发明的另一方面涉及抑制HCV聚合酶活性的方法，包括使用本发明的组合物处理怀疑含有HCV的样品的步骤。
本发明的组合物可用作HCV聚合酶抑制剂、用作这类抑制剂的中间体或具有如下所述的其它用途。这种抑制剂会结合到具有对HCV聚合酶独有的几何形状的HCV聚合酶的表面上或腔中的位置。结合HCV聚合酶的组合物可以不同的可逆程度结合。那些基本上不可逆结合的化合物是用于本发明这种方法的理想候选物。一旦被标记，那些基本上不可逆结合的组合物可以用作检测HCV聚合酶的探针。因此，本发明涉及检测疑似包含HCV聚合酶的样品中的HCV聚合酶的方法，包括以下步骤：用包含与标记物结合的本发明化合物的组合物处理疑似含有HCV聚合酶的样品；并观察样品对标记物活性的影响。适宜的标记物是诊断学领域公知的，并包括稳定的自由基、荧光团、放射性同位素、酶、化学发光基团和色原。使用官能团例如羟基、羧基、巯基或氨基，以常规方式标记这里的化合物。
在本发明上下文中，疑似含有HCV聚合酶的样品包括天然或人造的材料，例如活生物；组织或细胞培养物；生物样品，例如生物材料样品(血、血清、尿、脑脊液、泪、痰、唾液、组织样品等)；实验室样品；食物、水或空气样品；生物制品样品，例如细胞提取物，特别是合成所需糖蛋白的重组细胞等。一般而言，样品将被怀疑包含生产HCV聚合酶的生物体，经常是病原生物，例如HCV。样品可被包含在任何介质中，包括水和有机溶剂/水混合物。样品包括活生物，例如人和人造的材料，例如细胞培养物。
本发明的处理步骤包括向所述样品中添加本发明的组合物，或它包括向所述样品中添加所述组合物的前体。添加步骤包括上面描述的任意施用方法。
如果需要，通过任何方法，包括直接和间接的检测HCV聚合酶活性的方法，可以观察在施用组合物后的HCV聚合酶活性。检测HCV聚合酶活性的定量的、定性的和半定量方法全部是预期的。典型地，应用上述筛选方法之一，然而，也可应用任何其它方法，例如观测活生物的生理性能。
含有HCV聚合酶的生物包括HCV病毒。本发明的化合物适用于治疗或预防动物或人中的HCV感染。
然而，在筛选能够抑制人免疫缺陷病毒的化合物的过程中，应牢记，酶试验的结果可能与细胞培养物试验不相关。因此，基于细胞的试验应为主要的筛选工具。
HCV聚合酶抑制剂的筛选
通过评价酶活性的任意常规技术，筛选本发明组合物对HCV聚合酶的抑制活性。在本发明的上下文中，典型地，首先筛选组合物的HCV聚合酶体外抑制活性，然后筛选表现出抑制活性的组合物的体内活性。具有小于约5X10-6M、一般小于约1X10-7M、优选小于约5X10-8M的体外Ki(抑制常数)的组合物优选在体内使用。
已经详细描述了有用的体外筛选，这里不再赘述。但是，实施例描述了合适的体外试验。
药物制剂
本发明的化合物用常规载体和赋形剂配制，它们将按照常规实践进行选择。片剂将包含赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。含水制剂以无菌的形式制备，并且当预期以口服给药以外形式递送时，它通常将是等渗的。所有制剂将任选包含赋形剂，例如Handbook of Pharmaceutical Excipients(1986)中列举的那些。赋形剂包括抗坏血酸和其它抗氧化剂、螯合剂例如EDTA、碳水化合物例如葡聚糖、羟基烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素、硬脂酸，等等。制剂的pH值范围从约3到约11，通常是约7到10。
尽管能够将活性成分单独给药，但是优选将它们制成药物制剂。本发明的制剂，无论是用于兽类还是人类应用，均包含至少一种如上定义的活性成分与一种或多种可接受的载体和任选的其它治疗组分。载体必须是″可接受的″，其含义是与制剂中的其它组分相容，并且在生理上对其接受者而言无害。
制剂包括适合于上述给药途径的那些。可以将制剂便利地制成单位剂型，并且可以通过制药领域众所周知的任意方法制成制剂。技术和制剂一般可以在Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.，Easton，PA.)中找到。这类方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助组分的载体混合的步骤。一般而言，如下制备制剂：通过均匀和紧密混合活性成分与液体载体或固体载体细粉或它们两者，且然后如果必要，使产物成形。
可以将适合于口服给药的本发明制剂制成分散单位，诸如各自包含预定量活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；粉末或颗粒；在水性或非水性液体中的溶液或混悬液；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。还可以将活性成分作为丸剂、药糖剂或糊剂给药。
通过任选使用一种或多种辅助组分压制或模制制备片剂。可以通过在合适的机器中压制自由流动形式的任选混合了粘合剂，润滑剂，惰性稀释剂，防腐剂，表面活性剂分散剂的活性成分，诸如粉末或颗粒制备压制片。可以通过在合适的机器中模制使用经惰性液体稀释剂湿润的粉状活性成分混合物制备模制片。可以任选给片剂包衣或刻痕，并且任选配制以提供活性成分从中缓慢或受控释放。
就眼或其它外部组织诸如口腔和皮肤感染而言，优选将制剂作为局部用软膏剂或霜剂施用，其含例如，0.075-20％w/w的用量(包括活性成分)，范围在0.1％-20％以0.1％w/w递增，诸如0.6％w/w，0.7％w/w等)，优选0.2-15％w/w且最优选0.5-10％w/w。当配制成软膏剂时，可以将活性成分与石蜡或与水易混溶的软膏剂基质一起使用。或者，可以使用水包油型霜剂基质将活性成分配制成霜剂。
如果需要，霜剂基质的水相可以包括，例如，至少30％w/w的多元醇，即具有两个或多个羟基的醇，诸如丙二醇，丁1，3-二醇，甘露糖醇，山梨醇，甘油和聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。局部用制剂可以理想地包括促进活性成分通过皮肤或其它受侵害区域吸收或渗透的化合物。这类透皮促进剂的实例包括二甲亚砜和相关类似物。
本发明乳剂的油相可以由已知组分按照已知方式构成。尽管该相可以仅包含乳化剂(也称作利泄剂)，但是理想的是包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油的混合物。优选包括亲水性乳化剂与作为稳定剂起作用的亲脂性乳化剂。还优选包括油和脂肪。乳化剂与或不与稳定剂共同构成所谓的乳化蜡并且该蜡与油和脂肪共同构成所谓的乳化软膏剂基质，该基质形成霜剂的油分散相。
适用于本发明制剂的利泄剂和乳剂稳定剂包括
Figure BPA00001249316200851
Figure BPA00001249316200852
十六醇十八醇混合物(cetostearyl alcohol)，苄醇，肉豆蔻醇，单硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠。
用于制剂的合适的油或脂肪的选择基于实现所需的化妆品特性。霜剂应优选为具有合适的稠度的非油腻性的无染色和可洗涤的产品，以避免从管或其它容器中渗漏。可以使用直链或支链一-或二元烷基酯类，诸如二-异己二酸酯，硬脂酸异鲸蜡酯，椰子油脂肪酸丙二醇二酯，肉豆蔻酸异丙酯，油酸癸酯，棕榈酸异丙酯，硬脂酸丁酯，棕榈酸2-乙基己酯或称作Crodamol CAP的支链酯类的掺合物，最后三种为优选的酯类。可以单独或以组合方式使用它们，这取决于所需的特性。或者，使用高熔点脂质，诸如白软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
本发明的药物制剂包含根据本发明的组合与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂和任选的其它治疗剂。含有活性成分的药物制剂可以适合于指定给药方法的任意形式。当用于口服应用时，例如，可以制备片剂，药片，锭剂，水或油混悬液，可分散粉末或颗粒，乳剂，硬或软胶囊，糖浆剂或酏剂。可以按照制备药物组合物领域公知的任意方法制备指定用于口服应用的组合物，并且这类组合物可以包含一种或多种试剂，包括甜味剂，矫味剂，着色剂和防腐剂，以便提供适口的制剂。包含活性成分与适合于制备片剂的无毒性药学上可接受赋形剂的片剂为接受的。这些赋形剂可以为，例如，惰性稀释剂，诸如碳酸钙或碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，诸如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，诸如淀粉，明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，诸如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。可以给片剂不包衣或通过公知技术，包括微囊化包衣以便延缓在胃肠道中崩解和吸收且由此在延长时间期限内提供持续作用。例如，可以使用延时材料，诸如单独或与蜡混合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
还可以将口服使用的制剂制成硬胶囊，其中将活性成分与惰性固体稀释剂混合，例如磷酸钙或高岭土或软胶囊，其中将活性成分与水或油介质混合，诸如花生油，液体石蜡或橄榄油。
本发明的含水混悬液包含活性物质与适合于制备含水混悬液的赋形剂的混合物。这类赋形剂包括悬浮剂，诸如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍树胶和阿拉伯树胶和分散或湿润剂，诸如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)，环氧乙烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))，环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)。含水混悬液还可以包含一种或多种防腐剂，诸如对-羟基-苯甲酸乙酯或对-羟基-苯甲酸正-丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，诸如蔗糖或糖精。
可以通过将活性成分悬浮于植物油中配制油混悬液，诸如花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油或矿物油，诸如液体石蜡。口服混悬液可以包含增稠剂，诸如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂，诸如上面所述的那些和矫味剂以便提供适口的口服制剂。可以通过添加抗氧化剂，诸如抗坏血酸对这些组合物防腐。
适合于通过添加水制备含水混悬液的本发明的可分散粉末和颗粒提供了活性成分与分散剂或湿润剂，悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。通过以上述披露例举那些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂。还可以存在其它赋形剂，例如甜味剂，矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以为水包油型乳剂的形式。油相可以为植物油，诸如橄榄油或花生油，矿物油，诸如液体石蜡或它们的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶，诸如阿拉伯树胶和黄蓍树胶，天然存在的磷脂类，诸如大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯类或偏酯类，诸如失水山梨糖醇单油酸酯和这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，诸如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。该乳剂还可以包含甜味剂和矫味剂。可以使用甜味剂，诸如甘油，山梨醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。这类制剂还可以包含缓和剂，防腐剂，矫味剂或着色剂。
本发明的药物组合物可以为无菌可注射制剂形式，诸如无菌可注射的水或油混悬液。可以按照公知技术，使用上面所述的合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌可注射制剂还可以为在无毒性非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，诸如在1，3-丁-二醇中的溶液或制备成冻干粉末。在可以使用的可接受的媒介物和溶剂中有水，林格液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油常用作溶剂或悬浮介质。为了这一目的，可以使用任意温和的固定油，包括合成的一-或二甘油酯类。此外，脂肪酸，诸如油酸同样可以用于制备可注射制剂。
可以与载体物质合并产生单一剂型的活性成分的量根据所治疗宿主和特定给药方式的不同而改变。例如，指定用于对人体口服给药的定时释放制剂可以包含混合了适当和适宜用量的载体物质的约1-1000mg活性成分，所述的载体物质的适当和适宜用量可以占总组合物的约5-约95％(重量：重量)。可以制备该药物组合物以便提供易于给药的可测定用量。例如，指定用于静脉内输注的水溶液可以包含约3-500μg活性成分/毫升溶液，以便可以约30mL/hr的速率输注适当的体积。
适合于对眼局部给药的制剂也包括滴眼剂，其中将活性成分溶于或悬浮于合适的载体，尤其是用于活性成分的含水溶剂中。活性成分优选以0.5-20％，有利的是0.5-10％，特别是约1.5％w/w的浓度存在于这类制剂中。
适合于在口腔中局部给药的制剂包括包含在矫味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的活性成分的锭剂；包括在惰性基质，诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的软锭剂；和包括在合适的液体载体中的活性成分的漱口药。
可以将用于直肠给药的制剂制成含合适的基质的栓剂，所述的合适的基质例如为可可脂或水杨酸酯。
适合于肺内或鼻部给药的制剂具有例如0.1-500μm的粒度，例如0.5，1，30，35等，通过经鼻道快速吸入或通过经口腔吸入给药，以便达到肺泡囊。合适的制剂包括活性成分的水或油溶液。可以按照常规方法制备适合于气雾剂或干粉给药的制剂并且可以使其与其它治疗剂一起递送，诸如上文所用治疗或预防如下所述的HCV感染。
可以将适合于阴道给药的制剂制成阴道栓剂，棉塞，霜剂，凝胶剂，糊剂，泡沫剂或喷雾剂，其除包含活性成分外还包含诸如本领域公知的合适的这类载体。
适合于非肠道给药的制剂包括：水性和非水性的无菌注射溶液，其可以包含抗氧化剂，缓冲剂，制菌剂和赋予制剂与指定接受者血液等渗的溶质；和可以包括悬浮剂和增稠剂的水和非水的无菌混悬液。
将制剂提供在单位剂量或多剂量容器中，例如密封安瓿和小瓶并且可以将其储存在仅需要在使用前即刻添加无菌液体载体，例如注射用水的冷冻干燥(冻干)条件下。由上述类型的无菌粉末，颗粒和片制备临时注射溶液和混悬液。优选的单位剂量制剂为包含如上文所述活性成分的每日剂量或单位每日亚剂量或其适当部分的那些。
应理解，除上面具体提到的组分外，本发明的制剂可以包括本领域中有关所讨论制剂类型的其它试剂，例如适合于口服给药的那些可以包括矫味剂。
本发明进一步提供了兽用组合物，其包含至少一种如上定义的活性成分与为此的兽用载体。
兽用载体为用于给予组合物目的的物质并且可以为固体，液体或气态物质，另外其为惰性的或兽药领域中可接受的且与活性成分相容。可以通过口服，非肠道或通过任意其它所需途径给予这些兽用组合物。
本发明的化合物用于提供控释药物制剂，其含有作为活性成分的一种或多种本发明化合物(″控释制剂″)，其中活性成分的释放受到控制和调节，以实现更低频率剂量给药或改善给定活性成分的药代动力学或毒性性质。
活性成分的有效剂量至少取决于要治疗病症的性质、毒性(不管化合物是预防使用(更低剂量)还是抵抗活性病毒感染)、递送的方法和药物制剂，且将通过临床医生使用常规剂量递增研究而决定。可以预期剂量为约0.0001到约100mg/kg体重每天；典型地，约0.01到约10mg/kg体重每天；更典型地，约.01到约5mg/kg体重每天；更加典型地，约.05到约0.5mg/kg体重每天。例如，对于大约70kg体重的成年人来说，每日候选剂量将在1mg到1000mg的范围内，优选为5mg到500mg，且可采取单或多剂量的形式。
给药途径
本发明的一种或多种化合物(本文称为活性成分)通过适合于受治疗的情况的任何途径给药。合适的途径包括口服、直肠、鼻内、局部(包括口腔和舌下)、阴道和胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。应当理解为优选的途径可随着例如受试者的状况而变化。本发明化合物的益处是它们是口服生物可利用的且可以口服给药。
联合治疗
本发明的组合物也可以与其它活性成分组合使用。优选地，其它活性治疗成分或试剂是干扰素，利巴韦林类似物，NS3蛋白酶抑制剂，NS5a抑制剂，α-葡萄糖苷酶1抑制剂，亲环蛋白抑制剂，肝保护剂，HCV的非核苷抑制剂，和用于治疗HCV的其它药物。
典型地，基于要治疗的病症、成分的交叉反应性和组合的药学性质，选择式I-III的化合物的组合。例如，当治疗感染(例如，HCV)时，本发明的组合物与其它活性治疗剂(例如本文所述的那些)相组合。
适合与式I-III的化合物组合的活性治疗剂或成分可以包括干扰素，例如，PEG化的rIFN-α2b，PEG化的rIFN-α2a，rIFN-α2b，IFN α-2b XL，rIFN-α2a，共有的IFNα，干复津，利比，locteron，AVI-005，PEG-干复津，PEG化的IFN-β，口服干扰素α，β-干扰素，reaferon，intermaxα，r-IFN-β，干复津+干扰素γ-1b，IFN-ω与DUROS，和α-干扰素白蛋白(albuferon)；利巴韦林类似物，例如，rebetol，copegus，VX-497，和viramidine(taribavirin)；NS5a抑制剂，例如，A-831，A-689和BMS-790052；NS5b聚合酶抑制剂，例如，NM-283，valopicitabine，R1626，PSI-6130(R1656)，HCV-796，BILB 1941，MK-0608，NM-107，R7128，VCH-759，PF-868554，GSK625433，和XTL-2125；NS3蛋白酶抑制剂，例如，SCH-503034(SCH-7)，VX-950(Telaprevir)，ITMN-191，和BILN-2065；α-葡萄糖苷酶1抑制剂，例如，MX-3253(西戈斯韦)和UT-231B；肝保护剂，例如，IDN-6556，ME3738，MitoQ，和LB-84451；HCV的非核苷抑制剂，例如，苯并咪唑衍生物，苯并-1，2，4-噻二嗪衍生物，和苯丙氨酸衍生物；和用于治疗HCV的其它药物，例如，日达仙，硝唑尼特(alinea)，BIVN-401(virostat)，DEBIO-025，VGX-410C，EMZ-702，AVI 4065，巴维昔单抗，oglufanide，PYN-17，KPE02003002，actilon(CPG-10101)，KRN-7000，civacir，GI-5005，ANA-975，XTL-6865，ANA 971，NOV-205，tarvacin，EHC-18，和NIM811。
在另一个实施方案中，本申请公开了药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯，以及至少一种其它治疗剂和药学上可接受的载体或赋形剂。
根据本发明，与本发明的化合物组合使用的治疗剂可以是，当与本发明的化合物组合使用时具有治疗效果的任意试剂。例如，与本发明的化合物组合使用的治疗剂可以是干扰素，利巴韦林类似物，NS3蛋白酶抑制剂，NS5a抑制剂，α-葡萄糖苷酶1抑制剂，亲环蛋白抑制剂，肝保护剂，HCV的非核苷抑制剂，和用于治疗HCV的其它药物。
在另一个实施方案中，本申请提供了药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯，以及至少一种选自下述的其它治疗剂：PEG化的rIFN-α2b，PEG化的rIFN-α2a，rIFN-α2b，IFNα-2b XL，rIFN-α2a，共有的IFNα，干复津，利比，locteron，AVI-005，PEG-干复津，PEG化的IFN-β，口服干扰素α，β-干扰素，reaferon，intermaxα，r-IFN-β，干复津+干扰素γ-1b，IFN-ω与DUROS，α-干扰素白蛋白，rebetol，copegus，VX-497，viramidine(taribavirin)，A-831，A-689，NM-283，valopicitabine，R1626，PSI-6130(R1656)，HCV-796，BILB 1941，MK-0608，NM-107，R7128，VCH-759，PF-868554，GSK625433，XTL-2125，SCH-503034(SCH-7)，VX-950(Telaprevir)，ITMN-191，和BILN-2065，MX-3253(西戈斯韦)，UT-231B，IDN-6556，ME3738，MitoQ，和LB-84451，苯并咪唑衍生物，苯并-1，2，4-噻二嗪衍生物，和苯丙氨酸衍生物，日达仙，硝唑尼特(alinea)，BIVN-401(virostat)，DEBIO-025，VGX-410C，EMz-702，AVI 4065，巴维昔单抗，oglufanide，PYN-17，KPE02003002，actilon(CPG-10101)，KRN-7000，civacir，GI-5005，ANA-975，XTL-6865，ANA 971，NOV-205，tarvacin，EHC-18，和NIM811和药学上可接受的载体或赋形剂。
在另一个实施方案中，本申请提供了组合药剂，其包含：
a)第一种药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯；和
b)第二种药物组合物，其包含至少一种选自下述的其它治疗剂：抑制HIV蛋白酶的化合物，反转录酶的HIV非核苷抑制剂，反转录酶的HIV核苷抑制剂，反转录酶的HIV核苷酸抑制剂，HIV整合酶抑制剂，gp41抑制剂，CXCR4抑制剂，gp120抑制剂，CCR5抑制剂，干扰素，利巴韦林类似物，NS3蛋白酶抑制剂，NS5a抑制剂，α-葡萄糖苷酶1抑制剂，亲环蛋白抑制剂，肝保护剂，HCV的非核苷抑制剂，和用于治疗HCV的其它药物，及其组合。
可以选择式I-III的化合物和其它活性治疗剂的组合，以治疗患者的HCV感染和其它病症例如HIV感染。因此，式I-III的化合物可以与用于治疗HIV的一种或多种化合物相组合，例如抑制HIV蛋白酶的化合物，反转录酶的HIV非核苷抑制剂，反转录酶的HIV核苷抑制剂，反转录酶的HIV核苷酸抑制剂，HIV整合酶抑制剂，gp41抑制剂，CXCR4抑制剂，gp120抑制剂，CCR5抑制剂，干扰素，利巴韦林类似物，NS3蛋白酶抑制剂，NS5a抑制剂，α-葡萄糖苷酶1抑制剂，亲环蛋白抑制剂，肝保护剂，HCV的非核苷抑制剂，和用于治疗HCV的其它药物。
更具体地，本发明的一种或多种化合物可以与一种或多种选自下述的化合物相组合：1)HIV蛋白酶抑制剂，例如，氨普那韦，阿扎那韦，呋山那韦，茚地那韦，洛匹那韦，利托那韦，洛匹那韦+利托那韦，奈非那韦，沙奎那韦，替拉那韦，贝卡那韦，地瑞那韦，TMC-126，TMC-114，莫折那韦(DMP-450)，JE-2147(AG1776)，AG1859，DG35，L-756423，RO0334649，KNI-272，DPC-681，DPC-684，和GW640385X，DG17，PPL-100，2)反转录酶的HIV非核苷抑制剂，例如，卡普韦林，乙米韦林，地拉韦定，依法韦仑，奈韦拉平，(+)胡桐素A，依曲韦林，GW5634，DPC-083，DPC-961，DPC-963，MIV-150，和TMC-120，TMC-278(rilpivirine)，依法韦仑，BILR 355 BS，VRX 840773，UK-453,061，RDEA806，3)反转录酶的HIV核苷抑制剂，例如，齐多夫定，恩曲他滨，去羟肌苷，司他夫定，扎西他滨，拉米夫定，阿巴卡韦，氨多索韦，艾夫他滨，阿洛夫定，MIV-210，racivir(±-FTC)，D-d4FC，恩曲他滨，叠氮膦(phosphazide)，福齐夫定替酯，磷夫定酯(fosalvudine tidoxil)，阿立他滨(apricitibine)(AVX754)，amdoxovir，KP-1461，阿巴卡韦+拉米夫定，阿巴卡韦+拉米夫定+齐多夫定，齐多夫定+拉米夫定，4)反转录酶的HIV核苷酸抑制剂，例如，泰诺福韦，富马酸泰诺福韦酯+恩曲他滨，富马酸泰诺福韦酯+恩曲他滨+依法韦仑，和阿德福韦，5)HIV整合酶抑制剂，例如，姜黄素，姜黄素衍生物，菊苣酸，菊苣酸衍生物，3，5-二咖啡酰奎宁酸，3，5-二咖啡酰奎宁酸衍生物，金精三羧酸，金精三羧酸衍生物，咖啡酸苯乙酯，咖啡酸苯乙酯衍生物，酪氨酸磷酸化抑制剂，酪氨酸磷酸化抑制剂衍生物，槲皮素，槲皮素衍生物，S-1360，zintevir(AR-177)，L-870812，和L-870810，MK-0518(雷特格韦)，BMS-707035，MK-2048，BA-011，BMS-538158，GSK364735C，6)gp41抑制剂，例如，恩夫韦地，西夫韦肽(sifuvirtide)，FB006M，TRI-1144，SPC3，DES6，Locus gp41，CovX，和REP 9，7)CXCR4抑制剂，例如AMD-070，8)进入抑制剂，例如SP01A，TNX-355，9)gp120抑制剂，例如BMS-488043和BlockAide/CR，10)G6PD和NADH-氧化酶抑制剂，例如，immunitin，10)CCR5抑制剂，例如阿拉韦罗，vicriviroc，INCB9471，PRO-140，INCB15050，PF-232798，CCR5mAb004，和maraviroc，11)干扰素，例如，PEG化的rIFN-α2b，PEG化的rIFN-α2a，rIFN-α2b，IFNα-2b XL，rIFN-α2a，共有的IFNα，干复津，利比，locteron，AVI-005，PEG-干复津，PEG化的IFN-β，口服干扰素α，β-干扰素，reaferon，intermaxα，r-IFN-β，干复津+干扰素γ-1b，IFN-ω与DUROS，和α-干扰素白蛋白，12)利巴韦林类似物，例如，rebetol，copegus，VX-497，和viramidine(taribavirin)13)NS5a抑制剂，例如，A-831，A-689和BMS-790052，14)NS5b聚合酶抑制剂，例如，NM-283，valopicitabine，R1626，PSI-6130(R1656)，HCV-796，BILB 1941，MK-0608，NM-107，R7128，VCH-759，PF-868554，GSK625433，和XTL-2125，15)NS3蛋白酶抑制剂，例如，SCH-503034(SCH-7)，VX-950(Telaprevir)，ITMN-191，和BILN-2065，16)α-葡萄糖苷酶1抑制剂，例如，MX-3253(西戈斯韦)和UT-231B，17)肝保护剂，例如，IDN-6556，ME 3738，MitoQ，和LB-84451，18)HCV的非核苷抑制剂，例如，苯并咪唑衍生物，苯并-1，2，4-噻二嗪衍生物，和苯丙氨酸衍生物，19)用于治疗HCV的其它药物，例如，日达仙，硝唑尼特(alinea)，BIVN-401(virostat)，DEBIO-025，VGX-410C，EMZ-702，AVI 4065，巴维昔单抗，oglufanide，PYN-17，KPE02003002，actilon(CPG-10101)，KRN-7000，civacir，GI-5005，ANA-975，XTL-6865，ANA 971，NOV-205，tarvacin，EHC-18，和NIM811，19)药物代谢动力学增强剂，例如，BAS-100和SPI452，20)RNA酶H抑制剂，例如，ODN-93和ODN-112，21)其它抗-HIV剂，例如，VGV-1，PA-457(bevirimat)，聚肌胞，HRG214，cytolin，polymun，VGX-410，KD247，AMZ 0026，CYT99007，A-221 HIV，BAY 50-4798，MDX010(iplimumab)，PBS119，ALG889，和PA-1050040。
还可能使本发明的任意化合物与一种或多种其它活性治疗剂相组合，以单位剂型同时或先后施用给患者。联合治疗可以作为同时或先后方案来施用。当先后施用时，可以在两次或多次给药中施用该组合。
本发明化合物与一种或多种其它活性治疗剂的共同给药一般是指，同时或先后施用本发明的化合物与一种或多种其它活性治疗剂，使得治疗有效量的本发明化合物和一种或多种其它活性治疗剂均存在于患者体内。
共同给药包括在施用单位剂量的一种或多种其它活性治疗剂之前或之后施用单位剂量的本发明的化合物，例如，在施用一种或多种其它活性治疗剂的数秒、数分钟或数小时内，施用本发明的化合物。例如，可以首先施用单位剂量的本发明的化合物，随后在数秒或数分钟内，施用单位剂量的一种或多种其它活性治疗剂。或者，可以首先施用单位剂量的一种或多种其它治疗剂，随后在数秒或数分钟内，施用单位剂量的本发明的化合物。在有些情况下，可能需要首先施用单位剂量的本发明的化合物，在数小时(例如1-12小时)后，施用单位剂量的一种或多种其它活性治疗剂。在其它情况下，可能需要首先施用单位剂量的一种或多种其它活性治疗剂，在数小时(例如1-12小时)后，施用单位剂量的本发明的化合物。
联合治疗可提供“增效作用”和“协同作用”，换言之，当活性成分一起使用时获得的效果大于分开使用化合物所得效果之和。当活性成分：(1)被共同配制并以组合制剂形式同时给药或递送；(2)作为单独的制剂交替给药或平行给药；或(3)通过一些其它给药方案时，可获得协同作用。当以交替治疗递送时，当化合物连续给药或递送时，例如以单独的片剂、丸剂或胶囊剂，或通过单独注射器的不同注射，可获得协同作用。通常，在交替治疗期间，有效剂量的每种活性成分被先后施用，即连续地施用，而在联合治疗中，有效剂量的两种或多种活性成分被一起施用。协同的抗病毒作用表示，大于所述组合中的单个化合物的预测的纯累加效应的抗病毒作用。
在另一个实施方案中，本申请提供了抑制细胞中的HCV聚合酶的方法，其包括使受到HCV感染的细胞接触有效量的式I-III化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯，由此抑制HCV聚合酶。
在另一个实施方案中，本申请提供了抑制细胞中的HCV聚合酶的方法，其包括使受到HCV感染的细胞接触有效量的式I-III化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯和至少一种其它活性治疗剂，由此抑制HCV聚合酶。
在另一个实施方案中，本申请提供了抑制细胞中的HCV聚合酶的方法，其包括使受到HCV感染的细胞接触有效量的式I-III化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯和至少一种选自下述的其它活性治疗剂：干扰素，利巴韦林类似物，NS3蛋白酶抑制剂，NS5a抑制剂，α-葡萄糖苷酶1抑制剂，亲环蛋白抑制剂，肝保护剂，HCV的非核苷抑制剂，和用于治疗HCV的其它药物。
在另一个实施方案中，本申请提供了治疗患者中的HCV的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的式I-III化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯。
在另一个实施方案中，本申请提供了治疗患者中的HCV的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的式I-III化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯和至少一种其它活性治疗剂，由此抑制HCV聚合酶。
在另一个实施方案中，本申请提供了治疗患者中的HCV的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的式I-III化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯和至少一种选自下述的其它活性治疗剂：干扰素，利巴韦林类似物，NS3蛋白酶抑制剂，NS5a抑制剂，α-葡萄糖苷酶1抑制剂，亲环蛋白抑制剂，肝保护剂，HCV的非核苷抑制剂，和用于治疗HCV的其它药物。
在另一个实施方案中，本申请提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯用于制备药剂的应用，所述药剂用于治疗患者的HCV感染。
本发明化合物的代谢产物
本文所述化合物的体内代谢产物也落在本发明的范围之内，其程度是，这样的产物相对于现有技术是新颖的且非显而易见的。这些产物可产生自，例如，施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等，主要是由于酶处理。因此，本发明包括通过以下方法生产的新颖的且非显而易见的化合物，该方法包括，使本发明化合物与哺乳动物接触足够产生其代谢产物的一段时间。此类产物典型如下鉴定：制备放射标记(例如，14C或3H)的本发明化合物，将它以可检测的剂量(例如大于约0.5mg/kg)肠胃外地施用给动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子或人，允许发生代谢的足够时间(典型地，约30秒到30小时)，并从尿、血或其它生物样品中分离它的转化产物。由于它们被标记，这些产物很容易分离(其它是使用能结合残留在代谢产物中的表位的抗体来分离)。代谢产物的结构以常规方式测定，例如用MS或NMR分析。一般而言，代谢产物的分析以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究相同的方法进行。转化产物，只要它们另外在体内不能发现，即使它们自身不具有HCV聚合酶抑制活性，也可用于本发明化合物的治疗给药的诊断试验。
用于测定化合物在替代胃肠分泌物中的稳定性的配方和方法是已知的。当在37℃温育1小时后，少于约50摩尔百分比的受保护基团在肠或胃液的替代物中脱保护时，在本文中将化合物定义为在胃肠道中是稳定的。仅仅因为化合物对胃肠道是稳定的，并不意味它们在体内不会水解。本发明的前药典型地在消化系统中是稳定的，但是它们通常在消化腔、肝脏或其它代谢器官中或在细胞内基本上水解为母体药物。
实施例
在描述实验细节时，使用了某些缩写和首字母缩写。尽管它们中的大多数能被本领域技术人员所理解，表1包含了许多这样的缩写和首字母缩写的列表。
表1.缩写和首字母缩写的列表
 缩写   含义
 Ac2O   醋酸酐
 AIBN   2，2’-偶氮二(2-甲基丙腈)
 Bn   苄基
 BnBr   苄基溴
 BSA   双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺
 BzCl   苯甲酰氯
 CDI   羰基二咪唑
 DABCO   1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
 DBN   1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯-5
 DDQ   2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌
 DBU   1，5-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯-5
 DCA   二氯乙酰胺
 DCC   二环己基碳二亚胺
 DCM   二氯甲烷
 DMAP   4-二甲氨基吡啶
 DME   1，2-二甲基乙烷
 DMTCl   二甲氧基三苯甲基氯
 DMSO   二甲基亚砜
 DMTr   4，4’-二甲氧基三苯甲基
 DMF   二甲基甲酰胺
 EtOAc   醋酸乙酯
 ESI   电喷射离子化
 HMDS   六甲基二硅氮烷
 HPLC   高压液相色谱法
 LDA   二异丙基氨基锂
 LRMS   低分辨率质谱
 MCPBA   间氯过苯甲酸
 MeCN   乙腈
 MeOH   甲醇
 MMTC   单甲氧基三苯甲基氯
 m/z或m/e   质荷比
 MH+   质量+1
 MH-   质量-1
 MsOH   甲磺酸
 MS或ms   质谱
 NBS   N-溴琥珀酰亚胺
 rt或r.t.   室温
 TBAF   氟化四丁铵
 TMSCl   氯化三甲基硅烷
 TMSBr   溴代三甲基硅烷
 TMSI   碘代三甲基硅烷
 TEA   三乙胺
 TBA   三丁胺
 TBAP   三丁基铵焦磷酸盐
 TBSCl   叔丁基二甲基甲硅烷基氯
 TEAB   三乙基铵碳酸氢盐
 TFA   三氟乙酸
 TLC或tlc   薄层色谱法
 Tr   三苯基甲基
 Tol   4-甲基苯甲酰基
 δ   每百万份，离四甲基硅烷的低场
化合物的制备
化合物1a-1f
Figure BPA00001249316200991
在0℃，使用滴液漏斗，在30min的时间段内，向1a(22.0g，54.9mmol，根据在J.O.C.，2004，6257中所述的方法制备)在甲醇(300mL)中的溶液中，逐滴加入乙酰氯(22mL)，然后在室温搅拌16h。浓缩混合物，重新溶于醋酸乙酯(400mL)中，用冰冷的2N NaOH洗涤，并浓缩至干燥，得到粗的甲醚1b，为油。MS＝437.2(M+Na+)。
Figure BPA00001249316200992
向1b(从前一步得到)在甲醇(300mL)中的溶液中，加入0.5M甲醇钠的甲醇溶液(20mL，10mmol)，并在室温搅拌16h。用4.0N HCl的二烷溶液(2.5mL，10mmol)淬灭反应。然后浓缩混合物，得到粗的1c。MS＝201.0(M+Na+)。
Figure BPA00001249316201001
在连接Dean-Stark阱的情况下，将1c(从前一步得到)、Tritron X-405(70％在水中，6.0g)、50％KOH(在水中，85g)在甲苯(500mL)中的混合物加热至回流。1h收集～25ml水后，加入苄基氯(33g，260mmol)，并继续在搅拌下回流16h。然后冷却混合物，并在醋酸乙酯(400mL)和水(300mL)之间分配。用水(300mL)洗涤有机层，并浓缩。通过硅胶柱色谱法(～20％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到甲醚1d，为油(22.0g，89％在3步中)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.3(m，15H)，4.5-4.9(m，7H)，4.37(m，1H)，3.87(d，1H)，3.56(m，2H)，3.52(s，3H)，1.40(s，3H)。
向1d(22.0g，49.0mmol)在醋酸(110mL)中的溶液中，加入～3M硫酸(通过混合4.8g浓硫酸和24ml水来制备)，并在70℃搅拌8h。将混合物浓缩至体积～20mL，并在醋酸乙酯和冰冷的2N NaOH之间分配。浓缩醋酸乙酯层，并通过硅胶柱色谱法(～35％EtOAc/己烷)纯化，得到1e，为油(17.0g，80％)。MS＝457.2(M+Na+)。
Figure BPA00001249316201011
在室温，在氩下，向1e(45g，104mmol)在DMSO(135mL)中的溶液中，逐滴加入醋酸酐(90mL，815mmol)。将混合物在室温搅拌16h，然后在搅拌下倒入冰-水(1L)中。冰彻底融化(～30min)后，加入醋酸乙酯(～500mL)。分离有机层。重复该萃取过程3次(3x500mL)。合并有机萃取物，并浓缩。通过硅胶柱色谱法(～20％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到1f，为油(39g，88％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.3(m，15H)，4.4-4.8(m，7H)，4.08(d，J＝7.5Hz，1H)，3.75(dd，J＝2，4，11.4Hz，1H)，3.64(dd，J＝5.4，11.4Hz，1H)，1.51(s，3H)。
化合物2
向干燥的、氩吹扫的圆底烧瓶(100mL)中，加入7-溴-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺(234mg，1.10mmol)(根据WO2007056170制备)和无水THF(1.5mL)。然后加入TMSCl(276μL，2.2mmol)，并将反应混合物搅拌2h。将烧瓶放入干冰/丙酮浴(～-78℃)，并逐滴加入BuLi(2.5mL，4.0mmol，1.6M在己烷中)。1h后，将1f(432.5mg，1.0mmol)在THF中的溶液冷却至0℃，然后逐滴加入反应烧瓶中。在-78℃搅拌1h后，将烧瓶温热至0℃，并加入饱和的NH4Cl(5mL)，淬灭反应。使用EtOAc(3x10mL)萃取有机物，并使用MgSO4干燥合并的有机层。在减压下去除溶剂，并使用快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化粗物质。分离出560mg(99％)2a，为2种端基异构体的混合物。LC/MS＝567.2(M+H+)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.85(m，1H)，7.27(m，15H)，7.01(m，1H)，6.51(m，1H)，4.66(m，8H)，4.40(m，2H)，3.79(m，3H)，1.62(s，2’-CH3来自一种端基异构体)，1.18(s，2’-CH3来自另一种端基异构体)。
Figure BPA00001249316201021
向干燥的、氩吹扫的圆底烧瓶(50mL)中，加入化合物2a(185mg，0.33mmol)和无水二氯甲烷(10mL)。将烧瓶放入干冰/丙酮浴(～-78℃)，将溶液搅拌10min。然后加入BBr3(0.25mL，0.25mmol，1.0M在DCM中)，继续在-78℃搅拌反应物，直到原料彻底消失。1h后，加入吡啶(2mL)在MeOH(10mL)中的溶液，将烧瓶温热至室温。在减压下去除溶剂，将粗物质重新溶于MeOH中。将该过程重复另外2次后，然后将粗物质溶于水中，并使用Gilson制备性HPLC系统(乙腈/H2O)进行纯化。分离出49mg(50％)化合物2，为异构体混合物。LC/MS＝297.1(M+H+)。1H NMR(300MHz，D2O)：δ7.68(m，1H)，6.80(m，2H)，4.04(m，2H)，3.78(m，2H)，3.65(m，1H)，1.30(s，2’-CH3)、0.80(s，2’-CH3)。
化合物3
Figure BPA00001249316201022
向干燥的、氩吹扫的圆底烧瓶(100mL)中，加入化合物2(12mg，0.04mmol)(2)和无水MeOH(5mL)。然后加入醋酸(5mL)，并在室温搅拌反应物过夜。加入饱和的NaHCO3，中和反应混合物，并使用Gilson制备性HPLC系统(乙腈-H2O)纯化粗物质。分离出2mg(16％)希望的物质化合物3。LC/MS＝311.2(M+H+)。1H NMR(300MHz，D2O)：δ7.71(s，1H)，6.78(s，2H)，3.98(m，1H)，3.83(dd，1H)，3.74(dd，1H)，3.62(d，1H)，2.94(s，3H)，0.76(s，3H)。也分离出其它α-异构体；1H NMR(300MHz，D2O)：δ7.65(s，1H)，6.78(d，1H)，6.75(d，1H)，4.03(m，2H)，3.77(dd，1H)，3.59(d，1H)，2.95(s，3H)，1.31(s，3H)。
化合物4
Figure BPA00001249316201031
向干燥的、氩吹扫的圆底烧瓶(50mL)中，加入化合物2a(220mg，0.39mmol)和无水二氯甲烷(10mL)。将烧瓶放入干冰/丙酮浴(～-78℃)，并将溶液搅拌10min。逐滴加入BF3-Et2O(0.10mL)，搅拌反应物10min。然后加入AlMe3(0.58mL，1.16mmol，2.0M在甲苯中)。几分钟后，去除干冰/丙酮浴，经4h将反应混合物温热至室温。加入吡啶(2mL)在MeOH(10mL)中的溶液，并在减压下去除溶剂。使用快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化粗物质。分离出164mg(74％)希望的物质4a。LC/MS＝565.2(M+H+)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.71(s，1H)，7.32(m，15H)，7.02(m，1H)，6.78(m，1H)，4.62(m，8H)，4.21(m，1H)，4.04(m，1H)，3.84(m，1H)，1.95(s，3H)，1.10(s，3H)。
Figure BPA00001249316201032
向干燥的、氩吹扫的圆底烧瓶(50mL)中，加入化合物4a(164mg，0.29mmol)和冰醋酸(10mL)。然后加入Pd/C(100mg，10％按重量计)，并给烧瓶配备装有氢气的气舱。将烧瓶吹扫2次，以确保所有氩都被氢替换。在室温搅拌反应物过夜。然后使用NaHCO3中和反应混合物，并过滤，以去除催化剂。使用Gilson制备性HPLC(乙腈/H2O)纯化粗物质。分离出6mg(7％)希望的物质化合物4。LC/MS＝295.1(M+H+)。1H NMR(300MHz，D2O)：δ7.66(s，1H)，6.72(m，1H)，6.64(m，1H)，3.93(m，1H)，3.76(m，3H)，1.63(s，3H)，0.76(s，3H)。
化合物5
Figure BPA00001249316201041
向0℃的化合物2a(1g，1.77mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中，加入TMSCN(1.4mL，10.5mmol)和BF3-Et2O(1mL，8.1mmol)。在0℃搅拌反应混合物0.5h，然后在室温搅拌另外0.5h。用0℃的NaHCO3淬灭反应，并用CH3CO2Et稀释。分离有机相，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用CH3CO2Et-己烷(1∶1-2∶1)洗脱，得到希望的化合物5a(620mg，61％)，为异构体混合物。MS＝576.1(M+H+)。
Figure BPA00001249316201042
向-78℃的化合物5a(150mg，0.26mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中，加入BCl3(2mL，1M在CH2Cl2中)。在-78℃搅拌反应混合物1h。通过逐滴加入TEA(2mL)和MeOH(5mL)，在-78℃淬灭反应。使混合物温热至室温，蒸发，并与MeOH共蒸发几次。用NaHCO3(1g在10mLH2O中)处理残余物，浓缩，并HPLC纯化，得到希望的产物化合物5(48mg，60％)。1H NMR(300MHz，D2O)：δ7.74(s 1H)，6.76(d，J＝5Hz，1H)，6.73(d，J＝5Hz，1H)，4.1(m，1H)，3.9(m，1H)，3.8(m，2H)，0.84(s，3H)。MS＝305.9(M+H+)。也得到其它α-端基异构体(9mg，11％)：1H NMR(300MHz，D2O)：δ7.70(s 1H)，6.8(d，J＝5Hz，1H)，6.7(d，J＝5Hz，1H)，4.25(d，J＝9Hz，1H)，4.07(m，1H)，3.85(m，1H)，3.7(m，1H)，1.6(s，3H)。MS＝306.1(M+H+)。
化合物6
Figure BPA00001249316201051
向0℃的化合物5(30mg，0.098mmol)和1H-四唑(30mg，0.43mmol)在无水CH3CN(1mL)中的溶液中，加入2，2-二甲基-硫代丙酸S-(2-{二异丙基氨基-[2-(2，2-二甲基-丙酰硫烷基)-乙氧基]-磷氧(phosphanyloxy)}-乙基)酯(90mg，0.2mmol)(描述在J.Med.Chem.，1995，3941)。在0℃搅拌反应混合物1h，然后加入H2O2(30％，80uL)，并在0℃搅拌0.5h。用硫代硫酸钠(1M，1mL)和NaHCO3淬灭反应，用CH3CO2Et稀释。分离有机相，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过HPLC纯化残余物，得到希望的化合物6(28mg，42％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.04(s，1H)，6.85(d，J＝4.5Hz，1H)，6.73(d，J＝4.5Hz，1H)，6.0(brs，2H)，4.6(m，1H)，4.4(m，2H)，4.1(m，4H)，4.0(d，J＝4Hz，1H)，3.15(m，4H)，1.24(s，18H)，0.99(s，3H)。31P NMR(300MHz，CDCl3)：δ-1.825。MS＝673.9(M+H+)、672.1(M-H-)。
制备三磷酸核苷的一般程序：
给梨形烧瓶(5-15mL)装入核苷(～20mg)。加入磷酸三甲酯(0.5-1.0mL)。用冰-水浴冷却溶液。加入POCl3(40-45mg)，并在0℃搅拌，直到反应结束(1-4h；通过离子交换HPLC监视反应进程；通过采取～3uL反应混合物，并用1.0M Et3NH2CO3(30-50uL)稀释，制备分析样品)。然后加入焦磷酸盐-Bu3N(250mg)和Bu3N(90-105mg)在乙腈或DMF(1-1.5mL)中的溶液。在0℃搅拌混合物0.3-2.5h，然后用1.0MEt3NH2CO3(～5mL)淬灭反应。搅拌得到的混合物另外0.5-1h，同时温热至室温。将混合物浓缩至干燥，重新溶于水(4mL)中，并通过离子交换HPLC进行纯化。将含有目标产物的级分浓缩至干燥，溶于水(～5mL)中，浓缩至干燥，再次溶于水(～5mL)中。加入NaHCO3(30-50mg)，并浓缩至干燥。将残余物溶于水中，并再次浓缩至干燥。重复该过程2-5次。然后对残余物进行C-18HPLC纯化，得到希望的产物，为钠盐。
化合物7
Figure BPA00001249316201061
使用化合物5作为原料，通过一般方法，制备化合物7。1H NMR(300MHz，D2O)：δ7.76(s，1H)，6.95(d，J＝4.5Hz，1H)，6.8(d，J＝4.5Hz，1H)，4.25(m，3H)，4.0(d，J＝6Hz，1H)，0.92(s，3H).31P NMR(300MHz，D2O)：δ-5.6，-10.7，-21.4。MS＝545.8(M+H+)、544.0(M-H-)。
化合物8
Figure BPA00001249316201071
以与在化合物5的制备中所述相似的方式，只是使用TMSN3替换TMSCN，可以从2a得到化合物8。
化合物9
Figure BPA00001249316201072
以与在化合物5的制备中所述相似的方式，只是使用TMS-乙炔替换TMSCN，可以从2a得到化合物9。
化合物10
Figure BPA00001249316201081
在-78℃，向7-溴-2，4-二甲基硫烷基-咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪(根据WO2008116064制备，600mg，2.06mmol)在无水THF(6mL)中的悬浮液中，逐滴加入BuLi(1.6M在己烷中，1.75mL，2.81mmol)。5min后，悬浮液变成红褐色溶液，然后将在THF(0.6mL)中的1f逐滴加入混合物。然后使混合物温热至室温。30min后，加入饱和的NH4Cl，淬灭反应。用醋酸乙酯稀释混合物；用盐水洗涤有机层，并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(～40％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到10a，为异构体混合物(0.77g，64％)。MS＝645.2(M+H+)。
Figure BPA00001249316201082
将化合物10a(2.0g，3.10mmol)转移至钢弹反应器，在-78℃冷却。在-78℃收集液氨(～20mL)，并加入弹反应器。密封弹反应器，并温热至室温。然后在50℃加热混合物20h。完全转化。排出气体后，通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷)纯化残余物，得到产物10b，为浅黄色固体(1.78g，94％)。MS＝614.3(M+H+)。
Figure BPA00001249316201083
用兰尼镍(约500mg)处理10b(100mg)在乙醇(约10ml)中的溶液，通过用H2O洗涤，进行中和。然后将混合物加热至约35至约80℃，直到反应完全。通过过滤去除催化剂，并真空浓缩溶液。通过色谱法纯化残余物，得到10c。
Figure BPA00001249316201091
以与在化合物2的制备中所述类似的方式，用BBr3处理化合物10c，得到化合物10。
化合物11
Figure BPA00001249316201092
用约1-10摩尔当量的甲醇的碱金属盐(在合适的溶剂例如二烷中)处理10a约1-48小时。也可以将混合物加热至约60-约110℃保持约1-24小时，以完成反应。用强酸中和混合物，并通过萃取和色谱法分离中间体。将中间体溶于DCM中，并用约2-约4摩尔当量的MCPBA处理约1-约24小时。用饱和的NaHCO3处理混合物，并用EtOAc萃取溶液。用饱和的NaHCO3和盐水洗涤有机层，并经MgSO4干燥。真空去除溶剂，并通过色谱法纯化混合物，得到11a。
Figure BPA00001249316201093
用约5-10摩尔当量的NH3(在甲醇或THF中)处理11a在合适的溶剂例如甲醇或THF中的溶液。反应后进行TLC。约1-48小时后，蒸发溶剂，通过色谱法分离11b。或者，在密封的玻璃管或Parr弹中加热11a和NH3的混合物至约60-约120℃保持约1-约48小时，随后以与所述相同的方式分离。
Figure BPA00001249316201101
将在DCM中的11b冷却至约-78℃，并用约4-10摩尔当量的BBr3处理约1-约24小时。用约4∶1MeOH-吡啶处理混合物，将溶液温热至室温。真空去除溶剂，用浓NH4OH处理混合物，随后去除溶剂(×3)。通过反相HPLC纯化混合物，得到11。
化合物12
Figure BPA00001249316201102
将化合物12a(根据制备J.Org.Chem.，1961，26，4605；10.0g，23.8mmol)溶于无水DMSO(30mL)中，并置于氮下。加入醋酸酐(20mL)，在室温搅拌混合物48h。当通过LC/MS确认反应结束时，将它倒到500mL冰水上，并搅拌20min。用醋酸乙酯(3x 200mL)萃取水层。合并有机萃取物，并用水(3x200mL)洗涤。抛弃水层，有机层经无水MgSO4干燥，并蒸发至干燥。将残余物溶解于DCM中，并上硅胶柱。通过25％EtOAc/己烷洗脱，纯化终产物12b；96％产率。1H-NMR(CD3CN)：δ3.63-3.75(m，2H)，4.27(d，1H)，4.50-4.57(m，3H)，4.65(s，3H)，4.69-4.80(m，2H)，7.25(d，2H)，7.39(m，13H)。
Figure BPA00001249316201111
将7-溴-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺(根据WO2007056170制备，0.5g，2.4mmol)悬浮于无水THF(10mL)中。在氮下，在搅拌下，加入TMSCl(0.668mL，5.28mml)，在室温搅拌混合物20min。然后将反应物冷却至-78℃，缓慢加入BuLi溶液(6.0mL，1.6N在己烷中)。在-78℃搅拌反应物10min，然后通过注射器加入内酯12b。当通过LC/MS确认反应结束时，加入醋酸来淬灭。通过旋转蒸发去除溶剂，将残余物溶于50∶50二氯甲烷/水的混合物(100mL)。收集有机层，并用50mL额外的水洗涤，经无水MgSO4干燥，并过滤。蒸发，并通过柱色谱法(0-50％EtOAc∶己烷)纯化，得到端基异构体12c的1∶1混合物；25％产率。LC/MS(m/z：553，M+H+)。
Figure BPA00001249316201112
在醋酸和甲醇的1∶1混合物(10mL)中搅拌化合物12c(0.4g，0.725mmol)12h。当通过LC/MS确认反应结束时，通过高真空去除溶剂。将残余物溶于二氯甲烷，并上硅胶柱。使用0-75％醋酸乙酯和己烷的梯度，洗脱端基异构体的混合物；化合物12d是51.4％产率。1H-NMR(CD3CN)：
Figure BPA00001249316201113
2.87(s，3H)，3.58-3.79(dd，2H)，4.11-4.19(m，1H)，4.23-4.33(m，1H)，4.39-4.42(m，1H)，4.49-4.60(m，3H)，4.68-4.73(m，2H)，6.22(bs，2H)，6.72(d，2H)，6.79(d，1H)，6.84(d，1H)，7.17(m，2H)，7.39(m，13H)，7.84(s，1H)。
将化合物12d(0.150g，0.265mmol)溶于甲醇和醋酸的1∶1混合物(20mL)中。加入10％Pd/C(150mg)，用氮冲洗反应物3次。在搅拌下，导入氢气。在氢下搅拌反应物16h。当通过LC/MS确认反应结束时，滤出催化剂，在真空下去除溶剂。将残余物重新溶于水和TEA的混合物(保持pH在～10)，在中性条件下通过制备HPLC纯化2种端基异构体；51％总产率。化合物12的1H-NMR(D2O)：δ3.16(s，3H)，3.69-3.84(dd，2H)，4.07-4.10(m，1H)，4.22-4.24(m，1H)，6.74(d，1H)，6.78(d，1H)，7.70(s，1H)。其它α-端基异构体的1H-NMR(D2O)：
Figure BPA00001249316201122
2.87(s，3H)，3.58-3.84(dd，2H)，3.99-4.09(m 1H)，4.30-4.38(m，1H)，4.49(d，1H)，6.75(d，1H)，6.82(d，1H)，7.69(s，1H)。
化合物13
Figure BPA00001249316201123
将化合物12c(0.28g，0.51mmol)溶于无水二氯甲烷中，并置于氮下。加入三甲基甲硅烷基氰化物(0.35mL)，将混合物冷却至0℃。搅拌10min后，加入三氟化硼合乙醚(50ul)，使反应物温热至室温。当通过LC/MS确认反应结束时，加入三乙胺来淬灭，通过旋转蒸发去除溶剂。将残余物溶于二氯甲烷，并上硅胶柱。使用0-75％醋酸乙酯和己烷的梯度，洗脱端基异构体的混合物；13a是37％产率。1H-NMR(CD3CN)：
Figure BPA00001249316201124
3.61-3.90(m，2H)，4.09-4.19(m，2H)，4.30-4.88(m，7H)，4.96(d，0.5H)，5.10(d，0.5H)，6.41(bs，2H)，6.73-6.78(m，1H)，6.81-6.88(m，1H)，7.17(m，2H)，7.39(m，13H)，7.86(s，0.5H)，7.93(s，0.5H)。
Figure BPA00001249316201131
将化合物13a(0.70mg，0.124mmol)溶于无水二氯甲烷(2ml)中，置于氮下，并冷却至-78℃。加入1N三氯化硼在二氯甲烷(0.506ml)中的溶液，在-78℃搅拌反应物1h。当通过LC/MS确认反应结束时，加入甲醇来淬灭。使反应物升高至室温，通过旋转蒸发去除溶剂。通过制备-HPLC纯化产物端基异构体；74％总产率。化合物13的1H-NMR(D2O)：
Figure BPA00001249316201132
3.65-3.75(dd，2H)，4.12(t，1H)，4.29(q，1H)，4.80(d，1H)，6.97(d，1H)，7.14(d，1H)，7.93(s，1H)。其它α-端基异构体的1H-NMR(D2O)：
Figure BPA00001249316201133
3.72-3.93-(dd，2H)，4.16-4.19(m，1H)，4.60-4.62(m 1H)，5.01(d，1H)，6.95(d，1H)，7.28(d，1H)7.96(s，1H)。
化合物14
以与用于合成化合物4的方法类似的方式，可以从12c得到化合物14。
化合物15
Figure BPA00001249316201141
以与在化合物13的制备中所述类似的方式，除了使用TMSN3替代TMSCN，可以从12c得到化合物15。
化合物16
以与在化合物13的制备中所述类似的方式，除了使用TMS-乙炔替代TMSCN，可以从12c得到化合物16。
化合物17
Figure BPA00001249316201151
将约0.05mmol化合物5和约0.5ml磷酸三甲酯的混合物在容器中密封约1-约48小时。将混合物冷却至约-10至约10℃，并加入约0.075mmol氯氧化磷。约1-约24小时后，用约0.5ml 1M四乙基铵碳酸氢盐淬灭反应，并通过离子交换色谱法分离希望的级分。然后通过反相色谱法，将适宜的级分脱盐，得到化合物17。
化合物18
Figure BPA00001249316201152
在真空中用五氧化磷干燥化合物17(约1.19mmol)保持大约过夜。将干燥过的物质悬浮于约4ml无水DMF和约4.92mmol DIPEA中。加入约7.34mmol异丙基氯甲基碳酸酯(Antiviral Chemistry&Chemotherapy 8：557(1997))，将混合物加热至约25-约60℃保持约30min-约24小时。去除加热约1-约48小时，过滤反应物。用水稀释滤液，将化合物18分配进CH2Cl2，将有机溶液干燥，并蒸发，通过反相HPLC纯化残余物，分离出化合物18。
单氨基磷酸酯前药
根据一般流程图1，可以制备包括本发明的单-氨基磷酸酯前药的非限制性实例。
流程图1
Figure BPA00001249316201161
该一般程序包括，在约2-10当量的合适碱存在下，使氨基酸酯盐19b(例如，HCl盐)与二氯磷酸芳基酯19a反应，得到氨基磷酸酯19c。合适的碱包括、但不限于，咪唑，吡啶例如二甲基吡啶和DMAP，叔胺例如三乙胺和DABCO，和取代的脒例如DBN和DBU。叔胺是特别优选的。优选地，每个步骤的产物直接用于后续步骤，不经重结晶或色谱法。在具体的、但是非限制性的实例19a、19b和19c可以发现在WO2006/121820中，其由此通过参照整体并入。在有合适碱存在下，核苷碱19d与氨基磷酸酯19c反应。合适的碱包括、但不限于，咪唑，吡啶例如二甲基吡啶和DMAP，叔胺例如三乙胺和DABCO，和取代的脒例如DBN和DBU。通过重结晶和/或色谱法，可以分离产物19e。
化合物20
Figure BPA00001249316201162
将在约3ml THF中的约3.1mmol苯基甲氧基丙氨酸基氯磷酸酯(phosphorochloridate)(根据McGuigan等人，J.Med.Chem.1993，36，1048-1052制备)加入约0.5mmol化合物11和约3.8mmol N-甲基咪唑在约3mL THF中的混合物中。将反应物搅拌约24小时，并在减压下去除溶剂。通过反相HPLC纯化残余物，得到化合物20。
化合物21
将在约3ml THF中的约3.1mmol 4-氯苯基2-丙氧基丙氨酸基氯磷酸酯(根据McGuigan等人，J.Med.Chem.1993，36，1048-1052制备)加入约0.5mmol化合物5和约3.8mmol N-甲基咪唑在约3mL THF中的混合物中。将反应物搅拌约24小时，并在减压下去除溶剂。通过反相HPLC纯化残余物，得到化合物21。
化合物22
Figure BPA00001249316201172
将约0.52mmol化合物13和约12mL干燥的丙酮、约0.7ml 2，2，-二甲氧基丙烷和约1.28mmol二-对硝基苯基磷酸的混合物搅拌约24小时-约7天。用约20ml 0.1N NaHCO3中和反应混合物，并蒸发丙酮。将希望的物质分配进入氯仿，干燥氯仿溶液，并蒸发溶剂。通过常规方式，从残余物纯化化合物22。
化合物23
Figure BPA00001249316201181
用约1ml 1M叔丁基氯化镁的THF溶液，处理约0.53mmol化合物22在约5ml DMF中的溶液。约30min-约5小时后，加入约0.65mmol反式-4-[(S)-吡啶-4-基]-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧磷杂环己烷溶液(Reddy，Tetrahedron Letters 2005，4321-4324)，将反应物搅拌约1-约24小时。在真空中浓缩溶液，并通过色谱法纯化残余物，得到化合物23。
化合物24
将约70％三氟乙酸水溶液冷却至0℃，并用约0.32mmol化合物23处理约1-24小时。浓缩溶液，并通过色谱法纯化残余物，得到化合物24。
化合物25
用约4.32mmol CDI处理约1.56mmol化合物24在约15ml THF中的溶液。约1-约24小时后，蒸发溶剂，并通过色谱法纯化残余物，得到化合物25。
化合物26
Figure BPA00001249316201191
将在约3ml THF中的约3.1mmol 4-氯苯基2-乙氧基丙氨酸基氯磷酸酯(根据McGuigan等人，J.Med.Chem.1993，36，1048-1052制备)，加入约0.5mmol化合物4和约3.8mmol N-甲基咪唑在约3mL THF中的混合物中。将反应物搅拌约24小时，并在减压下去除溶剂。通过反相HPLC纯化残余物，得到化合物26。
化合物27
Figure BPA00001249316201192
用约3摩尔当量的叔丁氧化钾处理化合物26的DMSO溶液约15min至24小时。用1N HCl淬灭反应，并通过反相HPLC分离化合物27。
化合物28
Figure BPA00001249316201201
以与化合物5类似的方式，但是使用化合物10c作为原料，制备化合物28。
化合物29
Figure BPA00001249316201202
以与化合物17类似的方式，但是使用化合物28作为原料，制备化合物29。
化合物30
Figure BPA00001249316201203
通过用约1-约5当量的在吡啶中的DCC处理化合物29，并将反应物加热至回流约1-约24小时，制备化合物30。通过常规的离子交换和反相HPLC，分离化合物30。
化合物31
Figure BPA00001249316201211
用约0.8mmol DIPEA和约0.8mmol氯甲基异丙基碳酸酯(WO2007/027248)，处理约0.4mmol化合物30在约10ml DMF中的溶液。将反应物加热至约25-约80℃保持约15min-约24小时。在真空下去除溶剂，并通过HPLC纯化残余物，得到化合物31。
化合物32
Figure BPA00001249316201212
将化合物10b溶于DCM中，并用约2-约4摩尔当量的MCPBA处理约1-约24小时。用饱和的NaHCO3处理混合物，并用EtOAc萃取溶液。用饱和的NaHCO3和盐水洗涤有机层，并经MgSO4干燥。真空去除溶剂，并通过色谱法纯化混合物，得到32a。将化合物32a转移至钢弹反应器，并在-78℃冷却。在-78℃收集液氨，并加入弹反应器。牢固密封弹反应器，并温热至室温。在约50℃加热混合物约24h。排出气体，并通过色谱法分离32b。以与将化合物2a转化成化合物2相同的方式，将化合物32b转化成化合物32。
化合物33
Figure BPA00001249316201221
以与将化合物2a转化成化合物5相同的方式，将化合物32b转化成化合物33。
化合物34
Figure BPA00001249316201222
将化合物33(约0.22mmmol)溶于无水吡啶(约2mL)中，并加入氯化三甲基硅烷(约0.17mL)。在约0-约25℃搅拌混合物约1-约24小时。加入额外的氯化三甲基硅烷(约0.1mL)，并将反应物搅拌约1-约24小时。先后加入4.4’-二甲氧基三苯甲基氯(约0.66mmol)和DMAP(约0.11-约0.22mmol)。搅拌混合物约1-约24小时。加入TBAF(1.0M，约0.22mL)在THF中的溶液，并将反应物搅拌约1-约24小时。在醋酸乙酯和水之间分配混合物。干燥醋酸乙酯层，并浓缩。通过色谱法纯化残余物，得到化合物34，它可以是单-和二-二甲氧基三苯甲基化的化合物的混合物。
化合物35
Figure BPA00001249316201231
将约1.25mmol化合物34和约1.9mmol三乙铵2-(2，2-二甲基-3-(三苯甲基氧)丙酰基硫)乙基膦酸酯(WO2008082601)的混合物溶于无水吡啶(约19mL)中。在约-30至约0℃逐滴加入特戊酰基氯(约2.5mmol)，并将溶液搅拌约30min-约24小时。用亚甲基氯稀释反应物，并用氯化铵水溶液(约0.5M)中和。蒸发亚甲基氯相，干燥残余物，并通过色谱法纯化，得到化合物35，它可以是单-和二-二甲氧基三苯甲基化的化合物的混合物。
化合物36
Figure BPA00001249316201232
向约0.49mmol化合物35在无水四氯化碳(约5mL)中的溶液中，逐滴加入苄基胺(约2.45mmol)。将反应混合物搅拌约1-约24小时。蒸发溶剂，并通过色谱法纯化残余物，得到化合物36，它可以是单-和二-二甲氧基三苯甲基化的化合物的混合物。
化合物37
Figure BPA00001249316201241
用三氟乙酸水溶液(90％，约10mL)处理约2mmol化合物36在亚甲基氯(约10mL)中的溶液。在约25-约60℃搅拌反应混合物约1-约24小时。用乙醇稀释反应混合物，蒸发挥发物，并通过色谱法纯化残余物，得到化合物37。
化合物38
Figure BPA00001249316201242
将在THF中的约90mM化合物14冷却至约-78℃，并加入约2.2-约4.4当量的叔丁基氯化镁(约1M，在THF中)。将混合物温热至约0℃约30min，并再冷却至约-78℃。逐滴加入(2S)-2-{[氯(1-苯氧基)磷酰基]氨基}丙基特戊酸酯溶液(WO2008085508)(1M，在THF中，约2当量)。去除冷却，并将反应物搅拌约1-约24小时。用水淬灭反应，并用醋酸乙酯萃取混合物。干燥和蒸发萃取物，并通过色谱法纯化残余物，得到化合物38。
化合物39
Figure BPA00001249316201251
将约1份化合物39a(Patil，等人；Journal of Heterocyclic Chemistry1994，31(4)、781-6)在无水DMF中的溶液冷却至约-20℃，并分部分加入约0.5份1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲。约1-约24小时后，加入饱和的亚硫酸氢钠水溶液，通过过滤收集固体。将固体在醋酸乙酯和稀碳酸钠水溶液之间分配。用稀碳酸钠洗涤有机相，然后干燥，并浓缩，得到化合物39。
化合物40
Figure BPA00001249316201252
将约1份39和约4份三甲基甲硅烷基氯在THF中的溶液在约20-约60℃搅拌约30min-约6小时。将溶液冷却至约-70至约-100℃，并加入约5份丁基锂的己烷溶液。约30min-约3小时后，在约3小时内使反应物温热至约0℃。用饱和的NaHCO3淬灭反应，并用乙醚萃取混合物。用盐水洗涤乙醚萃取物，干燥，并蒸发溶剂，得到40a，其可以通过色谱法进一步纯化。
Figure BPA00001249316201261
将1份40a在二氯甲烷中的溶液冷却至约-100至约-70℃。加入1.0MBCl3的二氯甲烷溶液(约10-20份)，并将反应物搅拌约30min-约3小时。然后加入吡啶和甲醇的混合物(约1∶2)，以淬灭反应。将得到的混合物缓慢温热至室温，并浓缩。将残余物悬浮于约27％氢氧化铵中，并浓缩。该过程重复2次。将残余物重新溶于甲醇，并浓缩。该过程重复1次。通过RP-HPLC纯化残余物，得到40。
化合物41
Figure BPA00001249316201262
以与从化合物2a制备化合物5相同的方式，可以从化合物40a制备化合物41。
化合物42
Figure BPA00001249316201263
Figure BPA00001249316201271
将约1份化合物42a(Patil，等人；Journal of Heterocyclic Chemistry1994，31(4)、781-6)在无水DMF中的溶液冷却至约-20℃，分部分加入约0.5份1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲。约1-约24小时后，加入饱和的亚硫酸氢钠水溶液，通过过滤收集固体。将固体在醋酸乙酯和稀碳酸钠水溶液之间分配。用稀碳酸钠洗涤有机相，然后干燥，并浓缩，得到化合物42b。
Figure BPA00001249316201272
将约1份42b和约4份三甲基甲硅烷基氯在THF中的溶液在约20-约60℃搅拌约30min-约6小时。将溶液冷却至约-70至约-100℃，并加入约5份丁基锂的己烷溶液。约30min-约3小时后，在约3小时内使反应物温热至约0℃。用饱和的NaHCO3淬灭反应，并用乙醚萃取混合物。用盐水洗涤乙醚萃取物，干燥，并蒸发溶剂，得到42c，其可以通过色谱法进一步纯化。
Figure BPA00001249316201281
以与从化合物2a制备化合物5相同的方式，可以从化合物42a制备化合物42。
化合物43
Figure BPA00001249316201282
用约2份BF3OEt2(在氩气氛下，在约-78℃)和约3份(CH2＝CH-)2SnBu2，处理1份化合物2a的CH2Cl2溶液。在约1-4小时期间，使反应温度逐渐升高至室温。进行常规萃取后处理，然后通过色谱法纯化，得到化合物43a。将化合物43a溶于甲醇和二氯甲烷中，并冷却至约-78℃。在-78℃，将臭氧在搅拌的溶液中鼓泡约1.5小时。然后用氮冲洗溶液，以去除臭氧。然后在-78℃在约5分钟内，将硼氢化钠(约8当量)分成小份加入。加入甲醇，并使反应物缓慢温热至约0℃。约1.5小时后，用饱和的碳酸氢盐溶液淬灭反应，并用CH2Cl2萃取。用盐水洗涤合并的有机物，干燥，过滤，并真空去除溶剂。通过色谱法纯化残余物，得到化合物43b。可以以与化合物2a相同的方式，将化合物43b去苄基化，得到化合物43，其可以通过色谱法进一步纯化。
化合物44
Figure BPA00001249316201291
从化合物12c开始，可以以与化合物43相同的方式，得到化合物44。
抗病毒活性
本发明的另一个方面涉及抑制病毒感染的方法，其包括用本发明的组合物处理疑似需要这种抑制的样品或受试者的步骤。
在本发明的上下文中，疑似含有病毒的样品包括天然的或人造的材料，例如活生物；组织或细胞培养物；生物样品，例如生物材料样品(血、血清、尿、脑脊液、泪、痰、唾液、组织样品等)；实验室样品；食物、水或空气样品；生物制品样品，例如细胞提取物，特别是合成所需糖蛋白的重组细胞等。一般而言，样品将被怀疑含有诱导病毒感染的生物体，经常是病原生物，例如肿瘤病毒。样品可被包含在任何介质中，包括水和有机溶剂/水混合物。样品包括活生物，例如人和人造的材料，例如细胞培养物。
如果需要，通过任何方法，包括直接和间接的检测活性的方法，可以观察在施用组合物后本发明化合物的抗病毒活性。检测该活性的定量的、定性的和半定量方法全部是预期的。典型地，应用上述筛选方法之一，然而，也可应用任何其它方法，例如观测活生物的生理性能。
使用已知的标准的筛选方法，可以测量本发明化合物的抗病毒活性。例如，使用下述的一般方法，可以测量化合物的抗病毒活性。
基于细胞的黄病毒属免疫检测测定法
用胰蛋白酶处理BHK21或A549细胞，计数，并在添加了2％胎牛血清(FBS)和1％青霉素/链霉素的Hams F-12培养基(A549细胞)或RPMI-1640培养基(BHK21细胞)中稀释至2x105细胞/mL。以2x104细胞/孔，分配进干净的96-孔组织培养板，并在37℃、5％CO2放置过夜。次日，在有不同浓度的实验化合物存在下，在37℃，以0.3的感染复数(MOI)，用病毒感染细胞1小时，并在5％CO2另外48小时。用PBS洗涤细胞1次，并用冷甲醇固定10min。用PBS洗涤2次后，用含有1％FBS和0.05％吐温-20的PBS在室温封闭固定的细胞1小时。然后以在含有1％FBS和0.05％吐温-20的PBS中1∶20至1∶100的浓度，加入第一抗体溶液(4G2)3小时。然后用PBS洗涤细胞3次，随后用辣根过氧化物酶(HRP)-缀合的抗-小鼠IgG(Sigma，1∶2000稀释度)温育1小时。用PBS洗涤3次后，将50微升3，3’，5，5’-四甲基联苯胺(TMB)底物溶液(Sigma)加入每个孔中保持2分钟。通过加入0.5M硫酸，终止反应。在450nm吸光度读平板，以定量病毒载量。测量后，用PBS洗涤细胞3次，然后用碘化丙啶温育5min。在Tecan SafireTM读数器(激发537nm，发射617nm)中读平板，以定量细胞数。从平均吸光度相对于实验化合物的浓度的log，绘制剂量反应曲线。通过非线性回归分析，计算EC50。可以使用阳性对照，例如N-壬基-脱氧野尻霉素。
基于细胞的黄病毒属致细胞病变效应测定法
关于抗西尼罗病毒或日本脑炎病毒测试，用胰蛋白酶处理BHK21细胞，并在添加了2％FBS和1％青霉素/链霉素的RPMI-1640培养基中稀释至4x 105细胞/mL的浓度。关于抗登革热病毒测试，用胰蛋白酶处理Huh7细胞，并在添加了5％FBS和1％青霉素/链霉素的DMEM培养基中稀释至4x 105细胞/mL的浓度。将每孔50微升细胞悬浮液(2x104细胞)分配进96-孔光底的基于PIT聚合物的平板(Nunc)。在37℃、5％CO2，在培养基中使细胞生长过夜，然后在有不同浓度的实验化合物存在下，用MOI＝0.3的西尼罗病毒(例如B956株)或日本脑炎病毒(例如Nakayama株)或MOI＝1的登革热病毒(例如DEN-2NGC株)感染。在37℃、5％CO2，进一步温育含有该病毒和该化合物的平板72小时。在温育结束时，将100微升CeliTiter-GloTM试剂加入每个孔。在定轨摇床上混合内容物2分钟，以诱导细胞裂解。在室温温育平板10分钟，以稳定化发光信号。使用平板读数器，记录发光读数。可以使用阳性对照，例如N-壬基-脱氧野尻霉素。
在登革热感染的小鼠模型中的抗病毒活性
在登革热病毒感染的小鼠模型(Schul等人J.Infectious Dis.2007；195：665-74)中，在体内测试化合物。将6-10周龄AG129小鼠(B&KUniversal Ltd，Hll，UK)单个地圈养在通风的笼子中。给小鼠腹膜内地注射0.4mL TSV01登革热病毒2悬浮液。在异氟烷麻醉下，通过眶后穿刺，采取血样。将血样收集在装有柠檬酸钠的试管中，至0.4％的终浓度，并立即在6000g离心3分钟，以得到血浆。在780微升RPMI-1640培养基中稀释血浆(20微升)，并在液氮中快速冷冻，用于菌斑试验分析。将剩余的血浆保藏，用于细胞因子和NS1蛋白水平测定。小鼠发展登革热病毒血症，在几天中上升，在感染后第3天达到峰值。
关于抗病毒活性的测试，将本发明的化合物溶于载体液，例如10％乙醇，30％PEG 300和60％D5W(5％右旋糖在水中；或6N HCl(1.5当量)：1N NaOH(pH调至3.5)：100mM柠檬酸盐缓冲液pH 3.5(0.9％v/v：2.5％v/v：96.6％v/v)。将36只6-10周龄AG129小鼠分成6组，每组6只小鼠。如上所述用登革热病毒感染所有小鼠(第0天)。给组1经口管饲200mL/小鼠的0.2mg/kg本发明化合物，每天2次(凌晨一次，傍晚一次)，从第0天开始连续3天(第一个给药在即将登革热感染之前)。给组2、3和4以相同方式分别施用1mg/kg、5mg/kg和25mg/kg的化合物。可以使用阳性对照，例如(2R，3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-羟基-嘌呤-9-基)-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-3，4-二醇，以与前述组相同的方式，经口管饲200微升/小鼠。另一组仅用载体液处理。
在感染后第3天，在异氟烷麻醉下，通过眶后穿刺，从采取约100微升血样(用柠檬酸钠抗凝结)。通过离心，从每个血样得到血浆，并在液氮中快速冷冻，用于菌斑试验分析。如Schul等人所述，通过菌斑试验分析收集的血浆样品。也如Schul所述，分析细胞因子。使用PlateliaTM试剂盒(BioRad Laboratories)，分析NS1蛋白水平。细胞因子水平和/或NS1蛋白水平的降低，指示抗病毒效应。
典型地，用5-50mg/kg的本发明化合物的宣称剂量，使病毒血症降低约5-100倍，更典型地10-60倍，最典型地20-30倍。
HCV IC50测定
测定方法：通过将28μL聚合酶混合物(终浓度：50mM Tris-HClpH 7.5，10mM KCL，5mM MgCl2，1mM DTT，10mM EDTA，4ng/μLRNA模板，和75nM HCV Δ21 NS5b聚合酶)加入测定平板，随后加入4μL化合物稀释液，组合NS5b聚合酶测定(40μL)。将聚合酶和化合物在35℃预温育10分钟，然后加入8μL核苷酸底物混合物(在KM的33P-α-标记的竞争核苷酸和0.5mM的剩余3种核苷酸)。覆盖测定平板，并在35℃温育90min。然后在真空下，通过96-孔DEAE-81过滤平板，过滤反应物。然后在真空下用多个体积的0.125M NaHPO4、水和乙醇洗涤过滤平板，以去除未掺入的标记。然后在TopCount上计数平板，以评估在背景对照之上的产物合成水平。使用Prism拟合程序，测定IC50值。
优选地，本文所述的化合物抑制NS5b聚合酶，其IC50低于1000μM，更优选低于100μM，且最优选低于10μM。例如，化合物17具有低于1μM的IC50。
HCV EC50测定
以8x103细胞/孔的密度，将复制子细胞接种进96-孔平板内的100μL培养基，其不含有遗传霉素。在100％DMSO中系列稀释化合物，然后以1∶200稀释度加给细胞，达到0.5％DMSO的终浓度和200μL的总体积。在37℃温育平板3天，然后去除培养基，并在由Promega的萤光素酶测定系统提供的裂解缓冲液中裂解细胞。按照生产商的说明书，将100μL萤光素酶底物加给裂解的细胞，并在TopCount光度计中测量萤光素酶活性。优选地，本文所述的化合物具有低于1000μM、更优选低于100μM、且最优选低于10μM的EC50。
在下表中显示了式I-III化合物的活性的代表性实施例，其中A代表低于1μM的EC50，B代表1-10μM的EC50，且C代表10-100μM的EC50。
使用下面的一般方法，可以测定本发明化合物的细胞毒性。
细胞毒性细胞培养物测定法(CC50的测定)：
该测定法是基于，使用代谢底物评价测试的化合物的细胞毒性效应。
测定CC50的试验方法：
1.在添加了5％胎牛血清和抗生素的RPMI-1640培养基中，培养MT-2细胞。
2.将细胞分配进96-孔平板(20,000细胞在100μl培养基中/孔)，并一式三份加入不同浓度的实验化合物(100μl/孔)。包括未处理的对照。
3.在37℃温育细胞5天。
4.在黑暗中，在磷酸盐缓冲盐水pH 7.4中，以2mg/ml的浓度，制备XTT溶液(6ml/测定平板)。在55℃水浴中加热溶液5min。向每6ml XTT溶液加入50μl甲硫酸N-甲基吩嗪鎓(5μg/ml)。
5.从测定平板上的每个孔取出100μl培养基，并向每个孔加入100μl XTT底物溶液。在CO2培养箱中在37℃温育45-60min。
6.向每个孔加入20μl 2％Triton X-100，以终止XTT的代谢转化。
7.读出在450nm的吸光度，并减去在650nm的背景。
8.相对于未处理的对照绘制百分比吸光度，并估计CC50值，作为导致细胞生长抑制50％的药物浓度。认为吸光度与细胞生长直接成比例。
在上文引用的所有出版物、专利和专利文件，都通过参考并入本文，如同单个地通过参考并入。
已经参考不同的具体的和优选的实施方案和技术描述了本发明。但是，本领域技术人员会理解，在本发明的精神和范围内，可以作出许多变化和修改。

Claims (30)

1.式I的化合物：
Figure FPA00001249316100011
式I
或其药学上可接受的盐；
其中：
每个R1、R2、R3、R4或R5独立地是H，ORa，N(Ra)2，N3，CN，NO2，S(O)nRa，卤素，(C1-C8)烷基，(C4-C8)碳环基烷基，(C1-C8)取代的烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)取代的链烯基，(C2-C8)炔基，(C2-C8)取代的炔基，或芳基(C1-C8)烷基；
或在邻近碳原子上的任意2个R1、R2、R3、R4或R5一起形成-O(CO)O-，或与它们结合的环碳原子一起时，形成双键；
R6是ORa，N(Ra)2，N3，CN，NO2，S(O)nRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)R11，-S(O)2R11，-S(O)(OR11)，-S(O)2(OR11)，-SO2NR11R12，卤素，(C1-C8)烷基，(C4-C8)碳环基烷基，(C1-C8)取代的烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)取代的链烯基，(C2-C8)炔基，(C2-C8)取代的炔基，或芳基(C1-C8)烷基，或R6和任一个R1或R2一起时形成-O(CO)O-；
每个n独立地是0，1，或2；
每个Ra独立地是H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，芳基(C1-C8)烷基，(C4-C8)碳环基烷基，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)R11，-S(O)2R11，-S(O)(OR11)，-S(O)2(OR11)，或-SO2NR11R12；
R7是H，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)R11，-S(O)2R11，-S(O)(OR11)，-S(O)2(OR11)，-SO2NR11R12，或
每个Y或Y1独立地是O，S，NR，+N(O)(R)，N(OR)，+N(O)(OR)，或N-NR2；
W1和W2一起时形成-Y3(C(Ry)2)3Y3-；或W1或W2之一与任一个R3或R4一起形成-Y3-，且W1或W2中的另一个是式Ia；或W1和W2各自独立地是式Ia的基团：
Figure FPA00001249316100022
式Ia
其中：
每个Y2独立地是个键，O，CR2，NR，+N(O)(R)，N(OR)，+N(O)(OR)，N-NR2，S，S-S，S(O)，或S(O)2；
每个Y3独立地是O，S，或NR；
M2是0，1或2；
每个Rx独立地是Ry或式：
Figure FPA00001249316100023
其中：
每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1；
M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；
每个Ry独立地是H，F，Cl，Br，I，OH，R，-C(＝Y1)R，-C(＝Y1)OR，-C(＝Y1)N(R)2，-N(R)2，-+N(R)3，-SR，-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(＝Y1)R，-OC(＝Y1)OR，-OC(＝Y1)(N(R)2)、-SC(＝Y1)R，-SC(＝Y1)OR，-SC(＝Y1)(N(R)2)，-N(R)C(＝Y1)R，-N(R)C(＝Y1)OR，-N(R)C(＝Y1)N(R)2，-SO2NR2，-CN，-N3，-NO2，-OR，或W3；或在同一个碳原子上的2个Ry一起时形成3-7个碳原子的碳环；
每个R独立地是H，(C1-C8)烷基，(C1-C8)取代的烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)取代的链烯基，(C2-C8)炔基，(C2-C8)取代的炔基，C6-C20芳基，C6-C20取代的芳基，C2-C20杂环基，C2-C20取代的杂环基，芳烷基或取代的芳烷基；
W3是W4或W5；W4是R，-C(Y1)Ry，-C(Y1)W5，-SO2Ry，或-SO2W5；且W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0-3个Ry基团取代；
每个X1或X2独立地是C-R10或N；
每个R8是卤素，NR11R12，N(R11)OR11，NR11NR11R12，N3，NO，NO2，CHO，CN，-CH(＝NR11)、-CH＝NHNR11，-CH＝N(OR11)、-CH(OR11)2，-C(＝O)NR11R12，-C(＝S)NR11R12，-C(＝O)OR11，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，(C4-C8)碳环基烷基，任选地取代的芳基，任选地取代的杂芳基，-C(＝O)(C1-C8)烷基，-S(O)n(C1-C8)烷基，芳基(C1-C8)烷基，OR11或SR11；
每个R9或R10独立地是H，卤素，NR11R12，N(R11)OR11，NR11NR11R12，N3，NO，NO2，CHO，CN，-CH(＝NR11)，-CH＝NHNR11，-CH＝N(OR11)，-CH(OR11)2，-C(＝O)NR11R12，-C(＝S)NR11R12，-C(＝O)OR11，R11，OR11或SR11；
每个R11或R12独立地是H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，(C4-C8)碳环基烷基，任选地取代的芳基，任选地取代的杂芳基，-C(＝O)(C1-C8)烷基，-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基；或R11和R12与它们二者连接的氮一起形成3-7元杂环，其中所述杂环的任意一个碳原子可以任选地被替换为-O-、-S-或-NRa-；
其中每个R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤素，羟基，CN，N3，N(Ra)2或ORa取代；且其中每个所述(C1-C8)烷基的一个或多个非末端碳原子任选地被替换为-O-，-S-或-NRa-。
2.根据权利要求的化合物1，其由式II表示
Figure FPA00001249316100041
式II
其中X2是C-R10，且每个Y和Y1是O。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R8是卤素，NR11R12，N(R11)OR11，NR11NR11R12，OR11或SR11。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R9是H或NR11R12。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R7是H或
Figure FPA00001249316100042
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中R6是ORa，N3，卤素，CN，甲基，羟甲基，取代的甲基，乙烯基，取代的乙烯基，乙炔基，或取代的乙炔基。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中X2是C-H且R3和R5各自是H。
8.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中R2或R4中的至少一个是ORa。
9.根据权利要求1-8中任一项的化合物，其中X1是N或C-R10，其中R10是H，卤素，CN或任选地取代的杂芳基。
10.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其中R2和R4各自是ORa。
11.根据权利要求1-10中任一项的化合物，其中R2和R4是OH。
12.根据权利要求1-11中任一项的化合物，其中X1是N。
13.根据权利要求1-11中任一项的化合物，其中X1是C-H。
14.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其中R1是H，甲基，CH2OH，CH2F，乙烯基，或乙炔基。
15.根据权利要求1-14中任一项的化合物，其中W1和W2各自独立地是式Ia的基团。
16.根据权利要求1-14中任一项的化合物，其中
Figure FPA00001249316100051
选自
Figure FPA00001249316100052
其中Y2独立地是键，O，或CR2。
17.根据权利要求1-14中任一项的化合物，其中R7是H。
18.根据权利要求1的化合物，它是
Figure FPA00001249316100071
Figure FPA00001249316100081
或其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求1-18中任一项的化合物，它是外消旋物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型、假多晶型或无定形的形式。
20.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-19中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
21.权利要求20的药物组合物，另外包含至少一种其它治疗剂。
22.权利要求21的药物组合物，其中所述其它治疗剂选自：干扰素，利巴韦林类似物，NS3蛋白酶抑制剂，NS5a抑制剂，NS5b聚合酶抑制剂，α-葡萄糖苷酶1抑制剂，亲环蛋白抑制剂，肝保护剂，HCV的非核苷抑制剂，和用于治疗HCV的其它药物。
23.抑制HCV聚合酶的方法，其包括给需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-18中任一项的化合物。
24.治疗由黄病毒科病毒导致的病毒感染的方法，其包括给需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-18中任一项的化合物或药物组合物。
25.权利要求23的方法，其中所述病毒感染由选自下述的病毒导致：登革热病毒，黄热病病毒，西尼罗病毒，日本脑炎病毒，蜱传脑炎病毒，Kunjin病毒，墨累山谷脑炎病毒，圣路易斯脑炎病毒，鄂木斯克出血热病毒，牛病毒性腹泻病毒，寨卡病毒和丙型肝炎病毒。
26.权利要求25的方法，其中所述病毒感染由丙型肝炎病毒导致。
27.权利要求24-26中任一项的方法，另外包括施用至少一种其它治疗剂。
28.权利要求27的方法，其中所述至少一种其它治疗剂选自：干扰素，利巴韦林类似物，NS3蛋白酶抑制剂，NS5b聚合酶抑制剂，NS5a抑制剂，α-葡萄糖苷酶1抑制剂，亲环蛋白抑制剂，肝保护剂，HCV的非核苷抑制剂，和用于治疗HCV的其它药物。
29.权利要求1-18中任一项的化合物用于生产药剂的用途，所述药剂用于治疗由选自下述的病毒导致的病毒感染：登革热病毒，黄热病病毒，西尼罗病毒，日本脑炎病毒，蜱传脑炎病毒，Kunjin病毒，墨累山谷脑炎病毒，圣路易斯脑炎病毒，鄂木斯克出血热病毒，牛病毒性腹泻病毒，寨卡病毒和丙型肝炎病毒。
30.本文所述的化合物或方法。
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