KR101681559B1 - 항바이러스 치료를 위한 1'-치환된 카바-뉴클레오사이드 유사체 - Google Patents

항바이러스 치료를 위한 1'-치환된 카바-뉴클레오사이드 유사체 Download PDF

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Abstract

Figure 112010076261030-pct00173
(I)
뉴클레오사이드 당의 1' 위치가 치환된 피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아지닐, 이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아지닐, 이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아지닐, 및 [1,2,4]트리아졸로[4,3-f][1,2,4]트리아지닐 뉴클레오사이드, 뉴클레오사이드 포스페이트 및 그의 전구약물이 제공된다. 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 플라비비리데 (Flaviviridae) 바이러스, 특히 C형 간염 바이러스의 감염을 치료하는데 유용하다.

Description

항바이러스 치료를 위한 1'-치환된 카바-뉴클레오사이드 유사체{1'-SUBSTITUTED CARBA-NUCLEOSIDE ANALOGS FOR ANTIVIRAL TREATMENT}
본 발명은 일반적으로 항바이러스 활성을 갖는 화합물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는, 플라비비리데 (Flaviviridae) 감염에 대하여 활성인 뉴클레오사이드, 더욱 구체적으로는, C형 간염 바이러스 RNA-의존성 RNA 폴리머라제의 억제제에 관한 것이다.
플라비비리데(Flaviviridae)과의 바이러스들에는 적어도 다음의 세 가지 구별되는 속, 즉, 페스티바이러스(pestiviruses), 플라비바이러스(flaviviruses), 및 헤파시바이러스(hepaciviruses)들이 포함된다 (Calisher, 등., J. Gen. Virol., 1993, 70, 37-43). 페스티바이러스는 소의 바이러스성 설사 바이러스 (BVDV:bovine viral diarrhea virus), 돼지 열병 바이러스 (CSFV: classical swine fever virus, 또는 돼지 콜레라) 및 양의 보더병 (BDV: border disease of sheep)과 같이 경제적으로 중요한 여러 가지 동물 질병을 일으키는데, 사람이 걸리는 질병에 있어서의 이들의 중요성은 덜 특징화되어 있다 (Moennig, V. 등, Adv. Vir. Res. 1992, 48, 53-98). 플라비바이러스(Flaviviruses)는 뎅그열 및 황열과 같은 중요한 인간 질병을 일으키는 반면, 헤파시바이러스(hepaciviruses)는 사람에 있어서 C형 간염 바이러스 감염을 일으킨다. 플라비비리데(Flaviviridae)과에 의하여 야기되는 기타 중요한 바이러스 감염에는 웨스트 나일 바이러스 (WNV), 일본 뇌염 바이러스 (JEV), 진드기매개 뇌염 바이러스, 준진 바이러스, 머레이 밸리 뇌염, 세인트루이스 뇌염, 옴스크 출혈열 바이러스 및 지카 바이러스를 들 수 있다. 플라비비리데(Flaviviridae) 바이러스과에 의한 복합 감염은 전세계적으로 상당한 정도의 사망률, 이환률 및 경제적 손실을 야기하고 있다. 따라서, 플라비비리데 바이러스 감염의 효과적인 치료 방법의 개발이 시급한 실정이다.
C형 간염 바이러스 (HCV)는 전세계적인 만성 간질환(Boyer, N. 등. J Hepatol. 32:98-112, 2000)으로서, 인간에 있어서 만성 HCV 감염의 개선된 치료 방법을 개발하려는 현행의 항바이러스 연구가 주로 이 질환에 많이 집중되어 있다 (Di　Besceglie, A.M. 및 Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999); Gordon, C. P. 등, J. Med . Chem . 2005, 48, 1-20; Maradpour, D.; 등, Nat. Rev . Micro . 2007, 5(6), 453-463). HCV의 몇 가지 치료 방법이 Bymock 등에 의해 Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11:2; 79-95 (2000)에서 검토된 바 있다.
RNA-의존성 RNA 폴리머라제 (RdRp)는 새로운 HCV 치료제를 개발하는데 있어서 가장 많이 연구된 표적 중 하나이다. NS5B 폴리머라제는 초창기 인간 임상 연구에 있어서의 억제제용 표적이다 (Sommadossi, J., WO 01/90121 A2, US 2004/0006002 A1). 이 효소들은 선별적인 억제제의 동정을 위한 스크리닝 분석법과 함께 생화학 수준 및 구조학적 수준에서 집중적으로 특징화되어 왔다 (De Clercq, E. (2001) J. Pharmacol. Exp.Ther. 297:1-10; De Clercq, E. (2001) J. Clin. Virol. 22:73-89). NS5B와 같은 생화학적 표적은 HCV 치료법을 개발하는데 있어서 중요한데 이는 HCV가 실험실에서 복제되지 않고, 세포기반 분석법과 전임상 동물 시스템을 개발 및 구축하는데 어려움이 있기 때문이다.
현재, 인간의 만성 HCV 감염을 치료하는데 있어서 주로 두 가지 항바이러스 화합물, 즉, 뉴클레오사이드 유사체인 리바비린과, 인터페론-알파(α)(IFN)이 주로 사용되고 있다. 리바비린 단독으로는 바이러스 RNA 수준을 저하시키는데 효과가 없고, 독성이 강하며, 빈혈을 유발하는 것으로 알려져 있다. IFN과 리바비린을 복합적으로 사용할 경우 만성 C형 간염을 다스리는데 효과적이라는 보고가 있었지만 (Scott, L. J., 등. Drugs 2002 , 62, 507-556), 이 치료법으로 치료받은 환자들의 절반 미만이 지속적인 효과를 보지 못하였다. C형 간염 바이러스를 치료하기 위하여 뉴클레오사이드 유사체를 사용하는 것을 개시하는 다른 특허 출원들로는 WO 01/32153, WO 01/60315, WO 02/057425, WO 02/057287, WO 02/032920, WO 02/18404, WO 04/046331, WO2008/089105 및 WO2008/141079를 들 수 있으나, HCV 감염에 대한 부가적인 치료법은 이까지 환자들에게 실용화되지 못하고 있다. 따라서, 항바이러스 활성과 약 력학적 특성이 우수하고 HCV 내성 발현에 대한 활성이 증강되고, 경구 생체이용성이 개선될 뿐만 아니라, 보다 효과가 좋고, 바람직스럽지 못한 부작용은 감소되고, 생체내 유효 반감기가 연장된 새로운 약물 (De Francesco, R. 등. (2003) Antiviral Research 58:1-16) 에 대한 필요성이 시급한 실정이다.
핵염기 피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진, 이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진, 이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진, 및 [1,2,4]트리아졸로[4,3-f][1,2,4]트리아진의 몇몇 리보사이드들이 Carbohydrate Research 2001, 331(1), 77-82; Nucleosides & Nucleotides (1996), 15(1-3), 793-807; Tetrahedron Letters (1994), 35(30), 5339-42; Heterocycles (1992), 34(3), 569-74; J. Chem . Soc . Perkin Trans . 1 1985, 3, 621-30; J. Chem . Soc . Perkin Trans . 1 1984, 2, 229-38; WO 2000056734; Organic Letters (2001), 3(6), 839-842; J. Chem . Soc . Perkin Trans. 1 1999, 20, 2929-2936; 및 J. Med . Chem . 1986, 29(11), 2231-5에 개시된 바 있다. 그러나, 이 화합물들은 HCV를 치료하는데 유용한 것으로 나타나지는 않았다. Babu, Y. S., WO2008/089105 및 WO2008/141079에는 항바이러스 항-HCV 및 항-RdRp 활성을 갖는 피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 핵염기가 개시되어 있다.
발명의 개요
본 발명은 플라비비리데과의 바이러스를 억제하는 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 세포의 핵산 폴리머라제 보다 바이러스 핵산 폴리머라제, 특히 HCV RNA-의존성 RNA 폴리머라제 (RdRp)를 더 억제하는 화합물들도 제공한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 인간과 다른 동물에 있어서 플라비비리데(Flaviviridae) 감염을 치료하는데 유용하다.
한 가지 실시 사태에서, 본 발명은 다음 화학식 I의 화합물 또는 그의 약 학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112010076261030-pct00001
식 중:
각각의 R1, R2, R3, R4, 또는 R5는 독립적으로 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C4-C8)카르보시클릴알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C8)치환된 알키닐, 또는 아릴(C1-C8)알킬이거나;
또는 인접한 탄소 원자들 상의 R1, R2, R3, R4, 또는 R5 중 두 개는 함께 - O(CO)O-를 나타내거나 또는 이들이 결합된 고리 탄소 원자와 함께 이중 결합을 형성하며;
R6는 ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C4-C8)카르보시클릴알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C8)치환된 알키닐, 또는 아릴(C1-C8)알킬을 나타내고 또는 R6은 R1 또는 R2와 함께 -O(CO)O-를 나타낸다;
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 또는 2;
각각의 Ra는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, (C4-C8)카르보시클릴알킬, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), 또는 -SO2NR11R12;
R7은 H, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 또는
Figure 112010076261030-pct00002
각각의 Y 또는 Y1은, 독립적으로, O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), 또는 N-NR2;
W1 및 W2는 함께 -Y3(C(Ry)2)3Y3-를 나타내고; 또는 W1 또는 W2 중 하나는 R3 또는 R4과 함께 -Y3-를 나타내고,W1 또는 W2 중 다른 하나는 화학식 Ia를 나타내며; 또는 W1 및 W2는 각각 독립적으로, 다음 화학식 Ia의 기를 나타낸다:
Figure 112010076261030-pct00003
식 중:
각각의 Y2는 독립적으로 결합, O, CR2, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O), 또는 S(O)2;
각각의 Y3는 독립적으로 O, S, 또는 NR;
M2는 0, 1 또는 2;
각각의 Rx는 독립적으로 Ry 또는 다음 화학식을 나타낸다:
Figure 112010076261030-pct00004
식 중:
각각의 M1a, M1c, 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1;
M12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12;
각각의 Ry는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(=Y1)R, -C(=Y1)OR, -C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y1)R, -OC(=Y1)OR, -OC(=Y1)(N(R)2), -SC(=Y1)R, -SC(=Y1)OR, -SC(=Y1)(N(R)2), -N(R)C(=Y1)R, -N(R)C(=Y1)OR, -N(R)C(=Y1)N(R)2, -SO2NR2, -CN, -N3, -NO2, -OR, 또는 W3; 또는 동일한 탄소 원자 상의 두개의 Ry는 함께 3 내지 7개의 탄소 원자로 된 카르보시클릭 고리를 형성한다;
각각의 R은 독립적으로 H, (C1-C8) 알킬, (C1-C8) 치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 치환된 알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C2-C8) 치환된 알키닐, C6-C20 아릴, C6-C20 치환된 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, C2-C20 치환된 헤테로시클릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이고;
W3는 W4 또는 W5; W4는 R, -C(Y1)Ry, -C(Y1)W5, -SO2Ry, 또는 -SO2W5이며; W5는 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고 여기서 W5는 0 내지 3개의 Ry기에 의해 독립적으로 치환된다;
각각의 X1 또는 X2는 독립적으로 C-R10 또는 N;
각각의 R8는 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NNHR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)카르보시클릴알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C-1-C8)알킬, 아릴(C1-C8)알킬, OR11 또는 SR11;
각각의 R9 또는 R10 독립적으로 H, 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, R11, OR11 또는 SR11;
각각의 R11 또는 R12 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)카르보시클릴알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C-1-C8)알킬 또는 아릴(C1-C8)알킬; 또는 R11과 R12는 이들 모두가 결합한 질소와 함께 3원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리의 탄소 원자들 중 하나는 임의로 -O-, -S- 또는 -NRa-에 의해 치환될 수 있는 것이고;
여기서 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11 또는 R12의 각각의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐 또는 아릴(C1-C8)알킬은 독립적으로 하나 이상의 할로, 히드록시, CN, N3, N(Ra)2 또는 ORa에 의해 임의 치환되고; 여기서 상기한 각각의 (C1-C8)알킬의 비말단 탄소 원자들 중 하나 이상은 -O-, -S- 또는 -NRa-에 의해 임의 치환될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I및 약 학적으로 허용가능한 그의 염 및 모든 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 폴리모르프, 슈도폴리모르프 및 이들의 무정형을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 감염성 플라비비리데(Flaviviridae) 바이러스에 대하여 활성을 갖는 신규한 화학식 I의 화합물을 제공한다. 특정 이론에 구애됨이 없이, 본 발명의 화합물은 바이러스의 RNA-의존성 RNA 폴리머라제를 억제할 수 있으며 이에 따라 바이러스의 복제를 억제할 수 있다. 이들은 C형 간염과 같은 인간 바이러스에 의해 감염된 인간 환자들을 치료하는데 유용하다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I 화합물, 또는 약 학적으로 허용가능한 그의 염을 약 학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 배합하여 함유하는 의약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시 상태에서, 본 발명은:
a) 화학식 I의 화합물; 또는 약 학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물, 또는 에스테르를 포함하는 제1 의약 조성물; 및
b) 인터페론, 리바비린 유사체, NS3 프로테아제 억제제, NS5a 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 시클로필린 억제제, 헤파토프로텍턴트, HCV의 비뉴클레오사이드 억제제, 및 기타 HCV 치료약물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 부가적인 치료제를 포함하는 제2 의약 조성물
을 포함하여 이루어지는 복합 약제를 제공한다.
또 다른 실시 상태에서, 본 발명은 HCV에 감염된 세포를 유효량의 화학식 I의 화합물; 또는 그의 약 학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르와 접촉시키는 것을 포함하여 이루어지는 HCV 폴리머라제의 억제 방법을 제공한다.
또 다른 실시 상태에서, 본 발명은 HCV에 감염된 세포를 유효량의 화학식 I의 화합물; 또는 그의 약 학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르; 및 1종 이상의 부가적인 치료제와 접촉시키는 것을 포함하여 이루어지는 HCV 폴리머라제의 억제 방법을 제공한다.
또 다른 실시 상태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물; 또는 그의 약 학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르의 치료적 유효량; 및 1종 이상의 부가적인 치료제를, 치료를 필요로 하는 대상자에게 투여함으로써, 뎅그열, 황열, 웨스트 나일 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 진드기매개 뇌염 바이러스, 준진 바이러스, 머레이 밸리 뇌염, 세인트루이스 뇌염, 옴스크 출혈열 바이러스 및 소의 바이러스성 설사 바이러스, 지카 바이러스 및 C형 간염 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된 바이러스에 의해 야기되는 바이러스 감염에 의한 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법을 제공한다.
또 다른 실시 상태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물; 또는 약 학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물, 및/또는 에스테르를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에 있어서 HCV의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시 상태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물; 또는 약 학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물, 및/또는 에스테르; 및 1종 이상의 부가적인 치료제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에 있어서 HCV의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시 상태에서, 본 발명은 HCV에 감염된 동물에게 화학식 I의 화합물의 유효량, 및 항-HCV 특성을 갖는 제2 화합물을 포함하여 이루어지는 의약 복합 조성물 또는 포뮬레이션을 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 상기 감염된 동물에 있어서 HCV 감염의 증상 또는 효과를 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 HCV에 감염된 포유동물에게, 상기 포유동물의 감염된 세포에서 HCV의 복제를 억제하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, HCV의 억제 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용한 새로운 중간체 및 제조 방법을 제공한다,.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물의 합성, 분석, 분리, 단리, 정제, 특징화 및 테스트를 위한 새로운 방법이 제공된다.
본 발명의 특정 실시 상태를 들어 참고로 설명하며, 이의 예시는 첨부된 상세한 설명, 구조식 및 화학식에 상술되어 있다. 본 발명을 많은 실시예를 참조로 설명할 것이나, 본 발명이 이들 실시예로 한정되는 것은 아님을 이해하여야 한다. 이와 반대로, 본 발명은 모든 대체예, 변형예 및 등가물도 포괄하며, 이들 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 다음 화학식 II 또는 약 학적으로 허용가능한 그의 염이다:
Figure 112010076261030-pct00005
식 중:
각각의 R1, R2, R3, R4, 또는 R5는 독립적으로 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C4-C8)카르보시클릴알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C8)치환된 알키닐, 또는 아릴(C1-C8)알킬;
또는 인접한 탄소 원자들 상의 R1, R2, R3, R4, 또는 R5 중 두 개는 함께 - O(CO)O-를 나타내거나 또는 이들이 결합된 고리 탄소 원자와 함께 이중 결합을 형성하며;
R6는 ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C4-C8)카르보시클릴알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C8)치환된 알키닐, 또는 아릴(C1-C8)알킬을 나타내고 또는 R6은 R1 또는 R2와 함께 -O(CO)O-를 나타낸다;
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 또는 2;
각각의 Ra는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, (C4-C8)카르보시클릴알킬, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), 또는 -SO2NR11R12;
R7은 H, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 또는
Figure 112010076261030-pct00006
각각의 Y 또는 Y1은 독립적으로, O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), 또는 N-NR2를 나타내며;
W1 및 W2는 함께 -Y3(C(Ry)2)3Y3-이거나; W1 또는 W2 중 하나는 R3 또는 R4와 함께 -Y3-를 나타내고,W1 또는 W2 중 다른 하나는 화학식 Ia를 나타내며; 또는 W1 및 W2는 각각 독립적으로, 다음 화학식 Ia의 기를 나타낸다:
Figure 112010076261030-pct00007
식 중:
각각의 Y2는 독립적으로 결합, O, CR2, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O), 또는 S(O)2;
각각의 Y3는 독립적으로 O, S, 또는 NR;
M2는 0, 1 또는 2;
각각의 Rx는 독립적으로 Ry 또는 다음 화학식을 나타낸다:
Figure 112010076261030-pct00008
식 중:
각각의 M1a, M1c, 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1;
M12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12;
각각의 Ry는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(=Y1)R, -C(=Y1)OR, -C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y1)R, -OC(=Y1)OR, -OC(=Y1)(N(R)2), -SC(=Y1)R, -SC(=Y1)OR, -SC(=Y1)(N(R)2), -N(R)C(=Y1)R, -N(R)C(=Y1)OR, -N(R)C(=Y1)N(R)2, -SO2NR2, -CN, -N3, -NO2, -OR, 또는 W3; 또는 동일한 탄소 원자 상의 두개의 Ry는 함께 3 내지 7개의 탄소 원자로 된 카르보시클릭 고리를 형성한다;
각각의 R은 독립적으로 H, (C1-C8) 알킬, (C1-C8) 치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 치환된 알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C2-C8) 치환된 알키닐, C6-C20 아릴, C6-C20 치환된 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, C2-C20 치환된 헤테로시클릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이고;
W3는 W4 또는 W5; W4는 R, -C(Y1)Ry, -C(Y1)W5, -SO2Ry, 또는 -SO2W5이며; W5는 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고 여기서 W5는 0 내지 3개의 Ry기에 의해 독립적으로 치환된다;
X2는 C-R10이고 각각의 X1은 독립적으로 C-R10 또는 N;
각각의 R8는 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)카르보시클릴알킬, 임의 치환된아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C-1-C8)알킬, 아릴(C1-C8)알킬, OR11 또는 SR11;
각각의 R9 또는 R10은 독립적으로 H, 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, R11, OR11 또는 SR11;
각각의 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)카르보시클릴알킬, 임의 치환된아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C-1-C8)알킬 또는 아릴(C1-C8)알킬; 또는 R11과 R12는 이들 모두가 결합한 질소와 함께 3원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리의 탄소 원자들 중 하나는 임의로 -O-, -S- 또는 -NRa-에 의해 치환될 수 있는 것이고;
여기서 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11 또는 R12의 각각의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐 또는 아릴(C1-C8)알킬은 독립적으로 하나 이상의 할로, 히드록시, CN, N3, N(Ra)2 또는 ORa에 의해 임의 치환되고; 여기서 상기한 각각의 (C1-C8)알킬의 비말단 탄소 원자들 중 하나 이상은 -O-, -S- 또는 -NRa-에 의해 임의 치환될 수 있다.
본 발명의 화학식 II의 한 가지 실시 상태에서, R1은 (C1-C8)알킬, (C2-C8) 알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R1은 (C1-C8)알킬이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R1은 메틸, CH2OH, CH2F, 에테닐, 또는 에티닐이다. 이 실시 상태의 한 가지 바람직한 구체예에서, R1은 메틸이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R1은 H이다.
화학식 II의 한 가지 실시 상태에서, R2는 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, 또는 (C2-C8)치환된 알키닐이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R2는 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, SRa 또는 할로겐이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R2는 H, OH, NH2, N3, CN, 또는 할로겐이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R2는 ORa 또는 할로겐이고 R1은 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8) 알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R2는 ORa 또는 F이고 R1은 H, 메틸, CH2OH, CH2F, 에테닐, 또는 에티닐이다. 이 실시 상태의 바람직한 한 가지 구체예에서, R2는 OH이고 R1은 H, 메틸, CH2OH, CH2F, 에테닐, 또는 에티닐이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R2는 ORa이고 R1은 H이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R2는 OH이고 R1은 H이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R2는 F이고 R1은 H, 메틸, CH2OH, CH2F, 에테닐, 또는 에티닐이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R2는 ORa 이고 R1은 메틸이다. 이 실시 상태의 특히 바람직한 한 가지 구체예에서, R2는 OH이고 R1은 메틸이다.
화학식 II의 한 가지 실시 상태에서, R3는 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, SRa, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 실시 상태의 한 가지 구체예에서, R3는 H 또는 F이다. 이 실시 상태의 바람직한 구체예에서, R3는 H이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R3는 H, R2는 ORa 또는 할로겐이고 R1 은 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8) 알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R3는 H, R2는 ORa 또는 F이고 R1은 H, 메틸, CH2OH, CH2F, 에테닐, 또는 에티닐이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R3는 H, R2는 ORa이며 R1은 메틸이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R3는 H, R2는 OH이고 R1은 메틸이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R3는 H, R2는 ORa 또는 F이고 R1은 H이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R3는 H, R2는 OH 이고 R1은 H이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, 각각의 R1, R3 및 R5는 H이고 R2는 OH이다.
화학식 II의 한 가지 실시 상태에서, R4는 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, SRa, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 실시 상태의 바람직한 한 가지 구체예에서, R4는 ORa이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R4는 ORa, R2는 ORa 또는 할로겐이고 R1은 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8) 알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R4는 ORa, R2는 ORa 또는 할로겐이고 R1은 H이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R4는 ORa, R2는 ORa 또는 할로겐이고, R3는 H이며 R1은 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8) 알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 또 바람직한 실시 상태에서 R4는 ORa, R2는 ORa 또는 F이고 R1은 H, 메틸, CH2OH, CH2F, 에테닐, 또는 에티닐이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R4는 ORa, R2는 ORa 또는 F, R3는 H이고 R1은 H, 메틸, CH2OH, CH2F, 에테닐, 또는 에티닐이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R4 및 R2는 독립적으로, ORa이고 R1은 메틸이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R4 및 R2는, 독립적으로 ORa, R3는 H이고 R1은 메틸이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R4 및 R2는 함께, -O(CO)O-, R3는 H이며 R1은 메틸이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R4 또는 R2 중 하나는 ORa이고 R4 또는 R2 중 다른 하나는 OH이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R4 또는 R2 중 하나는 ORa 이고 여기서 Ra는 H가 아니며 R4 또는 R2 중 다른 하나는 OH이고, R3는 H이며, R1은 메틸이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R4 및 R2는 OH, R3는 H이고, R1은 메틸이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R4는 ORa, R2는 ORa 또는 F이고, 각각의 R1 및 R3는 H이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R4 및 R2는, 독립적으로, ORa이고 R1은 H이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R4 및 R2는, 독립적으로 ORa이고 각각의 R1 및 R3는 H이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R4 및 R2는 함께 -O(CO)O-이고, 각각의 R1 및 R3는 H이다.
화학식 II의 한 가지 실시 상태에서, R5는 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, SRa, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R6는 ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C4-C8)카르보시클릴알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C8)치환된 알키닐, 또는 아릴(C1-C8)알킬이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R6는 ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C4-C8)카르보시클릴알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C8)치환된 알키닐, 또는 아릴(C1-C8)알킬 및 R5는 H, N3, CN, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R6는 ORa, N3, CN, S(O)nRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 할로겐, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, 또는 (C2-C8)치환된 알키닐이고; R5는 H, N3, CN, 메틸, 에테닐 또는 에티닐이며; R4는 ORa이고 R3는 H이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R6는 ORa, N3, CN, S(O)nRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 할로겐, 치환된 메틸, 에테닐, 치환된 에테닐, 에티닐, 또는 치환된 에티닐이고, R5는 H 또는 N3이며, R4는 ORa, R3는 H이고, R2는 F 또는 ORa이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R6는 ORa, N3, CN, S(O)nRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 할로겐, 치환된 메틸, 에테닐, 치환된 에테닐, 에티닐, 또는 치환된 에티닐이고, R5는 H 또는 N3, R4는 ORa, R3는 H, R2는 ORa이고 R1은 메틸, CH2OH, CH2F, 에테닐, 또는 에티닐이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R6는 ORa, N3, CN, S(O)nRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 할로겐, 치환된 메틸, 에테닐, 치환된 에테닐, 에티닐, 또는 치환된 에티닐이고, R3 및 R5는 H, R2 및 R4 는, 독립적으로, ORa이고, R1은 메틸이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R6는 ORa, N3, CN, S(O)nRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 할로겐, 치환된 메틸, 에테닐, 치환된 에테닐, 에티닐, 또는 치환된 에티닐이고, 각각의 R1, R3 및 R5는 H이며, R2 및 R4는 독립적으로, ORa이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R6는 ORa, N3, CN, S(O)nRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 할로겐, 치환된 메틸, 에테닐, 치환된 에테닐, 에티닐, 또는 치환된 에티닐이고, R3 및 R5는 H이며, R2 및 R4는 OH이고, R1은 메틸이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R6는 ORa, N3, CN, S(O)nRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 할로겐, 치환된 메틸, 에테닐, 치환된 에테닐, 에티닐, 또는 치환된 에티닐이고, R1, R3 및 R5는 각각 H이며 R2 및 R4는 OH이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R6는 ORa, N3, CN, S(O)nRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 할로겐, 치환된 메틸, 에테닐, 치환된 에테닐, 에티닐, 또는 치환된 에티닐이고, R3 및 R5는 H, R2 및 R4는 함께 -O(CO)O-이고, R1은 메틸이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R6는 ORa, N3, CN, S(O)nRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 할로겐, 치환된 메틸, 에테닐, 치환된 에테닐, 에티닐, 또는 치환된 에티닐이고, R1, R3 및 R5는 각각 H이며 R2 및 R4는 함께 -O(CO)O-이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R6는 ORa, N3, CN, S(O)nRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 할로겐, 치환된 메틸, 에테닐, 치환된 에테닐, 에티닐, 또는 치환된 에티닐이고, R1 및 R3는 각각 H이며, R2 및 R4는 독립적으로 ORa이고 R5는 N3이다.
화학식 II의 한 가지 실시 상태에서, R2 및 R4는 각각 ORa이고, R1, R3, 또는 R5 중 적어도 하나는 H가 아니다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R2 및 R4는 각각 ORa이고 R1은 (C1-C8)알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C8)치환된 알키닐 또는 아릴(C1-C8)알킬이다. 또 다른 실시 상태에서, R2 및 R4는 각각 ORa이고 R3는 (C1-C8)알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C8)치환된 알키닐 또는 아릴(C1-C8)알킬이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R2 및 R4는 각각 ORa이고 R5는 ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C8)치환된 알키닐 또는 아릴(C1-C8)알킬이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R2 및 R4는 각각 ORa이고 R6는 ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C8)치환된 알키닐 또는 아릴(C1-C8)알킬이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R2 및 R4는 두 가지 모두 OH이고 R6는 ORa, N3, CN, S(O)nRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, 또는 (C2-C8)치환된 알키닐이다.
화학식 II의 또 다른 실시 상태에서, 각각의 R1 및 R2는 H이고, R3 또는 R4 중 하나는 ORa이며 R3 또는 R4 중 다른 하나는 (C1-C8)알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C8)치환된 알키닐 또는 아릴(C1-C8)알킬이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, 각각의 R1 및 R2는 H이고, R3 또는 R4 중 하나는 OH이며 R3 또는 R4 중 다른 하나는 (C1-C8)알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C8)치환된 알키닐 또는 아릴(C1-C8)알킬이다.
화학식 II의 또 다른 실시 상태에서, R6는 ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C4-C8)카르보시클릴알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C8)치환된 알키닐, 또는 아릴(C1-C8)알킬이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R5는 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, SRa, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R5는 H, N3, CN, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R1은 H, 메틸, CH2OH, CH2F, 에테닐, 또는 에티닐이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R1은 H, 메틸, CH2OH, CH2F, 에테닐, 또는 에티닐이고 R2 및 R4는 각각 ORa이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R1은 H, 메틸, CH2OH, CH2F, 에테닐, 또는 에티닐이고; R2 및 R4는 각각 ORa이며; R3 및 R5는 각각 H이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R5는 H, N3, CN, 메틸, 에테닐 또는 에티닐이고; R4는 ORa이며 R3는 H이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R6는 ORa, N3, 할로겐, CN, 메틸, 치환된 메틸, 에테닐, 치환된 에테닐, 에티닐, 또는 치환된 에티닐이고; R5는 H 또는 N3이며; R4는 ORa이고; R3는 H이며; R2는 ORa이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R6는 ORa, N3, 할로겐, CN, 메틸, 치환된 메틸, 에테닐, 치환된 에테닐, 에티닐, 또는 치환된 에티닐; R3 및 R5는 H이고 R2 및 R4 는, 독립적으로, ORa이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R6는 ORa, N3, 할로겐, CN, 메틸, 치환된 메틸, 에테닐, 치환된 에테닐, 에티닐, 또는 치환된 에티닐이다; R3 및 R5는 H이고; R2 및 R4는 각각 OH이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R6는 ORa, N3, 할로겐, CN, 메틸, 치환된 메틸, 에테닐, 치환된 에테닐, 에티닐, 또는 치환된 에티닐이고; R3 및 R5는 각각 H이며; R2 및 R4는 함께 -O(CO)O-이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R6는 ORa, N3, 할로겐, CN, 메틸, 치환된 메틸, 에테닐, 치환된 에테닐, 에티닐, 또는 치환된 에티닐이고; R3는 H; R2 및 R4 독립적으로 ORa이고 R5는 N3이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R6는 N3, 할로겐, CN, 메틸, 히드록시메틸, 에테닐 또는 에티닐이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R6는 N3, 할로겐, CN, 메틸, 히드록시메틸, 에테닐 또는 에티닐이고; R1은 H, 메틸, CH2OH, CH2F, 에테닐, 또는 에티닐이며; R2 및 R4는 각각 ORa이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R6는 N3, 할로겐, CN, 메틸, 히드록시메틸, 에테닐 또는 에티닐이고; R1은 H, 메틸, CH2OH, CH2F, 에테닐, 또는 에티닐이며; R2 및 R4는 각각 ORa이고; R3 및 R5는 각각 H이다.
화학식 II의 한가지 실시 상태에서, R7은 H, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)SR11 또는
Figure 112010076261030-pct00009
이다.
이 실시 상태의 바람직한 한가지 구체예에서, R7은 H이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R7은 -C(=O)R11이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R7은 -C(=O)R11이고 여기서 R11은 (C1-C8)알킬이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R7은
Figure 112010076261030-pct00010
이다.
화학식 II의 한가지 실시 상태에서, X1은 N 또는 C-R10이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, X1은 N이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, X1은 C-R10이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, X2는 C-H이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, X1은 N이고 X2는 C-H이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, X1은 C-R10이고, X2는 CH이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, X1은 C-H이고 X2는 CH이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, X1은 CR10이고 R6는 ORa, N3, 할로겐, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, CN, 메틸, 치환된 메틸, 에테닐, 치환된 에테닐, 에티닐, 또는 치환된 에티닐이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, X1은 CR10; X2는 CH이며; R6는 ORa, N3, 할로겐, CN, 메틸, 치환된 메틸, 에테닐, 치환된 에테닐, 에티닐, 또는 치환된 에티닐이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, X1은 CR10; X2는 CH; R1은 H, 메틸, CH2OH, CH2F, 에테닐, 또는 에티닐이고; R3는 H이며; R2 및 R4는 각각 ORa이고; R6는 ORa, N3, 할로겐, CN, 메틸, 치환된 메틸, 에테닐, 치환된 에테닐, 에티닐, 또는 치환된 에티닐이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, X1은 C-R10; X2는 CH; R1은 H, 메틸, CH2OH, CH2F, 에테닐, 또는 에티닐이고; 각각의 R3 및 R5는 H; R2 및 R4는 각각 ORa이며; R6는 메틸, 히드록시메틸, N3, 할로겐 또는 CN이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, X1은 N이고 R6는 ORa, N3, 할로겐, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, CN, 메틸, 치환된 메틸, 에테닐, 치환된 에테닐, 에티닐, 또는 치환된 에티닐이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, X1은 N; X2는 CH이고; R6는 ORa, N3, 할로겐, CN, 메틸, 치환된 메틸, 에테닐, 치환된 에테닐, 에티닐, 또는 치환된 에티닐이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, X1은 N; X2는 CH; R1은 H, 메틸, CH2OH, CH2F, 에테닐, 또는 에티닐이고; R3는 H; R2 및 R4는 각각 ORa 이고; R6는 ORa, N3, 할로겐, CN, 메틸, 치환된 메틸, 에테닐, 치환된 에테닐, 에티닐, 또는 치환된 에티닐이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, X1은 N; X2는 CH; R1 은 H, 메틸, CH2OH, CH2F, 에테닐, 또는 에티닐이고; 각각의 R3 및 R5는 H; R2 및 R4 는 각각 ORa이며; R6는 메틸, 히드록시메틸, N3, 할로겐 또는 CN이다.
화학식 II의 또 다른 실시 상태에서, 각각의 R8 은 독립적으로 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)카르보시클릴알킬, 임의 치환된아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C-1-C8)알킬, 아릴(C1-C8)알킬, OR11 또는 SR11이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, 각각의 R8은, 독립적으로, 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, OR11 또는 SR11이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, 각각의 R8은 독립적으로, 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, OR11 또는 SR11이고 R1은 H, 메틸, CH2OH, CH2F, 에테닐, 또는 에티닐이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, 각각의 R8은, 독립적으로, 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, OR11 또는 SR11이고 R9은 H, 할로겐, 또는 NR11R12이다.이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, 각각의 R8은 독립적으로, 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, OR11 또는 SR11이고 R9은 H, 할로겐, 또는 NR11R12이며 R1은 H, 메틸, CH2OH, CH2F, 에테닐, 또는 에티닐이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R8은 NH2 이고 R9은 H 또는 할로겐이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R8 은 NH2 이고 R9는 H 또는 할로겐이며 R1은 H, 메틸, CH2OH, CH2F, 에테닐, 또는 에티닐이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R8 및 R9는 각각 NH2이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R8 및 R9은 각각 NH2 이고 R1은 H, 메틸, CH2OH, CH2F, 에테닐, 또는 에티닐이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R8은 OH이고 R9은 NH2이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R8은 OH이고 R9은 NH2이며 R1은 H, 메틸, CH2OH, CH2F, 에테닐, 또는 에티닐이다.
화학식 II의 또 다른 바람직한 실시 상태에서, 각각의 R10은 독립적으로, H, 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, R11, OR11 또는 SR11이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, 각각의 R10은 H, 할로겐, CN 또는 임의 치환된 헤테로아릴이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 다음 화학식 III의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다:
Figure 112010076261030-pct00011
식 중:
R1은 H 또는 CH3;
각각의 R2, R3, R4, 또는 R5는 독립적으로 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C4-C8)카르보시클릴알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C8)치환된 알키닐, 또는 아릴(C1-C8)알킬이고;
또는 인접한 탄소 원자 상의 R2, R3, R4, 또는 R5 중 두 개는 함께 -O(CO)O-를 나타내거나 또는 이들이 결합한 고리 탄소 원자와 함께 이중 결합을 형성하며;
R6는 ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C4-C8)카르보시클릴알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C8)치환된 알키닐, 또는 아릴(C1-C8)알킬이거나 또는 R6 및 R2는 함께 -O(CO)O-이다;
여기서 각각의 R2, R3, R4, R5, R6, R11 또는 R12의 각각의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐 또는 아릴(C1-C8)알킬은 독립적으로 하나 이상의 할로, 히드록시, CN, N3, N(Ra)2 또는 ORa에 의해 임의 치환되며; 여기서 상기 각각의 (C1-C8)알킬의 비말단 탄소 원자들 중 하나 이상은 -O-, -S- 또는 -NRa-에 의해 임의 치환될 있고;
나머지 모든 치환기들은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
화학식 III의 한가지 실시 상태에서, R1은 H이다.
화학식 III의 한가지 실시 상태에서, R1은 CH3이다.
화학식 III의 한가지 실시 상태에서, R2는 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, 또는 (C2-C8)치환된 알키닐이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R2는 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, SRa 또는 할로겐이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R2는 H, OH, NH2, N3, CN, 또는 할로겐이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R2는 ORa 또는 할로겐이고 R1은 메틸이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R2는 ORa 또는 할로겐이고 R1은 H이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R2는 ORa 또는 F이고 R1은 메틸이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R2 는 ORa 또는 F이고 R1은 H이다. 이 실시 상태의 바람직한 한가지 구체예에서, R2는 OH이고 R1은 메틸이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R2는 ORa 이고 R1은 H이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R2는 OH이고 R1은 H이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R2는 F이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R2는 ORa이고 R1은 메틸이다.
화학식 III의 한가지 실시 상태에서, R3는 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, SRa, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 실시 상태의 한가지 구체예에서, R3는 H 또는 F이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R3 는 H이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R3는 H, R2는 ORa 또는 할로겐이고 R1은 메틸이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R3는 H, R2 는 ORa 또는 할로겐이고 R1은 H이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R3는 H, R2는 ORa 또는 F이고 R1은 메틸이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R3는 H, R2는 ORa 또는 F이고 R1은 H이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R3는 H, R2 는 ORa이고 R1은 메틸이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R3는 H, R2는 OH이고 R1은 메틸이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R3는 H, R2는 ORa이고 R1 은 H이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R3는 H, R2는 OH이며 R1은 H이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, 각각의 R1, R3 및 R5는 H이고 R2는 OH이다.
화학식 III의 한가지 실시 상태에서, R4는 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, SRa, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 실시 상태의 바람직한 한가 구체예에서, R4는 ORa이다 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R4 는 ORa, R2는 ORa 또는 할로겐이고 R1은 메틸이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R4는 ORa, R2는 ORa 또는 할로겐이고 R1은 H이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R4는 ORa, R2는 ORa 또는 할로겐이고, R3는 H이며 R1은 메틸이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R4는 ORa, R2는 ORa 또는 할로겐, R3는 H이고R1은 H이다. 또 다른 바람직한 실시 상태에서, R4는 ORa, R2는 ORa 또는 F이고 R1은 메틸이다. 또 다른 바람직한 실시 상태에서 R4는 ORa, R2는 ORa 또는 F이고 R1은 H이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R4는 ORa, R2 는 ORa 또는 F이고, R3는 H이며 R1은 메틸이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R4 및 R2는, 독립적으로, ORa 및 R1은 메틸이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R4 및 R2 독립적으로 ORa, R3는 H이고, R1은 메틸이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R4 및 R2는 함께 -O(CO)O-을 나타내고, R3는 H이며 R1은 메틸이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R4 및 R2는 함께 -O(CO)O-이고, R3는 H이며 R1은 H이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R4 또는 R2 는 ORa이고 R4 또는 R2 중 다른 하나는 OH이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R4 또는 R2 중 하나는 ORa이고, 여기서 Ra는 H가 아니며 R4 또는 R2 중 하나는 OH이고, R3는 H이며, R1은 메틸이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R4 또는 R2 중 하나는 ORa 이고 여기서 Ra는 H가 아니며, R4 또는 R2 중 다른 하나는 OH이고, R3는 H이며, R1은 H이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R4 및 R2는 OH이고, R3는 H이며, R1은 메틸이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R4 및 R2는 OH이고, R3는 H이며 R1은 H이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R4는 ORa, R2는 ORa 또는 F이고, 각각의 R1 및 R3는 H이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R4 및 R2 는, 독립적으로, ORa 이고 R1은 H이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R4 및 R2는 독립적으로 ORa이고 각각의 R1 및 R3 는 H이다.
화학식 III의 한가지 실시 상태에서, R5는 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, SRa, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R6는 ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C4-C8)카르보시클릴알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C8)치환된 알키닐, 또는 아릴(C1-C8)알킬이고 R5는 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, SRa, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R6는 ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C4-C8)카르보시클릴알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C8)치환된 알키닐, 또는 아릴(C1-C8)알킬이고 R5는 H, N3, CN, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R6는 ORa, N3, CN, S(O)nRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 할로겐, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, 또는 (C2-C8)치환된 알키닐이고; R5는 H, N3, CN, 메틸, 에테닐 또는 에티닐이며; R4는 ORa이고 R3는 H이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R6는 ORa, N3, CN, S(O)nRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 할로겐, 치환된 메틸, 에테닐, 치환된 에테닐, 에티닐, 또는 치환된 에티닐이고, R5는 H 또는 N3이며, R4는 ORa, R3는 H이고, R2는 F 또는 ORa이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R6는 ORa, N3, CN, S(O)nRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 할로겐, 치환된 메틸, 에테닐, 치환된 에테닐, 에티닐, 또는 치환된 에티닐이고, R5는 H 또는 N3, R4는 ORa, R3는 H, R2는 ORa 이고 R1은 메틸이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R6는 ORa, N3, CN, S(O)nRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 할로겐, 치환된 메틸, 에테닐, 치환된 에테닐, 에티닐, 또는 치환된 에티닐이고, R3 및 R5는 H이고, R2 및 R4는, 독립적으로, ORa이며 R1은 메틸이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R6는 ORa, N3, CN, S(O)nRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 할로겐, 치환된 메틸, 에테닐, 치환된 에테닐, 에티닐, 또는 치환된 에티닐이고, R3 및 R5는 H, R2 및 R4는 OH이며 R1은 메틸이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R6는 ORa, N3, CN, S(O)nRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 할로겐, 치환된 메틸, 에테닐, 치환된 에테닐, 에티닐, 또는 치환된 에티닐이고, R1, R3 및 R5는 각각 H이며 R2 및 R4는 OH이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R6는 ORa, N3, CN, S(O)nRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 할로겐, 치환된 메틸, 에테닐, 치환된 에테닐, 에티닐, 또는 치환된 에티닐이고, R3 및 R5는 H, R2 및 R4는 함께 -O(CO)O-를 나타내고, R1은 메틸이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R6는 ORa, N3, CN, S(O)nRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 할로겐, 치환된 메틸, 에테닐, 치환된 에테닐, 에티닐, 또는 치환된 에티닐이고, R1, R3 및 R5 는 각각 H이며 R2 및 R4는 함께 -O(CO)O-이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R6는 ORa, N3, CN, S(O)nRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 할로겐, 치환된 메틸, 에테닐, 치환된 에테닐, 에티닐, 또는 치환된 에티닐이고, R1 및 R3는 각각 H이며, R2 및 R4는 독립적으로 ORa이고 R5는 N3이다.
화학식 III의 한가지 실시 상태에서, R2 및 R4는 각각 ORa 이고 R1, R3, 또는 R5 중 적어도 하나는 H가 아니다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R2 및 R4는각각 ORa 이고 R1은 메틸이다. 또 다른 실시 상태에서, R2 및 R4는 각각 ORa이고 R3 는 (C1-C8)알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C8)치환된 알키닐 또는 아릴(C1-C8)알킬이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R2 및 R4는 각각 ORa이고 R5는 ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C8)치환된 알키닐 또는 아릴(C1-C8)알킬이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R2 및 R4는 각각 ORa이고 R6는 ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C8)치환된 알키닐 또는 아릴(C1-C8)알킬이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R2 및 R4는 두가지 모두 OH이고 R6는 ORa, N3, CN, S(O)nRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, 또는 (C2-C8)치환된 알키닐이다.
화학식 III의 또 다른 실시 상태에서, 각각의 R1 및 R2는 H이고, R3 또는 R4 중 하나는 ORa이며 R3 또는 R4 중 다른 하나는 (C1-C8)알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C8)치환된 알키닐 또는 아릴(C1-C8)알킬이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, 각각의 R1 및 R2는 H, R3 또는 R4 중 하나는 ORa 이고, R3 또는 R4 중 다른 하나는 (C1-C8)알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C8)치환된 알키닐 또는 아릴(C1-C8)알킬이다.
화학식 III의 또 다른 실시 상태에서, R6는 ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C4-C8)카르보시클릴알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C8)치환된 알키닐, 또는 아릴(C1-C8)알킬이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R5는 H, N3, CN, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R1은 H이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R1은 메틸이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R1은 H이고 R2 및 R4는 각각 ORa이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R1은 메틸이고 R2 및 R4는 각각 ORa이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R1은 H; R2 및 R4는 각각 ORa이고, R3 및 R5는 각각 H이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R1은 메틸이고; R2 및 R4는 각각 ORa이며; R3 및 R5 는 각각 H이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R5는 H, N3, CN, 메틸, 에테닐 또는 에티닐이고; R4는 ORa이며 R3는 H이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R6는 ORa, N3, 할로겐, CN, 메틸, 치환된 메틸, 에테닐, 치환된 에테닐, 에티닐, 또는 치환된 에티닐이고; R5는 H 또는 N3; R4는 ORa; R3는 H이고; R2 는 ORa이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R6는 ORa, N3, 할로겐, CN, 메틸, 치환된 메틸, 에테닐, 치환된 에테닐, 에티닐, 또는 치환된 에티닐이고; R3 및 R5는 H 이며 R2 및 R4 는 독립적으로, ORa이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R6는 ORa, N3, 할로겐, CN, 메틸, 치환된 메틸, 에테닐, 치환된 에테닐, 에티닐, 또는 치환된 에티닐; R3 및 R5는 H; 및 R2 및 R4 는 각각 OH이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R6는 ORa, N3, 할로겐, CN, 메틸, 치환된 메틸, 에테닐, 치환된 에테닐, 에티닐, 또는 치환된 에티닐이고; R3 및 R5는 H이며; R2 및 R4는 함께 -O(CO)O-를 나타낸다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R6는 ORa, N3, 할로겐, CN, 메틸, 치환된 메틸, 에테닐, 치환된 에테닐, 에티닐, 또는 치환된 에티닐이고; R3는 H; R2 및 R4는 독립적으로 ORa이고 R5는 N3이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R6는 N3, 할로겐, CN, 메틸, 히드록시메틸, 에테닐 또는 에티닐이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R6는 N3, 할로겐, CN, 메틸, 히드록시메틸, 에테닐 또는 에티닐이고; R1 은 H이며; R2 및 R4는 각각 ORa이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R6는 N3, 할로겐, CN, 메틸, 히드록시메틸, 에테닐 또는 에티닐; R1은 메틸이고; R2 및 R4는 각각 ORa이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R6는 N3, 할로겐, CN, 메틸, 히드록시메틸, 에테닐 또는 에티닐이고; R1은 H; R2 및 R4는 각각 ORa이며; R3 및 R5는 각각 H이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체에에서, R6는 N3, 할로겐, CN, 메틸, 히드록시메틸, 에테닐 또는 에티닐이고; R1은 메틸; R2 및 R4는 각각 ORa이고; R3 및 R5 는 각각 H이다.
화학식 III의 한가지 실시 상태에서, R7은 H, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)SR11 또는
Figure 112010076261030-pct00012
이다.
이 실시예의 바람직한 한가지 구체예에서, R7은 H이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R7은 H이고 R1은 H이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R7은 -C(=O)R11이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R7은 -C(=O)R11이고 R1은 H이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R7은 -C(=O)R11이고 R11은 (C1-C8)알킬이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R7은 -C(=O)R11이고 R11은 (C1-C8)알킬이며 R1은 H이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R7은
Figure 112010076261030-pct00013
이다.
이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R7은
Figure 112010076261030-pct00014
이고 R1은 H이다.
화학식 III의 또 다른 실시 상태에서, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)카르보시클릴알킬, 임의 치환된아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C-1-C8)알킬, 아릴(C1-C8)알킬, OR11 또는 SR11이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, 각각의 R8은 독립적으로, 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, OR11 또는 SR11이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, 각각의 R8은, 독립적으로, 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, OR11 또는 SR11이고 R1은 H이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, 각각의 R8은, 독립적으로, 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, OR11 또는 SR11이고 R1은 메틸이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, 각각의 R8은, 독립적으로, 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, OR11 또는 SR11이고 R9은 H, 할로겐, 또는 NR11R12이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, 각각의 R8은, 독립적으로, 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, OR11 또는 SR11이고 R9은 H, 할로겐, 또는 NR11R12이며 R1은 H이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, 각각의 R8은, 독립적으로, 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, OR11 또는 SR11이고 R9은 H, 할로겐이거나, 또는 NR11R12 및 R1은 메틸이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R8은 NH2이고 R9 는 H 또는 할로겐이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R8은 NH2이고 R9은 H 또는 할로겐이며 R1은 H이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R8은 NH2이고 R9은 H 또는 할로겐이며 R1은 메틸이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R8 및 R9는 각각 NH2이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R8 및 R9은 각각 NH2이고 R1은 H이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R8 및 R9는 각각 NH2이고 R1은 메틸이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R8은 OH이고 R9은 NH2이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R8은 OH이고 R9은 NH2이며 R1은 H이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, R8은 OH이고 R9은 NH2 이며 R1은 메틸이다.
화학식 III의 또 다른 실시 상태에서, 각각의 R10은 독립적으로, H, 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, R11, OR11 또는 SR11이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R6는 ORa, N3, 할로겐, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, CN, 메틸, 치환된 메틸, 에테닐, 치환된 에테닐, 에티닐, 또는 치환된 에티닐이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, 각각의 R10은 H, 할로겐, CN 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고 R6는 ORa, N3, 할로겐, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, CN, 메틸, 치환된 메틸, 에테닐, 치환된 에테닐, 에티닐, 또는 치환된 에티닐이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R10은 H이고 R6는 ORa, N3, 할로겐, CN, 메틸, 치환된 메틸, 에테닐, 치환된 에테닐, 에티닐, 또는 치환된 에티닐이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, R3는 H; R2 및 R4는 각각 ORa이고; R6는 ORa, N3, 할로겐, CN, 메틸, 치환된 메틸, 에테닐, 치환된 에테닐, 에티닐, 또는 치환된 에티닐이다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, 각각의 R3 및 R5는 H이고; R2 및 R4는 각각 ORa이며; R6는 메틸, 히드록시메틸, N3, 할로겐 또는 CN이다.
화학식 I-III의 한가지 실시 상태에서, R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)카르보시클릴알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C1-C8)알킬 또는 아릴(C1-C8)알킬이다. 또 다른 실시 상태에서, R11 및 R12는 이들 두가지가 모두 결합된 질소와 함께 3원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하며 여기서 상기 헤테로시클릭 고리의 탄소 원자들 중 어느 하나는 -O-, -S- 또는 -NRa-에 의해 임의로 치환될 수 있다. 따라서, 모이어티 -NR11R12의 비제한적인 예로서 다음의 헤테로사이클:
Figure 112010076261030-pct00015
등을 들 수 있다.
화학식 I-III의 또 다른 실시 상태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R11 또는 R12는, 독립적으로, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐 또는 아릴(C1-C8)알킬이며, 여기서 상기 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐 또는 아릴(C1-C8)알킬은 하나 이상의 할로, 히드록시, CN, N3, N(Ra)2 또는 ORa에 의해 독립적으로 임의 치환된다. 따라서, 비제한적인 예시로서, R2, R3, R4, R5, R6, R11 또는 R12는 -CH(NH2)CH3, -CH(OH)CH2CH3, -CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2CF3, -(CH2)2CH(N3)CH3, -(CH2)6NH2 등을들 수 있다.
화학식 I-III의 또 다른 실시 상태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R11 또는 R12는 (C1-C8)알킬이고 여기서 상기 각각의 (C1-C8)알킬의 비말단 탄소 원자들 중 하나 이상은 -O-, -S- 또는 -NRa-에 의해 임의로 치환될 수 있다. 따라서, 비제한적인 에로서, R2, R3, R4, R5, R6, R11 또는 R12는 -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2SCH3, -(CH2)6OCH3, -(CH2)6N(CH3)2 등을 들 수 잇다.
또 다른 실시 상태에서, 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물들은 화학식 IV의 화합물과 같이 표 형식 (표 6)으로 이하에 명명하였다:
Figure 112010076261030-pct00016
식 중, X1 및 X2는 이하의 표 1-2에 정의된 바와 같은 테트라히드로퓨라닐 고리에 결합된 치환기들이고; B는 아래 표 4에 정의된 퓨린이며; X3는 아래 표 3에 설명된 퓨린 염기 B의 고리 원소를 나타낸다.
코어 구조 리보오스의 결합 지점은 X1, X2 및 B의 구조 각각에 표시하였다. 코어 구조 퓨린의 결합 지점은 구조 X3 각각에 표시하였다. 표 1-4에서 각각의 구조는 알파벳숫자 "코드"로서 표시하였다. 화학식 IV의 화합물의 각각의 구조는 따라서 다음의 신택스: X1.X2.X3.B을 이용하여 각각의 구조 모이어티를 대표하는 "코드"로서 표 형식으로 나타내었다:
Figure 112010076261030-pct00017
Figure 112010076261030-pct00018
Figure 112010076261030-pct00019
Figure 112010076261030-pct00020
Figure 112010076261030-pct00021
또 다른 실시 상태에서, 화학식 I-III은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약 학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112010076261030-pct00022
Figure 112010076261030-pct00023
Figure 112010076261030-pct00024
정의
달리 언급하지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 다음의 용어와 표현들은 하기의 의미를 갖는다:
본 명세서에서 상표명이 사용되는 경우, 출원인은 그 상표명에 해당하는 상품과 그 상표명의 상품의 활성 의약 성분 (active pharmaceutical ingredient(s))을 모두 포괄하여 의도한다.
본 명세서에서 "본 발명의 화합물" 또는 "화학식 I의 화합물"이라 함은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약 학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 마찬가지로, 분리가능한 중간체의 경우, "화학식 (숫자)의 화합물"이라 함은, 그 화학식의 화합물과 약 학적으로 허용가능한 그의 염을 모두 의미하는 것이다.
"알킬"이라 함은 노말, 2차, 3차 또는 시클릭 탄소 원자를 함유하는 탄화수소이다. 예컨대, 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C1-C8 알킬), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 알킬)를 가질 수 있다. 적절한 알킬기의 예로는, 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3, 및 옥틸 (-(CH2)7CH3)을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
"알콕시"라 함은 -O-알킬의 화학식을 갖는 기로서, 상기 정의한 바와 같은 알킬기가 산소 원자를 통하여 모분자에 결합되어 있는 기이다. 알콕시기의 알킬 부분은 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 알콕시), 1 내지 12개의 탄소 원자(즉, C1-C12 알콕시), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-C6 알콕시)를 가질 수 있다. 적절한 알콕시기의 예로는 메톡시 (-O-CH3 또는 -OMe), 에톡시 (-OCH2CH3 또는 -OEt), t-부톡시 (-O-C(CH3)3 또는 -OtBu) 등을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
"할로알킬"은 상기 정의한 바와 같은 알킬기의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 치환되어 있는 알킬기를 말한다. 할로알킬기의 알킬 부분은 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 할로알킬), 1 내지 12개의 탄소 원자(즉, C1-C12 할로알킬), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-C6 알킬)를 가질 수 있다. 적절한 할로알킬기의 예로는, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3 등을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
"알케닐"이라 함은 적어도 한군데가 불포화된, 즉, 탄소-탄소, sp 2 이중 결합을 갖는 노말, 2차, 3차 또는 시클릭 탄소 원자들을 함유하는 탄화수소이다. 예컨대, 알케닐기는 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-C20 알케닐), 2 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C2-C8 알케닐), 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-C6 알케닐)를 가질 수 있다. 적절한 알케닐기의 예로는 에틸렌 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2), 시클로펜테닐 (-C5H7), 및 5-헥세닐 (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
"알키닐"이라 함은 적어도 두군데가 불포화된, 즉, 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 갖는 노말, 2차, 3차 또는 시클릭 탄소 원자들을 함유하는 탄화수소이다. 예컨대, 알키닐기는 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-C20 알키닐), 2 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C2-C8 알킨,), 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-C6 알키닐)를 가질 수 있다. 적절한 알키닐기의 예로는 아세틸렌계 (-C≡CH), 프로파르길 (-CH2C≡CH) 등을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
"알킬렌"이라 함은 모알칸의 같거나 다른 두개의 탄소 원자들로부터 두개의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는 2개의 일가 래디칼 센터를 갖는 포화된 분지상 또는 직쇄상 또는 시클릭 탄화수소 래디칼을 가리킨다. 예컨대, 알킬렌기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 알킬랜 래디칼로는, 메틸렌 (-CH2-), 1,1-에틸 (-CH(CH3)-), 1,2-에틸 (-CH2CH2-), 1,1-프로필 (-CH(CH2CH3)-), 1,2-프로필 (-CH2CH(CH3)-), 1,3-프로필 (-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸 (-CH2CH2CH2CH2-) 등을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
"알케닐렌"은 모알켄의 같거나 다른 두개의 탄소 원자들로부터 두개의 ㅅ수수소 원자를 제거함으로서 2개의 일가 래디칼 센터를 갖는 불포화된 분지상 또는 직쇄상 또는 시클릭 탄화수소 래디칼을 가리킨다. 예컨대, 알케닐렌기는 1 내지 20개의 20 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 알케닐렌 래디칼로는 1,2-에틸렌 (-CH=CH-)을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
"알키닐렌"은 모알킨의 같거나 다른 두개의 탄소 원자들로부터 두개의 ㅅ수수소 원자를 제거함으로서 2개의 일가 래디칼 센터를 갖는 불포화된 분지상 또는 직쇄상 또는 시클릭 탄화수소 래디칼을 가리킨다. 예컨대, 알키닐렌기는 1 내지 20개의 20 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 알키닐렌 래디칼로는 아세틸렌(-C≡C-), 프로파르길 (-CH2C≡C-), 및 4-펜티닐 (-CH2CH2CH2C≡C-)을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
"아미노"라 함은 일반적으로 화학식이 -N(X)2인 (여기서 "X"는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 카르보시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 등임), 암모니아의 유도체로서 생각될 수 있는 질소 래디칼을 가리킨다. 질소의 하이브리다이제이션은 대략 sp3이다. 아미노의 비제한적인 유형으로는 -NH2, -N(알킬)2, -NH(알킬), -N(카르보시클릴)2, -NH(카르보시클릴), -N(헤테로시클릴)2, -NH(헤테로시클릴), -N(아릴)2, -NH(아릴), -N(알킬)(아릴), -N(알킬)(헤테로시클릴), -N(카르보시클릴)(헤테로시클릴), -N(아릴)(헤테로아릴), -N(알킬)(헤테로아릴) 등을 들 수 있다. "알킬아미노"라는 용어는 적어도 하나의 알킬기로 치환된 아미노기를 가리킨다. 아미노기의 비제한적인 예로는 -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NH(CH2CH3), - N(CH2CH3)2, -NH(페닐), -N(페닐)2, -NH(벤질), -N(벤질)2 등을 들 수 있다. 치환된 알킬아미노는 일반적으로, 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 치환된 알킬이 아미노 질소 원자에 결합되어 있는, 상기 정의된 바와 같은 알킬아미노기를 가리킨다. 치환된 알킬아미노의 비제한적인 예로는 -NH(알킬렌-C(O)-OH), -NH(알킬렌-C(O)-O-알킬), -N(알킬렌-C(O)-OH)2, -N(알킬렌-C(O)-O-알킬)2 등을 들 수 있다.
"아릴"은 모방향족 고리계의 하나의 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 방향족 탄화수소 래디칼을 의미한다. 예컨대, 아릴기는 6 내지 20개의 탄소 원자, 6 내지 14개의 탄소 원자, 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 아릴기의 비제한적인 예로는 벤젠 (예컨대, 페닐), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 비페닐, 등으로부터 유도된 래디칼을 들 수 있다.
"아릴알킬"은 탄소 원자, 전형적으로는 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자들 중 하나가 아릴 래디칼에 의해 대체되어 있는 비시클릭(acyclic) 알킬 래디칼을 의미한다. 전형적인 아릴알킬기의 비제한적인 예로는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 들 수 있다. 아릴알킬기는 7 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있는데, 예컨대, 알킬 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함할 수 있고 아릴 모이어티는 6 내지 14개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
"아릴알케닐"은 탄소 원자, 전형적으로는 말단 또는 sp3 탄소 원자 뿐만 아니라 sp2 탄소 원자에 결합된 수소 원자들 중 하나가 아릴 래디칼에 의해 대체되어 있는 비시클릭 알케닐 래디칼을 의미한다. 아릴알케닐의 아릴 부분은 예컨대 본 명세서에 기재된 여하한 아릴기를 포함할 수 있으며, 아릴알케닐기의 알케닐 부분은 예컨대 본 명세서에 설명된 여하한 알케닐기를 포함할 수 있다. 아릴알케닐기는 8 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있는데, 예컨대, 알케닐 모이어티는 2 내지 6개의 탄소 원자를, 아릴 모이어티는 6 내지 14개의 탄소 원자를 함유할 수 있다.
"아릴알키닐"은 탄소 원자, 전형적으로는 말단 또는 sp3 탄소 원자 뿐만 아니라 sp 탄소 원자에 결합된 수소 원자들 중 하나가 아릴 래디칼에 의해 대체되어 있는 비시클릭 알키닐 래디칼을 의미한다. 아릴알키닐의 아릴 부분은 예컨대 본 명세서에 기재된 여하한 아릴기를 포함할 수 있으며, 아릴알키닐기의 알키닐 부분은 예컨대 본 명세서에 설명된 여하한 알키닐기를 포함할 수 있다. 아릴알키닐기는 8 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있는데, 예컨대, 알키닐 모이어티는 2 내지 6개의 탄소 원자를, 아릴 모이어티는 6 내지 14개의 탄소 원자를 함유할 수 있다.
알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 등과 관련하여, 예컨대 "치환된 알킬", "치환된 알킬렌", "치환된 아릴", "치환된 아릴알킬", "치환된 헤테로시클릴" 및 "치환된 카르보시클릴"과 같이 "치환된(substituted)"이라는 용어는 각각 알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 카르보시클릴에서 하나 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 수소가 아닌 치환기에 의해 대체되어 있는 해당 기를 의미한다. 전형적인 치환기의 비제한적인 예로는, -X, -Rb, -O-, =O, -ORb, -SRb, -S-, -NRb 2, -N+Rb 3, =NRb, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHC(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -NHC(=O)NRb 2, -S(=O)2-, -S(=O)2OH, -S(=O)2Rb, -OS(=O)2ORb, -S(=O)2NRb 2, -S(=O)Rb, -OP(=O)(ORb)2, -P(=O)(ORb)2, -P(=O)(O-)2, -P(=O)(OH)2, -P(O)(ORb)(O-), -C(=O)Rb, -C(=O)X, -C(S)Rb, -C(O)ORb, -C(O)O-, -C(S)ORb, -C(O)SRb, -C(S)SRb, -C(O)NRb 2, -C(S)NRb 2, -C(=NRb)NRb 2를 들 수 있고, 여기서 각각의 X는 독립적으로 할로겐: F, Cl, Br, 또는 I이며; 각각의 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 또는 보호기 또는 전구약물 모이어티이다. 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌기 역시 마찬가지로 치환된다. 달리 언급하지 않는 한, 본 명세서에서 "치환된"이라는 용어가 아릴알킬과 같이 치환될 수 있는 모이어티가 두개 이상인 기와 연계되어 사용될 경우, 해당 치환기들은 아릴 모이어티, 알킬 모이어티 또는 두개의 모이어티 모두에 결합될 수 있다.
본 명세서에서 "전구약물"이라는 용어는 생체계 내로 투여시, 자연발생적인 화학 반응(들), 효소에 의해 촉매된 화학적 반응(들), 광분해, 및/또는 대사적 화학 반응(들)의 결과, 약물질, 즉 활성 성분을 발생시키는 물질을 칭한다. 전구약물은 따라서 치료활성 화합물의 공유적으로 변형된 유사체 또는 잠재적인 형태이다.
당업자라면 허용가능할 정도로 안정한 의약 조성물로 조성될 수 있는 약 학적으로 유용한 화합물을 제공하기에 충분히 안정한 화합물을 제공하기 위하여, 화학식 I-III의 화합물의 치환기들과 기타 모이어티들을 선택하여야 함을 인식할 것이다. 이러한 안정성을 가지는 화학식 I-III의 화합물은 본 발명의 범위에 속한다.
"헤테로알킬"이라 함은 O, N, 또는 S와 같은 헤테로원자에 의해 하나 이상의 ㅌt소 원자가 대체되어 있는 알킬기를 가리킨다. 예컨대, 모분자에 결합된 알킬기의 탄소 원자가 헤테로원자 (예컨대, O, N, 또는 S)에 의해 대체될 경우, 결과적인 헤테로알킬기는 각각 알콕시기 (예컨대, -OCH3 등), 아민 (예컨대, -NHCH3, -N(CH3)2 등), 또는 티오알킬기 (예컨대, -SCH3)이다. 만일 모분자에 결합되지 않은 알킬기의 비말단 탄소 원자가 헤테로원자 (예컨대, O, N, 또는 S)에 의해 대체될 경우, 결과적인 헤테로알킬기는 각각 알킬 에테르 (예컨대, -CH2CH2-O-CH3 등), 알킬 아민 (예컨대, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 등), 또는 티오알킬 에테르 (예컨대,-CH2-S-CH3)이다. 만일 알킬기의 말단 탄소 원자가 헤테로원자 (예컨대, O, N, 또는 S)에 의해 대체될 경우, 결과적인 헤테로알킬기는 각각 히드록시알킬기 (예컨대, -CH2CH2-OH), 아미노알킬기 (예컨대, -CH2NH2), 또는 알킬 티올기 (예컨대, -CH2CH2-SH)이다. 헤테로알킬기는, 예컨대, 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. C1-C6 헤테로알킬기는 탄소 원자를 1 내지 6개 갖는헤테로알킬기를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"에는 비제한적인 예로서, Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), 특히 1, 3, 4, 6, 7, 및 9장; The Chemistry of Heterocyclic Compounds , A Series of Monographs "(John Wiley & Sons, New York, 1950 부터 현재까지), 특히 제 13, 14, 16, 19, 및 28권; 및 J. Am . Chem . Soc . (1960) 82:5566에 설명된 헤테로사이클들이 모두 포함된다. 본 발명의 한가지 특정한 실시 상태에서 "헤테로사이클"에는 하나 이상 (예컨대 1, 2, 3 또는 4개)의 탄소 원자들이 헤테로원자 (예컨대 O, N, 또는 S)에 의해 대체되어 있는 본 발명에 정의된 바와 같은 "카르보사이클"이 포함된다. "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"이라는 용어는 포화 고리, 특히 불포화 고리 및 방향족 고리 (즉, 헤테로방향족 고리)가 포함된다. 치환된 세테로시클릴에는 에컨대 카르보닐기를 비롯하여 본 명세서에 설명된 여하한 치환기에 의해 치환된 헤테로시클릭 고리가 포함된다. 카르보닐 치환된 헤테로시클의 비제한적인 예로는 다음을 들 수 있다:
Figure 112010076261030-pct00025
헤테로사이클의 예로는 피리딜, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜 (피페리딜), 티아졸릴, 테트라히드로티오페닐, 설퍼옥시다이즈드 테트라히드로티오페닐, 피리미디닐, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조퓨라닐, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 아조시닐, 트리아지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 티에닐, 티안트레닐, 피라닐, 이소벤조퓨라닐, 크로메닐, 잔테닐, 페녹사티닐, 2H-피롤릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 타프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카르바졸릴, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 퓨라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 포르폴리닐, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 옥신돌릴, 벤족사졸리닐, 이사티노일, 및 비스-테트라히드로퓨라닐:
Figure 112010076261030-pct00026
을 들 수 있다.
비제한적인 예로서, 탄소 결합된 헤테로사이클들은 피리딘의 2, 3, 4, 5, 또는 6위, 피라진의 3, 4, 5, 또는 6위, 피리미딘의 2, 4, 5, 또는 6위, 피라진의 2, 3, 5, 또는 6위, 퓨란, 티오퓨란, 티오펜, 피롤 또는 테트라히드로피롤의 2, 3, 4, 또는 5위, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 2, 4, 또는 5위, 이속사졸, 피라졸 또는 이소티아졸의 3, 4, 또는 5위, 아지리딘의 2 또는 3위, 아제티딘의 2, 3, 또는 4위, 퀴놀린의 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8위, 또는 이소퀴놀린의 1, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8위에 결합된다. 더욱 일반적으로, 탄소 결합된 헤테로사이클로는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 6-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 또는 5-티아졸릴을 들 수 있다.
비제한적인 예로서, 질소 결합된 헤테로사이클은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸린, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 1위, 이소인돌 또는 이소인돌린의 2위, 모르폴린의 4위 및 카르바졸 또는 베타-카르볼린의 9위에 결합된다. 더욱 일반적으로, 질소 결합된 헤테로사이클로는 1-아지리딜, 1-아제테딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 및 1-피페리디닐을 들 수 있다.
"헤테로시클릴알킬"은 탄소 원자, 일반적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자들 중 하나가 헤테로시클릴 래디칼 (즉, 헤테로시클릴-알킬렌- 모이어티)에 의해 대체되어 있는 비시클릭(acyclic) 알킬 래디칼을 의미한다. 일반적인 헤테로시클릴 알킬기의 비제한적인 예로는 헤테로시클릴-CH2-, 2-(헤테로시클릴)에탄-1-일 등을 들 수 있으며, 여기서 "헤테로시클릴" 부분은 Principles of Modern Heterocyclic Chemistry에 설명된 것들을 비롯하여, 전술한 헤테로시클릴기들을 모두 포함한다. 당업자라면 헤테로시클릴기는 결과적인 기가 화학적으로 안정하기만 하면, 탄소-헤테로원자 결합 또는 탄소-탄소 결합에 의하여 헤테로시클릴 알킬의 알킬 부분에 헤테로시클릴기가 결합될 수 있음을 이해할 것이다. 헤테로시클릴 알킬기는 3 내지 20개의 탄소 원자를 가지며, 예컨대, 아릴알킬기의 알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소 원자, 헤테로시클릴 모이어티는 2 내지 14개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 헤테로시클릴알킬의 비제한적인 예로는 5원의 황, 산소, 및/또는 질소 함유 헤테로사이클, 예컨대 티아졸릴메틸, 2-티아졸릴에탄-1-일, 이미다졸릴메틸, 옥사졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸 등, 6원의 황, 산소, 및/또는 질소 함유 헤테로사이클, 예컨대 피페리디닐메틸, 피페라지닐 메틸, 모르폴리닐메틸, 피리디닐메틸, 피리디질메틸, 피리미딜메틸, 피라지닐메틸 등을 들 수 있다.
"헤테로시클릴알케닐"이라 함은 탄소 원자, 전형적으로는 말단 또는 sp3 탄소 원자 뿐만 아니라 sp2 탄소 원자에 결합된 수소 원자들 중 하나가 헤테로시클릴 래디칼 (즉, 헤테로시클릴-알케닐렌- 모이어티)에 의해 대체되어 있는 비시클릭 알케닐 래디칼을 의미한다. 헤테로시클릴 알케닐기의 헤테로시클릴 부분은 Principles of Modern Heterocyclic Chemistry에 설명된 것들을 비롯하여, 전술한 헤테로시클릴기들을 모두 포함하며, 헤테로시클릴 알케닐기의 알케닐 부분은 전술한 알케닐기들을 모두 포함한다. 당업자라면 결과적인 기가 화학적으로 안정하기만 하면, 헤테로시클릴기가 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로원자 결합에 의하여 헤테로시클릴 알케닐의 알케닐 부분에 결합될 수 있음을 이해할 것이다. 헤테로시클릴 알케닐기는 4 내지 20개의 탄소 원자를 가지며, 예컨대, 헤테로시클릴 알케닐기의 알케닐 부분은 2 내지 6개의 탄소 원자를, 헤테로시클릴 모이어티는 2 내지 14개의 탄소 원자를 가질 것이다.
"헤테로시클릴알키닐"은 탄소 원자, 전형적으로는 말단 또는 sp3 탄소 원자 뿐만 아니라 sp 탄소 원자에 결합된 수소 원자들 중 하나가 헤테로시클릴 래디칼 (즉, 헤테로시클릴-알키닐렌- 모이어티)에 의해 대체된 비시클릭 알키닐 래디칼을 가리킨다. 헤테로시클릴 알키닐기의 헤테로시클릴 부분은 Principles of Modern Heterocyclic Chemistry에 설명된 것들을 비롯하여 전술한 헤테로시클릴기를 모두 포함하며, 헤테로시클릴 알키닐기의 알키닐 부분은 전술한 알키닐기를 모두 포괄한다. 당업자라면 결과적인 기가 화학적으로 안정하기만 하면, 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로원자 결합에 의해 헤테로시클릴 알키닐의 알키닐 부분에 헤테로시클릴기가 결합될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 헤테로시클릴 알키닐기는 4 내지 20개의 탄소 원자를 가지며, 예컨대 헤테로시클릴 알키닐기의 알키닐 부분은 2 내지 6개의 탄소 원자를, 헤테로시클릴 모이어티는 2 내지 14개의 탄소 원자를 갖는다.
"헤테로아릴"이라 함은 고리 내에 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 방향족 헤테로시클릴을 가리킨다. 방향족 고리 내에 포함될 수 있는 적절한 헤테로원자의 비제한적인 예로는 산소, 황, 및 질소를 들 수 있다. 헤테로아릴 고리의 비제한적인 예로는 피리디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 퓨리닐, 퓨라닐, 티에닐, 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 카르바졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리다질, 피리미딜, 피라질 등을 비롯한 "헤테로시클릴"의 정의에 수록된 모든 방향족 고리를 포함한다.
"카르보사이클" 또는 "카르보시클릴"은 모노사이클로서 3 내지 7개의 탄소 원자, 바이사이클로서 7 내지 12개의 탄소 원자 및 폴리사이클로서 약 20개 이하의 탄소 원자를 갖는, 포화된 (즉, 시클로알킬), 부분적으로 불포화된 (예컨대, 시클로알케닐, 시클로알카디에닐 등) 또는 방향족 고리를 가리킨다. 모노시클릭 카르보사이클은 3 내지 7개의 고리 원자, 더욱 일반적으로는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 비시클릭 카르보사이클은 예컨대, 비시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 고리계로서 배치된, 7 내지 12개의 고리 원자, 또는 비시클로 [5,6] 또는 [6,6] 고리계 또는 스피로-융합 고리로서 배치되는 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는다. 모노시클릭 카르보사이클의 비제한적인 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜-1-테닐, 1-시클로펜-2-테닐, 1-시클로펜-3-테닐, 시클로헥실, 1-시클로헥-1-세닐, 1-시클로헥-2-세닐, 1-시클로헥-3-세닐, 및 페닐을 들 수 있다. 비시클로 카르보사이클의 비제한적인 예로는 나프틸, 테트라히드로나프탈렌 및 데칼린을 들 수 있다.
"카르보시클릴알킬"이라 함은 탄소 원자에 결합된 수소 원자들 중 하나가 전술한 바와 같은 카르보시클릴 래디칼로 대체된 비시클릭 알킬 래디칼을 가리킨다. 카르보시클릴알킬기의 일반적인, 그러나 비제한적인 예로는 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸 및 시클로헥실메틸을 들 수 있다.
"아릴헤테로알킬"이라 함은 수소 원자 (탄소 원자나 또는 헤테로원자에 결합되어 있을 수 있음)가 본 명세서에 정의된 바와 같인 아릴 기에 의해 대체되어 있는 헤테로알킬기를 가리킨다. 아릴기는 결과적인 아릴헤테로알킬기가 화학적으로 안정한 모이어티를 제공하기만 한다면, 헤테로알킬기의 탄소 원자에 결합되거나, 또는 헤테로알킬기의 헤테로원자에 결합될 수 있다. 예컨대, 아릴헤테로알킬기는 일반식이 -알킬렌-O-아릴, -알킬렌-O-알킬렌-아릴, -알킬렌-NH-아릴, -알킬렌-NH-알킬렌-아릴, -알킬렌-S-아릴, -알킬렌-S-알킬렌-아릴 등일 수 있다. 또한, 상기 일반식 중의 알킬렌 모이어티들은 본 명세서에 정의되거나 예시된 여타 치환기에 의해 추가로 치환될 수도 있다.
"헤테로아릴알킬"이라 함은 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴기에 의해 대체되어 있는 알킬기를 가리킨다. 헤테로아릴 알킬의 비제한적인 예로는 -CH2-피리디닐, -CH2-피롤릴, -CH2-옥사졸릴, -CH2-인돌릴, -CH2-이소인돌릴, -CH2-퓨리닐, -CH2-퓨라닐, -CH2-티에닐, -CH2-벤조퓨라닐, -CH2-벤조티오페닐, -CH2-카르바졸릴, -CH2-이미다졸릴, -CH2-티아졸릴, -CH2-이속사졸릴, -CH2-피라졸릴, -CH2-이소티아졸릴, -CH2-퀴놀릴, -CH2-이소퀴놀릴, -CH2-피리다질, -CH2-피리미딜, -CH2-피라질, -CH(CH3)-피리디닐, -CH(CH3)-피롤릴, -CH(CH3)-옥사졸릴, -CH(CH3)-인돌릴, -CH(CH3)-이소인돌릴, -CH(CH3)-퓨리닐, -CH(CH3)-퓨라닐, -CH(CH3)-티에닐, -CH(CH3)-벤조퓨라닐, -CH(CH3)-벤조티오페닐, -CH(CH3)-카르바졸릴, -CH(CH3)-이미다졸릴, -CH(CH3)-티아졸릴, -CH(CH3)-이속사졸릴, -CH(CH3)-피라졸릴, -CH(CH3)-이소티아졸릴, -CH(CH3)-퀴놀릴, -CH(CH3)-이소퀴놀릴, -CH(CH3)-피리다질, -CH(CH3)-피리미딜, -CH(CH3)-피라질 등을 들 수 있다.
화학식 I-III의 화합물의 특정 모이어티와 관련하여 "임의로 치환된"이라는 용어는 (예컨대 임의로 치환된 아릴기) 모든치환기들이 수소이거나 또는 그 모이어티의 수소들 중 하나 이상이 "치환된"이라는 정의에 따른 치환기에 의해 대체될 수 있는 모이어티를 가리킨다.
"임의로 대체된"이라는 용어는 특히 화학식 I-III의 화합물의 특정 모이어티와 관련하여 (예컨대 상기 (C1-C8)알킬의 탄소 원자는 -O-, -S-, 또는 -NRa-에 의해 임의로 대체될 수 있음)(C1-C8)알킬의 메틸렌기 중 하나 이상이 0개, 1개, 2개 또는 그 이상의 특정 기 (예컨대, -O-, -S-, 또는 -NRa-)에 의해 대체될 수 있음을 의미한다.
알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 모이어티와 관련하여 "비말단 탄소 원자(들): non-terminal carbon atom(s)"이라는 용어는 어떤 모이어티의 첫번째 탄소 원자와 그 모이어티의 마지막 탄소 원자 사이에 개재된 모이어티 중의 탄소 원자들을 가리킨다. 따라서, 비제한적인 예로서, 알킬 모이어티 -CH2(C*)H2(C*)H2CH3 또는 알킬렌 모이어티 -CH2(C*)H2(C*)H2CH2- 에서, C* 원자가 비말단 탄소 원자가 된다.
어떤 Y 및 Y1 대체물은 +N(O)(R) 또는 +N(O)(OR)와 같은 산화질소이다. 본 명세서에 설명된 바와 같은 이 산화질소들은 각각
Figure 112010076261030-pct00027
와 같이 전하 분리된 기로서 표시될 수 있으며, 본 발명의 설명 목적 상 전술한 것들과 동등한 것으로 의도된다.
"링커 또는 "링크"는 공유 결합 또는 원자 사슬을 포함하는 화학적 모이어티를 의미한다. 링커는 알킬옥시 (예컨대 폴리에틸렌옥시, PEG, 폴리메틸렌옥시) 및 알킬아미노 (예컨대 폴리에틸렌아미노, JeffamineTM); 및 이산(diacid) 에스테르 및 숙시네이트, 숙신아미드, 디글리콜레이트,말로네이트 및 카프로아미드를 비롯한 아미드의 반복 단위들을 포함한다.
"산소-링크된", "질소-링크된", "탄소-링크된", "황-링크된', 또는 "인-링크된"과 같은 용어는 모이어티 중의 복수 종류의 원자를 이용하여 두개의 모이어티 간에 하나의 결합이 형성될 수 있고, 상기 모이어티들 간에 형성된 결합이 명시된 그 원자를 통하는 경우를 의미한다. 예컨대, 질소-링크된 아미노산이라 함은 그 아미노산의 산소나 탄소 원자 보다는 그 아미노산의 질소 원자를 통해 결합될 것이다.
달리 언급하지 않는 한, 화학식 I-III의 화합물의 탄소 원자들은 4가의 원자가를 갖도록 의도된다. 몇몇 화학 구조식에서 탄소 원자가 4가를 갖도록 부착된 충분한 숫자의 변수들을 갖지 않을 경우, 나머지 탄소 치환기들은 수소로 추정되는 4개의 원자가를 제공하는데 필요한 치환기들이다. 예컨대,
Figure 112010076261030-pct00028
는 다음 의미를 갖는다
Figure 112010076261030-pct00029
본 명세서에서 "보호기"라 함은 화합물의 관능기의 특성 또는 특성들을 전체적으로 변경시키거나 차단하는 화합물의 모이어티를 가리킨다. 어떤 보호기의 화학적 구조는 크게 다를수 있다. 보호기의 한가지 기능은 모약물 물질의 합성시 중간체로서 역할한다는 것이다. 화학적 보호기 및 이의 제조/탈보호는 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예컨대: "Protective Groups in Organic Chemistry", Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991 참조. 보호기는 종종 어떤 관능기의 반응성을 차단함으로써, 예컨대 순차적이고 예정된 방식으로 화학 결합을 만들고 분해하는 것과 같은, 목적하는 화학 반응의 효율을 높이기 위하여 이용된다. 어떤 화합물의 관능기의 보호는 통상적인 분석 툴에 의해 측정될 수 있는 극성, 친지성 (소수성) 및 다른 특성과 같은 보호된 관능기의 반응성 이외의 다른 물리적 특성들도 변화시키게 된다. 화학적으로 보호된 중간체는 그 자체로 생물학적으로 활성적이거나 불활성적일 수 있다.
보호된 화합물은 세포막 통과 및 효소 분해 또는 격리에 대한 내성과 같은 시험관내 및 생체내 특성을 변경시키거나 어떤 경우에는 최적화시킬 수도 있다. 이러한 역할에서, 의도된 치료 효과를 갖는 보호된 화합물은 전구약물로 칭할 수도 있다. 보호기의 또 다른 기능은 모약물을 전구약물로 전환시킴으로써, 생체내에서 전구약물의 전환시 모약물이 방출되게 하는 것이다. 활성 전구약물은 모약물에 비해 더 효과적으로 흡수될 수 있기 때문에, 전구약물은 모약물에 비해 생체내에서 더 큰 효능을 가질 수 있다. 보호기는 화학적 중간체의 경우 시험관내에서 제거되거나, 전구약물의 경우 생체내에서 제거된다. 화학적 중간체의 경우, 예컨대 알코올과 같은 탈보호 후 얻어진 생성물은, 일반적으로 그 생성물이 약 학적으로 무해하면 더욱 바람직하기는 하겠지만, 생리학적으로 허용가능할 것이 특히 중요하지는 않다.
"전구약물 모이어티"라 함은 대사 중, 세포 내에서 전신적으로 가수분해, 효소적분해 또는 기타의 프로세스에 의해, 활성 억제 화합물로부터 분리되는 불안정한 관능기를 의미한다
(Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs" in Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191). 본 발명의 포스포네이트 전구약물 화합물과 효소적으로 활성화 메카니즘이 가능한 효소들의 비제한적인 예로는 아미다제, 에스테라제, 미생물 효소, 포스포리파제, 콜린에스테라제 및 포스파제를 들 수 있다. 전구약물 모이어티는 용해도, 흡수성 및 친지성을 향상시켜 약물 전달, 생체이용성 및 효능을 최적화시키는데 기여할 수 있다.
전구약물 모이어티는 그의 활성 대사산물 또는 약물을 포함할 수 있다.
전구약물 모이어티의 예로는 가수분해적으로 민감하거나 불안정한 아실옥시메틸 에스테르 -CH2OC(=O)R30 및 아실옥시메틸 카보네이트 -CH2OC(=O)OR30 (여기서 R30은 C1-C6 알킬, C1-C6 치환된 알킬, C6-C20 아릴 또는 C6-C20 치환된 아릴임)를 들 수 있다. 카르복실산의 경우 아실옥시알킬 에스테르를 전구약물 전략에 사용하여, Farquhar 등 (1983) J. Pharm . Sci . 72: 324; 및 미국특허 제 4816570, 4968788, 5663159 및 5792756호에 기재된 바와 같이 포스페이트 및 포스포네이트에 적용하였다. 본 발명의 특정 화합물에서, 전구약물 모이어티는 포스페이트기의 일부이다. 아실옥시알킬 에스테르를 사용하여 세포막을 통해 인산을 전달하여 경구 생체이용성을 증강시킬 수 있다. 아실옥시알킬 에스테르의 밀접한 변형체, 알콕시카르보닐옥시알킬 에스테르 9카르보네이트) 역시도 본 발명의 조합물의 화합물 중에서 전구약물 부분으로서 경구 생체이용성을 증강시킬 수 있다. 아실옥시메틸 에스테르의 예로는 피발로일옥시메톡시, (POM) -CH2OC(=O)C(CH3)3을 들 수 있다. 아실옥시메틸 카보네이트 전구약물 모이어티의 예로는 피발로일옥시메틸카보네이트 (POC) -CH2OC(=O)OC(CH3)3를 들 수 있다.
포스페이트기는 포스페이트 전구약물 모이어티일 수 있다. 전구약물 모이어티는 피발로일옥시메틸 카보네이트 (POC) 또는 POM기를 포함하는 것들과 같이 (그러나 이에 한정되지 않음), 가수분해에 민감할 수 있다. 다른 한편으로 전구약물 모이어티는, 락테이트 에스테르 또는 포스폰아미데이트-에스테르기와 같이, 효소적 증강 분해 (enzymatic potentiated cleavage)에 민감할 수 있다.
인 기의 아릴 에스테르, 특히 페닐에스테르는 경구 생체이용성을 증강시키는 것으로 보고되어 있다 (DeLambert 외 (1994) J. Med . Chem. 37: 498). 포스페이트에 대하여 오르토 위치에 카르복실 에스테르를함유하는 페닐 에스테르 역시 설명된 바 있다 (Khamnei 및 Torrence, (1996) J. Med . Chem. 39:4109-4115). 벤질 에스테르는 모 인산을 발생시키는 것으로 보고되어 있다. 몇몇 경우에 있어서, 오르토- 또는 파라-위치의 치환기들이 가수분해를 촉진할 수 있다. 아실화 페놀 또는 알킬화 페놀을 갖는 벤질 유사체들은 예컨대 에스테라제, 옥시다제 등과 같은 효소의 작용을 통하여 페놀 화합물을 발생시킬 수 있으며, 이는 다시 벤질의 C-O 결합을 절단시켜 인산 및 퀴논 메타이드 중간체를 발생시킬 수 있다.
이 부류의 전구약물의 예로는 Mitchell 등 (1992) J. Chem . Soc . Perkin Trans. I 2345; Brook 등 WO 91/19721에 설명된 것들을 들 수 있다. 여타의 벤질계 전구약물 역시도 벤질 메틸렌에 결합된 카르복실릭 에스테르-함유기를 함유하는 것으로 설명된 바 있다 (Glazier 등 WO 91/19721). 티오-함유 전구약물은 포스포네이트 약물의 세포내 전달에 유용한 것으로 보고되어 있다. 이들 프로에스테르들은 티올기가 아실기에 의해 에스테르화되어 있거나 다른 티올기와 결합되어 디설파이드를 형성하고 있는 에틸티오기를 함유한다. 디설파이드의 탈에스테르화 또는 환원에 의해 유리 티오 중간체가 발생되며 이는 후속적으로 인산과 에피설파이드로 분해된다 (Puech 등 (1993) Antiviral Res., 22: 155-174; Benzaria 등 (1996) J. Med . Chem. 39: 4958). 시클릭 포스포네이트 에스테르 역시 인을 함유하는 화합물들의 전구약물로서 설명되어 왔다 (Erion 등, 미국특허 No. 6312662).
화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III 및 이들의 약 학적으로 허용가능한 염의 범위에 속하는 화합물들의 모든 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 및 라세미 혼합물, 호변이성질체 폴리모르프, 슈도폴리모르프들 모두가 본 발명의 범위에 포괄된다. 이러한 거울상 이성질체와 부분입체이성질체의 모든 혼합물은 본 발명의 범위에 포괄된다.
화학식 I-III의 화합물 및 약 학적으로 허용가능한 그의 염은 폴리모르프 또는 슈도폴리모르프로서 존재할 수 있다. 본 발명에서 결정성 폴리모르피즘이라 함은 결정성 화합물이 여러가지 상이한 결정 구조로서 존재할 수 있는 능력을 의미한다. 결정성 폴리모르피즘은 결정 패킹 (패킹 폴리모르피즘)의 차이에 기인할 수도 있고 또는 동일 분자의 서로 다른 컨포머 간의 팽킹 차이 (배열상 폴리모르피즘)에 기인할 수도 있다. 본 발명에서 결정성 슈도폴리모르피즘이라 함은 화합물의 수화물 또는 용매화물이 여러가지 상이한 결정 구로 중에 존재하는 능력을 의미한다. 본 발명의 슈도폴리모르프는 결정 패킹 (패킹 폴리모르피즘) 또는 동일 분자의 서로 다른 컨포머 간의 팽킹 차이 (배열상 폴리모르피즘) 때문에 존재하는 것일 수 있다. 본 발명은 화학식 I-III의 화합물 및 이들의 약 학적으로 허용가능한 염의 모든 폴리모르프와 슈도폴리모르프를 포괄한다.
화학식 I-III의 화합물 및 이의 약 학적으로 허용가능한 염은 또한 무정형 고체로서 존재할 수도 있다. 본 발명에서, 무정형 고체라 함은 고체 내의 원자들의 위치에 긴 범위에서 정렬되지 않은 것 (no long-range order)을 의미한다. 이러한 정의는 결정 크기가 2 나노미터 이하인 경우에도 적용된다. 용매를 비롯한 첨가제는 본 발명의 무정형을 만드는데 이용될 수 있다. 본 발명은 화학식 I-III의 화합물과 이들의 약 학적으로 허용가능한 염의 모든 무정형을 포괄한다.
화학식 I-III의 화합물을 포함하는 선택된 치환기들은 반복하여 존재할 수 있다. 여기서 "반복적 치환기 (recursive substituent)"라 함은 어떤 치환기가 그 자신을 다시 인용할 수 있음을 의미한다. 이러한 치환기의 반복적 특성으로 인해, 이론적으로, 다수의 화합물이 주어진 여하한 실시 상태로 존재할 수 있다. 예컨대, Rx는 Ry 치환기를 포괄한다. Ry는 R일수 있다. R은 W3일 수 있다. W3는 W4일 수 있고 W4는 R일 수 있거나 또는 Ry를 포함하는 치환기를 포함할 수 있다. 의약 화학 분야의 당업자라면 이러한 치환기들의 총 갯수는 의도된 화합물의 목적하는 특성에 따라 합리적으로 제한된다는 것을 이해할 것이다. 이러한 특성의 비제한적인 예로는 분자량, 용해도 또는 로그 P와 같은 물리적 특성, 목적하는 표적에 대한 활성과 같은 적용 특성 및 합성의 난이도와 같은 실무적 특성을 들 수 있다.
비제한적인 예로서 W3 및 Ry는 특정 실시 상태에서 반복적인 치환기들이다. 일반적으로 각각의 반복적 치환기는 주어진 실시 상태에서 독립적으로 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 또는 0번 나타날 수 있다. 더욱 일반적으로, 각각의 반복적 치환기는 주어진 실시 상태에서 독립적으로 12회 이하로 일어날 수 있다. 더욱 전형적으로, 각각의 반복적 치환기는 주어진 실시 상태에서 독립적으로 3회 이하 발생할 수 있다. 예컨대, 주어진 실시 상태에서 W3는 0 내지 8회, Ry는 0 내지 6회 일어날 수 있다. 더욱 전형적으로, 주어진 실시 상태에서 W3는 0 내지 6회, Ry는 0 내지 4회 일어날 수 있다.
반복적인 치환기는 본 발명의 의도된 구체예이다. 의약 화학 분야의 당업자라면 이러한 치환기들의 다양성을 십분 이해할 것이다. 본 발명의 실시 상태에서 존재하는 반복적 치환기의 반복 정도의 총 갯수는 전술한 바와 같이 정해진다.
본 발명에서 수량과 관련하여 사용되는 "약 "이라는 용어는 인용된 값을 포함하며 문맥에 따라 해석된다 (예컨대, 특정한 양을 측정하는데 있어서의 오차 정도를 포함함).
화학식 I-III의 화합물은 R7으로서 포스페이트기를 함유하는데, 이것은 전구약물 모이어티
Figure 112010076261030-pct00030
일 수 있고 여기서 Y 또는 Y1은, 독립적으로, O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), 또는 N-NR2; W1 및 W2는 함께 -Y3(C(Ry)2)3Y3-; 또는 W1 또는 W2 중 하나는 R3 또는 R4와 함께 -Y3-를 나타내고 W1 또는 W2 중 다른 하나는 화학식 Ia를 나타내거나; 또는 W1와 W2는 각각, 독립적으로, 화학식 Ia의 기를 나타낸다:
Figure 112010076261030-pct00031
식 중:
각각의 Y2는 독립적으로 결합, O, CR2, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O), 또는 S(O)2;
각각의 Y3는 독립적으로 O, S, 또는 NR;
M2는 0, 1 또는 2;
각각의 Ry는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(=Y1)R, -C(=Y1)OR, -C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y1)R, -OC(=Y1)OR, -OC(=Y1)(N(R)2), -SC(=Y1)R, -SC(=Y1)OR, -SC(=Y1)(N(R)2), -N(R)C(=Y1)R, -N(R)C(=Y1)OR, 또는 -N(R)C(=Y1)N(R)2, -SO2NR2, -CN, -N3, -NO2, -OR, 보호기 또는 W3를 나타내거나; 또는 동일 탄소 원자 상의 두개의 Ry는함께 3 내지 7개탄소 원자로 된 카르보시클릭 고리를 형성하며;
각각의 Rx는 독립적으로 Ry, 보호기, 또는 다음 화학식을 나타낸다:
Figure 112010076261030-pct00032
식 중:
M1a, M1c, 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1;
M12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12;
각각의 R은 H, 할로겐, (C1-C8) 알킬, (C1-C8) 치환된 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 치환된 알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C2-C8) 치환된 알키닐, C6-C20 아릴, C6-C20 치환된 아릴, C2-C20 헤테로사이클, C2-C20 치환된 헤테로시클릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬 또는 보호기;
W3는 W4 또는 W5; W4는 R, -C(Y1)Ry, -C(Y1)W5, -SO2Ry, 또는 -SO2W5이고; W5는 카르보사이클 또는 헤테로사이클이며 여기서 W5는 0 내지 3개의 Ry기에 의해 독립적으로 치환된다.
W5 카르보사이클과 W5 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Ry기에 의해 독립적으로 치환된다. W5는 모노- 또는 비시클릭 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 포함하는 포화, 불포화 또는 방향족 고리일 수 있다. W5는 3 내지 10개의 고리 원자, 예컨대, 3 내지 7개의 고리 원자를 함유할 수 있다. W5 고리들은 3개의 고리 원자를 함유할 경우 포화되고, 4개의 고리 원자를 함유하면 포화 또는 모노-불포화되며, 5개의 고리 원자를 함유하면 포화, 또는 모노- 또는 디-불포화되고, 6개의 고리 원자를 함유하면 포화, 모노- 또는 디-불포화된다.
W5 헤테로사이클은 3 내지 7개의 고리 멤버(2 내지 6개의 탄소 원자 및 N, O, P, 및 S 중에서 선택된 1 내지 3 헤테로원자)를 갖는 모노사이클 이거나 또는 7 내지 10개의 고리 멤버(4 내지 9개의 탄소 원자 및 N, O, P, 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자)를 갖는 바이사이클 일 수 있다. W5 헤테로시클릭 모노사이클은 3 내지 6개의 고리 원자 (2 내지 5개의 탄소 원자 및 N, O, 및 S 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자); 또는 5 또는 6개의 고리 원자 (3 내지 5개의 탄소 원자 및 N 및 S 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자)를 가질 수 있다. W5 헤테로시클릭 바이사이클은 비시클로 [4,5], [5,5], [5,6], 또는 [6,6]계로서 배치되는, 7 내지 10개의 고리 원자 (6 내지 9개의 탄소 원자 및 N, O, 및 S 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자)를 갖거나; 또는 비시클로 [5,6] 또는 [6,6] 계로서 배치되는 9 내지 10 고리 원자 (8 내지 9개의 탄소 원자 및 N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자)를 가질 수 있다. W5 헤테로사이클은 안정적인 공유결합에 의해 탄소,질소, 황 또는 다른 원자를 통해 Y2에 결합될 수 있다.
W5 헤테로사이클로는 예컨대, 피리딜, 디히드로피리딜 이성질체, 피페리딘, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, s-트리아지닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 퓨라닐, 티오퓨라닐, 티에닐, 및 피롤릴을 들 수 있다. W5의 비제한적인 예로는 또한 다음 구조를 갖는 것들을 들 수 있다:
Figure 112010076261030-pct00033
W5 카르보사이클 및 헤테로사이클는 상기 정의된 바와 같은 0 내지 3개의 R 기에 의해 독립적으로 치환될 수 있다. 예컨대, 치환된 W5 카르보사이클로는 다음을 들 수 있다:
Figure 112010076261030-pct00034
치환된 페닐 카르보사이클의 예로는 다음을 들 수 있다:
Figure 112010076261030-pct00035
화학식 I-III의 화합물의
Figure 112010076261030-pct00036
의 하부구조(substructure) 구체예로는 다음 구조를 들 수 있다:
Figure 112010076261030-pct00037
식 중 각각의 Y2b는 독립적으로, O 또는 N(R)이다. 이 실시 상태의 바람직한 한가지 구체예에서, 각각의 Y2b는 O이고 각각의 Rx 는 독립적으로 :
Figure 112010076261030-pct00038
식 중, M12c는 1, 2 또는 3이고 각각의 Y2는 독립적으로 결합, O, CR2, 또는 S이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, 하나의 Y2b-Rx 는 NH(R)이고 다른 하나의 Y2b-Rx는 O-Rx이며 여기서 Rx는 다음과 같다:
Figure 112010076261030-pct00039
식 중, M12c는 2이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, 각각의 Y2b는 O이고 각각의 Rx 는 독립적으로:
Figure 112010076261030-pct00040
식 중, M12c는 2이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, 각각의 Y2b 는 O이고 각각의 Rx는 독립적으로:
Figure 112010076261030-pct00041
식 중, M12c는 1이고 Y2는 결합, O, 또는 CR2이다.
화학식 I-III의
Figure 112010076261030-pct00042
의 다른 실시 상태로는 다음 구조를 들 수 있다:
Figure 112010076261030-pct00043
식 중 각각의 Y3는 독립적으로, O 또는 N(R)이다. 이 실시 상태의 바람직한 한가지 구체예에서, 각각의 Y3는 O이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서 서브구조는:
Figure 112010076261030-pct00044
이다.
식 중, Ry는 본 명세서에 정의된 바와 같은 W5 이다.
화학식 I-III의
Figure 112010076261030-pct00045
의 또 다른 실시 상태로는 다음 서브구조를 들 수 있다:
Figure 112010076261030-pct00046
식 중 각각의 Y2c는 독립적으로, O, N(Ry) 또는 S이다.
화학식 I-III의
Figure 112010076261030-pct00047
의 또 다른 실시 상태로는 W1 또는 W2 중 하나가 R3 또는 R4와 함께 -Y3-이고 W1 또는 W2 중 다른 하나는 화학식 Ia인 서브구조를 들 수 있다. 이러한 실시 상태는 다음 중에서 선택되는 화학식 Ib의 화합물로 표시된다:
Figure 112010076261030-pct00048
Figure 112010076261030-pct00049
화학식 Ib의 실시 상태의 바람직한 구체예에서, 각각의 Y 및 Y3는 O이다. 화학식 Ib의 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, W1 또는 W2는 Y2b-Rx이고; 각각의 Y, Y3 및 Y2b는 O이며 Rx 는:
Figure 112010076261030-pct00050
이다.
식 중, M12c는 1, 2 또는 3이고 각각의 Y2는 독립적으로 결합, O, CR2, 또는 S이다. 화학식 Ib의 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, W1 또는 W2는 Y2b-Rx이고; 각각의 Y, Y3 및 Y2b는 O이며 Rx는:
Figure 112010076261030-pct00051
이다.
식 중 M12c는 2이다. 화학식 Ib의 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, W1 또는 W2 는Y2b-Rx이고; 각각의 Y, Y3 및 Y2b는 O이며 Rx는:
Figure 112010076261030-pct00052
이다.
식 중 M12c는1이고 Y2는 결합, O, 또는 CR2이다.
화학식 I-III의 화합물의
Figure 112010076261030-pct00053
의 또 다른 실시 상태로는 다음 서브구조의 화합물을 들 수 있다:
Figure 112010076261030-pct00054
식 중, W5는 페닐 또는 치환된 페닐과 같은 카르보사이클이다. 이 실시 상태의 또 다른 서브구조의 구체예로는 다음 구조의 화합물을 들 수 있다:
Figure 112010076261030-pct00055
식 중 Y2b는 O 또는 N(R)이고 페닐 카르보사이클은 0 내지 3개의 R 기로 치환된다. 이 실시 상태의 또 다른 구체예에서, Rx 는 다음 서브구조를 갖는다:
Figure 112010076261030-pct00056
식 중, M12c는 1, 2 또는 3이고 각각의 Y2는 독립적으로 결합, O, CR2, 또는 S이다.
화학식 I-III의
Figure 112010076261030-pct00057
의 또 다른 실시 상태로는 다음 서브구조의 화합물을 들 수 있다:
Figure 112010076261030-pct00058
아미노산과 락테이트 모이어티의 키랄(chiral) 탄소는 R 또는 S 배열이거나 라세미 혼합물이다.
화학식 I-III의
Figure 112010076261030-pct00059
의 또 다른 실시 상태로는 다음 서브구조를 들 수 있다:
Figure 112010076261030-pct00060
식 중, 각각의 Y2는 독립적으로, -O- 또는 -NH-이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, Ry는 (C1-C8) 알킬, (C1-C8) 치환된 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 치환된 알케닐, (C2-C8) 알키닐 또는 (C2-C8) 치환된 알키닐이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, Ry는 (C1-C8) 알킬, (C1-C8) 치환된 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 치환된 알케닐, (C2-C8) 알키닐 또는 (C2-C8) 치환된 알키닐이고; R은 CH3이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, Ry는 (C1-C8) 알킬, (C1-C8) 치환된 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 치환된 알케닐, (C2-C8) 알키닐 또는 (C2-C8) 치환된 알키닐; R은 CH3이고; 각각의 Y2는 -NH-이다. 이 실시 상태의 바람직한 한가지 구체예에서, W1 및 W2는 독립적으로, 질소-링크된, 자연발생적인 아미노산 또는 자연발생적인 아미노산 에스테르이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, W1 및 W2는 독립적으로, 자연 발생적인 2-히드록시 카르복실산이거나 또는 자연발생적인 2-히드록시 카르복실산 에스테르이며 여기서 상기 산 또는 에스테르는 2-히드록시기를 통해 P에 링크되어 있다.
화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III 의
Figure 112010076261030-pct00061
의 또 다른 실시 상태로는 다음 서브구조를 들 수 있다:
Figure 112010076261030-pct00062
이 실시 상태의 바람직한 한가지 구체예에서, 각각의 Rx는 독립적으로, (C1-C8) 알킬이다. 이 실시 상태의 또 다른 바람직한 구체예에서, 각각의 Rx는, 독립적으로, C-6-C20 아릴 또는 C-6-C20 치환된 아릴이다.
화학식 I-III의
Figure 112010076261030-pct00063
의 또 다른 실시 상태는 다음의 서브구조이다:
Figure 112010076261030-pct00064
식 중 W1 및 W2는 독립적으로 하기 표 20.1-20.37 및 표 30.1에 나타난 화학식들 중 하나로부터 선택된다. 표 20.1-20.37에서 사용된 변수들 (예컨대, W23, R21 등)은 달리 언급하지 않는 한 오직 표 20.1-20.37에만 관련된 것으로 한정된다.
표 20.1 내지 20.37에 사용된 변수들은 다음의 정의를 갖는다:
각각의 R21은 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬;
각각의 R22는 독립적으로 H, R21, R23 또는 R24이고 여기서 각각의 R24는 독립적으로 0 내지 3개의 R23에 의해 치환된다;
각각의 R23는 독립적으로 R23a, R23b, R23c 또는 R23d이고, 단 R23이 헤테로원자에 결합될 경우, R23는 R23c 또는 R23d이다;
각각의 R23a는 독립적으로 F, Cl, Br, I, -CN, N3 또는 -NO2;
각각의 R23b는 독립적으로 Y21;
각각의 R23c는 독립적으로 -R2x, -N(R2x)(R2x), -SR2x, -S(O)R2x, -S(O)2R2x, -S(O)(OR2x), -S(O)2(OR2x), -OC(=Y21)R2x, -OC(=Y21)OR2x, -OC(=Y21)(N(R2x)(R2x)), -SC(=Y21)R2x, -SC(=Y21)OR2x, -SC(=Y21)(N(R2x)(R2x)), -N(R2x)C(=Y21)R2x, -N(R2x)C(=Y21)OR2x, 또는 -N(R2x)C(=Y21)(N(R2x)(R2x)) ;
각각의 R23d는 독립적으로 -C(=Y21)R2x, -C(=Y21)OR2x 또는 -C(=Y21)(N(R2x)(R2x));
각각의 R2x는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴, 헤테로아릴이거나; 또는 두개의 R2x는 이들 모두가 결합된 질소와 함께 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하며 여기서 상기 헤테로시클릭 고리의 어느 하나의 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NR21-에 의해 임의로 대체될 수 있고; 상기한 각각의 (C1-C8)알킬의 비말단 탄소 원자들 중 하나 이상은 -O-, -S- 또는 -NR21-에 의해 임의로 대체될 수 있다;
각각의 R24는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, 또는 (C2-C8)알키닐;
각각의 R25는 독립적으로 R24이고 여기서 각각의 R24는 0 내지 3개의 R23기에 의해 치환된다;
각각의 R25a는 독립적으로 (C1-C8)알킬렌, (C2-C8)알케닐렌, 또는 (C2-C8)알키닐렌이고 상기한 (C1-C8)알킬렌, (C2-C8)알케닐렌, 또는 (C2-C8)알키닐렌 중 어느 하나는 0-3개의 R23 기에 의해 치환된다;
각각의 W23는 독립적으로 W24 또는 W25;
각각의 W24는 독립적으로 R25, -C(=Y21)R25, -C(=Y21)W25, -SO2R25, 또는 -SO2W25;
각각의 W25는 독립적으로 카르보사이클 또는 헤테로사이클로서 여기서 W25는 0 내지 3개의 R22 기에 의해 독립적으로 치환된다;
각각의 Y21은 독립적으로 O 또는 S이다.
Figure 112010076261030-pct00065
Figure 112010076261030-pct00066
Figure 112010076261030-pct00067
Figure 112010076261030-pct00068
Figure 112010076261030-pct00069
Figure 112010076261030-pct00070
Figure 112010076261030-pct00071
Figure 112010076261030-pct00072
Figure 112010076261030-pct00073
Figure 112010076261030-pct00074
Figure 112010076261030-pct00075
Figure 112010076261030-pct00076
Figure 112010076261030-pct00077
Figure 112010076261030-pct00078
Figure 112010076261030-pct00079
Figure 112010076261030-pct00080
Figure 112010076261030-pct00081
Figure 112010076261030-pct00082
Figure 112010076261030-pct00083
Figure 112010076261030-pct00084
화학식 I- IV 의 화합물의 포스페이트 구체예
화학식 I-IV의 포스페이트 구체예의 비제한적인 예는 다음 일반식 "MBF"로 표시할 수 있다:
Figure 112010076261030-pct00085
MBF의 각각의 실시 상태는 치환된 핵(Sc)으로서 표시된다. Sc는 하기 표 1.1의 화학식 A-G에 설명되어 있으며, 여기서 Sc는 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물에 대한 일반식이고 -P(O)Pd1Pd2에 대한 결합 지점은 파선으로서 표시되어 있다.
Figure 112010076261030-pct00086
Figure 112010076261030-pct00087
표 30.1로부터 독립적으로 선택되는 "Sc" 및 Pd1과 Pd2의 조합은 Sc.Pd1.Pd2의 형식으로 표시할 수 있으며, 여기서 Sc는 표 1.1에서 각각의 문자 A-G로 표시되고 Pd1 및 Pd2는 표 30.1의 각각의 숫자로 표시된다. 따라서, A.256.256은 다음의 화합물을 가리킨다:
Figure 112010076261030-pct00088
이와 같이, 표 7에는 화학식 I-IV의 포스페이트 전구약물의 많은 특정예들이 수록되어 있다.
Figure 112010076261030-pct00089
Figure 112010076261030-pct00090
Rx의 구체예로는 에스테르, 카르바메이트, 카보네이트, 티오에스테르, 아미드, 티오아미드, 및 우레아기를 들 수 있다:
Figure 112010076261030-pct00091
본 명세서에서 본 발명의 화합물이라 함은 생리적으로 허용가능한 그의 염도 포괄한다. 본 발명의 화합물의 생리적으로 허용가능한 그의 염의 예로는 적절한 염기로부터 유도된 염들, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 (예컨대, Na+, Li+, K+, Ca+2 및 Mg+2), 암모늄 및 NR4 + (여기서 R은 본문에 정의된 바와 같음)을 들 수 있다. 질소 원자 또는 아미노기의 생리적으로 허용가능한 염으로는 (a) 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산과 함께 형성되는 산부가염; (b) 예컨대, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 글루콘산, 시트르산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 이세티온산, 락토비온산, 탄닌산, 팔미트산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌설폰산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 나프탈렌디설폰산, 폴리갈락투로닉산, 말론산, 설포살리실산, 글리콜산, 2-히드록시-3-나프토에이트, 파모에이트, 살리실산,스테아르산, 프탈산, 만델산, 락트산, 에탄설폰산, 라이신, 아르기닌, 글루탐산, 글리신, 세린, 트레오닌,알라닌, 이소류신, 류신 등과 같은 유기산과 함께 형성되는 염; 및 (c) 예컨대 염소, 브롬 및 요오드와 같은 원소의 음이온으로부터 형성되는 염을 들 수 있다. 히드록시기의 화합물의 생리적으로 허용가능한 염에는 Na+ 및 NR4 +와 같은 적절한 양이온과 조합되는 상기 화합물의 음이온이 포함된다.
치료 용도를 위해, 본 발명의 화합물의 활성 성분들의 염은 생리적으로 허용가능하여야 하며, 즉, 이들은 생리적으로 허용가능한 산 또는 염기로부터 유도되는 염이어야 한다. 그러나, 예컨대, 생리적으로 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제시, 생리적으로 허용가능하지 않은 산 또는 염기의 염들을 사용하는 것이 가능할 수도 있다. 모든 염들은 이들이 생리적으로 허용가능한 산 또는 염기로부터 유도된 것이건 아니건, 모두 본 발명의 범위에 속한다.
마지막으로, 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물을 비이온화된 형태, 즈비터이온 형태 및 수화물에서와 같이 화학량론적 양의 물과 조합적으로 포함한다.
화학식 I-III으로 예시되는 본 발명의 화합물들은 키랄 탄소, 예컨대 키랄 탄소 또는 인 원자를 갖는다. 본 발명의 화합물은 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 회전장애이성질체(atropisomers)를 비롯한 모든 입체이성질체의 라세미 혼합물을 포괄한다. 나아가, 본 발명의 화합물은 모든 또는 여하한 비대칭 탄소, 키랄 탄소들에서의 인리취되거나 (enriched) 또는 분할된 광학 이성질체들을 포괄한다. 달리 말해서, 상기 설명으로부터 명백한 키랄 중심들이 키랄 이상절체 또는 라세미 혼합물로서 제공된다. 라세미 혼합물과 부분입체이성질체 혼합물 두가지 모두 뿐만 아니라, 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 파트너들이 실제로 없는, 분리되거나 합성된 개별적인 광학 이성질체들 역시 모두 본 발명의 범위에 포괄된다. 라세미 혼합물은 예컨대 산 또는 염기와 같은 광학 활성적인 부속물(adjucts)을 이용하여 형성된 부분입체이성질체 염을 분리한 다음 다시 광학 활성 물질로 전환시키는 등의 기술 분야에 잘 알려진 기술을 통하여 이들의 개별적인, 실제로 광학적으로 순수한 이성질체로 분리시킨다. 대부분의 경우, 목적하는 광학 이성질체는 목적하는 출발 물질의 적절한 입체이성질체로 시작하여, 입체특이적 반응 수단에 의해 합성된다.
"키랄(chiral)"이라는 용어는 거울상 이미지 파트너와 겹쳐지지 않는 특성을 갖는 분자들을 가리키는 반면, "비키랄(achiral)"이라는 용어는 그의 거울상 이미지 파트너와 겹쳐지는 분자를 가리킨다.
"입체이성질체"라는 용어는 화학 조성은 동일하나, 원자나 관능기들의 공간상 배치가 상이한 화합물들을 가리킨다.
"부분입체이성질체"라 함은 키랄성 중심이 2개 이상이면서, 그 분자들이 서로 거울상 이미지가 아닌 것들을 가리킨다. 부분입체이성질체들은 물리적 특성, 예컨대, 융점, 비등점, 스펙트럼 특성 및 반응성이 서로 다르다. 부분입체이성질체의 혼합물은 전기영동이나 크로마토그래피와 같은 고분해 분석 공정 하에서 분리될 수 있다.
"거울상 이성질체"라 함은 어떤 화합물의 두개의 부분입체이성질체를 가리키는 것으로 이들은 서로 겹쳐지지 않는 거울상 이미지 관계에 있는 것들이다.
본 명세서에서 사용되는 입체화학적 정의 및 개념은 일반적으로 S. P. Parker, Ed., McGraw - Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; 및 Eliel, E. 및 Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York에 따른 것이다. 많은 유기 화합물들은 광학적으로 활성인 형태로 존재하는데, 달리 말하면, 이들은 편광면의 면을 회전하는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물을 설명하는데 있어서, 기호 D와 L또는 R과 S는 그의 키랄 중심(들)에 관한 분자의 절대 배열을 나타내는데 이용된다. 기호 d와 l, D와 L, 또는 (+) 및 (-)은 그 화합물의 편광면 회전 기호를 나타내는 것으로서, S, (-) 또는 1은 그 화합물이 좌선성임을 의미한다. R, (+) 또는 d로 표시되는 화합물은 우선성임을 의미한다. 주어진 화학 구조에서, 이들 입체이성질체들은 서로의 거울상 이미지라는 것을 제외하고는 서로 동일하다. 어떤 특정 입체이성질체는 또한 거울상 이성질체로 칭해지는데, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물로 칭해진다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로 칭해지며, 화학반응 또는 과정시 입체 선택성이나 입체특이성이 없을 때 일어날 수 있다. "라세미 혼합물" 및 "라세미체"라는 용어는 2개의 거울상 이성질체 종들의 동몰량의 혼합물을 가리키는 것으로서, 이것은 광학 활성이 없다.
본 발명의 화합물이 두개 이상의 동일한 치환기, 예컨대, "R" 또는 "R1"으로 치환될 경우에는, 그 기는 같거나 다를 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 즉, 각각의 기는 독립적으로 선택된다. 파선
Figure 112010076261030-pct00092
는 결합되는 서브구조, 기, 모이어티, 또는 원자들에 대한 공유 결합 부착 지점을 가리킨다.
본 발명의 화합물은 특정한 경우 호변이성질체로서 존재할 수도 있다. 비록 오직 하나의 비편재화(delocalize)된 공명 구조만을 설명하였으나, 이러한 모든 형태가 본 발명의 범위에 포괄된다. 예컨대, 퓨린, 피리미딘, 이미다졸, 구아니딘, 아미딘 및 테트라졸계의 경우 엔-아민(ene-amine) 호변이성질체가 존재할 수 있으며, 이들의 가능한 모든 호변이성질체 형태 역시 본 발명의 범위에 포괄된다.
당업자라면 피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진, 이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진, 이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진, 및 [1,2,4]트리아졸로[4,3-f][1,2,4]트리아진 뉴클레오사이드들이 호변이성질체 형태로서 존재할 수 있음을 인식할 것이다. 예컨대, 비제한적인 예로서, 구조 (a)와 (b)는 다음에 나타낸 바와 같은 동등한 호변이성질체 형태를 가질 수 있다.
Figure 112010076261030-pct00093
본 발명에 개시된 모든 실시 상태의 헤테로사이클의 가능한 모든 호변이성질체 형태 역시도 본 발명의 범주에 속한다.
HCV 폴리머라제의 억제 방법
본 발명의 또 다른 구체예는 HCV를 함유하는 것으로 의심되는 본 발명의 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하여 이루어지는, HCV 폴리머라제의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 HCV 폴리머라제의 억제제로서, 이러한 억제제의 중간체로서 작용하거나 또는 후술되는 바와 같은 기타의 다른 용도를 갖는다. 억제제는 HCV 폴리머라제에 독특한 기하학적 구조를갖는 HCV 폴리머라제의 캐비티 내에 또는 그 표면 상의 위치에 결합할 것이다. HCV 폴리머라제와 결합하는 조성물들은 다양한 가역성 정도를 가지고 결합할 수 있다. 실질적으로 비가역적으로 결합하는 이들 화합물들은 본 발명의 방법에 사용하기에 이상적인 후보감들이다. 일단 표지되면, 실질적으로 비가역적으로 결합하는 조성물들은 HCV 폴리머라제의 검출을 위한 프로브로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 HCV 폴리머라제를 함유하는 것으로 의심되는 시료를, 표지에 결합된 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물로 처리하는 단계; 및 상기 표지의 활성에 대한 시료의 효과를 관찰하는 단계들을 포함하여 이루어지는, HCV 폴리머라제를 함유하는 것으로 의심되는 시료에서 HCV 폴리머라제를 검출하는 방법에 관한 것이다. 적절한 표지는 진단학 분야에 잘 알려져 있고 안정한 유리 래디칼, 플루오로포어, 방사능 동위원소, 효소, 화학발광기 및 발색단이 그 예이다. 본 발명의 화합물은 히드록실, 카르복실, 설프히드릴 또는 아미노와 같은 관능기를 이용하여 통상적인 방식으로 표지될 수 있다.
본 발명의 범위 내에서, HCV 폴리머라제를 함유하는 것으로 의심되는 시료플들은 천연 또는 인공 물질로서, 예컨대 살아있는 생명체; 조직 또는 세포 배양체; 생물학적 물질 시료 (혈액, 혈청, 뇨, 뇌척수액, 눈물, 가래, 타액, 조직 시료 등)와 같은 생물학적 시료; 실험실 시료; 식품, 물, 또는 공기 시료; 세포 추출물, 특히 소망되는 당단백질을 합성하는 재조합 세포의 추출물; 등이 포함된다. 전형적으로는 이러한 시료는 HCV를 함유하는 것으로 추정되는 것이다. 시료는 물 및 유기 용매/물 혼합물을 비롯한 여하한 매질 중에 함유되어도 무방하다. 시료는 인간과 같은 살아있는 유기체, 및 세포 배양체와 같은 인공 물질일 수 있다.
본 발명의 처리 단계는 본 발명의 화합물을 시료에 첨가하는 단계를 포함하거나 또는 조성물의 전구체를 시료에 첨가하는 것을 포함한다. 첨가 단계는 전술한 바와 같은 여하한 투여 방법을 포함한다.
소망되는 경우, 상기 화합물을 적용한 후 HCV의 활성을 HCV의 활성을 검출하기 위한 직접 및 간접적인 방법을 포함한 여하한 방법에 의해 관찰할 수 있다. HCV 활성을 측정하기 위한 정량적, 정성적 및 반정량적 방법이 모두 포괄된다. 일반적으로 전술한 바와 같은 스크리닝 방법들 중 하나가 적용되지만, 살아있는 유기체의 생리학적 특성을 관찰하는 것과 같은 기타의 방법도 적용가능하다.
HCV 폴리머라제를 함유하는 생물들은 HCV 바이러스를 포함한다. 본 발명의 화합물은 동물 또는 인간에 있어서 HCV 감염을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
그러나, 인체면역결핍바이러스를 억제할 수 있는 화합물을 검출하는데 있어서, 효소 분석 결과가 항상 세포 배양 분석과 일치하지는 않는다는 것을 명심하여야 한다. 따라서, 세포에 기반한 분석이 일반적으로 주요 스크리닝 도구여야 한다.
HCV 폴리머라제 억제제의 스크리닝
본 발명의 화합물을 효소 활성 평가를 위한 종래 기술에 의해 HCV에 대한 억제 활성에 대해 스크리닝한다. 본 발명에 따라, 일반적으로 화합물들을 HCV의 억제 여부에 대해 시험관내에서 먼저 스크리닝한 다음, 억제 활성을 보이는 화합물들을 생체내에서 스크리닝하다. 시험관내 Ki(억제 상수)가 약 5 X 10-6 M 미만, 일반적으로 약 1 X 10-7 M 및 바람직하게는 약 5 X 10-8 M 미만인 것이 생체내에서 사용하는데 좋다.
유용한 시험관내 스크린법이 상세히 설명되어 있으므로, 더 상세히 다루지는 않는다. 그러나, 이들 실시예들은 적절한 시험관내 분석법을 설명하고 있다.
의약 포뮬레이션
본 발명의 화합물은 필요에 따라 일반 실무 절차에 의하여 선택되는 통상의 약 학적 담체 및 부형제와 함께 포뮬레이션된다. 정제는 부형제, 활제, 충전제, 결합제 등을 함유한다. 수용성 포뮬레이션은 멸균형으로 조제되고, 경구 투여 이외의 경로로 전달시키고자 하는 경우에는 일반적으로 등장성이다. 이들 포뮬레이션은 문헌 "Handbook of Pharmaceutical Excipient"(1986)에 기재되어 있는 바와 같은 부형제를 임의로 함유한다. 부형제로는 아스코르브산과 기타 항산화제, EDTA 등의 킬레이트 시약, 덱스트린 등의 탄수화물, 히드록시알킬셀룰로스, 히드록시알킬메틸셀룰로스, 스테아르산 등이 있다. 포뮬레이션의 pH는 약 3 내지 약 11 범위이지만, 보통 약 7 내지 10이다.
활성 성분을 단독으로 투여하는 것도 가능하지만, 이들 활성 성분들을 의약 포뮬레이션으로서 투여하는 것이 좋다. 척추 동물 및 인간을 위한 본 발명의 포뮬레이션은 활성 성분 1종 이상, 예를 들어 본 발명의 화합물을, 허용 가능한 담체 1종 이상과 함께 함유하고, 임의로는 다른 치료제 성분도 함께 함유한다. 상기 담체는 포뮬레이션 중의 다른 성분과 함께 사용 가능하여야 하고, 수용자에게도 생리학적으로 무해하여야 한다는 점에서 "허용 가능한 것"이어야 한다.
상기 포뮬레이션에는 전술한 투여 경로에 적합한 것들이 포함된다. 상기 포뮬레이션은 편의상 단일 투여 제형으로서 존재할 수도 있고, 약 학 분야에 알려져 있는 임의의 방법으로 조제하는 것도 가능하다. 기술 및 포뮬레이션에 대해서는 일반적으로 본 명세서에 참조로 포함시킨 문헌 Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa.)에 기재되어 있다. 이러한 방법으로는 활성 성분을 1종 이상의 부가 성분을 이루는 담체와 함께 혼합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 포뮬레이션은 액체 담체 또는 미분(微粉)된 고체 담체 또는 이들 양자와 함께 활성 성분을 균일하게 잘 혼합한 다음에, 필요한 경우 제품을 성형하는 단계에 의하여 조제된다.
본 발명의 경구 투여용 포뮬레이션은 각각 통상 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐제, 캐셰이제 (cachet) 또는 정제 등의 분할 단위, 또는 분말제 또는 과립제, 또는 수용액 또는 비수용액 중의 용액제 또는 현탁액제 또는 수중유(水中油) 액상 에멀젼제 또는 유중수(油中水) 액상 에멀젼제로서 제공된다. 상기 활성 성분은 환약 이나 연약 또는 페이스트제로서 임의 제공된다.
정제는 1종 이상의 보조 성분과 함께 압착 또는 성형에 의하여 제조된다. 압착시킨 정제는 분말이나 과립과 같이 자유 유동형의 활성 성분을 적당한 장치 내에서 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 계면 활성제 또는 분산제와 임의 혼합하여 압착함으로써 제조된다. 성형된 정제는 전형적으로 가습시킨 분말상 화합물과 불활성 액체 희석제와의 혼합물을 적당한 장치에서 성형함으로써 제조된다. 정제는 피복되거나 분할선을 형성할 수 있고, 그 내부의 활성 성분의 서방성 또는 방출 조절성을 제공하도록 포뮬레이션될 수도 있다.
눈이나 기타의 외부 조직, 예를 들면 구강 및 피부 등의 감염에 대하여는, 상기 포뮬레이션들은 활성 성분을 예컨대, 0.075 내지 20% w/w (0.6% w/w, 0.7% w/w 등과 같이 0.1% w/w 씩의 증량으로 0.1% 내지 20% 범위의 활성 성분을 함유), 좋기로는 0.2 내지 15 % w/w, 가장 좋기로는 0.5 내지 10% w/w의 양으로 함유하는 국소 연고나 크림으로서 임의 도포된다. 연고형으로 포뮬레이션시, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 기제 중 어느 하나와 함께 사용될 수 있다. 별법으로서는, 상기 활성 성분은 수중유 크림 기제를 사용하여 크림으로 포뮬레이션된다.
희망하는 경우 상기 크림 기제의 수성상(aqueous phase)은 예를 들어 적어도 30% w/w의 다가 알코올, 즉 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG400을 포함한다) 및 이들의 혼합물 등의 히드록시기가 2개 이상인 알코올을 포함하여도 좋다. 국소용 포뮬레이션은 피부 또는 기타 환부를 통한 활성 성분의 흡수나 침투를 증강시키는 화합물을 함유하는 것이 바람직하다. 그러한 피부 침투 증강제의 예로서는 디메틸설폭사이드 및 관련 유사체가 있다.
본 발명의 에멀젼의 유상(oily phase)은 기지의 방법으로 기지의 성분으로부터 구성된다. 이 유상은 단순히 유화제 (또는 에멀젼트 (emulgent)로서 알려진 것)로만 구성되어도 좋지만, 적어도 최소한 1종의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방과 오일 양자로 이루어진 혼합물로 구성하는 것이 바람직하다. 좋기로는, 친수성 유화제를 안정제로서 작용하는 친유성 유화제와 함께 함유시킨다. 오일과 지방의 양자를 함유시키는 것이 역시 좋다. 종합해서, 상기 유화제는 안정화제의 유무에 관계없이 소위 유화 왁스 (emulsifying wax)를 구성하고, 상기 왁스는 오일 및 지방과 함께 크림형 포뮬레이션의 유성 분산상을 형성하는 소위 유화 연고 기제를 구성한다.
본 발명의 포뮬레이션에 사용하기에 적합한 에멀젼트 및 에멀젼 안정화제에는 Tween®60, Span®80, 세토스테아릴 알코올, 벤질 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노-스테아르산 및 라우릴황산나트륨 등이 있다.
상기 포뮬레이션용으로 적합한 오일 또는 지방의 선택은 목적하는 미용 특성을 달성하는 것에 기초한다. 따라서, 상기 크림은 튜브나 기타 용기로부터 새는 것을 방지하기 위한 적절한 점도를 가진 비지성(非脂性)이며 얼룩지지 않고 세척이 용이한 제품이어야 한다. 디-이소아디프산염, 스테아르산이소세틸, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 미리스트산이소프로필, 올레산데실, 팔미트산이소프로필, 스테아르산부틸, 팔미트산2-에틸헥실, 또는 크로다몰 시에이피 (Crodamol CAP)로 알려져 있는 분기상 에스테르의 혼합물 등의 직쇄 또는 분기쇄의 일염기성 또는 이염기성 알킬 에스테르가 사용될 수 있는데, 마지막 세 가지가 양호한 에스테르이다. 이들은 요구되는 성질에 따라 단독으로 또는 혼합 형태로 사용될 수 있다. 별법으로서, 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 기타의 광유 등의 고융점 지질이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 의약 포뮬레이션은 1종 이상의 본 발명의 화합물과 함께, 1종 이상의 약 학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하고, 기타의 치료제도 임의로 포함한다. 활성 성분을 함유하는 의약 포뮬레이션은 의도하는 투여 방식에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 경구로 사용하는 경우에는, 예를 들어 정제, 트로키제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁액제, 분산성 분말제 또는 과립제, 에멀젼제, 경질 또는 연질 캡슐제, 시럽제 또는 엘릭시르제를 조제할 수 있다. 경구 투여용 조성물은 의약 조성물의 조제에 적합한 이 기술 분야에 알려져 있는 임의의 방식에 따라 조제할 수 있으며, 이러한 조성물은 구미에 맞는 조제물을 제공하기 위하여, 감미료, 향료, 착색제 및 보존제를 비롯한 포뮬레이션 1종 이상을 함유할 수 있다. 정제의 조제에 적합한 비독성의 약 학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유하는 정제도 가능하다. 이들 부형제는 예를 들어 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨 등의 불활성 희석제; 옥수수 전분, 알긴산 등의 과립제 및 붕해제; 전분, 젤라틴 또는 아카시아 등의 결합제; 및 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석 등의 윤활제일 수 있다. 정제는 위장관에서 붕해 및 흡수가 지연되어, 결과적으로 더욱 장기간 동안 지연된 활성을 나타내도록 하는 미소캡슐화법을 비롯한 기지의 기술을 사용하여 피복하여도 좋고, 피복하지 않아도 좋다. 예를 들면, 모노스테아르산글리세릴 또는 디스테아르산글리세릴 단독으로, 또는 왁스와 이들의 혼합물을 시간 지연 물질로 사용할 수 있다.
경구용 포뮬레이션은 경질 젤라틴 캡슐 (여기서, 활성 성분은 불활성 고체 희석제, 예컨대 인산칼슘 또는 카올린 등과 혼합된다), 또는 연질 젤라틴 캡슐 (여기서, 활성 성분은 물 또는 유성 매질, 예컨대 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된다)로서 제공될 수 있다.
본 발명의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 조제에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제로는 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트검 및 아카시아검 등의 현탁제와, 천연 포스파티드 (예컨대, 레시틴), 지방산 (예컨대, 스테아르산폴리옥시에틸렌)과 산화알킬렌의 축합 생성물, 장쇄 지방산 알코올 (예컨대, 헵타데카에틸렌옥시세탄올)과 산화에틸렌의 축합 생성물, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분적 에스테르 (예컨대 폴리옥시에틸렌 모노올레산소르비탄)와 산화에틸렌의 축합 생성물 등의 분산제 또는 습윤제가 있다. 수성 현탁액은 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시-벤조에이트 등의 1종 이상의 보존제, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향료 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린 역시 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 아라키스유 (arachis oil), 올리브유, 참기름 또는 코코넛유 등의 식물성유에, 또는 액체 파라핀 등의 광유에 현탁시킴으로써 포뮬레이션될 수 있다. 경구용 현탁액은 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올 등의 농후제를 함유할 수도 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 감미제와 향료도 구미에 맞는 경구용 조제물을 제공하기 위하여 첨가될 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산 등의 항산화제를 첨가함으로써 보존시킬 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액을 조제하기에 적합한 본 발명의 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 1종 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 앞에서 이미 예시한 것들을 말한다. 추가의 부형제, 예를 들면 감미료, 향료 및 착색제도 역시 존재할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 수중유 에멀젼 형태로 존재할 수 있다. 유상은 올리브유 또는 아라키스유 등의 식물성유일 수도 있고, 또는 액체 파라핀 등의 광유일 수도 있으며, 또는 이들의 혼합물일 수도 있다. 적당한 유화제로는 아카시아 검 및 트라가칸트 검 등의 천연 검, 대두 레시틴 등의 천연 포스파티드, 모노올레산소르비탄 등의 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분적 에스테르, 폴리옥시에틸렌 모노올레산소르비탄 등의 산화에틸렌과의 이들의 부분적 에스테르의 축합 생성물이 있다. 에멀젼은 감미료 및 향료도 역시 함유할 수 있다. 시럽제 및 엘릭시르제는 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스 등의 감미료와 포뮬레이션될 수 있다. 이러한 포뮬레이션은 진통제, 보존제, 향료 또는 착색제도 역시 함유할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 멸균 주사용 수성 현탁액 또는 유성 현탁액 형태 등의 멸균 주사제일 수 있다. 이 현탁액은 본 명세서에 기재되어 있는 바와 같은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여, 공지된 기술에 따라 조제될 수 있다. 멸균 주사제는 1,3-부탄-디올 중의 용액 등의 비독성 비경구 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액일 수 있거나, 동결 건조된 분말로서 조제될 수 있다. 허용 가능한 비히클 중에서 사용할 수 있는 용매는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨액이다. 더욱이, 멸균시킨 고정 오일은 용매로서 또는 현탁 매질로서 편리하게 사용할 수 있다. 이러한 목적을 위해서, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 자극성이 적은 고정 오일이 사용될 수 있다. 그 밖에, 올레산 등의 지방산도 마찬가지로 주사제에 사용될 수 있다.
담체 물질과 혼합되어 단일 투여 제형을 생성시키는 활성 성분의 양은 특정 투여 방식 및 치료받는 객체에 좌우되게 된다. 예를 들면, 인간 경구 투여용의 경시 방출형 포뮬레이션에는 활성 물질 약 1 내지 1000 mg과, 적당량의 담체 물질 (전체 조성물의 약 5 내지 약 95% (중량:중량)로 다양하다)을 혼합할 수 있다. 의약 조성물은 용이하게 측정 가능한 투여량을 제공하도록 조제될 수 있다. 예를 들면, 정맥내 주사용 수용액에는, 약 30 ml/시간의 속도로 적당한 용량이 주사되도록 하기 위하여, 용액 1 ml당 활성 성분 약 3 내지 500 ㎍이 함유될 수 있다.
눈에 국소 투여하기에 적합한 포뮬레이션으로서는 점안제가 있는데, 여기서 활성 성분은 적절한 담체, 특히 상기 활성 성분용의 수용성 용매에 용해 또는 현탁되어 있다. 상기 활성 성분은 좋기로는 0.5 내지 20% w/w로, 유리하게는 0.5 내지 10% w/w, 특히 약 1.5% w/w 농도로 그러한 포뮬레이션 중에 존재한다.
구강 국소 투여용으로 적합한 포뮬레이션으로서는, 활성 성분이 통상 수크로스와 아카시아 또는 트라가칸트 등의 가향(加香) 기제 중에 함유된 로젠지제나, 활성 성분이 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스와 아카시아 등의 불활성 기제 중에 함유된 향정(香錠) 및 활성 성분이 적절한 액체 담체 중에 함유된 구강 세정제가 있다.
직장 투여용 포뮬레이션은 적절한 기제가 예컨대 코코아 버터 또는 살리실산염으로 구성된 좌약 으로서 제공된다.
폐 또는 비강 투여에 적합한 포뮬레이션의 입도는 예를 들어 0.1 내지 500 마이크론범위 (예컨대 0.5, 1, 30, 35 마이크론등 씩으로 증분되는 0.1 내지 500 마이크론 사이 범위의 입자 크기 포함)일 수 있는데, 이는 비강을 통하여 신속한 흡입 투여되거나, 또는 폐포에 닿도록 하기 위해 입을 통한 흡입으로서 투여된다. 적당한 포뮬레이션은 활성 성분으로 이루어진 수용액 또는 유성액을 포함한다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여에 적합한 포뮬레이션은 통상의 방법으로 조제하여 본 명세서에 기재되어 있는 바와 같은 HCV 활성과 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용되는 본 발명의 화합물과 같은 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다.
질내 투여용 포뮬레이션은 상기 활성 성분 이외에 이 기술 분야에서 적절한 것으로 알려져 있는 담체를 함유하는 질좌제, 탐폰제, 크림제, 젤제, 고약 , 발포약 또는 분무제로서 제공될 수 있다.
비경구 투여용의 적절한 포뮬레이션으로서는, 항산화제, 완충 용액, 정균제와 상기 포뮬레이션을 환자의 혈액과 등장성으로 되게 하는 용질을 함유하여도 좋은 수용성 및 비수용성 멸균 주사액과, 현탁제와 농후제를 함유하여도 좋은 수용성 및 비수용성 멸균 현탁액을 들 수 있다.
이들 포뮬레이션은 단위 투여 또는 다중 투여 용기, 예컨대 밀봉된 앰플과 유리병 내에 제공되며 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예컨대 주사용수의 첨가만을 요하는 동결 건조 (감압 동결 건조) 조건에서 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 또는 현탁액은 전술한 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수도 있다. 양호한 단위 투여용 포뮬레이션은 전술한 바와 같은 활성 성분의 1일 투여량 또는 단위 1일 분할 투여량, 또는 이의 적당한 분획을 함유하는 것들이다.
본 발명에 의하여 제공되는 성분 외에도, 본 발명의 포뮬레이션은 해당 포뮬레이션의 형식에 따라 이 기술 분야에서 통상적인 다른 포뮬레이션을 함유할 수 있다는 사실, 예를 들면 경구 투여용으로 적합한 것들은 가향제를 함유할 수 있다는 사실을 이해해야 한다.
본 발명은 1종 이상의 활성 성분, 예를 들면 본 발명의 화합물을 수의과용 담체와 함께 포함하는 수의과용 조성물을 추가로 제공한다.
수의과용 담체는 상기 조성물을 투여하기 위한 목적에 유용한 물질인데, 이들은 수의과 분야에서 불활성이거나 허용 가능하고 활성 성분과 혼화성인 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있다. 이들 수의과용 조성물은 경구 투여되거나, 비경구 투여될 수 있고, 또는 다른 목적하는 경로로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 활성 성분으로서 본 발명의 1종 이상의 화합물을 함유하는 조절 방출형 의약 포뮬레이션 ("조절 방출형 포뮬레이션")을 제공하는데도 이용되며, 여기서, 복용 빈도를 적게 하거나 본 발명의 화합물의 약 동학적 프로파일이나 독성 프로파일을 향상시키기 위해, 활성 성분의 방출이 억제 및 조절되게 된다.
활성 성분의 유효 투여량은 적어도 치료할 증상의 특성, 독성, 화합물이 예방적으로 투여되는지 (저용량인지) 여부 또는 전달 방식 및 의약 포뮬레이션에 좌우될 것이며, 통상의 투여량 계산 방식을 사용하여 임상의가 결정할 것이다. 유효 투여량은 하루에 약 0.0001 내지 약 100 mg/체중 kg으로 예상할 수 있다. 보통은 하루에 0.01 내지 약 10 mg/체중 kg 범위이다. 더욱 일반적으로는 하루에 약 0.01 내지 약 5 mg/체중 kg 범위이다. 더욱 더 일반적으로는 약 0.05 내지 약 0.5 mg/체중 kg 범위이다. 예를 들어, 체중이 약 70 kg인 성인 인간에 대해서는 1일 후보 투여량은 1 mg 내지 1000 mg 범위, 또는 5 mg 및 500 mg 범위일 수 있고, 1회 투여 또는 여러회 투여 형태를 취할 수 있다.
투여 경로
본 발명의 화합물 (이하, 활성 성분이라 칭한다) 1종 이상은 치료될 증상에 적합한 임의의 경로로 투여된다. 적합한 경로에는 경구, 직장, 비강, 국소 (볼 및 설하 포함), 질내 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피부내, 경막내 및 경막외 포함) 등이 있다. 바람직한 경로는 예를 들어 수용자의 상태 등에 따라 달라질 수 있다는 것을 알게 될 것이다. 본 발명의 화합물의 장점은 경구적으로 생체이용가능함에 따라, 경구투여될 수 있다는 점이다.
복합 치료
본 발명의 활성 성분은 다른 활성 성분과 조합적으로 이용될 수도 있다. 바람직하게는, 다른 활성 치료 성분 또는 약제들은 인터페론, 리바비린 유사체, NS3 프로테아제 억제제, NS5a 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 시클로필린 억제제, 헤파토프로텍턴트, HCV의 비뉴클레오사이드 억제제 및 HCV의 기타 치료제이다.
화학식 I-III의 화합물의 조합은 일반적으로 치료하고자 하는 병태, 성분들의 교차반응성 및 조합의 약리학적특성에 기초하여 선택된다. 예를 들어, 감염 (예컨대, HCV)을 치료하고자 할 경우, 본 발명의 조성물을 다른 활성 치료제 (예컨대 본 발명에 설명된 것들)와 함께 조합시킨다.
화학식 I-III의 화합물과 조합될 수 있는 적절한 활성 치료제 또는 성분들로는 인터페론, 예컨대, 페길화(페길화) rIFN-알파 2b, 페길화 rIFN-알파 2a, rIFN-알파 2b, IFN 알파-2b XL, rIFN-알파 2a, 컨센서스 IFN 알파, 인페르겐, 레비프, 록테론, AVI-005, PEG-인페르겐, 페길화 IFN-베타, 경구용 인터페론 알파, 페론, 레아페론, 인터맥스 알파, r-IFN-베타, 인페르겐 + 악티뮨, DUROS와의 IFN-오메가, 및 알부페론; 리바비린 유사체, 예컨대, 레베톨, 코페구스, VX-497, 및 비라미딘 (타리바비린); NS5a 억제제, 예컨대, A-831, A-689 및 BMS-790052; NS5b 폴리머라제 억제제, 예컨대, NM-283, 발로피시타빈, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433, 및 XTL-2125; NS3 프로테아제 억제제, 예컨대, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (텔라프레비르), ITMN-191, 및 BILN-2065; 알파-글루코시다제 1 억제제, 예컨대, MX-3253 (셀고시비르) 및 UT-231B; 헤파토프로텍턴트, 예컨대, IDN-6556, ME 3738, MitoQ, 및 LB-84451; HCV의 비뉴클레오사이드 억제제, 예컨대, 벤즈이미다졸 유도체, 벤조-1,2,4-티아디아진 유도체, 및 페닐알라닌 유도체; 및 기타 HCV 치료제, 예컨대, 자닥신, 니타족사나이드 (알리니아), BIVN-401 (비로스타트), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, 바비툭시맙, 오글루파니드, PYN-17, KPE02003002, 악틸론 (CPG-10101), KRN-7000, 시바시르, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, 타르바신, EHC-18, 및 NIM811을 들 수 있다.
또 다른 실시 상태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 약 학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물, 및/또는 에스테르를 1종 이상의 부가적인치료제 및 약 학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 조합적으로 함유하는 의약 조성물도 개시한다.
본 발명에 따라, 본 발명의 화합물과 조합적으로 사용되는 치료제는 본 발명의 화합물과 조합 사용될 경우 치료 효과를 갖는 물질이면 어느 것이든 무방하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물과 조합적으로 사용되는 치료제로는 인터페론, 리바비린 유사체, NS3 프로테아제 억제제, NS5a 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 시클로필린 억제제, 헤파토프로텍턴트, HCV의 비뉴클레오사이드 억제제, 및 HCV의 기타 치료제를 들 수 있다.
또 다른 실시 상태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 약리적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물, 및/또는 에스테르를 페길화 rIFN-알파 2b, 페길화 rIFN-알파 2a, rIFN-알파 2b, IFN 알파-2b XL, rIFN-알파 2a, 컨센서스 IFN 알파, 인페르겐, 레비프, 록테론, AVI-005, PEG-인페르겐, 페길화 IFN-베타, 경구용 인페르겐 알파, 페론, 레아페론, 인터맥스 알파, r-IFN-베타, 인페르겐 + 악티뮨, DUROS와의 IFN-오메가, 및 알부페론; 리바비린 유사체, 예컨대, 레베톨, 코페구스, VX-497, 및 비라미딘 (타리바비린); NS5a 억제제, 예컨대, A-831, A-689 및 BMS-790052; NS5b 폴리머라제 억제제, 예컨대, NM-283, 발로피시타빈, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433, XTL-2125, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (텔라프레비르), ITMN-191, 및 BILN-2065, MX-3253 (셀고시비르) 및 UT-231B, IDN-6556, ME 3738, MitoQ, 및 LB-84451, 벤즈이미다졸 유도체, 벤조-1,2,4-티아디아진 유도체, 및 페닐알라닌 유도체, 자닥신, 니타족사나이드 (알리니아), BIVN-401 (비로스타트), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, 바비툭시맙, 오글루파니드, PYN-17, KPE02003002, 악틸론 (CPG-10101), KRN-7000, 시바시르, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, 타르바신, EHC-18, 및 NIM811 중에서 선택되는 1종 이상의 부가적인 치료제 및 약 학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 조합하여 포함하는 의약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시 상태에서, 본 발명은
a) 본 발명의 화합물, 또는 약 학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물, 또는 에스테르를 함유하는 제1 의약 조성물; 및
b) HIV 프로테아제 억제 화합물, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오사이드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오타이드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, CCR5 억제제, 인터페론, 리바비린 유사체, NS3 프로테아제 억제제, NS5a 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 시클로필린 억제제, 헤파토프로텍턴트, HCV의 비뉴클레오사이드 억제제, 및 HCV의 기타 치료약물 및 이들의 조합물로 이루어지는군으로부터 선택되는 1종 이상의 부가적인 치료제를 함유하는 제2 의약 조성물
을 포함하여 이루어지는 복합 약물 제제를 제공한다.
화학식 I-III의 화합물과 부가적인 활성 치료제의 조합은 HCV 및 기타 병태 예컨대 HIV 감염에 걸린 환자들을 치료하기 위해 선택될 수 있다. 따라서, 화학식 I-III의 화합물은 HIV 치료를 위한 1종 이상의 화합물, 예컨대, HIV 프로테아제 억제 화합물, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오사이드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오타이드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, CCR5 억제제, 인터페론, 리바비린 유사체, NS3 프로테아제 억제제, NS5a 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 시클로필린 억제제, 헤파토프로텍턴트, HCV의 비뉴클레오사이드 억제제, 및 HCV의 기타 치료약물의 1종 이상의 화합물과 조합 사용될 수 있다.
더욱 구체적으로, 본 발명의 1종 이상의 화합물들은 1) 프로테아제 억제제, 예컨대, 암프레나비르, 아타자나비르, 포삼프레나비르, 인디나비르, 로피나비르, 리토나비르, 로피나비르 + 리토나비르, 넬피나비르, 사퀴나비르, 트리프라나비르, 브레카나비르, 다루나비르, TMC-126, TMC-114, 모제나비르 (DMP-450), JE-2147 (AG1776), AG1859, DG35, L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, 및 GW640385X, DG17, PPL-100, 2) 역전사효소의 HIV 비뉴클레오사이드 억제제, 예컨대, 카프라비린, 에미비린, 델라비리딘, 에파비렌즈, 네비라핀, (+) 칼라놀라이드 A, 에트라비린, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, 및 TMC-120, TMC-278 (릴피비린), 에파비렌즈, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453,061, RDEA806, 3) 역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 억제제, 예컨대, 지도부딘, 엠트리시타빈, 디다노신, 스타부딘, 잘시타빈, 라미부딘, 아바카비르, 암독소비르, 엘부시타빈, 알로부딘, MIV-210, 라시비르 (±FTC), D-d4FC, 엠트리시타빈, 포스파지드, 포지부딘 티독실, 포살부딘 티독실, 아프리시타빈 (AVX754), 암독소비르, KP-1461, 아바카비르 + 라미부딘, 아바카비르 + 라미부딘 + 지도부딘, 지도부딘 + 라미부딘, 4) 역전사효소의 HIV 뉴클레오타이드 억제제, 예컨대, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈 + 에파비렌즈, 및 아데포비르, 5) HIV 인테그라제 억제제, 예컨대, 커커민, 커커민 유도체, 치코르산, 치코르산 유도체, 3,5-디카페오일퀸산, 3,5-디카페오일퀸산 ㅇ유도체, 오린트리카르복실산, 오린트리카르복실산 유도체, 카페인산 페네틸 에스테르, 카페인산 페네틸 에스테르 유도체, 트리포스틴, 트리포스틴 유도체, 케르세틴, 케르세틴 유도체, S-1360, 진테비르 (AR-177), L-870812, 및 L-870810, MK-0518 (랄테그라비르), BMS-707035, MK-2048, BA-011, BMS-538158, GSK364735C, 6) gp41 억제제, 예컨대, 엔푸비르티드, 시푸비르티드, FB006M, 트리-1144, SPC3, DES6, 로커스 gp41, CovX, 및 REP 9, 7) CXCR4 억제제, 예컨대, AMD-070, 8) 엔트리 억제제, 예컨대, SP01A, TNX-355, 9) gp120 억제제, 예컨대, BMS-488043 및 BlockAide/CR, 10) G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, 예컨대, 임뮤니틴, 10) CCR5 억제제, 예컨대, 아플라비록, 비크리비록, INCB9471, PRO-140, INCB15050, PF-232798, CCR5mAb004, 및 마라비록, 11) 인터페론, 예컨대, 페길화 rIFN-알파 2b, 페길화 rIFN-알파 2a, rIFN-알파 2b, IFN 알파-2b XL, rIFN-알파 2a, 컨센서스 IFN 알파, 인페르겐, 레비프, 록테론, AVI-005, PEG-인페르겐, 페길화 IFN-베타, 경구용 인터페론 알파, 페론, 레아페론, 인터맥스 알파, r-IFN-베타, 인페르겐 + 악티뮨, DUROS와의 IFN-오메가, 및 알부페론, 12) 리바비린 유사체, 예컨대, 레베톨, 코페구스, VX-497, 및 비라미딘 (타리바비린), 13) NS5a 억제제, 예컨대, A-831, A-689 및 BMS-790052, 14) NS5b 폴리머라제 억제제, 예컨대, NM-283, 발로피시타빈, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433, 및 XTL-2125, 15) NS3 프로테아제 억제제, 예컨대, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (텔라프레비르), ITMN-191, 및 BILN-2065, 16) 알파-글루코시다제 1 억제제, 예컨대, MX-3253 (셀고시비르) 및 UT-231B, 17) 헤파토프로텍턴트, 예컨대, IDN-6556, ME 3738, MitoQ, 및 LB-84451, 18) HCV의 비뉴클레오사이드 억제제, 예컨대, 벤즈이미다졸 유도체, 벤조-1,2,4-티아디아진 유도체, 및 페닐알라닌 유도체, 19) 기타 HCV 치료제, 예컨대, 자닥신, 니타족사나이드 (알리니아), BIVN-401 (비로스타트), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, 바비툭시맙, 오글루파니드, PYN-17, KPE02003002, 악틸론 (CPG-10101), KRN-7000, 시바시르, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, 타르바신, EHC-18, 및 NIM811, 19) 약 동학적 증강제, 예컨대, BAS-100 및 SPI452, 20)RNAse H 억제제, 예컨대, ODN-93 및 ODN-112, 21) 기타 항HIV 약물, 예컨대, VGV-1, PA-457 (베비리마트), 암플리겐, HRG214, 시톨린, 폴리뮨, VGX-410, KD247, AMZ 0026, CYT 99007, A-221 HIV, BAY 50-4798, MDX010 (이플리무맙), PBS119, ALG889, 및 PA-1050040으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물과 병용될 수 있다.
본 발명의 임의의 화합물을 환자에게 동시적 또는 순차적 투여하기 위한 단위 투여 형태로 1종 이상의 다른 활성 치료제와 배합하는 것 역시 가능하다. 이러한 복합 치료는 동시적 또는 순차적 방식으로서 투여할 수 있다. 순차적 투여하는 경우에, 배합물은 2회 이상 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물을 1종 이상의 다른 활성 치료제와 공동 투여 (co-administration)하는 것은, 본 발명의 화합물의 치료적 유효량과 1종 이상의 다른 치료제 두가지 모두가 환자 체내에 존재하게끔 투여하는 것으로, 일반적으로 본 발명의 화합물과 1종 이상의 다른 활성 치료제와의 동시투여 또는 순차 투여라고 칭한다.
공동 투여에는 1종 이상의 다른 활성 치료제의 단위 투여량을 투여하기 전 또는 투여한 후에, 본 발명의 화합물의 단위 투여량을 투여하는 것이 포함되며, 예컨대, 1종 이상의 다른 활성 치료제를 투여하고 나서 수 초, 수 분 또는 수 시간 이내에 본 발명의 화합물을 투여할 수 있다. 예를 들어, 또는 본 발명의 화합물의 단위 투여량을 먼저 투여한 다음, 이어서 수 초 도는 수 분 이내에 1종 이상의 다른 치료제의 단위 투여량을 투여할 수 있다. 별법으로, 1종 이상의 다른 치료제의 단위 투여량을 먼저 투여한 다음, 본 발명의 화합물의 단위 투여량을 수 초 또는 수 분 이내에 투여할 수도 있다. 몇몇 경우에 있어서, 본 발명의 화합물의 단위 투여량을 먼저 투여한 다음, 수 시간 (예컨대, 1-12 시간)이 경과한 후에, 1종 이상의 다른 치료제의 단위 투여량을 투여할 수 있다. 다른 경우, 1종 이상의 다른 치료제의 단위 투여량을 먼저 투여한 다음 수 시간 (예컨대 1-12 시간)이 경과한 후, 본 발명의 화합물의 단위 투여량을 투여할 수 있다.
복합 치료는 "시너지" 및 "시너지 효과"를 제공할 수 있는데, 즉 활성 성분을 함께 사용하였을 때 얻는 효과가, 이러한 화합물들을 따로 사용하였을 때 얻는 효과의 합보다 더 큰 것을 말한다. 시너지 효과는 활성 성분들이 (1) 배합된 포뮬레이션 내로 포뮬레이션 및 투여되었거나 동시에 전달된 경우, (2) 별개의 포뮬레이션으로서 교대로 또는 병행 투여된 경우, (3) 기타 요법에 따라 투여하는 경우에 얻어질 수 있다. 교대로 전달되는 경우, 시너지 효과는 화합물들이 예를 들어, 별개의 정제, 필 또는 캡슐로 순차적으로 투여 또는 전달된 경우에, 또는 별개의 주사기로 따로 주사된 경우에 얻어질 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 중에는, 각 활성 성분의 유효 용량은 순차적으로, 즉 순서대로 투여되는 반면에, 복합 치료 중에는, 2개 이상의 활성 성분의 유효 투여량이 함께 투여된다. 상승적인 항바이러스 효과라 함은 복합되는 화합물을 개별적으로 투여한 경우의 단순 합산 효과로서 예상되는 것보다 더 큰 효과가 얻어지는 것을 가리킨다.
또 다른 실시 상태에서, 본 발명은 세포에서 HCV 폴리머라제를 억제하는 방법을 제공하는데, 이 방법은: HCV를 유효량의 화학식 I-III의 화합물, 또는 약 학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물, 및/또는 에스테르와 접촉시킴으로써 HCV 폴리머라제를 억제하는 것을 포함하여 이루어진다.
또 다른 실시 상태에서, 본 발명은 세포에서 HCV 폴리머라제를 억제하는 방법을 제공하는데, 이 방법은: HCV를 유효량의 화학식 I-III의 화합물, 또는 약 학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물, 및/또는 에스테르, 및 1종 이상의 부가적인 다른 활성 치료제와 접촉시킴으로써 HCV 폴리머라제를 억제하는 것을 포함하여 이루어진다.
또 다른 실시 상태에서, 본 발명은 세포에서 HCV 폴리머라제를 억제하는 방법을 제공하는데, 이 방법은: HCV를 유효량의 화학식 I-III의 화합물, 또는 약 학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물, 및/또는 에스테르와, 인터페론, 리바비린 유사체, NS3 프로테아제 억제제, NS5a 억제제,알파-글루코시다제 1 억제제, 시클로필린 억제제, 헤파토프로텍턴트, HCV의 비뉴클레오사이드 억제제, 및 기타 HCV 치료제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 부가적인 다른 활성 치료제와 접촉시킴으로써 HCV 폴리머라제를 억제하는 것을 포함하여 이루어진다.
또 다른 실시 상태에서, 본 발명은 환자에서 HCV를 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은: 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I-III의 화합물, 또는 약 학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물, 및/또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하여 이루어진다.
또 다른 실시 상태에서, 본 발명은 환자에서 HCV를 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은: 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I-III의 화합물, 또는 약 학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물, 및/또는 에스테르와, 1종 이상의 부가적인 활성 치료제를 투여함으로써, HCV 폴리머라제를 억제하는 것을 포함하여 이루어진다.
또 다른 실시 상태에서, 본 발명은 환자에서 HCV를 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은: 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I-III의 화합물, 또는 약 학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물, 및/또는 에스테르와 인터페론, 리바비린 유사체, NS3 프로테아제 억제제, NS5a 억제제,알파-글루코시다제 1 억제제, 시클로필린 억제제, 헤파토프로텍턴트, HCV의 비뉴클레오사이드 억제제, 및 기타 HCV 치료제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 부가적인 다른 활성 치료제를 투여하는 것을 포함하여 이루어진다.
또 다른 실시 상태에서, 본 발명은 환자에 있어서 HCV 감염 치료용 약제의 제조를 위한, 본 발명의 화합물, 또는 약 학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물, 및/또는 에스테르의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물의 대사 산물
본 발명의 범위에 속하는 것으로서, 종래 기술에 비해 신규하고 자명하지 않은 본 명세서에 기재되어 있는 화합물의 생체내 대사 산물이 있다. 이러한 생성물은 주로 효소에 의한 반응 때문에 발생하는 투여된 화합물의 산화 반응, 환원 반응, 가수 분해 반응, 아미드화 반응, 에스테르화 반응으로부터 유래될 수 있다. 그러므로, 본 발명은 대사 산물을 생성시키기에 충분한 시간 동안에 포유류와 본 발명의 화합물을 접촉시키는 공정에 의하여 발생하는 신규하고 비자명한 화합물을 포함한다. 이러한 산물은 보통 본 발명의 화합물을 방사선 표지시키고 (예컨대, C14 또는 H3), 이 화합물을 검출 가능한 양으로 (예컨대, 약 0.5 mg/kg 이상) 래트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이 또는 사람 등의 동물에게 비경구 투여하고, 대사 반응이 발생하는데 충분한 시간 방치한 다음 (보통 약 30초 내지 약 30시간), 소변, 혈액 또는 기타의 생물학적 시료로부터 전환 산물을 분리해 내는 것에 의하여 확인된다. 이러한 산물은 이들이 표지되어 있기 때문에 쉽게 분리된다 (나머지는 대사 산물 중에 생존하는 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 사용하여 분리한다). 대사 산물의 구조는 통상의 방식, 예를 들어 MS 또는 NMR 분석으로 측정한다. 일반적으로 대사 산물의 분석은 이 기술 분야의 숙련자들에게 잘 알려져 있는 통상의 약물 대사 연구와 동일한 방식으로 수행한다. 전환 산물은 이들이 생체내 다른 곳에서 발견되지 않는 한, 이들 자신이 스스로 HCV-억제 활성을 가지지 않는 경우라 하더라도, 본 발명의 화합물의 치료적 투여에 대하여 진단적으로 분석하는 데 유용하다.
대체(surrogate) 위장관 분비 중에 있어서 화합물의 안정성을 결정하는 레시피 및 방법이 공지되어 있다. 37℃에서 1시간 인큐베이션시킬 경우, 보호된 기의 약 50 몰 퍼센트 미만이 대체 장액 또는 위액에서 탈보호되는 경우에는 이 화합물들은 위장관에서 안정하다고 규정된다. 단지 화합물들이 위장관에서 안정하다는 이유만으로 이들이 생체내에서 가수분해될 수 없다는 것을 의미하는 것은 아니다. 본 발명의 전구약물은 일반적으로 소화기에서 안정할 것이지만 소화강, 간 또는 다른 대사 장기, 일반적으로는 세포 내에서 모약물로 실질적으로 가수분해된다.
실시예
실시예를 설명하는데 사용된 특정 약어와 두문자들을 이하에 정리하였다. 이들 대부분은 당업자가 익히 이해하는 것이지만, 표 1에 이들 약어와 두문자의 의미를 다시 정리하였다.
Figure 112010076261030-pct00094
Figure 112010076261030-pct00095
Figure 112010076261030-pct00096

화합물의 제조
화합물 1a-1f
Figure 112010076261030-pct00097
메탄올 (300 mL) 중 1a의 용액(22.0 g, 54.9 mmol, J.O.C., 2004, 6257에 설명된 공정에 따라 제조됨)에 아세틸 클로라이드 (22 mL)를 0℃에서 적하 깔때기를이용하여 30분에 걸쳐 적가한 다음 실온에서 16 시간 교반하였다. 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트 (400 mL)에서 재용해시킨 다음, 빙냉 2 N NaOH으로 세척하고, 농축 건조시켜, 조질의 메틸 에테르 1b를 오일로서 얻었다. MS = 437.2 (M + Na+).
Figure 112010076261030-pct00098
메탄올 (300 mL) 중 1b (전술한 단계로부터 얻음)의 용액에 메탄올 (20 mL, 10 mmol) 중 0.5 M 소듐 메톡사이드 용액을 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 디옥산 (2.5 mL, 10 mmol) 중 4.0 N HCl 용액으로 반응을 중단시켰다. 이어서 혼합물을 농축하여 조질의 1c를 얻었다. MS = 201.0 (M + Na+).
Figure 112010076261030-pct00099
톨루엔(500 mL) 중 1c (전술한 단계로부터 얻음), 트리트론 X-405 (물 중 70%, 6.0 g), 50% KOH (물 중, 85 g)의 혼합물을 부속된 Dean-Stark 트랩으로 환류 가열시켰다. 1시간 후 ~25 mL의 물을 수집하고, 벤질 클로라이드 (33 g, 260 mmol)를 첨가한 다음 16 시간 동안 환류 교반시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트 (400 mL)와 물 (300mL) 사이에서 분별시켰다. 유기층을 물 (300 mL)로 세척 및 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (~20% EtOAc / 헥산)으로 정제하여, 메틸 에테르 1d를 오일로서 얻었다(22.0 g, 3 단계 만에 89%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.3 (m, 15H), 4.5 - 4.9 (m, 7H), 4.37 (m, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).
Figure 112010076261030-pct00100
아세트산 (110 mL) 중 1d (22.0 g, 49.0 mmol)의 용액에 ~ 3 M 황산 (4.8 g의 진한 황산을 24 mL의 물과 혼합함으로써 제조함)을 첨가하고 70℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 ~20 mL 부피가 될 때까지 농축시키고, 에틸 아세테이트와 빙냉 2N NaOH 사이에서 분별시켰다. 에틸 아세테이트 층을 농축시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (~35% EtOAc / 헥산)로 정제하여, 1e를 오일로서 얻었다(17.0 g, 80%). MS = 457.2 (M + Na+).
Figure 112010076261030-pct00101
DMSO (135 mL) 중 1e (45 g, 104 mmol)의 용액에 실온에서 아르곤 하에 무수 아세트산 (90 mL, 815 mmol)을 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음, 빙수 (1 L)에 교반하면서 부었다. 얼음이 완전히 녹은 후(~30 분), 에틸 아세테이트 (~500 mL)를 첨가하였다. 유기층을 분리시켰다. 이 추출 공정을 3회 반복하였다(3x500 mL). 유기 추출물을 한데 모아 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (~20% EtOAc / 헥산)으로 정제시켜, 1f를 오일로서 얻었다 (39 g, 88%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.3 (m, 15H), 4.4 - 4.8 (m, 7H), 4.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 2,4, 11.4 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 5.4, 11.4 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H).
화합물 2
Figure 112010076261030-pct00102
아르곤 퍼지된 건조한 둥근 바닥 플라스크 (100 mL)에 7-브로모-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일아민 (234 mg, 1.10 mmol) (WO2007056170에 따라 제조함) 및 무수 THF (1.5 mL)를 첨가하였다. 이어서 TMSCl (276 μL, 2.2 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 2 h 동안 교반하였다. 플라스크를 드라이 아이스/아세톤 배쓰 (~ -78℃)에 붓고 BuLi (2.5 mL, 4.0 mmol, 헥산 중 1.6M)를 적가하였다. 1시간 후, THF 중 1f (432.5 mg, 1.0 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음 반응 플라스크에 적가시켰다. -78℃에서 1 시간 교반한 후, 플라스크를 0℃로 승온시킨 다음 포화 NH4Cl (5 mL)를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 유기물을 EtOAc (3 x 10 mL)을 이용하여 추출하고 한데 모은 유기층들을 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 조질의 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 / EtOAc)를 이용하여 정제하였다. 560 mg (99 %)의 2a가 2종의 아노머의 혼합물로서 분리되었다. LC/MS = 567.2 (M + H+). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.85 (m, 1H), 7.27 (m, 15H), 7.01 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 4.66 (m, 8H), 4.40 (m, 2H), 3.79 (m, 3H), 1.62 (s, 하나의 아노머로부터의 2'-CH3), 1.18 (s, 다른 아노머로부터의 2'-CH3).
Figure 112010076261030-pct00103
아르곤 퍼지된 건조한 둥근 바닥 플라스크 (50 mL)에 화합물 2a (185 mg, 0.33 mmol) 및 무수 디클로로메탄 (10 mL)을 첨가하였다. 이 플라스크를 드라이 아이스/아세톤 배쓰(~ -78 oC)에 넣고 용액을 10분간 교반시켰다. BBr3 (0.25 mL, 0.25 mmol, DCM 중 1.0 M)를 첨가하고 출발물질이 완전히 사라질 때까지 반응물을 -78℃에서 계속 교반시켰다. 1시간 후, MeOH (10 mL) 중 피리딘(2 mL) 용액을 첨가하고 플라스크를 실온으로 승온시켰다. 용매를감압 제거하고 조질의물질을 MeOH에서 재용해시켰다. 이 공정을 2회 더 반복한 다음, 조질의 물질을물에 용해시키고 길슨 프레퍼러토리 HPLC 시스템(Gilson Preparatory HPLC system) (아세토니트릴/ H2O)을 이용하여 정제시켰다. 49 mg (50%)의 화합물 2가 이성질체 혼합물로서 분리되었다. LC/MS = 297.1 (M + H+). 1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.68 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 1.30 (s, 2'-CH3), 0.80 (s, 2'-CH3).
화합물 3
Figure 112010076261030-pct00104
아르곤 퍼지된 건조한 둥근 바닥 플라스크(100 mL)에 화합물 2 (12 mg, 0.04 mmol) (2) 및 무수MeOH (5 mL)를 첨가하였다. 이어서 아세트산 (5 mL)을 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화된 NaHCO3를 첨가하여 반응 혼합물을 중화시키고 조질의 물질을 길슨 프레퍼러토리 Gilson Preparatory HPLC 시스템(아세토니트릴-H2O)을 이용하여 정제하였다. 목적 물질인 화합물 3이 2 mg (16%) 분리되었다 LC/MS = 311.2 (M +H+). 1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.71 (s, 1H), 6.78 (s, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.74 (dd, 1H), 3.62 (d, 1H), 2.94 (s, 3H), 0.76 (s, 3H). 또 다른 알파-이성질체 역시도 분리되었다; 1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.65 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.77 (dd, 1H), 3.59(d, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
화합물 4
Figure 112010076261030-pct00105
아르곤 퍼지된 건조한 둥근 바닥 플라스크(50 mL)에 화합물 2a (220 mg, 0.39 mmol) 및 무수 디클로로메탄 (10 mL)을 첨가하였다. 이 플라스크를 드라이 아세톤/아세톤 배쓰 (~ -78 oC)에 넣고 용액을 10분간 교반시켰다. BF3-Et2O (0.10 mL)를 적가하고 반응물을 10분간 교반하였다. 이어서 AlMe3 (0.58 mL, 1.16 mmol, 톨루엔 중 2.0 M)을 첨가하였다. 수분 경과 후, 드라이 아이스/아세톤 배쓰를 제거하고 반응 혼합물을 4 시간에 걸쳐서 실온으로 승온시켰다. MeOH (10 mL) 중 피리딘 (2mL) 용액을 첨가하고 용매를 감압 제거하였다. 조질의 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 / EtOAc)를 이용하여 정제하였다. 목적하는 물질 4a가 164 mg (74 %) 분리되었다. LC/MS = 565.2 (M + H+). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.71 (s, 1H), 7.32 (m, 15H), 7.02 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 4.62 (m, 8H), 4.21 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.10 (s, 3H).
Figure 112010076261030-pct00106
아르곤 퍼지된 건조한 둥근 바닥 플라스크(50 mL)에 화합물 4a (164 mg, 0.29 mmol) 및 빙초산 (10 mL)을 첨가하였다. 이어서 Pd/C (100 mg, 10 중량%)를 첨가하고 플라스크에 수소 가스를 함유하는 풍선을 장착시켰다. 이 플라스크를 2회 퍼지시켜 아르곤을 모두 수소로 대체시켰다. 실온에서 밤새 교반하면서 반응시켰다. 이어서 반응 혼합물을 NaHCO3를 이용하여 중화시키고 여과시켜 촉매를 제거하였다. 조질의 물질을 길슨 프레퍼러토리 Gilson Preparatory HPLC 시스템(아세토니트릴/ H2O)을 이용하여 정제시켰다. 6 mg (7 %)의 목적 물질인 화합물 4가 분리되었다. LC/MS = 295.1 (M + H+). 1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.66 (s, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.76 (m, 3H), 1.63 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).
화합물 5
Figure 112010076261030-pct00107
CH2Cl2 (20 mL) 중 화합물 2a (1 g, 1.77 mmol)의 용액에 0℃에서 TMSCN (1.4 mL, 10.5 mmol) 및 BF3-Et2O (1 mL, 8.1 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 교반한 다음 실온에서 다시 0.5 시간 교반하였다. 0℃에서 NaHCO3를 이용하여 반응을 중단시키고, CH3CO2Et로 희석시켰다. 유기상을 분리시키고, 염수(brine)으로 세척한다음 Na2SO4로 건조, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제한 다음 CH3CO2Et-헥산 (1:1 내지 2:1)으로 용리시켜 목적 화합물 5a (620 mg, 61%)를 이성질체 혼합물로서 얻었다. MS = 576.1 (M + H+).
Figure 112010076261030-pct00108
-78℃에서 CH2Cl2 (4 mL) 중 화합물 5a (150 mg, 0.26 mmol)의 용액에 BCl3 (2 mL, CH2Cl2중 1M)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 교반시켰다. -78℃에서 TEA (2 mL) 및 MeOH (5 mL)를 적가함으로써 반응을중단시켰다. 이 혼합물을 실온으로 승온시키고, 증발시킨 다음 MeOH와 함께 수차례 공증발시켰다. 잔사를 NaHCO3 (10 mL H2O 중 1 g)로 처리하고, 통축시킨 다음 HPLC로 정제시켜 목적 생성물인 화합물 5 (48 mg, 60%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.74 (s 1H), 6.76 (d, J = 5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 5 Hz, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.8 (m, 2H), 0.84 (s, 3H). MS = 305.9 (M + H+). 다른 알파-아노머 역시도 수득하였다(9 mg, 11%): 1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.70 (s 1H), 6.8 (d, J = 5 Hz, 1H), 6.7 (d, J = 5 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 1.6 (s, 3H). MS = 306.1 (M + H+).
화합물 6
Figure 112010076261030-pct00109
무수 CH3CN (1 mL) 중 화합물 5 (30 mg, 0.098 mmol) 및 1H-테트라졸 (30 mg, 0.43 mmol)의 용액에 0℃에서 2,2-디메틸-티오프로피온산 S-(2-{디이소프로필아미노-[2-(2,2-디메틸-프로피오닐설파닐)-에톡시]-포스파닐옥시}-에틸)에스테르 (90 mg, 0.2 mmol) (J. Med . Chem ., 1995, 3941에 설명되어 있음)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 교반한 다음, H2O2 (30%, 80 uL)를 첨가하고 0℃에서 0.5 시간 교반하였다. 소듐 티오설페이트 (1 M, 1 mL) 및 NaHCO3을 이용하여 반응을 중단시키고, CH3CO2Et로 희석시켰다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 HPLC에 의해 정제시켜 목적하는 화합물 6 (28 mg, 42%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.04 (s, 1H), 6.85 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.0 (brs, 2H), 4.6 (m, 1H), 4.4 (m, 2H), 4.1 (m, 4H), 4.0 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.15 (m, 4H), 1.24 (s, 18H), 0.99 (s, 3H). 31P NMR (300 MHz, CDCl3): δ -1.825. MS = 673.9 (M + H+), 672.1 (M - H-).
뉴클레오사이드 트리포스페이트의 일반적인 제조 방법
배(pear) 모양의 플라스크 (5-15 mL)에 뉴클레오사이드 (~20 mg)를 채웠다. 트리메틸 포스페이트 (0.5-1.0 mL)를 첨가하였다. 용액을 빙수 배쓰로 냉각시켰다. POCl3 (40-45 mg)를 첨가하고, 반응이 완결될 때까지 0℃에서 교반하였다 (1 내지 4 h; 반응의 진행은 이온 교환 HPLC로 모니터링하고; ~3 uL의 반응 혼합물을 취해서 이를 1.0 M Et3NH2CO3 (30-50 uL)로 희석함으로써 분석 시료들을 제조하였다). 이어서, 아세토니트릴 또는 DMF (1-1.5 mL) 중 파이로포스페이트-Bu3N (250 mg) 및 Bu3N (90-105 mg)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 0.3 내지 2.5 시간 동안 교반한 다음, 1.0 M Et3NH2CO3 (~5 mL)으로 반응을중단시켰다. 얻어진 혼합물을 다시 0.5-1 시간 동안 교반하는 한편 실온으로 승온시켰다. 혼합물을 농축 건조시키고 물 (4 mL)에 재용해시킨 다음, 이온 교환 HPLC로 정제시켰다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획들을 농축 건조시키고, 물 (~5 mL)에 용해시킨 다음, 농축 건조시키고, 다시 물 (~5 mL)에 용해시켰다. NaHCO3 (30-50 mg)를 첨가하고 농축 건조시켰다. 잔사를 물에 용해시키고 다시 농축 건조시켰다. 이 과정을 2-5회 반복하였다. 이어서 잔사를 C-18 HPLC 정제시켜, 목적 생성물을 나트륨염으로서 얻었다.
화합물 7
Figure 112010076261030-pct00110
출발물질로서 화합물 5를 이용하여 일반법에 따라 화합물 7을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.76 (s, 1H), 6.95 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.8 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.25 (m, 3H), 4.0 (d, J = 6 Hz, 1H), 0.92 (s, 3H). 31P NMR (300 MHz, D2O): δ -5.6, -10.7, -21.4. MS = 545.8 (M + H+), 544.0 (M - H-).
화합물 8
Figure 112010076261030-pct00111
TMSCN 대신 TMSN3을 사용한 것을 제외하고 화합물 5의 제조시 설명된 것과 유사한 방법에 따라 2a로부터 화합물 8을 얻을수 있다.
화합물 9
Figure 112010076261030-pct00112
TMSCN 대신 TMS-아세틸렌을 이용하는 것을 제외하고 화합물 5의 제조시 설명된 것과 유사한 방법에 따라, 2a로부터 화합물 9를 수득할 수 있다.
화합물 10
Figure 112010076261030-pct00113
무수 THF (6 mL) 중 7-브로모-2,4-비스-메틸설파닐-이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진 (WO2008116064에 따라 제조함, 600 mg, 2.06 mmol)의 현탁액에 -78℃에서BuLi (헥산 중 1.6 M, 1.75 mL, 2.81 mmol)를 적가하였다. 5분 후 현탁액이 적갈색 용액으로 변하였으며, THF (0.6 mL) 중 1f를 이 혼합물에 적가하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 30분 후, 포화 NH4Cl를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고; 유기층을 염수로 세척한 다음 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (~40% EtOAc / 헥산)에 의해 정제하여 10a를 이성질체 혼합물 (0.77 g, 64%)로서 수득하였다. MS = 645.2 (M + H+).
Figure 112010076261030-pct00114
화합물 10a (2.0 g, 3.10 mmol)를 강철제 봄베 반응기로 옮겨 담고 -78℃로 냉각시켰다. -78℃에서 액상 암모니아(~20 mL)를 수집하고 봄베 반응기에 첨가하였다. 이 봄베 반응기를 단단히 밀봉하고 실온으로 승온시켰다. 이어서, 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 가열하였다. 완전한 변환이 일어났다. 가스를 배출시킨 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc / 헥산)에 의해 정제시켜, 생성물 10b를 담황색 고체(1.78 g, 94%)로서 얻었다. MS = 614.3 (M + H+).
Figure 112010076261030-pct00115
에탄올 (약 10 ml) 중 10b (100 mg)의 용액을 H2O로 세척시켜 중화시킨 라니 니켈 (Raney Ni) (약 500 mg)로 처리하였다. 이어서 혼합물을 반응이 종결될 때까지 약 35 내지 약 80δ로 가열하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 용액을 진공 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 10c를 얻었다.
Figure 112010076261030-pct00116
화합물 2의 제조시 설명된 것과 유사한 방법에 따라 화합물 10c를 BBr3로 처리하여 화합물 10을 얻을 수 있다.
화합물 11
Figure 112010076261030-pct00117
디옥산과 같은 적절한 용매 중 메탄올의 알칼리 금속염 약 1 내지 10 몰 당량으로 10a를 약 1 내지 48 시간 동안 처리하였다. 혼합물을 약 60 내지 약 110℃로 약 1 내지 24 시간 동안 가열하여 반응을 종결시킬 수도 있다. 이 혼합물을 강산으로 중화시키고 중간체를 추출 및 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 이 중간체를 DCM에 용해시키고 약 2 내지 약 4 몰 당량의 MCPBA로 약 1 내지 약 24 시간 동안 처리하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 처리하고 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3와 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공 제거하고 혼합물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 11a를 수득하였다.
Figure 112010076261030-pct00118
메탄올 또는 THF와 같은 적절한 용매 중 11a의 용액을 메탄올 또는 THF 중의 약 5 내지 10몰 당량의 NH3으로 처리하였다. 반응물을 TLC 처리하였다. 약 1시간 ㄴ내지 48 시간 후, 용매를 증발시키고, 11b를 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 별법으로, 11a와 NH3의 혼합물을 밀봉된 유리제 시험관이나 Parr 봄베 내에서 약 60 내지 120℃로 약 1 내지 약 48 시간 동안 가열한 다음 전술한 것과 동일한 방식으로 분리할 수도 있다.
Figure 112010076261030-pct00119
DCM 중 11b를 약 -78℃로 냉각하고 약 1 내지 약 24 시간 동안 약 4 내지 10 mole 당량의 BBr3로 처리하였다. 혼합물을 약 4:1 MeOH-피리딘으로 처리하고 용액을 실온으로 승온시켰다. 용매를 진공 제거하고 혼합물을 진한 NH4OH로 처리한 다음 용매를 제거하였다(x3). 이 혼합물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 11을 얻었다.
화합물 12
Figure 112010076261030-pct00120
화합물 12a (J. Org . Chem ., 1961, 26, 4605; 10.0 g, 23.8 mmol에 따라 제조함)를 무수 DMSO (30 mL)에 용해시키고 질소 분위기에 방치시켰다. 무수 아세트산 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. LC/MS 측정 시 반응이 종결되었을 때, 이를 500 mL 빙수에 붓고 20 분간 교반하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 한데 모으고 물로 세척하였다(3 x 200 mL). 수층을 폐기하고 유기 유기물을 무수 MgSO4로 건조시키고 증발 건조시켰다. 잔사를 DCM에 흡수시켜 실리카 겔 컬럼 상에 로딩시켰다. 최종 생성물 12b를 25% EtOAc / 헥산으로 용리시킴으로써 정제하였다; 96% 수율. 1H-NMR (CD3CN): δ 3.63-3.75 (m, 2H), 4.27 (d, 1H), 4.50-4.57 (m, 3H), 4.65 (s, 3H), 4.69-4.80 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.39 (m, 13H).
Figure 112010076261030-pct00121
7-브로모-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일아민 (WO2007056170에 따라 제조함, 0.5 g, 2.4 mmol)을 무수 THF (10 mL)에 현탁시켰다. 질소 하에 교반시키면서, TMSCl (0.668 mL, 5.28 mml)을 첨가하고 혼합물을 20분간 실온에서 교반하였다. 이어서 반응물을 -78℃로 냉각하고 BuLi 용액 (6.0 mL, 헥산 중 1.6 N)을 서서히 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 10분간 교반한 다음 락톤 12b를 시린지를 통해 첨가하였다. LC/MS에 의해 반응이 종결된 것으로 확인되면, 아세트산을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 용매를 로터리 증발에 의해 제거하고 잔사를 50:50 디클로로메탄 / 물 (100 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 유기층을 수집하고 50 mL의 물을 더 첨가한 다음, 무수 MgSO4로 건조 및 여과시켰다. 증발 및 컬럼 크로마토그래피(0 -50% EtOAc: 헥산)에 의해 정제하여 아노머 12c의 1:1 혼합물을 얻었다; 25% 수율. LC/MS (m/z: 553, M + H+).
Figure 112010076261030-pct00122
아세트산과 메탄올 (10 mL)과의 1:1 혼합물 중에서 화합물 12c (0.4 g, 0.725 mmol)를 12시간 동안 교반시켰다. 반응 완결이 LC/MS에 의해 화깅ㄴ되면 고진공에 의해 용매를 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 실리카 겔 ㅋ컬럼에 로딩시켰다. 아노머들의 혼합물을 0-75% 구배의 에틸 아세테이트 및 헥산을 이용하여 용리시켰다; 51.4% 수율의 화합물 12d. 1H-NMR (CD3CN): δ 2.87 (s, 3H), 3.58-3.79 (dd, 2H), 4.11-4.19 (m, 1H), 4.23-4.33 (m, 1H), 4.39-4.42 (m, 1H), 4.49-4.60 (m, 3H), 4.68-4.73 (m, 2H), 6.22 (bs, 2H), 6.72 (d, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.39 (m, 13H), 7.84 (s, 1H).
Figure 112010076261030-pct00123
메탄올 및 아세트산 (20 mL)의 1:1 혼합물에 화합물 12d (0.150 g, 0.265 mmol)을 용해시켰다. 10% Pd/C (150 mg)를 첨가하고 반응물을 질소로 3회 플러싱시켜다. 교반하면서 수소 가스를 도입시켰다. 반응물을 수소 하에서 16 시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의해 반응 종결이 확인되면, 촉매를 걸러내고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 물과 TEA의 혼합물 중에서 (pH를 ~10로 유지시키면서) 재용해시키고, 두가지 아노머 모두를 예비 HPLC에 의해 중성 조건 하에서 정제하였다: 총 51% 수율. 화합물 12의 1H-NMR (D2O): δ 3.16 (s, 3H), 3.69-3.84 (dd, 2H), 4.07-4.10 (m, 1H), 4.22-4.24 (m, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.70 (s, 1H). 다른 알파-아노머의 1H-NMR (D2O): δ 2.87 (s, 3H), 3.58-3.84 (dd, 2H), 3.99-4.09 (m 1H), 4.30-4.38 (m, 1H), 4.49 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.69 (s, 1H).
화합물 13
Figure 112010076261030-pct00124
화합물 12c (0.28 g, 0.51mmol)를 무수 디클로로메탄에 용해시키고 질소 하에 방치시켰다. 트리메틸실릴 시아나이드 (0.35 mL)를 첨가하고 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 10분간 교반한 후, 삼불화붕소 에테레이트 (50 ul)를 첨가하고 반응물을 실온으로 승온시켰다. LC/MS에 의해 반응 완결이 확인되면, 트리에틸아민을 첨가하여 반응을 중단시키고 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 실리카 겔 컬럼 상에 로딩시켰다. 아노머들의 혼합물을 0-75% 구배의 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리시켰다; 13a의 수율 37%. 1H-NMR (CD3CN): δ 3.61-3.90 (m, 2H), 4.09-4.19 (m, 2H), 4.30-4.88 (m, 7H), 4.96 (d, 0.5H), 5.10 (d, 0.5H), 6.41 (bs, 2H), 6.73-6.78 (m, 1H), 6.81-6.88 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.39 (m, 13H), 7.86 (s, 0.5H), 7.93 (s, 0.5H).
Figure 112010076261030-pct00125
무수 디클로로메탄 (2 ml)에 화합물 13a (0.70 mg, 0.124 mmol)를 용해시키고 질소 하에 방치시킨 다음 -78℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 (0.506 ml) 중 1N 삼염화붕소의 용액을 첨가하고 반응물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의해 반응이 완료된 것으로 확인되면, 메탄올을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 반응을 계속시켜서 실온으로 승온시키고 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 생성물인 아노머들을 예비-HPLC에 의해 정제하였다; 총 수율 74%. 화합물 13의 1H-NMR (D2O): δ 3.65-3.75 (dd, 2H), 4.12 (t, 1H), 4.29 (q, 1H), 4.80 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.93 (s, 1H). 다른 알파-아노머의 1H-NMR (D2O): δ 3.72-3.93 (dd, 2H), 4.16-4.19 (m, 1H), 4.60-4.62 (m 1H), 5.01 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.28 (d, 1H) 7.96 (s, 1H).
화합물 14
Figure 112010076261030-pct00126
화합물 4를 합성하는데 이용했던 것과 유사한 방법으로 12c로부터 화합물 4를 얻을 수 있다.
화합물 15
Figure 112010076261030-pct00127
TMSCN 대신 TMSN3를 사용한 것을 제외하고 화합물 13의 제조시 설명된 것과 유사한 방식으로 12c 로부터 화합물 15를 얻을 수 있다.
화합물 16
Figure 112010076261030-pct00128
TMSCN 대신 TMS-아세틸렌을 사용한 것을 제외하고 화합물 13의 제조시 설명된 것과 유사한 방식으로 12c 로부터 화합물 16를 얻을 수 있다.
화합물 17
Figure 112010076261030-pct00129
약 0.05 mmol의 화합물 5와 약 0.5 mL의 트리메틸포스페이트와의 혼합물을 약 1 내지 약 48 시간 동안 용기 중에 밀봉시켰다. 혼합물을 약 -10 내지 약 10℃로 냉각시키고 약 0.075 mmol의 옥시염화인을 첨가하였다. 약 1 내지 약 24시간 후, 약 0.5 mL의 1M 테트라에틸암모늄 바이카보네이트으로 반응을 중단시키고 목적하는 분획을 음이온 교환 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 적절한 분획을 역상 크로마토그래피에 의해 탈염시켜 화합물 17을 얻었다.
화합물 18
Figure 112010076261030-pct00130
진공 하에 화합물 17 (약 1.19 mmol)을 오산화인을 이용하여 대략 밤새 건조시켰다. 건조된 물질을 약 4 mL의 무수 DMF 및 약 4.92 mmol DIPEA에 현탁시켰다. 약 7.34 mmol의 이소-프로필 클로로메틸 카르보네이트 (Antiviral Chemistry & Chemotherapy 8:557 (1997))를 첨가하고 이 혼합물을 약 25 내지 약 60℃에서 약 30분 내지 약 24 시간 동안 가열하였다. 약 1 내지 약 48 시간 동안 가열을 중단하고 반응물을 여과시켰다. 여과된 액체를 물로 희석하고, 화합물 18을 CH2Cl2 내로 분별시킨 다음, 유기 용액을 건조 및 증발시키고 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제하여 화합물 18을 얻었다.
모노 포스포라미데이트 전구약물
본 발명에 따른 모노-포스포라미데이트 전구약물의 비제한적인 예들은 다음 화학식 1에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112010076261030-pct00131
일반법은 아미노산 에스테르 염 19b, 예컨대, HCl 염과 아릴 디클로로포스페이트 19a를 약 2 내지 10 당량의 적절한 염기 존재 하에 반응시켜 포스포라미데이트 19c를 얻는 것을 포함하여 이루어진다. 적절한 염기의 비제한적인 예로는, 이미다졸, 피리딘, 예컨대 루티딘 및 DMAP, 3차 아민, 예컨대 트리에틸아민 및 DABCO, 및 치환된 아미딘, 예컨대 DBN 및 DBU를 들 수 있다. 3차 아민이 특히 바람직하다. 좋기로는, 각각의 공정 단계의 생성물들을 재결정 또는 크로마토그래피 처리 없이 후속 단계에 직접 사용하는 것이 바람직하다. 특히, 19a, 19b, 및 19c의 비제한적인 예들을 WO 2006/121820에서 찾아볼 수 있으며, 이 문헌은 그 내용 전체가 본 명세서에 참고되어 있다. 뉴클레오사이드 염기 19d는 적절한 염기 존재 하에 포스포라미데이트 19c와 반응한다. 적절한 염기의 비제한적인 예로는 이미다졸, 피리딘, 예컨대 루티딘 및 DMAP, 3차 아민, 예컨대 트리에틸아민 및 DABCO, 및 치환된 아미딘, 예컨대 DBN 및 DBU을 들 수 있다. 생성물 19e는 재결정 및/또는 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
화합물 20
Figure 112010076261030-pct00132
약 3 mL의 THF 중, 약 3.1 mmol의 페닐 메톡시알라니닐 포스포로클로리데이트 (McGuigan 등, J. Med . Chem. 1993, 36, 1048-1052에 따라 제조됨)를, 약 3 mL THF 중 약 0.5 mmol의 화합물 11과 약 3.8 mmol의 N-메틸이미다졸과의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 약 24 시간 교반하고 용매를 감압 제거하였다. 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제하여 화합물 20을 정제하였다.
화합물 21
Figure 112010076261030-pct00133
약 3 mL의 THF 중 약 3.1 mmol의 4-클로로페닐 2-프로필옥시알라니닐 포스포로클로리데이트 (McGuigan 등, J. Med . Chem. 1993, 36, 1048-1052에 따라 제조됨)를, 약 3 mL THF 중, 약 0.5 mmol의 화합물 5와 약 3.8 mmol의 N-메틸이미다졸과의 호합물에 첨가하였다. 약 24 시간 동안 반응물을 교반시키고 용매를 감압 제거하였다. 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제시켜 화합물 21을 얻었다.
화합물 22
Figure 112010076261030-pct00134
약 0.52 mmol의 화합물 13 및 약 12 mL 건조 아세톤, 약 0.7 mL의 2,2,-디메톡시프로판 및 약 1.28 mmol의 디-p-니트로페닐인산의 혼합물을 약 24 시간 내지 약 7일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 약 20 mL의 0.1 N NaHCO3으로 중화시키고 아세톤을 증발시켰다. 목적하는 물질을 클로로포름 내로 분별시키고, 이 클로로포름 dyddr을 건조시키 다음 용매를 증발시켰다. 화합물 22를 통상적인 수단에 ㅇ으의해 잔사로부터 정제시킨다.
화합물 23
Figure 112010076261030-pct00135
약 5 mL의 DMF 중의 약 0.53 mmol의 화합물 22의 용액을 THF 중 t-부틸마그네슘 클로라이드으 1M 용액 약 1 mL로 처리하였다. 30분 내지 약 5 시간 후, 약 0.65 mmol의 트랜스-4-[(S)-피리딘-4-일]-2-(4-니트로펜옥시)-2-옥소-1,3,2-디옥사포스포리난 (Reddy, Tetrahedron Letters 2005, 4321-4324) 용액을 첨가하고 반응물을 약 1 내지 약 24 시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 농축시키고 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 화합물 23을 얻었다.
화합물 24
Figure 112010076261030-pct00136
약 70% 수성 트리플루오로아세트산 용액을 0℃로 냉각시키고 약 0.32 mmol의 화합물 23 으로 약 1 내지 24 시간 동안 처리하였다. 이 용액을 농축시키고 잔사를크로마토그래피로 정제하여 화합물 24를 얻었다.
화합물 25
Figure 112010076261030-pct00137
약 15 mL의 THF 중 약 1.56 mmol의 화합물 24의 용액을 약 4.32 mmol의 CDI로 처리하였다. 약 1 내지 약 24 시간 후, 용매를 증발시키고 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 화합물 25를 얻었다.
화합물 26
Figure 112010076261030-pct00138
26
약 3 mL의 THF 중 약 3.1 mmol의 4-클로로페닐 2-에톡시알라니닐 포스포로클로리데이트 (McGuigan 등, J. Med . Chem. 1993, 36, 1048-1052에 따라 제조함)를 약 3 mL THF 중 약 0.5 mmol의 화합물 4 및 약 3.8 mmol의 N-메틸이미다졸과의 혼합물에 첨가하였다. 약 24 시간 동안 반응물을 교반하고 요매를 감압 제거하였다. 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제시켜 화합물 26을 얻었다.
화합물 27
Figure 112010076261030-pct00139
DMSO 중 화합물 26의 용액을 약 3 mole 당량의 포타슘 t-부톡사이드로 약 15분 내지 약 24 시간 동안 처리하였다. 1N HCl으로 반응을 중단시키고 역상 HPLC에 의해 화합물 27을 분리하였다.
화합물 28
Figure 112010076261030-pct00140
출발물질로서 화합물 10c를 사용한 것을 제외하고 화합물 5의 제조시와 동일한 방식으로 화합물 28을 제조하였다.
화합물 29
Figure 112010076261030-pct00141
출발물질로서 화합물 28을 사용하여 화합물 17의 제조시와 동일한 방식으로 화합물 29를 제조하였다.
화합물 30
Figure 112010076261030-pct00142
화합물 29를 피리딘 중 약 1 내지 약 5 당량의 DCC로 처리하고 반응물을 약 1 내지 약 24 시간 동안 가열 환류시킴으로써 화합물 30을 제조하였다. 화합물 30 을 통상적인 이온 교환 및 역상 HPLC에 의해 분리하였다.
화합물 31
Figure 112010076261030-pct00143
약 10 mL의 DMF 중 약 0.4 mmol의 화합물 30의 용액을 약 0.8 mmol의 DIPEA 및 약 0.8 mmol의 클로로메틸 이소프로필 카보네이트 (WO2007/027248)로 처리하였다. 반응물으 fdir 25 내지약 80℃로 약 15분 내지 약 24시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 제거하고 잔사를 HPLC에 의해 정제하여 화합물 31을 얻었다.
화합물 32
Figure 112010076261030-pct00144
화합물 10b를 DCM에 용해시키고 약 1 내지 약 24 시간 동안 약 2 내지 약 4 당량의 MCPBA로 처리하였다. 이 혼합물을 포화 NaHCO3로 처리하고 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3와 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공 제거하고 혼합물을 크로마토그래피로 정제시켜 32a를 얻었다. 이 화합물 32a 를 강철제 봄베 반응기로 옮기고 -78℃로 냉각시켰다. 액상 암모니아를 -78℃에서 수집하고 이를 봄베 반응기에 첨가하였다. 이 봄베 반응기를 단단하게 밀봉하고 실온으로 승온시켰다. 혼합물을 약 50℃로 약 24 시간 가열하였다. 가스를 배출시키고 크로마토그래피에 의해 32b를 분리시켰다. 화합물 2a를 화합물 2로 전환시켰을 때와 동일한 방법으로 화합물 32b를 화합물 32로 전환시켰다.
화합물 33
Figure 112010076261030-pct00145
화합물 2a를 화합물 5로 전환시켰을 때와 동일한 방식으로 화합물 32b를 화합물 33으로 전환시켰다.
화합물 34
Figure 112010076261030-pct00146
화합물 33 (약 0.22 mmmol)을 무수 피리딘 (약 2 mL)에 용해시키고 클로로트리메틸실란 (약 0.17 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 약 0 내지 약 25℃에서 약 1 내지 약 24 시간 교반하였다. 부가적인 클로로트리메틸실란 (약 0.1 mL)을 첨가하고 반응물을 약 1 내지 약 24 시간 교반하였다. 4.4'-디메톡시트리틸 클로라이드 (약 0.66 mmol) 및 DMAP (약 0.11 내지 약 0.22 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 이 혼합물을 약 1 내지 약 24 시간 동안 교반하였다. THF 중 TBAF (1.0 M, 약 0.22 mL)의 용액을 첨가하고 반응물을 약 1 내지 약 24 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분별시켰다. 에틸 아세테이트 층을 건조 ㅁ미및 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여, 모노- 및 디-디메톡시트리틸화 화합물의 혼합물일 수 있는 화합물 34를 수득하였다.
화합물 35
Figure 112010076261030-pct00147
약 1.25 mmol의 화합물 34과 약 1.9 mmol의 트리에틸암모늄 2-(2,2-디메틸-3-(트리틸옥시)프로파노일티오)에틸 포스포네이트 (WO2008082601)과의 혼합물을 무수 피리딘 (약 19 mL)에 용해시켰다. 피발로일 클로라이드 (약 2.5 mmol)를 약 -30 내지 약 0℃에서 적가하고 이 용액을 약 30분 내지 약 24 시간 동안 교반하였다. 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 수성 암모늄 클로라이드 (약 0.5M)로 중화시켰다. 메틸렌 클로라이드 상을 증발시키고 잔사를 건조시킨 다음 크로마토그래피 로 정제시켜 모노- 및 디-디메톡시트리틸화된 화합물일 수 있는 화합물 35를 얻었다.
화합물 36
Figure 112010076261030-pct00148
무수 사염화탄소 (약 5 mL) 중 약 0.49 mmol의 화합물 35의 용액에 벤질아민 (약 2.45 mmol)을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 약 1 내지 약 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 크로마토그래피로 정제시켜 모노- 및 디-디메톡시트리틸화 화합물일 수 있는 화합물 36을 수득하였다.
화합물 37
Figure 112010076261030-pct00149
메틸렌 클로라이드 (약 10 mL) 중 약 2 mmol의 화합물 36의 용액을 트리플루오로아세트산 (90%, 약 10 mL)의 수용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 약 25 내지 약 60℃에서 약 1 내지 약 24 시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에탄올로 희석하고, 휘발성 물질을 증발시키고 잔사를 크로마토그래피 정제하여 화합물 37을 수득하였다.
화합물 38
Figure 112010076261030-pct00150
THF 중 약 90 mM 화합물 14을 약 -78℃로 냉각시키고 약 2.2 내지 약 4.4 당량의 t-부틸마그네슘 클로라이드 (THF 중 약 1 M)를 첨가하였다. 이 혼합물을 약 0℃로 승온시키고 다시 약 -78℃로 냉각시켰다. (2S-)-2-{[클로로(1-펜옥시)포스포릴]아미노}프로필 피발로에이트 (WO2008085508) (THF 중 1 M, 약 2 당량) 용액을 적가하였다. 냉각을 중단하고 반응물을 약 1 내지 약 24 시간 동안 교반시켰다. 물로 반응을 중단시키고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조 및 증발시키고 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 화합물 38을 수득하였다.
화합물 39
Figure 112010076261030-pct00151
무수 DMF 중 약 1부의 화합물 39a (Patil, et al.　; Journal of Heterocyclic Chemistry 1994, 31(4), 781-6)의 용액을 약 -20℃로 냉각시키고 약 0.5부의 1,3-디로모-5,5-디메틸히단토인을 조금씩 첨가하였다. 약 1 내지 약 24시간 후, 아황산나트륨 포화수용액을 첨가하고 이 고체를 여과 수집하였다. 고체를 에틸 아세테이트와 묽은 탄산나트륨 수용액 사이에서 분별시켰다. 유기상을 묽은 탄산나트륨으로 세척한 다음 건조 및 농축시켜 화합물 39를 얻었다.
화합물 40
Figure 112010076261030-pct00152
THF 중 트리메틸실릴클로라이드 약 4부와 약 1부의 39의 용액을 야갸 20 내지 약 60℃에서 약 30분 내지 약 6 시간 동안 교반하였다. 용액을 약 -70℃ 내지 약 -100℃로 냉각하고 헥산 중 부틸리튬 약 5부의 용액을 첨가하였다. 약 30분 내지 약 3 시간 후, 약 3 시간에 걸쳐 반응물을 약 0℃로 승온시켰다. 반응을 포화 NaHCO3로 중단시키고 혼합물을 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 염수로 세척하고, 건조시킨 다음 용매를 증발시켜 40a를 얻었으며 이는 크로마토그래피에 의해 추가 정제해도 좋다.
Figure 112010076261030-pct00153
디클로로메탄 중 1부의 40a 용액을 약 -100 내지 약 -70℃로 냉각하였다. 디클로로메탄 (약 10 내지 20 부) 중 BCl3 의 1.0M 용액을 첨가하고 반응물을 약 30분 내지 약 3 시간 동안 교반시켰다. 이어서 피리딘과 메탄올 (약 1:2)의 혼합물을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 얻어진 혼합물을 서서히 실온으로 승온시킨 다음 농축시켰다. 약 27% 수산화암모늄에 현탁시키고 농축시켰다. 이 과정을 2회 반복시켰다. 잔사를 메탄올에 재용해시키고 농축시켰다. 이 과정을 1회 반복하였다. 잔사를 RP-HPLC에 의해 정제하여 40을 얻었다
화합물 41
Figure 112010076261030-pct00154
화합물 2a로부터 화합물 5를 제조하였을 때와 동일한 방식으로 화합물 41을 화합물 40a로부터 수득할 수 있다.
화합물 42
Figure 112010076261030-pct00155
무수 DMF 중 약 1부의 화합물 42a (Patil, et al.　; Journal of Heterocyclic Chemistry 1994, 31(4), 781-6)의 용액을 약 -20℃로 냉각하고 약 0.5부의 1,3-디로모-5,5-디메틸히단토인을 조금씩 첨가하였다. 약 1 내지 약 24 시간 후, 아황산나트륨 포화 수용액을 첨가하고 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 에틸 아세테이트와 묽은 탄산나트륨 수용액 사이에서 분별시켰다. 유기상을 묽은 탄산나트륨으로 세척한 다음 건조 및 농축시켜 화합물 42b를 얻었다.
Figure 112010076261030-pct00156
THF 중 약 1부의 42b 및 약 4부의 트리메틸실릴클로라이드 용액을 약 20 내내지 약 60℃에서 약 30분 내지 약 6 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 약 -70℃ 내지 약 -100℃로 냉각하고, 헥산 중 약 5부의 부틸리튬 용액을 첨가하였다. 약 30분 내지 약 3 시간 후, 반응물을 약 3 시간에 걸쳐 약 0℃로 승온시켰다. 반응을 포화 NaHCO3로 중단시키고, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 염수로 세척하고 건조시킨 다음 용매를 증발시켜 42c를 얻었으며 이를 크로마토그래피로 추가 정제할 수 있다.
Figure 112010076261030-pct00157
화합물 5를 화합물 2a로부터 제조한 것과 동일한 방식으로, 화합물 42를 화합물 42a로부터 제조할 수 있다.
화합물 43
Figure 112010076261030-pct00158
CH2Cl2 중 1부의 화합물 2a의 용액을, 약 -78℃에서 아르곤 분위기 하에서 약 2부의 BF3OEt2 및 약 3부의(CH2=CH-)2SnBu2으로 처리하였다. 반응 온도를 약 1 내지 약 4시간 동안 점차 실온으로 승온시켰다. 통상적인 추출 워크업에 이어서 크로마토그래피 정제시켜 화합물 43a를 얻었다. 화합물 43a를 메탄올과 디클로로메탄에 용해시키고 약 -78℃로 냉각시켰다. -78℃에서 약 1.5 시간 동안 교반된 용액 내로 에 오존을 기포바생시켰다. 이어서 이 용액을 질소로 플러싱시켜 오존을 제거하였다. 수소화붕소나트륨 (약 8 당량)을 -78℃에서 약 5분간 조금씩 첨가하였다. 메탄올을 첨가하고 반응물을 약 0℃에서 서서히 첨가하였다. 약 1.5 시간 후, 반응을 포화중탄산염 용액으로 중단하고 CH2Cl2로 추출하였다. 결합된 유기물을 염수로 세척, 건조 및 여과하고 용매를 진공 제거하였다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 화합물 43b을 얻었다. 화합물 2a의 경우와 동일한 방식으로 화합물 43b를 탈벤질화시켜 화합물 43을 얻고 이를 추가로 크마토그래피로 정제할 수 있다.
화합물 44
Figure 112010076261030-pct00159
화합물 12c로부터 출발하여 화합물 43과 동일한 방식으로 화합물 44를 얻을 수 있다.
항바이러스 활성
본 발명의 또 다른 구체예는 바이러스 감염을 억제하는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 이러한 억제를 필요로 하는 것으로 여겨지는 대상자나 시료를 본 발명의 조성물로 처리하는 단계를 포함하여 이루어진다.
본 발명의 문맥 상, 바이러스를 함유하는 것으로 의심되는 시료로는 천연 또는 인공 물질, 예컨대 살아있는 생명체; 조직 또는 세포 배양체; 생물학적 물질 시료 (혈액, 혈청, 뇨, 뇌척수액, 눈물, 가래, 타액, 조직 시료 등)와 같은 생물학적 시료; 실험실 시료; 식품, 물, 또는 공기 시료; 세포 추출물, 특히 소망되는 당단백질을 합성하는 재조합 세포의 추출물; 등이 포함된다. 전형적으로는 이러한 시료는 바이러스 감염, 흔히는 종양 바이러스와 같은 병인성 생물체를 유발하는 물질을 함유하는 것으로 추정되는 것일 것이다. 시료는 물 및 유기 용매/물 혼합물을 비롯한 여하한 매질 중에 함유되어도 무방하다. 시료는 인간과 같은 살아있는 유기체, 및 세포 배양체와 같은 인공 물질일 수 있다.
소망되는 경우, 본 발명의 조성물을 투여한 후 본 발명의 화합물의 항바이러스 활성을 이러한 활성을 측정하기 위한 직접 및 간접 방법을 비롯한 여하한 방법으로든 관찰할 수 있다. 이러한 활성을 측정하기 위한 정량적, 정성적 및 반정량적 방법이 모두 포괄된다. 일반적으로 전술한 바와 같은 스크리닝 방법들 중 하나가 적용되지만, 살아있는 유기체의 생리학적 특성을 관찰하는 것과 같은 기타의 방법도 적용가능하다.
본 발명의 화합물의 항바이러스 활성은 공지의 표준 스크리닝 프로토콜을 이용하여 측정할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 화합물의 항바이러스 활성은 다음 일반프로토콜을 이용하여 측정할 수 있다.
세포-기반 플라비바이러스 면역검출 분석법
BHK21 또는 A549 세포들을 트립신화하고, 계수하여 2% 소 태아 혈청(FBS) 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 보강된 Hams F-12 배지 (A549 세포) 또는 RPMI-1640 배지 (BHK21 세포) 중 2x105 세포/mL로 희석하였다. 웰 당 투명한 96-웰 조직 배양플레이트에 2x104개의 세포를 분배하고 37℃, 5% CO2에서 밤새 배양하였다. 다음 날, 여러 농도의 시험 화합물의 존재 하에, 37℃에서 1시간 동안, 0.3의 감염다중도 (MOI: multiplicity of infection)로 바이러스로 세포를 감염시키고 5% CO2에서 다시 48 시간 동안 감염시켰다. 세포를 PBS로 1회 세척하고 차가운 메탄올로 10분간 고정시켰다. PBS로 2회 세척하고, 고정된 세포를, 1% FBS 및 0.05% Tween-20를 함유하는 PBS로 1시간 동안 실온에서 차단시켰다. 이어서 1차 항체 용액 (4G2)을 1% FBS 및 0.05% Tween-20을 함유하는 PBS에 1:20 내지 1:100의 농도로 3 시간 동안 첨가하였다. 이어서 세포를 PBS로 3회 세척한 다음 호스래디쉬 퍼옥시다제 (HRP)-컨쥬게이트된 항마우스 IgG (Sigma, 1:2000 희석)와 함께 1 시간 동안 인큐베이션시켰다. PBS로 3회 세척한 후, 50 마이크로리터의 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘 (TMB) 기질 용액 (Sigma)을 각각의 웰에 2분간 첨가하였다. 0.5 M 황산을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 바이러스 로드를 정량하기 위해 450 nm 흡광도에서 플레이트를판독하였다. 측정 후, 세포들을 PBS로 3회 세척한 다음 요오드화 프로피듐과 함께 5분간 인큐베이션시켰다. 세포수를 정량하기 위해 플레이트를 Tecan SafireTM 판독기(여기 537 nm, 방출 617 nm)로 읽었다. 평균 흡수도 대 시험 화합물 농도의 로그값으로부터 투여량 반응 곡선을 작성하였다.비선형 회귀 분석에 의해 EC50을 구하였다. N-노닐-데옥시노지리마이신과 같은 양성 대조군을 이용할 수 있다.
세포-기반 플라비바이러스 세포변성 효과 분석
웨스트 나일 바이러스 또는 일본 뇌염 바이러스에 대하여 테스트하기 위해, BHK21 세포를 트립신화하고, 2% FBS 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 보강된 RPMI-1640 배지에서 4 x 105 세포/mL 농도로 희석하였다. 뎅그 바이러스에 대한 테스트를 위하여는, Huh& 세포를 트립신화하고, 5% FBS 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 보강된 DMEM 배지에서 4 x 105 세포/mL의 농도로 희석하였다. 세포 현탁액 (2 x 104 세포) 50 마이크로리터를 96-웰 광학 보텀 PIT 폴리머계 플레이트 (Nunc) 중에 웰마다 분배하였다. 세포를 37℃, 5% CO2에서 배양 배지에서 밤새 배양시킨 다음 여러 농도의 본 발명의 화합물의 존재 하에, 웨스트 나일 바이러스(예컨대 B956 균주) 또는 일본 뇌염 바이러스 (예컨대 나카야마 균주)로 MOI = 0.3로 감염시키거나 또는 뎅그 바이러스(예컨대 DEN-2 NGC 균주)로 MOI = 1로 감염시켰다. 바이러스와 화합물을 함유하는 플레이트들을 37℃, 5% CO2에서 72 시간 더 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 말기에, 100 마이크로리터의 CellTiter-GloTM 시약을 각각의 웰에 첨가하였다. 내용물을 오비탈 진탕기에서 2분간 혼합하여 세포 용해를 유발시켰다. 플레이트들을 실온에서 10분간 인큐베이션시켜 발광 시그날을 안정화시켰다. 플레이트 판독기를이용하여 발광 값을 읽었다. N-노닐-데옥시노지리마이신과 같은 양성 대조군을 이용할 수 있다.
뎅그 감염의 마우스 모델에 있어서의 항바이러스 활성.
뎅그 바이러스 감염 (Schul et al . J. Infectious Dis. 2007; 195:665-74)에 대하여 화합물들을 생체내 시험하였다. 6주 내지 10주령의 AG129 마우스들 (B&K Universal Ltd, Hll, UK)을 환기가 되는 우리 안에 개별적으로 가두었다. 0.4 mL TSV01 뎅그 바이러스 2 현탁액을 마우스들에게 복강 주사하였다. 이소플루란 마취시켜 레트로 오비탈 천공에 의해 채혈하였다. 구연산나트륨을 최종 농도 0.4%로 함유하는 시험관 내에 혈액 시료를 수집하고, 즉시 6000 g에서 3분간 원심분리하여 혈장을 얻었다. 혈장 (20 마이크로리터)를 780 마이크로리터 RPMI-1640 배지에 희석하고 플라크 측정 분석을 위해 액체 질소 중에 스냅 동결시켰다. 나머지 혈장을 사이토킨 및 NS1 단백질 농도 측정을 위해 보관하였다. 수일 내로 마우스들에게서 뎅그 바이러스혈증이 발병되었으며, 감염 후 3일째 피크에 달하였다.
항바이러스 활성을 시험하기 위해, 본 발명의 화합물들을 비히클 액체, 예컨대 10% 에탄올, 30% PEG 300 및 60% D5W (물 중 5% 덱스트로스; 또는 6N HCl (1.5 당량):1N NaOH (pH 3.5로 조정): 100 mM 시트레이트 완충액 pH 3.5 (0.9% v/v:2.5% v/v: 96.6% v/v)에 용해시켰다. 6-10 주령의 AG129 마우스 36 마리를 1 그룹 당 6마리씩 6개의 그룹으로 나누었다. 모든 마우스들을 전술한 바와 같이 뎅그 바이러스로 감염시켰다 (제0일). 그룹 1에게는 마우스 1 마리 당 200 mL의 경구 영양급식을 시행하였으며, 제0일 (뎅그 감염 직전 1차 투여)에 시작하여 3일 연속하여 1일 2회 (아침에 한번 오후 늦게 한번), 본 발명의 화합물 0.2 mg/kg씩을 투여하였다. 그룹 2,3, 및 4의 마우스에게는 각각 본 발명의 화합물을 1 mg/kg, 5 mg/kg 및 25 mg/kg씩 투여하였다. 전술한 그룹들의 경우와 동일한 방식으로 마우스당 200 마이크로리터의 경구 영양급식에 의해, 양성 대조군으로서 (2R,3R,4R,5R)-2-(2-아미노-6-히드록시-퓨린-9-일)-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-퓨란-3,4-디올을 투여하였다. 또 다른 그룹들은 비히클 액체만으로 처리하였다.
감염시킨지 제 3일째 되는 날, 이소플루란으로 마취시키고, 레트로-오비탈 천공에 의해 약 100 마이크로리터의 혈액 시료 (구연산나트륨으로 응혈시킴)를 채혈하였다. 원심분리에 의해 각각의 혈액 시료로부터 혈장을 얻고 플라크 측정 분석을 위해 액체 질소에서 스냅 동결시켰다. 수집된 혈장 시료들을 Schul et al .등의 방법에 따라 플라크 측정에 의해 분석하였다. 사이토킨 역시 Schul의 방법대로 분석하였다. NS1 단백질 농도는 PlateliaTM 키트 (BioRad Laboratories)를 이용하여 분석하였다. 사이토킨 농도 및/또는 NS1 단백질 농도가 감소하면 항바이러스 효과가 있음을 가리킨다.
일반적으로, 본 발명의 화합물을 5-50 mg/kg 비드 투여량으로 사용할 경우, 바이러스혈증이 약 5-100배, 더욱 일반적으로는 10-60배, 더욱 일반적으로 20-30배 감소된다.
HCV IC 50 측정
측정 프로토콜: 28　μL 폴리머라제 혼합물 (최종 농도: 50 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 10 mM KCL, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 10 mM EDTA, 4 ng/μL RNA 템플레이트, 및 75 nM HCV Δ21 NS5b 폴리머라제)을 측정 플레이트에 첨가한 다음 4 μL의 본 발명 화합물을 첨가함으로써 NS5b 폴리머라제 측정 (40 μL)를 조립하였다. 8μL의 뉴클레오타이드 기질 혼합물(33P-알파-표지된 경쟁적 뉴클레오타이드 KM 및 0.5 mM의 나머지 3종의 뉴클레오타이드)를 첨가하기에 앞서서, 폴리머라제와 화합물을 35℃에서 10분간 예비 인큐베이션시켰다. 측정 플레이트를 덮고 35℃에서 90분간 인큐베이션시켰다. 이어서 반응물을 96-웰 DEAE-81 필터 플레이트를 통해 진공을 걸어서 여과시켰다. 이어서 진공 하에서, 여러 용량의 0.125　M NaHPO4, 물, 및 에탄올로 필터 플레이트를 세척하였다. 이어서 톱카운트(TopCount) 상에서 플레이트를 계수하여 배경 대조군에 대한 생성물 합성 수준을 평가하였다. 프리즘 피팅 프로그램을 이용하여 IC50 값을 측정하였다.
바람직하게는 본 발명에 설명된 화합물들은 NS5b 폴리머라제를 1000 μM 미만의 IC50', 더욱 좋기로는 100 μM, 및 가장 좋기로는 10 μM의 IC50'로 억제하는 것이 좋다. 예컨대, 화합물 17의 IC50은 1 μM 미만이다.
HCV EC 50 측정
레플리콘 세포들을 96-웰 플레이트에 제네티신(Geneticin)을 제외한 100 μL의 배양 배지 중 웰 당 8 x 103 세포의 밀도로 접종하였다. 화합물을 100% DMSO로 계대 희석한 다음 1:200의 희석 배수로 세포에 첨가하고, 최종 농도 1:200 희석배수로 첨가하고, 최종 농도 0.5% DMSO 및 총부피 200 μL로 만들었다. 플레이트들을 37℃에서 3일간 인큐베이션시킨 후, 배양 배지를 제거하고, Promega' 루시페라제 측정 시스템에 의해 제공된 용해 완충액에서 세포를 용해시켰다. 제조업자의 지침에 따라, 100 μL의 루시페라제 기질을 용해된 세포에 첨가하고 루시페라제 활성을 TopCount 발광계로 측정하였다. 바람직하게는, 본 명세서에 설명된 화합물들은 EC50 값이 1000 μM 미만, 더욱 바람직하게는 100 μM 미만, 그리고 가장 바람직하기로는 10 μM 미만인 것이 좋다.
본 발명의 화학식 I-III의 화합물의 활성의 대표적인 예를 다음 표에 나타내었으며, 여기서 A는 EC50이 1 μM 미만임을, B는 EC50이 1 μM과 10 μM 사이인 것을, 그리고 C는 EC50이 10 μM과 100 μM 사이임을 나타낸다.
Figure 112010076261030-pct00160
본 발명의 화합물의 세포독성은 다음 일반 프로토콜을 이용하여 측정할 수 있다.
세포독성 세포 배양 분석 ( CC50 의 측정):
이 분석은 대사 기질을 이용한 시험된 화합물의 세포독성 효과의 평가에 기초한 것이다.
CC50 의 측정을 위한 분석 프로토콜:
1. 5% 소태아 혈청과 항생제가 보강된 RPMI-1640 배지에서 MT-2 세포를 유지시킨다.
2. 세포들을 96-웰 플레이트 내로 분포시키고 (웰 1개 당 100 ㎕ 배지 중 20,000개의 세포) 시험 화합물을 삼중으로 농도를 달리하여 첨가한다 (100 ㎕l/웰). 미처리 대조군을 포함시킨다.
3. 세포들을 37℃에서 5일간 인큐베이션시킨다.
4. 암실에서 포스페이트-완충염수 pH 7.4 중에 2 mg/ml의 농도로 XTT 용액 (분석 플레이트 한 개 당 6 ml)을 준비한다. 55℃ 수조에서 용액을 5분간 가열시킨다. XTT 용액 6 ml 당 50 ㎕의 N-메틸페나조늄 메타설페이트 (5 ㎍/ml)을 첨가한다.
5. 분석 플레이트 상의 각각의 웰로부터 100 ㎕의 배지를 제거하고 웰 당 100㎕의 XTT기질 용액을 첨가한다. CO2 인큐베이터 중 37℃에서 45분 내지 60분간 인큐베이션시킨다.
6. 웰 당 2% Triton X-100 20 ㎕을 첨가하여 XTT의 대사 전환을 중단시킨다.
7. 650 nm에서의 배경값을 제하고 450 nm에서의 흡수도를 읽는다.
8. 미처리 대조군에 대한 흡수도 백분율을 플로팅하여 50% 세포 성장 억제를 야기시키는 약물 농도로서 CC50을 평가한다. 흡수도가 세포 성장에 정비례하는지 고려한다.
본 명세서에 인용된 모든 참고문헌, 간행물, 특허, 특허 문헌들은 각각의 문헌이 그 내용 전체로서 본 발명에 참조된다.
이제까지의 설명은 본 발명의 바람직하고 특정한 실시 상태 및 기술을 참고로 한 것이다. 그러나, 당업자라면 본 발명의 정신과 범위를 벗어남이 없이 다른 많은 변형과 변화가 가능함을 이해할 것이다.

Claims (30)

  1. 다음 화학식 I의 화합물:
    Figure 112016036330680-pct00161

    또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
    식 중:
    R1은 H 또는 (C1-C8)알킬이고;
    R2 및 R4는 각각 독립적으로 ORa이거나 또는 R2 및 R4가 함께 -O(CO)O-를 나타내며;
    R3 및 R5는 각각 H이며;
    R6는 ORa, N3, CN, (C1-C8)알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, 또는 (C2-C8)알키닐이고;
    각각의 Ra는 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이며;
    R7은 H 또는
    Figure 112016036330680-pct00174
    이고;
    각각의 Y 또는 Y1은 O이며;
    W1 및 W2는 함께 -Y3(C(Ry)2)3Y3-를 나타내거나; 또는 W1 또는 W2 중 하나는 R3 또는 R4과 함께 -Y3-를 나타내고, W1 또는 W2 중 다른 하나는 화학식 Ia를 나타내거나; 또는 W1 및 W2는 각각 독립적으로, 다음 화학식 Ia의 기를 나타낸다:
    Figure 112016036330680-pct00163

    식 중:
    각각의 Y2 는 독립적으로 O 또는 NR이고;
    각각의 Y3는 O이며;
    M2는 0, 1 또는 2이고;
    각각의 Rx는 독립적으로 Ry 또는 다음 화학식을 나타낸다:
    Figure 112016036330680-pct00164

    식 중:
    각각의 M1a, M1c, 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이고;
    M12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고;
    각각의 Ry는 독립적으로 H, R, -C(=Y1)OR, -OC(=Y1)R, -OC(=Y1)OR, 또는 -SC(=Y1)R이며;
    각각의 R은 독립적으로 H, (C1-C8) 알킬, (C1-C8) 치환된 알킬, C6-C20 아릴, C6-C20 치환된 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, 또는 아릴알킬이고;
    X1은 C-R10 또는 N이며;
    X2는 C-R10이고;
    R8는 NR11R12이며;
    R9는 H 또는 NR11R12이고;
    R10은 H이며;
    각각의 R11 또는 R12는 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R6는 ORa, N3, CN, 메틸, 히드록시메틸, 에테닐, 또는 에티닐인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2 및 R4는 OH인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X1은 N인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X1은 C-H인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1은 H 또는 메틸인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, W1 및 W2는 각각, 독립적으로, 화학식 Ia의 기인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R7은 H인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 다음 구조를 갖는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 화합물:
    Figure 112016036330680-pct00175

    Figure 112016036330680-pct00176
  10. 제9항에 있어서, 다음 구조를 갖는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 화합물:
    Figure 112016036330680-pct00177
  11. 제1항에 있어서, 다음 구조를 갖는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 화합물:
    Figure 112016036330680-pct00178

    Figure 112016036330680-pct00179

    Figure 112016036330680-pct00180
  12. 제1항에 있어서, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 무정형 형태인 화합물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물의 치료적 유효량 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 플라비비리데 (Flaviviridae)과의 바이러스에 의해 야기되는 바이러스 감염의 치료를 위한 의약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 1종 이상의 부가적인 치료제를 더 포함하는 의약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 부가적인 치료제는 인터페론, 리바비린 유사체, NS3 프로테아제 억제제, NS5a 억제제, NS5b 폴리머라제 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 시클로필린 억제제, 헤파토프로텍턴트, HCV의 비뉴클레오사이드 억제제, 및 기타 HCV 치료약물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 의약 조성물.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물의 치료적 유효량을 포함하는, 플라비비리데 (Flaviviridae)과의 바이러스에 의해 야기되는 바이러스 감염의 치료를 위한 의약 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 바이러스 감염은 뎅그 바이러스, 황열 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 진드기매개 뇌염 바이러스, 쿤진 바이러스, 머레이 밸리 뇌염 바이러스, 세인트루이스 뇌염 바이러스, 옴스크 출혈열 바이러스, 소의 바이러스성 설사 바이러스, 지카 바이러스 및 C형 간염 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스에 의해 야기되는 것인 의약 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 바이러스 감염은 C형 간염 바이러스에 의해 야기되는 것인 의약 조성물.
  19. 제16항에 있어서, 1종 이상의 부가적인 치료제를 더 포함하는 의약 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 1종 이상의 부가적인 치료제는 인터페론, 리바비린 유사체, NS3 프로테아제 억제제, NS5b 폴리머라제 억제제, NS5a 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 시클로필린 억제제, 헤파토프로텍턴트, HCV의 비뉴클레오사이드 억제제, 및 기타 HCV 치료약물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 의약 조성물.
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