JP2016503800A5

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Publication number: JP2016503800A5
Application number: JP2015549743A
Authority: JP
Filing date: 2013-12-19
Publication date: 2017-01-12
Anticipated expiration: 2033-12-19

Description

式（Ｉ）の化合物は、数種のＨＣＶ遺伝子型に対して有用な活性を有することが見出された。さらに、式（Ｉ）の特定の化合物は、例えばＧＴ１における抵抗性変異体に対して、有意な効力を示す。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）：
Ｅ ^１ａ −Ｖ ^１ａ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ ^１ａ −Ｗ ^１ａ −Ｐ ^１ｂ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ ^１ｂ −Ｅ ^１ｂ（Ｉ）
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグであって、式（Ｉ）において：
Ｗ ^１ａは

であり、そしてＷ ^１ａは、１個または１個より多くのハロ、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された複素環、またはシアノで必要に応じて置換されており；
Ｙ ^５は、−Ｏ−ＣＨ _２ −、−ＣＨ _２ −Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−であり；
Ｘ ^５は、−ＣＨ _２ −ＣＨ _２ −、または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｐ ^１ａおよびＰ ^１ｂは各々独立して：

であり；
Ｖ ^１ａおよびＶ ^１ｂは各々独立して：

であり；
ただし、Ｖ ^１ａおよびＶ ^１ｂのうちの少なくとも一方は

であり；
Ｅ ^１ａおよびＥ ^１ｂは各々独立して、−Ｎ（Ｈ）（アルコキシカルボニル）、−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルカルボニル）、または−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルオキシカルボニル）であるか；あるいはＥ ^１ａ −Ｖ ^１ａが一緒になったものは、Ｒ ^９ａであるか；あるいはＥ ^１ｂ −Ｖ ^１ｂが一緒になったものは、Ｒ ^９ｂであり；そして
Ｒ ^９ａおよびＲ ^９ｂは各々独立して：

である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項目２）
式：

を有し、ここで式Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４に示されるイミダゾール環は、１個または１個より多くのハロ、ハロアルキル、シアノ、またはアルキルで必要に応じて置換されている、前出の項目のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項目３）
式：

を有し、ここで式Ａ２およびＡ４に示されるイミダゾール環は、１個または１個より多くのハロ、ハロアルキル、シアノ、またはアルキルで必要に応じて置換されている、前出の項目のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項目４）
Ｐ ^１ａおよびＰ ^１ｂは各々独立して：
である、前出の項目のいずれかに記載の化合物。
（項目５）
Ｖ ^１ａおよびＶ ^１ｂは各々独立して：

であり；
ただし、Ｖ ^１ａおよびＶ ^１ｂのうちの少なくとも一方は

である、前出の項目のいずれかに記載の化合物。
（項目６）
Ｗ ^１ａは

であり、そしてＷ ^１ａは、１個または１個より多くのハロ、アルキル、ハロアルキル、またはシアノで必要に応じて置換されており；
Ｙ ^５は、−Ｏ−ＣＨ _２ −、または−ＣＨ _２ −Ｏ−であり；
Ｘ ^５は、−ＣＨ _２ −ＣＨ _２ −、または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｐ ^１ａおよびＰ ^１ｂは各々独立して：

であり；
Ｖ ^１ａおよびＶ ^１ｂは各々独立して：

であり；
ただし、Ｖ ^１ａおよびＶ ^１ｂのうちの少なくとも一方は

であり；
Ｅ ^１ａおよびＥ ^１ｂは各々独立して、−Ｎ（Ｈ）（アルコキシカルボニル）、−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルカルボニル）、または−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルオキシカルボニル）であるか；あるいはＥ ^１ａ −Ｖ ^１ａが一緒になったものは、Ｒ ^９ａであるか；あるいはＥ ^１ｂ −Ｖ ^１ｂが一緒になったものは、Ｒ ^９ｂであり；そして
Ｒ ^９ａおよびＲ ^９ｂは各々独立して：

である、項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項目７）
Ｖ ^１ａおよびＶ ^１ｂのうちの一方は：

であり、そしてＶ ^１ａおよびＶ ^１ｂのうちの他方は

である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
Ｖ ^１ａおよびＶ ^１ｂのうちの一方は：

であり、そしてＶ ^１ａおよびＶ ^１ｂのうちの他方は

である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
Ｖ ^１ａおよびＶ ^１ｂのうちの一方は：

であり、そしてＶ ^１ａおよびＶ ^１ｂのうちの他方は

である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｖ ^１ａおよびＶ ^１ｂのうちの一方は：

であり、そしてＶ ^１ａおよびＶ ^１ｂのうちの他方は

である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｖ ^１ａおよびＶ ^１ｂのうちの一方は：

であり、そしてＶ ^１ａおよびＶ ^１ｂのうちの他方は

である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｖ ^１ａおよびＶ ^１ｂのうちの一方は：

であり、そしてＶ ^１ａおよびＶ ^１ｂのうちの他方は

である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｖ ^１ａおよびＶ ^１ｂのうちの一方は：

であり、そしてＶ ^１ａおよびＶ ^１ｂのうちの他方は

である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｖ ^１ａおよびＶ ^１ｂのうちの一方は：

であり、そしてＶ ^１ａおよびＶ ^１ｂのうちの他方は

である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｖ ^１ａおよびＶ ^１ｂのうちの一方は：

であり、そしてＶ ^１ａおよびＶ ^１ｂのうちの他方は

である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｐ ^１ａおよびＰ ^１ｂは各々独立して：

である、前出の項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１７）
Ｖ ^１ａおよびＶ ^１ｂのうちの一方は：

である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｖ ^１ａとＶ ^１ｂとの両方が：

である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｖ ^１ａおよびＶ ^１ｂのうちの一方は：

である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｖ ^１ａとＶ ^１ｂとの両方が：

である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２１）
Ｖ ^１ａおよびＶ ^１ｂのうちの一方は：

であり、ただし、結合（ａ）は、Ｅ ^１ａまたはＥ ^１ｂに結合しており、そして結合（ｂ）は、式（１）または（Ａ１、Ａ２、Ａ３、もしくはＡ４）の−Ｃ（＝Ｏ）−基に結合している、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｖ ^１ａおよびＶ ^１ｂのうちの一方は：

であり、ただし、結合（ａ）は、Ｅ ^１ａまたはＥ ^１ｂに結合しており、そして結合（ｂ）は、式（１）または（Ａ１、Ａ２、Ａ３、もしくはＡ４）の−Ｃ（＝Ｏ）−基に結合している、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｖ ^１ａおよびＶ ^１ｂのうちの一方は：

であり、ただし、結合（ａ）は、Ｅ ^１ａまたはＥ ^１ｂに結合しており、そして結合（ｂ）は、式（１）または（Ａ１、Ａ２、Ａ３、もしくはＡ４）の−Ｃ（＝Ｏ）−基に結合している、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｖ ^１ａおよびＶ ^１ｂのうちの一方は：

であり、ただし、結合（ａ）は、Ｅ ^１ａまたはＥ ^１ｂに結合しており、そして結合（ｂ）は、式（１）または（Ａ１、Ａ２、Ａ３、もしくはＡ４）の−Ｃ（＝Ｏ）−基に結合している、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｐ ^１ａおよびＰ ^１ｂのうちの一方は：

である、項目１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｐ ^１ａおよびＰ ^１ｂのうちの一方は：

である、項目１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２７）
Ｐ ^１ａとＰ ^１ｂとの両方が：

である、項目１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２８）
−Ｖ ^１ａ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ ^１ａ −および−Ｐ ^１ｂ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ ^１ｂ −は各々独立して：

であり、
ただし、Ｖ ^１ａおよびＶ ^１ｂのうちの少なくとも一方は

である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２９）
−Ｖ ^１ａ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ ^１ａ −および−Ｐ ^１ｂ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ ^１ｂ −は各々独立して：

であり、
ただし、Ｖ ^１ａおよびＶ ^１ｂのうちの少なくとも一方は

である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３０）
−Ｖ ^１ａ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ ^１ａ −および−Ｐ ^１ｂ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ ^１ｂ −のうちの一方は：

であり、
そして−Ｖ ^１ａ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ ^１ａ −および−Ｐ ^１ｂ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ ^１ｂ −のうちの他方は：

である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３１）
−Ｖ ^１ａ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ ^１ａ −および−Ｐ ^１ｂ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ ^１ｂ −のうちの一方は：

であり；
そして−Ｖ ^１ａ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ ^１ａ −および−Ｐ ^１ｂ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ ^１ｂ −のうちの他方は：

である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３２）
−Ｖ ^１ａ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ ^１ａ −と−Ｐ ^１ｂ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ ^１ｂ −との両方が：

である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３３）
Ｅ ^１ａおよびＥ ^１ｂのうちの少なくとも一方は、−Ｎ（Ｈ）（アルコキシカルボニル）である、前出の項目のいずれかに記載の化合物。
（項目３４）
Ｅ ^１ａとＥ ^１ｂとの両方が−Ｎ（Ｈ）（アルコキシカルボニル）である、前出の項目のいずれかに記載の化合物。
（項目３５）
Ｅ ^１ａおよびＥ ^１ｂのうちの少なくとも一方は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅである、前出の項目のいずれかに記載の化合物。
（項目３６）
Ｅ ^１ａとＥ ^１ｂとの両方が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅである、前出の項目のいずれかに記載の化合物。
（項目３７）

からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項目３８）

からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項目３９）
式：

を有する化合物。
（項目４０）
式：

を有する化合物。
（項目４１）
前出の項目のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ；および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
（項目４２）
障害Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）を処置する際に使用するための、項目４１に記載の薬学的組成物。
（項目４３）
ＨＣＶを処置するための少なくとも１種のさらなる治療剤をさらに含有する、項目４１に記載の薬学的組成物。
（項目４４）
前記さらなる治療剤が、リバビリン、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、ヘパトプロテクタント、ＨＣＶポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、あるいはこれらの組み合わせから選択される、項目４３に記載の薬学的組成物。
（項目４５）
ＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤をさらに含有する、項目４１に記載の薬学的組成物。
（項目４６）
前記ＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤は、リバビリン、ビラミジン、レボビリン、Ｌ−ヌクレオシド、またはイサトリビンから選択される、項目４５に記載の薬学的組成物。
（項目４７）
項目１〜４１に記載の化合物、ＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼの少なくとも１種のヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
（項目４８）
インターフェロン、ＰＥＧ化インターフェロン、リバビリンまたはこれらの組み合わせをさらに含有する、項目４７に記載の薬学的組成物。
（項目４９）
前記ＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤は、ソホスブビルである、項目４７〜４８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目５０）
項目１〜４１に記載の化合物、少なくとも１種のＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
（項目５１）
ソホスブビルをさらに含有する、項目５０に記載の薬学的組成物。
（項目５２）
Ｃ型肝炎を処置する方法であって、該方法は、ヒト患者に、治療有効量の項目１〜４１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目５３）
前記患者に、インターフェロンまたはＰＥＧ化インターフェロンを投与する工程をさらに包含する、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記患者にリバビリンを投与する工程をさらに包含する項目５２〜５３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５５）
医学治療において使用するための、項目１〜４１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。

Claims

式：
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
滅菌注射可能調製物の形態の請求項２に記載の薬学的組成物。
滅菌注射可能な水性懸濁物または油性懸濁物の形態の請求項２に記載の薬学的組成物。
滅菌注射可能な水性懸濁物の形態の請求項４に記載の薬学的組成物。
式：
の化合物。