PT2935279T - Compostos antivirais - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO
COMPOSTOS ANTIVIRAIS
ANTECEDENTES A hepatite C é reconhecida como uma doença virai crónica do fígado que é caracterizada por doença do fígado. Embora fármacos que têm como alvo o fígado sejam de ampla utilização e tenham mostrado eficácia, a toxicidade e outros efeitos secundários têm limitado a sua utilidade. Os inibidores de vírus da hepatite C (VHC) são úteis para limitar o estabelecimento e progressão da infeção por VHC bem como em ensaios de diagnóstico para VHC.
Existe uma necessidade de novos agentes terapêuticos de VHC. Em particular, existe uma necessidade de agentes terapêuticos de VHC que têm ampla atividade contra genótipos de VHC (por exemplo, genótipos la, 1b, 2a, 3a,
4a) . Existe também uma necessidade particular de agentes que são menos suscetíveis a resistência viral. As mutações de resistência aos inibidores foram descritas para NS5A DE VHC para os genótipos la e lb em Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Setembro de 2010, Volume 54, p. 3Ô41-3Ô50. SUMÁRIO A presente revelação proporciona compostos para utilização em composições farmacêuticas e métodos para tratar hepatite C (VHC). Em particular, são proporcionados no presente documento compostos que tem um núcleo policíclico e grupos de capeamento de 2,ô- dimetiltetrahidro- 2H-piran-4-ilo, cujos compostos exibem propriedades benéficas, tais como, por exemplo, biodisponibilidade melhorada e*ou atividade melhorada contra certos genótipos de VHC, incluindo, mas não se limita a, mutações resistentes conhecidas do mesmo (veja-se, por exemplo, Quadros 1,2A e 2B).
Consequentemente, é proporcionado um composto de fórmula:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A presente revelação também proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto de a revelação ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. A presente revelação também proporciona uma composição farmacêutica para utilização no tratamento de hepatite C (VHC). Numa forma de realização a composição compreende pelo menos um agente terapêutico adicional para tratar VHC. Numa forma de realização, o agente terapêutico é selecionado a partir de ribavirina, um inibidor de protease NS3, um inibidor nucleosídico ou nucleotídico de polimerase NS5B de VHC, um inibidor de alfa-glucosidase 1, um hepatoprotetor, um inibidor não nucleosídico de polimerase de VHC, ou combinações dos mesmos. Numa forma de realização, a composição compreende ainda um inibidor nucleosídico ou nucleotídico de polimerase NS5B de VHC. Numa forma de realização, o inibidor nucleosídico ou nucleotídico de polimerase NS5B de VHC é selecionado a partir de ribavirina, viramidina, levovirina, um L-nucleosido, ou isatoribina.
Numa forma de realização, é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende um composto como descrito no presente documento e pelo menos um inibidor nucleosídico ou nucleotídico de polimerase NS5B de VHC, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. Numa forma de realização, a composição compreende ainda um interferão, um interferão pegilado, ribavirina ou combinações dos mesmos. Numa forma de realização, o inibidor nucleosídico ou nucleotídico de polimerase NS5B de VHC é sofosbuvir. Numa forma de realização, é proporcionado uma composição farmacêutica que compreende um composto como descrito no presente documento e pelo menos um inibidor de protease NS3, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. Numa forma de realização, a composição compreende ainda sofosbuvir. A presente revelação também proporciona uma composição farmacêutica que compreende ainda um interferâo ou interferão pegilado. A presente revelação também proporciona uma composição farmacêutica que compreende ainda um análogo de nucleósido. A presente revelação também trata de uma composição farmacêutica em que o dito análogo de nucleósido é selecionado a partir de ribavirina, viramidina, levovirina, um L-nucleósido, e isatoribina e o dito interferão é a-interferão ou a-interferão pegilado. A presente revelação também proporciona um composto da revelação para utilização na terapêutica médica (por exemplo, para utilização na inibição da atividade de VHC ou tratamento de uma condição associada à atividade de VHC).
Processos de síntese e novos intermediários são revelados no presente documento os quais são úteis para preparar os compostos da revelação. Alguns dos compostos da revelação são úteis para preparar outros compostos da revelação.
Num outro aspeto a revelação proporciona um composto da revelação, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização no tratamento profilático ou terapêutico da hepatite C.
Descobriu-se que os compostos de fórmula (I) possuem atividade útil contra diversos genótipos de VHC. Adicionalmente certos compostos de fórmula (I) exibem uma potência significativa contra variantes resistentes em, por exemplo, GT1. ΡΩΡΜΪ?ΝίΠΡΤ7.ΆΌΆ
Jl J JTÍj | s V||-^ JR. _ 3 _ .jt JRÍ^ 3 -Cz b J_^i ^|[ S rv. _<.. /J.
Referência será feita agora em detalhe a certas formas de realização da revelação, cujos exemplos são ilustrados nas estruturas e fórmulas acompanhantes, Embora a revelação seja descrita juntamente com as formas de realização enumeradas, será entendido que não são destinadas a limitar a revelação a essas formas de realização. Ao contrário, a revelação é destinada a cobrir todas as alternativas, modificações, e equivalentes, que podem estar incluídos no âmbito da presente revelação como definido pelas formas de realização. 0 termo "quiral" refere-se às moléculas que possuem a propriedade de não serem superponíveis com a imagem especular do parceiro, enquanto o termo "aquiral" refere-se às moléculas que são superponíveis com a imagem especular do parceiro. 0 termo "estereoisómeros" refere-se aos compostos que possuem constituição química idêntica, mas diferem com relação ao arranjo dos átomos ou grupos no espaço. "Diastereómero" refere-se a um estereoisómero com dois ou mais centros de quiralidade e cujas moléculas não são imagens especulares entre elas. Diastereõmeros possuem propriedades físicas diferentes, por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades espectrais e reatividades. Misturas de diastereómeros podem se separar sob procedimentos analíticos de alta resolução, tais como, por exemplo, a eletroforese e a cromatografia. "Enantiõmeros" refere-se a dois estereoisómeros de um composto que são imagens no espelho não sobreponíveis uma da outra. 0 termo "tratamento" ou "tratar," até onde se referir a uma doença ou condição inclui prevenir a doença ou condição de ocorrer, inibir a doença ou condição, eliminar a doença ou condição, e*ou aliviar um ou mais sintomas da doença ou condição.
As definições estereoquímicas e as convenções utilizadas no presente documento geralmente seguem S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nova Iorque™ e Eliel, E. e Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley ϊ Sons, Inc., Nova Iorque. Muitos compostos orgânicos existem em formas opticamente ativas, ou seja, eles possuem a habilidade para rodar o plano do plano da luz polarizada. Na descrição de um composto opticamente ativo, os prefixos (D e L) ou (R e S) são usados para denotar a configuração absoluta da molécula em torno de seu(s) centro (s) quiral(is). Os prefixos d e 1 ou (") e (-) são empregados para designar o sinal de rotação do plano da luz polarizada pelo composto, com (-) ou 1 significando que o composto é levorrotatório. Um composto com prefixo de (') ou d é dextrorrotatório. Para certa estrutura química, esses estereoisómeros são idênticos, exceto que são imagens especulares uns dos outros. Um estereoisõmero específico também pode ser denominado um enantiõmero, e uma mistura desses isómeros é frequentemente denominada uma mistura enantiomérica. Uma mistura de enantiõmeros 50:50 é denominada uma mistura racémica ou um racemato, que pode ocorrer quando não houve nenhuma estereosseleção ou estereoespecificidade numa reação ou processo químico. Os termos "mistura racémica" e "racemato" referem-se a uma mistura equimolar de duas espécies enantioméricas desprovidas de atividade ótica. A revelação inclui todos os estereoisómeros dos compostos descritos no presente documento.
Pró -fârmacos 0 termo "pró-fãrmaco" como utilizado no presente documento refere-se a qualquer composto que quando administrado a um sistema biológico gera um composto da revelação que inibe a atividade de VHC (0 o composto ativo inibidor0) . 0 composto pode ser formado a partir do pró-fármaco como um resultado de: (i) reação(ões) química(s) espontânea(s), (ii) reação(ões) química(s) catalisada(s) por enzima, (iii) fotõlise, e*ou (iv) reação (ões) química(s) metabólica(s). °Fraçâo de pró-fármaco0 refere-se a um grupo funcional lábil que separa do composto ativo inibidor durante o metabolismo, sistematicamente, dentro de uma célula, por meio de hidrólise, clivagem enzimãtica, ou por algum outro processo (Bundgaard, Hans, “Design and Application of Prodrugs0 em A Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191). As enzimas que têm a capacidade de um mecanismo de ativação enzimática com os compostos de pró-fármaco da revelação incluem, mas não se limitam a, amidases, esterases, enzimas microbianas, fosfolipases, colinesterases, e fosfases. Frações de pró-fármaco podem servir para aprimorar a solubilidade, absorção e lipofilicidade para otimizar a entrega do fãrmaco, biodisponibilidade e eficácia. Uma fração de pró-fármaco pode incluir um metabolito ativo ou o próprio fãrmaco.
Frações de pró-fármaco exemplares incluem os ésteres aciloximetílicos hidroliticamente sensíveis ou lábeis CH20C(=0)R99 e carbonatos de aciloximetilo -CH2OC (=0) OR99 onde R99 é Ci-Cô alquilo, Ci-Cô alquilo substituído, Cô-C20 arilo ou Cô-C20 arilo substituído. 0 éster aciloxialquílico foi primeiro usado como uma estratégia de pró-fármaco para ácidos carboxílicos e então aplicado a fosfatos e fosfonatos por Farquhar et al. (1983) J. Pharm. Sei. 72: 324™ também Patentes US N° 481Ô57Q, 49Ô8788, 5ÔÔ3159 e 579275Ô. Subsequentemente, o éster aciloxialquílico foi usado para entregar ácidos fosfónicos através das membranas celulares e para aumentar a biodisponibilidade oral. Uma variante próxima do éster aciloxialquílico, o éster alcoxicarboniloxialquílico (carbonato), pode também aumentar a biodisponibilidade oral como uma fração de pró-fãrmaco nos compostos das combinações da revelação. Um éster aciloximetílico exemplar é pivaloiloximetoxi, (POM) -CH2OC(=0)C(CH3) 3. Uma fração de pró-fãrmaco de carbonato de aciloximetilo é pivaloiloximetilcarbonato (POC) CH20C (=0) OC (CH3) 3.
Grupos de Proteção
No contexto da presente revelação, grupos de proteção incluem frações de pró-fármaco e grupos químicos de proteção. 0 "grupo de proteção" refere-se a uma fração de um composto que mascara ou altera as propriedades de um grupo funcional, ou as propriedades do composto como um todo. Grupos de proteção químicos e estratégias para proteção*desproteção são bem conhecidos na técnica. Veja-se, Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley ϊ Sons, Inc., Mova Iorque, 1991. Os grupos protetores são frequentemente utilizados para mascarar a reatividade de certos grupos funcionais, para auxiliar na eficiência de reações químicas desejadas, por exemplo, fazer e quebrar ligações químicas de uma maneira ordenada e planeada. A proteção de grupos funcionais de um composto altera outras propriedades físicas para além da reatividade do grupo funcional protegido, tais como, por exemplo, a polaridade, a lipofilicidade (hidrofobicidade) , e outras propriedades que podem ser medidas por ferramentas analíticas comuns. Os intermediários protegidos quimicamente podem eles próprios ser biologicamente ativos ou inativos.
Os compostos protegidos podem também exibir propriedades alteradas, e em alguns casos, otimizadas in vitro e in vivo, tal como, por exemplo, passagem através de membranas celulares e resistência à degradação enzimática ou sequestro. Neste papel, os compostos protegidos com efeitos terapêuticos pretendidos podem ser referidos como pró-fármacos. Outra função de um grupo de proteção é converter o fármaco parental num prõ-fãrmaco, pelo qual o fármaco parental é libertado após a conversão do pró-fármaco in vivo. Devido a que os pró-fármacos ativos podem ser absorvidos mais eficazmente que o fármaco parental, os pró-fármacos podem possuir maior potência in vivo que o fármaco parental. Os grupos de proteção são removidos in vitro, nos casos de intermediários químicos, ou in vivo, no caso de pró-fármacos. Com intermediários químicos, não é particularmente importante que os produtos resultantes após desproteção, por exemplo, álcoois, sejam fisiologicamente aceitáveis, embora, em geral, seja mais desejável se os produtos forem farmacologicamente inócuos.
Grupos de proteção estão disponíveis, são comumente conhecidos e usados, e são opcionalmente usados para evitar reações secundários com o grupo protegido durante procedimentos sintéticos, ou seja, vias ou métodos para preparar os compostos da revelação. Pela maior parte, a decisão sobre quais grupos proteger, quando fazê-lo e a natureza do grupo químico de proteção "GP" dependerão da química da reação contra a qual será feita a proteção (por exemplo, condições ácidas, básicas, oxidativas, redutivas ou outras) e da direção da síntese desejada. Os GP não precisam ser, e geralmente não são, os mesmos se o composto é substituído com múltiplos GP. Em geral, o GP será usado para proteger grupos funcionais como, por exemplo, grupos carboxilo, hidroxilo, tio ou amino, e, dessa forma, evitar reações secundários ou de algum outro modo facilitar a eficiência sintética. A ordem de desproteção para gerar grupos desprotegidos livres é dependente da direção da síntese desejada e das condições de reação a serem encontradas, e pode ocorrer em qualquer ordem, como determinado pelo perito. Vários grupos funcionais dos compostos da revelação podem ser protegidos. Por exemplo, grupos de proteção para grupos -OH (seja hidroxilo, ácido carboxílico, ácido fosfónico ou outras funções) incluem "grupos formadores de éter ou éster" . Grupos formadores de éter ou éster são capazes de funcionar como grupos químicos de proteção nos esquemas sintéticos no presente documento apresentados. No entanto, alguns grupos de proteção de hidroxilo e tio não são grupos formadores de éter nem de éster, como será compreendido pelos peritos na especialidade, e são incluídos com amidas, como discutido a seguir.
Um número muito grande de grupos de proteção de hidroxilo e grupos formadores de amida e reações químicas de clivagem correspondentes são descritos em "Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Greene e (John Wiley &amp; Sons, Inc., Nova York, 1991, ISBN 0-471-Ô2301-Ô) ("Greene").Veja-se também Kocienski, Philip J.™ "Protecting Groups" (Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nova York, 19 94) . Em particular, Capítulo 1, "Protecting Groups: An Overview", páginas 1-20, Capítulo 2, "Hydroxyl Protecting Groups", páginas 21-94, Capítulo 3, "Diol Protecting Groups", páginas 95-117, Capítulo 4, "Carboxyl Protecting Groups", páginas 118-154, Capítulo 5, "Carbonyl Protecting Groups", páginas 155-184. Para grupos de proteção para ácido carboxílico, ácido fosfónico, fosfonato, ácido sulfónico e outros grupos de proteção para ácidos, veja-se Greene, como apresentado a seguir. £i£> &amp;fcíi UiiíCi. U»
Os compostos da revelação podem ter centros quirais, por exemplo, átomos de carbono ou fósforo quirais. Os compostos da revelação assim incluem todos os estereoisómeros, incluindo enantiómeros, diastereómeros, e atropisómeros. Além disso, os compostos da revelação incluem isõmeros óticos enriquecidos ou resolvidos em quaisquer ou todos os átomos quirais assimétricos. Noutras palavras, Os centros quirais aparentes a partir das representações são fornecidos como as misturas racémicas ou não racémicas. Tanto misturas racémicas como diastereoméricas, como poço os isómeros óticos individuais isolados ou sintetizados, substancialmente livres dos seus parceiros enantioméricos ou diastereoméricos, estão todos incluídos no âmbito da revelação. As misturas racémicas são separadas em seu isómeros substancialmente opticamente puros, individuais através de técnicas bem conhecidas tais como, por exemplo, a separação de sais diastereoméricos formados com adjuntos opticamente ativos, por exemplo, ácidos ou bases seguido pela conversão de volta às substâncias opticamente ativas. Na maioria dos casos, o isómero ótico desejado é sintetizado por meio de reações estereoespecíficas, a começar com o estereoisómero apropriado do material de partida desejado ou através de reações enantiosseletivas.
Os compostos da revelação podem também existir como isómeros tautoméricos em certos casos. Embora apenas um tautõmero pode ser representado, todas tais formas são comtempladas. Por exemplo, tautómeros eno-amina podem existir para purina, pirimidina, imidazol, guanidina, amidina, e sistemas tetrazol e todas as suas possíveis formas tautoméricas estão dentro do âmbito da revelação. Sais e Hidratos
Exemplos de sais fisiologicamente ou farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da revelação incluem sais derivados de uma base apropriada, tal como, por exemplo, um metal alcalino (por exemplo, sódio), um metal alcalino terroso (por exemplo, magnésio), amónio e NX4" (em que X é Ci-C4 alquilo). Sais fisiologicamente aceitáveis de um átomo de hidrogénio ou um grupo amino incluem sais de ácidos carboxílicos orgânicos tais como, por exemplo, ácidos acético, benzoico, láctico, fumárico, tartárico, maleico, malónico, málico, isetiónico, lactobiónico e sucínico™ ácidos sulfónicos orgânicos, tais como, por exemplo, ácidos metanossulfónico, etanossulfónico, benzenossulfónico e p-toluenossulfónico™ e ácidos inorgânicos, tais como, por exemplo, ácidos clorídrico, sulfúrico, fosfórico e sulfâmico. Sais fisiologicamente aceitáveis de um composto de um grupo hidroxi incluem o anião do dito composto em combinação com um catião adequado tal como, por exemplo, Na" e NX4" (em que X é independentemente selecionado a partir de H ou um grupo Ci-C4 alquilo).
Para utilização terapêutica, sais de ingredientes ativos dos compostos da revelação serão tipicamente fisiologicamente aceitáveis, ou seja, serão sais derivados de um ácido ou base fisiologicamente aceitável. No entanto, sais de ácidos ou bases que não são fisiologicamente aceitáveis podem também encontrar utilidade, por exemplo, na preparação ou purificação de um composto fisiologicamente aceitável. Todos os sais, sejam ou não derivados de um ácido ou base fisiologicamente aceitável, estão incluídos no âmbito da presente revelação.
Sais de metal tipicamente são preparados por meio da reação do hidróxido de metal com um composto desta revelação. Exemplos de sais de metal que são preparados dessa maneira são sais que contêm Li", Na", e K". Um sal de metal menos solúvel pode ser precipitado da solução de um sal mais solúvel pela adição do composto de metal adequado.
Além disso, sais podem ser formados a partir de adição de ácido de certos ácidos orgânicos e inorgânicos, por exemplo, HC1, HBr, H2S04, H3P04 ou ácidos sulfónicos orgânicos, a centros básicos, tipicamente aminas, ou a grupos ácidos. Finalmente, é para ser entendido que as composições no presente documento compreendem compostos da revelação em sua forma não ionizada, bem como a forma zwiteriónica, e combinações com quantidades estequiométricas de água como em hidratos.
Também incluído dentro o âmbito desta revelação são os sais dos compostos parentais com um ou mais aminoácidos. Quaisquer dos aminoácidos naturais ou não naturais são adequados, especialmente os aminoácidos de ocorrência natural encontrado como componentes de proteína, embora o aminoácido seja tipicamente um que porta uma cadeia lateral com um grupo básico ou ácido, por exemplo, lisina, arginina ou ácido glutâmico, ou um grupo neutro tal como, por exemplo, glicina, serina, treonina, alanina, isoleucina, ou leucina.
Métodos de Inibição de VHC
Revelam-se no presente documento métodos de inibir a atividade de VHC que compreende a etapa de tratar uma amostra suspeita de conter VHC com um composto ou composição da revelação. A etapa de tratamento da revelação compreende adicionar o composto da revelação à amostra ou compreende adicionar um precursor da composição à amostra. A etapa de adição compreende qualquer método de administração como descrito acima.
Se for desejado, a atividade de VHC após a aplicação do composto pode ser observada por meio de qualquer método incluindo métodos diretos e indiretos de detetar atividade de VHC. Os métodos quantitativo, qualitativo, e semiquantitativo de determinar atividade de polimerase de VHC são todos contemplados. Tipicamente um dos métodos de rastreio descritos acima são aplicados, no entanto, qualquer outro método tal como, por exemplo, observação das propriedades fisiológicas de um organismo vivo são também aplicáveis.
Muitos organismos contêm VHC. Os compostos desta revelação são úteis no tratamento ou profilaxia de condições associadas a ativação de VHC em animais ou em seres humanos.
No entanto, em compostos de rastreio capazes de inibir a atividade de VHC deve ter-se em mente que os resultados de ensaios enzimãticos podem não se correlacionar sempre com ensaios de cultura celular. Assim, um ensaio baseado em células deveria ser tipicamente a ferramenta de rastreio primária.
Formulações Farmacêuticas
Os compostos desta revelação são formulados com veículos e excipientes convencionais, que serão selecionados de acordo com a prática ordinária. Comprimidos conterão excipientes, deslizantes, cargas, aglutinantes e semelhantes. Formulações aquosas são preparadas em forma estéril, e quando for destinada para administração diferente de administração oral geralmente serão isotónicas. Todas as formulações opcionalmente conterão excipientes tais como, por exemplo, aqueles indicados no Handbook of Pharmaceutical Excipients (198Ô). Excipientes incluem ácido ascórbico e outros antioxidantes, agentes quelantes tais como, por exemplo, EDTA, hidratos de carbono tais como, por exemplo, dextrina, hidroxialquilcelulose, hidroxialquilmetilcelulose, ácido esteárico e semelhantes. 0 pH das formulações varia de cerca de 3 a cerca de 11, mas é ordinariamente de cerca de 7 a 10. Tipicamente, o composto será administrado numa dose de 0,01 miligramas a 2 gramas. Numa forma de realização, a dose será de cerca de 10 miligramas a 450 miligramas, É contemplado que o composto pode ser administrado uma vez, duas vezes ou três vezes ao dia.
Embora seja possível que os ingredientes ativos sejam administrados em separado pode ser preferível apresenta-los como formulações farmacêuticas. As formulações, tanto para utilização veterinária e como para humana, da revelação compreendem pelo menos um composto da revelação (no presente documento denominado como ingrediente ativo), juntamente com veículos aceitáveis, consequentemente e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos, 0(s) veículo(s) tem*têm que ser "aceitável(is)" no sentido de ser compatível(is) com os outros ingredientes da formulação e fisiologicamente inócuo(s) ao recebedor dos mesmos.
As formulações incluem aquelas adequadas para as vias de administração anteriores. As formulações podem de forma conveniente serem apresentadas em forma farmacêutica unitária e podem ser preparados por qualquer dos métodos bem conhecidos na especialidade de farmácia. As técnicas e formulações geralmente são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Tais métodos incluem a etapa de por em associação o ingrediente ativo com o veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral as formulações são preparadas por uniformemente e intimamente por em associação o ingrediente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e então, se for necessário, dar forma ao produto.
Formulações da presente revelação adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades diferenciadas tais como, por exemplo, cápsulas, cachets ou comprimidos cada um dos quais contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo™ como um pó ou grânulos™ como uma solução ou uma suspensão num líquido aquoso ou não aquoso™ ou como uma emulsão líquida de óleo-em-água ou uma emulsão líquida de ãgua-em-õleo. 0 ingrediente ativo pode também ser administrado como um bolus, electuãrio ou pasta.
Um comprimido é preparado compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos comprimidos podem ser preparados ao comprimir numa máquina adequada o ingrediente ativo numa forma de fluxo livre tal como, por exemplo, um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, conservante, tensioativo ou agente de dispersão. Comprimidos moldados podem ser feitos por meio de moldagem numa máquina adequada uma mistura do ingrediente ativo em pó humedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos ou marcados e opcionalmente são formulados de modo a fornecer libertação lenta ou controlada do ingrediente ativo.
Para administração ao olho ou outros tecidos externos, por exemplo, boca e pele, as formulações são preferentemente aplicadas como uma pomada tópica ou creme que contém os ingredientes ativos numa quantidade de, por exemplo, 0,075 a 20 à p*p (que inclui ingredientes ativos num intervalo entre 0,là e 20 à em incrementos de 0,1 à p*p tal como, por exemplo, 0,ô à p*p, 0,7 à p*p, etc.), preferentemente de 0,2 a 15 à p*p e o mais preferentemente de 0,5 a 10 à p*p. Quando formulados numa pomada, os ingredientes ativos podem ser utilizados com uma base de pomada parafínica ou um miscível água. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados num creme com uma base de creme de óleo-em-ãgua.
Se for desejado, a fase aquosa da base de creme pode incluir, por exemplo, pelo menos 3 0 à p*p de um álcool polihídrico, isto é, um álcool que tem dois ou mais grupos hidroxilo tais como, por exemplo, propileno glicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietileno glicol (que inclui PEG 400) e misturas dos mesmos. As formulações tópicas podem desejavelmente incluir um composto que melhora a absorção ou penetração do ingrediente ativo através da pele ou outras áreas afetadas. Exemplos de tais melhoradores de penetração dérmica incluem sulfóxido de dimetilo e análogos relacionados. A fase de óleo das emulsões desta revelação pode ser constituída de ingredientes conhecidos numa maneira conhecida. Embora a fase possa compreender meramente um emulsionante (de outro modo conhecido como um emulgente), desejavelmente compreende uma mistura de pelo menos um emulsionante com uma gordura ou um óleo ou com tanto uma gordura como um óleo. Preferivelmente, um emulsionante hidrofílico é incluído juntamente com um emulsionante lipofílico que age como um estabilizante. É também preferido incluir tanto um óleo como uma gordura. Juntamente, o(s) emulsionante(s) com ou sem estabilizante(s) compõe(m) a denominada cera emulsionante, e a cera juntamente com o óleo e a gordura compõem a denominada base de pomada emulsionante que forma a fase dispersa oleosa das formulações de creme.
Emulgentes e estabilizantes de emulsão adequados para a utilização na formulação da revelação incluem Tween® ÔO, Span® 80, álcool cetoestearílico, álcool benzílico, álcool miristílico, mono-estearato de glicerilo e lauril sulfato de sódio. A escolha de óleos ou gorduras adequadas para a formulação baseia-se em conseguir as propriedades cosméticas desejadas. 0 creme deve preferentemente ser um produto não gorduroso, não colorido e lavável com consistência adequada para evitar o vazamento de tubos ou outros recipientes. Ésteres alquílicos de cadeia linear ou ramificada, mono- ou dibãsicos tais como, por exemplo, di-isoadipato, estearato de isocetilo, propileno glicol diéster de ácidos gordos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada conhecidos como Crodamol GAP podem ser utilizados, os últimos três sendo ésteres preferidos. Estes podem ser utilizados em separado ou em combinação dependendo das propriedades requeridas. Alternativamente, lípidos com alto ponto de fusão tais como, por exemplo, parafina branca macia e*ou parafina Irquida ou outros óleos minerais são utilizados.
Formulações farmacêuticas de acordo com a presente revelação compreendem um ou mais compostos da revelação juntamente com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis ou excipientes e opcionalmente outros agentes terapêuticos. As formulações farmacêuticas que contêm o ingrediente ativo podem estar em qualquer forma adequada para o método pretendido de administração. Quando utilizadas para a utilização oral podem ser preparados, por exemplo, comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersáveis, emulsões, cápsulas duras ou moles, xaropes ou elixires. As composições destinadas para utilização oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido à especialidade para o fabrico de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes que incluem agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes, de forma a proporcionar uma preparação palatável. Comprimidos que contêm o ingrediente ativo em mistura com excipiente farmaceuticamente aceitável não tóxico que são adequados para o fabrico de comprimidos são aceitáveis. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, carbonato de cálcio ou de sódio, lactose, lactose monohidrato, croscarmelose de sódio, povidona, fosfato de cálcio ou sódio™ agentes de granulação e de desintegração, tal como, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico™ agentes ligantes, tais como, por exemplo, celulose, celulose microcristalina, amido, gelatina ou acácia™ e agentes lubrificantes, tais como, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos através de técnicas conhecidas incluindo microencapsulação para atrasar a desintegração e adsorção no trato gastrointestinal e proporcionando assim uma ação contínua durante um período mais longo. Por exemplo, um material retardador tal como, por exemplo, o monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo podem ser utilizados isoladamente ou com uma cera.
As formulações para utilização oral podem também ser apresentadas como cápsulas de gelatina duras, em que o ingrediente ativo está misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, fosfato de cálcio ou caulino, ou como cápsulas de gelatina moles em que o ingrediente ativo está misturado com água ou um meio oleoso, tal como, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.
Suspensões aquosas da revelação contêm os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para o fabrico de suspensões aquosas. Tais excipientes incluem um agente de suspensão, tal como, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia, e agentes dispersantes ou humectantes tais como, por exemplo, um fosfátido que ocorre naturalmente (por exemplo, lecitina), um produto da condensação de um óxido de alquileno com um ácido gordo (por exemplo, estearato de polioxietileno), um produto da condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa (por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol), um produto da condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado a partir de um ácido gordo e anidrido de hexitol (por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano). A suspensão aquosa pode também conter um ou mais conservantes tais como, por exemplo, p-hidroxi-benzoato de etilo ou n-propilo, um ou mais agentes colorantes, um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais agentes adoçantes, tais como, por exemplo, sacarose ou sacarina.
Suspensões oleosas podem ser formuladas por meio da suspensão do ingrediente ativo num óleo vegetal, tal como, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou num óleo mineral tal como, por exemplo, parafina líquida. As suspensões orais podem conter um agente espessante, tal como, por exemplo, cera de abelha, parafina sólida ou álcool cetílico. Agentes adoçantes, tais como, por exemplo, aqueles indicados acima, e agentes aromatizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante tal como, por exemplo, ácido ascórbico. Pós e grânulos dispersíveis da revelação adequados para preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingrediente ativo em mistura com um agente dispersante ou humectante, um agente de suspensão, e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou humectantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles revelados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, aromatizantes e colorantes, podem também estar presentes.
As composições farmacêuticas da revelação podem também estar na forma de emulsões de õleo-em-água. A fase oleosa podem ser um óleo vegetal, tal como, por exemplo, azeite ou óleo de amendoim, um óleo mineral, tal como, por exemplo, parafina líquida, ou uma mistura destes. Agentes emulsificantes adequados incluem gomas que ocorrem naturalmente, tais como, por exemplo, goma acácia ou goma tragacanto, fosfátidos que ocorrem naturalmente, tais como, por exemplo, lecitina de soja, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, tais como, por exemplo, monooleato de sorbitano, e produtos da condensação destes ésteres parciais com óxido de etileno, tais como, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano. A emulsão pode conter também agentes edulcorant.es e aromatizantes. Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, tais como, por exemplo, glicerol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem conter também um demulcente, um conservante, um agente aromatizante ou corante.
As composições farmacêuticas da revelação podem estar sob a forma de uma preparação injetável estéril, tais como, por exemplo, uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com o estado da técnica utilizando aqueles agentes dispersantes ou humectantes e agentes de suspensão adequados que foram mencionados no presente documento. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril num diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, tal como, por exemplo, uma solução em 1,3-butano-diol ou preparado como um pó liofilizado. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotónica. Adicionalmente, óleos fixos estéreis podem ser convencionalmente empregues como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregue, incluindo mono-ou diglicéridos sintéticos. Adicionalmente, ácidos gordos tais como, por exemplo, ácido oleico podem igualmente ser utilizados na preparação de injetáveis. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com o material veículo para produzir uma forma farmacêutica individual variará dependendo do hospedeiro tratado e o modo particular de administração. Por exemplo, uma formulação de libertação no tempo pretendido para administração oral a seres humanos podem conter aproximadamente 1 até 1000 mg de material ativo composto com uma quantidade apropriada e conveniente de material veículo que pode variar de cerca de 5 a cerca de 95 à das composições totais (peso:peso). A composição farmacêutica pode ser preparada para fornecer quantidades facilmente mensuráveis para administração. Por exemplo, uma solução aquosa destinada a infusão intravenosa pode conter de cerca de 3 a 500 pg do ingrediente ativo por mililitro de solução com a finalidade de que infusão de um volume adequado numa taxa de cerca de 30 ml*h pode ocorrer.
Formulações adequadas para administração ao olho incluem gotas oculares em que o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso num veículo adequado, especialmente um solvente aquoso para o ingrediente ativo. 0 ingrediente ativo é preferentemente presente em tais formulações numa concentração de 0,5 a 2 0 à, vantajosamente de 0,5 a 10 à, particularmente cerca de 1,5 à p*p.
As formulações adequadas para administração tópica na boca incluem pastilhas que compreendem o ingrediente ativo numa base aromatizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto™ pastilhas que compreendem o ingrediente ativo numa base inerte tal como, por exemplo, gelatina e glicerina ou sacarose e acácia™ e colutõrios que compreendem o ingrediente ativo num veículo líquido adequado.
Formulações para administração retal podem estar presentes como um supositório com uma base adequada que compreende, por exemplo, manteiga de cacau ou um salicilato.
Formulações adequadas para administração intrapulmonar ou nasal têm um tamanho de partícula, por exemplo, no intervalo de 0,1 a 500 mícrones (que inclui tamanhos de partícula num intervalo entre 0,1 e 500 mícrones em incrementos mícrones tais como, por exemplo, 0,5, 1,30 mícrones, 35 mícrones, etc.), que é administrado por meio de inalação rápida através da passagem nasal ou por meio de inalação através da boca de modo a alcançar os sacos alveolares. Formulações adequadas incluem soluções aquosas ou oleosas do ingrediente ativo. Formulações adequadas para administração em aerossol ou pó seco podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais e podem ser administradas com outros agentes terapêuticos tais como, por exemplo, compostos até agora utilizados no tratamento ou profilaxia de condições associadas a atividade de VHC.
As formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações em pulverização contendo em adição ao ingrediente ativo tais veículos como são conhecidos na técnica como sendo apropriados.
Formulações adequadas para administração parentérica incluem soluções de injeção aquosas e não aquosas estéreis que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostãticos e solutos que tornam a formulação isotónica com o sangue do recebedor pretendido™ e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes.
As formulações são apresentadas em recipientes de dose unitária ou multidose, por exemplo, ampolas e frascos vedados, e podem ser armazenadas numa condição seca por congelamento (liofilizado) que requer somente a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, água para injeção, imediatamente antes de utilização. Soluções e suspensões de injeção extemporâneas são preparadas a partir de põs, grânulos e comprimidos estéreis do tipo previamente descrito. Formulações farmacêuticas unitárias preferidas são aquelas que contêm uma dose diária ou subdose diária unitária, conforme no presente documento acima recitada, ou uma fração apropriada da mesma, do ingrediente ativo.
Deve ser entendido que para além dos ingredientes particularmente mencionados acima das formulações desta revelação podem incluir outros agentes convencionais na especialidade que tem relação com o tipo de formulação em questão, por exemplo, aqueles adequados para administração oral podem incluir agentes aromatizantes. A invenção ainda fornece composições veterinárias que compreendem pelo menos um ingrediente ativo como acima definido juntamente com um veículo veterinário, portanto.
Veículos veterinários são materiais úteis para o propósito de administrar a composição e podem ser materiais sólidos, líquidos ou gasosos que são de outro modo inertes ou aceitáveis no campo veterinário e são compatíveis com o ingrediente ativo. Estas composições veterinárias podem ser administradas por via oral, parentericamente ou por qualquer outra via desejada.
Os compostos da revelação também podem ser formulados para fornecerem libertação controlada do ingrediente ativo para permitir uma dosagem menos frequente ou para melhorar o perfil farmacocinético ou de toxicidade do ingrediente ativo. Consequentemente, a revelação também proporciona composições que compreendem um ou mais compostos da revelação formulados para libertação sustentada ou controlada. A dose eficaz de um ingrediente ativo depende pelo menos da natureza da condição que está a ser tratada, toxicidade, se o composto está a ser usado profilaticamente (doses menores), do método de libertação e da formulação farmacêutica, e será determinada pelo médico assistente com a utilização de estudos convencionais de escalonamento de doses.
Numa forma de realização, o ingrediente ativo (isto é, um ou mais compostos como descrito no presente documento) ou composição farmacêutica que compreende o ingrediente ativo são eficazes no tratamento de um ou mais de indivíduos infetados por VHC de genõtipo 1, indivíduos infetados por VHC de genõtipo 2, indivíduos infetados por VHC de genõtipo 3, indivíduos infetados por VHC de genõtipo 4, indivíduos infetados por VHC de genõtipo 5, e*ou indivíduos infetados por VHC de genõtipo ô. Numa forma de realização, o ingrediente ativo ou composição farmacêutica que compreende o ingrediente ativo são eficazes no tratamento de indivíduos infetados por VHC de genõtipo 1, incluindo genõtipo la e*ou genõtipo lb. Numa outra forma de realização, o ingrediente ativo ou composição farmacêutica que compreende o ingrediente ativo são eficazes no tratamento de indivíduos infetados por VHC de genõtipo 2, incluindo genõtipo 2a, genõtipo 2b, genõtipo 2c e*ou genótipo 2d. Numa outra forma de realização, o ingrediente ativo ou composição farmacêutica que compreende o ingrediente ativo são eficazes no tratamento de indivíduos infetados por VHC de genótipo 3, incluindo genótipo 3a, genótipo 3b, genótipo 3c, genótipo 3d, genótipo 3e e*ou genótipo 3f. Numa outra forma de realização, o ingrediente ativo ou composição farmacêutica que compreende o ingrediente ativo são eficazes no tratamento de indivíduos infetados por VHC de genótipo 4, incluindo genótipo 4a, genótipo 4b, genótipo 4c, genótipo 4d, genótipo 4e, genótipo 4f, genótipo 4g, genótipo 4h, genótipo 4i e*ou genótipo 4j. Numa outra forma de realização, o ingrediente ativo ou composição farmacêutica que compreende o ingrediente ativo são eficazes no tratamento de indivíduos infetados por VHC de genótipo 5, incluindo genótipo 5a. Numa outra forma de realização, o ingrediente ativo ou composição farmacêutica que compreende o ingrediente ativo eficaz no tratamento de indivíduos infetados por VHC de genótipo ô, incluindo genótipo ôa.
Em algumas formas de realização, o ingrediente ativo ou composição farmacêutica que compreende o ingrediente ativo é administrado, em separado ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos para tratar VHC (tal como um inibidor de protease NS3 de VHC ou um inibidor de polimerase NS5B de VHC), durante cerca de 24 semanas, durante cerca de lô semanas, ou durante cerca de 12 semanas, ou menos. Em formas de realização adicionais, o ingrediente ativo ou composição farmacêutica que compreende o ingrediente ativo é administrado, em separado ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos para tratar VHC (tal como um inibidor de protease NS3 de VHC ou um inibidor de polimerase NS5B de VHC), durante cerca de 24 semanas ou menos, cerca de 22 semanas ou menos, cerca de 20 semanas ou menos, cerca de 18 semanas ou menos, cerca de lô semanas ou menos, cerca de 12 semanas ou menos, cerca de 10 semanas ou menos, cerca de 8 semanas ou menos, ou cerca de ô semanas ou menos ou cerca de 4 semanas ou menos. 0 ingrediente ativo ou composição farmacêutica que compreende o ingrediente ativo pode ser administrado uma vez ao dia, duas vezes ao dia, uma vez dia sim, dia não, duas vezes na semana, três vezes na semana, quatro vezes na semana, ou cinco vezes na semana.
Em formas de realização adicionais, uma resposta virológica sustentada é alcançada em cerca de 4 semanas, ô semanas, 8 semanas, 12 semanas, ou lô semanas, ou em cerca de 20 semanas, ou em cerca de 24 semanas, ou em cerca de 4 meses, ou em cerca de 5 meses, ou em cerca de ô meses, ou em cerca de 1 ano, ou em cerca de 2 anos.
Vias de Administração
Um ou mais compostos da revelação (no presente documento denominados ingredientes ativos) são administrados por qualquer via adequada à condição a ser tratada. Vias adequadas incluem a via oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal e parentérica (incluindo administração subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal e epidural), e semelhantes. Será observado que a via preferida pode variar com, por exemplo, a condição do recetor. Uma vantagem dos compostos desta revelação é que eles estão oralmente biodisponíveis e podem ser dosados oralmente. Φ λ v Ώ y\ â 91 4» í « a» «'•'vT'FjV't 4 ví ariS λ /1¾ λ a feS J· u Ç3 u L< λ €* v vífcuj· JL ί 1 v «Μα v v Aft «to
Numa outra forma de realização, exemplos não limitativos de combinações adequadas incluem combinações de um ou mais compostos de fórmula (I) e (A1-A4) com um ou mais interferões, ribavirina ou seus análogos, inibidores de NS3 de VHC, inibidores de alf a-glucosidase 1, hepatoprotetores, inibidores nucleosídicos ou nucleotídicos de polimerase NS5B de VHC, inibidores não nucleosídicos de polimerase NS5B de VHC, inibidores de NS5A de VHC, agonistas de TLR-7, inibidores de ciclofilina, inibidores de IRES de VHC, melhoradores farmacocinéticos e outros fãrmacos ou agentes terapêuticos para tratar VHC.
Mais especificamente, um ou mais compostos da presente como descrito no presente documento podem ser combinados com um ou mais compostos selecionados a partir do grupo que consiste em 1) interferões, por exemplo, rIFN-alfa 2b pegilado (PEG-
Intron®), rIFN-alfa 2a pegilado (Pegasys®), rIFN-alfa 2b (Intron® A), rIFN-alfa 2a (Roferon®-A), interferão alfa (MOR-22, OPC-18, Alfaferone®, Alfanative®, Multiferon®, subalina), interferão alfacon-1 (Infergen®), interferão alfa-nl (Wellferon) , interferão alfa-n3 (Alferon®), interferão beta (Avonex®, DL-8234), interferão-ómega (omega DUROS®, Biomed® 510), albinterferão alfa-2b (Albuferon®), IFN alfa-2b XL, BLX-883 (Locteron®), DA-3021, interferão alfa-2b glicosilado (AVI-005), PEG-Infergen, Interferão lambda-1 pegilado (IL-29 Pegilado) , e belerofon®™ 2) ribavirina e seus análogos, por exemplo, ribavirina (Rebetol®, Copegus®), e taribavirina (Viramidine®)™ 3) inibidores de protease NS3 de VHC, por exemplo, boceprevir (SCH-5Q3034, SCH-7), telaprevir (VX-950), TMC435350, BI-1335, BI-1230, MK-7009, VBY-37Ô, VX-500, GS-925Ô, GS-9451, BMS-Ô05339, PHX-17ÔÔ, AS-101, YH-5258, YH5530, YH5531, ABT-45Q, ACH-1Ô25, ITMN-191, AT2Ô893, MK5172, MKÔ325, e MK2748™ 4) inibidores de alfa-glucosidase 1, por exemplo, celgosivir (MX-3253), Miglitol, e UT-231B™ 5) hepatoprotetores, por exemplo, emericasan (IDN-Ô55Ô), ME-3738, GS-9450 (LB-84451), silibilina, e MitoQ™ ô) inibidores nucleosídicos ou nucleotídicos de polimerase NS5B de polimerase de VHC, por exemplo, R1Ô2Ô, R7128 (R4048), IDX184, IDX-102, BCX-4Ô78, valopicitabina (MM-283), MK-0Ô08, sofosbuvir (GS-7977 (anteriormente PSI-7977)), VLX-135 (anteriormente ALS- 2200), e INX-189 (agora BMS98Ô094)™ 7) inibidores não nucleosídicos de polimerase NS5B de VHC, por exemplo, PF-8Ô8554, VCH-759, VCH-91Ô, JTK-Ô52, MK-3281, GS-9190, VBY-708, VCH-222, A848837, ANA-598, GLÔ0ÔÔ7, GL59728, A-Ô3890, A-48773, A-48547, BC-2329, VCH-79Ô (nesbuvir), GSKÔ25433, BILN-1941, XTL-2125, ABT- 072, ABT-333, GS-9ÔÔ9, PSI-7792, e GS-9190™ 8) inibidores de NS5A de VHC, por exemplo, AZD-283Ô (A- 831), BMS-790052, ACH-3102, ACH-2928, MK8325, MK4882, MK8742, PSI-4Ô1, IDX719, GS-5885, e A-Ô89™ 9) agonistas de TLR-7, por exemplo, imiquimod, 852A, GS- 9524, ANA-773, ANA-975 (isatoribina), AZD-S848 (DSP- 3025) , e SM-3Ô0320™ 10) inibidores de ciclofilina, por exemplo, DEBIO- 025, SCY-Ô35, e NIM811™ 11) inibidores de IRES de VHC, por exemplo, MCI-0Ô7™ 12) melhoradores farmacocinéticos, por exemplo, BAS- 100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41Ô29, GS-9350 (cobicistat), GS-9585, e roxitromicina™ e 13) outros fármacos para o tratamento de VHC, por exemplo, timosina alfa 1 (Zadaxin), nitazoxanida (alinea), NTZ), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), GS-9525, KRN-7000, civacir, GI-5005, XTL-Ô8Ô5, BIT225, PTX-111, ITX28Ô5, TT-033i, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 40Ô5, BMS-Ô50032, BMS-791325, Bavituximabe, MDX-110Ô (OMO-4538), Oglufanide, e VX-497 (merimepodibe).
Em ainda uma outra forma de realização, a presente invenção revela composições farmacêuticas que compreendem um composto como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e*ou éster do mesmo, em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Mais especificamente, o agente terapêutico adicional pode ser combinado com um ou mais compostos selecionados a partir do grupo que consiste em inibidores não nucleosídicos de polimerase NS5B de VHC (ABT-072 e ABT-333), inibidores de NS5A de VHC (ACH-3102 e ACH-2928) e inibidores de NS3 de VHC (ABT-45Q e ACH-125).
Numa outra forma de realização, o agente terapêutico usado em combinação com as composições farmacêuticas como descrito no presente documento pode ser qualquer agente que tem um efeito terapêutico quando usado em combinação com as composições farmacêuticas como descrito no presente documento. Por exemplo, o agente terapêutico usado em combinação com as composições farmacêuticas como descrito no presente documento pode ser interferões, análogos de ribavirina, inibidores de protease NS3, inibidores de polimerase NS5B, inibidores de alfa-glucosidase 1, hepatoprotetores, inibidores não nucleosídicos de VHC, e outros fármacos para tratar VHC.
Numa outra forma de realização, o agente terapêutico adicional usado em combinação com as composições farmacêuticas como descrito no presente documento é um inibidor de ciclofilina, incluindo, por exemplo, um inibidor de ciclofilina revelado no documento WO*2013*185093, Exemplos não limitativos incluem um ou mais compostos selecionados a partir do grupo que consiste em:
e estereoisómeros e misturas de estereoisõmeros do mesmo.
Numa outra forma de realização, o agente terapêutico adicional usado em combinação com as composições farmacêuticas como descrito no presente documento é um inibidor não nucleosídico de polimerase NS5B de VHC. Um exemplo não limitativo inclui GS- 9ôô9.
Exemplos de agentes anti-VHC adicionais que podem ser combinados com as composições proporcionadas no presente documento incluem, sem limitação, os seguintes: A. interferões, por exemplo, rIFN-alfa 2b pegilado (PEG-Intron), rIFN-alfa 2a pegilado (Pegasys), rIFN-alfa 2b (Intron A) , rIFN-alfa 2a (Roferon-A), interferão alfa (MOR-22, OPC-18, Alfaferona, Alfanativa, Multiferon, subalina), interferão alfacon-1 (Infergen), interferão alfa-nl (Wellferon), interferão alfa-n3 (Alferon), interferão beta (Avonex, DL-8234), interferão-ómega (omega DUROS, Biomed 510), albinterferão alfa-2b (Albuferon), IFN alfa XL, BLX-883 (Locteron), DA-3021, interferão alfa-2b glicosilado (AVI-005), PEG-Infergen, Interferão lambda pegilado (IL-29 Pegilado), ou belerofon, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, IFN alfa consenso, infergen, rebif, IFN-bet pegilado a, oral interferão alfa, feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, e infergen " actimmuneribavirin e análogos de ribavirina, por exemplo, rebetol, copegus, VX-497, e viramidina (taribavirina)™ B. inibidores de NS5A, por exemplo, Composto B (descrito a seguir), Composto C (descrito a seguir), ABT-2Ô7, Composto D (descrito a seguir), JNJ-47910382, daclatasvir (BMS-790052), ABT-2Ô7, MK-8742, EDP-239, IDX-719, PPI- ÔÔ8, GSK-233Ô805, ACH-3102, A-831, A-Ô89, AZD-283Ô (A- 831), AZD-7295 (A-Ô89), e BMS-790052™
C. inibidores de polimerase NS5B, por exemplo, Composto E (descrito a seguir), Composto F (descrito a seguir), ABT-333, Composto G (descrito a seguir), ABT-072, Composto H (descrito a seguir), tegobuvir (GS-9190), GS-9ÔÔ9, TMCÔ47055, setrobuvir (ANA-598), filibuvir (PF-8Ô8554), VX-222, IDX-375, IDX-184, IDX-102, BI-207127, valopic-itabine (NM-283), PSI-Ô130 (R1Ô5Ô), PSI-7851, BCX-4Ô78, nesbuvir (VHC-79Ô), BILB 1941, MK-0Ô08, NM-107, R7128, VCH-759, GSKÔ25433, XTL-2125, VCH-91Ô, JTK-Ô52, MK-3281, VBY-708, A848837, GL59728, A-Ô389Q, A-48773, A-4S547, BC-2329, BMS-791325, e BILB-1941™ D. inibidores de protease NS3, por exemplo, Composto I,
Composto J, Composto K, ABT-450, Composto L (descrito a seguir), simeprevir (TMC-435), boceprevir (SCH-503034), narlaprevir (SCH-900518), vaniprevir (MK-7009), MK- 5172, danoprevir (ITMN-191), sovaprevir (ACH-1Ô25), neceprevir (ACH-2Ô84), Telaprevir (VX-950), VX-813, VX- 500, faldaprevir (BI-201335), asunaprevir (BMS-Ô50032), BM5-Ô05339, VBY-37Ô, PHX-17ÔÔ, YH5531, BILN-20Ô5, e BILN-2 Oôl™ E. inibidores de alfa-glucosidase 1, por exemplo, celgosivir (MX-3253), Miglitol, e UT-231B™ F. hepatoprotetores, por exemplo, IDN-Ô55Ô, ME 3738, MitoQ, e LB-84451™ G. inibidores não nucleosídicos de VHC, por exemplo, derivados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, e derivados de fenilalanina™ e H. outros agentes anti-VHC, por exemplo, zadaxin, nitazoxanide (alínea), BIVN-401 (virostat), DEBIO-025, VGX-410C, ESV3Z- 702, AVI 40Ô5, bavituximab, ogluf anide, PYN-17, KPE02 003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-Ô8Ô5, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, e NIM811. 0 composto B é um inibidor de NS5A e é representado pela seguinte estrutura química:
0 composto C é um inibidor de NS5A e é representado pela sequinte estrutura química:
0 composto D é um inibidor de NS5A e é representado pela seguinte estrutura química:
Veja-se Publicação US N° 2013*0102525 e referências na mesma. 0 composto E é um inibidor de NS5B Thumb II polimerase e é representado pela seguinte estrutura química:
0 composto F é um pró-fármaco de inibidor de nucleótido projetado para inibir a replicação de ARN virai pela polimerase NS5B de VHC, e é representado pela seguinte estrutura química:
0 composto G é um polimerase de VHC inibidor e é representado pela seauinte estrutura:
Veja-se Publicação US N° 2013*0102525 e referências na mesma. 0 composto H ê um inibidor de polimerase de VHC e é representado pela seguinte estrutura:
Veja-se Publicação US N° 2013*0102525 e referências na mesma. 0 composto I é um VHC protease inibidor e é representado pela seguinte estrutura química:
Veja-se PCT*US2013*049119, depositado em 2 de Julho de 2013, e referências na mesma. 0 composto J é um inibidor de protease de VHC e é representado pela seguinte estrutura química:
0 composto K é um inibidor de protease de VHC e é representado pela seguinte estrutura química:
0 composto L é um inibidor de protease de VHC e é representado pela seguinte estrutura química:
Veja-se Publicação US N° 2013*0102525 e referências na mesma.
Numa forma de realização, o agente terapêutico adicional usado em combinação com as composições farmacêuticas como descrito no presente documento é um inibidor de protease NS3 de VHC. Exemplos não limitativos incluem um ou mais compostos selecionados a partir do grupo que consiste em:
Numa outra forma de realização, o presente pedido trata de um método de tratamento de hepatite C num paciente humano em necessidade do mesmo que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica como descrito no presente documento e um agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo que consiste em rIFN-alfa 2b pegilado, rIFN-alfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, IFN alfa consenso, infergen, rebif, locteron, AVI- 005, PEG-infergen, pegilado IFN-beta, oral interferão alfa, feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen " actimmune, IFN-ómega com DUROS, albuferon, rebetol, copegus, levovirina, VX-497, viramidina (taribavirin), A-831, A-Ô89, NM-283, valopicitabina, R1Ô2Ô, PSI-Ô130 (R1Ô5Ô), VHC-79Ô, BILB 1941, MK-0Ô08, NM-107, R7128, VCH-759, PF-8Ô8554, GSKÔ25433, XTL-2125, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (Telaprevir), ITMN-191, e BILN-20Ô5, MX-3253 (celgosivir), UT-231B, IDN-Ô55Ô, ME 3738, MitoQ, e LB-84451, derivados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, e derivados de fenilalanina, zadaxin, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4 QÔ5, bavituximabe, oglufanida, PYN-17, KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI- 5005, ANA-975 (isatoribina), XTL-Ô8Ô5, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, e NIM811 e um veículo farmaceuticamente aceitável ou excipiente.
Numa outra forma de realização é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento e sofosbuvir e*ou GS-5885 e opcionalmente um interferão ou ribavirina. É contemplado que agentes terapêuticos adicionais serão administrados de um modo que é conhecido na especialidade e a dosagem pode ser selecionado por alguém com habilidade na especialidade. Por exemplo, agentes terapêuticos adicionais podem ser administrados numa dose de cerca de 0,01 miligramas a cerca de 2 gramas por dia.
Metabolites dos Compostos
Também está dentro do âmbito desta revelação os produtos metabólicos in vivo dos compostos descritos no presente documento. Tais produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, esterificação e semelhantes do composto administrado, principalmente devido a processos enzimáticos. Consequentemente, a revelação inclui compostos produzidos por um processo que compreende colocar em contato um composto desta revelação com um mamífero durante um período de tempo suficiente para produzir um produto metabólico do mesmo. Tais produtos tipicamente são identificados pela preparação de um composto radiomarcado (por exemplo, C~4 ou H3) da revelação, administração à cultura de células in vitro ou parentericamente numa dose detetável (por exemplo, superior a cerca de 0,5 mg*kg) a um animal tal como, por exemplo, rato, ratinho, porquinho-da-índia, macaco, ou ser humano, deixando suficiente tempo para que ocorra o metabolismo (tipicamente cerca de 30 segundos até 30 horas) e isolar seus produtos de conversão da urina, sangue ou outras amostras biológicas. Estes produtos são facilmente isolados uma vez que são marcados (outros são isolados pela utilização de anticorpos capazes de ligar epítopos que sobrevivem no metabolito). As estruturas de metabolito são determinadas de maneira convencional, por exemplo, por meio de análise de MS ou RMN. Em geral, a análise de metabolitos é feita da mesma maneira como estudos de metabolismo de fármaco convencional bem conhecido pelos peritos na especialidade. Os produtos conversão, contanto que não sejam de outro modo encontrados in vivo, são úteis em ensaios de diagnóstico para dosagem terapêutica dos compostos da revelação mesmo se os próprios não possuem atividade inibidora de HCV por si mesmos. Métodos para a determinação de estabilidade de compostos em secreções gastrointestinais substitutas são conhecidos . Métodos Exemplares de Preparação dos Compostos A revelação também se refere a métodos de preparação das composições da revelação. As composições são preparadas por qualquer das técnicas aplicáveis de síntese orgânica. Muitas de tais técnicas são bem conhecidas na especialidade. No entanto, muitos das técnicas conhecidas são elaboradas no Compendium of Organic Synthetic Methods (John Wiley &amp; Sons, Nova York), Vol. 1, Ian T. Harrison e Shuyen Harrison, 1971™ Vol. 2, Ian T. Harrison e Shuyen Harrison, 1974™ Vol. 3, Louis S. Hegedus e Leroy Wade, 1977™ Vol. 4, Leroy G. Wade, Jr., 1980™ Vol. 5, Leroy G.
Wade, Jr., 1984™ e Vol. Ô, Michael B. Smith™ bem como
March, J., Advanced Organic Chemistry, Terceira Edição, (John Wiley &amp; Sons, Nova York, 1985), Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity, Strategy &amp; Efficiency in Modern Organic Chemistry. Em 9 Volumes, Barry M. Trost, Editor-Chef e (Pergamon Press, Nova York, impressão de 1993). Outros métodos adequados para preparar compostos da revelação são descritos na Publicação de Pedido de Patente Internacional Número WO 200ô*02027ô.
Um número de métodos exemplares para a preparação das composições da revelação é proporcionado nos esquemas e exemplos a seguir. Estes métodos são destinados a ilustrar a natureza de tais preparações e não são destinados a limitar o âmbito de métodos aplicáveis.
Geralmente, as condições de reação tais como, por exemplo, temperatura, tempo de reação, solventes, procedimentos de tratamento final, e semelhantes, serão aquelas comuns na especialidade para a reação particular a ser realizada. 0 material de referência citado, juntamente com o material citado no mesmo, contém descrições pormenorizadas de tais condições. Tipicamente as temperaturas serão de -100 °C a 200 °C, os solventes serão apróticos ou prõticos, e os tempos de reação serão de 10 segundos a 10 dias. 0 tratamento final tipicamente consiste em extinguir quaisquer reagentes não reagidos seguido de partição entre um sistema de camada de água*orgânica (extração) e separação da camada que contém o produto.
As reações de oxidação e redução são tipicamente levadas a cabo em temperaturas próximas à temperatura ambiente (cerca de 20 °C) , embora para reduções de hidreto de metal, com frequência, a temperatura é reduzida até 0 °C a -100 °C, os solventes são tipicamente aprõticos para reduções e podem ser próticos ou apróticos para oxidações. Os tempos de reação são ajustados para alcançar conversões desej adas.
Reações de condensação são tipicamente levadas a cabo em temperaturas próximas à temperatura ambiente, embora para condensações controladas cineticamente não equilibrantes, temperaturas reduzidas (0 °C a -100 °C) são também comuns. Os solventes podem ser próticos (comuns em reações de equilíbrio) ou apróticos (comuns em reações cineticamente controladas). Técnicas sintéticas padrão tais como, por exemplo, remoção azeotrópica de subprodutos de reação e utilização de condições de reação anidras (por exemplo, ambientes de gãs inerte) são comuns na especialidade e serão aplicadas quando forem aplicáveis.
Os termos "tratado", "tratar", "tratamento", e semelhantes, quando usado em conjunto com uma operação química sintética, contração média, mistura, reação, deixando-se a reagir, colocando em contato, e outros termos comuns na especialidade para indicar que uma ou mais entidades químicas são tratadas de tal modo a converte-las a uma ou mais outras entidades químicas. Isto significa que "tratar o composto um com o composto dois" é sinónimo de "permitir que o composto um reaja com o composto dois", "colocar em contato o composto um com o composto dois", "reagir o composto um com o composto dois", e outras expressões comuns na especialidade de síntese orgânica para indicar razoavelmente que o composto um foi °tratado°, “reagido0, “permitido que reaja0, etc., com o composto dois. Por exemplo, tratar indica a maneira razoável e usual em que produtos químicos orgânicos são deixados a reagir. Concentrações normais (0,01 M a 10 M, tipicamente 0,1 M a 1 M) , temperaturas (-100 “C a 250 “C, tipicamente -78 °C a 150 “C, mais tipicamente -78 “C a 100 °C, ainda mais tipicamente 0 “C a 100 °C) , recipientes de reação (tipicamente vidro, plástico, metal), solventes, pressões, atmosferas (tipicamente ar para reações não sensíveis a oxigénio e água ou azoto ou árgon para sensíveis a oxigénio ou água), etc., são destinados a não ser que de outro modo indicado. 0 conhecimento de reações similares conhecidas na especialidade de síntese orgânica é usado na seleção das condições e aparelho para E tratarH num dado procees Em particular, um perito ordinário na especialidade de síntese orgânica seleciona condições e aparelho razoavelmente esperados que levem a cabo de maneira bem-sucedida as reações químicas dos processos descritos com base no conhecimento na especialidade.
Modificações de cada um dos esquemas exemplares e nos Exemplos (a seguir no presente documento 0 esquemas exemplares^ ) levam a vários análogos dos produtos á materiais exemplares específicos. As citações mencionadas acima que descrevem métodos de síntese orgânica adequados são aplicáveis a tais modificações.
Em cada um dos esquemas exemplares pode ser vantajoso separar produtos de reação um do outro e*ou de materiais de partida. Os produtos desejados de cada etapa ou série de etapas são separados e*ou purificados (a seguir no presente documento separados) ao grau desejado de homogeneidade pelas técnicas comuns na especialidade. Tipicamente tais separações envolvem extração em múltiplas fases, cristalização de um solvente ou mistura de solventes, destilação, sublimação, ou cromatografia. A cromatografia pode envolver qualquer número de métodos incluindo, por exemplo: fase reversa e fase normal™ exclusão por tamanho™ permuta iónica™ métodos e aparelho de cromatografia líquida alta, média, e baixa pressão™ pequena escala analítica™ leito móvel simulado (SMB) e cromatografia em camada fina ou espessa preparativa, bem como técnicas de cromatografia em camada fina em pequena escala e flash.
Uma outra classe de métodos de separação envolve o tratamento de uma mistura com um reagente selecionado para ligar-se a ou produzir de outro modo separável um produto desejado, material de partida não reagido, reação por produto, ou semelhantes. Tais reagentes incluem adsorventes ou absorventes tais como, por exemplo, carbono ativado, crivos moleculares, meios de permuta iónica, ou semelhantes. Alternativamente, os reagentes podem ser ácidos no caso de um material básico, bases no caso de um material ácido, reagentes de ligação tais como, por exemplo, anticorpos, proteínas de ligação, queladores seletivos tais como, por exemplo, éteres de coroa, reagentes de extração iónica líquido*líquido (LIX), ou semelhantes. A seleção de métodos de separação apropriados depende da natureza dos materiais envolvidos. Por exemplo, ponto de ebulição, e peso molecular em destilação e sublimação, presença ou ausência de grupos funcionais polares em cromatografia, estabilidade de materiais em meios ácidos e básicos em extração em múltiplas fases, e semelhantes. Um perito na especialidade aplicará técnicas mais prováveis para alcançar a separação desejada.
Um estereoisómero individual, por exemplo, um enantiómero, substancialmente livre do seu estereoisómero pode ser obtido por resolução da mistura racémica usando um método tal como, por exemplo, formação de diastereómeros usando opticamente agentes ativos de resolução (Stereochemistry of Carbon Compounds, (19Ô2) de Ξ. L. Eliel, McGraw Hill™ Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113, 3) 283-302). Misturas racémicas de compostos quirais da revelação podem ser separadas e isoladas por qualquer método adequado, incluindo: (1) formação de iónico, sais diastereoméricos com compostos quirais e separação por cristalização fracionada ou outros métodos, (2) formação de compostos diastereoméricos com reagentes de derivatização quirais, separação dos diastereómeros, e conversão aos estereoisómeros puros, e (3) separação dos estereoisómeros substancialmente puros ou enriquecidos diretamente sob condições quirais.
Sob o método (1) , sais diastereoméricos podem ser formados pela reação de bases quirais enantiomericamente puras tais como, por exemplo, brucina, quinina, efedrina, estriquinina, a-metil-S-feniletilamina (anfetamina), e semelhantes com compostos assimétricos que portam funcionalidade ácida, tais como, por exemplo, ácido carboxílico e ácido sulfónico. Os sais diastereoméricos podem ser induzidos para separar por cristalização fracionada ou cromatografia iónica. Para a separação dos isómeros óticos de compostos amino, a adição de ácidos carboxílico ou sulfónico quirais, tais como, por exemplo, ácido canforsulfónico, ácido tartárico, ácido mandélico, ou ácido láctico pode resultar em formação dos sais diastereoméricos.
Alternativamente, pelo método (2), o substrato to ser resolvido é reagido com um enantiómero de um composto quiral para formar um par diastereomérico (Eliel, E. e Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley &amp; Sons, Inc., p. 322). Os compostos diastereoméricos podem ser formados por meio da reação de compostos assimétricos com reagentes quirais de derivatização enantiomericamente puros, tais como, por exemplo, derivados de mentilo, seguido de separação dos diastereómeros e hidrólise para produzir o substrato livre, enantiomericamente enriquecido. Um método de determinação de pureza ótica envolve a preparação de ésteres quirais, tais como, por exemplo, um éster mentílico, por exemplo, cloroformato de (-) mentilo na presença de base, ou éster de Mosher, acetato de α-metoxi-a-(trifluorometil)fenilo (Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47:4105), da mistura racémica, e analisando o espetro de RMN para a presença dos dois diastereómeros atropisoméricos. Diastereómeros estáveis de compostos atropisoméricos podem ser separados e isolados por meio de cromatografia normal e de fase reversa seguindo os métodos para separação de naftil-isoquinolinas atropisoméricas (Hoye, T., documento WO 90*15111). Pelo método (3), uma mistura racémica de dois enantiómeros pode ser separada por meio de cromatograf ia usando um fase estacionária quiral (Chiral Liquid Chromatography (1989) W. J. Lough, Ed. Chapman e Hall, Nova York™ Okamoto, (1990) J. of Chromatogr. 513:375-378). Enantiómeros enriquecidos ou purificados podem ser distinguidos pelos métodos usados para distinguir outras moléculas quirais com átomos de carbono assimétrico, tais como, por exemplo, rotação ótica e dicroísmo circular.
Esquemas e Exemplos
Aspetos gerais destes métodos exemplares são descritos a seguir e nos Exemplos. Cada um dos produtos dos seguintes processos é opcionalmente separado, isolado, e*ou purificado antes da sua utilização em processos subsequentes.
Um número de métodos exemplares para a preparação de compostos da revelação é proporcionado no presente documento, por exemplo, nos Exemplos a seguir. Estes métodos são destinados a ilustrar a natureza de tais preparações e não são destinados a limitar o âmbito de métodos aplicáveis. Certos compostos da revelação podem ser usados como intermediários para a preparação de outros compostos da revelação. Nos métodos exemplares descritos no presente documento, o fragmento E- V~ pode também ser escrito como R9-. GP representa um grupo de proteção comum para o dado grupo funcional que é unido. A instalação e remoção do grupo de proteção podem ser conseguidas usando técnicas padrão, tais como aquelas descritas em Wuts, P. G. M., Greene, T. Protective Groups in Organic Synthesis, 4a ed.™ John Wiley ϊ Sons, Inc.: Hoboken, Nova Jersey, 2007. Esquema 1. Síntese representativa de E-V-C(=0)-P-W-P-C(=0)-
0 esquema 1 mostra uma síntese geral de uma molécula de E-V-C(=0)-P-W-P-C(=0)-V-E da revelação em que, para propósitos ilustrativos, E é metoxicarbonilamino. 0 tratamento de la ou 1c com um ou dois equivalentes respetivamente de cloroformato de metilo sob condições básicas (por exemplo, hidróxido de sódio) proporciona a molécula lb ou Id.
Esquema 2. Síntese representativa de E-V-C(=0)-P-W-P-C(=0)-
0 esquema 2 mostra uma síntese geral de uma molécula de E-V-C{=0)-P-W-P-C(=0)-V-E da revelação em que, para propósitos ilustrativos, P é pirrolidina. 0 acoplamento de amina 2a com ácido 2b é conseguido usando um reagente de acoplamento de pêptido (por exemplo, HATU) para propiciar 2c, Alternativamente, a amina 2d é acoplada com dois equivalentes de 2b sob condições similares para proporcionar 2e. Alternativamente, a amina 2d é reagida com dois equivalentes de 2b' diretamente para proporcionar 2e onde E' é um grupo abandonante tal como hidroxibenzotriazol, para-nitrofenol ou semelhantes preparação da estrutura 2b' um éster ativado. G? T3 «V ΜΜ Α ΛΜ4Α Λ Ο C? ί Μ Am Α ΑΙ A VA Ak MM IM A « A MA Atm ram Am HM AW (A a3 a TT /"Ί / Λ \ V*1 ‘Vl ^ ιΜ w 0£^Λ©3ιΓΐ€&amp; tf « Í5 làL· |Q tn> 0 W © Í£| 0^) ΧΓ 0 w θίΟι V* Si tn> «L V0· Q0 JKi “ V “ V \ "” W / “ J· “ A\
GP O esquema 3 mostra uma síntese geral de um intermediário R1-V-C(=0)-P-R2 em que, para propósitos ilustrativos, P é pirrolidina, R1 é um grupo genérico que é representado como -E ou um grupo de proteção de amino, e R2 é um grupo genérico que é representado como -W-P-C(=0)-V-E, - W-P-C(=0)-V-NH-GP, -W-P-NH-GP, ou -W-NH-GP. 0 acoplamento de amina 3a (ou 3d, 3h, 3k) com ácido 3b ou 3e é conseguido usando um reagente de acoplamento de péptido (por exemplo, HATU) para propiciar 3c (ou 3f, 3g, 3i, 3j, 31, 3m) respetivamente.
Esquema 4. Síntese representativa de E-V-C(=0)-R1
0 esquema 4 mostra uma síntese geral de um intermediário E-V-C(=0)-R1 em que, para propósitos ilustrativos, Ξ é me toxicarboni lamino e R1 é um grupo genérico que é representado como -P-W-P-C(=0)-V-NH-GP, -P-W-P-GP, -P- W-GP, -P-GP, ou -0-GP. Tratamento de 4a (ou 4c, 4e, 4g, 4i) com cloroformato de metilo sob condições básicas (por exemplo, hidróxido de sódio) proporciona a molécula 4b (ou 4d, 4f, 4h, 4j).
Esquema 5. Síntese representativa de R1-P-W-P-R2
0 esquema 5 mostra uma síntese geral de um intermediário R^-P-W-P-R2 da revelação em que, para propósitos ilustrativos, R1 e R2 são grupos de proteção independentes e W é uma unidade de dois anéis aromáticos construída via uma ciclização mediada por metal de transição. A alquilação de fenol 5b com um brometo de alquilo, tal como 5a, proporciona o éter 5c. A ciclização dos anéis aromáticos na presença de um catalisador de paládio proporciona o composto 5d. 0 tratamento de 5d com CuBr2 proporciona a α-halocetona 5e, que proporciona 5f após adição de um ácido sob condições básicas (por exemplo, Et3N) . A reação de 5f com uma amina ou sal de amina (por exemplo, acetato de amónio) propicia a molécula que contém imidazol 5g. A oxidaçao de 5g, Si, ou SI pode ser conseguida por aquecimento na presença de Mn02 para proporcionar 5h, 5j, ou 5m, respetivamente. A conversão de 5g ou 5h com um catalisador de paládio, tal como Pd2dba3 e X-Phos, e uma fonte de boro tal como bis (pinacolato) diboro proporciona o éster borónico 5i ou 5j . 0 éster borónico é acoplado com um parceiro de acoplamento apropriado (por exemplo, 5k) usando um catalisador de paládio, tal como Pd(PPh3) 4 ou PdCl2 (dppf) , para propiciar 51 ou 5m. Para cada reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição, os papéis do nucleófilo e eletrõfilo podem ser invertidos para proporcionar o mesmo produto de acoplamento. Outros acoplamentos cruzados mediados por metal de transição que possibilitam a construção de W, mas utilizam parceiros de acoplamento e reagentes alternativos, incluem, mas não se limitam a, a acoplamentos de Negishi, Kumada, Stille, e Ullman, Para a preparação de grupos W que contêm dois anéis aromáticos alternativos, este esquema geral pode ser aplicado através da escolha apropriada dos reagentes de partida.
Esquema 6. Síntese representativa de R1-P-W-P-R2
0 esquema ô mostra uma síntese geral de um intermediário R^-P-W-P-R2 da revelação em que, para propósitos ilustrativos, R1 e R2 são grupos de proteção independentes e W é uma unidade de dois anéis aromáticos construída via uma ciclização mediada por metal de transição. 0 tratamento de 5d com um reagente de vinilo ativado (por exemplo, viniltrifluoroborato de potássio) na presença de um catalisador de paládio (por exemplo, acetato de paládio e S-Phos) proporciona o composto de vinilo 6a. A conversão à correspondente a-halo cetona pode ser conseguida por meio da bromação com N-bromosucinimida, seguido de oxidação com Mn02. 0 deslocamento da a-halo cetona procede pela adição de um ácido sob condições básicas (por exemplo, Et3N) . A bromação de 6d procede após tratamento com tribrometo de piridínio, e é seguido da adição de um segundo ácido sob condições básicas para proporcionar o diéster 6e. A reação de 6e com uma amina ou sal de amina (por exemplo, acetato de amónio) propicia a molécula que contém imidazol Sf. A oxidação de 6f pode ser conseguida na presença de Mn02 para proporcionar 6g.
FerrniiaYna *7 Qít*íí*ôesô τ'ΡΠΤάβίΛίπί'Λί" Ί tra r! o T? «. 'XTP1 ( — Ο \ .'D.Iaí.O.I? ιΜ hi U<£?j.!li€i / * Ο JL JL Ja Va> 'nS fcp ΰ iJ> hr^r JCi 'aí I? íeírii W (S&amp; W J· V Pi U'S* Ml V V· \ "* W / ih i¥ iCi Av
0 esquema 7 mostra uma síntese geral de um intermediário E-V-C(=0)-P-W-P-R da revelação em que, para propósitos ilustrativos, R é um grupo de proteção e W é uma unidade de dois anéis aromáticos. 0 deslocamento da a-halo cetona 6b procede pela adição de um ácido sob condições básicas (por exemplo, Et3N) . A bromação de 7b procede após tratamento com tribrometo de piridínio, e é seguido da adição de um segundo ácido sob condições básicas para proporcionar o diéster 7c. A reação de 7c com uma amina ou sal de amina (por exemplo, acetato de amónio) propicia a molécula que contém imidazol 7d. A oxidação de 7d pode ser conseguida na presença de Mn02 para proporcionar 7e.
Esquema 8, Síntese representativa de R-P-W-P-C(=0)-V-E
I
0 esquema 8 mostra uma síntese geral de um intermediário E-V-C(=0)-P-W-P-R da revelação em que, para propósitos ilustrativos, R é um grupo de proteção e W é uma unidade de dois anéis aromáticos. 0 deslocamento da a-halo cetona 6d procede pela adição de um ácido sob condições básicas (por exemplo, Et3N) . A reação de 8a com uma amina ou sal de amina (por exemplo, acetato de amónio) propicia a molécula que contém imidazol 8b. A oxidação de 8b pode ser conseguida na presença de Mn02 para proporcionar 8c.
Esquema 9. Síntese representativa de E-V-C(=0)-P-W-P-C(=0)-V-E
0 esquema 9 mostra uma síntese geral de uma molécula de E-V-C(=0)-P-W-P-C(=0)-V-E da revelação em que, para propósitos ilustrativos, E é etilcarbonilamino. 0 tratamento de 9a ou 9c com um ou dois equivalentes respetivamente de cloreto de propionilo sob condições básicas (por exemplo, hidróxido de sódio) proporciona a molécula 9b ou 9d.
Esquema 10. Síntese representativa de R1-P-W-P-R2
O esquema 10 mostra uma síntese geral alternativa de um intermediário R1-P-W-P-R2 em que, para propósitos ilustrativos, R1 e R2 são grupos de proteção independentes e W é uma unidade de dois anéis aromáticos construída via uma ciclização mediada por metal de transição. A bromação de Sb com um agente de bromação (isto é, tribrometo de piridínio) proporciona o dibrometo 10a. 0 deslocamento do brometo primário então procede pela adição de um ácido sob condições básicas (por exemplo, K2C03) para proporcionar lOd. A conversão a 10f ou lOg pode ser conseguida seguindo os métodos descritos no Esquema 8.
Esquema 11. Síntese representativa de E-V-C(=0)-P-W-P-R
0 esquema 11 mostra uma síntese geral alternativa de um intermediário E-V-C(=0)-P-W-P-R em que, para propósitos ilustrativos, R é um grupo de proteção e W é uma unidade de dois anéis aromáticos. A bromação de 6b com um agente de bromação (isto é, tribrometo de piridínio) proporciona o dibrometo 10a. 0 deslocamento do brometo primário então procede pela adição de um ácido sob condições básicas (por exemplo, K2C03) para proporcionar 11b. A conversão a lld ou lie pode ser conseguida seguindo os métodos descritos no Esquema 8.
Esquema 12. Síntese representativa de R1-V-C(=0)-P-R2
0 esquema 12 mostra uma síntese geral de um intermediário R1-v~C(=0)-P-R2 em que, para propósitos ilustrativos, P é pirrolidina, R1 é um grupo genérico que é representado como -E ou um grupo de proteção de amino, e R2 é um grupo genérico que é representado como -C(=0)-0-GP. 0 acoplamento de amina 12a (ou 12d) com ácido 12b ou 12e é conseguido usando um reagente de acoplamento de péptido (por exemplo, HATU) para propiciar 12c (ou 12 f) respetivamente. A conversão de 12 f a 12c pode ser conseguida por meio da remoção do grupo de proteção apropriado, seguido de tratamento com cloroformato de metilo sob condições básicas (por exemplo, hidróxido de sódio).
Esquema 13. Síntese representativa de E-V-C(=0)-P-W-P-C(=0)-V-E
0 esquema 13 mostra uma síntese geral alternativa de um intermediário E-V-C(=0)-P-W-P-C(=0)-V-E em que para propósitos ilustrativos, W é uma unidade de dois anéis aromáticos. 0 deslocamento de ambos os brometos procede pela adição de um ácido sob condições básicas (por exemplo, K2C03) para proporcionar 11c. A conversão a lld ou lie pode ser conseguida seguindo os métodos descritos no Esquema 8. Forma de Realização Específicas
Numa forma de realização, a revelação proporciona um composto de fórmula:
A revelação será agora ilustrada pelos seguintes exemplos não limitativos. As seguintes abreviaturas são usadas ao longo de toda a memória descritiva, incluindo os
Exemplos Intermediário 1
7 -(2-Bromo-5-clorobenziloxi)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona A uma solução agitada de 7-hidroxi-l-tetralona (13,9 g, 85,7 mmol) e l-bromo-2-(bromometil)-4-clorobenzeno (25,ô g, 90,0 mmol) em dimetilformamida (850 ml) foi adicionado carbonato de potássio (24 g, 172 mmol) . A reação foi agitada sob árgon durante 18 horas então diluída com acetato de etilo (1 L) . Os orgânicos foram lavados três vezes com água e uma vez com salmoura, A camada orgânica foi então seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Ao óleo resultante foi adicionado metanol (500 ml) e a suspensão foi agitada durante trinta minutos. 7-(2-bromo-5-clorobenziloxi)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (27,8 g, 89 à de rendimento) foi isolado por filtração. 3-Cloro-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona A um balão de 1 L que contém pivalato de paládio (II) (1,18 g, 3,8 mmol), tri (4-fluorofenil)fosfina (1,20 g, 3,8 mmol), ácido piválico (2,33 g, 22,8 mmol) e carbonato de potássio (31,8 g, 228 mmol) foi adicionada uma solução de 7-(2- bromo-5-clorobenziloxi)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (27,8 g, 7ô,2 mmol) em dimetilacetamida (380 ml) . 0 balão foi evacuado e preenchido de volta com ãrgon 5 vezes e então agitado sob árgon a Ô0 °C durante 24 horas. A reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e diluída com MTBE e água. A mistura bifásica resultante foi agitada durante 3 horas e filtrada através de Celite, enxaguando com MTBE. A camada orgânica do filtrado foi separada e então lavada duas vezes com água e uma vez com salmoura. Os orgânicos foram então secos com sulfato de magnésio, filtrados, concentrados e purificados por meio de cromatografia em coluna flash (Hexanos*DCM) para produzir 3-cloro-10,il-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona (14,4 g, Ô7 à de rendimento) como um sólido branco pérola. 3-Vinil-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona
Um balão de fundo redondo de 3 tubuladuras seco em forno de 500 ml foi arrefecido sob Ar, então carregado com 3-Cloro-10,11- dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona (12,0 g, 42,1 mmol), viniltrifluoroborato de potássio (8,47 g, ô,32 mmol), Pd(0Ac)2 (473 mg, 2,11 mmol), SPhos (1,74 g, 4,25 mmol), K2C03 (17,5 g, 12ô mmol) e propanol anidro (120 ml) . A mistura de reação foi salpicada com Ar durante lô min, então aquecido até o refluxo durante 5,5 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi arrefecida até a TA e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo bruto foi suspenso em DCM, então lavado com H20 e salmoura. A solução orgânica foi seca em MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado ainda via plugue de sílica, eluindo com DCM para propiciar 3- vinil-10,ll-dihidro-5H- dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona (10,2 g, 87 à). 3 -(2-Bromoacetil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona 3-Vinil-10,11-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona (9,98 g, 30,1 mmol) foi dissolvida numa solução agitada de THF (70 ml), DMSO (70 ml) e H20 (35 ml). NBS (ô,75 g, 37,9 mmol) foi adicionado numa única porção e a mistura de reação foi agitada à TA durante 33 min. Após a conclusão, o meio de reação foi diluído com EtOAc e lavado duas vezes com H20 e uma vez com salmoura. A fase orgânica foi seca em MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A bromohidrina bruta resultante foi suspensa em DCM (200 ml) e tratada com Mn02 ativado (Ô2,7 g, 722 mmol) . Após agitação durante 15 h à TA, a mistura de reação foi filtrada em celite e o bolo de filtro foi enxaguado diversas vezes com DCM. 0 filtrado combinado (-400 ml) foi tratado com MeOH (-100 ml) e a mistura foi gradualmente concentrada sob pressão reduzida, fazendo com que o material sólido precipite da solução. Quando o volume de líquido alcançou -200 ml, o sólido foi retirado por filtração e enxaguado com MeOH. A sequência de concentração*precipitação*filtração*enxague foi realizada 2x mais, resultando na recolha de 3 colheitas de 3-(2-bromoacetil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona em pó (7,49 g, 5ô 0 ao longo de 2 etapas).
Intermediário 2
3 -(2-bromoacetil)-10,11 - 9-bromo-3-(2- dihidro- 5H- bromoacetil)-10,11- dibenzo[c,g]cromen-8(9H)- dihidro-5H- ona dibenzo[c,g]cromen- 8(9H)-ona 9-Bromo-3-(2-bromoacetil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona
Uma mistura de 3-(2-bromoacetil)-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona (2,58 g, ô,95 mmol), tribrometo de piridínio (2,5ô g, 8,0 mmol), diclorometano (22 ml) e metanol (2,5 ml) foi agitada em cerca de 20 °C durante 3 horas para obter uma suspensão. 0 produto precipitado foi filtrado, lavado com diclorometano (10 ml) e seco num forno a vácuo a 40 °C para dar 9-bromo-3-(2-bromoacetil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona (2,ô2 g, 84 à de rendimento) . 400 MHz 1H RMN (CDC13) δ 8,03 - 8,01 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,71 (s, 1H) , 7, Ô7 (s, 1H) , 5,19 (s, 2H) , 4,74 (dd, J = 4,1,4,1 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,37-3,29 (m, 1H), 2,99-2,92 (m,1H), 2,59-2,40 (m, 2H).
Intermediário 2a
3-(2-bromo-l - 9-bromo-3 -(2-bromo-1 - 9-bromo-3 -(2- hidroxietil)-10,11 - hidroxietil)-10,11 - bromoacetil)-10,11 dihidro-5H- dihidro-5H- dihidro-5H- dibenzo [c, g] cromeri- dibenzo [c, g] cromen-8 (9H) - dibenzo [c, g] crornen-8(9H)-ona ona 8(9H)-ona 9-Bromo-3-(2-bromoacetil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona À 3 -(2-bromo-1-hidroxietil)-10,ll-dihidro-5H- dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona (20,3g, 54,4 mmol) em DCM (3Ô5 ml) foi adicionado MeOH (22 ml) e tribrometo de piridínio (18,24 g, 57,0 mmol) . Após 2 h, água foi adicionada (100 ml) e após uma breve agitação as camadas se dividem e a camada orgânica do fundo foi colhida. A camada orgânica foi então lavada com HC1 alM (100 ml) ea camada orgânica do fundo que contém 9-bromo-3 -(2-bromo-1-hidroxietil)-10,11- dihidro-5H- dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona foi colhida. 400 MHz ^ RMN (CDC13) 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,Ô8 (s, 1H) , 7,ôl (s, 1H), 7,42 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,99-4,90 (m, 1H), 4,73 (dd, J = 4,1,4,1 Hz, 1H), 3,09-3,00 (m, 1H) , 3,58-3,53 (m, 1H) , 3,35-3,27 (m, 1H) , 2,90-2,90 (m, 1H), 2,58-2,44 (m, 2H), C-OH não observado. À 9-bromo-3-(2-bromo-l-hidroxietil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona (aproximadamente 54,4 mmol) em DCM (3Ô5 ml) foi adicionado bicarbonato de sódio (5,45 g), brometo de sódio (ô,14 g), TEMPO (lô,55 mg) e água (Ô0 ml). A solução foi arrefecida entre 0-5 °C e ô % de alvejante (91,5 ml) foi adicionado. Após 1 h álcool isopropílico (20 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente. A agitação foi interrompida, as camadas separadas e a camada orgânica inferior foi colhida e concentrada por meio da remoção de aproximadamente 345 g de solvente. A suspensão foi filtrada e o bolo lavado com 50 ml de água e então 50 ml de DCM (pré-arrefecidos até 5 °C). Os sólidos foram colhidos e secos sob vácuo para obter 9-bromo-3-(2-bromoacetil)-10,11-dihidro-5H- dibenzo[c,g]cromen- 8(9H)-ona (18,ô g, 7ô % de rendimento). 400 MHz XH RMN (CDC13) δ 8,03-8,01 (m, 1H) , 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,Ô7 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,74 (dd, J= 4,1,4,1 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,37-3,29 (m, 1H) , 2,99-2,92 (m,1H) , 2,59-2,40 (m, 2H)™ 100 MHz 13C RMN(CDC13) δ 190,4, 189,0, 154,2, 13ô,ô, 134,1, 133,9, 132.9, 131,8, 129,3, 127,2, 125,ô, 124,2, 123,3, 117,0, 08.1.49.9, 31,8, 30,4, 25,5.
Intermediário 2b
3-cloro-10, ll-dihidro-5H- 3-( (trimetilsilil) etinil) --10,11 - dibenzo[c,g]cromen-8(9H)- dihidro- 5H-dibenzo[c,g]cromen- ona 8(9JT)-ona
3-acetil-10,ll-dihidro-5H- 9-bromo-3-(2-bromoacetil)-10,11- dibenzo [c, g] cromen-8 (9H) -ona dihidro-5J-J- dibenzo[c, g]cromen-8(9H)-ona 3- ((Trimetilsilil)etinil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona
Um balão de 300 ml equipado com um agitador aéreo e urn condensador de refluxo sob uma atmosfera de azoto foi carregado com 3-cloro-10,11-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona (10,Og, 35,12 mmol), fosfato de tripotássio anidro em pó (22,4 g, 105,4 mmol), XPhos (1,34 g, 2,81 mmol), e PdCl2 (MeCN) 2 (3Ô4 mg, 1,40 mmol) . Acetonitrilo (140 ml) foi adicionado seguido de TMSacetileno (18 ml, 141 mmol). A mistura foi aquecida até Ô5 °C. Após ô h, a reação foi julgada como completada, e a mistura foi arrefecida até 20 °C. A mistura foi filtrada através de um funil frito, e o bolo de filtro foi lavado com acetonitrilo. 0 filtrado foi concentrado a cerca de 150 ml sob pressão reduzida e extraído com heptano (50 ml, 3 x 100 ml). N-Acetil cisteína (15 g) foi adicionada a fase de acetonitrilo, e a mistura foi agitada durante 5 h a 45 °C. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente, filtrada através de um funil frito, e o bolo de filtro foi lavado com acetonitrilo. 0 filtrado foi concentrado a cerca de 120 ml sob pressão reduzida. Água (120 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 40 minutos a 45 °C e então arrefecida até a temperatura ambiente. Após 30 minutos, a mistura foi filtrada através de um funil frito para proporcionar 3-((trimetilsilil)etinil)-10,11- dihidro-5H-
dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona (4,07 g, 33,4 % de rendimento) como um sólido amarelo: 400 MHz 1H RMN (CDC13) δ 7,ô5 (d, J - 8,1 Hz, 1H) , 7, Ô0 (S, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,47 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 5,0Ô (s, 2H), 2,95 (t, J = ô,l Hz, 2H), 2,Ô7 - 2,59 (m, 2H), 2,18 - 2,08 (m, 2H), 0,2ô (s, 9H) . 3-Acetil-10,11-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona
Um frasco de 20 ml com barra de agitação foi carregado com 3-((trimetilsilil)etinil)-10,11-dihidro-5H- dibenzo[c,g]cromen- 8(9H)-ona (850 mg, 2,44 mmol) e ácido fórmico (9,8 ml). A solução foi aquecida até Ô5 °C. Após 3 h, a reação foi julgada como completada. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida™ o resíduo resultante foi absorvido em CH2C12 e carregado num cartucho de sílica gel pré-empacotado de 25 g. 0 produto foi purificado por meio de cromatografia numa coluna de sílica gel pré-empacotada de 80 g eluindo com um gradiente de solvente de 5 % a 85 % EtOAc*hexanos. As frações que contêm produto foram combinadas e concentradas para proporcionar 3-acetil-10,11-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona (ôlô mg, 8ô %): 400 MHz XH RMN (CDC13) δ 8,00 - 7,94 (m, 1H) , 7,81 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,Ô4 (s, 2H), 5,1Ô (s, 2H), 2,98 (t, J = ô, 1 Hz, 2H) , 2,Ô9 - 2,Ô4 (m, 2H) , 2,Ô3 (s, 3H) , 2,21 - 2,09 (m, 2H). 9-Bromo-3-(2-bromoacetil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona
Um frasco de 2 0 ml com uma barra de agitação foi carregado com 3-acetil-10,11-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona (100 mg, 0,3ôô mmol), 9:1 CH2Cl2*MeOH (3,4 ml) e tribrometo de piridínio (24ô mg, 0,709 mmol). A solução foi aquecida até 35 °C. Após 30 minutos, a reação foi julgada como completada. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc (50 ml) e sequencialmente lavada com Na2S203 saturado aquoso (20 ml), NaHC03 aquoso a 2 % (20 ml) , água (20 ml) , e salmoura (10 ml) . A fase orgânica foi seca em MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida resultando em 9-bromo-3-(2-bromoacetil)-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona (Ô8 mg, 41 %) : 400 MHz :LH RMN (CDC13) δ 8,03 - 8,01 (m, 1H) , 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,74 (dd, J = 4,1,4,1 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,37-3,29 (m, 1H), 2,99 - 2,92 (m,1H), 2,59 - 2,40 (m, 2H). Intermediário 3
2-(terc-Butoxicarbonilamino)-5-oxohexanoato de (S)-etilo.
Uma solução de N-Boc (S)-piroglutamato de etilo (20,0 g, 11,1 mmol) foi em THF anidro (150 ml) num balão de fundo redondo de duas tubuladuras sob ãrgon foi arrefecida até -40 °C. Solução de brometo de metilmagnésio (3,0 M em Éter, 28,5 ml, 85,5 mmol) foi adicionada à mistura de reação gota a gota ao longo de 30 minutos. A reação foi agitada durante 4 h a -40 °C então durante 1 h a 0 °C. A reação foi dividida em partições entre acetato de etilo e solução de cloreto de amónio saturado e acidificada com HC1 a 1 N. A camada aquosa foi extraída mais duas vezes com etilacetato. As camadas orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio. 0 material bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna (20% -40% de EtOAc/hexanos) para produzir 2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-oxohexanoato de (S)-etilo como um óleo viscoso e foi usado diretamente na seguinte etapa. 5-Metil-3,4-dihidro-2H-pirrol-2-carboxilato de (S)-etilo. 2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-oxohexanoato de (S) -
etilo num balão de 1 L foi tratado com uma solução de ácido trifluoroacético * diclorometano (mistura 1:1, 100 ml). A efervescência foi observada e a mistura foi deixada a agitar durante 4 horas à temperatura ambiente. Após cujo tempo os voláteis foram removidos a vácuo para produzir 5-metil-3,4-dihidro- 2H-pirrol-2-carboxilato de (S)-etilo como um óleo, e usado diretamente na seguinte etapa. 5-Metilpirrolidina-2-carboxilato de (2S,5S) -etilo. 5-metil-3,4-dihidro-2H-pirrol-2-carboxilato de (S)- etilo num balão de 1 L foi dissolvido com etanol (400 ml) foi evacuado e carregado com árgon três vezes (3x). Paládio em carbono (aproximadamente 150 mg, 10 % p*p, seco) foi adicionado e a reação foi evacuada de gás e carregada com hidrogénio gás (3x) . A reação foi deixada a agitar sob hidrogénio atmosférico durante lô horas. A mistura foi filtrada através de um plugue de celite e o filtrado foi concentrado a vácuo. Dietil éter foi adicionado ao óleo e um precipitado foi formado. A mistura foi filtrada para produzir 5- metilpirrolidina-2-carboxilato de (2S,5S)- etilo, como um sólido branco (10, ô g, ôl,4 mmol, 8ô, 1 % ao longo de três etapas). 1H RMN (400 MHz, cdcl3) δ 4,48 (dd, 1H) , 4,21 (q, 2H) , 3,92 - 3,80 (m, 1H) , 2,52 - 2,3Ô (m, 1H) , 2,32 - 2,13 (m, 2H) , 1,15 - 1,00 (m, 1H) , 1,51 (d, 3H), 1,30 (t, 3H). 5-Metilpirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S,5S) -1-terc- butil 2-etilo. A uma solução de 5-metilpirrolidina-2-carboxilato de (2S,5S)-etilo (1,0 g, 44,5 mmol) em diclorometano (250 ml), anidrido de di-terc-butilo (10,1 g, 49,0 mmol), diisopropiletilamina (11,1 ml, 98,0 mmol) gota a gota ao longo de 10 minutos, e dimetil amino piridina (0,21 g, 2,23 mmol) foram adicionados sucessivamente. A efervescência foi observada e a mistura foi deixada a agitar durante lô horas à temperatura ambiente. A reação foi lavada com HC1 (250 ml, de 1 N) . A camada orgânica foi então seca com sulfato de sódio. 0 material bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna (5 % - 25 % de EtOAc*hexanos) para produzir 5-metilpirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S,5S)-1-terc-butil 2-etilo como um óleo (ô,4ô g, 25,1 mmol, 5ô %). LCMS-ESI": calculado para C13H23NO4: 251, lô (M")™
Encontrado: 258,10 (M"Hi!).
Acido (2S,5S) -1-(terc-butoxicarbonil)-5-metilpirrolidina- 2-carboxílico. A uma solução de 5-metilpirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S,5S)-1-terc-butil 2-etilo (ô,4ô g, 25,1 mmol) em etanol (20 ml) foi adicionado monoidrato de hidróxido de lítio (2,11 g, 50,2 mmol) e água desionizada (12 ml) . A mistura foi deixada a agitar durante lô horas então dividida em partições entre etilacetato e uma mistura 1:1 de salmoura saturada e HC1 a 1 N. A camada aquosa foi extrarda um tempo adicional com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio e o solvente foi removido a vácuo para produzir ácido (2S,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-metilpirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (quant.) e foi usado diretamente na seguinte etapa.
Intermediário 4
1- ((S)-2 -(Metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-5-metilpirrolidina-2-carboxilato de (2S,5S) -etilo. 5-Metilpirrolidina-2-carboxilato 2,2,2- trifluoroacetato de (2S,5S)-etilo (10,0 g, 39,3 mmol), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (ô,88 g, 39,3 mmol) e HATU (14,9 g, 39,3 mmol) foram combinados em DMF (100 ml) e DIPEA (15,0 ml, 8ô,5 mmol) foi adicionado. Após agitação durante 1 h à TA, a mistura de reação foi diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada sucessivamente com HC1 a 10 %, NaHC03 saturado aquoso e salmoura, então seca em MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para propiciar l-((S)-2- (metoxicarbonilamino)-3- metilbutanoil)-5-metilpirrolidina- 2- carboxilato de (2S,5S)-etilo. 0 material bruto foi levado adiante sem purificação adicional. Ácido (2S,5S) -1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3- metilbutanoil)-5-metilpirrolidina-2-carboxílico. 1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-5-metilpirrolidina-2-carboxilato de (2S,5S)-etilo (39,3 mmol, assumindo conversão completa da transformação anterior) foi suspenso em MeOH (200 ml) e LiOH aquoso (1,0 M, 100 ml, 100 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada d*n, então concentrada sob pressão reduzida para remover a maioria do MeOH. A solução aquosa foi lavada 2x com DCM antes de ser acidificada até pH ~l-2 com HC1 a 10 à. A fase aquosa ácida foi então extraída 5x com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram secos em MgS04 filtrados e concentrados sob pressão reduzida para propiciar Ácido (2S,5S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3- metilbutanoil)-5-metilpirrolidina-2-carboxílico (ô,89 g, 5ô à ao longo de 2 etapas).
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2.4- Dimetil pirrolidina-1,2,4-tricarboxilato de (2S,4S) -1-terc-butilo. A uma solução de 2-metil 4-cianopirrolidina-1,2 -dicarboxilato de (2S,4S)-1-terc-butilo (9,0 g, 35,4 mmol) em MeOH (19ô ml) foi adicionado HC1 (4 M em 1,4-dioxano, 100 ml, 403 mmol) . A solução foi agitada à temperatura ambiente durante lô h e concentrada a vácuo. 0 intermediário bruto foi dissolvido em EtOAc (180 ml) e basifiçado com bicarbonato aquoso (sat.). Dicarbonato de di-terc-butilo (8,5 g, 38,9 mmol) foi adicionado e a solução bifãsica foi agitada à temperatura ambiente durante 12h. As camadas foram então separadas e a camada aquosa foi extraída de volta com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2S04, e concentradas. 0 óleo bruto foi purificado por meio de cromatograf ia em sílica gel (15 % a 40 % a 100 % de
EtOAc*Hexanos) para proporcionar 2,4-dimetil pirrolidina- 1.2.4- tricarboxilato de (2S,4S)-1-terc-butilo (9,5ô g, 94 %) . Ácido (3S,5S)-1-(terc-butoxicarboni1)-5- (metoxicarbon.il) pirrolidina-3 -carboxílico. A uma solução de 2,4-dimetil pirrolidina-1,2,4 -tricarboxilato de (2S,4S)-1-terc-butilo (9,5ô g, 33,3 mmol) em THF (70 ml) a 0 °C (temperatura externa, banho de gelo) foi adicionado NaOH (aquoso a 1 N, 33 ml, 33,3 mmol) gota a gota ao longo de 15 min. A solução foi agitada a 0 °C durante 5 h antes de acidificação com HC1 (1 N) . A solução foi extraída com EtOAc (3x) . As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2S04 e concentradas. 0 óleo bruto foi purificado por meio de cromatograf ia em sílica gel (2 % a 5 % a 10 % de MeQH*CH2Cl2) para proporcionar ácido (3S,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5- (metoxicarbonil)pirrolidina-3-carboxílico (ô,38g, 70 %). 2-Metil 4 -(hidroximetil)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S,4S) -1-terc-butilo. A uma solução de ácido (3S,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-(metoxicarbonil)pirrolidina-3-carboxílico (ô,38 g, 23,3 mmol) em THF (llô ml) a 0 °C (temperatura externa, banho de gelo) foi adicionado Et3N (4,9 ml, 3 5,0 mmol) e cloroformato de etilo (2,7 ml, 28,0 mmol) . A solução resultante foi agitada a 0 °C durante 45 min, durante cujo tempo se forma um precipitado branco. A mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada. 0 intermediário bruto foi dissolvido em THF (59 ml) e arrefecido até 0 °C (temperatura externa, banho de gelo). NaBH4 (4,41 g, llô, 7 mmol) em H20 (59 ml) foi lentamente adicionado e a solução resultante foi agitada a 0 °C durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com H20. A camada aquosa foi extraída de volta com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2S04 e concentradas. 0 óleo bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (42 % a Ô9 % a 100 % de
EtOAc*Hexanos) para proporcionar 2-metil 4- (hidroximetil)pirrolidina-1,2- dicarboxilato de (2S,4S)-1-terc-butilo (3,ô3 g, Ô0 %). 2-Metil 4 -(metoximetil)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S,4S) -1-terc-butilo. A uma solução de 2-metil 4-(hidroximetil)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-1-terc-butilo (2,57 g, 9,9 mmol) em CH2C12 (50 ml) foi adicionado AgOTf (4,07 g, 15,8 mmol) e 2, ô-di - terc-butilpiridina (4,4 ml, 19,8 mmol) . A mistura de reação foi arrefecida até 0 °C (temperatura externa, banho de gelo) e Mel (0,98 ml, 15,8 mmol) foi lentamente adicionado. A suspensão resultante foi agitada a 0 °C durante 1,5 he à temperatura ambiente durante 1,5 h. A suspensão foi diluída com CH2C12 e filtrada através de celite. 0 filtrado foi concentrado até a secura, dissolvido em Et20, e lavado com HC1 (1 N) e salmoura. As camadas aquosas foram extraídas de volta com Et20 e as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2S04 e concentradas. 0 óleo bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (10 à a 75 à a 100 à de EtOAc*Hexanos) para proporcionar 2-metil 4 -(metoximetil)pirrolidina-1,2 -dicarboxilato de (2S,4S) -1-terc-butilo (2,11 g, 78 à). LH-RMN: 400 MHz, (CDC13) δ: (mistura de rotámeros, maior relatado) 4,20 (t, 1H) , 3,71 (s, 3H) , 3, Ô7 (m, 1H) , 3,34 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,lô (t, 1H), 2,43 (m, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,38 (s, 9H). Ácido (2S,4S) -1-(Terc-butoxicarbonil)-4- (mλ}* AVI rnâ fr* ΐ 1 ^ η ΐ ττ*λ1 ί /¾ ΐ ·η s ^ Ο «, r*3τ 1 ΐ \ Jtllw ίι VMR* αΙ·α9ιΙι%» ί) fi· ·ί / Μ hJm JL Jv w mm &amp;· Vm mL JlJlCt MB %» Cil hU V>Mit MM mAm «Cf» W W 9 A uma solução de 2-metil 4-(metoximetil)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-1-terc-butilo (2,11 g, 7,7 mmol) numa mistura de THF (38 ml) e MeOH (15 ml) foi adicionado LiOH (2,5 M aquoso, 15 ml, 38,0 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, e acidificada com HC1 aquoso (1 N). 0 produto desejado foi extraído com CH2C12 (4x). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2S04 e concentradas para proporcionar ácido (2S,4S)-1-(terc- butoxicarbonil)-4- (metoximetil)pirrolidina-2-carboxílico (2,0 g, 99 %) . ‘Ή- RMN: 4 00 MHz, (CDC13) δ: (mistura de rotámeros, maior relatado) 4,33 (t, 1H) , 3, Ô5 (m, 1H) , 3,35 (m, 2H) , 3,32 (s, 3H), 3,lô (t, 1H), 2,45 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), l,4ô (s, 9H) .
Intermediário 6
Ácido (2S,58)-1-((28,3S)-2-(metoxicarbonilamino)-3 - metilpentanoil)-5 metilpirrolidina-2 -carboxílico. Ácido (2S,5S)-1-((2S,3S)-2-(metoxicarbonilamino)-3- metilpentanoil)-5 metilpirrolidina-2-carboxilico foi sintetizado do mesmo modo que para o Intermediário 4 substituindo ácido (S)-2 -(metoxicarbonilamino)-3 - metilbutanoico com ácido (2S,3S)-2-(metoxicarbonil-amino)-3-metilpentanoico MS (ESI) m/z 301,19 [M " H]". Intermediário 7
Ácido (2S,5S)-1-(Terc-butoxicarboni1)-5-etilpirrolidina-2-carboxílico. Ácido (2S,5S)-I-(Terc-butoxicarbonil)-5- etilpirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado do mesmo modo que para o Intermediário 3 substituindo brometo de etilmagnésio por brometo de metilmagnésio. 1HRMN (400 MHz, DMSO-dÔ) : δ 12,37 (1H, s) , 4,05-4,07 (1H, m) , 3,03-3,04 (1H, m), 2,13-2,15 (1 H, m), 1,03-1,90 (4H, m), 1,39 (10H, m) , 0,83 (3H, t, J = 7,2 Hz) .
Intermediário 8
Ácido (28,5S)-5-etil-l-((8)-2 -(metoxicarbonilamino)-3- metilbutanoil)pirrolidina-2-carboxílico. Ácido (2S,5 S)-5-etil-l-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado do mesmo modo que para o Intermediário 4 substituindo 5-metilpirrolidina-2-carboxilato 2,2,2-trifluoroacetato de (25.55) -etilo com 5-etilpirrolidina-2-carboxilato-HCl de (25.55) -metilo. MS (ESI) m/z 301,15 [Μ " H] ".
Intermediário 9
Ácido (2S,5S)-5-etil-l-((2S,3S)-2 -(metoxicarbonilamino)-3- ma f i 1 nâTífavíAT 1 i ήτ τγτ'άΙ υΉλυ ί 1 ί JÍfcl· TM? ·Μ^ mLi MW Bwv tw** JL JL MM Μ Μ \[Γ MW JL 5 MW MH MMI MW \|f HWW JL WM· MW Wt SI )H| JwÍB CiA HM MW^ H^0U HWW JL WWH Ημ]* φ Ácido (2S,5S)-5-etil-l-((2S,3S)-2- (metoxicarbonilamino)-3-metilpentanoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado do mesmo modo que para o Intermediário 4 substituindo ácido (S)-2- (metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico com ácido (2S,3S)-2-(metoxicarbonil- amino)-3-metilpentanoico e 2,2,2-trifluoroacetato de (2S,5S)-etil 5-metilpirrolidina-2-carboxilato com cloridrato de 5-etilpirrolidina-2- carboxilato de (2S,55)-metilo,
Intermediário 10
2-Metil 4-oxopirrolidina-1,2-dicarboxilato de (S)-1-terc-butilo
Cr03 (194 g, 1,94 mol) foi adicionado lentamente com agitação ao longo de 30 min a uma solução de piridina (340 ml) em DCM (900 ml) a 0 °C. A mistura foi aquecida até ta e 2-metil 4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S,4R)~ 1-terc-butilo (5ô g, 0,21ô mol) em DCM (700 ml) foi adicionado. A reação foi agitada vigorosamente durante 4 h a ta. 0 sólido escuro formado foi decantado e lavado com DCM. As fases orgânicas foram lavadas com NaHC03 aq., 10 % ácido cítrico aquoso, e salmoura, e secas em Na2S04 anidro. 0 solvente foi removido a vácuo e purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (PE: EtOAc=50:l a 10:1) para propiciar 2-metil 4-oxopirrolidina-1,2 - dicarboxilato de (S)-1 -terc-butilo (42,ô g, 81 I ) como óleo amarelo. 2-Metil 4-etilidenopirrolidina-1,2-dicarboxilato de (S)-1-terc-butilo
Uma solução de Ph3PEtBr (84 g, 227 mmol) e KOtBu (7o,7 g, 55Ô mmol) em THF (1100 ml) foi agitada à ta sob atmosfera de azoto durante 1 h, e então adicionado 2-metil 4-oxopirrolidina-1,2-dicarboxilato de (S)-1-terc-butilo (50 g, 2 0ô mmol) em THF (3 50 ml) gota a gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. TLC mostrou que a reação estava completada. A mistura foi extinta com NH4C1 aquoso e concentrada para remover THF, e então dissolvida em EtOAc e água. A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, seca em Na2S04, filtrada e concentrada. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna (PE: EtOAc=30:l to 5:1) para propiciar 2-metil 4-etilidenopirrolidina-1,2-dicarboxilato de (S)-1-terc-butilo (18,3 g, 35 à) como óleo amarelo. 2-Metil 4-etilpirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S)-1-terc-butilo
Uma mistura de 2-metil 4-etilidenopirrolidina-1,2-dicarboxilato de (S) -1-terc-butilo (50 g, 19ô mmol) , Pd*C (5 g) em EtOH (500 ml) foi hidrogenada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada e concentrada para propiciar 2-metil 4-etilpirrolidina-1,2 -dicarboxilato de (2S)-1-terc-butilo (9,8 g, 97 0 ) omo óleo incolor. Ácido (2S)-I-(terc-butoxicarboni1)-4-etilpirrolidina-2- carboxílico
Uma mistura de 2-metil 4-etilpirrolidina-1,2 -dicarboxilato de (2S)-1-terc-butilo (49,5 g, 0,19 mol), LiOH (950 ml, !M) em MeOH (1500 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. TLC mostrou que a reação estava completada. A mistura foi concentrada, o pH foi ajustado a 2 com HC1 a 1 N. A mistura foi extraída com EA, a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2S04, concentrada para propiciar ácido (2S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-etilpirrolidina- 2-carboxílico (45,5 g, 97 à) como sólido branco sem purificação adicional. 1-terc-Butil 4-etilpirrolidina-l,2-dicarboxilato de (2S)-2-benzilo
Uma mistura de ácido (2S)-1-(terc-butoxicarboni1)-4 -etilpirrolidina-2-carboxílico (45,5 g, 187 mmol), TEA (37,8 g, 3 74 mmol) em THF (1 L) foi adicionada gota a gota BnBr (38,5 g, 225 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada Kl temperatura ambiente durante a noite. TLC mostrou que a reação estava completada. A mistura foi concentrada para remover solvente. 0 resíduo foi dividido em partições entre EtOAc e água. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2S04 e concentrada. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna para dar 1-terc-butil 4-etilpirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S)-2-benzilo (4ô g, 74 à) como óleo incolor. 1-terc-Butil 4-etilpirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S)-2-benzilo foi separado por meio de SFC preparativa via uma coluna Chiralcel OD 250*50mm i.d. 10 μπι (Fase móvel: A para n-hexano e B para etanol (0,05 à de IPAm), Gradiente: A: B = 97:3, Taxa de fluxo: 100 ml/min, Comprimento de onda: 210 e 220 nm, Quantidade de injeção: 0,4 g por injeção) para proporcionar 1-terc-butil 4-etilpirrolidina-l, 2 - dicarboxilato de (2S,4S)-2-benzilo. Ácido (2S,4S)-I-(terc-butoxicarboni1)-4-etilpirrolidina-2-carboxílico
Uma mistura de 1-terc-butil 4-etilpirrolidina-1,2 -dicarboxilato (2S,4S)-2-benzilo (18 g, 54,1 mmol), Pd/C (3,ô g) em MeOH (1 L) foi hidrogenada 0 temperatura ambiente durante a noite. TLC mostrou que a reação foi completada. A mistura foi filtrada por Celite. 0 filtrado foi concentrado para propiciar ácido (2S,4S)-1-(terc- butoxicarbonil)-4-etilpirrolidina- 2-carboxilico (10 g, 77 à) como sólido branco. 1H RMN: 400 MHz CDC13:S 9,88 (1, 1H) , 4,31-4,19 (m, 1H) , 3,82-3,08 (m, 1H) , 3,03-2,95 (m, 1H) , 2,49-2,39 (m, 1H) , 2,12-2,03 (m, 1H) , 1,81-1,50 (m, 1H), 1,45 (d, J = 8 Hz, 11H), 0,92 (t, J = ô Hz, 3H). Intermediário 11
2-etil 4,5-dimetil-l H- pirrol- ácido rei-(2S,4S,5S)-1-(terc- 1,2-dicarboxilato de 1-terc- butoxicarbonil)- butilo 4,5-dimetilpirrolidina-2- carboxílico Ácido rei-(2S,4S,5S)-1-(terc-butoxicarboni1)-4,5- Η τι τγΐ λ Ί* τι 1 m τι τ 1 ι ρλ
Ui >&amp; Alijai» W Ha ah JU Jm W «Af <m (JU A AC* Μ V C8r *ín mWmW m «Cu W W t A uma solução de 2-etil 4,5-dimetil-lH-pirrol-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo (4,Qlô g, 15,02 mmol) em EtOH (100 ml) foi adicionado Platina em carbono (5 à, 0,58 g). A suspensão foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio (1 atm) durante 3 dias. A suspensão foi filtrada através de celite e lavada com MeOH. 0 filtrado foi concentrado e o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna (Si02, 5-10-20 E de EtOAc*Hexanos) para proporcionar 2-etil 4,5-dimetilpirrolidina-1,2-dicarboxilato de rel-(2S,4S,5S)-1-terc-butilo. A uma solução de 2-etil 4,5-dimetilpirrolidina-l,2-dicarboxilato de rei-(2S,4S,5S)-1-terc-butilo numa mistura de THF (70 ml), MeOH (25 ml), e H20 (25 ml) foi adicionado hidróxido de lítio (1,53 g, Ô3,7 mmol) . A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 h e a 45 °C durante 2 h. A solução foi arrefecida até a temperatura ambiente e HC1 (aquoso, 1 N, 70 ml) foi adicionado. Os orgânicos foram concentrados e a camada aquosa resultante foi extraída com EtOAc (3x) . As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2S04 e concentradas para proporcionar ácido rei-(2S, 4S,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4,5-dimetilpirrolidina-2-carboxílico (3,08 g, 84 0 ) Jntrf@3Tin@âi>3i2no X2
1-terc-Butil hexahidrociclopenta[b]pirrol-1,2(2H)- dicarboxilato de (2S,3aS,6aS)-2-benzilo A uma solução de cloridrato de octahidrociclopenta[b]pirrol-2-carboxilato de (2S,3aS,ôaS)-benzilo comercialmente disponível (4,70 g, lô,ô8 mmol) em cloreto de metileno (42 ml) foi adicionado Dicarbonato de di-terc-butilo (7,28 g, 33,3ô mmol) N,N- diisopropiletilamina (5,82 ml, 33,3ô mmol) e 4-(Dimetilamino)piridina (0,20 g, 1,Ô7 mmol). A solução foi agitada sob ar durante lô horas. Após a conclusão, a reação foi concentrada a vácuo, diluída em acetato de etilo, e lavada com HC1 a 1 M. As camadas aquosas foram extraídas de volta duas vezes com acetato de etilo e as camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. 0 resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (5-40 à de acetato de etilo em hexanos) para propiciar 1-terc-butil hexahidrociclopenta[b]pirrol-1,2(2H)-di- carboxilato de (2S,3aS,ôaS)-2-benzilo que foi usado sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 308,47 [M " Na]". Ácido (2S,3aS,6aS)-1-(terc- butoxicarbonil)octahidrociclopenta[b]pirrol-2-carboxílico A um balão de fundo redondo de 2 50 ml carregado com uma barra de agitação e 1-terc-butil hexahidrociclopenta[b]pirrol-1,2(2H)-dicarboxilato de (2S,3aS,ôaS)-2-benzilo (5,7ô g, lô,ô8 mmol) foi adicionado Paládio a 10 à em carbono (l,77g) . Etanol foi deitado na mistura e a mistura de reação foi evacuada e esguichada com gás hidrogénio três vezes. A suspensão foi agitada à temperatura ambiente sob e atmosfera de hidrogénio durante 24 horas. Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada para dar ácido (2S,3aS,ôaS)-1-(terc- butoxicarbonil)octahidrociclopenta[b]pirrol-2-carboxílico (4,45g, >99 0 ) . MS (ESI)m/z 250,21 [M " H] " .
Intermediário 13
1- ( (2S,3S)-2-(metoxicarbonilamino)-3- mâ 1* ΐ I naw t* 3ΤΊ Λ í Ί ^ fllví 1 ^ 1 i" a ΓΤ"ί ] ηΐ ν*ΐ*Λΐ . Ο „ na ttVíAV ί 1 3ί"Λ Ιίίξΐ? ySM MM Lm Ç5 « M C3L A Mt VHP MMV JL i MM^ (d >Mi &amp; MIM ^A MMM MM^ MM VM^ MMV V||f* MM Ç5 jfr Ml v58l S_ Ã*J J C^M MM WM VMM ^[1* MMM àU V(|# v58l JL Ã*J M*M ϋ^ΜΜ MMM MM CA VM^ de (2S,3aS,6aS)-benzilo A uma solução de cloridrato de octahidrociclopenta[b]pirrol-2-carboxilato de (2S,3aS,ôaS)-benzilo comercialmente disponível (10,0 g, 35,489 mmol) em cloreto de metileno (100 ml) foi adicionado ácido (2S,3S)- 2- (metoxicarbonilamino)-3-metilpentanoico (10,072g, 53,23 mmol), HATU (21,59 g, 50,78 mmol), e DIPEA (18,59 ml, 10ô,4ô mmol). A reação foi agitada durante a noite, em cujo tempo foi concentrada a vácuo, diluída em acetato de etilo e lavada com HC1 (1 N) . A camada aquosa foi extraída de volta com acetato de etilo, e os orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados. 0 óleo resultante foi diluído numa quantidade pequena de clorofórmio e filtrado para remover o precipitado de tetrametil ureia. 0 óleo resultante foi purificado por meio de cromatografia em fase normal (50 à de acetato de etilo em hexanos) para dar 1-((2S, 3S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilpentanoil)octahidrociclopenta[b]pirrol-2-carboxilato de (2S,3aS,ôaS)-benzilo (19,53 g, >9S à de rendimento) que foi usado sem purificação adicional. LCMS-ESI" calculado para C23H33N205: 417,23 ™ Encontrado: 417,37. ácido (2S, 3aS, 6aS) -1- ( (2S, 3S) -2 - (metoxicarbon.ilamino) -3-metilpentanoil)octahidrociclopenta[b]pirrol-2-carboxílico A um balão de fundo redondo de 2 50 ml carregado com uma barra de agitação e 1-((2S,3S)-2-(metoxicarbo-nilamino)-3-metilpentanoil)octahidrociclopenta[b]pirrol-2-carboxilato de (2S,3aS,ÔaS)-benzilo (19,53 g bruto, assumidos 35,49 mmol) foi adicionado Paládio a 10 0 em carbono (3,55 g). Etanol foi deitado na mistura e a mistura de reação foi evacuada e esguichada com gás hidrogénio três vezes. A suspensão foi agitada à temperatura ambiente sob e atmosfera de hidrogénio durante 3 dias. Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada para dar ácido (2S,3aS,ÔaS)-1-((2S,3S)-2-(metoxicarbonilamino)-3- metilpentanoil)octahidrociclopenta[b]pirrol-2-carboxílico (13,ô5g, >99 EI ) . LCMS-ESI" calculado para C1ÔH2ÔN26: 327,18™ Encontrado: 327,13.
Intermediário 14
ácido (2S,3aS,ÔaS)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil) octahidrociclopenta [b] pirrol-2- carboxílico ácido (2S,3aS,6aS)-1-((S)-2 -(metoxicarbonilamino)-3 - metilbutanoil)octahidrociclopenta[b]pirrol-2-carboxílico Ácido (2S,3aS,ÔaS)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3- metilbutanoil)octahidrociclopenta[b]pirrol-2-carboxílico foi sintetizado do mesmo modo que para o ácido (2S,3aS,ôaS)-1-((2S,3S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilpen-tanoil)octahidrociclopenta[b]pirrol-2-carboxílico substituindo ácido (2S,35)-2 -(metoxicarbonilamino)-3 - metilpentanoico com ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3- metilbutanoico. LCMS-ESI" calculado para C15H25N205: 313,17™ Encontrado: 313,12.
Intermediário 15
ácido (2S,5S)-1-((S)-2-((2R,ôR)-2,ô-dimetiltetrahidro- 2ff-piran-4-il)-2-(metoxicarbonilamino)acetil)-5-metilpirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5S)-1-((S)-2 -((2R,6R)-2,6 -dimetiltetrahidro-2H-piran-4 -il)- 2 -(metoxicarbonilamino)acetil)-5-metil- im ττλΊ i τη s - 9 «. r1 a tKav ti 1 i
jhsP MMI MM Ml Wtf» MM MIM Μ «Μ* M*M MM Μ V ΐίΛ» IMM (MH MH Ácido (2S,5S)-1-((S)-2-((2R,ôR)-2,ô-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-2- (metoxicarbonilamino)acetil)-5-metil-pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado do mesmo modo que para o Intermediário 4 substituindo ácido (S)-2 - (metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico com ácido (S)-2-((2R,ôR)-2,ô-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(metoxicarbonilamino)acético. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 5,33 - 5,lô (m, 1H) , 4,70 - 4,59 (m, 1H) , 4,54 (t, 1H) , 4,34 - 4,19 (m, 2H) , 4,12 (q, 1H) , 3,78 - 3,70 (m, 1H), 3,07 is, 3H) , 2,3/ - 2,17 (m, 3H), 2,15 - 2,07 (m, 1H) , 2,04 (s, 1H) , 1,84 - 1,73 (m, 1H) , 1,82 - 1,4 3 (m, 3H) , 1,32 (d, 3H) , l,2ô (d, 4H) , 1,11 (d, 3H) , 0,9ô (q, 1H) . LCMS-ESI!! calculado para C17H29N20Ô: 357,19
Encontrado: 357,08.
Exemplo AA (referência)
I-((28,38)-2-(Metoxicarbonilamino)-3-metilpentanoil)-5-metilpirrolidina-2-carboxilato de (2S,5S) -2-(9-bromo-8- oxo- 8,9,10,11-tetrahidro-5H-dibenzo[c,g] cromen-3 -il)-2- oxoetilo A uma suspensão de 9-bromo-3-(2-bromoacetil)-10,11-dihidro-SH-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona (4,00 g, 8,88 mmol) em diclorometano (50 ml) foi adicionado ácido (2S,5S)-1-((2S,3S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilpentanoil)-5-metilpirrolidina-2-carboxilico (2,80 g, 9,32 mmol) e K2C03 (1,84 g, 13,31 mmol). A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A reação foi diluída com diclorometano e lavada com HC1 aquoso (0,5 M) e Salmoura. As camadas aquosas foram extraídas de volta com diclorometano (2x), e as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2S04 e concentradas. 0 produto bruto foi levado diretamente à seguinte reação. 2-(3-(2-((2S,5S)-1-((2S,3S)-2-(Metoxicarbonilamino)-3-metilpentanoil)-5-metilpirrolidina-2-carboniloxi)acetil)- 8 -oxo- 8,9,10,11-tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-9-il) 5- metilpirrolidina-1,2- dicarboxilato de (2S,5S) -1-terc- butilo A uma solução de 1-((2S,3S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilpentanoil)-5-metilpirrolidina-2-carboxilato de (25.55) -2-(9-bromo-8-oxo-8,9,10,ll-tetrahidro-5H- dibenzo[c,g]cromen-3-il)-2-oxoetilo (5,95 g, 8,88 mmol) em THF (Ô0 ml) foi adicionado ácido (2S,5S)-1-(terc- butoxicarbonil)-5-met.ilpirrolidina-2-carboxilico (3,05 g, 13,3 mmol) e Cs2C03 (2,31 g, 7,09 mmol) . A solução resultante foi aquecida até 50 °C durante 18 h. A solução foi arrefecida até a temperatura ambiente e diluída com EtOAc e lavada com HC1 aquoso (0,5 M). A camada aquosa foi extraída de volta com EtOAc (2x), e as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2S04 e concentradas. 0 óleo bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna (Si02, 25-100 % de EtOAc (5 % de MeOH) * Hexanos) para proporcionar 2-(3-(2-((2S,5S)- 1-( (2S,3S)-2- (metoxicarbonilamino)-3-metilpentanoil)-5-metilpirrolidina-2-carboniloxi)acetil)- 8-oxo-8,9,10,11- tetrahidro-5H- dibenzo[c,g]cromen-9 -il) 5-metilpirrolidina-1,2 - dicarboxilato de (2S,5S)-1-terc-butilo (3,llô, 43 % ao longo de 2 etapas) como uma espuma laranja. LCMS-ESI": calculado para C44H55N3Q12: 817,38 (M")™ Encontrado: 817,Ô5 (M") . (25.55) -2 -[9-(2-1(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L- isoleucil]-5-metilpirrolidin-2-il}-lH-imidazol-5- il)- 1,4,5,11-tetrahidroisocrameno[4',3':6,7]nafto[1,2- d]imidazol-2-il]-5-metilpirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo A uma solução de 2-(3-(2-( (2S,5S)-1-((2S,3S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilpen- tanoil)-5- metilpirrolidina-2-carboniloxi)acetil)- 8-oxo-8,9,10,11- tetrahidro-5H-dibenzc> [c, g] cromen-9-il) 5-metil- pirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S,5S)-1-terc-butilo (3,110 g, 3,57 mmol) em tolueno (35 ml) foi adicionado hexametdisilazano (0,0 ml, 28,7 mmol), e ácido propiónico (8,0 ml, 107,1 mmol) . A solução foi aquecida até 90 °C durante 18 h e arrefecida até a temperatura ambiente. A solução foi diluída com MeOH e basificada com uma mistura 1:1 de NH40H e água. A suspensão foi extraída com diclorometano (3x) . As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2S04 e concentradas. 0 óleo bruto foi usado diretamente na seguinte etapa. LCMS-ESI": calculado para C44H55N70Ô: 777,42 (M")™ Encontrado: 778,30 (M"H"). (2S,5S)-2-[9-(2 -{(2S,5S)-1-[N-(Metoxicarbonil)-L-isoleucil]-5-metilpirrolidin-2-il}-lH-imidazol-5- il)-1,11-dihidroisocromeno[4',3':6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-5-metilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo A uma solução de (2S,5S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-isoleucil]-5-metilpirrolidin-2- il}-lH-imidazol-5-il)-1,4,5,11- tetrahidroisocromeno[4',3':ô,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]- 5-metilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,77 g, 3,5 mmol) em diclorometano (25 ml) foi adicionado Mn02 (9,00 g, 103 mmol). A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h. A solução foi diluída com diclorometano, filtrado através de celite, e concentrado. 0 óleo bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna (Si02, 0-5-10 % de EtOAc/ MeOH) para proporcionar (2S,5S)- 2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N- (metoxicarbonil)-L-isoleucil]- 5-metilpirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)-1,11-dihidroiso- cromeno[4',3':ô,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-5-metilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,10 g, 40 % ao longo de 2 etapas) como uma espuma castanha. LCMS-ESI": calculado para C44H53N70Ô: 775,41 (M")™ Encontrado: 77ô,37 (M " H " ) {(2S,3S)-1- [(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-l-{(2S)-2-C(2R,6R)-2,6-Dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il]-2- [(metoxicarbonil)amino] acetil}-5-metilpirrolidin-2-il] 1.11- dihidroisocromeno[4',3':6,7]nafto[1,2-d]imidazol- 9 -il}-lH-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-l-il]-3-metil-l-oxopentan-2-il}carbamato de metilo A uma solução de (2S,5S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-isoleucil]-5-metilpirrolidin-2- il}-lH-imidazol-5-il)-1,11-dihidroi socromeno[4',3' :0,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]- 5-metilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,30 g, 0,39 mmol) numa mistura de diclorometano (4 ml) e metanol (0,5 ml) foi adicionado HC1 (4 M em dioxanos, 1,4 5 ml, 5,80 mmol) . A solução foi aquecida até 4 0 °C durante lhe arrefecida até a temperatura ambiente. A solução foi então concentrada a vácuo. 0 sólido resultante foi dissolvido em DMF (3 ml) , seguido da adição de ácido (S)-2-((2R,ôR)-2,ô- dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-2- (metoxicarbonilamino)acético (0,11 g, 0,4ô mmol), HATU (0,18 g, 0,48 mmol) , e diisopropiletilamina (0,3 ml, 1,72 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. HC1 aquoso (ô M, 4 gotas) foi adicionado e a solução foi purificada por meio de HPLC em fase reversa (coluna Gemini, 10-53 % de MeCN*H20*0,l %> TFA). As frações desejadas foram combinadas, e os orgânicos foram concentrados a vácuo. A solução aquosa resultante foi basificada com NaHC03 saturado para proporcionar um precipitado branco. 0 sólido foi filtrado e seco para proporcionar {(2S,3S)-1-[(2S,SS)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(2R,ôR)-2,ô-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il]- 2 - [(metoxicarbonil)amino]acetil}-5-metilpirrolidin-2-il]- 1.11- dihidroisocromeno[4',3':ô,7]nafto[1,2-d]imidazol- 9- il}-1H-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-l-il]-3-metil-l-oxopentan-2-il}carbamato de metilo (0,082 g, 23 %) como um pó branco. LCMS-ESI+: calculado para C50HÔ2N8O9: 903,08 (M+); Encontrado: 903,84 (M+H+). 1H RMN (400 MHz, Metanol- d.4) δ 8,3ô - 8,22 (m, 1H) , 7,98 - 7,82 (m, 1H) , 7,Ô9 - 7,20 (m, 8H), 5,22 - 5,07 (m, 3H), 5,02 (d, 1H), 4,73 - 4,Ô4 (m, 1H), 4,49 (s, 3H), 4,2Ô - 3,97 (m, 4H), 3,79 (d, 1H), 3,72 (s, 1H) , 3,Ô3 - 3,52 (m, 4H) , 3,47 - 3,32 (m, 1H) , 2, ôl - 2,43 im, 1H), 2,32 - 1,98 (m, 4H), 1,95 - 1,78 (m, 1H), 1,79 - 1, Ô5 (m, 1H) , 1,54 (s, 4H) , 1,41 (d, 2H) , 1,28 -1,09 (m, 3H), 1,04 (dd, ÔH), 0,90 (d, 1H), 0,88 - 0,59 (m, 10H) ,
Exemplo AU
{(18)-1-[(2R,6R)-2,6-Dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il]-2 -E (2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-l-{(2S)-2-[(2R,6R)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il]-2 - [(metoxicarbonil)amino]acetil}-5-metilpirrolidin-2-il]- 1.11- dihidroi- socromeno[4',3':6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-lH-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-l-il]-2 -oxoetil}carbamato de metilo {(IS)-H(2R,ÔR)-2,ô-Dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il]-2-[ (2S,5S)-2-(5-{2- [ (2S,5S)-l-{ (2S)- 2- [(2R,ÔR)-2,ô- dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il]-2 - [(metoxicarbonil)amino]acetil}-5-metilpirrolidin-2-il] - 1.11- di- hidroisocromeno[4',3':ô,7]nafto[l,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-l-il] -2- oxoetil}carbamato de metilo foi sintetizado do mesmo modo que para o exemplo AA substituindo (2S,5S)-1-((2S,3S)-2-(metoxicarbonilamino)- 3- metilpentanoil)-5- metilpirrolidina-2-carboxílico ácido com ácido (2S,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-metilpirrolidina-2- carboxílico. 1H RMN (400 MHz, dmso) δ 12,94 (s, 1H) , 12,3Ô (s, 1H) , 11,77 (s, 1H) , 8,42 (m, 1H) , 8,13 - 7,!ô (m, 7H) , 5,11 (s, 3H) , 4,9ô (s, 1H) , 4, Ô4 (s, 2H) , 3,97 (m, 4H) , 3, Ô7 - 3,11 (m, 13H), 2,39 -1,ôô (m, 10H), 1,Ô2 - 1,30 (m, 7H), 1,30 - 0,92 (m, 9H) , 0,81 (m, ÔH) . MS (ESI) m*z 500,04 [M " H]". Exemplo AU-2
5-Metilpirrolidina-l,2-dicarboxilato de (2S,5S) -2- (2- (9- (((2S,58)-1-(terc-butoxicarboni1)-5-metilpirrolidina-2-carbonil)oxi)- 8 -oxo- 8,9,10,11-tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-3-il)-2-oxoetil) 1-terc-butilo A uma solução de ácido (2S,5S)-1-(terc-butoxicarbon.il)-5-metilpirrolidina-2-carboxilico (25,44 g, 111 mmol) em THF (400 ml) foi adicionado carbonato de césio (21,7 g, ôô,ô mmol) . A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min, seguido da adição de 9-bromo-3-(2-bromoacetil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona (19,9 g, 44,4 mmol) . A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos e então aquecido até 40 °C durante lô horas, A reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A solução foi lavada com HC1 aquoso a 0,3 Μ. A camada aquosa foi extraída de volta com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2S04 e concentradas. 0 óleo bruto foi então filtrado através de um plugue de sílica gel (2ô0 g) com 40 à de EtOAc*Hexanos. Os filtrados foram combinados e concentrados para proporcionar 5-metilpirrolidina- 1,2-dicarboxilato de (2S,5S)-2-(2-(9-(((2S,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-metilpirrolidina-2- carbonil)oxi)-8-oxo-8,9,10,11 tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-3-il)-2-oxoetil) 1-terc- butilo (33g, 100 à). MS (ESI) m*z Ô47,57 [M - Boc] 2 -(5-(2 -((2S,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-metilpirrolidin-2-il)-1,4,5,11-tetrahidroiso- cromeno[4',3':6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-lH-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidina-1-carboxilato de (2S,5S) -terc-butilo A uma solução de 5-metilpirrolidina-l,2-dicarboxilato de (2S,5S)-2- (2-(9-(((2S,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5- metilpirrolidina-2-carbonil)oxi)- 8-oxo- 8,9,10,1- tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-3-il)-2-oxoetil) 1-terc- butilo (49,3 g, ôô mmol) em tolueno (Ô00 ml) e isopropanol (ôô ml) foi adicionado acetato de amónio (102 g, 1323 mmol) . A reação foi aquecida até 90 °C durante 18 horas e arrefecida até a temperatura ambiente. A reação foi extinta pela adição de água (200 ml) e agitada à temperatura ambiente durante 10 min. A camada orgânica foi isolada e lavada com água (200 ml) . As camadas aquosas combinadas foram extraídas de volta com uma mistura de tolueno*isopropanol*metano1 (10:1:1, Ô0 ml). As camadas orgânicas combinadas foram transferidas num balão de fundo redondo e celite (29 g) , metanol (150 ml) , e uma mistura 2:1 de salmoura e NaOH a ô M foram adicionados. Após agitação vigorosa durante 40 min, a suspensão foi filtrada e enxaguada com uma mistura 9:1 de tolueno*isopropanol. A camada orgânica foi isolada, diluída com EtOAc, e lavada com água. A camada orgânica foi então concentrada, dissolvida numa mistura de CH2Cl2*hexanos, e concentrada até a secura. Isto proporcionou 2-(5-(2-((2S,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)- 5-metilpirrolidin-2-il)-1,4,5,11-tetrahidroiso- cromeno[4',3':ô,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1 H-imidazol-2-il)- 5-metilpirrolidina-1-carboxilato de (2S,5S)-terc-butilo (32,3 g, Ô9 0 ). MS (ESI) m*z 70,30 [M " H] 2 -(5-(2 -((2S,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-metilpirroNdin-2-il)-1,11-dihidroiso- cromeno[4',3':6,7]nafto[l,2- d]imidazol-9-il)-lH-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidina-1-carboxilato de (2S,5S) -terc-butilo A uma solução de 2-(5-(2-( (2S,5S)-1-(terc-butoxicarbonil) -5--metilpirrolidin-2- il) -1,4,5,11-tetrahidroisocromeno[4',3' :ô,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-lH-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidina-l-carboxilato de (2S, 5S)-terc-butilo (32,3 g, 45,7 mmol) em CH2C12 (420 ml) foi adicionado dióxido de manganês (120 g, 1380 mmol). A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 4ô hora. A reação foi então diluída com CH2C12 e celite foi adicionado. Após agitação à temperatura ambiente durante 20 min, a suspensão foi filtrada e o celite foi lavado com CH2C12. 0 filtrado foi concentrado para proporcionar 2-(5-(2-((2S,5S)-1-(terc-butoxicarboni1)-5-metilpirrolidin-2-il)-1,11-dihidroiso- cromeno[4',3':ô,7]nafto[1,2- d]imidazol-9-il)-lH-imidazol-2-il)- 5-metilpirrolidina-1-carboxilato de (2S,5S) -terc-butilo (25,1 g, 78 E ) . MS (ESI) m/z 705,50 [M " H] 2-((2S,5S)-5-metilpirrolidin-2-il)-9-(2-((2S,5S)-5-metilpirrolidin-2-il)-lH-imidazol-5-il)-1,11-dihidroiso-cromeno[4',3':6,7]nafto[1,2-d]imidazol A uma solução de 2-(5-(2-( (2S,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)- 5-metilpirrolidin-2-il)-1,11-dihidroisocromeno[4',3':ô,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidina-1-carboxilato de (2S,5S)-terc-butilo (25,1 g, 35,ô mmol) em CH2C12 (350 ml) foi lentamente adicionado HC1 (ô M em dioxano, 180 ml, 720 mmol) ao longo de 5 minutos. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, e então aquecida até 40 °C durante 1,5 horas. A suspensão resultante foi arrefecida até a temperatura ambiente e filtrada. 0 precipitado foi então lavado com CH2C12 e seco para proporcionar 2-( (2S,5S)-5- metilpirrolidin-2-il)-9-(2-((2S,5S)- 5-metilpirrolidin-2-il)-1H-imidazol- 5 -il)-1,11 -dihidroisocromeno [4',3':ô,7]nafto[1,2-d]imidazol como o sal tetra-HCl (21,2 g, 92 %). MS (ESI) m/z 505,18 [M " H] {(IS)-1-[(2R,6R)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il] -2 -[ (2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-l-{(2S)-2-[(2R,6R)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il]-2 - [ (metoxicarbon.il) amino] acetil} -5-metilpirrolidin-2-il] - 1,11-dihidroisocromeno[4',3':6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-lH-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-l-il]-2 - oxoetil}carbamato de metilo A uma solução de cloridrato de 1-(3 - dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI.HC1, 11,7 g, ôl mmol) em DMF (180 ml) foi adicionado 1- hidroxibenzotriazol (8,2 g, ôl mmol). A suspensão foi agitada até a homogeneidade e arrefecida até 2 °C. Ácido (S)-2-((2R,ôR)-2,ô-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-2-((metoxicarbonil)amino)acético (15,0 g, ôl, 2 mmol) foi adicionado e agitado a 1 °C durante 1 hora. Então sal tetra-HCl de 2-((2S,5S)-5-metilpirrolidin-2-il)-9-(2-((2S,5S)-5-metil- pirrolidin-2-il)-1H-imidazol- 5 -il)-1,11-dihidroisocromeno[4',3':ô,7]nafto[1,2-d]imidazol (15,ô g, 27,1 mmol) e n-metilmorfolina (17,8 ml, 1Ô2,ô mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 22 horas. A reação foi então diluída com EtOAc e lavada com NH4C1 (2x 500 ml) , bicarbonato aquoso (2x 300 ml), e salmoura (300 ml). As camadas aquosas foram extraídas de volta com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2S04 e concentradas. 0 material bruto foi purificado através de um plugue de sílica gel com 3 a 8 0 de MeOH*C£El2 para proporcionar { (IS)-1-[ (2R, ÔR)-2,ô-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il]-2-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)- 2-[(2R,ôR)-2,ô-dimetiltetrahidro-2H- piran-4-il]-2-[(metoxicarbonil) amino] acetil}-5-metilpirrolidin-2-il]-1,11-di-
hidroisocromeno[4',3':ô,7]nafto[l,2-d]imidazol-9-il}-lH-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-l-il]-2-oxoetil}carbamato de metilo (20,5 g, 79 I ) . MS (ESI)m/z 959,87 [M " H] ENSAIOS BIOLÓLIGOS
Efeito de proteínas do soro sobre a potência de replicão: Os ensaios de replicão são conduzidos em meio de cultura celular normal (DMEM " 10 0 de FBS) suplemetado com concentrações fisiológicas de albumina de soro humano (40 mg*ml) ou glicoproteína de α-ãcido (1 mg*ml) , EC50 na presença de proteínas humanas do soro são comparadas à ECS0 em meio normal para determinar a alteração de dobragem na potência.
Citotoxicidade de Célula MT-4: As células MT4 são tratadas com diluições em série de compostos durante um período de cinco dias. A viabilidade celular é medida no final do período de tratamento usando o ensaio Promega CellTiter-Glo e a regressão não linear é realizada para calcular CC5o ·
Concentração de composto Associada a Células em EC50:
As culturas de Huh-luc são incubadas com composto em concentrações iguais a ECS0. Em múltiplos pontos de tempo (0 - 72 horas) , as células são lavadas 2X com meio frio e extraídas com 85 à de acetonitrilo,* uma amostra dos meios em cada ponto de tempo será também extraída. Os extratos de células e meios são analisados por LC*MS*MS para determinar a concentração Molar dos compostos em cada fração. Os compostos representativos da revelação mostraram atividade.
Solubilidade e Estabilidade: A solubilidade é determinada tomando-se uma alíquota de 10 mM de solução stock de DMSO e preparação do composto numa concentração final de 100 μΜ nas soluções de meios de teste (PBS, pH 7,4 e HC1 a 0,1 N, pH 1,5) com uma concentração total de DMSO de 1 à. As soluções de meios de teste são incubadas à temperatura ambiente com agitação durante 1 h. As soluções serão então centrifugadas e os sobrenadantes recuperados são ensaiados no HPLC*UV. A solubilidade será calculada pela comparação da quantidade de composto detetado na solução de teste definida em comparação com a quantidade detetada em DMSO na mesma concentração. A estabilidade dos compostos após uma incubação de 1 hora com PBS a 3 7 °C também será determinada. ra w JU m V « 1 <S Arn ώ a #·"* i A C3 Utim q r» a e rí a S A A /Ϊλ Pat· Λ £i o U d*/£> J> Ji d ί·^ Ji I*·íj S £1 UIILCIaíU ω g SVj g ΰ v»t >5 uu
CiTiiop!res@!rvBâos l Cada composto é incubado durante até 1 hora em suspensões de hepatócitos (100 μΐ, 80.000 °Células por poço) a 37 °C. Os hepatócitos criopreservados são reconstituídos no meio de incubação livre de soro. A suspensão é transferida em placas de 9ô poços (50 pl*poço).
Os compostos são diluídos a 2 μΜ em meio de incubação e então são adicionados às suspensões de hepatócitos para iniciar a incubação. As amostras são tomadas a 0, 10, 30 e Ô0 minutos após o início da incubação e a reação será extinta com uma mistura que consiste em 0,3 0 de ácido
fórmico em 90 0 de acetoni trilo* 10 0 de água. A concentração do composto em cada amostra é analisada usando LC*MS*MS. A semivida de desaparecimento do composto em suspensão de hepatócitos é determinada pelo ajuste dos dados de concentração-tempo com uma equação exponencial monofásica. Os dados serão também escalados até representar a depuração hepática intrínseca e*ou depuração hepática total.
Estabilidade em Fração Hepática S9 de Humano, Cão, e Rato: Cada composto é incubado durante até 1 hora em suspensão S9 (500 μΐ, 3 mg de proteína*ml) a 37 °C (n = 3).
Os compostos são adicionados à suspensão S9 para iniciar a incubação. As amostras são taken a 0, 10, 30, e Ô0 minutos após o início da incubação. A concentração do composto em cada amostra é analisada usando LC*MS*MS. A semivida de desaparecimento do composto em suspensão S9 é determinada pelo ajuste dos dados de concentração-tempo com uma equação exponencial monofásica.
Permeabilidade de Caco-2: Os compostos são ensaiados via um serviço de contrato (Absorption Systems, Exton, PA). Os compostos são proporcionados ao contratista de uma maneira blindada. Ambas a permeabilidade direta (A-a-B) e indireta (B-a-A) serão medidas. As monocamadas de Caco-2 são crescidas até a confluência em membranas de policarbonato microporosas revestidas colagénio em placas de 12 poços Costar TRANSWELL®. Os compostos são dosifiçados no lado apical para a permeabilidade direta (A-a- B), e são dosificados no lado basolateral para permeabilidade indireta (B-a-A). As células são incubadas a 37 °C com 5 % de C02 num incubador humidificado. No começo da incubação e a 1 h e 2 h após a incubação, uma alíquota de 2 00 ml é tomada da câmara recebedora e substituída com tampão de ensaio fresco. A concentração do composto em cada amostra é determinada com LC*MS*MS. A permeabilidade aparente, Pap, é calculada.
Ligação à Proteína do Plasma: A ligação à proteína do plasma é medida por diãlise de equilíbrio. Cada composto é semeado em plasma de referência numa concentração final de 2 mM. 0 plasma semeado e tampão fosfato são colocados em lados opostos das células de diãlise montadas, que serão então giradas lentamente num banho de água a 37 °C. No final da incubação, a concentração do composto em plasma e tampão fosfato é determinada. 0 percentual não ligado é calculado usando a seguinte equação:
onde Cf e Cb são concentrações de livre e ligado determinado como o tampão de põs-diãlise e concentrações de plasma, respetivamente.
Perfilagem de CYP450: Cada composto é incubado com cada de 5 enzimas CYP450 recombinantes humanas, incluindo CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4, CYP2DÔ e CYP2C19 na presença e ausência de NADPH. Amostras em série serão tomadas da mistura de incubação no começo da incubação e a 5, 15, 30, 45 e Ô0 minutos após o início da incubação. A concentração do composto na mistura de incubação é determinada por LC*MS*MS. A percentagem do composto restante após incubação em cada ponto de tempo é calculada pela comparação com a amostragem no início da incubação.
Estabilidade em Plasma de Rato, Cão, Macaco e Humano: Os compostos serão incubados durante até 2 horas em plasma (rato, cão, macaco, ou humano) a 37 °C. Os compostos são adicionados ao plasma em concentrações finais de 1 e 10 mg*ml. As alíquotas são tomadas a 0, 5, 15, 30, Ô0, e 120 minutos após adicionar o composto. A concentração de compostos e metabolitos principais em cada ponto de tempo são medidos por LC*M5*MS.
Avaliação de atividade anti-VHC com base em célula: A potência antiviral (ECS0) foi determinada usando um ensaio de repórter de replicão de VHC com base em luciferase de Renilla (RLuc). Para realizar o ensaio para o genótipo 1 e 2a JFH-1, células de replicão de VHC la RLuc estáveis (que albergam um replicão dicistrónico de genótipo la H77 que codifica um repórter RLuc), células de replicão de VHC lb RLuc estáveis (que albergam um replicão dicistrónico de genótipo lb Conl que codifica um repórter RLuc), ou células de replicão de VHC 2a JFH- 1 Rluc estáveis (que albergam um replicão dicistrõnico de genótipo 2a JFH-1 que codifica um repórter RLuc™1 com L31 presente em NS5A) foram dispensados em placas de 384 poços para ensaios de EC50· É proporcionado para realizar o ensaio para o genótipo 2a (com M31 presente em NS5A) ou 2b, replicões quiméricos de NS5A de genótipo 2a JFH-1 que codificam um repórter RLuc-Neo e o gene de estirpe de NS5A de genótipo 2a Jô ou gene de estirpe de NS5A de genótipo 2b MD2b-l (ambos com M31 presente) respetivamente, foram transitoriamente transfetados (t) em células Huh-Lunet ou foram estabelecidos como células que se replicam estavelmente de replicão (s). As células foram dispensadas em placas de 384 poços para ensaios de ECS0. Para realizar o ensaio para genótipo 3 e 4, replicões quimérico de NS5A de genótipo 1b Conl que codificam um repórter Pi-RLuc e o gene de NS5A de estirpe de genótipo 3a S52 ou gene de NS5A de estirpe de genótipo 4a ED43 respetivamente, foram transitoriamente transfetados (t) em células Huh-Lunet, que foram subsequentemente dispensadas em placas de 384 poços. Os compostos foram dissolvidos em DMSO numa concentração de 10 mM e diluídos em DMSO manualmente ou usando um instrumento automático de pipetagem. Os compostos diluídos serialmente 3 vezes foram misturados manualmente com meios de cultura celular e adicionados às células semeadas ou diretamente adicionados às células usando um instrumento automático. DMSO foi usado como um controlo negativo (solvente™ sem inibição), e o inibidor de protease ITMN- 191 foi incluído numa concentração > 100 x EC50 como um controlo positivo. 72 horas depois, as células foram lisadas e a atividade de luciferase de Renilla quantificada como recomendado pelo fabricante (Promega-Madison, WI) . A regressão não linear foi realizada para calcular valores de EC50.
Para determinar a potência antiviral (ECS0) contra mutantes resistentes, mutações de resistência, incluindo M28T, Q30R, Q30H, Q30E, L31M, Y93C, Y93H, e Y93N em genótipo la NS5A, Y93H e L31V*Y93H em genótipo lb NS5A, e Y93H para o genótipo 3a NS5A, foram introduzidos individualmente nos replicões la Pi-Rluc ou 1b Pi-Rluc por meio de mutagénese dirigida ao local. 0 ARN de replicão de cada mutante resistente foi transitoriamente transfetado em células derivadas de Huh-7 51-curadas e a potência antiviral foi determinada nestas células transfetadas como descrito acima.
Estudos Farmacociné ticos de Dose Única IV e PO em
Ratos SD: A farmacocinética de compostos selecionados foi caraterizada em ratos Sprague-Dawley machos (SD) (250-300 g) . Neste estudo, dois grupos de ratos SD de raça pura naive (N=3 por grupo, em jejum durante a noite) receberam o composto selecionado como uma infusão intravenosa (IV) (1 mg*kg ao longo de 3 0 minutos) via a veia jugular ou por gavagem oral (2 mg*kg). 0 veículo de dosagem intravenosa (IV) foi de 5 % de etanol, 35 % de polietileno glicol 400 (PEG 400) e Ô0 % de água pH 2,0. 0 veículo de dosagem oral foi 5 % de etanol, 55 % de PEG 400 e 40 % de tampão citrato pH 2,2.
As amostras de sangue serial (aproximadamente 0,3 ml cada) foram colhidas da veia jugular ou outra veia adequada nos pontos de tempo especificados. Para o grupo de infusão IV, as amostras de sangue foram colhidas pré-dose e a 0,25, 0,48, 0,58, 0,75, 1,5, 3, ô, 8, 12 e 24 horas após o início de infusão. Para o grupo oral, as amostras de sangue foram colhidas pré-dose e a 0,25, 0,50, 1,2, 4, ô, 8, 12 e 24 horas após a dosagem. As amostras de sangue foram colhidas em tubos Vacutainer™ que contêm EDTA-K3 como o anticoagulante e foram centrifugadas em aproximadamente 4 °C para obter plasma. As amostras de plasma foram armazenadas a -20 °C até a análise por LC*MS*MS.
Um método bioanalítico utilizando cromatografia líquida de alto desempenho acoplado a espetrometria de massa em tandem (LC*MS*MS) foi desenvolvido para a análise do composto selecionado em plasma de rato. A deteção foi realizada usando monitorização de reação selecionada (SRM)™ Os iões representando a espécie de precursor " foram selecionados em quadripolo 1 (Ql) e colididos com gás árgon na célula de colisão (Q2) para gerar ião de produto específico, que foi subsequentemente monitorizado por quadripolo 3 (Q3). A curva padrão e as amostras de controlo de qualidade foram preparadas em plasma de rato macho e processadas do mesmo modo que para as amostras de teste para gerar dados quantitativos.
Os parâmetros farmacocinéticos foram gerados usando análise farmacocinética não compartimentai (Phoenix WinNonlin, versão Ô.3) . Os valores abaixo do limite inferior de quantificação (LLOQ) foram atribuídos um valor de zero se pré-dose e tratados como faltantes depois disso. A área sob a curva (AUC) foi calculada usando a regra trapezoidal linear. A biodisponibilidade oral (% de F) foi determinada pela comparação da área sob a curva (AUC) do composto e*ou um metabolito gerado em plasma em seguida à administração oral a esse gerado em seguida à administração intravenosa.
Os dados obtidos nos ensaios descritos acima para o composto como descrito no presente documento é mostrado no Quadro 1.
Os compostos desta revelação exibem biodisponibilidade e*ou atividade melhoradas para certos genótipos de VHC e*ou mutantes resistentes dos mesmos em comparação com os exemplos comparativos listados a seguir. Os exemplos comparativos (Comp 1-14) conforme mostrado nos Quadros 2A e 2B a seguir foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos descritos no presente documento usando os materiais de partida apropriados.
Φ&amp;ζ&amp;Μ-m 2Β
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, ο IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • US 481Ô570 A [0024] • US 49Ô8788 A [0024] • US 5ÔÔ3159 A [0024] • US 579275Ô A [0024] • WO 2013185093 A [0082] • US 20130102525 A [0088] [0092] [0094] [0100] • US 2013049119 W [0096] • WO 200Ô02027Ô A [0107] • WO 9Ô15111 A, Hoye, T. [0120]
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Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Um composto que tem a fórmula:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1 que tem a fórmula:
  3. 3. Uma composição farmacêutica que compreende o composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo™ e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
  4. 4. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3 para utilização no tratamento de hepatite C (VHC).
  5. 5. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, que compreende ainda pelo menos um agente terapêutico adicional para tratar VHC. ô. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, em que o dito agente terapêutico adicional é selecionado a partir de ribavirina, um inibidor de protease NS3, um inibidor nucleosídico ou nucleotídico de polimerase NS5B de VHC, um inibidor de alfa-glucosidase 1, um hepatoprotetor, um inibidor não nucleosídico de polimerase de VHC, ou combinações dos mesmos.
  6. 7. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, que compreende ainda um inibidor nucleosídico ou nucleotídico de polimerase NS5B de VHC.
  7. 8. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, em que o dito inibidor nucleosídico ou nucleotídico de polimerase NS5B de VHC é selecionado a partir de ribavirina, viramidina, levovirina, um L-nucleósido, ou isatoribina.
  8. 9. Uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pelo menos um inibidor nucleosídico ou nucleotídico de polimerase NS5B de VHC, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
  9. 10. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, que compreende ainda um interferão, um interferão pegilado, ribavirina ou combinações dos mesmos.
  10. 11. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 9-10, em que o inibidor nucleosídico ou nucleotídico de polimerase NS5B de VHC é sofosbuvir.
  11. 12. Uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pelo menos um inibidor de protease NS3, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
  12. 13. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, que compreende ainda sofosbuvir.
  13. 14. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização num método de tratamento de hepatite C, o dito método compreende administrar a um paciente humano uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 15. 0 composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para utilização de acordo com a reivindicação 14, em que o método compreende ainda administrar ao paciente um interferao ou interferao pecfilado. lô. 0 composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 14-15, em que o método compreende ainda administrar ao paciente ribavirina.
  14. 17. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para utilização na terapêutica médica.
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