EA027828B1 - Противовирусные соединения - Google Patents

Противовирусные соединения Download PDF

Info

Publication number
EA027828B1
EA027828B1 EA201590868A EA201590868A EA027828B1 EA 027828 B1 EA027828 B1 EA 027828B1 EA 201590868 A EA201590868 A EA 201590868A EA 201590868 A EA201590868 A EA 201590868A EA 027828 B1 EA027828 B1 EA 027828B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
imidazol
methyl
methylpyrrolidin
pyran
tert
Prior art date
Application number
EA201590868A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590868A1 (ru
Inventor
Элизабет М. Бейкон
Джероми Дж. Коттелл
Джон О. Линк
Тереза Алехандра Трехо Мартин
Original Assignee
Джилид Сайэнс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50974893&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA027828(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Джилид Сайэнс, Инк. filed Critical Джилид Сайэнс, Инк.
Publication of EA201590868A1 publication Critical patent/EA201590868A1/ru
Publication of EA027828B1 publication Critical patent/EA027828B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к противовирусным соединениям, содержащим полициклическое ядро и по меньшей мере одну 2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ильную, 4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ильную или тетрагидро-2Н-пиран-3-ильную блокирующую группу, композициям, содержащим такие соединения, и терапевтическим способам, которые включают введение таких соединений.

Description

Гепатит С определяют как хроническое вирусное заболевание печени, которое характеризуется заболеванием печени. Хотя лекарственные средства, направленно воздействующие на печень, широко применимы и эффективны, их применение ограничено токсичностью и другими побочными эффектами. Ингибиторы вируса гепатита С (ВГС) являются подходящими для применения при ограничении образования и развития инфекции ВГС, а также в диагностических исследованиях на ВГС.
Существует потребность в новых терапевтических агентах против ВГС. В частности, существует потребность в терапевтических агентах против ВГС, обладающих широким спектром активности против генотипов ВГС (например, генотипов 1а, 1Ь, 2а, 3а, 4а). Также существует особая потребность в агентах, менее подверженных вирусной резистентности. Мутации резистентности к ингибиторам описаны для Ν85Α ВГС для генотипов 1а и 1Ь в АпИт1сгоЫа1 Лдеи18 апб Сйето1йегару, 8ер1етЬег 2010, νοί. 54, р. 3641-3650.
Краткое описание изобретения
В настоящем описании предложены соединения для применения в фармацевтических композициях и способах для лечения гепатита С (ВГС). В частности, в настоящем описании предложены соединения, содержащие полициклическое ядро и по меньшей мере одну 2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ильную, 4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ильную или тетрагидро-2Н-пиран-3-ильную блокирующую группу, которые обладают преимущественными свойствами, такими как, например, улучшенная биодоступность и/или улучшенная активность в отношении некоторых генотипов ВГС, включая, но не ограничиваясь ими, их известные устойчивые мутации (см., например, табл. 1, 2А и 2В).
В настоящем описании также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно настоящему описанию или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
В настоящем описании также предложена фармацевтическая композиция для применения для лечения гепатита С (ВГС). В одном из вариантов реализации композиция содержит по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент для лечения ВГС. В одном из вариантов реализации терапевтический агент выбран из рибавирина, ингибитора N83 протеазы, нуклеозидного или нуклеотидного ингибитора Ν85Β полимеразы ВГС, ингибитора альфа-глюкозидазы 1, гепатопротектора, ненуклеозидного ингибитора полимеразы ВГС или комбинаций указанных соединений. В одном из вариантов реализации композиция дополнительно содержит нуклеозидный или нуклеотидный ингибитор Ν85Β полимеразы ВГС. В одном из вариантов реализации нуклеозидный или нуклеотидный ингибитор Ν85Β полимеразы ВГС выбран из рибавирина, вирамидина, левовирина, Ь-нуклеозида или изаторибина.
В одном из вариантов реализации предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно настоящему описанию и по меньшей мере один нуклеозидный или нуклеотидный ингибитор Ν85Β полимеразы ВГС и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. В одном из вариантов реализации композиция дополнительно содержит интерферон, пегилированный интерферон, рибавирин или комбинации указанных соединений. В одном из вариантов реализации нуклеозидный или нуклеотидный ингибитор Ν85Β полимеразы ВГС представляет собой софосбувир. В одном из вариантов реализации предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение, описанное в настоящем документе, и по меньшей мере один ингибитор Ν83 полимеразы и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. В одном из вариантов реализации указанная композиция дополнительно содержит софосбувир.
В настоящем описании также предложена фармацевтическая композиция, дополнительно содержащая интерферон или пегилированный интерферон.
В настоящем описании также предложена фармацевтическая композиция, дополнительно содержащая нуклеозидный аналог.
В настоящем описании также предложена фармацевтическая композиция, где указанный нуклеозидный аналог выбран из рибавирина, вирамидина, левовирина, Ь-нуклеозида и изаторибина, а указанный интерферон представляет собой α-интерферон или пегилированный α-интерферон.
В настоящем описании также предложен способ лечения гепатита С, где указанный способ включает введение пациенту, представляющему собой человека, фармацевтической композиции, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему описанию.
В настоящем описании также предложено применение соединения согласно настоящему описанию для получения лекарственного средства, подходящего для ингибирования ВГС или для лечения состояния, связанного с активностью ВГС, у млекопитающих.
В настоящем описании также предложены способы синтеза и новые промежуточные соединения согласно настоящему описанию, подходящие для получения соединений согласно настоящему описанию. Некоторые из соединений согласно настоящему описанию являются подходящими для получения других соединений согласно настоящему описанию. В другом аспекте настоящего описания предложено соединение согласно настоящему описанию или фармацевтически приемлемая соль или пролекарство указанного соединения для применения в профилактическом или терапевтическом лечении гепатита С или расстройства, связанного с гепатитом С.
- 1 027828
Было установлено, что соединения согласно настоящему описанию обладают полезной активностью против некоторых генотипов ВГС. Кроме того, некоторые соединения формулы (I) проявляют значительную эффективность в отношении резистентных вариантов, например, СТ1.
Подробное описание изобретения
Ниже приведено подробное описание конкретных вариантов реализации согласно настоящему описанию, примеры которых проиллюстрированы прилагаемыми структурами и формулами. Хотя описание описано в отношении приведенных вариантов реализации, следует понимать, что они не ограничивают раскрытие указанными вариантами реализации. Напротив, раскрытие охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые можно включить в объем настоящего описания, как определено в вариантах реализации.
Соединения
Термины лечение или лечить в тех случаях, когда они относятся к заболеванию или состоянию, включают предотвращение возникновения заболевания или состояния, ингибирование заболевания или состояния, устранение заболевания или состояния и/или облегчение одного или более симптомов заболевания или состояния.
В настоящем описании для стереохимических определений и обозначений, как правило, руководствовались δ. Р. Рагкег, Ей., МеСга^-НШ Оюйопагу о£ СЪеш1еа1 Тсгт$ (1984) МеСга^-НШ Воок Сотрапу, Ыете Уогк; и ЕНе1, Е. и \УПеп. δ., 81егеосЪет181гу о£ Огдатс Сотроипйз (1994) 1о1т \Уйеу & 8оп$. 1пс., №\ν Уогк. Многие органические соединения существуют в оптически активной форме, т.е. они обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. При описании оптически активного соединения префиксы (Ό и Ь) или (К и δ) применяют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы в хиральном(ых) центре(ах). Префиксы й и 1 или (+) и (-) применяют для обозначения знака вращения плоскости плоскополяризованного света соединением, причем (-) или 1 означает, что соединение является левовращающим. Соединение с префиксом (+) или й является правовращающим. Для данной химической структуры указанные стереоизомеры являются идентичными, за исключением того, что они являются зеркальными отражениями друг друга. Конкретный стереоизомер также может являться энантиомером, а смесь таких изомеров обычно называют энантиомерной смесью. 50:50 смесь энантиомеров называют рацемической смесью или рацематом, который может быть получен в случае отсутствия стереоселективности или стереоспецифичности в химической реакции или процессе. Термины рацемическая смесь и рацемат относятся к эквимолярной смеси двух энантиомеров, не проявляющей оптической активности. Описание включает все стереоизомеры соединений согласно настоящему описанию.
Пролекарства
В настоящем описании термин пролекарство относится к любому соединению, которое при введении в биологическую систему образует соединение согласно настоящему описанию, которое ингибирует активность ВГС (активное ингибирующее соединение). Соединение может образовываться из пролекарства в результате: (ί) спонтанной(ых) химической(их) реакции(й), (ίί) катализируемой(ых) ферментами химической(их) реакции(й), (ίίί) фотолиза и/или (ίν) метаболической(их) химической(их) реакции(й).
Термин фрагмент пролекарства относится к лабильной функциональной группе, которая отделяется от активного ингибирующего соединения в процессе метаболизма, в организме, внутри клетки, в результате гидролиза, ферментного расщепления или в ходе другого процесса (Випйдаагй, Напк, Оемдп и АррПсаОоп о£ Ргойгидк в А ТехФоок о£ Эгид Эемдп и ^еνе1ортепΐ (1991), Р. Кгодкдаагй-Ьагкеп и Н. Випйдаагй, Ейк. Напсоой Асайетю РиЪНкЪегк, рр. 113-191). Ферменты, способные осуществлять ферментную активацию пролекарств соединений согласно настоящему описанию включают, но не ограничиваются ими, амидазы, эстеразы, микробные ферменты, фосфолипазы, холинэстеразы и фосфазы. Фрагменты пролекарства способны увеличивать растворимость, абсорбцию и липофильность для оптимизации доставки лекарственного средства, его биодоступности и эффективности. Фрагмент пролекарства может содержать активный метаболит или указанное лекарственное средство само по себе.
Типичные фрагменты пролекарств включают чувствительные или лабильные к гидролизу ацилоксиметиловые сложные эфиры -СН2ОС(=О)К99 и ацилоксиметилкарбонаты -СН2ОС(=О)ОК99, где К99 представляет собой С1-С6алкил, замещенный С1-С6алкил, С6-С20арил или замещенный С6-С20арил. Ацилоксиалкиловый сложный эфир сначала применяли в качестве пролекарства карбоновых кислот, а затем применяли к фосфатам и фосфонатам согласно РащиЪаг е1 а1. (1983) ί. РНагт. δα. 72: 324; а также патентам США № 4816570, 4968788, 5663159 и 5792756. В дальнейшем ацилоксиалкиловый сложный эфир применяли для доставки фосфоновых кислот через клеточные мембраны и для повышения пероральной биодоступности. Близкий вариант ацилоксиалкилового сложного эфира, алкоксикарбонилоксиалкиловый сложный эфир (карбонат), также способен повышать пероральную биодоступность в качестве фрагмента пролекарства в соединениях в комбинациях согласно настоящему описанию. Типичным ацилоксиметиловым сложным эфиром является пивалоилоксиметокси (РОМ) -СН2ОС(=О)С(СН3)3. Типичным ацилоксиметилкарбонатного фрагмента пролекарства является пивалоилоксиметилкарбонат (РОС)СН2ОС(=О)ОС(СН3)3.
Защитные группы
- 2 027828
В контексте настоящего описания защитные группы включают фрагменты пролекарств и химические защитные группы.
Термин защитная группа относится к фрагменту соединения, который блокирует или изменяет свойства функциональной группы или свойства соединения в целом. Химические защитные группы и способы их применения для введения/снятия защиты хорошо известны специалистам в данной области техники. См., например, РгоЮсОус Сгоирк ίη Отдашс СНстЫгу. ТЬеобога Отееие, ίοΐιη \УПсу & §оик, 1пс., Νον Уогк, 1991. Защитные группы часто применяют для блокирования реакционной способности определенных функциональных групп, для содействия эффективности целевых химических реакций, например, образования и разрыва химических связей по предназначенному и запланированному способу. Защита функциональных групп соединения помимо реакционной способности защищенной функциональной группы изменяет другие физические свойства, такие как, например, полярность, липофильность (гидрофобность) и другие свойства, которые можно измерить при помощи обычных способов анализа. Сами по себе химически защищенные промежуточные соединения могут являться биологически активными или неактивными.
Защищенные соединения также способны проявлять измененные, а в некоторых случаях оптимизированные, свойства ίη νίΙΐΌ и ίη у1уо, такие как, например, проходимость через клеточные мембраны и резистентность к ферментному расщеплению или секвестрации. В этом смысле защищенные соединения с предназначенным терапевтическим действием можно относить к пролекарствам. Другой функцией защитной группы является превращение исходного лекарственного средства в пролекарство, при условии, что исходное лекарственное средство высвобождается в результате превращения пролекарства ίη у1уо. Поскольку активные пролекарства способны поглощаться более эффективно, чем исходное лекарственное средство, пролекарства могут обладать более высокой активностью ίη у1уо по сравнению с исходным лекарственным средством. Защитные группы удаляют либо ίη уйто, в случае химических промежуточных веществ, либо ίη у1уо, в случае пролекарств. В случае химических промежуточных веществ не имеет существенного значения, являются ли получаемые после снятия защиты продукты, например, спирты, физиологически приемлемыми, хотя, в целом, желательно, чтобы продукты являлись фармакологически безопасными.
Защитные группы доступны, широко известны и применяемы, и необязательно применяются для предотвращения побочных реакций с защищенной группой в процессе синтеза, т.е. путей и способов получения соединений согласно настоящему описанию. По большей части, решение о том, какие группы применять для защиты и когда, а также о природе химической защитной группы ЗГ, зависит от химизма реакции, требующей защиты (например, кислотные, основные, окислительные, восстановительные или другие условия) и предполагаемого направления синтеза. ЗГ не должны и, в целом, не являются одинаковыми, если соединение замещено несколькими ЗГ. В целом, ЗГ применяют для защиты функциональных групп, таких как, например, карбоксил, гидроксил, тио или аминогруппы, и, тем самым, для предотвращения побочных реакций или, с другой стороны, облегчения эффективности синтеза. Порядок снятия защиты с получением свободных незащищенных групп зависит от предполагаемого направления синтеза и условий реакции, которые могут возникнуть, и может осуществляться в любом порядке, определенном специалистом.
Можно защищать различные функциональные группы соединений согласно настоящему описанию. Например, защитные группы для -ОН групп (будь то гидроксил, карбоновая кислота, фосфоновая кислота или другие функциональные группы) включают группы, образующие простые и сложные эфиры. Группы, образующие простые и сложные эфиры, способны функционировать в качестве химических защитных групп в схемах синтеза, приведенных в настоящем описании. Однако, как понятно специалистам в данной области техники, некоторые гидроксильные и тио-защитные группы являются группами, не образующими ни простые, ни сложные эфиры, и включены в амиды, обсуждаемые ниже.
Очень большое количество гидроксильных защитных групп и групп, образующих амиды, и соответствующих реакций химического расщепления описано в Рго1есйуе Сгоирк ίη Отдашс 8уи1йек1к, ТЬеобога Сгсспс ПоЬп ^йеу & §оп5, 1ис., Νον Уогк, 1991, ΙδΒΝ 0-471-62301-6) (Отссис). См. также Кос^еηкк^. РЬЫр ί.; Рто1ес1шд Сгоирк (Сеогд ТЫете Ует1ад 81ийдат1, Νον Уогк, 1994), содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки. В частности, глава 1, Рто1ес1шд Сгоирк: Αη Оуету1е№, стр. 1-20, глава 2, Нубгоху1 Рто1ес1шд Сгоирк, стр. 21-94, глава 3, Эю1 Рто1ес11ид Сгоирк, стр. 95-117, глава 4, СатЬоху1 Рто1ес1шд Сгоирк, стр. 118-154, глава 5, СагЬопу1 Рго1ес1тд Сгоирк, стр. 155-184. Защитные группы для карбоновой кислоты, фосфоновой кислоты, фосфоната, сульфокислоты и другие защитные группы для кислоты см. в Сгсспс, как приведено ниже.
Стереоизомеры
Соединения согласно настоящему описанию могут иметь хиральные центры, например, хиральные атомы углерода или фосфора. Таким образом, соединения согласно настоящему описанию включают все стереоизомеры, в том числе энантиомеры, диастереомеры и атропизомеры. Кроме того, соединения согласно настоящему описанию включают смеси с преимущественным содержанием одного оптического изомера или разделенные оптические изомеры при любых или всех асимметричных, хиральных атомах. Другими словами, соединения, содержащие очевидные из приведенных изображений хиральные центры,
- 3 027828 представлены в качестве нерацемических изомеров или рацемических смесей. И рацемические, и диастереомерные смеси, а также отдельные оптические изомеры, выделенные или синтезированные так, что они являются, по существу, не содержат своих энантиомеров или диастереомеров, включены в объем настоящего описания. Рацемические смеси разделяют на индивидуальные, по существу, оптически чистые изомеры при помощи хорошо известных способов, таких как, например, разделение диастереомерных солей, образованных оптически активными добавками, например, кислотами или основаниями с последующим превращением обратно в оптически активные вещества. В большинстве случаев целевой оптический изомер синтезируют при помощи стереоспецифических реакций, применяя в качестве исходного подходящий стереоизомер целевого соединения, или посредством энантиоселективных реакций.
Соединения согласно настоящему описанию в некоторых случаях также могут существовать в виде таутомерных изомеров. Хотя может быть изображен только один таутомер, все такие формы включены в объем настоящего описания. Например, ен-амин таутомеры могут существовать для систем пурина, пиримидина, имидазола, гуанидина, амидина и тетразола, и все их возможные таутомерные формы включены в объем настоящего описания.
Соли и гидраты
Примеры физиологически или фармацевтически приемлемых солей соединений согласно настоящему описанию включают соли, полученные из соответствующих оснований, таких как, например, соли щелочных металлов (например, натрия), щелочно-земельных металлов (например, магния), аммония и NX4+ (где X представляет собой Ц-Сдалкил). Физиологически приемлемые соли замещения атома водорода или аминогруппы включают соли органических карбоновых кислот, таких как, например, уксусная, бензойная, молочная, фумаровая, винная, малеиновая, малоновая, яблочная, изетионовая, лактобионовая и янтарная кислоты; органических сульфокислоты, таких как, например, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая и п-толуолсульфоновая кислоты; и неорганических кислот, таких как соляная, серная, фосфорная и сульфаминовая кислоты. Физиологически приемлемые соли соединения с гидроксигруппой включают анион указанного соединения в сочетании с подходящим катионом, таким как, например, Να' и ΝΧ4+ (где X независимо выбран из Н или С4-С4алкильной группы).
Для терапевтического применения соли активных ингредиентов соединений согласно настоящему описанию обычно должны являться физиологически приемлемыми, т.е. солями, полученными из физиологически приемлемой соли или основания. Однако соли кислот или оснований, которые не являются физиологически приемлемыми, также можно применять, например, для получения или очистки физиологически приемлемого соединения. Все соли, как полученные из физиологически приемлемой кислоты или основания, так и нет, включены в объем настоящего описания.
Соли металлов обычно получают путем взаимодействия гидроксида металла с соединением согласно настоящему описанию. Примеры солей металлов, которые получены таким образом, представляют собой соли, содержащие Ы+, Να' и К'. Менее растворимую соль металла можно осадить из раствора более растворимой соли путем добавления подходящего соединения металла.
Кроме того, соли можно получать путем присоединения некоторых неорганических кислот, например, НС1, НВг, Н2§О4, Н3РО4 или органических сульфокислот, к основным центрам, как правило, аминам, или к кислотным группам. Наконец, следует понимать, что композиции, приведенные в настоящем описании, содержат соединения согласно настоящему описанию в их неионизированной форме, а также в цвиттерионной форме и в комбинации со стехиометрическими количествами воды в виде гидратов.
Также в объем настоящего описания включены соли исходных соединений с одной или более аминокислотами. Любые природные или искусственные аминокислоты являются подходящими, в особенности, встречающиеся в природе аминокислоты, которые являются компонентами белков, хотя аминокислота обычно представляет собой соединение, в боковой цепи которого содержится основная или кислотная группа, например, лизин, аргинин или глутаминовая кислота, или нейтральная группа, такая как глицин, серин, треонин, аланин, изолейцин или лейцин.
Способы ингибирования ВГС
Другой аспект настоящего описания относится к способам ингибирования активности ВГС, включающим стадию обработки образца, предположительно содержащего ВГС, соединением или композицией согласно настоящему описанию.
Стадии обработки согласно настоящему описанию включают добавление соединения согласно настоящему описанию к образцу или добавление предшественника композиции к образцу. Стадия добавления включает любой способ введения, описанный выше.
При необходимости, активность ВГС после применения соединения можно наблюдать при помощи любого способа, в том числе прямых или косвенных способов детектирования активности ВГС. Предполагаются для применения количественные, качественные и полуколичественные способы детектирования активности ВГС. Обычно применяют один из способов скрининга, описанных выше, однако, любой другой способ, например, наблюдение за физиологическими свойствами живого организма, также является применимым.
Многие организмы содержат ВГС. Соединения согласно настоящему описанию являются подходящими для применения для лечения или профилактики состояний, связанных с активацией ВГС у живот- 4 027828 ных или человека.
Однако следует иметь в виду, что в скрининг соединениях, способных ингибировать активность ВГС, результаты ферментных анализов не всегда коррелируют с исследованиями клеточных культур. Таким образом, исследование на основе клеток обычно является главным способом скрининга.
Фармацевтические составы
Соединения согласно настоящему описанию входят в состав с традиционными носителями и вспомогательными веществами, которые выбирают в соответствии с традиционной практикой. Таблетки содержат вспомогательные вещества, скользящие вещества, наполнители, связующие вещества и т.п. Водные составы получают в стерильной форме, а в случае, если предназначены для доставки при помощи способа, отличного от перорального введения, они обычно являются изотоническими. Все составы необязательно могут содержать вспомогательные вещества, такие как, например, приведенные в НапбЬоок о£ РЬагтасеиИса1 Εχείρίβηΐδ (1986). Вспомогательные вещества включают аскорбиновую кислоту и другие антиоксиданты, хелатирующие агенты, такие как ЭДТА, углеводы, такие как декстрин, гидроксиалкилцеллюлоза, гидрокиалкилметилцеллюлоза, стеариновая кислота и т.п. рН составов находится в диапазоне от примерно 3 до примерно 11, но обычно примерно от 7 до 10. Как правило, соединение вводят в дозе от 0,01 миллиграмма до 2 грамм. В одном из вариантов реализации доза составляет от примерно 10 миллиграмм до 450 миллиграмм. Предполагается, что соединение можно вводить один, два или три раза в день.
Хотя для активных ингредиентов возможно индивидуальное введение, предпочтительным является их представление в виде фармацевтических составов. Составы согласно настоящему описанию, как для ветеринарии, так и для применения человеком, содержат по меньшей мере одно соединение согласно описанию (в данном документе называется, как активный ингредиент), совместно с одним или более приемлемыми носителями для указанного ингредиента и, необязательно с другими терапевтическими ингредиентами. Носитель(и) должен быть приемлемым с точки зрения совместимости с другими ингредиентами состава и физиологической безопасности для реципиента указанного состава.
Составы включают составы, подходящие для вышеуказанных способов введения. В целях удобства составы можно получать в виде стандартной дозированной формы и можно получать при помощи любых способов, хорошо известных в области фармацевтики. Способы и составы, как правило, можно найти в РепипдЮгА РЬагтасеийса1 8с1епсе5 (Маск РиЬШЫпд Со., Еайоп, РА). Указанные способы включают стадию смешения активного ингредиента и носителя, который содержит один или более вспомогательные ингредиенты. В целом, составы получают путем равномерного и тщательного смешения активного ингредиента и жидких носителей или мелко измельченных твердых носителей или обоих указанных носителей, а затем, при необходимости, формования продукта.
Составы согласно настоящему описанию, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде раздельных единиц, таких как, например, капсулы, крахмальные капсулы или таблетки, каждая из которых содержит определенное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии типа масло-в-воде или жидкой эмульсии типа вода-в-масле. Активный ингредиент также можно вводить в виде болюса, электуария или пасты.
Таблетку можно получать прессованием или формованием, необязательно с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки можно получать в подходящем устройстве прессованием активного ингредиента в свободно-текучей форме, такой как, например, порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим веществом, смазывающим веществом, инертным наполнителем, консервантом, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки можно получать в подходящем устройстве формованием смеси порошкообразного активного ингредиента, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки могут содержать оболочку или являться делимыми и необязательно их можно получать таким образом, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента из указанных таблеток.
Для введения в глаза или на другие наружные ткани, например, рта или кожи, составы предпочтительно применяют в виде мази или крема для наружного применения, содержащего активный(е) ингредиент(ы) в количестве, например, от 0,075 до 20% мас./мас. (в том числе, активный(е) ингредиент(ы) в диапазоне между 0,1 и 20% с шагом в 0,1% мас./мас., например, 0,6% мас./мас., 0,7% мас./мас. и т.д.), предпочтительно от 0,2 до 15% мас./мас. и более предпочтительно от 0,5 до 10% мас./мас. При получении в виде мази активные ингредиенты можно применять с парафиновой или водорастворимой мазевой основой. Альтернативно, активные ингредиенты можно получать в виде крема с кремовой основой типа масло-в-воде.
При необходимости, водная фаза кремовой основы может содержать, например, по меньшей мере 30% мас./мас. многоатомного спирта, т.е. спирта, содержащего две или более гидроксильные группы, например пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин и полиэтиленгликоль (включая ПЭГ 400) и смеси указанных соединений. Составы для наружного применения могут предпочтительно включать соединение, которое улучшает абсорбцию или проникновение активного ингредиента внутрь через кожу или другие участки, подвергающиеся воздействию. Примеры указанных веществ, способст- 5 027828 вующих проникновению через кожу, включают диметилсульфоксид и его аналоги.
Масляная фаза эмульсий согласно настоящему описанию может быть составлена из известных ингредиентов известным образом. Хотя фаза может содержать исключительно только эмульгатор (также известный как эмульгент), данная фаза желательно содержит смесь по меньшей мере одного эмульгатора и жира или масла, или и жира, и масла. Предпочтительно гидрофильный эмульгатор содержится вместе с липофильным эмульгатором, выступающим в качестве стабилизатора. Также предпочтительно включение как масла, так и жира. Эмульгатор(ы) вместе со стабилизатором(ами) или без него образуют так называемый эмульгирующий воск, а воск вместе с маслом и жиром образуют так называемую эмульгирующую мазевую основу, которая образуют масляную диспергированную фазу кремовых составов.
Эмульгенты и стабилизаторы эмульсий, подходящие для применения в составах согласно настоящему описанию, включают Тгееи® 60, 8раи® 80, цетостеариловый спирт, бензиловый спирт, миристиловый спирт, глицерин моностеарат и лаурилсульфат натрия.
Выбор подходящих масел или жиров для состава основан на достижении требуемых косметических свойств. Крем предпочтительно должен быть нежирным, не оставляющим пятен и смываемым продуктом с подходящей консистенцией для предотвращения вытекания из труб или других контейнеров. Можно применять моно-или двухосновные алкильные сложные эфиры с линейной или разветвленной цепью, такие как диизоадипат, изоцетилстеарат, пропиленгликолевый сложный диэфир жирных кокосовых кислот, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь сложных эфиров с разветвленной цепью, известную как Сгобашо1 САР, причем три последних являются предпочтительными сложными эфирами. Указанные соединения можно применять индивидуально или в комбинации в зависимости от требуемых свойств.
Альтернативно, применяют липиды с высокой температурой плавления, такие как белый мягкий парафин и/или жидкий парафин или другие минеральные масла.
Фармацевтические составы согласно настоящему описанию содержат одно или более соединения согласно настоящему описанию вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или вспомогательными веществами и, необязательно другими терапевтическими агентами. Фармацевтические составы, содержащие активный ингредиент, могут находиться в любой форме, подходящей для назначенного способа введения. Например, для перорального введения можно получать таблетки, формованные пастилки, пастилки, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, сиропы или эликсиры. Композиции, предназначенные для перорального применения можно получать в соответствии с любым способом, известным в данной области техники для производства фармацевтических композиций, и указанные композиции могут содержать один или более агенты, включая подсластители, вкусоароматические добавки, красители и консерванты, для получения привлекательного препарата. Таблетки, содержащие активный ингредиент в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, которое подходит для производства таблеток, являются приемлемыми. Указанные вспомогательные вещества могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как, например, карбонаты натрия или кальция, лактоза, моногидрат лактозы, кроскармеллоза натрия, повидон, фосфаты натрия или кальция; гранулирующие или улучшающие распадаемость агенты, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие агенты, такие как, например, целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, желатин или камедь; и смазывающие агенты, такие как, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть безоболочечными или могут быть покрыты оболочкой при помощи известных способов, включая микроинкапсулирование, для задержки разложения и поглощения в желудочнокишечном тракте и, таким образом, обеспечения замедленного действия в течение длительного периода. Например, можно применять вещество с замедленным высвобождением, такое как, например, глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, индивидуально или с воском.
Составы для перорального применения также могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, фосфатом кальция или каолином, или мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водной или масляной средой, такой как, например, арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло.
Водные суспензии согласно настоящему описанию содержат активные вещества в смеси с вспомогательными веществами, подходящими для производства водных суспензий. Указанные вспомогательные вещества включают суспендирующий агент, такой как, например, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь, и диспергирующий или увлажняющий агент, такой как, например, природный фосфатид (например, лецитин), продукт конденсации алкиленоксида и жирной кислоты (например, полиоксиэтиленстеарат), продукт конденсации этиленоксида и длинноцепочечного алифатического спирта (например, гептадекаэтиленоксицетанол), продукт конденсации этиленоксида и неполного сложного эфира, полученного из жирной кислоты и ангидрида гексита (например, полиоксиэтиленсорбитана моноолеат). Водная суспензия также может содержать один или более консервант, такой как, например, этил или н-пропил-п-гидроксибензоат, один или более краситель, одну или более вкусоароматическуб
- 6 027828 добавку и один или более подсластитель, такие как, например, сахароза или сахарин.
Масляные суспензии можно получать путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, таком как, например, арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло, или в минеральном масле, таком как, например, жидкий парафин. Пероральные суспензии могут содержать загуститель, такой как, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для получения привлекательных пероральных препаратов можно добавлять подсластители, например, представленные выше, и вкусоароматические добавки. Указанные композиции можно консервировать при помощи добавления антиоксиданта, такого как, например, аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки и гранулы согласно настоящему описанию, подходящие для получения водной суспензии путем добавления воды, содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующим агентом и одним или более консервантами. Подходящие диспергирующие или увлажняющие агенты и суспендирующие агенты представлены агентами, описанными выше. Также могут содержаться дополнительные вспомогательные вещества, например, подсластители, вкусовые и красящие агенты.
Фармацевтические композиции согласно настоящему описанию также могут находиться в виде эмульсий типа масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, такое как, например, оливковое масло или арахисовое масло, минеральное масло, такое как, например, жидкий парафин, или их смесь. Подходящие эмульгаторы включают природную камедь, такую как, например, аравийская камедь и трагакантовая камедь, природные фосфатиды, такие как, например, соевый лецитин, сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, такие как сорбитана моноолеат, и продукты конденсации указанных неполных эфиров и этиленоксида, такие как, например, полиоксиэтиленсорбитана моноолеат. Эмульсия также может содержать подсластители и вкусовые агенты. Сиропы и эликсиры можно получать с подсластителями, такими как, например, глицерин, сорбит или сахароза. Указанные составы также могут содержать средство, уменьшающее раздражение, консервант, вкусовой или красящий агент.
Фармацевтические композиции согласно настоящему описанию могут находиться в виде стерильного инъецируемого препарата, такого как, например, стерильная инъецируемая водная или масляная суспензия. Указанную суспензию можно получать согласно уровню техники с применением диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов, указанных выше. Стерильный инъецируемый препарат также может представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, таком как, например, раствор в 1,3-бутандиоле или полученный в виде лиофилизированного порошка. В число приемлемых носителей и растворителей, которые можно применять, входят вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. В дополнение, в качестве растворителя или суспендирующей среды можно применять стерильные нелетучие масла. С указанной целью также можно применять любые не раздражающие нелетучие масла, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, для получения инъецируемых препаратов также можно применять жирные кислоты, такие как, например, олеиновая кислота.
Количество активного ингредиента, которое можно смешивать с носителем с получением стандартной лекарственной формы, варьируется в зависимости от субъекта лечения и конкретного способа введения. Например, состав с длительным высвобождением, предназначенный для перорального введения людям, может содержать приблизительно от 1 до 1000 мг активного вещества, смешанного с подходящим и соответствующим количеством носителя, которое может изменяться примерно от 5 до 95% композиции (мас.:мас.). Фармацевтическую композицию можно получать для обеспечения легко измеряемых количеств для введения. Например, водный раствор, предназначенный для внутривенной инфузии, может содержать примерно от 3 до 500 мкг активного ингредиента на миллилитр раствора так, чтобы обеспечить прохождение инфузии подходящего объема со скоростью, равной примерно 30 мл/ч.
Составы, подходящие для введения в глаза включают глазные капли, в которых активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, особенно в водном растворителе активного ингредиента. Активный ингредиент предпочтительно содержится в указанных составах в концентрации от 0,5 до 20%, преимущественно от 0,5 до 10%, в частности примерно 1,5% мас./мас.
Составы, подходящие для местного введения в рот, включают пастилки, содержащие активный ингредиент в основе со вкусоароматической добавкой, обычно сахарозе и аравийской камеди или трагакантовой камеди; пастилы, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как, например, желатин и глицерин, или сахароза и аравийская камедь; и растворы для полоскания рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Составы для ректального введения могут существовать в виде суппозиториев с подходящей основой, содержащих, например, масло какао или салицилат.
Составы, подходящие для внутрилегочного или назального введения, имеют размер частиц, например, в диапазоне от 0,1 до 500 микрон (включая размеры частиц в диапазоне между 0,1 и 500 микрон с шагами в микронах, таких как, например, 0,5, 1, 30, 35 микрон и т.д.), которые вводят при помощи быстрой ингаляции через носовой канал или при помощи ингаляции через рот для обеспечения доставки в альвеолярные мешочки. Подходящие составы включают водные или масляные растворы активного ин- 7 027828 гредиента. Составы, подходящие для введения в виде аэрозоля или сухого порошка, можно получать в соответствии с традиционными способами и доставлять с другими терапевтическими агентами, такими как, например, соединения, которые до настоящего времени применяют для лечения или профилактики состояний, связанных с активностью ВГС.
Составы, подходящие для вагинального введения, могут существовать в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев, содержащих, в дополнение к активному ингредиенту, подходящие носители, известные в данной области техники.
Составы, подходящие для парентерального введения, включают водные или неводные стерильные инъецируемые растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты и растворенные вещества, которые превращают раствор в изотонический с кровью предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие агенты и загустители.
Составы находятся в однодозовых или многодозовых контейнерах, например, в запаянных ампулах и пробирках, и могут храниться в полученном в результате сублимационной сушки (лиофилизированном) состоянии, которое требует только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед применением. Приготовленные для немедленного применения инъецируемые растворы и суспензии получают из стерильных порошков, гранул и таблеток, описанных ранее. Предпочтительные стандартные дозированные составы представляют собой составы, содержащие дневную дозу или единичную дневную поддозу активного ингредиента, как представлено выше в настоящем описании, или подходящую часть указанной дозы.
Следует понимать, что в дополнение к ингредиентам, конкретно представленным выше, составы согласно настоящему описанию могут содержать другие агенты, общепринятые в данной области техники, имеющие отношение к данному типу состава, например, составы, подходящие для перорального введения могут содержать вкусоароматические добавки.
В описании дополнительно предложены ветеринарные композиции, содержащие по меньшей мере один активный ингредиент, определенный выше, вместе с ветеринарным носителем для указанного ингредиента.
Ветеринарные носители представляют собой вещества, подходящие для применения для введения композиции, и могут представлять собой твердые, жидкие или газообразные вещества, которые являются инертными или приемлемыми в области ветеринарии и являются совместимыми с активным ингредиентом. Указанные ветеринарные композиции можно вводить перорально, парентерально или при помощи любого другого требуемого способа.
Соединения согласно настоящему описанию также применяют для обеспечения контролируемого высвобождения активного ингредиента для достижения меньшей частоты дозирования или для улучшения фармакокинетических или токсичных свойств активного ингредиента. Соответственно, в настоящем описании также предложены композиции, содержащие одно или более соединения согласно настоящему описанию, полученные для обеспечения замедленного или контролируемого высвобождения.
Эффективная доза активного ингредиента зависит по меньшей мере от природы состояния, требующего лечения, токсичности, профилактического применения соединения (меньшие дозы), способа доставки и фармацевтического состава, и определяется лечащим врачом с применением традиционных исследований с увеличением дозы.
Согласно одному из вариантов реализации активный ингредиент (т.е. одно или более соединений, описанных в настоящем документе) или фармацевтическая композиция, содержащая активный ингредиент, являются эффективными для лечения одного или более субъектов, инфицированных ВГС генотипа 1, субъектов, инфицированных ВГС генотипа 2, субъектов, инфицированных ВГС генотипа 3, субъектов, инфицированных ВГС генотипа 4, субъектов, инфицированных ВГС генотипа 5, и/или субъектов, инфицированных ВГС генотипа 6. Согласно одному из вариантов реализации активный ингредиент или фармацевтическая композиция, содержащая активный ингредиент, являются эффективными для лечения субъектов, инфицированных ВГС генотипа 1, включая генотип 1а и/или генотип 1Ь. Согласно другому варианту реализации активный ингредиент или фармацевтическая композиция, содержащая активный ингредиент, являются эффективными для лечения субъектов, инфицированных ВГС генотипа 2, включая генотип 2а, генотип 2Ь, генотип 2с и/или генотип 24. Согласно другому варианту реализации активный ингредиент или фармацевтическая композиция, содержащая активный ингредиент, являются эффективными для лечения субъектов, инфицированных ВГС генотипа 3, включая генотип 3а, генотип 3Ь, генотип 3с, генотип 34, генотип 3е и/или генотип 3£. Согласно другому варианту реализации активный ингредиент или фармацевтическая композиция, содержащая активный ингредиент, являются эффективными для лечения субъектов, инфицированных ВГС генотипа 4, включая генотип 4а, генотип 4Ь, генотип 4с, генотип 44, генотип 4е, генотип 4£, генотип 4д, генотип 4Ь, генотип 4ί и/или генотип 4|. Согласно другому варианту реализации активный ингредиент или фармацевтическая композиция, содержащая активный ингредиент, являются эффективными для лечения субъектов, инфицированных ВГС генотипа 5, включая генотип 5а. Согласно другому варианту реализации активный ингредиент или фармацевтическая композиция, содержащая активный ингредиент, являются эффективными для лечения субъектов, инфициро- 8 027828 ванных ВГС генотипа 6, включая генотип 6а.
Согласно некоторым вариантам реализации активный ингредиент или фармацевтическую композицию, содержащую активный ингредиент, вводят либо отдельно, либо в комбинации с одним или более терапевтическими агентами для лечения ВГС (такими как ингибитор протеазы N83 ВГС или ингибитор полимеразы Ν85Β ВГС), в течение примерно 24 недель, в течение примерно 16 недель или в течение примерно 12 недель или менее. Согласно дополнительным вариантам реализации активный ингредиент или фармацевтическую композицию, содержащую активный ингредиент, вводят либо отдельно, либо в комбинации с одним или более терапевтическими агентами для лечения ВГС (такими как ингибитор N83 протеазы ВГС или ингибитор Ν85Β полимеразы ВГС), в течение примерно 24 недель или менее, примерно 22 недель или менее, примерно 20 недель или менее, примерно 18 недель или менее, примерно 16 недель или менее, примерно 12 недель или менее, примерно 10 недель или менее, примерно 8 недель или менее, или примерно 6 недель или менее или примерно 4 недель или менее. Активный ингредиент или фармацевтическую композицию, содержащую активный ингредиент, можно вводить один раз в день, два раза в день, один раз через день, два раза в неделю, три раза в неделю, четыре раза в неделю или пять раз в неделю.
Согласно дополнительным вариантам реализации устойчивый вирусологический ответ достигают примерно через 4 недель, 6 недель, 8 недель, 12 недель, или 16 недель, или через примерно 20 недель, или через примерно 24 недели, или через примерно 4 месяца, или через примерно 5 месяцев, или через примерно 6 месяцев, или через примерно 1 год, или через примерно 2 года.
Пути введения
Одно или более соединения согласно настоящему описанию (называемые в настоящем описании активными ингредиентами) вводят любыми способами, подходящими для состояния, требующего лечения. Подходящие способы включают пероральный, ректальный, назальный, местный (включая буккальный и подъязычный), вагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутрикожный, интратекальный и эпидуральный) и т.п. Следует иметь в виду, что предпочтительный способ может изменяться в зависимости, например, от состояния реципиента. Преимуществом соединений согласно настоящему описанию является то, что указанные соединения являются перорально биодоступными и могут быть дозированы перорально.
Комбинированная терапия ВГС
В другом варианте реализации, не ограничивающие примеры подходящих комбинаций включают комбинации одного или более соединений формулы (I) и (А1-А4) с одним или более интерферонами, рибавирином или аналогами указанных соединений, ингибиторами N83 протеазы ВГС, ингибиторами альфа-глюкозидазы 1, гепатопротекторами, нуклеозидными или нуклеотидными ингибиторами Ν85Β полимеразы ВГС, ненуклеозидными ингибиторами Ν85Β полимеразы ВГС, ингибиторами Ν85Α ВГС, агонистами ТЬК-7, ингибиторами циклофилина, ингибиторами ΙΚΕ8 ВГС, фармакокинетическими усилителями и другими лекарственными средствами или терапевтическими агентами для лечения ВГС.
Более конкретно, одно или более соединения настоящего, представленные в настоящем описании, можно объединять с одним или более соединениями, выбранными из группы, состоящей из:
1) интерферонов, например, пегилированного рИФН-альфа 2Ь (РЕС-1и1гои®), пегилированного τΙΡΝ-альфа 2а (Редакук®), ήΡΝ-альфа 2Ь (1и1гои А®), τΙΡΝ-альфа 2а (КоГегои-А®), интерферона альфа (МОК-22, ОРС-18, А1ГаГегоие, АНаиаНуе, МиИгГегои, ®®®субалин), интерферона альфакон-1 (ОэГегдеи®), интерферона альфа-п1 (\Уе11Гегоп). интерферона альфа-п3 (АИегои®), интерферона-бета (Ауоиех®, ОБ8234). интерферона-омега (отеда ОИКО8®, Рюшей® 510), альбинтерферона альфа-2Ь (А1ЬиГегои®), ΙΡΝ альфа-2Ь ХЬ, ΒΡΧ-883 (Ьос1егои®), ОА-3021, гликозилированного интерферона альфа-2Ь (АУ1-005), ПЭГ-Инфергена, пегилированного интерферона лямбда-1 (Пегилированный 1Ь-29) и белерофона®;
2) рибавирина и его аналогов, например, рибавирина (Ребетол®, Копегус®) тарибавирина (Вирамидина®);
3) ингибиторов Ν83 протеазы ВГС, например, боцепревира (8СН-503034, 8СН-7), телапревира (УХ950), ТМС435350, ΒΙ-1335, ΒΙ-1230, МК-7009, νΒΥ-376, УХ-500, 08-9256, 08-9451, ΒΜ8-605339, РНХ1766, А8-101, ΥΗ-5258, ΥΗ5530, ΥΗ5531, АВТ-450, АСН-1625, ПМ№191, АТ26893, МК5172, МК6325 и МК2748;
4) ингибиторов альфа-глюкозидазы 1, например, целгосивира (МХ-3253), Миглитола и ИТ-231В;
5) гепатопротекторов, например, етепсакаи (ΙΌΝ-6556), МЕ 3738, 08-9450 (ΡΒ-84451), силибилина и МПоО;
6) нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторов Ν85Β полимеразы ВГС, например, К1626, К7128 (К4048), ГОХ184, ΙΌΧ-102, ВСХ-4678, валопицитабина ^-283), МК-0608, софосбувира (08-7977 (ранее Ρ8Ι-7977)), УЪХ-135 (ранее АЬ8-2200) и ΙΝΧ-189 (сейчас ΒΜ8986094);
7) ненуклеозидных ингибиторов Ν85Β полимеразы ВГС, например, РР-868554, УСН-759, УСН-916, ТГК-652, МК-3281, 08-9190, νΒΥ-708, УСН-222, А848837, А^-598, 0Б60667, 0Б59728, А-63890, А48773, А-48547, ВС-2329, УСН-796 (несбувир), 08К625433, ΒΙΡΝ-1941, ХТЬ-2125, АВТ-072, АВТ-333, 08-9669, Р8Б7792 и 08-9190;
- 9 027828
8) ингибиторов Ν85Α ВГС, например, ΑΖΌ-2836 (Α-831), ВМ8-790052, АСН-3102, АСН-2928, МК8325, МК4882, МК8742, Ρ8Ι-461, ΙΌΧ719, 08-5885 и А-689;
9) агонистов ТЬК-7, например, имихимода, 852А, 08-9524, ΑΝΑ-773, ΑΝΑ-975 (изаторибин), ΑΖΌ8848 (Ό8Ρ-3025) и 8М-360320;
10) ингибиторов циклофилина, например, ΌΕΒΙΟ-025, 8ΟΥ-635 и №М811;
11) ингибиторов ΙΗΕ8 ВГС, например, МС1-067;
12) фармакокинетических усилителей, например, ΒΑ8-100, 8ΡΙ-452, ΡΡ-4194477, ТМС-41629, 089350 (кобицистат), 08-9585 и рокситромицина; и
13) других лекарственных средств для лечения ВГС, например, тимозина альфа-1 (Задаксин), нитазоксанида (Αΐΐηβα, ΝΤΖ), ΒΙνΝ-401 (виростат), ΡΥΝ-17 (аШгех), ΚΡΕ02003002, актилона ^Ρ0-10101), 08-9525, ΚΒΝ-7000, цивацира, 0Ι-5005, ΧΤΕ-6865, ΒΙΤ225, ΡΤΧ-111, ΙΤΧ2865, ΤΤ-033Ϊ, ΑΝΑ 971, ΝΟν205, тарвацина, ЕНС-18, ν0Χ-410^ ΕМΖ-702, ΑνΙ 4065, ВМ8-650032, ВМ8-791325, Бавитуксимаба, МБХ-1106 (ΟΝΟ-4538), Оглуфанида и νΧ-497 (меримеподиб).
В другом варианте реализации настоящей заявки описаны фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно настоящему описанию, или фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, сольват и/или сложный эфир указанного соединения, в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим агентом, и фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом.
Более конкретно, дополнительный терапевтический агент может быть объединен с одним или несколькими соединениями, выбранными из группы, состоящей из ненуклеозидных ингибиторов Ν85Β полимеразы ВГС (АВТ-072 и аВт-333), ингибиторов Ν85Α ВГС (АСН-3102 и АСН-2928) и ингибиторов Ν83 протеазы ВГС (АВТ-450 и АСН-125).
Согласно другому варианту реализации терапевтическим агентом, используемым в комбинации с фармацевтическими композициями, описанными в настоящем документе, может являться любой агент, имеющий терапевтический эффект при использовании в комбинации с фармацевтическими композициями, описанными в настоящем документе. Например, терапевтическим агентом, использованным в комбинации с фармацевтическими композициями, описанными в настоящем документе, могут быть интерфероны, аналоги рибавирина, ингибиторы Ν83 протеазы, ингибиторы Ν85Β полимеразы, ингибиторы альфа глюкозидазы 1, гепатопротекторы, ненуклеозидные ингибиторы ВГС и другие препараты для лечения ВГС.
Согласно другому варианту реализации дополнительным терапевтическим агентом, используемым в комбинации с фармацевтическими композициями, описанными в настоящем документе, является ингибитор циклофилина, включая, например, ингибитор циклофилина, раскрытый в АО 2013/185093. Неограничивающие примеры включают в себя одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из:
и их стереоизомеров и смесей стереоизомеров.
Согласно другому варианту реализации дополнительным терапевтическим агентом, используемым в комбинации с фармацевтическими композициями, описанными в настоящем документе, является ненуклеозидный ингибитор Ν85Β полимеразы ВГС. Неограничивающий пример включает 08-9669.
Примеры дополнительных агентов против ВГС, которые можно комбинировать с композициями, предложенными в настоящем документе, включают, без ограничения, следующие:
А) интерфероны, например, пегилированный ίΙΡΝ-альфа 2Ь (ΡΕ0-ΙηΐΓοη), пегилированный γΙΡΝальфа 2а (Ведазуз), ίΙΡΝ-альфа 2Ь (ΙηΐΓοη Α), ίΙΡΝ-альфа 2а (ИоГегои-Α), интерферон альфа (МОК-22, ОРС-18, Α1&&ίθ^, Αΐίαηαΐ^, МиНП'егои, §иЬа1т), интерферон альфакон-ΐ (Ιη&ί^η), интерферон альфа- 10 027828 п1 (^е11£егоп), интерферон альфа-п3 (А1£егоп), интерферон-бета (Ауопех, ΏΕ-8234), интерферон-омега (ошеда ΌϋΚΘ8, Вютей 510), альбинтерферон альфа-2Ь (А1Ьи£егоп), ΙΕΝ альфа ХЬ, ВЕХ-883 (Ьое1егоп), ΏΑ-3021, гликозилированный интерферон альфа-2Ь (АУ1-005), РЕО-1п£егдеп, пегилированный интерферон лямбда (пегилированный Ш-29), или белерофон, ΙΕΝ альфа-2Ь ХЬ, ΗΕΝ-альфа 2а, консенсус ΙΕΝ альфа, инферген, ребиф, пегилированный ΙΕΝ-бета, оральный интерферон альфа, ферон, реаферон, интермакс альфа, Γ-ΙΕΝ-бета и Инферген + актиммунерибавирин и аналоги рибавирина, например, ребетол, копегус, УХ-497 и вирамидин (тарибавирин);
B) ингибиторы №5А, например, соединение В (описано ниже), соединение С (описано ниже), АВТ267, соединение Г) (описано ниже), ΒΝΕ47910382, даклатасвир (ВМ8-790052), АВТ-267, МК-8742, ЕИР239, ГОХ-719, ΡΡΙ-668, О8К-2336805, АСН-3102, А-831, А-689, А2П-2836 (А-831), А2П-7295 (А-689) и ВМ8-790052;
C) ингибиторы Ν85β полимеразы, например, соединение Е (описано ниже), соединение Е (описано ниже), АВТ-333, соединение О (описано ниже), АВТ-072, соединение Н (описано ниже), тегобувир (089190), 08-9669, ТМС647055, сетробувир (А^-598), филибувир (РЕ-868554), УХ-222, ΙΏΧ-375, ГОХ-184, ГОХ-102, ВЕ207127, валопицитабин ^М-283), Ρ8Ι-6130 (К1656), Ρ8Ι-7851, ВСХ-4678, несбувир (НСУ796), ВП.В 1941, МК-0608, NМ-107, К7128, УСН-759, О8К625433, ХТЕ-2125, УСН-916, ГТК-652, МК3281, УВУ-708, А848837, ОЕ59728, А-63890, А-48773, А-48547, ВС-2329, ВМ8-791325 и ВШВ-1941;
Г)) ингибиторы N83 протеазы, например, соединение Ι, соединение Ь соединение К, АВТ-450, соединение Е (описано ниже), симепревир (ТМС-435), боцепревир (8СН-503034), нарлапревир (8СН900518), ванипревир (МК-7009), МК-5172, данопревир (ГТМЖ191), совапревир (АСН-1625), несепревир (АСН-2684), Телапревир (УХ-950), УХ-813, УХ-500, фалдапревир (ВЕ201335), асунапревир (ВМ8650032), ВМ8-605339, УВУ-376, РНХ-1766, УН5531, ВШЖ2065 и ВШЖ2061;
Е) ингибиторы альфа глюкозидазы 1, например, целгосивир (МХ-3253), Миглитол и ИТ-231В;
Е) гепатопротектор, например, ΙΏΝ-6556, МЕ 3738, МйоР и ЕВ-84451;
О) ненуклеозидные ингибиторы ВГС, например, производные бензимидазола, производные бензо1,2,4-тиадиазина и производные фенилаланина; и
Н) другие агенты против ВГС, например, задаксин, нитазоксанид (алинеа), ВIУN-401 (виростат), ЭЕВЮ-025, УОХ-410С, ЕМ2-702, АУ 4065, бавитуксимаб, оглуфанид, РУЖ17, КРЕ02003002, актилон (СРО-10101), Ι<ΕΝ-7000, цивасир, 0Ι-5005, ΑNΑ-975, ХТЕ-6865, ΑNΑ 971, ^У-205, тарвасин, ЕНС-18 и №М811.
Соединение В представляет собой ингибитор Ж5А и представлено следующей химической структурой:
Соединение С представляет собой ингибитор Ж5А и представлено следующей химической структурой:
Соединение Г) представляет собой ингибитор Ж5А и представлено следующей химической структурой:
См. публикацию США № 2013/0102525 и приведенные в ней ссылки.
Соединение Е представляет собой ингибитор полимеразы Ν85Ε ТйишЬ ΙΙ и представлено следующей химической структурой:
Соединение Е представляет собой нуклеотидное ингибирующее пролекарство, предназначенное для
- 11 027828 ингибирования репликации вирусной РНК с помощью Ν55Β полимеразы ВГС, и представлено следующей химической структурой:
Соединение О представляет собой ингибитор полимеразы ВГС и представлено следующей структурой:
См. публикацию США № 2013/0102525 и ссылки в ней.
Соединение Н представляет собой ингибитор полимеразы ВГС и представлено следующей структурой:
См. публикацию США № 2013/0102525 и ссылки в ней.
Соединение I представляет собой ингибитор протеазы ВГС и представлено следующей химической структурой:
См. публикацию США № 2014/0017198, поданную 2 июля 2013 года и ссылки в ней.
Соединение I представляет собой ингибитор протеазы ВГС и представлено следующей химической структурой:
Соединение К представляет собой ингибитор протеазы ВГС и представлено следующей химической структурой:
Соединение Ь представляет собой ингибитор протеазы ВГС и представлено следующей химической структурой:
- 12 027828
См. публикацию США № 2013/0102525 и ссылки в ней.
Согласно одному из вариантов реализации дополнительным терапевтическим агентом, используемым в комбинации с фармацевтическими композициями, описанными в настоящем документе, является ненуклеозидный ингибитор N83 протеазы ВГС. Неограничивающие примеры включают одно или несколько соединений, выбранных из группы состоящей из
Согласно другому варианту реализации в настоящем описании предложен способ лечения гепатита С у пациента, представляющего собой человека, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе, и дополнительного терапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из: пегилированного ΓΙΡΝ-альфа 2Ь, пегилированного ΗΡΝ-альфа 2а, ΗΡΝ-альфа 2Ь, ΙΡΝ альфа-2Ь ХЬ, ΓΙΡΝ-альфа 2а, консенсус ΙΡΝ альфа, инфергена, ребифа, локтерона, Ανΐ-005, РЕО-инфергена, пегилированного ΙΡΝ-бета, орального интерферона альфа, ферона, реаферона, интермакс альфа, Γ-ΙΡΝ-бета, инферген + актииммун, ΙΡΝ-омега с ΌυΚΟ8, альбуферона, ребетола, копегуса, левовирина, νΧ-497, вирамидина (тарибавирина), А-831, А-689, ΝΜ-283, валопицитабина, К1626, Ρ8Ι-6130 (К1656), ПСУ-796, ВШВ 1941, ΜΚ-0608, ΝΜ-107, К7128, νθΗ-759, ΡΡ-868554, О8К625433, ХТЬ-2125, 8СН-503034 (8СН7), νΧ-950 (телапревир), ΙΤΜΝ-191 и ΒΙΕΝ-2065, МХ-3253 (целгосивир), иТ-231В, ΙΌΝ-6556, МЕ 3738, МитоКью и ЕВ-84451, производных бензимидазола, производных бензо-1,2,4-тиадиазина и производных фенилаланина, задаксина, нитазоксанида (алинеа), Ι3ΙνΝ-401 (виростат), ОЕВЮ-025, νθΧ-410Ε, ΕΜΖ702, ΑνΙ 4065, бавитуксимаба, оглуфанида, ΡΥΝ-17, КРЕ02003002, актилона (СРО-10101), ΚΚΝ-7000, цивасира, 0Ι-5005, ΑΝΑ-975 (изаторибина), ХТЬ-6865, ΑΝΑ 971, ΝΟν-205, тарвасина, ЕНС-18 и ΝΙΜ811 и фармацевтически приемлемого носителя или вспомогательного вещества.
В другом варианте реализации предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (Ι), описанное в настоящем документе, и софосбувир и/или О8-5885 и необязательно интерферон или рибавирин.
Полагают, что дополнительные терапевтические агенты будут вводить способом, известным в данной области техники и дозировка может быть выбрана специалистом в данной области техники. Например, дополнительные терапевтические агенты можно вводить в дозировке от примерно 0,01 миллиграмм до примерно 2 грамм в день.
Типовые способы получения соединений
Настоящее описание также относится к способам получения композиций согласно настоящему описанию. Композиции получают при помощи любых подходящих способов органического синтеза. Многие такие способы хорошо известны в данной области техники. Однако многие из известных способов проработаны в Сотрепбшш οί Огдате 8уп1йеЕс ΜοΐΗοάδ (ΙοΗη ШПеу & 8οηδ, Νο\ν ΥοΛ), νοί. 1, Ιαη Τ. Ηαιτίδοη и 8Ьиуеп Ηαπτδοη, 1971; νοί. 2, Ιαη Τ. Ηαπτδοη и 8Ьиуеп Ηαπτδοη, 1974; νοί. 3, Εουίδ 8. Неде6и8 и Еегоу \Уа6е. 1977; νοί. 4, Еегоу О. \Уа6е. 1г., 1980; νοί. 5, Еегоу О. \Уа6е. 1г., 1984; и νοί. 6, ΜίοΗαβΙ
- 13 027828
Β. 8ιηί11ι; а также в МагсЬ, 1.. ЛЖаисеб Огдатс СЬепиЛгу, ТЫгб ЕбШоп, ЦоЬп ^беу & 8опз, Νον Уогк, 1985), СотргеЬепзке Огдатс 8уп1к 8е1есШЬу, 8!га!еду & ЕШаепсу ίη Мобегп Огдатс СЬетШгу. В 9 Уо1ите8, Баггу М. Тгокр ЕбЬог-т-СЫе£ (Регдатоп Рге88, №ν Уогк, 1993 тираж). Другие способы, подходящие для получения соединений согласно настоящему описанию, приведены в международной патентной заявке № \УО 2006/020276.
Ряд примеров способов получения композиций согласно настоящему описанию приведен в схемах и примерах ниже. Указанные способы приведены для иллюстрации природы подобных способов получения и не предназначены для ограничения объема применяемых способов.
В целом, такие условия реакции, как температура, время реакции, растворители, процедуры обработки и т.п., являются условиями, традиционно применяемыми в данной области техники для проведения конкретной реакции. Приведенные справочные материалы совместно с перечисленными материалами содержат подробные описания указанных условий. Обычно температура находится в диапазоне от -100 до 200°С, растворители являются апротонными или протонными, а время реакции составляет от 10 с до 10 дней. Обработка обычно состоит из гашения непрореагировавших реагентов с последующим разделением между водным/органическим слоями (экстракция) и отделением слоя, содержащего продукт.
Реакции окисления и восстановления обычно проводят при температурах, близких к комнатной температуре (около 20°С), хотя для реакций восстановления гидридов металлов температуру часто понижают до значений от 0 до -100°С, для реакций восстановления растворители обычно являются апротонными, а для реакций окисления могут являться как протонными, так и апротонными. Время реакции регулируют для достижения желаемой степени превращения.
Реакции конденсации обычно проводят при температурах, близких к комнатной температуре, хотя для неравновесных, кинетически контролируемых реакций конденсации также распространены пониженные температуры (от 0 до -100°С). Растворители могут являться протонными (обычно для равновесных реакций) или апротонными (обычно для кинетически контролируемых реакций).
Стандартные методики синтеза, такие как, например, азеотропное удаление побочных продуктов реакции и применение безводных условий реакции (например, среды, состоящие из инертного газа), известны в данной области техники и применяются, если являются приемлемыми.
Термины обработанный, обрабатывать, обработка и т.п., в контексте химических способов синтеза, обозначают приведение в контакт, смешение, реагирование, введение в реакцию, приведение в контакт и другие термины, широко распространенные в данной области техники, указывающие на то, что одно или более химические соединения обрабатывали указанным способом для превращение в одно или более другие химические соединения. Это означает, что обработка соединения один соединением два является синонимом выражениям приведение соединения один в реакцию с соединением два, привести соединение один в контакт с соединением два, реагирование соединения один с соединением два и другим выражениям, широко распространенным в области органического синтеза, для уместного обозначения того, что соединение один было обработано, прореагировало, было введено в реакцию и т.п. с соединением два. Например, обработка означает уместный и обычный способ, в котором органические химические вещества вводят в реакцию. Если не указано иное, подразумевают нормальные концентрации (от 0,01 до 10 М, обычно от 0,1 до 1 М), температуры (от -100 до 250°С, обычно от -78 до 150°С, более типично от -78 до 100°С, еще более типично от 0 до 100°С), реакционные сосуды (обычно стеклянные, пластиковые, металлические), растворители, давления и атмосферы (обычно воздушная для реакций, не чувствительных к кислороду и воде, и азотная или аргонная, для реакций, чувствительных к кислороду и воде) и т.д. Сведения о схожих реакциях, известных в области органического синтеза, применяют при выборе условий и устройств для обработки в данном способе. В частности, специалист в области органического синтеза выбирает условия и устройства, предполагая успешное проведение химических реакций, описанных способов на основе сведений в данной области техники.
Модификации в каждой из типовых схем и в примерах (далее, типовые схемы) приводят к получению различных аналогов конкретных типовых соединений. Вышеприведенные цитаты описания подходящих способов органического синтеза подходят для проведения указанных модификаций.
В каждой из типовых схем может являться предпочтительным отделение продуктов реакции друг от друга и/или от исходных материалов. Целевые продукты каждой стадии или ряда стадий разделяют и/или очищают (далее, выделяют) до требуемой степени гомогенности при помощи способов, широко распространенных в данной области техники. Обычно указанное разделение включает многофазную экстракцию, кристаллизацию из растворителя или смеси растворителей, дистилляцию, сублимацию или хроматографию. Хроматография может включать любое количество способов, включая, например, обращено-фазовую и нормально-фазовую; эксклюзионную; ионообменную; жидкостную хроматографию высокого, среднего и низкого давления; мелкомасштабную аналитическую; хроматографию с псевдодвижущимся слоем (ПДС) и препаративную тонко- и толстослойную хроматографию, а также мелкомасштабную тонкослойную и флэш-хроматографию.
Другой класс способов разделения включает обработку смеси реагентом, выбранным для связывания или другого способа разделения целевого продукта, непрореагировавшего исходного вещества, побочного продукта реакции и т.п. Указанные реагенты включают адсорбенты или абсорбенты, такие как
- 14 027828 активированный уголь, молекулярные сита, ионообменные среды и т.п. Альтернативно, реагенты могут являться кислотами в случае основного материала или основаниями в случае кислотного материала, связывающими реагентами, такими как антитела, связывающие белки, селективными хелатирующими агентами, такими как краун-эфиры, реагенты для жидкостно-жидкостной ионной экстракции (Ь1Х) и т.п.
Выбор соответствующих способов разделения зависит от природы применяемых соединений. Например, температуры кипения и молекулярного веса в дистилляции и сублимации, наличия или отсутствия полярных функциональных групп в хроматографии, стабильности соединений в кислотной и щелочной среде в многофазной экстракции и т.п. Специалист в данной области техники применяет способы, наиболее подходящие для проведения требуемого разделения.
Индивидуальный стереоизомер, например, энантиомер, по существу, не содержащий своего стереоизомера, можно получать путем разделения рацемической смеси с использованием способа, такого как образование диастереомеров при помощи оптически активного разделяющего агента (81егеосЬет181гу о£ СагЬоп Сотроиибк, (1962) Ьу Е. Ь. ЕЬе1, МсСга\у НЫ; ЬосЬтиНег, С. Н., (1975) 1. СЬгота!одг., 113, 3) 283302). Рацемические смеси хиральных соединений согласно настоящему описанию можно разделять и выделять при помощи любого подходящего способа, в том числе: (1) образование ионных диастереомерных солей с хиральными соединениями и разделение при помощи фракционной кристаллизации или других способов, (2) образование дистереомерных соединений с хиральными дериватизирующими агентами, разделение диастереомеров и превращение в чистые стереоизомеры, и (3) разделение, по существу, чистых стереоизомеров или стереоизомеров с преимущественным содержанием одного оптического изомера непосредственно в хиральных условиях.
Согласно способу (1) диастереомерные соли можно получать при помощи взаимодействия энантиомерно чистых хиральных оснований, таких как, например, бруцин, хинин, эфедрин, стрихнин, α-метил-в-фенилэтиламин (амфетамин) и т.п., с асимметричными соединениями, содержащими кислотные функциональные группы, такими как, например, карбоновые кислоты и сульфоновые кислоты. Диастереомерные соли можно разделять при помощи фракционной кристаллизации или ионной хроматографии. При разделении оптических изомеров аминосоединений добавление хиральных карбоксильных или сульфоновых кислот, таких как, например, камфорсульфоновая кислота, винная кислота, миндальная кислота или молочная кислота, может приводить к образованию диастереомерных солей.
Альтернативно, согласно способу (2) субстрат, который требуется разделить, взаимодействует с одним энантиомером хирального соединения с образованием диастереомерной пары (ЕЬе1, Е. и Абеи, 8. (1994) §1егеосЬет181гу о£ Огдашс Сотроиибк, 1оЬи Абеу & §ои8, 1ис., р. 322). Диастереомерные соединения можно получать при помощи взаимодействия асимметричных соединений с энантиомерно чистыми хиральными дериватизирующими реагентами, такими как, например, производные ментола, с последующим разделением диастереомеров и гидролизом с получением чистых субстратов с преимущественным содержанием одного оптического изомера. Способ определения оптической чистоты включает получение хиральных сложных эфиров, таких как сложный ментоловый эфир, например, (-) сложный ментоловый эфир хлормуравьиной кислоты, в присутствии основания, или рацемической смеси эфира Мошера, а-метокси-а-(трифторметил)фенилацетата (1асоЬ III. (1982) I. Огд. СЬет. 47: 4165), и анализ спектра ЯМР на наличие двух атропизомерных диастереомеров. Стабильные диастереомеры атропизомерных соединений можно разделять и выделять при помощи нормально- и обращенно-фазовой хроматографии в соответствии со способами разделения атропизомерных нафтилизохинолинов (Ноуе, Т., АО 96/15111). Согласно способу (3), рацемическую смесь двух энантиомеров можно разделять при помощи хроматографии с применением хиральной неподвижной фазы (СЫга1 ЫциЦ СЬгота!одгарЬу (1989) А. I. ЬоидЬ, Еб. СЬартаи и На11, №\у Уогк; Окато1о, (1990) I. о£ СЬгота!одг. 513: 375-378). Энантиомеры с преимущественным содержанием одного оптического изомера или очищенные энантиомеры можно различать при помощи способов, применяемых для других хиральных молекул с асимметричными атомами углерода, таких как, например, оптическое вращение и круговой дихроизм.
Схемы и примеры
Общие аспекты указанных типовых способов описаны ниже и в примерах. Каждый из продуктов, полученных при помощи нижеприведенных способов, необязательно разделяли, выделяли и/или очищали перед дальнейшим применением.
В нижеприведенных примерах представлен ряд типовых способов получения соединений согласно настоящему описанию. Указанные способы приведены для иллюстрации природы подобных способов получения и не ограничивают объем применяемых способов. Некоторые соединения согласно настоящему описанию можно применять в качестве промежуточных соединений для получения других соединений согласно настоящему описанию. В типовых способах, приведенных в настоящем описании, фрагмент Е-У- также можно быть записан как К9-. ЗГ представляет собой защитную группу, широко применяемую для данной функциональной группы, к которой она присоединена. Введение и удаление защитной группы можно осуществлять с применением стандартных способов, таких как способы, приведенные в Аи18, Р. С. М., Сгееие, Т. Рго!есИуе Сгоирк ш Огдашс 8уи1Ье818, 4!Ь еб.; 1оЬи Абеу & 8ои8, 1ис.: НоЬокеи, №\у 1ег8еу, 2007.
- 15 027828
Схема 1. Типовой синтез Б-У-С(=О)-Р-А-Р-С(=О)-У-Б
На схеме 1 приведен общий синтез молекулы Е-У-С(=О)-Р-А-Р-С(=О)-У-Е согласно настоящему описанию, где, в иллюстративных целях, Е представляет собой метоксикарбониламино. Обработка 1а или 1с одним или двумя эквивалентами метилового эфира хлормуравьиной кислоты, соответственно, в щелочных условиях (например, гидроксид натрия) приводит к образованию молекулы 1Ь или 16.
Схема 2. Типовой синтез Е-У-С(=О)-Р-А-Р-С(=О)-У-Е
На схеме 2 приведен общий синтез молекулы Б-У-С(=О)-Р-А-Р-С(=О)-У-Б согласно настоящему описанию, где, в иллюстративных целях, Р представляет собой пирролидин. Сочетание амина 2а с кислотой 2Ь с применением пептидного связующего реагента (например, НАТИ) приводит к образованию 2с. Альтернативно, взаимодействие амина 26 с двумя эквивалентами 2Ь проводят в условиях, подобных условиям для получения 2е. Альтернативно, амин 26 подвергают взаимодействию непосредственно с двумя эквивалентами 2Ь' с обеспечением 2е, где Е' представляет собой уходящую группу, такую как гидроксибензтриазол, паранитрофенол или т.п., которая делает 2Ь' активированным сложным эфиром.
Схема 3. Типовой синтез К1-У-С(=О)-Р-К2
На схеме 3 приведен общий синтез промежуточного соединения К1-У-С(=О)-Р-К2, где, в иллюстративных целях, Р представляет собой пирролидин, К1 представляет собой родовую группу, которая обо- 16 027828 значена, как -Е или аминозащитная группа, а К2 представляет собой родовую группу, которая обозначена, как -^-Р-С(=О)-У-Е, -^-Ρ-ϋ(=Ο)-ν-ΝΗ-ΡΟ, -^-Ρ-ΝΗ-ΡΘ или -^-ΝΗ-РО. Сочетание амина 3а (или 3ά, 3Н, 3к) с кислотой 3Ь или 3е с применением пептидного связующего реагента (например, НАТИ) приводит к получению 3с (или 3£, 3д, 3ί, 3], 31, 3т) соответственно.
Схема 4. Типовой синтез Е^-С(О)-К?
На схеме 4 приведен общий синтез промежуточного соединения Е^-С(=О)-К?, где, в иллюстративных целях, Е представляет собой метоксикарбониламино и К1 представляет собой родовую группу, которая обозначена, как -Ρ-№-Ρ^(=Ο)-ν-ΝΗ-ΡΘ, -Ρ-^-Ρ-ΡΘ, -Ρ-^-ΡΘ, -Ρ-ΡΘ или -Ο-ΡΘ. Обработка 4а (или 4с, 4е, 4д, 4ΐ) метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты в щелочных условиях (например, гидроксид натрия) приводит к образованию молекулы 4Ь (или 4ά, 4£, 4Н, 4^.
На схеме 5 приведен общий синтез промежуточного соединения согласно настоящему описанию κΖ-Ρ-^-Ρ-Κ2, где, в иллюстративных целях, К1 и К2 независимо представляют собой защитные группы, а представляет собой фрагмент из двух ароматических колец, образованный путем циклизации, опосредованной переходным металлом. Алкилирование фенола 5Ь алкилбромидом, таким как 5а, приводит к образованию эфира 5с. Циклизация ароматических колец в присутствии палладиевого катализатора приводит к образованию соединения 5Т Обработка 5ά при помощи СиВг2 приводит к образованию αгалогенкетона 5е, из которого в результате добавления кислоты в щелочных условиях (например, Εΐ3Ν) образуется 5£. Взаимодействие 5£ с амином или солью амина (например, ацетатом аммония) приводит к образованию молекулы, содержащей имидазол, 5д. Окисление 5д, 5ΐ или 51 можно осуществлять путем
- 17 027828 нагревания в присутствии МпО2 с образованием 5Ь, 5) или 5т, соответственно. Превращение 5§ или 5Ь в присутствии палладиевого катализатора, такого как Р626Ъа3 и Χ-РЬоз, и источника бора, такого как бис(пинаколато)диборон, приводит к получению боронового сложного эфира 5ι или 5). Бороновый сложный эфир связывается с соответствующим партнером сочетания (например, 5к) в присутствии палладиевого катализатора, такого как Р6(РРЬ3)4 или Р0С12(0рр4), с образованием 51 или 5т. Для каждой реакции кросс-сочетания, опосредованной переходным металлом, роли нуклеофила и электрофила можно менять местами с получением аналогичного продукта сочетания. Другие реакции кросс-сочетания, опосредованные переходным металлом, приводящие к образованию А, но с применением альтернативных связывающих партнеров и реагентов, включают, но не ограничиваются ими, сочетания Негиши, Кумада, Стилле и Ульмана. Для получения альтернативных групп, состоящих из двух ароматических колец и содержащих А, можно применять данную типовую схему путем соответствующего подбора исходных реагентов.
На схеме 6 приведен общий синтез промежуточного соединения согласно настоящему описанию КЗ-Р-А-Р-К2, где, в иллюстративных целях, К1 и К2 независимо представляют собой защитные группы, а А представляет собой фрагмент из двух ароматических колец, образованный путем циклизации, опосредованной переходным металлом. Обработка 56 активированным винильным реагентом (например, винилтрифторборат калия) в присутствии палладиевого катализатора (например, ацетата палладия и 8РЬоз) приводит к получению винильного соединения 6а. Превращение в соответствующий αгалогенкетон можно осуществлять путем бромирования Ν-бромсукцинимидом с последующим окислением МпО2. Замещение α-галогенкетона осуществляют путем добавления кислоты в щелочных условиях (например, Εί3Ν). Бромирование 66 осуществляют путем обработки трибромидом пиридиния с последующим добавлением второй кислоты в щелочных условиях с получением сложного диэфира 6е. Взаимодействие 6е с амином или солью амина (например, ацетатом аммония) приводит к образованию молекулы, содержащей имидазол, 6Г. Окисление 6Г можно осуществлять в присутствии МпО2 с образованием 6§·
- 18 027828
Схема 7. Типовой синтез Е-У-С(=О)-Р-^-Р-К
На схеме 7 приведен общий синтез промежуточного соединения согласно настоящему описанию ЕУ-С(=О)-Р-ЭД-Р-К, где, в иллюстративных целях, К представляет собой защитную группу, а представляет собой фрагмент из двух ароматических колец. Замещение α-галогенкетона 6Ь осуществляют путем добавления кислоты в щелочных условиях (например, Εΐ3Ν). Бромирование 7Ь осуществляют путем обработки трибромидом пиридиния с последующим добавлением второй кислоты в щелочных условиях с получением сложного диэфира 7с. Взаимодействие 7с с амином или солью амина (например, ацетатом аммония) приводит к образованию молекулы, содержащей имидазол, 7ά. Окисление 7ά можно осуществлять в присутствии МпО2 с образованием 7е.
Схема 8. Типовой синтез К-Р-^-Р-С(=О)-У-Е
На схеме 8 приведен общий синтез промежуточного соединения согласно настоящему описанию ЕУ-С(=О)-Р-^-Р-К, где, в иллюстративных целях, К представляет собой защитную группу, а представляет собой фрагмент из двух ароматических колец. Замещение α-галогенкетона 6ά осуществляют путем добавления кислоты в щелочных условиях (например, Εΐ3Ν). Взаимодействие 8а с амином или солью амина (например, ацетатом аммония) приводит к образованию молекулы, содержащей имидазол, 8Ь. Окисление 8Ь можно осуществлять в присутствии МпО2 с образованием 8с.
Схема 9. Типовой синтез Е-У-С(=О)-Р-ЭД-Р-С(=О)-У-Е о
Η2Ν-ν-Ο(=Ο)-Ρ-νν-Ρ-Ο(=Ο)-ν-Ε
9а
<
ΝΗ-ν-Ο(=Ο)-Ρ-νν-Ρ-Ο(=Ο)-ν-Ε 9Ь
На схеме 9 приведен общий синтез молекулы согласно настоящему описанию Е-У-С(=О)-Р-ЭД-РС(=О)-У-Е, где, в иллюстративных целях, Е представляет собой этилкарбониламино. Обработка 9а или
- 19 027828
9с одним или двумя эквивалентами пропионилхлорида, соответственно, в щелочных условиях (например, гидроксид натрия) приводит к образованию молекул 9Ь или 96.
На схеме 10 приведен альтернативный общий синтез промежуточного соединения согласно настоящему изобретению кЗ-Р-А-Р-К2, где, в иллюстративных целях, К1 и К2 независимо представляют собой защитные группы, а А представляет собой фрагмент из двух ароматических колец, образованный путем циклизации, опосредованной переходным металлом. Бромирование 6Ь осуществляют путем обработки бромирующим агентом (т.е. трибромидом пиридиния) с получением дибромида 10а. Затем осуществляют замещение первичного бромида путем добавления кислоты в щелочных условиях (например, К2СО3) с получением 106. Превращение в 10Р или 10д можно осуществлять способами, представленными на схеме 8.
Схема 11. Типовой синтез Е-У-С(=О)-Р-А-Р-К
На схеме 11 приведен альтернативный общий синтез промежуточного соединения согласно настоящему изобретению Е-У-С(=О)-Р-А-Р-К, где, в иллюстративных целях, К представляет собой защитную группу, а А представляет собой фрагмент из двух ароматических колец. Бромирование 6Ь осуществляют путем обработки бромирующим агентом (т.е. трибромидом пиридиния) с получением дибромида 10а. Затем осуществляют замещение первичного бромида путем добавления кислоты в щелочных условиях (например, К2СО3) с получением 116. Превращение в 116 или 11е можно осуществлять способами, представленными на схеме 8.
- 20 027828
Схема 12. Типовой синтез КХ-У-С(=О)-Р-К2
На схеме 12 приведен общий синтез промежуточного соединения КХ-У-С(=О)-Р-К2, где, в иллюстративных целях, Р представляет собой пирролидин, К1 представляет собой родовую группу, которая обозначена, как -Е или аминозащитная группа, а К2 представляет собой родовую группу, которая обозначена, как -С(=О)-О-РО. Сочетание амина 12а (или 12ά) с кислотой 12Ь или 12е проводят с применением пептидного реагента сочетания (например, НАТИ) с получением 12с (или 12ί) соответственно. Превращение 12£ в 12с можно проводить путем удаления подходящей защитной группы, с последующей обработкой метилхлорформиатом в щелочных условиях (например, гидроксида натрия).
Схема 13. Типовой синтез Е-У-С(=О)-Р-^-Р-С(=О)-У-Е
На схеме 13 приведен альтернативный общий синтез промежуточного соединения согласно настоящему описанию Е-У-С(=О)-Р-^-Р-С(=О)-У-Е, где, в иллюстративных целях, К представляет собой защитную группу, а представляет собой фрагмент из двух ароматических колец. Замещение обоих бромов осуществляют путем добавления кислоты в щелочных условиях (например, К2СО3) с получением 11с. Превращение 11ά или 11е можно осуществлять в соответствии со способами, описанными на схеме 8.
Конкретные варианты реализации
Согласно одному из вариантов реализации в описании предложено соединение формулы
- 21 027828
или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно другому варианту реализации в описании предложено соединение формулы
- 24 027828
или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно одному из вариантов реализации в описании предложено соединение формулы
Согласно одному из вариантов реализации в описании предложено соединение формулы:
Описание проиллюстрировано нижеприведенными неограничивающими примерами.
В настоящем описании, в том числе в примерах, применяют следующие аббревиатуры:
%Р % биодоступности
(г) Газ
°с Градусы Цельсия
Ас Ацетат
Α0Ν Ацетонитрил
Прибл. Приблизительно
ппк (лис) Площадь под кривой
Вп бензил
ВОС/Вос /й/?сда-Бутоксикарбонил
Ьг Широкий
Вычисл. Вычислено
СС50 Концентрация 50% цитотоксичности
а Дублет
аъа дибензальацетон
ДХМ Дихлорметан
аа Дублет дублетов
ϋΙΡΕΑ/ДИЭА Ν,Ν-Диизопропилэтиламин
ДМА Ν,Ν-Диметилацетамид
ДМАП 4-Диметиламинопиридин
1)\11М Минимальная питательная среда Игла
ДМФА Диметилформамид
ДМСО/дмсо Диметилсульфоксид
аРР£ 1,1 '-бис(дифенилфосфанил)ферроцен
ЕСзо Полумаксимальная эффективная концентрация
ΕϋΤΑ Этилендиаминтетрауксусная кислота
ИЭР Ионизация электроспреем
Εί Этил
ФБС Фетальная бычья сыворотка
г Грамм
идти 2-( 1Н-7 - Азабензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3тетраметилурония гексафторфосфата метанаминий
ВЭЖХ Высокоэффективная жидкостная хроматография
ч Час
Гц Герц
1.а. Внутренний диаметр
1РАт Изопропиламин
В.в. Внутривенно
Постоянная взаимодействия
л Литр
ЖХМС Жидкостная хроматография с массспектрометрией
м Молярный
т Мультиплет
- 25 027828
т/ζ Отношение массы к заряду
М+ Максимум масс-спектра
Ме Метил
мг Миллиграм
МГц Мегагерц
мин Минута
мл Миллилитр
мл Миллилитр
мМ Миллимолярный
мм Миллиметр
ммоль Миллимоль
МС Масс-спектрометрия
МТБЭ Метил-ш^е/и-бутиловый эфир
н Нормальность
НАДФ Никотинамидадениндинуклеотидфосфат
БСИ Ν-Бромсукцинимид
нм Нанометр
ЯМР Ядерно-магнитный резонанс
ночь В течение ночи
Рарр Эффективная проницаемость
ФБС Фосфатная буферная система
Рб/С Палладиевый катализатор на углеродном носителе
ΡΕΘ Полиэтиленгликоль
РЬ Фенил
Ρΐν Пивалат
Ру/руг Пиридин
Я Квартет
колич Количественный
кт/КТ Комнатная температура
8 Синглет
8ГС Сверхкритическая флюидная хроматография
δΡΗοδ/δ-ΡΗοδ 2-Дициклогексилфосфино-2',6'- диметоксибифенил
δΚΜ Контроль селективных реакций
ΐ Триплет
СВи /и^с/и-Бутил
ТЕА Триэтиламин
ТЕМПО (2,2,6,6-Тетраметил-пиперидин-1-ил)оксил
ТГ Трифторметансульфонат
ТФУ Трифторуксусная кислота
ТГФ Тетрагидрофуран
тех Тонкослойная хроматография
ΤΜδ Триметилсилил
УФ Ультрафиолет
масс./масс. Отношение массы к массе
Х-РЬоз/ХРЬоз 2-Дициклогексилфосфино-2 ',4 ',6 'триизопропилбифенил
δ Химический сдвиг
мкг Микрограмм
мкл Микролитр
Примеры
Промежуточное соединение 1
- 26 027828
7-(2-Бром-5-хлорбензилокси)-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-он
К раствору 7-гидрокси-1-тетралона (13,9 г, 85,7 ммоль) и 1-бром-2-(бромметил)-4-хлорбензола (25,6 г, 90,0 ммоль) в диметилформамиде (850 мл) при перемешивании добавляли карбонат калия (24 г, 172 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 18 ч, а затем разбавляли этилацетатом (1 л). Органический слой три раза промывали водой и один раз солевым раствором. Затем органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. К полученному маслу добавляли метанол (500 мл) и суспензию перемешивали в течение 30 мин. 7-(2-Бром-5-хлорбензилокси)3,4-дигидронафталин-1(2Н)-он (27,8 г, 89% выход) выделяли путем фильтрования.
3-Хлор-10,11-дигидро-5Η-дибензо[с,д]хромен-8(9Η)-он
В 1-л колбу, содержащую пивалат палладия(П) (1,18 г, 3,8 ммоль), три(4-фторфенил)фосфин (1,20 г, 3,8 ммоль), пивалевую кислоту (2,33 г, 22,8 ммоль) и карбонат калия (31,8 г, 228 ммоль) добавляли раствор 7-(2-бром-5-хлорбензилокси)-3,4-дигидронафтали-1(2Η)-она (27,8 г, 76,2 ммоль) в диметилацетамиде (380 мл). Колбу вакуумировали и заполняли аргоном 5 раз, а затем перемешивали в атмосфере аргона при 60°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли МТБЭ и водой. Полученную двухфазную смесь перемешивали в течение 3 ч и фильтровали через целит, промывая МТБЭ. Органический слой фильтрата отделяли, а затем дважды промывали водой и один раз солевым раствором. Затем органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии (Гексан/ДХМ) с получением 3-хлор10,11-дигидро-5Η-дибензо[с,§]хромен-8(9Η)-она (14,4 г, 67% выход) в виде беловатого твердого вещества.
3-Винил-10,11-дигидро-5Η-дибензо[с,§]хромен-8(9Η)-он
3-Горлую высушенную в сушильном шкафу 500 мл круглодонную колбу охлаждали в атмосфере Аг, а затем заполняли 3-хлор-10,11-дигидро-5Η-дибензо[с,д]хромен-8(9Η)-оном (12,0 г, 42,1 ммоль), винилтрифторборатом калия (8,47 г, 6,32 ммоль), Ρά(ΟΑο)2 (473 мг, 2,11 ммоль), 8ΡΗοδ (1,74 г, 4,25 ммоль), К2СО3 (17,5 г, 126 ммоль) и безводным пропанолом (120 мл). Реакционную смесь продували Аг в течение 16 мин, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 5,5 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток суспендировали в ДХМ, а затем промывали Η2Ο и солевым раствором. Органический раствор сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток дополнительно очищали при помощи колонки с силикагелем, элюируя ДХМ, с получением 3-винил-10,11дигидро-5Η-дибензо[с,д]хромен-8(9Η)-она (10,2 г, 87%).
3-(2-Бромацетил)-10,11-дигидро-5Η-дибензо[с,д]хромен-8(9Η)-он
3-Винил-10,11-дигидро-5Η-дибензо[с,д]хромен-8(9Η)-он (9,98 г, 36,1 ммоль) при перемешивании растворяли в растворе ТГФ (70 мл), ДМСО (70 мл) и Η2Ο (35 мл). Одной порцией добавляли БСИ (6,75 г, 37,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 33 мин. После завершения реакции реакционную среду разбавляли ЕЮАс и промывали два раза Η2Ο и один раз солевым раствором. Органическую фазу сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный бромгидрин суспендировали в ДХМ (200 мл) и обрабатывали активным МпО2 (62,7 г, 722 ммоль). После перемешивания в течение 15ч при КТ реакционную смесь фильтровали через целит и остаток на фильтре несколько раз промывали ДХМ. Объединенный фильтрат ( 400 мл) обрабатывали МеОН (~100 мл) и смесь постепенно концентрировали при пониженном давлении, в результате чего твердый продукт выпадал в осадок из раствора. Когда объем жидкости достигал ~200 мл, твердое вещество отфильтровывали и промывали МеОН. Дополнительно дважды проводили последовательность концентрирование/осаждение/фильтрование/промывка и собирали 3 партии порошкового 3-(2-бромацетил)-10,11-дигидро-5Η-дибензо[с,д]хромен-8(9Η)-она (7,49 г, 56% по итогам 2 стадий).
Промежуточное соединение 2
3-(2-бромацетил)-10,11-дигидро-5Н- 9-бром-3-(2-бромацетил)-10,11-дигидродибензо[с,§]хромен-8(9Н)-он 5Н-дибензо[с,§]хромен-8(9Н)-он
9-Бром-3-(2-бромацетил)-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,§]хромен-8(9Н)-он
Смесь 3-(2-бромацетил)-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,§]хромен-8(9Н)-она (2,58 г, 6,95 ммоль), трибромида пиридиния (2,56 г, 8,0 ммоль), дихлорметана (22 мл) и метанола (2,5 мл) перемешивали при примерно 20°С в течение 3 ч с получением суспензии. Осажденный продукт фильтровали, промывали дихлорметаном (10 мл) и сушили в вакуумной печи при 40°С с получением 9-бром-3-(2-бромацетил)-10,11дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-8(9Н)-она (2,62 г, 84% выход). 400 МГц 1Н ЯМР (СОС13) δ 8,03-8,01 (т, 1Η), 7,85 (ά, Д = 8,2 Гц, 1Η), 7,82 (§, 1Η), 7,71 (§, 1Η), 7,67 (§, 1Η), 5,19 (§, 2Η), 4,74 (άά, > 4,1, 4,1 Гц, 1Η), 4,45 (§, 2Η), 3,37-3,29 (т, 1Η), 2,99-2,92 (т, 1Η), 2,59-2,46 (т, 2Η).
- 27 027828
Промежуточное соединение 2а
3-(2-бром-1-гидроксиэтил)-10,11- 9-бром-3-(2-бром-1-гидроксиэтил)-10,11- 9-бром-3-(2-бромацетил)-10,11-дигидродигидро-5Н-дибензо[с,§]хромен-8(9Н)- дигидро-5Н-дибензо[с,§]хромен-8(9Н)-он 5Н-дибензо[с,£]хромен-8(9Н)-он он
9-Бром-3-(2-бромацетил)-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-8(9Н)-он
К 3-(2-бром-1-гидроксиэтил)-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-8(9Н)-ону (20,3 г, 54,4 ммоль) в ДХМ (365 мл) добавляли МеОН (22 мл) и трибромид пиридиния (18,24 г, 57,0 ммоль). Через 2 ч добавляли воду (100 мл) и после непродолжительного перемешивания слои разделяли и нижний органический слой собирали. Органический слой затем промывали 1М НС1 (100 мл) и нижний органический слой, содержащий 9-бром-3-(2-бром-1-гидроксиэтил)-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-8(9Н)-он, собирали. 400 МГц 1Н ЯМР (СЭС13) 7,75 (й, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,68 (δ, 1Н), 7,61 (δ, 1Н), 7,42 (й, I = 7,5 Гц, 1Н), 7,24 (δ, 1Н), 5,13 (§, 2Н), 4,99-4,96 (т, 1Н), 4,73 (йй, I = 4,1, 4,1 Гц, 1Н), 3,69-3,66 (т, 1Н), 3,58-3,53 (т, 1Н), 3,353,27 (т, 1Н), 2,96-2,90 (т, 1Н), 2,58-2,44 (т, 2Н), С-ОН не наблюдали.
К 9-бром-3-(2-бром-1-гидроксиэтил)-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-8(9Н)-ону (приблиз. 54,4 ммоль) в ДХМ (365 мл) добавляли бикарбонат натрия (5,45 г), бромид натрия (6,14 г), ТЕМРО (16,55 мг) и воду (60 мл). Раствор охлаждали до температуры между 0-5°С и добавляли 6% осветлитель (91,5 мл). Через 1 ч добавляли изопропиловый спирт (20 мл) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Перемешивание останавливали, слои разделяли и нижний органический слой собирали и концентрировали, удаляя приблизительно 345 г растворителя. Суспензию фильтровали и фильтрационный осадок промывали 50 мл водой и затем 50 мл ДХМ (предварительно охлажденного до 5°С). Твердые вещества собирали и сушили в вакууме с получением 9-бром-3-(2-бромацетил)-10,11-дигидро-5Ндибензо[с,д]хромен-8(9Н)-она (18,6 г, 76% выход). 400 МГц 1Н ЯМР (СЭС13) δ 8,03-8,01 (т, 1Н), 7,85 (й, 1= 8,2 Гц, 1Н), 7,82 (δ, 1Н), 7,71 (δ, 1Н), 7,67 (δ, 1Н), 5,19 (δ, 2Н), 4,74 (йй, 1= 4,1, 4,1 Гц, 1Н), 4,45 (δ, 2Н), 3,37-3,29 (т, 1Н), 2,99-2,92 (т,1Н), 2,59-2,46 (т, 2Н); 100 МГц 13С ЯМР (СПС13) δ 190,4, 189,6, 154,2, 136,6, 134,1, 133,9, 132,9, 131,8, 129,3, 127,2, 125,6, 124,2, 123,3, 117,0, 68,1, 49,9, 31,8, 30,4, 25,5.
Промежуточное соединение 2Ь
3-((Триметилсилил)этинил)-10,11-дигидро-5Н-дибеюо[с,д]хромен-8(9Н)-он
В колбу объемом 300 мл, оборудованную верхнеприводной мешалкой и обратным холодильником, в атмосфере азота загружали 3-хлор-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-8(9Н)-он (10,0 г, 35,12 ммоль), измельченный в порошок безводного ортофосфата калия (22,4 г, 105,4 ммоль), ХР1к^ (1,34 г, 2,81 ммоль) и РйС12(МеС^2 (364 мг, 1,40 ммоль). Добавляли ацетонитрил (140 мл) с последующим добавлением ТМδ-ацетилена (18 мл, 141 ммоль). Смесь нагревали до 65°С. Через 6 ч реакцию считали завершенной, и смесь охлаждали до 20°С. Смесь фильтровали через воронку Бюхнера с фриттованным стеклом и фильтрационный осадок промывали ацетонитрилом. Фильтрат концентрировали до примерно 150 мл при пониженном давлении и экстрагировали гептаном (50 мл, 3x100 мл). Ν-Ацетилцистеин (15 г) добавляли к ацетонитрильной фазе и смесь перемешивали в течение 5 ч при 45°С. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через воронку Бюхнера с фриттованным стеклом и фильтрационный осадок промывали ацетонитрилом. Фильтрат концентрировали до примерно 120 мл при пониженном давлении. Добавляли воду (120 мл) и смесь перемешивали в течение 40 мин при 45°С и затем охлаждали до комнатной температуры. Через 30 мин смесь фильтровали через воронку Бюхнера с фриттованным стеклом с получением 3-((триметилсилил)этинил)-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-8(9Н)-она (4,07 г, 33,4% выход) в виде желтого твердого вещества: 400 МГц 1Н ЯМР (СЭС13) δ 7,65 (й, I = 8,1 Гц, 1Н), 7,60 (δ, 1Н), 7,55 (δ, 1Н), 7,47 (йй, I = 8,1, 1,4 Гц, 1Н), 7,27 (δ, 1Н), 5,06 (δ, 2Н), 2,95 (ί, I = 6,1 Гц, 2Н), 2,672,59 (т, 2Н), 2,18-2,08 (т, 2Н), 0,26 (δ, 9Н).
3-Ацетил-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-8(9Н)-он
В виалу объемом 20 мл с мешалкой загружали 3-((триметилсилил)этинил)-10,11-дигидро-5Ндибензо[с,д]хромен-8(9Н)-он (850 мг, 2,44 ммоль) и муравьиную кислоту (9,8 мл). Раствор нагревали до 65°С. Через 3 ч реакцию считали завершенной. Смесь концентрировали при пониженном давлении; по- 28 027828 лученный остаток растворяли в СН2С12 и загружали в заполненный 25 г силикагелевый картридж. Продукт очищали с помощью хроматографии на заполненной 80 г силикагелевой колонке, элюируя градиентом растворителей от 5% до 85% ЕЮАс/гексаны. Фракции, содержащие продукт, комбинировали и концентрировали с получением 3-ацетил-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,§]хромеи-8(9Н)-она (616 мг, 86%): 400 МГц 1Н ЯМР (СОС13) δ 8,00-7,94 (т, 1Н), 7,81 (б, ά = 8,2 Гц, 1Н), 7,77 (к, 1Н), 7,64 (к, 2Н), 5,16 (к, 2Н), 2,98 (1, ά = 6,1 Гц, 2Н), 2,69-2,64 (т, 2Н), 2,63 (к, 3Н), 2,21-2,09 (т, 2Н).
9-Бром-3-(2-бромацетил)-10,11 -дигидро-5Н-дибеню [с^хромен^^Н^он
В виалу объемом 20 мл с мешалкой загружали 3-ацетил-10,11-дигидро-5Н-дибеизо[с,§]хромеи8(9Н)-он (100 мг, 0,366 ммоль), 9:1 СН2С12/МеОН (3,4 мл) и трибромид пиридиння (246 мг, 0,769 ммоль). Раствор нагревали до 35°С. Через 30 мин реакцию считали завершенной. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс (50 мл) и последовательно промывали насыщенным водным №2%О3 (20 мл), 2% водным №11СО3 (20 мл), водой (20 мл) и солевым раствором (10 мл). Органическую фазу сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 9-бром-3-(2бромацетнл)-10,11-днгндро-5Н-днбеизо[с,§]хромеи-8(9Н)-оиа (68 мг, 41%): 400 МГц 'II ЯМР (СОС13) δ 8,03-8,01 (т, 1Н), 7,85 (б, 1= 8,2 Гц, 1Н), 7,82 (к, 1Н), 7,71 (к, 1Н), 7,67 (к, 1Н), 5,19 (к, 2Н), 4,74 (бб, ά = 4,1, 4,1 Гц, 1Н), 4,45 (к, 2Н), 3,37-3,29 (т, 1Н), 2,99-2,92 (т,1Н), 2,59-2,46 (т, 2Н).
Промежуточное соединение 3 о
(δ)-Этил-2-(трет-бутоксикарбоииламиио)-5-оксогексаиоат
Раствор этил-^Вос-^)-пироглутамата (20,0 г, 77,7 ммоль) в безводном ТГФ (150 мл) в двугорлой круглодонной колбе в атмосфере аргона охлаждали до -40°С. К реакционной смеси по каплям в течение 30 мин добавляли раствор бромметилмагния (3,0 М в эфире, 28,5 мл, 85,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при -40°С, а затем в течение 1 ч при 0°С. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором хлорида аммония и подкисляли 1н НС1. Водный слой дополнительно два раза экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли и сушили над сульфатом натрия. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (градиент 20%40% ЕЮАс/гексан) с получением (δ)-этил-2-(трет-бутоксикарбоииламиио)-5-оксогексаиоата в виде вязкого масла и применяли непосредственно на следующей стадии.
(8)-Этил 5-метил-3,4-дигидро-2Н-пиррол-2-карбоксилат ((δ)-Этил-2-(трет-бутоксикарбоииламиио)-5-оксогексаиоат в 1 л колбе обрабатывали раствором трифторуксусная кислота/дихлорметан (смесь 1:1, 100 мл). Наблюдали интенсивное выделение газов и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем летучие вещества удаляли в вакууме с получением (8)-этил-5-метил-3,4-дигидро-2Н-пиррол-2-карбоксилата в виде масла, который применяли непосредственно на следующей стадии.
^^^Этил^-метилпирролидин^-карбоксилат (8)-Этил-5-метил-3,4-дигидро-2Н-пиррол-2-карбоксилат в 1 л колбе, растворенный в этаноле (400 мл), вакуумировали и заполняли аргоном три раза (3х). Добавляли палладиевый катализатор на углеродном носителе (прибл. 750 мг, 10% мас./мас., сухой), реакционную смесь вакуумировали и заполняли газообразным водородом (3х). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через колонку с целитом и фильтрат концентрировали в вакууме. К маслу добавляли диэтиловый эфир с образованием осадка. Смесь фильтровали с получением (2δ,5δ)этил-5-метилпирролидин-2-карбоксилата в виде белого твердого вещества (10,6 г, 67,4 ммоль, 86,7% по итогам трех стадий). ХН-ЯМР (400 МГц, сбс13) δ 4,48 (бб, 1Н), 4,27 (ς, 2Н), 3,92-3,80 (т, 1Н), 2,52-2,36 (т, 1Н), 2,32-2,13 (т, 2Н), 1,75-1,60 (т, 1Н), 1,51 (б, 3Н), 1,30 (1, 3Н).
- 29 027828 (28.58) -1 -трет-Бутил-2-этил-5-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилат.
К раствору (28,58)-этил-5-метилпирролидин-2-карбоксилата (7,0 г, 44,5 ммоль) в дихлорметане (250 мл), последовательно добавляли ди-трет-бутиловый ангидрид (10,7 г, 49,0 ммоль), диизопропилэтиламин (17,1 мл, 98,0 ммоль) по каплям в течение 10 мин и диметиламинопиридин (0,27 г, 2,23 ммоль). Наблюдали интенсивное газовыделение и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали НС1 (250 мл, 1 н). Затем органический слой сушили над сульфатом натрия. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (градиент 5-25% ЕЮАс/гексан) с получением (28,58)-1-трет-бутил-2-этил-5-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата в виде масла (6,46 г, 25,1 ммоль, 56%). ЖХМС-ИЭР+: вычислено для С13Н23ЫО4: 257,16 (М+); наблюдали: 258,70 (М+Н+).
(28.58) -1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбоновая кислота
К раствору (28,58)-1-трет-бутил-2-этил-5-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата (6,46 г, 25,1 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (2,11 г, 50,2 ммоль) и деионизированную (12 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, а затем распределяли между этилацетатом и смесью 1:1 насыщенного солевого раствора и 1н НС1. Водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и удаляли растворитель в вакууме с получением (28,58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (колич.), которую применяли непосредственно на следующей стадии.
Промежуточное соединение 4
ТРА О ноЛ^ЩНСО2Ме
ЕЮ η н
Кг
НАТО, ДИПЭА
ДМФА (28,58)-этил-5метилпирролидин-2карбоксилат-ТФУ (3)-2(метоксикарбониламино)-З метилбутановая кислота
(23,53)-этил-1-((3)-2(метоксикарбониламино)-З метилбутаноил)-5-метилпирролидин2-карбоксилат (28,58)-1-((8)-2(метоксикарбониламино) -3 метилбутаноил)-5 -метилпирро лидин-2 карбоновая кислота (28.58) -Этил-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоксилат (28.58) -Этил-5-метилпирролидин-2-карбоксилат 2,2,2-трифторацетат ТФУ (10,0 г, 39,3 ммоль), (8)2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (6,88 г, 39,3 ммоль) и НАТИ (14,9 г, 39,3 ммоль) объединяли в ДМФА (100 мл) и добавляли Б1РЕА (15,0 мл, 86,5 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при КТ реакционную смесь разбавляли ЕЮАс. Органическую фазу последовательно промывали 10% НС1, насыщенным водным раствором ΝαΙ 1С(О и солевым раствором, а затем сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (28,58)-этил-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоксилата
Неочищенный продукт применяли без дополнительной очистки.
(28.58) -1-((8)-2-(Метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоновая кислота (28.58) -Этил-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоксилат (39,3 ммоль, при условии полной конверсии на предыдущей стадии превращения) суспендировали в МеОН (200 мл) и добавляли водный ЬЮН (1,0 М, 100 мл, 100 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, а затем концентрировали при пониженном давлении для удаления большей части МеОН. Водный раствор 2х промывали ДХМ, а затем подкисляли до рН ~ 1-2 при помощи 10% НС1. Затем кислую водную фазу 5 раз экстрагировали ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (28,58)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (6,89 г, 56% по итогам 2 стадий).
- 30 027828
Промежуточное соединение 5
((28,48)-1-трет-Бутил-2,4-диметилпирролидин-1,2,4-трикарбоксилат
К раствору (28,48)-1-трет-бутил-2-метил-4-цианопирролидин-1,2-дикарбоксилата (9,0 г, 35,4 ммоль) в МеОН (196 мл) добавляли НС1 (4М в 1,4-диоксане, 100 мл, 403 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и концентрировали в вакууме. Неочищенное промежуточное соединение растворяли в ЕЮАс (180 мл) и подщелачивали водным раствором бикарбоната (нас.). Добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (8,5 г, 38,9 ммоль) и двухфазный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем слои разделяли и водный слой повторно экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над №28О4 и концентрировали. Неочищенное масло очищали при помощи хроматографии на силикагеле (градиент 15%, 40%, 100% ЕЮАс/гексан) с получением (28,48)-1-трет-бутил-2,4-диметилпирролидин-1,2,4-трикарбоксилата (9,56 г, 94%).
(38,5 8)-1 -(трет-Бутоксикарбонил)-5 -(метоксикарбонил)пирролидин-3 -карбоновая кислота
К раствору (28,48)-1-трет-бутил-2,4-диметилпирролидин-1,2,4-трикарбоксилата (9,56 г, 33,3 ммоль) в ТГФ (70 мл) при 0°С (внешняя температура, ледяная баня) добавляли №ОН (1н водный, 33 мл, 33,3 ммоль) по каплям в течение 15 мин. Раствор перемешивали при 0°С в течение 5 ч перед подкислением НС1 (1н). Раствор экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные органические слои сушили над №28О4 и концентрировали. Неочищенное масло очищали при помощи хроматографии на силикагеле (градиент от 2 до 5% до 10% МеОН/СН2С12) с получением (38,58)-1 -(трет-бутоксикарбонил)-5-(метоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (6,38 г, 70%).
(28.48) -1 -тр ет-Бутил-2 -метил-4-(гидроксиметил) пирролидин-1, 2 - дикар бо ксилат
К раствору (38,58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-(метоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (6,38 г, 23,3 ммоль) в ТГФ (116 мл) при 0°С (внешняя температура, ледяная баня) добавляли Ηΐ3Ν (4,9 мл, 35,0 ммоль) и этилхлорформиат (2,7 мл, 28,0 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 45 мин, за это время образовывался белый осадок. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали.
Неочищенное промежуточное соединение растворяли в ТГФ (59 мл) и охлаждали до 0°С (внешняя температура, ледяная баня). Медленно добавляли №ВН4 (4,41 г, 116,7 ммоль) в Н2О (59 мл) и полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Полученную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали Н2О. Водный слой повторно экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили над №28О4 и концентрировали. Неочищенное масло очищали при помощи хроматографии на силикагеле (градиент 42%, 69%, 100% ЕЮАс/гексан) с получением (28,48)-1-трет-бутил-2-метил-4-(гидроксиметил)пирролидин-1,2-дикарбоксилата (3,63 г, 60%).
(28.48) -1-Трет-бутил-2-метил-4-(метоксиметил)пирролидин-1,2-дикарбоксилат
К раствору (28,48)-1-трет-бутил-2-метил-4-(гидроксиметил)пирролидин-1,2-дикарбоксилата (2,57 г, 9,9 ммоль) в СН2С12 (50 мл) добавляли А§ОТ£ (4,07 г, 15,8 ммоль) и 2,6-ди-трет-бутилпиридин (4,4 мл, 19,8 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С (внешняя температура, ледяная баня) и медленно добавляли Ме1 (0,98 мл, 15,8 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч и при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Суспензию разбавляли СН2С12 и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали досуха, растворяли в Е12О и промывали НС1 (1 н) и солевым раствором. Водные слои повторно экстрагировали Е12О и объединенные органические слои сушили над №28О4 и концентрировали. Неочищенное масло очищали при помощи хроматографии на силикагеле (градиент 10%, 75%, 100% ЕЮАс/гексан) с получением (28,48)-1-трет-бутил-2-метил-4-(метоксиметил)пирролидин-1,2- 31 027828 дикарбоксилата (2,11 г, 78%). 1Н-ЯМР: 400 МГц, (СЭС13) δ: (смесь ротамеров, данные основного ротамера) 4,20 (ΐ, 1Н), 3,71 (8, 3Н), 3,67 (т, 1Н), 3,34 (т, 2Н), 3,30 (δ, 3Н), 3,16 (ΐ, 1Н), 2,43 (т, 2Н), 1,74 (т, 1Н),
1,38 (8, 9Н).
(28,48)-1-(Трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-карбоновая кислота К раствору (28,48)-1-трет-бутил-2-метил-4-(метоксиметил)пирролидин-1,2-дикарбоксилата (2,11 г,
7,7 ммоль) в смеси ТГФ (38 мл) и МеОН (15 мл) добавляли ЬЮН (2,5М водный, 15 мл, 38,6 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и подкисляли водным НС1 (1 н). Желаемый продукт экстрагировали СН2С12 (4х). Объединенные органические слои сушили над Ν28Ο4 и концентрировали с получением (28,48)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (2,0 г, 99%). 1Н-ЯМР: 400 МГц, (СЭС13) δ: (смесь ротамеров, данные основного ротамера) 4,33 (ΐ, 1Н), 3,65 (т, 1Н), 3,35 (т, 2Н), 3,32 (δ, 3Н), 3,16 (ΐ, 1Н), 2,45 (т, 2Н), 2,12 (т, 1Н), 1,46 (δ, 9Н).
Промежуточное соединение 6
(28,58)-1-((28,38)-2-(Метоксикарбониламино)-3-метилпентаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоновая кислота (28,58)-1-((28,38)-2-(Метоксикарбониламино)-3-метилпентаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту синтезировали аналогичным образом, как в случае промежуточного соединения 4, заменяя (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (28,38)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентановой кислотой МС-ИЭР т/ζ 301,19 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 7
(28.58) -1- (тр ет-Бутоксикарбонил) - 5 -этилпирр олидин-2-кар боновая кислота (28.58) -1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-этилпирролидин-2-карбоновую кислоту синтезировали аналогичным образом, как в случае промежуточного соединения 3, заменяя бромметилмагний бромэтилмагнием. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 12,37 (1Н, δ), 4,05-4,07 (1Н, т), 3,63-3,64 (1Н, т), 2,13-2,15 (1Н, т), 1,63-1,90 (4Н, т), 1,39 (10Н, т), 0,83 (3Н, ΐ, Д = 7,2 Гц).
Промежуточное соединение 8
(28.58) -5-Этил-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)пирролидин-2-карбоновая кислота (28.58) -5-Этил-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)пирролидин-2-карбоновую кислоту синтезировали аналогичным образом, как в случае промежуточного соединения 4, заменяя (28,58)этил-5-метилпирролидин-2-карбоксилат-трифторацетат (28,58)-метил-5-этилпирролидин-2-карбоксилатНС1. МС-ИЭР т/ζ 301,15 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 9
(28.58) -5-Этил-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)пирролидин-2-карбоновая кислота (28.58) -5-Этил-1-((28,38)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентаноил)пирролидин-2-карбоновую кислоту синтезировали аналогичным образом, как в случае промежуточного соединения 4, заменяя (8)-2- 32 027828 (метоксикарбониламино)-З-метилбутановую кислоту (28,38)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентановой кислотой и 2,2,2-трифторацетат (28,58)-этил 5-метилпирролидин-2-карбоксилата гидрохлоридом (28,58)-метил-5-этилпирролидин-2-карбоксилата.
Промежуточное соединение 10
(8)-1-трет-Бутил-2-метил 4-оксопирролидин-1,2-дикарбоксилат
СгО3 (194 г, 1,94 моль) медленно добавляли при перемешивании в течение 30 мин к раствору пиридина (340 мл) в ДХМ (900 мл) при 0°С. Смесь нагревали до кт и добавляли (28,4К)-1-трет-бутил 2-метил 4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксилат (56 г, 0,216 моль) в ДХМ (700 мл). Реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение 4 ч при кт. Образовавшееся темное твердое вещество декантировали и промывали ДХМ. Органические фазы промывали вод. КаНСО3, 10% водной лимонной кислотой и солевым раствором, и сушили над безводным №28О4. Растворитель удаляли в вакууме и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ: ЕЮАс=50:1 до 10:1) с получением (8)-1-трет-бутил 2метил 4-оксопирролидин-1,2-дикарбоксилата (42,6 г, 81%) в виде желтого масла.
(8)-1-трет-Бутил-2-метил-4-этилиденпирролидин-1,2-дикарбоксилат
Раствор Рй3РЕШг (84 г, 227 ммоль) и КОШи (76,7 г, 556 ммоль) в ТГФ (1100 мл) перемешивали при кт в атмосфере азота в течение 1 ч и затем по каплям добавляли (8)-1-трет-бутил-2-метил 4-оксопирролидин-1,2-дикарбоксилат (50 г, 206 ммоль) в ТГФ (350 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. ТСХ показала завершение реакции. Смесь гасили водным ΝΗ4Ο и концентрировали с удалением ТГФ, и затем растворяли в ЕЮАс и воде. Объединенный органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над №28О2, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (ПЭ: ЕЮАс= 30:1 до 5:1) с получением (8)-1трет-бутил 2-метил 4-этилиденпирролидин-1,2-дикарбоксилата (18,3 г, 35%) в виде желтого масла.
(28)-1-трет-Бутил-2-метил-4-этилпирролидин-1,2-дикарбоксилат
Смесь (8)-1-трет-бутил-2-метил 4-этилиденпирролидин-1,2-дикарбоксилата (50 г, 196 ммоль), Рб/С (5 г) в ЕЮН (500 мл) гидрировали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали и концентрировали с получением (28)-1-трет-бутил-2-метил 4-этилпирролидин-1,2-дикарбоксилата (9,8 г, 97%) в виде бесцветного масла.
(28)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-этилпирролидин-2-карбоновая кислота
Смесь (28)-1-трет-бутил 2-метил 4-этилпирролидин-1,2-дикарбоксилата (49,5 г, 0,19 моль), ЫОН (950 мл, 1М) в МеОН (1500 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ показала завершение реакции. Смесь концентрировали, доводили рН до 2 с помощью 1н НС1. Смесь экстрагировали ЕА, объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над №28О2, концентрировали с получением (28)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-этилпирролидин-2-карбоновой кислоты (45,5 г, 97%) виде белого твердого вещества без дополнительной очистки.
(28)-2-Бензил-1-трет-бутил-4-этилпирролидин-1,2-дикарбоксилат
Смесь (28)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-этилпирролидин-2-карбоновой кислоты (45,5 г, 187 ммоль), ТЕА (37,8 г, 374 ммоль) в ТГФ (1Ь) добавляли по каплям ВпВг (38,5 г, 225 ммоль) при 0°С. Смесь пере- 33 027828 мешивали при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ показала завершение реакции. Смесь концентрировали до удаления растворителя. Остаток разделяли между ΕίΟΑс и водой. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Ν28Ο4 и концентрировали.
Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением (28)-2бензил-1-трет-бутил 4-этилпирролидин-1,2-дикарбоксилата (46 г, 74%) в виде бесцветного масла. (28)-2бензил-1-трет-бутил-4-этилпирролидин-1,2-дикарбоксилат отделяли с помощью препаративной 8РС посредством колонки СЫга1се1 ΟΌ 250x50 мм ΐ.ά. 10 мкм (Подвижная фаза: А для н-гексана и В для этанола (0,05% IΡΑт), Градиент: А: В = 97:3, Скорость потока: 100 мл/мин, Длина волны: 210 и 220 нм, Вводимое количество: 0,4 г на инъекцию) с получением (28,48)-2-бензил-1-трет-бутил-4-этилпирролидин-1,2дикарбоксилата.
(28,48)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-этилпирролидин-2-карбоновая кислота
Смесь (28,48)-2-бензил-1-трет-бутил-4-этилпирролидин-1,2-дикарбоксилата (18 г, 54,1 ммоль), Рб/С (3,6 г) в МеОН (1л) гидрировали при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ показала завершение реакции. Смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали с получением (28,48)-1-(третбутоксикарбонил)-4-этилпирролидин-2-карбоновой кислоты (10 г, 77%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР: 400 МГц СБС^: δ 9,88 (Ьг, 1Η), 4,31-4,19 (т, 1Η), 3,82-3,68 (т, 1Η), 3,03-2,95 (т, 1Η), 2,492,39 (т, 1Η), 2,12-2,03 (т, 1Η), 1,81-1,56 (т, 1Η), 1,45 (б, 1= 8 Гц, 11Н), 0,92(1, 1=6 Гц, 3Η).
Промежуточное соединение 11
-трет-бутил-2-этил-4,5 -диметил-1НПИ1ЭООЛ-1,2-дикаобоксилат ге1-(2 δ,48,5 δ)-1 -(трет-бутоксикарбонил)4,5-диметилпирролид ин-2-карбоновая кислота ге1-(28,48,58)-1 -(трет-Бутоксикар бонил)-4,5 -диметилпирролидин-2-кар боновая кислота
К раствору 1-трет-бутил-2-этил-4,5-диметил-1Н-пиррол-1,2-дикарбоксилата (4,016 г, 15,02 ммоль) в Ε1ΟΗ (100 мл) добавляли платиновый катализатор на углеродном носителе (5%, 0,58 г). Суспензию перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) в течение 3 дней. Суспензию фильтровали через целит и промывали МеОН. Фильтрат концентрировали и неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (8ΐΟ2, 5-10-20% Ε1ΟΑс/Гексаны) с получением ге1-(28,48,58)-1-трет-бутил-2-этил-4,5диметилпирролидин-1,2-дикарбоксилата.
К раствору ге1-(28,48,58)-1-трет-бутил-2-этил-4,5-диметилпирролидин-1,2-дикарбоксилата в смеси ТГФ (70 мл), МеОН (25 мл) и Η2Ο (25 мл) добавляли гидроксид лития (1,53 г, 63,7 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч и при 45°С в течение 2 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 11С1 (водную, 1Ν, 70 мл). Органические вещества концентрировали и полученный водный слой экстрагировали Ε1ΟΑс (3х). Объединенные органические слои сушили над Ν28Ο4 и концентрировали с получением ге1-(28,48,58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4,5-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты (3,08 г, 84%).
Промежуточное соединение 12
Вос2О
ШРЕА, ДМАП ВпО
ДХМ О гидрохлорид (28,3а8,6а8)- (28,За8,6а5)-2-бензил-1-/ире/«бензилоктагидроциклопента[Ь]пиррол- бутилгексагидроциклопента[Ь]пиррол2-карбоксилата 1,2(2Я)-дикарбоксилат
Ρά/С, Нг (избыток)
ЕЮАс НО
О (28,3 а8,6а§)-1 -(трет бутоксикарбонил)октагидроциклопента [Ь]пиррол-2-карбоновая кислота (28,3а8,6а8)-2-Бензил-1-трет-бутилгексагидроциклопента[Ь]пиррол-1,2(2Η)-дикарбоксилат К раствору коммерчески доступного (28,3а8,6а8)-2-бензил-1-трет-бутилгексагидроциклопента^пирролДДО^-дикарбоксилата (4,70 г, 16,68 ммоль) в метиленхлориде (42 мл) добавляли ди-третбутилдикарбонат (7,28 г, 33,36 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламин (5,82 мл, 33,36 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридин (0,20 г, 1,67 ммоль). Раствор перемешивали в атмосфере воздуха в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли этилацетатом и промывали 1н ΗΟ. Водные слои дважды повторно экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (5-40% этилацетата в гексане) с получением
- 34 027828 (28,3а8,6а8)-2-бензил-1-трет-бутилгексагидроциклопента[Ь]пиррол-1,2(2Н)-дикарбоксилата, который применяли без дополнительной очистки. МС-ИЭР т/ζ 368,47 | М-№|'.
(28,3а8,6а8)-1-(трет-Бутоксикарбонил)октагидроциклопента[Ь]пиррол-2-карбоновая кислота В 250-мл круглодонную колбу с магнитной мешалкой и (28,3а8,6а8)-2-бензил-1-трет-бутилгексагидроциклопента[Ь]пиррол-1,2(2Н)-дикарбоксилатом (5,76 г, 16,68 ммоль) добавляли 10% палладиевый катализатор на углеродном носителе (1,77 г). В смесь выливали этанол, реакционную смесь вакуумировали и три раза продували водородом. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали с получением (28,3а8,6а8)-1 -(трет-бутоксикарбонил)октагидроциклопента[Ь]пиррол-2карбоновой кислоты (4,45 г, > 99%). МС-ИЭР т/ζ 256,21 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 13
(28,3а8,6а8)-Бензил-1-((28,38)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентаноил)октагидроциклопента[Ь] пиррол-2-карбоксилат
К раствору коммерчески доступного гидрохлорида (28,3а8,6а8)-бензилоктагидроциклопента[Ь]пиррол-2-карбоксилата (10,0 г, 35,489 ммоль) в метиленхлориде (100 мл) добавляли (28,38)-2(метоксикарбониламино)-3-метилпентановую кислоту (10,072 г, 53,23 ммоль), НАТИ (21,59 г, 56,78 ммоль), и ГИРЕА (18,59 мл, 106,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, после чего концентрировали в вакууме, разбавляли в этилацетате и промывали НС1 (1 н). Водный слой обратно экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические вещества сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученное масло разбавляли в небольшом количестве хлороформа и фильтровали с удалением осадка тетраметилмочевины. Полученное масло очищали с помощью хроматографии с нормальными фазами (50% этилацетат в гексанах) с получением (28,3а8,6а8)-бензил-1-((28,38)-2(метоксикарбониламино)-3-метилпентаноил)октагидроциклопента[Ь]пиррол-2-карбоксилата (19,53 г, >99% выход) который использовали без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ вычислено для С23Н33^О5: 417,23; найдено: 417,37.
(28,3а8,6а8)-1-((28,38)-2-(Метоксикарбониламино)-3-метилпентаноил)октагидроциклопента[Ь]пиррол-2-карбоновая кислота
В 250-мл круглодонную колбу помещали мешалку и (28,3а8,6а8)-бензил-1-((28,38)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентаноил)октагидроциклопента[Ь]пиррол-2-карбоксилат (19,53 г неочищенного, предположительно 35,49 ммоль) добавляли 10% палладиевого катализатора на углеродном носителе (3,55 г). На смесь выливали этанол смесь и реакционную смесь вакуумировали и продували водородом три раза. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 3 дней. После завершения, реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали с получением (28,3а8,6а8)-1-((28,38)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентаноил)октагидроциклопента[Ь]пиррол-2карбоновой кислоты (13,65 г, >99%). ЖХМС-ИЭР+ вычислено для С16Н26^О5: 327,18; найдено: 327,13.
Промежуточное соединение 14
о (25,За5,6а8)-1-((5)-2-(метоксикарбониламино)-3метилбутано л)октагидро цикло пента [Ь] пиррол-2 карбоновая кислота (28,3а8,6а8)-1-((8)-2-(Метоксикарбониламино)-3-метилбутанол)октагидроциклопента[Ь]пиррол-2карбоновая кислота
- 35 027828 (28,3а8,6а8)-1-((8)-2-(Метоксикарбониламино)-3-метилбутанол)октагидроциклопента[Ь]пиррол-2карбоновую кислоту синтезировали аналогичным образом, как (28,3а8,6а8)-1-((28,38)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентаноил)октагидроциклопента[Ь]пиррол-2-карбоновую кислоту, заменяя (28,3 8)2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентановую кислоту (8)-2-(метоксикарбониламино)-3 -метилбутановой кислотой. ЖХМС-ИЭР+ вычислено для С|51 Ю^Ол 313,17; найдено: 313,12.
Промежуточное соединение 15
(28,58)-1 -((8)-2-((2К,6К)-2,6-Диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(метоксикарбониламино)ацетил)-5-метилпирролидин-2-карбоновая кислота (28,58)-1 -((8)-2-((2К,6К)-2,6-Диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(метоксикарбониламино)ацетил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту синтезировали аналогичным образом, как в случае промежуточного соединения 4, заменяя (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (8)-2((2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(метоксикарбониламино)уксусной кислотой. !Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-ά) δ 5,33-5,16 (т, 1Н), 4,70-4,59 (т, 1Н), 4,54 (ΐ, 1Н), 4,34-4,19 (т, 2Н), 4,12 (ς, 1Н), 3,78-3,70 (т, 1Н), 3,67 (δ, 3Н), 2,37-2,17 (т, 3Н), 2,15-2,07 (т, 1Н), 2,04 (δ, 1Н), 1,84-1,73 (т, 1Н), 1,821,43 (т, 3Н), 1,32 (ά, 3Н), 1,26 (ά, 4Н), 1,11 (ά, 3Н), 0,96 (ς, 1Н). ЖХМС-ИЭР+ вычислено для СПН29^О6: 357,19; найдено: 357,08.
Пример АА
(28,58)-2-(9-Бром-8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,§]хромен-3-ил)-2-оксоэтил-1-((28,38)- 36 027828
2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоксилат
К суспензии 9-бром-3-(2-бромацетил)-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-8(9Н)-она (4,00 г, 8,88 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли (28,58)-1-((28,38)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (2,80 г, 9,32 ммоль) и К2СО3 (1,84 г, 13,31 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водной НС1 (0,5 М) и солевым раствором. Водные слои обратно экстрагировали дихлорметаном (2 раза), и объединенные органические слои сушили над №28О4 и концентрировали. Неочищенный продукт непосредственно использовали в следующей реакции.
(28,58)-1-трет-Бутил-2-(3-(2-((28,58)-1-((28,38)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентаноил)-5метилпирролидин-2-карбонилокси)ацетил)-8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-9-ил) 5метилпирролидин-1,2-дикарбоксилат
К раствору (28,58)-2-(9-бром-8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-3-ил)-2-оксоэтил1-((28,38)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоксилата (5,95 г, 8,88 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляли (28, 58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (3,05 г, 13,3 ммоль) и С§2СО3 (2,31 г, 7,09 ммоль). Полученный раствор нагревали до 50°С в течение 18 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЕЮАс и промывали водной НС1 (0,5 М). Водный слой обратно экстрагировали ЕЮАс (2 раза), и объединенные органические слои сушили над №28О4 и концентрировали. Неочищенное масло очищали с помощью колоночной хроматографии (8Ю2, 25-100% ЕЮАс (5% МеОН)/Гексаны) с получением (28,58)-1-трет-бутил-2-(3-(2-((28,58)1-((28,38)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентаноил)-5-метилпирролидин-2-карбонилокси)ацетил)8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-9-ил)-5-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата (3,116, 43% по результатам 2 стадий) в виде оранжевой пены. ЖХМС-ИЭР+: вычислено для С44Н55^О12: 817,38 (М+); найдено: 817,65 (М+).
трет-Бутил-(28,58)-2-[9-(2-{(28,58)-1-Щ-(метоксикарбонил)-Е-изолейцил]-5-метилпирролидин-2ил}-1Н-имидазол-5-ил)-1,4,5,11-тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил]-5-метилпирролидин-1-карбоксилат
К раствору (28,58)-1-трет-бутил-2-(3-(2-((28,58)-1-((28,38)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентаноил)-5-метилпирролидин-2-карбонилокси)ацетил)-8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-9-ил)-5-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата (3,116 г, 3,57 ммоль) в толуоле (35 мл) добавляли гексаметилдисилазан (6,0 мл, 28,7 ммоль) и пропионовую кислоту (8,0 мл, 107,1 ммоль). Раствор нагревали до 90°С в течение 18ч и охлаждали до комнатной температуры. Раствор разбавляли МеОН и подщелачивали смесью 1:1 ПН4ОН и воды. Суспензию экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные органические слои сушили над №28О4 и концентрировали. Неочищенное масло непосредственно использовали на следующей стадии. ЖХМС-ИЭР+: вычислено для С44Н55^О6: 777,42 (М+); найдено: 778,30 (М+Н+).
трет-Бутил-(28,58)-2-[9-(2-{(28,58)-ТЩ-(метоксикарбонил)-Ь-изолейцил]-5-метилпирролидин-2ил}-1Н-имидазол-5-ил)-1,11 -дигидроизохромено [4',3':6,7]нафто [ 1,2-й]имидазол-2-ил] -5 -метилпирролидин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил-(28,58)-2-[9-(2-{(28,58)-1-Щ-(метоксикарбонил)-Ь-изолейцил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1Н-имидазол-5-ил)-1,4,5,11-тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил]-5метилпирролидин-1-карбоксилата (2,77 г, 3,5 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавляли МпО2 (9,00 г, 103 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Раствор разбавляли дихлорметаном, фильтровали через целит и концентрировали. Неочищенное масло очищали с помощью колоночной хроматографии (8Ю2, 0-5-10% ЕЮАс/ МеОН) с получением трет-бутил-(28,58)-2[9-(2-{(28, 58)-ТЩ-(метоксикарбонил)-Е-изолейцил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1Н-имидазол-5-ил)-1,11дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил]-5-метилпирролидин-1-карбоксилата (1,10 г, 40% по результатам 2 стадий) в виде коричневой пены. ЖХМС-ИЭР+: вычислено для С44Н53^О6: 775,41 (М+); найдено: 776,37 (М+Н+).
Метил-{(28,38)-1-[(28,58)-2-(5-{2-[(28,58)-1-{(28)-2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4ил] -2-[(метоксикарбонил)амино]ацетил} -5-метилпирролидин-2-ил] -1,11 -дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксопентан-2-ил}карбамат
К раствору трет-бутил-(28,58)-2-[9-(2-{(28,58)-1-Щ-(метоксикарбонил)-Ь-изолейцил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1Н-имидазол-5-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил]-5-метилпирролидин-1-карбоксилата (0,30 г, 0,39 ммоль) в смеси дихлорметана (4 мл) и метанола (0,5 мл) добавляли НС1 (4М в диоксанах, 1,45 мл, 5,80 ммоль). Раствор нагревали до 40°С в течение 1 ч и охлаждали до комнатной температуры. Затем раствор концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество растворяли в ДМФА (3 мл), с последующим добавлением (8)-2-((2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Нпиран-4-ил)-2-(метоксикарбониламино)уксусной кислоты (0,11 г, 0,46 ммоль), НАТИ (0,18 г, 0,48 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,3 мл, 1,72 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли водную НС1 (6М, 4 капли) и раствор очищали с помощью обращеннофазовой ВЭЖХ (колонка Оеш1т, 10-53% МеСМН2О/0,1% ТФУ). Требуемые фракции объединяли и органические вещества концентрировали в вакууме. Полученный водный раствор подщелачивали насы- 37 027828 щенным ΝπΙ 1СО3 с получением белого осадка. Твердое вещество фильтровали и сушили с получением метил-{(28,38)-1-[(28,58)-2-(5-{2-[(28,58)-1-{(28)-2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2[(метоксикарбонил)амино] ацетил } -5-метилпирролидин-2-ил] -1,11 -дигидроизохромено [4',3':6,7] нафто[1,2-б]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксопентан-2ил}карбамата (0,082 г, 23%) в виде белого порошка. ЖХМС-ИЭР+: вычислено для С50Н62^О9: 903,08 (М+); найдено: 903,84 (М+Н+). 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-б4) δ 8,36-8,22 (т, 1Н), 7,98-7,82 (т, 1Н), 7,69-7,20 (т, 8Н), 5,22-5,07 (т, 3Н), 5,02 (б, 1Н), 4,73-4,64 (т, 1Н), 4,49 (δ, 3Н), 4,26-3,97 (т, 4Н), 3,79 (б, 1Н), 3,72 (δ, 1Н), 3,63-3,52 (т, 4н), 3,47-3,32 (т, 1Н), 2,61-2,43 (т, 1Н), 2,32-1,98 (т, 4Н), 1,95-1,78 (т, 1Н), 1,79-1,65 (т, 1Н), 1,54 (δ, 4Н), 1,41 (б, 2Н), 1,28-1,09 (т, 3Н), 1,04 (бб, 6Н), 0,90 (б, 1Н), 0,88-0,59 (т, 10Н).
Пример АВ
Метил-{(28)-1-[(28,58)-2-(9-{2-[(28,48)-1-{(28)-2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]2-[(метоксикарбонил)амино]ацетил}-4-(метоксиметил)пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2ил}карбамат
Согласно примеру АА, заменяя (28,48)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2карбоновой кислотой (28,58)-1-((28,38)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту и (28,58)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутанол)-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислотой (28,58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту, получали метил-{(28)-1-[(28,58)-2-(9-{2-[(28,48)-1-{(28)-2-[(2К, 6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Нпиран-4-ил]-2-[(метоксикарбонил)амино]ацетил}-4-(метоксиметил)пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-ил]-3-метил-1оксобутан-2-ил}карбамат (0,25 г). ЖХМС-ИЭР+: вычислено для С50Н62^О9: 918,46 (М+); найдено: 919,97 (М+Н+). 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-б4) δ 8,39-8,11 (т, 1Н), 8,09-7,40 (т, 5Н), 7,28 (δ, 2Н), 5,274,91 (т, 5Н), 4,49 (δ, 3Н), 4,34-4,14 (т, 2Н), 4,14-4,00 (т, 3Н), 3,80 (δ, 1Н), 3,59 (δ, 2Н), 3,57 (δ, 3Н), 3,543,39 (т, 3Н), 3,31 (δ, 3Н), 2,68-2,46 (т, 2Н), 2,45-2,30 (т, 1Н), 2,31-1,93 (т, 5Н), 1,94-1,81 (т, 1Н), 1,50 (б, 2Н), 1,46-1,25 (т, 4Н), 1,10 (бб, 3Н), 1,06-0,90 (т, 9Н), 0,87 (б, 2Н).
Пример АС
Метил-{(18)-1-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(28,58)-2-этил-5-(9-{2-[(28,58)-1{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутанол} -5-метилпирролидин-2-ил] -1 Н-имидазол-5 -ил }-1,11дигидроизохромено [4',3':6,7] нафто [ 1,2-б] имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил] -2-оксоэтил} карбамат
Согласно примеру АВ, заменяя (28,48)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2карбоновой кислотой (28, 58)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутанол)-5-метилпирролидин-2карбоновую кислоту и (28,58)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутанол)-5-метилпирролидин-2карбоновой кислотой (28, 58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-этилпирролидин-2-карбоновую кислоту, получали метил-{(18)-1-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(28,58)-2-этил-5-(9-{2-[(28,58)1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутанол}-5-метилпирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}карбамат (0,21 г). ЖХМС-ИЭР+: вычислено для С50Нб^8О8: 902,47 (М+); найдено: 904,14 (М+Н+). 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-б4) δ 8,33-8,04 (т, 1Н), 8,01-7,68 (т, 1Н), 7,68-7,37 (т, 14Н), 7,32-7,17 (т, 1Н), 5,22-4,95 (т, 3Н), 4,50 (δ, 6Н), 4,31-3,92 (т, 5Н), 3,80 (δ, 1Н), 3,58 (б, I = 2,9 Гц, 4Н), 3,52-3,35 (т, 1Н), 2,56-2,39 (т, 1Н), 2,31-2,11 (т, 2Н), 2,12-1,88 (т, 3Н), 1,88-1,76 (т, 1Н), 1,76-1,48 (т, 1Н), 1,40 (б, I = 6,7 Гц, 2Н), 1,21 (б, I = 7,0 Гц, 2Н), 1,12-1,02 (т, 4Н), 0,99 (ί, I = 7,3 Гц, 1Н), 0,93 (б, I = 7,0 Гц, 1Н), 0,89 (б, I = 6,6 Гц, 1Н), 0,87-0,74 (т, 5Н), 0,70-0,45 (т, 1Н).
- 38 027828
Пример ΑΌ
Метил-[(28)-1-{(28,58)-2-[5-(2-{(28,58)-1-[(28)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-5 -метилпирролидин-1 -ил}-3 -метил-1 -оксобутан-2ил]карбамат
Метил-[(28)-1-{(28,58)-2-[5-(2-{(28,58)-1-[(28)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетил]-5 -метилпирролидин-2-ил}-1,11 -дигидроизохромено [4',3' :6,7]нафто[1,2б]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил] -5 -метилпирролидин-1 -ил} -3 -метил-1-оксобутан-2-ил]карбамат синтезировали таким же образом, как в примере АА, заменяя (28,58)-1-((28,38)-2-(метоксикарбониламино)3-метилпентаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (28,58)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутанол)-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислотой и заменяя (8)-2-((2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(метоксикарбониламино)уксусную кислоту (8)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)уксусной кислотой. МС-ИЭР т/ζ 917,62 [М+Н]+.
Метил-[(28)-1-{(28,58)-2-[5-(2-{(28,58)-1-[(2з)-2-[(метоксикарбонил)амино]-2-(4-метилтетрагидро2Н-пиран-4-ил)ацетил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил)-1 Н-имидазол-2-ил] -5-метилпирролидин-1 -ил} -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил] карбамат
К раствору метил-[(28)-1-{(28,58)-2-[5-(2-{(28,58)-1-[(28)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-(4метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-5-метилпирролидин-1-ил}-3-метил-1-оксобутан-2-ил]карбамата (0,594 г, 0,648 ммоль) в смеси дихлорметана (6,4 мл) и метанола (1,2 мл) добавляли НС1 (4М в диоксанах, 2,4 мл, 9,72 ммоль). Раствор нагревали до 40°С в течение 1 ч и охлаждали до комнатной температуры. Затем раствор концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество растворяли в ДМФА (3 мл), с последующим добавлением метилхлорформиата (0,050 мл, 0,648 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,14 мл, 0,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения по результатам ЖХМС контроля, раствор очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Сетш1, 10-45% МеСЫ/Н2О/0,1% ТФУ). Требуемые фракции лиофилизировали с получением метил-[(28)-1-{(28,58)-2-[5-(2-{(28,58)-1-[(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-2-(4метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-5-метилпирролидин-1-ил}-3-метил-1оксобутан-2-ил]карбамата (0,057 г, 10%). 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-б4) δ 8,63 (δ, 1Н), 8,19 (б, 1Н), 8,097,75 (т, 4Н), 7,75-7,61 (т, 2Н), 7,46-7,24 (т, 1Н), 5,39-5,24 (т, 2Н), 5,23-5,12 (т, 1Н), 4,84-4,60 (т, 2Н),
- 39 027828
4,44-4,22 (т, 1Н), 4,22-4,02 (т, 1Н), 3,85-3,62 (т, 8Н), 3,60-3,45 (т, 2Н), 2,84-2,44 (т, 2Н), 2,42-2,23 (т, 3Н), 2,12-1,82 (т, 3Н), 1,67 (4, 2Н), 1,56 (4, 4Н), 1,37-1,19 (т, 4Н), 1,17-1,03 (т, 4Н), 0,98 (4, 3Н), 0,88 (4, 3Н). МС-ИЭР т/ζ 875,53 [М+Н]+.
Пример АЕ
Метил-[(13)-1-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-{(23,43)-4-этил-2-[5-(2-{(23,53)-1[И-(метоксикарбонил)-Ь-валил] -5-метилпирролидин-2-ил}-1,11 -дигидроизохромено [4',3' :6,7]нафто [1,24]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил]карбамат
Метил-[(13)-1-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-{(23,43)-4-этил-2-[5-(2-{(23,53)-1[И-(метоксикарбонил)-Ь-валил] -5-метилпирролидин-2-ил}-1,11 -дигидроизохромено [4',3' :6,7]нафто [1,24]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил]карбамат синтезировали таким же образом, как в примере АА, заменяя (23,53)-1-((23,33)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентаноил)-5метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (23,43)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-этилпирролидин-2-карбоновой кислотой и заменяя (23,53)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метил пирролидин-2-карбоновую кислоту (23, 53)-1-((3)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутанол)-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислотой. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-44) δ 8,48-8,29 (т, 1Н), 8,10-7,91 (т, 1Н), 7,86-7,23 (т, 5Н), 5,35-5,15 (т, 2Н), 5,07 (I, 1Н), 4,46-4,26 (т, 2Н), 4,25-4,07 (т, 2Н), 3,91 (8, 1Н), 3,66 (4, 5Н), 3,52-3,37 (т, 1Н), 2,74-2,41 (т, 2Н), 2,40-1,89 (т, 6Н), 1,75-1,34 (т, 7Н), 1,33-0,75 (т, 18Н). МС-ИЭР т/ζ 903,99 [М+Н]+.
Пример АР
Метил-[(13)-1-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-{(23,43)-4-этил-2-[9-(2-{(23,53)-1[И-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1Н-имидазол-5-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-4]имидазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил]карбамат
Метил-[(13)-1-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-{(23,43)-4-этил-2-[9-(2-{(23,53)-1[И-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1Н-имидазол-5-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-4]имидазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил]карбамат синтезировали таким же образом, как в примере АА, заменяя (23,53)-1-((23,33)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентаноил)-5метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (23, 53)-1-((3)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутанол)-5метилпирролидин-2-карбоновой кислотой и заменяя (23,53)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (23,43)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-этилпирролидин-2-карбоновой кислотой. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-44) δ 8,34 (4, 1Н), 7,94 (44, 1Н), 7,88-7,60 (т, 3Н), 7,59-7,28 (т, 2Н), 5,25-5,11 (т, 3Н), 4,54 (8, 1Н), 4,39 (!, 1Н), 4,27-4,12 (т, 2Н), 4,12-4,02 (т, 1Н), 3,62 (4, 4Н), 3,48 (8, 3Н), 3,13 (8, 3Н), 2,68-2,45 (т, 1Н), 2,38-2,19 (т, 2Н), 2,19-1,83 (т, 4Н), 1,70-1,53 (т, 2Н), 1,46 (4, 2Н), 1,44-1,28 (т, 3Н), 1,28-1,13 (т, 1Н), 1,10 (4, 3Н), 1,07-0,87 (т, 12Н), 0,85-0,77 (т, 1Н). МС-ИЭР т/ζ 903,88 [М+Н]+.
Пример АО
Метил{(13)-2-[(23,53)-2-этил-5-(9-{2-[(23,53)-1-{(23)-2[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутанол}-5-метилпирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-4]имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-2-оксо-1-[(3К)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил]этил}карбамат
Метил{(13)-2-[(23,53)-2-этил-5-(9-{2-[(23,53)-1-{(23)-2[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутанол}-5-метилпирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-4]имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-2-оксо-1-[(3К)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил]этил}карбамат синтезировали таким же образом, как в примере АА, заменяя (23,53)-1-((23,33)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (23,53)-1-((3)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутанол)-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислотой; (23,53)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (23,53)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-этилпирролидин-2-карбоновой ки- 40 027828 слотой и (8)-2-((2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(метоксикарбониламино)уксусную кислоту (8)-2-(метоксикарбониламино)-2-((К)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)уксусной кислотой. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,60 (δ, 1Н), 8,25-7,43 (т, 7Н), 5,23 (δ, 2Н), 5,13 (т, 1Н), 5,01-4,90 (т, 1Н), 4,59 (δ, 1Н), 4,33 (т, 2Н), 4,12-3,43 (т, 14Н), 3,37 (т, 1Н), 3,08 (т, 2Н), 2,39-1,70 (т, 10Н), 1,44 (т, 5Н), 1,12 (т, 2н), 0,92 (т, 5Н), 0,73-0,54 (т, 3Н) МС-ИЭР т/ζ 875,95 [М+Н]+.
Пример АН
Метил{(18)-2-[(28,58)-2-этил-5-(9-{2-[(28,58)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутанол}-5-метилпирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-2-оксо-1-[(38)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил]этил}карбамат
Метил{(18)-2-[(28,58)-2-этил-5-(9-{2-[(28,58)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутанол}-5-метилпирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-2-оксо-1-[(38)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил]этил}карбамат синтезировали таким же образом, как в примере АА, заменяя (28,58)-1-((28,38)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (28,58)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутанол)-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислотой; (28,58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин2-карбоновую кислоту (28,58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-этилпирролидин-2-карбоновой кислотой и (8)-2-((2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(метоксикарбониламино)уксусную кислоту (8)2-(метоксикарбониламино)-2-((8)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)уксусной кислотой. 1Н ЯМР (400 МГц, дмсо) δ 8,64 (δ, 1Н), 8,24-7,46 (т, 8Н), 5,27 (δ, 2Н), 5,13 (δ, 1н), 4,99 (δ, 1Н), 4,62 (δ, 1Н), 4,12 т, 5Н), 3,673,23 (т, 8Н), 3,12 (δ, 1Н), 2,43-2,06 (т, 6Н), 2,04-1,63 (т, 8Н), 1,47 (т, 4Н), 1,38-1,07 (т, 3Н), 0,95 (т, 6Н), 0,79-0,62 (т, 3Н). МС-ИЭР т/ζ 875,86 [М+Н]+.
Пример ΑΙ
Метил-{(18)-2-[(28,58)-2-метил-5-(9-{2-[(28,58)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутанол}-5-метилпирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2б]имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил]-2-оксо-1 -[(3К)-тетрагидро-2Н-пиран-3 -ил]этил}карбамат
Метил-{(18)-2-[(28,58)-2-метил-5-(9-{2-[(28,58)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутанол}-5-метилпирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-2-оксо-1-[(3К)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил]этил}карбамат синтезировали таким же образом, как в примере АА, заменяя (28,58)-1-((28,38)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (28,58)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутанол)-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислотой и (8)-2-((2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4ил)-2-(метоксикарбониламино)уксусную кислоту (8)-2-(метоксикарбониламино)-2-((К)-тетрагидро-2Нпиран-3-ил)уксусной кислотой. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,60 (δ, 1Н), 8,25-7,46 (т, 7Н), 5,23 (δ, 2Н), 5,11 (т, 1Н), 4,96 (δ, 1Н), 4,64 (т, 2Н), 4,16-3,58 (т, 9Н), 3,56-3,31 (т, 6Н), 3,08 (т, 3Н), 2,19 (т, 5Н), 1,86 (т, 3Н), 1,43 (т, 7Н), 1,24-0,92 (т, 3Н), 0,83 (т, 3Н), 0,68 (т, 3Н). МС-ИЭР т/ζ 861,45 [М+Н]+.
Пример Α.Ι
Ό
О
Метил-{(18)-2-[(28,58)-2-метил-5-(9-{2-[(28,58)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутанол}-5-метилпирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2б]имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил]-2-оксо-1 -[(3 8)-тетрагидро-2Н-пиран-3 -ил]этил}карбамат
Метил-{(18)-2-[(28,58)-2-метил-5-(9-{2-[(28,58)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутанол}-5-метилпирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-2-оксо-1-[(38)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил]этил}карбамат синтезировали таким же образом, как в примере АА, заменяя (28,58)-1-((28,38)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (28,58)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутанол)-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислотой и (8)-2-((2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран- 41 027828
4-ил)-2-(метоксикарбониламино)уксусную кислоту (8)-2-(метоксикарбониламино)-2-((8)-тетрагидро-2Нпиран-3-ил)уксусной кислотой. 2Н ЯМР (400 МГц, дмсо) δ 8,74-8,44 (т, 1Н), 8,26-7,31 (т, 9Н), 5,25 (з, 2Н), 5,19-5,04 (т, 1Н), 5,04-4,87 (т, 1Н), 4,77-4,48 (т, 1Н), 4,44-3,73 (т, 2Н), 3,66-2,95 (т, 4Н), 2,29 (з, 8Н), 1,83 (з, 7Н), 1,46 (т, 12Н), 0,85 (т, 5Н), 0,72 (т, 3Н). МС-ИЭР т/ζ 861,41 [М+Н]+.
Пример АК
Метил-[(28)-1-{(28,58)-2-[9-(2-{(28,58)-1-[(28)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1Н-имидазол-5-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3' :6,7]нафто [1,2-ά] имидазол-2-ил] -5-метилпирролидин-1 -ил} -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил] карбамат
Метил-[(28)-1-{(28,58)-2-[9-(2-{(28,58)-1-[(28)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетил] -5-метилпирролидин-2-ил }-1 Н-имидазол-5-ил)-1,11 -дигидроизохромено[4',3' :6,7]нафто [1,2-ά] имидазол-2-ил] -5-метилпирролидин-1 -ил} -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил] карбамат синтезировали таким же образом, как в примере АА, заменяя (28,58)-1-((28,38)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (28,58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислотой; (28,58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (28, 58)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутанол)-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислотой и (8)-2-((2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(метоксикарбониламино)уксусную кислоту (8)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4ил)уксусной кислотой.
Пример АЬ
Метил-[(28)-1-{(28,58)-2-[9-(2-{(28,58)-1-[(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-2-(4-метилтетрагидро2Н-пиран-4-ил)ацетил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1Н-имидазол-5-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3' :6,7]нафто [1,2-ά] имидазол-2-ил]-5-метилпирролидин-1 -ил} -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил] карбамат
Метил-[(28)-1-{(28,58)-2-[9-(2-{(28,58)-1-[(28)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1Н-имидазол-5-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3' :6,7]нафто [1,2-ά] имидазол-2-ил] -5-метилпирролидин-1 -ил} -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил] карбамат (316 мг, 0,34 ммоль) растворяли в ЕЮН (3 мл) и добавляли НС1 (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 60°С и затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток растворяли в ТГФ (3 мл) и СН2С12 (3 мл) обрабатывали ΏΙΡΕΑ (0,18 мл, 1,0 ммоль) и метилхлорформиатом (0,0.03 мл, 0,38 ммоль). Через 1 ч смесь разбавляли ЕЮАс и последовательно промывали водой и солевым раствором. Органические вещества сушили над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищеный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (Оетшц от 15 до 45% АСЖН2О + 0,1% ТФУ). с получением метил-[(28)-1-{(28,58)-2-[9-(2-{(28,58)-1-[(28)-2[(метоксикарбонил)амино]-2-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1Нимидазол-5-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2^]имидазол-2-ил]-5-метилпирролидин-1-ил}3-метил-1-оксобутан-2-ил]карбамата (100 мг, 33%). 2Н ЯМР (400 МГц, дмсо) δ 8,67 (з, 1Н), 8,26-7,47 (т, 8Н), 5,27 (т, 2Н), 5,15 (т, 1Н), 5,02-4,90 (т, 1Н), 4,70 (з, 1Н), 4,44 (з, 1Н), 4,29-3,28 (т, 16Н), 2,21 (т, 5Н), 1,75 (т, 3Н), 1,49 (т, 6Н), 1,35-1,05 (т, 3Н), 1,02-0,86 (т, 4Н), 0,83 (т, 3Н), 0,72 (т, 3Н). МС-ИЭР т/ζ 875,91 [М+Н]+.
- 42 027828
Пример АМ
Метил-{(28)-1-[(28,58)-2-(5-{2-[(28,58)-1-{(28)-2-[(2К,68)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]2-[(метоксикарбонил)амино]ацетил}-5-метилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто [ 1,2-б]имидазол-9-ил }-1 Н-имидазол-2-ил)-5 -метилпирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил} карбамат
Метил-{(28)-1-[(28,58)-2-(5-{2-[(28,58)-1-{(28)-2-[(2К,68)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]2-[(метоксикарбонил)амино]ацетил}-5-метилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто [ 1,2-б]имидазол-9-ил }-1 Н-имидазол-2-ил)-5 -метилпирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил} карбамат синтезировали таким же образом, как в примере АА, заменяя (28,58)-1-((28,38)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (28,58)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутанол)-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислотой и (8)-2-((2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(метоксикарбониламино)уксусную кислоту (28)-2-((2К,68)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(метоксикарбониламино)уксусной кислотой. Ή ЯМР (400 МГц, дмсо) δ 8,64 (8, 1Н), 8,29-7,49 (т, 7Н), 5,26 (δ, 2Н), 5,15 (т, 1Н), 5,07-4,91 (т, 1Н), 4,61 (т, 2Н), 4,17-3,29 (т, 16Н), 2,43-2,02 (т, 8Н), 1,83 (δ, 2Н), 1,47 (т, 5Н), 1,36-0,76 (т, 12Н), 0,71 (т, 3Н). МС-ИЭР т/ζ 889,60 [М+Н]+.
Пример АN
Метил-{(28)-1-[(28,58)-2-(5-{2-[(28,58)-1-{(2К)-2-[(2К,68)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]2-[(метоксикарбонил)амино]ацетил}-5-метилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто [ 1,2-б]имидазол-9-ил}-1 Н-имидазол-2-ил)-5 -метилпирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил} карбамат
Метил-{(28)-1-[(28,58)-2-(5-{2-[(28,58)-1-{(2К)-2-[(2К,68)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]2-[(метоксикарбонил)амино]ацетил}-5-метилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто [ 1,2-б]имидазол-9-ил}-1 Н-имидазол-2-ил)-5 -метилпирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил} карбамат синтезировали таким же образом, как в примере АА, заменяя (28,58)-1-((28,38)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (28,58)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутанол)-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислотой и (8)-2-((2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(метоксикарбониламино)уксусную кислоту (2К)-2-((2К,68)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(метоксикарбониламино)уксусной кислотой. *Н ЯМР (400 МГц, дмсо) δ 8,59 (т, 2Н), 8,27-7,25 (т, 6Н), 5,23 (т, 2Н), 5,06-4,86 (т, 1Н), 4,76-4,21 (т, 3Н), 4,12-2,96 (т, 18Н), 2,511,69 (т, 12Н), 1,65-1,33 (т, 6Н), 1,25-0,55 (т, 8Н), 0,07 (т, 2Н). МС-ИЭР т/ζ 889,69 [М+Н]+.
Пример АО
Метил-{(28)-1-[(28,58)-2-(9-{2-[(28,58)-1-{(28)-2-[(2К,68)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]2-[(метоксикарбонил)амино]ацетил}-5-метилпирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено [4',3':6,7] нафто [ 1,2-б] имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1 -ил]-3-метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат
Метил-{(28)-1-[(28,58)-2-(9-{2-[(28,58)-1-{(28)-2-[(2К,68)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]2-[(метоксикарбонил)амино]ацетил}-5-метилпирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено [4',3':6,7] нафто [ 1,2-б] имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1 -ил]-3-метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат синтезировали таким же образом, как в примере АА, заменяя (28,58)-1-((28,38)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (28,58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислотой; (28,58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (28,58)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутанол)-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислотой и (8)-2-((2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(метоксикарбониламино)уксусную кислоту (28)-2-((2К,68)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(метоксикарбониламино)уксусной кислотой. *Н ЯМР (400 МГц, дмсо) δ 8,60 (δ, 2Н), 8,25-7,37 (т, 8Н), 5,22 (δ, 2Н), 5,11 (δ, 1Н), 4,95 (δ, 1Н), 4,67 (δ, 1Н), 4,52 (т, 2Н), 3,56 (т, 15Н), 2,25 (т, 8Н), 1,80 (δ, 2Н), 1,44 (т, 6Н), 1,26- 43 027828
0,54 (т, 12Н) МС-ИЭР т/ζ 889,56 [М+Н]+. Пример АР
Метил-{(28)-1-[(28,58)-2-(9-{2-[(28,58)-1-{(2К)-2-[(2К,68)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]2-[(метоксикарбонил)амино] ацетил } -5-метилпирролидин-2-ил] -1 Н-имидазол-5 -ил }-1,11 -дигидроизохромено [4',3':6,7] нафто [1,2-ά] имидазол-2-ил)-5 -метилпирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил} карбамат
Метил-{(28)-1-[(28,58)-2-(9-{2-[(28,58)-1-{(2К)-2-[(2К,68)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]2-[(метоксикарбонил)амино] ацетил} -5-метилпирролидин-2-ил] -1 Н-имидазол-5 -ил }-1,11 -дигидроизохромено [4',3':6,7] нафто [1,2-ά] имидазол-2-ил)-5 -метилпирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил} карбамат синтезировали таким же образом, как в примере АА, заменяя (28,58)-1-((28,38)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (28,58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислотой; (28,58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (28,58)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутанол)-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислотой и (8)-2-((2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(метоксикарбониламино)уксусную кислоту (2К)-2-((2К,68)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(метоксикарбониламино)уксусной кислотой. 2Н ЯМР (400 МГц, дмсо) δ 8,60 (т, 1Н), 8,24-7,41 (т, 8Н), 5,23 (т, 2Н), 5,10 (т, 2Н), 4,65 (δ, 2Н), 3,73 (т, 14Н), 2,33 (т, 11Н), 1,84 (δ, 3Н), 1,54-1,30 (т, 5Н), 1,29-0,61 (т, 11Н), 0,48 (δ, 1Н). МС-ИЭР т/ζ 890,05 [М+Н]+.
Пример АО
Метил-{(28)-1-[(28,58)-2-(5-{2-[(28,58)-1-{(28)-2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]2-[(метоксикарбонил)амино] ацетил} -5-метилпирролидин-2-ил] -1,11 -дигидроизохромено [4',3':6,7] нафто[1,2-ά] имидазол-9-ил}-1 Н-имидазол-2-ил)-5 -метилпирролидин-1 -ил] -3-метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат
Метил-{(28)-1-[(28,58)-2-(5-{2-[(28,58)-1-{(28)-2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]2-[(метоксикарбонил)амино] ацетил} -5-метилпирролидин-2-ил] -1,11 -дигидроизохромено [4',3':6,7] нафто[1,2-ά] имидазол-9-ил}-1 Н-имидазол-2-ил)-5 -метилпирролидин-1 -ил] -3-метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат синтезировали таким же образом, как в примере АА, заменяя (28,58)-1-((28,38)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (28,58)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутанол)-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислотой. 2Н ЯМР (400 МГц, дмсо) δ 8,63 (δ, 1Н), 8,24-7,44 (т, 8Н), 5,25 (δ, 2Н), 5,14 (δ, 1Н), 4,99 (δ, 1Н), 4,67 (т, 2Н), 3,96 (т, 5Н), 3,48 (т, 12Н), 2,44-1,75 (т, 9Н), 1,48 (т, 6Н), 1,30-1,10 (т, 3Н), 1,01 (т, 3Н), 0,85 (т, 4Н), 0,75 (т, 3Н). МС-ИЭР т/ζ 889,58 [М+Н]+.
Пример АК
Метил-{(28)-1-[(28,58)-2-(5-{2-[(28,58)-1-{(2К)-2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]2-[(метоксикарбонил)амино] ацетил} -5-метилпирролидин-2-ил] -1,11 -дигидроизохромено [4',3':6,7] нафто[1,2-ά] имидазол-9-ил}-1 Н-имидазол-2-ил)-5 -метилпирролидин-1 -ил] -3-метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат
Метил-{(28)-1-[(28,58)-2-(5-{2-[(28,58)-1-{(2К)-2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]2-[(метоксикарбонил)амино] ацетил} -5-метилпирролидин-2-ил] -1,11 -дигидроизохромено [4',3':6,7] нафто[1,2-ά] имидазол-9-ил}-1 Н-имидазол-2-ил)-5 -метилпирролидин-1 -ил] -3-метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат синтезировали таким же образом, как в примере АА, заменяя (28,58)-1-((28,38)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (28,58)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутанол)-5-метилпирролидин-2-карбоноваой кислотой и (8)-2-((2К,6К)-2,6диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(метоксикарбониламино)уксусную кислоту (К)-2-((2К,6К)-2,6диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(метоксикарбониламино)уксусной кислотой. 2Н ЯМР (400 МГц, дмсо) δ 8,64 (т, 1Н), 7,67 (т, 7Н), 5,36-5,12 (т, 2Н), 4,99 (δ, 1Н), 4,62 (δ, 1Н), 4,38 (δ, 1Н), 4,22 (δ, 1Н),
- 44 027828
4,16-4,02 (т, 1Н), 4,00-3,84 (т, 1Н), 3,70-3,09 (т, 12Н), 2,24 (т, 5Н), 1,84 (з, 2Н), 1,60 (з, 1Н), 1,44 (т, 4Н), 1,33-0,36 (т, 19Н). МС-ИЭР т/ζ 889,76 [М+Н]+.
Пример А8
Метил-{(28)-1-[(28,58)-2-(9-{2-[(28,58)-1-{(28)-2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]2-[(метоксикарбонил)амино]ацетил}-5-метилпирролидин-2-ил]-1 Н-имидазол-5 -ил} -1,11 -дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат
Метил-{(28)-1-[(28,58)-2-(9-{2-[(28,58)-1-{(28)-2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]2-[(метоксикарбонил)амино]ацетил}-5-метилпирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат синтезировали таким же образом, как в примере АА, заменяя (28,58)-1-((28,38)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (28,58)-1 -(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислотой и (28,58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (28,58)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутанол)-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислотой. 1Н ЯМР (400 МГц, дмсо) δ 8,65 (з, 1Н), 8,23-7,44 (т, 8Н), 5,26 (з, 2Н), 5,15 (з, 1Н), 4,99 (з, 1Н), 4,66 (т, 2Н), 4,24-3,82 (т, 4Н), 3,75-3,20 (т, 12Н), 2,42-1,72 (т, 10Н), 1,47 (т, 5Н), 1,300,96 (т, 6Н), 0,95-0,62 (т, 8н). МС-ИЭР т/ζ 889,88 [М+Н]+.
Пример АТ
Метил-{(28)-1-[(28,58)-2-(9-{2-[(28,58)-1-{(2К)-2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]2-[(метоксикарбонил)амино]ацетил}-5-метилпирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат
Метил-{(28)-1-[(28,58)-2-(9-{2-[(28,58)-1-{(2К)-2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]2-[(метоксикарбонил)амино]ацетил}-5-метилпирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат синтезировали таким же образом, как в примере АА, заменяя (28,58)-1-((28,38)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (28,58)-1 -(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислотой; (28,58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин2-карбоновую кислоту (28,58)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутанол)-5-метилпирролидин-2карбоновой кислотой и (8)-2-((2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(метоксикарбониламино)уксусную кислоту (К)-2-((2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(метоксикарбониламино)уксусной кислотой. 1Н ЯМР (400 МГц, дмсо) δ 8,65 (з, 1Н), 7,74 (т, 8Н), 5,71-5,53 (т, 1Н), 5,28 (з, 2Н), 5,15 (з, 1Н), 5,05 (з, 1Н), 4,70 (з, 1Н), 4,13 (т, 5Н), 3,82-3,15 (т, 10Н), 2,70-2,57 (т, 1Н), 2,43-1,71 (т, 9н), 1,67-1,29 (т, 6Н), 1,28-0,54 (т, 14н). МС-ИЭР т/ζ 889,53 [М+Н]+.
Пример Аи
Метил-{(18)-1-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(28,58)-2-(5-{2-[(28,58)-1-{(28)2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(метоксикарбонил)амино]ацетил}-5-метилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1 -ил] -2-оксоэтил} карбамат
Метил-{(18)-1-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(28,58)-2-(5-{2-[(28, 58)-1-{(28)2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(метоксикарбонил)амино]ацетил}-5-метилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}карбамат синтезировали таким же образом, как в примере АА, заменяя (28,58)-1-((28,38)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (28,58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислотой. 1Н ЯМР (400 МГц, дмсо) δ 12,94 (з, 1Н), 12,36 (з, 1Н), 11,77 (з, 1Н), 8,42 (т, 1Н), 8,13-7,16 (т, 7Н), 5,11 (з, 3Н), 4,96 (з, 1Н),
- 45 027828
4,64 (к, 2Н), 3,97 (т, 4Н), 3,67-3,11 (т, 13Н), 2,39-1,66 (т, 10Н), 1,62-1,30 (т, 7Н), 1,30-0,92 (т, 9Н), 0,81 (т, 6Н). МС-ИЭР т/ζ 960,04 [М+Н]+.
Пример Аи-2
^^)-2-(2-(9-((^^)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбонил)окси)-8-оксо8,9,10,11 -тетрагидро-5Н-дибеюо[с,д]хромен-3-ил)-2-оксоэтил)-1 -трет-бутил 5-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилат
К раствору (2δ,5δ)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (25,44 г, 111 ммоль) в ТГФ (400 мл) добавляли карбонат цезия (21,7 г, 66,6 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, с последующим добавлением 9-бром-3-(2-бромацетил)-10,11дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-8(9Н)-она (19,9 г, 44,4 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и затем нагревали до 40°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЕЮАс. Раствор промывали 0,3 М водной НС1. Водный слой
- 46 027828 обратно экстрагировали ЕЮАс, и объединенные органические слои сушили над №ь8О4 и концентрировали. Затем неочищенное масло фильтровали через пробку из силикагеля (260 г) с 40% ЕЮАс/Г ексаны. Фильтраты объединяли и концентрировали с получением (28,58)-2-(2-(9-(((28,58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбонил)окси)-8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-3-ил)2-оксоэтил)-1-трет-бутил-5-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата (33 г, 100%). МС-ИЭР т/ζ 647,57 [МВос]+.
(28.58) -трет-Бутил-2-(5-(2-((28,58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-ил)-1,4,5,11тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1карбоксилат
К раствору (28,58)-2-(2-(9-(((28,58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбонил)окси)-8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-3-ил)-2-оксоэтил)-1-трет-бутил-5-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата (49,3 г, 66 ммоль) в толуоле (600 мл) и изопропаноле (66 мл) добавляли ацетат аммония (102 г, 1323 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 18 ч и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (200 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Органический слой выделяли и промывали водой (200 мл). Объединенные водные слои обратно экстрагировали смесью толуол/изопропанол/метанол (10:1:1, 60 мл). Объединенные органические слои переносили в круглодонную колбу и добавляли целит (29 г), метанол (150 мл) и смесь 2:1 солевой раствор и 6М №ОН. После интенсивного перемешивания в течение 40 мин суспензию фильтровали и промывали смесью 9:1 толуол/изопропанол. Органический слой выделяли, разбавляли ЕЮАс и промывали водой. Затем органический слой концентрировали, растворяли в смеси СН2С12/гексаны и концентрировали досуха. В результате получали (28,58)-трет-бутил 2-(5-(2-((28,58)-1(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-ил)-1,4,5,11-тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,26]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-карбоксилат (32,3 г, 69%). МС-ИЭР т/ζ 707,30 [М+Н]+.
(28.58) -трет-Бутил-2-(5-(2-((28,58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-карбоксилат
К раствору (28,58)-трет-бутил-2-(5-(2-((28,58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-ил)1.4.5.11- тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-карбоксилата (32,3 г, 45,7 ммоль) в СН2С12 (420 мл) добавляли диоксид марганца (120 г, 1380 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 46 ч. Затем реакционную смесь разбавляли СН2С12 и добавляли целит. После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин суспензию фильтровали и целит промывали СН2С12. Фильтрат концентрировали с получением (28,58)-трет-бутил-2-(5-(2-((28,58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-карбоксилата (25,1 г, 78%). МС-ИЭР т/ζ 705,50 [М+Н]+.
2-((28,58)-5-Метилпирролидин-2-ил)-9-(2-((28,58)-5-метилпирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)1,11 -дигидроизохромено [4',3':6,7]нафто [ 1,2-6]имидазол
К раствору (28,58)-трет-бутил-2-(5-(2-((28,58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-ил)1.11- дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1карбоксилата (25,1 г, 35,6 ммоль) в СН2С12 (350 мл) медленно добавляли НС1 (6М в диоксане, 180 мл, 720 ммоль) за 5 мин. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, и затем нагревали до 40°С в течение 1,5 ч. Полученную суспензию охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Затем осадок промывали СН2С12 и сушили с получением 2-((28,58)-5-метилпирролидин-2-ил)-9-(2((28,58)-5-метилпирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6] имидазола в виде тетра-НС1 соли (21,2 г, 92%). МС-ИЭР т/ζ 505,18 [М+Н]+
Метил-{(18)-1-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(28,58)-2-(5-{2-[(28,58)-1-{(28)2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(метоксикарбонил)амино]ацетил}-5-метилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1 -ил] -2-оксоэтил}карбамат
К раствору гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕЭС1-НС1, 11,7 г, 61 ммоль) в ДМФА (180 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (8,2 г, 61 ммоль). Суспензию перемешивали до однородного состояния и охлаждали до 2°С. Добавляли (8)-2-((2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Нпиран-4-ил)-2-((метоксикарбонил)амино)уксусную кислоту (15,0 г, 61,2 ммоль) и перемешивали при 1°С в течение 1 ч. Затем добавляли тетра-НС1 соль 2-((28,58)-5-метилпирролидин-2-ил)-9-(2-((28,58)-5-метилпирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазола (15,6 г, 27,1 ммоль) и н-метилморфолин (17,8 мл, 162,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч. Затем реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали МН4С1 (2 раза 500 мл), водным бикарбонатом (2 раза 300 мл) и солевым раствором (300 мл). Водные слои обратно экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили над №-ь8О4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали через пробку из силикагеля с от 3 до 8% МеОН/СН2С12 с получением метил{(18)-1-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(28,58)-2-(5-{2-[(28,58)-1-{(28)-2-[(2К,6К)- 47 027828
2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(метоксикарбонил)амино]ацетил}-5-метилпирролидин-2-ил]1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1ил]-2-оксоэтил}карбамата (20,5 г, 79%). МС-ИЭР т/ζ 959,87 [М+Н]+.
Пример АУ
Метил-{(28)-1-[(28,58)-2-(5-{2-[(28,48)-1-{(28)-2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]2-[(метоксикарбонил)амино]ацетил}-4-метилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1 -ил]-3-метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат
Метил-{(28)-1-[(28,58)-2-(5-{2-[(28,48)-1-{(28)-2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]2-[(метоксикарбонил)амино]ацетил}-4-метилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1 -ил]-3-метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат синтезировали таким же образом, как в примере АА, заменяя (28,58)-1-((28,38)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (28,58)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутанол)-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислотой, и заменяя (28,58)-1-(третбутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (28,48)-1 -(трет-бутоксикарбонил)-4-метилпирролидин-2-карбоновой кислотой. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-й4) δ 8,63 (й, 1Н), 8,19 (й, 1Н), 8,117,76 (т, 4Н), 7,72-7,57 (т, 1Н), 5,44-5,26 (т, 2Н), 5,23-5,11 (т, 1Н), 5,00-4,71 (т, 5Н), 4,47 (1, 1Н), 4,16 (й1, 3Н), 3,81-3,62 (т, 5Н), 3,53 (1, 1Н), 2,83-2,67 (т, 1Н), 2,53 (йй, 2Н), 2,33 (йй, 2Н), 2,04 (йй, 4Н), 1,54 (йй, 2Н), 1,52-1,38 (т, 3Н), 1,28 (й, 3Н), 1,20 (к, 1Н), 1,15 (к, 2Н), 1,11-0,95 (т, 6Н), 0,87 (1, 2Н). ЖХМС-ИЭР+ вычислено для С49Н61М8О8: 890,05; найдено: 889,23.
Пример А^
Метил-{(28)-1-[(28,58)-2-(5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2[(метоксикарбонил)амино]ацетил}пирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1 -ил]-3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат
Метил-{(28)-1-[(28,58)-2-(5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2[(метоксикарбонил)амино]ацетил}пирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1 -ил]-3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат синтезировали таким же образом, как в примере АА, заменяя (28,58)-1-((28,38)-2-(метоксикарбониламино)-3метилпентаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (28, 58)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)3-метилбутанол)-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислотой, и заменяя (28,58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5 -метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (8)-1 -(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновой кислотой. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-й4) δ 8,65 (к, 1Н), 8,21 (й, 1Н), 8,08-7,96 (т, 1Н), 7,92 (к, 1Н), 7,85 (й, 1Н), 7,75-7,59 (т, 2Н), 5,45-5,38 (т, 1Н), 5,33 (к, 1Н), 5,23-5,11 (т, 1Н), 4,35-4,06 (т, 4Н), 4,013,92 (т, 1Н), 3,82-3,44 (т, 7Н), 2,75-2,48 (т, 3Н), 2,46-2,09 (т, 6Н), 2,07-1,91 (т, 2Н), 1,56 (й, 3Н), 1,491,36 (т, 2Н), 1,32-1,21 (т, 2Н), 1,15 (й, 3Н), 1,10-0,93 (т, 6Н), 0,88 (й, 2Н). ЖХМС-ИЭР+ вычислено для С48Н59^О8: 875,45; найдено: 875,29.
Пример АХ
Метил-{(28)-1-[(28,58)-2-(5-{2-[(28,3а8,6а8)-1-{(28)-2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4ил]-2-[(метоксикарбонил)амино]ацетил}октагидроциклопента[Ь]пиррол-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксо- 48 027828 бутан-2-ил} карбамат
Метил-{(2δ)-1-[(2δ,5δ)-2-(5-{2-[(2δ,3аδ,6аδ)-1-{(2δ)-2-[(2Κ,6Κ)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пираи-4ил]-2-[(метоксикарбоиил)амиио]ацетил} октагидроциклопента[Ь]пиррол-2-ил]-1,11 -дигидроизохромеио[4',3':6,7]иафто[1,2-б]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидии-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат синтезировали таким же образом, как в примере АА, заменяя (2δ,5δ)-1-((2δ,3δ)-2(метоксикарбоииламиио)-3-метилпеитаиоил)-5-метилпирролидии-2-карбоиовую кислоту (2δ, 5δ)-1-((δ)2-(метоксикарбоииламиио)-3-метилбутаиол)-5-метилпирролидии-2-карбоиовой кислотой, и заменяя (2δ,5δ)-1-(трет-бутоксикарбоиил)-5-метилпирролидии-2-карбоиовую кислоту (2δ,3аδ,6аδ)-1-(трет-бутоксикарбоиил)октагидроциклопеита[Ь]пиррол-2-карбоиовой кислотой. ХН ЯМР (400 МГц, Метанол-б4) δ 8,66 (к, 1Н), 8,21 (б, 1Н), 8,12-7,97 (т, 2Н), 7,94 (к, 1Н), 7,91-7,78 (т, 1Н), 7,74-7,62 (т, 2Н), 5,81-5,71 (т, 1Н), 5,39-5,26 (т, 3Н), 5,23-5,11 (т, 1Н), 4,84-4,76 (т, 2Н), 4,25 (б, 1Н), 4,21-4,06 (т, 2Н), 3,81 (к, 1Н), 3,74 (к, 1Н), 3,67 (б, 4Н), 3,63-3,52 (т, 1Н), 3,16-3,04 (т, 1Н), 2,76-2,64 (т, 1Н), 2,61-2,48 (т, 1Н), 2,442,29 (т, 3Н), 2,23 (ς, 2Н), 2,18-2,08 (т, 2Н), 2,07-1,85 (т, 4Н), 1,84-1,66 (т, 2Н), 1,57 (б, 3Н), 1,49-1,36 (т, 2Н), 1,29 (ί, 1Н), 1,27-1,18 (т, 1Н), 1,15 (б, 3Н), 1,12-1,01 (т, 4Н), 0,98 (б, 3Н), 0,88 (б, 2Н). ЖХМС-ИЭР+ вычислено для С51Н63^О8: 915,48; найдено: 915,29.
Пример АУ
Меτил-{(2δ)-1-[(2δ,3аδ,6аδ)-2-(5-{2-[(2δ,5δ)-1-{(2δ)-2-[(2Κ,6Κ)-2,6-димеτилτеτрагидро-2Н-пираи-4ил]-2-[(метоксикарбоиил)амиио]ацетил} -5-метилпирролидин-2-ил]-1,11 -дигидроизохромеио[4',3':6,7]иафто[1,2-б]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)гексагидроциклопеита[Ь]пиррол-1(2Н)-ил]-3метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат
Метил-{(2δ)-1-[(2δ,3аδ,6аδ)-2-(5-{2-[(2δ,5δ)-1-{(2δ)-2-[(2Κ,6Κ)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пираи-4ил]-2-[(метоксикарбоиил)амиио]ацетил} -5-метилпирролидин-2-ил]-1,11 -дигидроизохромеио[4',3':6,7]иафто[1,2-б]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)гексагидроциклопеита[Ь]пиррол-1(2Н)-ил]-3метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат синтезировали таким же образом, как в примере АА, заменяя (2δ,5δ)1-((2δ,3δ)-2-(метоксикарбоииламиио)-3-метилпеитаиоил)-5-метилпирролидии-2-карбоиовую кислоту (2δ,3аδ,6аδ)-1-((δ)-2-(метоксикарбоииламиио)-3-метилбутаиол)октагидроциклопеита[Ь]пиррол-2-карбоновой кислотой. *Н ЯМР (400 МГц, Метанол-б4) δ 8,66 (к, 1Н), 8,29-8,18 (т, 1Н), 8,10-8,03 (т, 1Н),
7,94 (б, 1Н), 7,84 (б, 1Н), 7,73-7,64 (т, 1Н), 5,32 (б, 2Н), 5,24-5,13 (т, 1Н), 4,18 (бб, 2Н), 3,86-3,72 (т, 2Н), 3,67 (б, 3Н), 3,52 (б, 1Н), 3,11-2,97 (т, 1Н), 2,72-2,57 (т, 2Н), 2,54-2,21 (т, 3Н), 2,20-1,80 (т, 7Н), 1,791,70 (т, 1Н), 1,65 (б, 2Н), 1,61-1,52 (т, 1Н), 1,50-1,36 (т, 1Н), 1,36-1,23 (т, 2Н), 1,14 (б, 3Н), 1,10-1,02 (т, 1Н), 1,02-0,88 (т, 6Н). ЖХМС-ИЭР+ вычислено для С51Н63^О8: 915,48; найдено: 915,379.
Примеры А2, ВА, ВВ, ВС
метил-{(18)-1-[(2К,6К.)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(23,33,53)-5-(5{2-[(28,48,58)-1-{(28)-2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2[(мстоксикарбонил)амино]ацстил}-4,5-димстилпирролидин-2-ил]-1,11дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-2,3диметилпирро лидин-1 -ил] -2-оксоэтил}карбамат
метил-{(18)-Г[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(2К,ЗК,5К)-5-(9-{2К28,48,58)-1-{(28)-2-[(2К,6Я)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2[(метоксикарбонил)амино]ацетил}-4,5-диметилпирро лидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11дигидроизохромено[4',3':б,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил)-2,3-диметилпирролидин-1-ил]-2оксоэтил) капбамат
метил-{(18)-Г[(2К.,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(2К,ЗК,5К.)-5-(5-{2[(23,48,53)-1-{(23)-2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2[(мстоксикарбонил)амино]ацстил}-4,5-димстилпирро лидин-2-ил]-1,11дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-2,3диметилпирролидин-1 -ил |-2-оксоэтил ] карбамат
метил-{(18)-1-[(2К.,6К.)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(2К,ЗК,5К)-5-(5{2-[(2К.,4К.,5К.)-1-{(28)-2-[(2К,6К)-2,6-димстилтстрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2[(метоксикарбонил)амино]ацетил}-4.5-диметилпирро лидин-2-ил]-1,11дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-<1]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-2,3диметилпирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}карбамат
- 49 027828
Метил-{(18)-1-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(28,38,58)-5-(5-{2-[(28,48,58)-1{(28)-2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(метоксикарбонил)амино]ацетил}-4,5-диметилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)2,3-диметилпирролидин-1-ил] -2-оксоэтил}карбамат
Метил-{(18)-1-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(2К,3К,5К)-5-(9-{2-[(28,48,58)-1{(28)-2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(метоксикарбонил)амино]ацетил}-4,5-диметилпирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил)2,3-диметилпирролидин-1-ил] -2-оксоэтил}карбамат
Метил-{(18)-1-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(2К,3К,5К)-5-(5-{2-[(28,48,58)-1{(28)-2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(метоксикарбонил)амино]ацетил}-4,5-диметилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2ил)-2,3-диметилпирролидин-1-ил] -2-оксоэтил}карбамат
Метил-{(18)-1-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(2К,3К,5К)-5-(5-{2-[(2К,4К,5К)1- {(28)-2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(метоксикарбонил)амино]ацетил}-4,5-диметилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2ил)-2,3-диметилпирролидин-1-ил] -2-оксоэтил}карбамат
Согласно примеру АА, заменяя ге1-(28,48,58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4,5-диметилпирролидин-2карбоновой кислотой (28,58)-1-((28,38)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту и (28,58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту, и с использованием двух эквивалентов (8)-2-((2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2(метоксикарбониламино)уксусной кислоты, получая смесь четырех диастереомеров. Диастереомеры разделяли с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Сепйпк 10-45% МеС№ЩО/0,1% ТФУ).
Пример А2. Метил-{(18)-1-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(28,38,58)-5-(5-{2[(28,48,58)-1-{(28)-2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(метоксикарбонил)амино]ацетил}-4,5-диметилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил}-1Нимидазол-2-ил)-2,3-диметилпирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}карбамат. КТ = 3,757 мин (колонка Сетий, 295% МеСН/ЩОЮ,^ ТФУ за 8 мин). ЖХМС-ИЭР+: вычислено для СззЩ^Од: 986,53 (М+); найдено: 987,88 (М+Н+). ' Н ЯМР (400 МГц, Метанол-б4) δ 8,25 (5, 1Η), 7,96-7,78 (т, 1Η), 7,76-7,34 (т, 8Η), 7,27 (5, 1Η), 5,22-5,06 (т, 4Η), 5,00 (ί, 1Η), 4,65-4,44 (т, 2Η), 4,17-3,95 (т, 4Η), 3,57 (5, 6Η), 3,55-3,46 (т, 1Η), 3,45-3,33 (т, 1Η), 2,50-1,97 (т, 9Η), 1,55 (ί, 2Η), 1,41 (ά, 3Η), 1,37-1,26 (т, 5Η), 1,24-1,13 (т, 1Η), 1,131,01 (т, 12Η), 1,01-0,93 (т, 1Η), 0,86 (ά, 3Η), 0,83-0,74 (т, 5Η).
Пример ВА. Метил-{(18)-1-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(2К,3К,5К)-5-(9-{2[(28,48,58)-1-{(28)-2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(метоксикарбонил)амино]ацетил}-4,5-диметилпирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2ά]имидазол-2-ил)-2,3-диметилпирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}карбамат. КТ = 3,899 мин (колонка Сетий,
2- 95% МеСN/Η2Ο/0,1% ТФУ за 8 мин). ЖХМС-ИЭР+: вычислено для 986,53 (М+); найдено:
987,95 (М+Н+). 'Н ЯМР (400 МГц, Меганол-64) δ 8,43-8,28 (т, 1Η), 8,05-7,88 (т, 1Η), 7,88-7,42 (т, 6Η), 7,39-7,25 (т, 1Η), 5,31-5,01 (т, 4Η), 4,70-4,55 (т, 1Η), 4,46-4,18 (т, 2Η), 4,18-4,05 (т, 2Η), 4,04-3,94 (т, 0Н), 3,85-3,71 (т, 1Η), 3,65 (5, 5Η), 3,52-3,38 (т, 1Η), 2,63-1,98 (т, 9Η), 1,75-1,50 (т, 3Η), 1,47 (ά, 3Η),
1.44- 1,21 (т, 6Η), 1,18-0,99 (т, 16Η), 0,96-0,87 (т, 4Η), 0,87-0,82 (т, 3Η), 0,65 (ά, 1=6,1 Гц, 1Η).
Пример ВВ. Метил-{(18)-1-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(2К,3К,5К)-5-(5-{2[(28,48,58)-1-{(28)-2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(метоксикарбонил)амино]ацетил}-4,5-диметилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-ά]имидазол-9-ил}-1Ηимидазол-2-ил)-2,3-диметилпирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}карбамат. КТ = 3,940 мин (колонка Сетий, 295% МеСN/Η2Ο/0,1% ТФУ за 8 мин). ЖХМС-ИЭР+: вычислено для С^^о^Оз: 986,53 (М+); найдено: 987,86 (М+Н+). 'Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ф) δ 8,23-8,03 (т, 1Η), 7,79-7,64 (т, 2Η), 7,59-7,20 (т, 6Η), 7,15-7,02 (т, 1Η), 5,04-4,87 (т, 3Η), 4,83 (ί, 1Η), 4,43-4,27 (т, 1Η), 4,27-3,76 (т, 5Η), 3,63-3,46 (т, 3Η),
3.45- 3,36 (т, 5Η), 2,55-1,68 (т, 10Η), 1,56-1,27 (т, 3Η), 1,23 (ά, 1=6,8Гц, 1Η), 1,20-1,11 (т, 5Н), 1,08 (ί, 1= 7,1 Гц, 1Η), 1,04-0,73 (т, 18Н), 0,73-0,51 (т, 5Н), 0,01 (ά, 1= 6,0 Гц, 1Η).
Пример ВС. Метил-{(18)-1-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(2К,3К,5К)-5-(5-{2[(2К,4К,5К)-1-{(28)-2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(метоксикарбонил)амино]ацетил}-4,5-диметилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2^]имидазол-9-ил}-1Нимидазол-2-ил)-2,3-диметилпирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}карбамат. КТ = 4,076 мин (колонка Сетий, 295% МеС№ЩО/0,1% ТФУ за 8 мин). ЖХМС-ИЭР+: вычислено для С^^о^Оз: 986,53 (М+); найдено: 987,91 (М+Н+). 'Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ά^ δ 8,22-8,08 (т, 1Η), 7,81-7,67 (т, 1Η), 7,65-7,17 (т, 5Η), 7,10 (5, 1Η), 5,19-5,05 (т, 1Η), 5,04-4,80 (т, 3Η), 4,30-3,90 (т, 6Η), 3,63-3,46 (т, 4Η), 3,40 (5, 5Η), 2,551,60 (т, 10Η), 1,55-1,25 (т, 4Η), 1,21-0,95 (т, 12Η), 0,95-0,74 (т, 14Η), 0,56 (ά, 2Η), 0,49-0,34 (т, 1Η), 0,05-0,04 (т, 1Η).
- 50 027828
Пример ΒΌ
Метил-{(18)-1-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(28,58)-2-(5-{2-[(28,48)-1-{(28)2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(метоксикарбонил)амино]ацетил}-4-метоксиметилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-5метилпирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}карбамат
Метил-{(18)-1-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(28,58)-2-(5-{ 2-[(28,4 8)-1-{(28)2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(метоксикарбонил)амино]ацетил}-4-метоксиметилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)5-метилпирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}карбамат синтезировали таким же образом, как в примере АА, заменяя (28,58)-1-((28,38)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (28, 58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбоновая кислота и (28,58)-1(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (28,48)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4(метоксиметил)пирролидин-2-карбоновая кислота 2Н ЯМР (400 МГц, дмсо) δ 8,71 (δ, 1Н), 8,18 (т, 1Н),
7,95 (т, 4Н), 7,80-7,54 (т, 3Н), 7,45 (т, 1Н), 5,34-5,14 (т, 3Н), 5,05-4,92 (т, 1Н), 4,62 (δ, 1Н), 4,35-3,03 (т, 13Н), 2,66 (δ, 2Н), 2,50 (т, 2Н), 2,39-1,72 (т, 9Н), 1,55-0,67 (т, 28Н). МС-ИЭР т/ζ 989,41 [М+Н]+.
Пример ВЕ
Метил{(28,38)-1-[(28,58)-2-(5-{2-[(28,58)-1-{(28)-2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4ил] -2-[(метоксикарбонил)амино] ацетил} -5-метилпирролидин-2-ил] -1,4,5,11 -тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксопентан-2-ил}карбамат.
Метил{(28,38)-1-[(28,58)-2-(5-{2-[(28,58)-1-{(28)-2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4ил] -2-[(метоксикарбонил)амино] ацетил} -5-метилпирролидин-2-ил] -1,4,5,11 -тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксопентан-2-ил}карбамат синтезировали таким же образом, как в примере АА, исключая окисление МиО2. 2Н ЯМР (400 МГц, дмсо) δ 7,84 (т, 4Н), 7,62 (т, 2Н), 7,53 (т, 1Н), 7,25 (δ, 1Н), 5,15 (δ, 2Н), 5,02-4,88 (т, 2Н), 4,62 (δ, 2Н), 4,14-3,24 (т, 16Н), 3,06 (δ, 2Н), 2,88 (δ, 2Н), 2,21 (т, 8Н), 1,82 (δ, 2Н), 1,67 (δ, 1Н), 1,44 (т, 8Н), 1,30-0,95 (т, 8Н), 0,91 (т, 3Н), 0,78 (т, 5Н), 0,64 (т, 3Н). МС-ИЭР т/ζ 905,78 [М+Н]+.
Пример ВР
Метил-{(18)-1-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(28,58)-2-(9-{2-[(28,58)-1-{(28)2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(метоксикарбонил)амино]ацетил}-5-метилпирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,4,5,11-тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил)-5метилпирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}карбамат.
Метил-{(18)-1-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(28,58)-2-(9-{2-[(28,58)-1-{(28)2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(метоксикарбонил)амино]ацетил}-5-метилпирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,4,5,11-тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил)-5метилпирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}карбамат синтезировали таким же образом, как в примере АА, заменяя (28,58)-1-((28,38)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (28,48)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислотой и исключая окисление МиО2. Ή ЯМР (400 МГц, дмсо) δ 8,05-7,75 (т, 4Н), 7,73-7,47 (т, 3Н), 7,31 (т, 1Н), 5,15 (δ, 2Н),
4,96 (т, 2Н), 4,61 (δ, 2Н), 4,15-3,15 (т, 18Н), 3,06 (δ, 2Н), 2,99-2,75 (т, 3Н), 2,17 (т, 8Н), 1,82 (т, 2Н), 1,53-1,32 (т, 6Н), 1,30-1,17 (т, 2Н), 1,14-0,87 (т, 11Н), 0,85-0,69 (т, 2Н). МС-ИЭР т/ζ 961,54 [М+Н]+.
- 51 027828
Пример ΒΟ
Метил{(23,33)-1-[(23,3аЗ,6аЗ)-2-(5-{2-[(23,53)-1-{(28)-2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Нпиран-4-ил]-2-[(метоксикарбонил)амино]ацетил}-5-метилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)гексагидроциклопента[Ь]пиррол-1(2Н)-ил]-3метил-1 -оксопентан-2-ил}карбамат
Метил{(28,38)-1-[(28,3а8,6а8)-2-(5-{2-[(28,58)-1-{(28)-2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Нпир ан-4 -ил] -2- [(метоксикарбонил)амино] ацетил }-5 -метилпирр олидин-2-ил] -1,11 - дигидр оизохр омено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)гексагидроциклопента[Ь]пиррол-1(2Н)-ил]-3метил-1-оксопентан-2-ил}карбамат синтезировали таким же образом, как в примере АА, заменяя (28,58)1-((28,38)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (28,3а8,6а8)-1-((28,38)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентаноил)октагидроциклопента[Ь]пиррол-2карбоновой кислотой. 1Н ЯМР (400 МГц, дмсо) δ 8,62 (δ, 1Н), 8,18 (δ, 2Н), 7,90-7,64 (т, 3Н), 7,63-7,39 (т, 2Н), 5,24 (δ, 2Н), 5,13 (δ, 1Н), 5,02 (δ, 1Н), 4,69 (δ, 2Н), 4,13-3,85 (т, 3Н), 3,47 (т, 10Н), 2,87 (δ, 2Н), 2,42 (т, 2Н), 2,10 (δ, 5Н), 1,75 (т, 5Н), 1,51 (т, 7Н), 1,31-0,94 (т, 7Н), 0,92-0,64 (т, 9Н). МС-ИЭР т/ζ 929,46 [М+Н]+.
Пример ВН
Метил-{(18)-1-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(28,58)-2-(9-{2-[(28,48)-1-{(28)2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(метоксикарбонил)амино]ацетил}-4-(метоксиметил)пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил)5-метилпирролидин-1 -ил] -2-оксоэтил} карбамат
Метил-{(18)-1-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(28,58)-2-(9-{2-[(28,48)-1-{(28)2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(метоксикарбонил)амино]ацетил}-4-(метоксиметил)пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил)5-метилпирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}карбамат синтезировали таким же образом, как в примере АА, заменяя (28,58)-1-((28,38)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (28,48)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-карбоновой кислотой. 1Н ЯМР (400 МГц, сбс13) δ 8,69 (δ, 1Н), 8,28-8,09 (т, 2Н), 8,00-7,75 (т, 3Н), 7,62 (т, 2Н), 7,50 (т, 1Н), 5,27 (δ, 2Н), 5,14 (δ, 1Н), 4,73 (δ, 1Н), 4,33-3,25 (т, 20Н), 2,66 (δ, 1Н), 2,58-2,28 (т, 8Н), 2,25-1,79 (т, 4Н), 1,65-0,66 (т, 21Н). МС-ИЭР т/ζ 989,65 [М+Н]+.
Пример ΒΙ
Метил-{(28)-1-[(28,3а8,6а8)-2-(9-{2-[(28,58)-1-{(28)-2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4ил]-2-[(метоксикарбонил)амино]ацетил}-5-метилпирролидин-2-ил]-1 Н-имидазол-5-ил} -1,11 -дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил)гексагидроциклопента[Ь]пиррол-1(2Н)-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат
Метил-{(28)-1-[(28,3а8,6а8)-2-(9-{2-[(28,58)-1-{(28)-2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4ил]-2-[(метоксикарбонил)амино]ацетил}-5-метилпирролидин-2-ил]-1 Н-имидазол-5-ил} -1,11 -дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил)гексагидроциклопента[Ь]пиррол-1(2Н)-ил]-3-метил-1оксобутан-2-ил}карбамат синтезировали таким же образом, как в примере АА, заменяя (28, 58)-1((28,38)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (28, 58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислотой и (28,58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (28,3а8,6а8)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутанол)октагидроциклопента[Ь]пиррол-2-карбоновой кислотой. 1Н ЯМР (400 МГц, дмсо) δ 8,67 (δ, 1Н), 7,72 (т, 8Н), 5,33-5,17 (т, 3Н), 5,00 (т, 1Н), 4,77 (δ, 1Н), 4,62 (δ, 1Н), 4,17-3,86 (т, 5Н), 3,49 (т,
- 52 027828
10Н), 2,89 (δ, 1Н), 2,56-1,70 (т, 7Н), 1,47 (т, 6Н), 1,30-0,97 (т, 6Н), 0,90 (δ, 4Н), 0,81 (т, 8Н). МС-ИЭР т/ζ 915,37 [М+Н]+.
Пример В!
Метил-{^)-1-[^^)-2-(9-{2-[^)-1-{^)-2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2[(метоксикарбонил)амино]ацетил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Метил-{^)-1-[^^)-2-(9-{2-[^)-1-{^)-2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2[(метоксикарбонил)амино]ацетил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат синтезировали таким же образом, как в примере АА, заменяя (2δ,5δ)-1-((2δ,3δ)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (2δ, 5δ)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислотой и ^^)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (2δ,5δ)-1-((δ)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутанол)-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислотой 1Н ЯМР (400 МГц, дмсо) δ 8,67 (δ, 1Н), 8,19 (т, 1Н), 8,03 (т, 2Н), 7,91-7,68 (т, 3Н), 7,68-7,38 (т, 3Н), 5,26 (δ, 2Н), 5,14 (т, 2Н), 4,70 (δ, 1Н), 4,20-3,23 (т, 14Н), 2,37 (δ, 2Н), 2,22-1,71 (т, 6Н), 1,49 (т, 3Н), 1,41-0,97 (т, 7Н), 0,97-0,78 (т, 8Н), 0,72 (т, 3Н). МС-ИЭР т/ζ 875,30 [М+Н]+.
Пример ВК
Метил-{(^)-1-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[^)-2-(5-{2-[^)-1-{^)-2[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(метоксикарбонил)амино]ацетил}пирролидин-2-ил]1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-2оксоэтил}карбамат
Метил-{(^)-1-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[^)-2-(5-{2-[^)-1-{^)-2[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(метокси карбонил)амино]ацетил}пирролидин-2-ил]1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-2оксоэтил}карбамат синтезировали таким же образом, как в примере АА, заменяя (2δ,5δ)-1-((2δ,3δ)-2(метоксикарбониламино)-3-метилпентаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (δ)-1 -(третбутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновой кислотой и (2δ,5δ)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту ^)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновой кислотой. 1Н ЯМР (400 МГц, дмсо) δ 8,69 (δ, 1Н), 8,19 (т, 1Н), 8,08 (δ, 1Н), 7,86 (т, 3Н), 7,73 (δ, 1Н), 7,62 (т, 1Н), 7,47 (т, 1Н), 5,26 (δ, 3Н), 5,10 (т, 1Н), 4,12-3,24 (т, 18Н), 2,37 (δ, 2Н), 2,31-1,89 (т, 8Н), 1,31 (т, 6Н), 1,06 (т, 7Н), 0,96-0,76 (т, 8Н). МС-ИЭР т/ζ 931,86 [М+Н]+.
Пример ВГ
Метил-{^^)-1да^)-2-(9-{2да^)-1-{^)-2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4ил]-2-[(метоксикарбонил)амино]ацетил}-5-метилпирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксопентан-2-ил}карбамат
Метил-{^^)-1-[^^)-2-(9-{2-[^^)-1-{^)-2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4ил]-2-[(метоксикарбонил)амино]ацетил}-5-метилпирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксопентан-2ил}карбамат синтезировали таким же образом, как в примере АА, заменяя (2δ,5δ)-1-((2δ,3δ)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (2δ,5δ)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислотой и (2δ,5δ)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту ^^)-1-(^^)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислотой. 1Н ЯМР (400 МГц, дмсо) δ 8,66 (δ, 1Н), 8,18 (т, 1Н), 8,12-7,71
- 53 027828 (т, 5Η), 7,58 (т, 2Η), 5,27 (δ, 2Η), 5,15 (т, 1Η), 5,06-4,93 (т, 1Η), 4,67 (т, 2Η), 4,22-3,29 (т, 11Η), 2,23 (т, 7Η), 1,83 (8, 2Η), 1,65 (δ, 1Η), 1,47 (т, 8Н), 1,29-0,98 (т, 7Η), 0,95-0,70 (т, 8Η), 0,66 (т, 3Η). МС-ИЭР т/ζ 903,87 [М+Н]+.
Пример ВМ
метил-{(18)-Г[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(28,58)-2(5-{2-[(28,58)-1-{(28)-2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2[(метоксикарбонил)амино] ацетил} -5-метилпирролидин-2-ил] -1,11дигидроизохромено[4',З':6,7] нафто[1,2-с1]имидазол-9-ил}-1Н-имид азол-2ил)-5 -метилпирролидин-1 -ил! -2-оксоэтил} карбамат
1. йодтриметилсилан
2. этилкарбамат
Этил-{(18)-Г[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(28,58)-2(5-{2-[(23,58)-1 -{(23)-2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2[(этоксикарбонил)амино] ацетил}-5-метилпирро лидин-2-ил]-1,11дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2ил)-5 -метилпирролидин-1 -ил! -2-оксоэтил} карбамат
Этил-{(18)-1-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(28,58)-2-(5-{2-[(28,58)-1-{(28)-2[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(этоксикарбонил)амино]ацетил}-5-метилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1 - ил] -2-оксоэтил}карбамат
Йодтриметилсилан (1,14 мл, 8,03 ммоль) добавляли к раствору метил-{(18)-1-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(28,58)-2-(5-{2-[(28,58)-1-{(28)-2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Нпиран-4-ил]-2-[(метоксикарбонил)амино]ацетил}-5-метилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}карбамата (770 мг, 0,8 ммоль) в дихлорметане (10 мл), и затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали; растворяли в этилацетате и экстрагировали 2 раза 7 мл 1 н раствором соляной кислоты. Водные фазы объединяли, охлаждали и затем подщелачивали путем добавления 5Ν гидроксида натрия. Щелочную водную фазу экстрагировали этилацетатом 3x10 мл. Органические фазы объединяли, сушили над Х’а28О) и концентрировали в вакууме, продукт 667 мг (98,5%) обрабатывали гидроксидом натрия (66,25 мг, 1,66 ммоль) в воде (7 мл). Смесь охлаждали на ледяной боне и добавляли этилхлорформиат (0,16 мл, 1,66 ммоль), реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, экстрагировали этилацетатом 2 раза 10 мл. Объединенные органические слои сушили над Х'а28О) и концентрировали. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Оеттц 10-46% ΜеСN/Η2Ο/0,1% ТФУ). Требуемые фракции объединяли, лиофилизировали с получением этил-{(18)-1-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4ил]-2-[(28,58)-2-(5-{2-[(28,58)-1-{(28)-2-[(2К,6К)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2[(этоксикарбонил)амино]ацетил}-5-метилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2б]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}карбамата. 1Н ЯМР (400 МГц, дмсо) δ 8,62 (δ, 1Η), 8,26-7,33 (т, 9Η), 5,24 (δ, 2Η), 5,13 (δ, 1Η), 4,98 (δ, 1Η), 4,80-4,55 (т, 2Η), 4,303,23 (т, 9Η), 2,19 (т, 9н), 1,83 (δ, 2Η), 1,48 (т, 10Η), 1,32-0,69 (т, 24Η). МС-ИЭР т/ζ 987,89 [М+Н]+.
Биологические исследования
Влияние белков сыворотки на активность репликона. Исследования репликона проводили в среде нормальной клеточной культуры (19X11X1 + 10% ФБС) с добавлением физиологических концентраций альбумина человеческой сыворотки (40 мг/мл) или α-кислотного гликопротеина (1 мг/мл). Значения ЕС50 в присутствии белков человеческой сыворотки сравнивали со значениями ЕС50 в нормальной среде для определения кратного сдвига в активности.
Цитотоксичность клеток МТ-4. Клетки МТ4 обрабатывали последовательно разведенными растворами соединений в течение пяти дней. Жизнеспособность клеток измеряли в конце периода обработки при помощи Рготеда СеПТйег-О^ исследования и осуществляли нелинейную регрессию для вычисления
СС50.
Концентрация соединения, связанная с клетками при ЕС50. НиЬ-1ис культуры инкубировали с соединением в концентрациях, равных ЕС50. В различные моменты времени (0-72 ч) клетки 2Х промывали
- 54 027828 холодной средой и экстрагировали 85% раствором ацетонитрила; также экстрагировали образец среды для каждой временной точки. Экстракты клеток и среды анализировали при помощи ЖХ/МС/МС для определения молярной концентрации соединений в каждой фракции. Типичные соединения согласно настоящему описанию демонстрировали активность.
Растворимость и стабильность. Растворимость определяли путем отбора аликвоты 10 мМ исходного раствора ДМСО и получения соединения в итоговой концентрации 100 мкМ в растворах контрольной среды (ФБС, рН 7,4 и 0,1н НС1, рН 1,5) с общей концентрацией ДМСО, равной 1%. Растворы контрольной среды инкубировали при комнатной температуре со встряхиванием в течение 1 ч. Затем растворы центрифугировали и полученные надосадочные жидкости исследовали при помощи ВЭЖХ/УФ. Растворимость рассчитывали путем сравнения количества соединения, обнаруженного в указанном исследуемом растворе, по сравнению с количеством, обнаруженном в ДМСО при той же концентрации. Также определяли стабильность соединений после 1 ч инкубирования с ФБС при 37°С.
Стабильность в криоконсервированных гепатоцитах человека, собаки и крысы: Каждое соединение инкубировали вплоть до 1 ч в суспензиях гепатоцитов (100 мкл, 80,000 клеток на лунку) при 37°С. Криоконсервированные гепатоциты восстанавливали в бессывороточной инкубационной среде. Суспензию переносили в 96-луночные планшеты (50 мкл/лунку). Соединения разбавляли до концентрации 2 мкМ в инкубационной среде, а затем добавляли к суспензиям гепатоцитов для начала инкубации. Образцы отбирали через 0, 10, 30 и 60 мин после начала инкубации и реакцию гасили смесью, в смеси состоящей из 0,3% муравьиной кислоты в 90% ацетонитрил/10% вода. Концентрацию соединения в каждом образце анализировали при помощи ЖХ/МС/МС. Период полувыведения соединения в суспензии гепатоцита определяли путем подстановки данных зависимости концентрации от времени в монофазное экспоненциальное уравнение. Данные также можно представлять в виде значений, соответствующих внутреннему клиренсу печени и/или общему клиренсу печени.
Стабильность во фракции 89 печени человека, собаки и крысы: Каждое соединение инкубировали вплоть до 1 ч в суспензиях 89 (500 мкл, 3 мг белка/мл) при 37°С (п=3). Соединения добавляли к суспензии 89 для начала инкубации. Образцы отбирали через 0, 10, 30, и 60 мин после начала инкубации. Концентрацию соединения в каждом образце анализировали при помощи ЖХ/МС/МС. Период полувыведения соединения в суспензии 89 определяли путем подстановки данных зависимости концентрации от времени в монофазное экспоненциальное уравнение.
Сасо-2 проницаемость. Соединения исследовали с помощью подрядной услуги (АЪзогрйоп 8уз1етз, Εχΐοπ, РА). Соединения предоставляли подрядчику анонимно. Измеряли прямую (из А в В) и обратную (из В в А) проницаемость. Монослои Сасо-2 выращивали до слияния на покрытых коллагеном, микропористых, поликарбонатных мембранах в 12-луночных планшетах Соз!аг ТКА^^ЕББ®. Соединения дозировали на апикальной стороне для прямой проницаемости (из А в В) и на базолатеральной стороне для обратной проницаемости (из В в А). Клетки инкубировали при 37°С с 5% СО2 во влажном инкубаторе. В начале инкубации, через 1 ч и через 2 ч после начала инкубации из приемника отбирали 200-мкл аликвоту и заменяли свежим исследуемым буфером. Концентрацию соединения в каждом образце определяли при помощи ЖХ/МС/МС. Рассчитывали эффективную проницаемость, Рарр.
Связывание белков плазмы: Связывание белков плазмы измеряли при помощи равновесного диализа. Каждое соединение вводили в контрольную плазму в итоговой концентрации, равной 2 мкМ. Плазму с введенным соединением и фосфатный буфер помещали на противоположных сторонах собранной диализной ячейки, которую затем медленно вращали в водяной бане при 37°С. В конце инкубации определяли концентрацию соединения в плазме и фосфатном буфере. Процент несвязанных белков рассчитывали с использованием следующего уравнения:
Г Сг % Несвязанных белков = 100 · --—
1%+С/ где Сг и Сь представляют собой концентрации свободных и связанных белков, определяемые как концентрации в буфере и плазме после проведения диализа соответственно.
Анализ профиля СУР450: Каждое соединение инкубировали с каждым из 5 рекомбинантных человеческих ферментов СУР450, включая СУР1А2, СУР2С9, СУР3А4, СУР2Э6 и СУР2С19, в присутствии и при отсутствии НАДФ. Серийные образцы отбирали из инкубационной смеси в начале инкубации и через 5, 15, 30, 45 и 60 мин после начала инкубации. Концентрацию соединения в инкубационной смеси определяли при помощи ЖХ/МС/МС. Процент соединения, оставшегося после инкубации в каждой временной точке, рассчитывали путем сравнения с образцами, отобранными в начале инкубации.
Стабильность в плазме крысы, собаки, обезьяны и человека: Соединения инкубировали вплоть до 2 ч в плазме (крысы, собаки, обезьяны или человека) при 37°С. Соединения добавляли к плазме в итоговых концентрациях, равных 1 и 10 мкг/мл. Аликвоты отбирали через 0, 5, 15, 30, 60 и 120 мин после добавления соединения. Концентрации соединений и основных метаболитов в каждой временной точке измеряли при помощи ЖХ/МС/МС.
Оценка клеточной анти-ВГС активности: Противовирусную активность (ЕС50) определяли при помощи исследования репликона ВГС по гену-репортеру, на основе КепШа люциферазы (КБис). Для про- 55 027828 ведения исследования генотипов 1 и 2а 1РН-1 стабильные клетки, содержащие репликон ВГС 1а КЬис (имеющие скрытый репликон Н77 генотипа 1а, который кодирует репортер КЬис), стабильные клетки, содержащие репликон ВГС 1Ь КЬис (имеющие скрытый репликон Соп1 генотипа 1Ь, который кодирует репортер КЬис) или стабильные клетки, содержащие репликон ВГС 2а 1РН-1 К1ис (имеющие скрытый репликон 1РН-1 генотипа 2а, который кодирует репортер КЬис; с Ь31, присутствующим в Ν35Α) переносили в 384-луночные планшеты для ЕС50 исследований. Для проведения исследования генотипов 2а (с М31, присутствующим в Ν35Α) или 2Ь, репликоны 1РН-1 гибридного Ν35Α генотипа 2а, которые кодируют репортер КЬис-№о, и либо штамм 16 Ν35Α гена генотипа 2а, либо штамм МО2Ь-1 Ν35Α гена генотипа 2Ь (оба с присутствием М31), соответственно, транзитно трансфицировали (I) в клетки НиЬ-Ьипе! или получали в виде устойчиво вопроизводящихся клеток, содержащих репликон (8). Либо клетки переносили в 384-луночные планшеты для ЕС50 исследований. Для проведения исследования генотипов 3 и 4, репликоны Соп1 гибридного Ν35Α генотипа 1Ь, которые кодируют репотер Ρί-КЬис, и либо штамм 352 Ν35Α гена генотипа 3а, либо штамм ΕΌ43 Ν35Α гена генотипа 4а, соответственно, транзитно трансфицировали (1) в клетки НиН-Ьипе1. которые последовательно переносили в 384-луночные планшеты. Соединения растворяли в ДМСО до концентрации, равной 10 мМ, и разбавляли ДМСО вручную, либо с применением автоматической пипетки. Последовательно 3-кратно разведенные соединения вручную смешивали с питательной средой и добавляли к высаженным клеткам или добавляли непосредственно к клеткам, применяя автоматическое оборудование. ДМСО применяли в качестве отрицательного (растворитель; нет ингибирования) контроля, а ингибитор протеазы ΙΤΜΝ-191, содержащийся в концентрации > 100 х ЕС50, в качестве положительного контроля. Через 72 ч клетки разрушались и активность Кеш11а люциферазы количественно определяли в соответствии с рекомендациями производителя (РготедаМа418оп, XVI). Для расчета значений ЕС50 осуществляли нелинейную регрессию.
Для определения противовирусной активности (ЕС50) в отношении устойчивых мутантов, устойчивые мутаций, в том числе М28Т, О30К, Ц30Н, Ц30Е, Ь31М, У93С, У93Н, и Υ93Ν в генотипе 1а Ν35Α, У93Н и Ь31У/У93Н в генотипе 1Ь Ν35Α, и Υ93Н в генотипе 3а Ν35Α, индивидуально вводили в репликоны 1а Р1-К1ис или 1Ь Р1-К1ис путем сайт-направленного мутагенеза. Репликон РНК каждой устойчивой мутации транзитно трансфицировали в клетки Ни11-7-4епуе4 сиге4-51 и противовирусную активность определяли на указанных трансфицированных клетках, как описано выше.
Фармакокинетическое исследование одноразовых ИВ и ПО доз на крысах линии Спрага-Доули: Фармакокинетику выбранных соединений изучали на самцах крыс линии Спрага-Доули (3Ό) (250-300 г). В данном исследовании двум группам чистокровных 3Ό крыс, не использовавшихся ранее в исследованиях, (Ν = 3 в группе, отсутствие приема пищи в течение ночи) вводили выбранное соединение в виде интравенозной (ИВ) инфузии (1 мг/кг в течение 30 мин) через яремную вену или путем перорального введения с применением желудочного зонда (2 мг/кг). Носитель интравенозной (ИВ) дозы представлял собой смесь 5% этанола, 35% полиэтиленгликоли 400 (ПЭГ 400) и 60% воды рН 2,0. Носитель пероральной дозы представлял собой смесь 5% этанола, 55% ПЭГ 400 и 40% цитратного буфера рН 2,2.
Серийный образцы крови (приблизительно 0,3 мл каждая) отбирали из яремной вены или из другой подходящей вены в определенные моменты времени. В случае группы, прошедшей ИВ инфузию, образцы крови отбирали перед введением дозы и через 0,25, 0,48, 0,58, 0,75, 1,5, 3, 6, 8, 12 и 24 ч после начала инфузии. В случае группы, прошедшей пероральное введение, образцы крови отбирали перед введением дозы и через 0,25, 0,50, 1, 2, 4, 6, 8, 12 и 24 ч после дозирования. Образцы крови собирали в Уаси1ашег™, содержащие ЭДТА-К3 в качестве антикоагулянта, и центрифугировали при приблизительно 4°С с получением плазмы. Образцы плазмы хранили при -20°С до проведения анализа путем ЖХ/МС/МС.
Для анализа выбранного соединения в плазме крыс применяли биоаналитический способ с применением высокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с тандемной масс-спектрометрией (ЖХ/МС/МС).
Детектирование осуществляли с применением контроля селективных реакций (3КМ); ионы, соответствующие частицам предшественника (М+Н)+, отбирали в квадрупольной реакционной ячейке 1 (Ц1), после чего сталкивали с газообразным аргоном в коллизионной ячейке (02) с образованием конкретного ионного продукта, который затем отслеживали в квадрупольной ячейке 3 (03). Калибровочную кривую и образцы контроля качества получали из плазмы самцов крыс и обрабатывали способом, аналогичным применявшимся для контрольных образцов, для получения количественных данных.
Фармакокинетические параметры получали путем применения фармакокинетического анализа без компартментализации (РЬоешх V^ηNоη1^η. версия 6,3). Значения, находящиеся ниже нижнего предела количественного определения (НПКО), приравнивали к нулю, как в ситуации до введения дозы, и в дальнейшем признаются отсутствующими. Площадь под кривой (ППК) рассчитывали с применением линейного метода трапеций. Пероральную биодоступность (%Р) определяли путем сравнения площади под кривой (ППК) соединения и/или метаболита, генерируемого в плазме после перорального введения, по отношению к генерируемому после интравенозного введения.
Данные, полученные в вышеописанных анализах для соединений, описанных в данном документе, приведены в табл. 1.
- 56 027828
Соединения согласно настоящему описанию характеризуются улучшенной биодоступностью и/или активностью по отношению к определенным генотипам ВГС и/или их устойчивым мутантам, по сравнению со сравнительными примерами, перечисленными ниже. Сравнительные примеры (сравн. 1-14), как показано в табл. 2А и 2В ниже, были получены в соответствии с синтетическими протоколами, описанными в настоящем документе, с использованием соответствующих исходных веществ.
Таблица 1
Пр. №. 1Ь (нМ) 1а (нМ) 2а ДРН (нМ) 2а 46 (ί) (нМ) 2Ь (1) (нМ) 2Ь (8) (нМ) За (нМ) 4а (8) (нМ) Кры с %Р 1Ь Ь31У/ Υ93Η (нМ) 1а ЦЗО К (нМ) 1а ЦЗОЕ (нМ) 1а Υ93Η (нМ) 1а Υ93Ν (нМ) За Υ93Η (нМ)
АЕ 0,022 0,024 0,012 0,042 0,038 0,027 0,011 0,230 1,121 6,933
АЕ 0,037 0,022 0,012 0,003 0,014 0,016 0,005 0,180 0,097 0,268 0,899 4,586
ли 0,039 0,029 0,013 0,008 0,017 0,023 0,029 0,017 16,4 0,059 0,042 0,026 0,089 0,130
АС 0,03 0,025 0,016 0,003 0,020 0,019 0,005 1,332 0,312 0,832 1,634 14,49 5
АВ 0,046 0,026 0,011 0,028 0,024 0,025 0,006 0,668 0,082 0,163 0,418 8,769
АА 0,017 0,016 0,011 0,006 0,014 0,029 0,014 0,008 28,1 0,498 0,145 0,322 0,570 0,544
АТ 1,101 1,518 4,444 4,444 4,444 1,888
АК 0,09 8,983 2,106 5,137 15,804 8,304 4,191
А8 0,045 0,026 0,028 0,015 0,026 0,064 0,051 0,024 17,4 2,033 0,115 0,148 0,325 0,732
АЦ 0,029 0,019 0,016 0,011 0,016 0,032 0,017 0,012 22,9 0,908 0,074 0,206 0,337 0,703
АР 0,038 1,518 1,101 4,444 4,444 4,444 1,188
АО 0,015 0,012 0,008 0,017 0,015 0,045 0,021 0,018 50,3 17,471 1,784 9,034 9,057
ΑΝ 0,049 4,444 0,852 4,444 4,444 4,444 0,935
АМ 0,014 0,009 0,005 0,008 0,008 0,023 0,011 0,01 21,9 11,641 1,213 4,651 8,060
А1 0,021 0,016 0,019 0,059 0,057 0,035 0,018 44,000 0,160 2,700 4,303 3,732
ΑΙ 0,018 0,014 0,017 0,041 0,058 0,028 0,012 21,424 0,208 2,106 4,054 2,838
АО 0,031 0,021 0,027 1,017 0,351 0,074 0,018
АН 0,021 0,026 0,031 0,172 0,104 0,154 0,017
АО 0,026 0,023 0,025 0,121 0,092 0,137 0,014 27,8
АЬ 0,03 0,02 0,026 0,776 0,713 0,086 0,028
вс 2,474 10,138 8,039 23,058 23,3 6,235
вв 0,205 3,855 2,958 10,555 10,35 2,537 20,223 29,56 6
ВА 0,061 0,169 0,086 0,202 0,231 0,108 0,359 0,496 40,64
5
ΑΖ 0,031 0,021 0,01 0,024 0,025 0,013 0,025 0,059 4,516
Βϋ 0,096 0,06 0,017 0,026 0,072 0,029 0,088 0,104 0,814
ΒΕ 0,019 0,017 0,011 0,029 0,022 0,011 0,755 1,423 2,253
ΒΡ 0,049 0,048 0,021 0,035 0,042 0,065 0,025 0,035 0,125 0,365
ВО 0,018 0,02 0,017 0,045 0,039 0,028 0,017 0,364 0,883 5,583
АХ 0,022 0,017 0,012 0,046 0,027 0,015 0,01 0,480 0,885 4,966
ΒΗ 0,118 0,053 0,013 0,055 0,027 0,056 0,024 2,7 0,040 0,082 0,612
ΒΙ 0,024 0,012 0,011 0,022 0,033 0,017 0,011 0,184 0,466 3,451
ΑΥ 0,028 0,027 0,018 0,013 0,030 0,023 0,011 0,531 1,180 8,484
АУ 0,036 0,036 0,011 0,008 0,015 0,029 0,013 0,140 1,053 2,388
В1 0,022 0,027 0,009 0,066 0,029 0,025 0,011 0,506 1,490 1,269
ААУ 0,07 0,029 0,011 0,021 0,029 0,015 0,008 0,704 1,473 1,506
ВК 0,496 0,171 0,02 0,033 0,048 0,08 0,021 3,2 0,100 0,251 0,263
ВБ 0,024 0,018 0,009 0,022 0,021 0,014 0,006 0,228 0,531 1,047
ВМ 0,053 0,034 0,023 0,143 0,039
Таблица 2А
Структура Пример № 1Ь (нМ) 1а (нМ) 2а •ΠΊΙ (нМ) 2а 16 (1) (нМ) 2Ь (0 (нМ) 2Ь (8) (нМ) За (нМ)
О Λ~ΝΗ _ /~°\_ Н ГЛ /'Ό \ Ν-^Υ'-Ν \=/ \=< у-Ν 0-^ Соед 1 0,027 0,018 0,008 0,012 0,112 0,042
V Η' Ж> X (А Н \=/ Η.Ν^ V 0 Соед 2 0,064 0,055 0,025 0,083 0,193 0,126
Α~-νη /~°\_ н ГЛ......'/'О у Соед 3 0,026 0,021 0,019 0,061 0,038 0,095 0,065
О Соед 4 0,028 0,023 0,018 0,026 0,044 0,074 0,043
- 57 027828
-^0 Υο н,гл ' Υ Η °γΛ °\ Соед 5 0,029 0,022 0,013 0,012 0,024 0,054 0,041
<У Соед 6 0,051 0,024 0,012 0,012 0,092 0,038 0,075
+ΝΗ /~~°\_ Η ГА-'' γ-е χηζκζηυΥ Ο /“%-» 4=7 0/-с~0 °Ά-\η “~Ζ Соед 7 0,028 0,018 0,015 0,035 0,037 0,088 0,035
ζ сЯ й ’ Η>Ν р, /° Соед 8 0,04 0,028 0,012 0,113 0,071
0 6Υ - %«» ζ° Соед 9 0,034 0,028 0,019 0,025 0,143 0,083
%/ гА , Гр/А +Υ+7 0 Соед 10 0,024 0,015 0,021 0,024 0,033 0,062 0,052
О О γγΕ 0^ Соед 11 0,416 0,203 0,041 0,2 0,203 0,447
уо 0 и γ/ ул^нО=\/и>рО у 0--У *......<0^Н Н \=/ 0 ΗΝ^>° 0\ Соед 12 0,022 0,013 0,009 0,032 0,07 0,026
—0 / /Уын /~°\ н / 0 °-Υ χγΖΥΥχΟ Ά ,~уч \=/ чу Лг „ Υ ΗΝ^-° 0^ Соед 13 0,048 0,025 0,033 0,022 0,048 0,077
-аЯЪЛ'Л у \ АДм(\=/Уум У’А ......н /У 0— Соед 14 0,025 0,025 0,01 0,053 0,036
- 58 027828
Таблица 2В
Структура Пример № 4а (з) (нМ) Крыса %Р 1Ь Ь31У/ Υ93Η (нМ) 1а ЦЗОК (нМ) 1а ЦЗОЕ (нМ) 1а Υ93Η (нМ) 1а Υ93Ν (нМ) За Υ93Η (нМ)
~~о / Λ~-ΝΗ °\_ н ? > /Ό ,.·<,! «у о^. Соед 1 0,016 9,9 0,971 0,061 0,319 2,047 8,073
Л~г П-; θ-7 и н \=/ /Ύ V 0 Соед 2 0,022
θχΡκΡΡ Соед 3 0,014 46,6 0,052 0,526 2,537 14,074
Соед 4 0,021 22,1 0,032 0,432 0,978 1,062 0,695
— X Соед 5 0,021 22 0,031 0,297 0,466 0,549
Ο^θ ν^^40ν Соед 6 0,014 0,042 0,101 0,442 0,252
^0 χ^%Ύ6ύ/ΎΎ/. 0хрГ-Ы> Лр θ Соед 7 0,019 10,2
ζ ч _ ° /° Соед 8 0,979 1,901 4,576
θι+ι^θθο οΑ °ύ ζ Соед 9 40,9 0,571 0,260 3,495 10,580 40,9
ΛΝ/Η /~°\ Ч /~~0 Α ΊΛθνλγ'ί ,Η 0_ .......и 'н ^=/ 7 0 Соед 10 21,8 0,024 0,123 0,716 3,739 21,8
~~-о ры 1У<РН/гр О О ^ЛГ^КЗ- °Ыр 0^ Соед 11
/ Соед 12 17,7 5,643 0,097 1,283 1,244 1,379 17,7
Λ—ΝΗ / °\ н Г\ /—-0 Ы%° ГЫЫ/КЗ + О Α /-Ατι 4=7 '“С/ /~а „ ,-ν Соед 13 4,4 0,371 1,074 2,128 4,4
н ^с~~ Соед 14 6,882 0,130 1,195 3,664 1,746

Claims (18)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
    - 60 027828 или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
    - 62 027828 или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение, имеющее формулу
  4. 4. Соединение, имеющее формулу
  5. 5. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый но- 63 027828 ситель.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по п.5 для применения для лечения расстройств, связанных с гепатитом С (ВГС).
  7. 7. Фармацевтическая композиция по п.5, дополнительно содержащая по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент для лечения ВГС.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по п.7, в которой указанный дополнительный терапевтический агент выбран из рибавирина, ингибитора Ν83 протеазы, нуклеозидного или нуклеотидного ингибитора Ν85Ε полимеразы ВГС, ингибитора альфа-глюкозидазы 1, гепатопротектора, ненуклеозидного ингибитора полимеразы ВГС или их комбинаций.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по п.5, дополнительно содержащая нуклеозидный или нуклеотидный ингибитор Ν85Ε полимеразы ВГС.
  10. 10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-4, по меньшей мере один нуклеозидный или нуклеотидный ингибитор Ν85Ε полимеразы ВГС и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
  11. 11. Фармацевтическая композиция по п.10, дополнительно содержащая интерферон, пегилированный интерферон, рибавирин или их комбинации.
  12. 12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.10, 11, где нуклеозидный или нуклеотидный ингибитор Ν85Ε полимеразы ВГС представляет собой софосбувир.
  13. 13. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-4, по меньшей мере один ингибитор Ν83 протеазы и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
  14. 14. Фармацевтическая композиция по п.13, дополнительно содержащая софосбувир.
  15. 15. Способ лечения гепатита С, включающий введение пациенту, представляющему собой человека, фармацевтической композиции, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемую соль.
  16. 16. Способ по п.15, дополнительно включающий введение пациенту интерферона или пегилированного интерферона.
  17. 17. Способ по любому из пп.15, 16, дополнительно включающий введение пациенту рибавирина.
  18. 18. Применение соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства.
EA201590868A 2012-12-21 2013-12-19 Противовирусные соединения EA027828B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261745452P 2012-12-21 2012-12-21
US13/830,346 US9233974B2 (en) 2012-12-21 2013-03-14 Antiviral compounds
PCT/US2013/076734 WO2014100500A1 (en) 2012-12-21 2013-12-19 Antiviral compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590868A1 EA201590868A1 (ru) 2015-11-30
EA027828B1 true EA027828B1 (ru) 2017-09-29

Family

ID=50974893

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790781A EA201790781A3 (ru) 2012-12-21 2013-12-19 Противовирусные соединения
EA201590868A EA027828B1 (ru) 2012-12-21 2013-12-19 Противовирусные соединения

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790781A EA201790781A3 (ru) 2012-12-21 2013-12-19 Противовирусные соединения

Country Status (28)

Country Link
US (5) US9233974B2 (ru)
EP (3) EP3404030A1 (ru)
JP (1) JP6333849B2 (ru)
KR (2) KR20200118903A (ru)
CN (2) CN104918943B (ru)
AP (1) AP2015008511A0 (ru)
AR (1) AR094262A1 (ru)
AU (1) AU2013361195B2 (ru)
BR (1) BR112015014333A8 (ru)
CA (1) CA2893963C (ru)
CL (1) CL2015001702A1 (ru)
CR (1) CR20150370A (ru)
EA (2) EA201790781A3 (ru)
ES (1) ES2626392T3 (ru)
HK (3) HK1214594A1 (ru)
IL (1) IL239496A0 (ru)
MA (1) MA38261A1 (ru)
MD (1) MD20150062A2 (ru)
MX (1) MX2015007888A (ru)
PE (1) PE20151423A1 (ru)
PH (1) PH12015501354A1 (ru)
PL (1) PL2935279T3 (ru)
PT (1) PT2935279T (ru)
SG (1) SG11201504746PA (ru)
SI (1) SI2935279T1 (ru)
TW (2) TW201835087A (ru)
UY (1) UY35241A (ru)
WO (1) WO2014100500A1 (ru)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190140486A (ko) 2010-11-17 2019-12-19 길리애드 파마셋 엘엘씨 항바이러스 화합물
BR112013012091A2 (pt) 2011-11-16 2019-09-10 Gilead Sciences Inc compostos antivirais, seu uso e composição farmacêutica
US20130309196A1 (en) * 2012-05-16 2013-11-21 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
UA111305C2 (uk) 2012-12-21 2016-04-11 Пфайзер Інк. Конденсовані лактами арилу та гетероарилу
EA201590943A1 (ru) 2012-12-21 2016-01-29 Алиос Биофарма, Инк. Замещенные нуклеозиды, нуклеотиды и их аналоги
US9398640B2 (en) 2012-12-21 2016-07-19 Halliburton Energy Services, Inc. Digital multi-use thermo-cup
EP3321266A1 (en) 2013-03-14 2018-05-16 Janssen Pharmaceutica NV P2x7 modulators
TWI599567B (zh) 2013-03-14 2017-09-21 健生藥品公司 Ｐ２ｘ７調節劑
JO3509B1 (ar) 2013-03-14 2020-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv معدلات p2x7
ES2845473T3 (es) 2013-03-14 2021-07-26 Boehringer Ingelheim Int (Bencil-ciano-metil)-amidas sustituidas de ácido 2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-3-carboxílico inhibidores de la catepsina- C
JP6467404B2 (ja) 2013-03-14 2019-02-13 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｐ２ｘ７モジュレーター
US9717712B2 (en) 2013-07-02 2017-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus
US9775831B2 (en) 2013-07-17 2017-10-03 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising biphenyl derivatives for use in the treatment of HCV
PL3650014T3 (pl) 2013-08-27 2022-01-31 Gilead Pharmasset Llc Preparat złożony dwóch związków przeciwwirusowych
TWI721947B (zh) 2014-06-11 2021-03-21 美商基利法瑪席特有限責任公司 抗病毒化合物的固態形式
EP3521285A1 (en) 2014-06-17 2019-08-07 Pfizer Inc Substituted dihydroisoquinolinone compounds
EP3191492B1 (en) 2014-09-12 2019-01-09 Janssen Pharmaceutica NV P2x7 modulators
WO2016038007A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclic inhibitors of cathepsin c
HRP20211456T1 (hr) 2014-12-26 2021-12-24 Emory University Protuvirusni derivati n4-hidroksicitidina
CN110372559A (zh) * 2014-12-29 2019-10-25 重庆博腾制药科技股份有限公司 一种(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸的合成方法
WO2017023631A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
CN105732765B (zh) * 2016-02-01 2019-07-26 杭州科巢生物科技有限公司 丙肝药物维帕他韦的新合成方法
CN106916134B (zh) * 2016-04-14 2020-04-17 苏州楚凯药业有限公司 一种10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃酮衍生物的制备方法
WO2017197036A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
EP3454856A4 (en) 2016-05-10 2019-12-25 C4 Therapeutics, Inc. HETEROCYCLIC DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
US11738013B2 (en) 2016-05-27 2023-08-29 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating hepatitis B virus infections using NS5A, NS5B or NS3 inhibitors
CN106831737B (zh) * 2017-02-27 2020-03-17 上海众强药业有限公司 维帕他韦及其衍生物的制备
US10682369B2 (en) * 2017-09-21 2020-06-16 Riboscience Llc 4′-fluoro-2′-methyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication
KR102248165B1 (ko) 2017-12-07 2021-05-06 에모리 유니버시티 N4-하이드록시사이티딘 및 유도체 및 이와 관련된 항-바이러스 용도
JOP20210058A1 (ar) 2018-09-28 2021-03-24 Janssen Pharmaceutica Nv مُعدلات ليباز أُحادِيُّ الجلِيسِريد
AU2019349962A1 (en) 2018-09-28 2021-03-18 Janssen Pharmaceutica Nv Monoacylglycerol lipase modulators
AU2020358948A1 (en) 2019-09-30 2022-05-26 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled MGL PET ligands
CA3176946A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Monoacylglycerol lipase modulators
AU2022279234A1 (en) * 2021-05-21 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Pentacyclic derivatives as zika virus inhibitors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012068234A2 (en) * 2010-11-17 2012-05-24 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816570A (en) 1982-11-30 1989-03-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective groups
US4968788A (en) 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
ES2118069T3 (es) 1990-09-14 1998-09-16 Acad Of Science Czech Republic Profarmacos de fosfonatos.
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
PL1778702T3 (pl) 2004-07-16 2011-12-30 Gilead Sciences Inc Związki przeciwwirusowe
US7741347B2 (en) * 2007-05-17 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2753313A1 (en) * 2009-02-23 2010-08-26 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
US8552047B2 (en) * 2011-02-07 2013-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US20130309196A1 (en) * 2012-05-16 2013-11-21 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
AR091279A1 (es) 2012-06-08 2015-01-21 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrociclicos de virus flaviviridae

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012068234A2 (en) * 2010-11-17 2012-05-24 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CL2015001702A1 (es) 2015-08-07
EP2935279A1 (en) 2015-10-28
KR20150100728A (ko) 2015-09-02
CR20150370A (es) 2015-08-14
HK1245263A1 (zh) 2018-08-24
JP2016503800A (ja) 2016-02-08
US9233974B2 (en) 2016-01-12
MX2015007888A (es) 2015-09-29
TW201835087A (zh) 2018-10-01
CA2893963C (en) 2021-09-07
HK1216177A1 (zh) 2016-10-21
UY35241A (es) 2014-07-31
BR112015014333A8 (pt) 2019-10-15
KR20200118903A (ko) 2020-10-16
US20180244684A1 (en) 2018-08-30
MA38261A1 (fr) 2017-06-30
TWI613202B (zh) 2018-02-01
MD20150062A2 (ru) 2015-12-31
ES2626392T3 (es) 2017-07-24
IL239496A0 (en) 2015-08-31
EA201790781A2 (ru) 2017-08-31
SG11201504746PA (en) 2015-07-30
CN107011350A (zh) 2017-08-04
AR094262A1 (es) 2015-07-22
AP2015008511A0 (en) 2015-06-30
AU2013361195B2 (en) 2018-05-17
US20140178336A1 (en) 2014-06-26
SI2935279T1 (sl) 2017-06-30
US20160083395A1 (en) 2016-03-24
AU2013361195A1 (en) 2015-06-11
US20160362416A1 (en) 2016-12-15
EP2935279B1 (en) 2017-03-15
KR102164390B1 (ko) 2020-10-12
TW201441229A (zh) 2014-11-01
CN104918943B (zh) 2017-04-05
PT2935279T (pt) 2017-06-02
EA201790781A3 (ru) 2017-11-30
CN104918943A (zh) 2015-09-16
PH12015501354A1 (en) 2015-09-07
BR112015014333A2 (pt) 2017-07-11
PL2935279T3 (pl) 2017-08-31
EA201590868A1 (ru) 2015-11-30
WO2014100500A1 (en) 2014-06-26
EP3239152A1 (en) 2017-11-01
JP6333849B2 (ja) 2018-05-30
US20170369502A1 (en) 2017-12-28
HK1214594A1 (zh) 2016-07-29
EP3404030A1 (en) 2018-11-21
CA2893963A1 (en) 2014-06-26
PE20151423A1 (es) 2015-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA027828B1 (ru) Противовирусные соединения
JP6408656B2 (ja) 抗ウイルス化合物、ｈｃｖ ｎｓ５ｂの阻害剤
ES2843023T3 (es) Imidazolilimidazoles condensados como compuestos antivirales
EA021974B1 (ru) Противовирусное соединение
AU2013262784A1 (en) Antiviral compounds with an imidazole - biphenyl - imidazole core
EA019749B1 (ru) Противовирусные соединения
JP2017517526A (ja) 抗ウイルス化合物
WO2015158306A1 (zh) 一类乙二醛酶i不可逆抑制剂及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU