JP6408656B2 - 抗ウイルス化合物、ｈｃｖ ｎｓ５ｂの阻害剤 - Google Patents

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Description

関連出願の引用
本願は、米国出願第１３／８３１，１１６号（２０１３年３月１４日出願）、および米
国仮出願第６１／６４７，９６６号（２０１２年５月１６日出願）に対する優先権を主張
する。これらの両方は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
背景
Ｃ型肝炎は、肝臓疾患により特徴付けられる、肝臓の慢性ウイルス性疾患として認識さ
れている。肝臓を標的とする薬物が広く使用されており、有効性が示されているが、毒性
および他の副作用が、これらの薬物の有用性を制限している。Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ
）の阻害剤は、ＨＣＶによる感染の確立および伝播を制限するため、ならびにＨＣＶに対
する診断アッセイにおいて、有用である。
新規なＨＣＶ治療剤が必要とされている。具体的には、ＨＣＶ遺伝子型（例えば、遺伝
子型１ａ、１ｂ、２ａ、３ａ、４ａ）に対して広い活性を有するＨＣＶ治療剤が必要とさ
れている。ウイルス抵抗をさほど受けやすくない剤もまた、特に必要とされている。阻害
剤に対する抵抗性変異は、遺伝子型１ａおよび１ｂに関し、ＨＣＶ ＮＳ５ＡについてＡ
ｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，２０１
０年９月，第５４巻，ｐ．３６４１−３６５０に記載されている。
Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，２０１０年９月，第５４巻，ｐ．３６４１−３６５０
要旨
１つの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）：
Ｅ１ａ−Ｖ１ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ１ａ−Ｗ１ａ−Ｐ１ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ１ｂ−Ｅ１
ｂ （Ｉ）
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを提供し、式（Ｉ）にお
いて：
Ｗ１ａは
であり、そしてＷ１ａは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリ
ール、必要に応じて置換された複素環、およびシアノから独立して選択される１個または
１個より多くの基で必要に応じて置換されており；
Ｙ５は、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）
−Ｏ−であり；Ｘ５は、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｅ１ａは、−Ｎ（Ｈ）（アルコキシカルボニル）、−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルカルボ
ニル）もしくは−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルオキシカルボニル）であるか；またはＥ１ａ
−Ｖ１ａが一緒になったものは、Ｒ９ａであり；
Ｅ１ｂは、−Ｎ（Ｈ）（アルコキシカルボニル）、−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルカルボ
ニル）もしくは−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルオキシカルボニル）であるか；またはＥ１ｂ
−Ｖ１ｂが一緒になったものは、Ｒ９ｂであり；
Ｖ１ａおよびＶ１ｂは各々独立して：
から選択され；
Ｐ１ａは：
から選択され、
Ｐ１ｂは：
から選択され、そして
Ｒ９ａおよびＲ９ｂは各々独立して：
から選択され；
ただし、Ｙ５が−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−である場合、以下：
（１）Ｖ１ａおよびＶ１ｂのうちの少なくとも一方は、（ａｆ）、（ａｇ）、（ａｈ）
、（ａｉ）、（ａｊ）、（ａｋ）、（ａｌ）、（ａｍ）、（ａｎ）、（ａｏ）、（ａｐ）
もしくは（ａｑ）から選択される；または
（２）Ｐ１ａは、（ｂｅ）、（ｂｆ）、（ｂｇ）、（ｂｈ）、（ｂｉ）、（ｂｊ）、（
ｂｋ）、（ｂｌ）、（ｂｍ）、（ｂｎ）、（ｂｏ）、（ｂｑ）もしくは（ｂｒ）から選択
される；または
（３）Ｐ１ｂは、（ｂｅ）、（ｂｆ）、（ｂｇ）、（ｂｈ）、（ｂｉ）、（ｂｊ）、（
ｂｋ）、（ｂｌ）、（ｂｍ）、（ｂｎ）、（ｂｏ）、（ｂｐ）、（ｂｑ）もしくは（ｂｒ
）から選択される
のうちの少なくとも１つが起こる。
本開示はまた、化合物において１または１より多くの位置で富化された同位体を含む、
本開示の化合物である、同位体が富化された化合物を提供する。
本開示はまた、本開示の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ
および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物を提供す
る。
本開示はまた、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）を処置する際に使用するための薬学的組成物を提供
する。１つの実施形態において、この組成物は、ＨＣＶを処置するための、少なくとも１
種のさらなる治療剤を含有する。１つの実施形態において、この治療剤は、リバビリン、
ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤もしく
はヌクレオチド阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、ヘパトプロテクタント（ｈｅｐａ
ｔｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）、ＨＣＶポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、またはこれ
らの組み合わせから選択される。１つの実施形態において、この組成物は、ＨＣＶ ＮＳ
５Ｂポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤もしくはヌクレオチド阻害剤をさらに含有する。
１つの実施形態において、このＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤もし
くはヌクレオチド阻害剤は、リバビリン、ビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）、レボビ
リン（ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ）、Ｌ−ヌクレオシド、またはイサトリビン（ｉｓａｔｏｒｉ
ｂｉｎｅ）から選択される。
１つの実施形態において、本明細書中に記載されるような化合物、および少なくとも１
種のＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤もしくはヌクレオチド阻害剤、
および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物が提供さ
れる。１つの実施形態において、この組成物は、インターフェロン、ＰＥＧ化インターフ
ェロン、リバビリンまたはこれらの組み合わせをさらに含有する。１つの実施形態におい
て、このＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤
は、ソホスブビル（ｓｏｆｏｓｂｕｖｉｒ）である。１つの実施形態において、本明細書
中に記載されるような化合物と、少なくとも１種のＮＳ３プロテアーゼ阻害剤と、少なく
とも１種の薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、薬学的組成物が提供される。１つ
の実施形態において、この組成物は、ソホスブビルをさらに含有する。
本開示はまた、インターフェロンまたはＰＥＧ化インターフェロンをさらに含有する、
薬学的組成物を提供する。
本開示はまた、ヌクレオシドアナログをさらに含有する、薬学的組成物を提供する。
本開示はまた、上記ヌクレオシドアナログがリバビリン、ビラミジン、レボビリン、Ｌ
−ヌクレオシド、およびイサトリビンから選択され、そして上記インターフェロンがα−
インターフェロンまたはＰＥＧ化α−インターフェロンである、薬学的組成物を提供する
。
本開示はまた、Ｃ型肝炎を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本開示の
化合物を含有する薬学的組成物をヒト患者に投与する工程を包含する。
本開示はまた、ＨＣＶを阻害する方法を提供し、この方法は、ＨＣＶ活性に関連する状
態に罹患している哺乳動物に、ＨＣＶを阻害するために有効な量の本開示の化合物を投与
する工程を包含する。
本開示はまた、医学治療において使用するため（例えば、ＨＣＶ活性を阻害する際、ま
たはＨＣＶ活性に関連する状態を処置する際に使用するため）の本開示の化合物、および
ＨＣＶを阻害するため、または哺乳動物におけるＨＣＶ活性に関連する状態の処置のため
に有用な医薬の製造のための、本開示の化合物の使用を提供する。
本開示はまた、本開示の化合物を調製するために有用な、本明細書中に開示される合成
プロセスおよび新規中間体を提供する。本開示の化合物のうちのいくつかは、本開示の他
の化合物を調製するために有用である。
別の局面において、本開示は、Ｃ型肝炎またはＣ型肝炎関連障害の予防処置または治療
処置において使用するための、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩あるい
はプロドラッグを提供する。
別の局面において、本開示は、サンプル中でＨＣＶ活性を阻害する方法を提供し、この
方法は、このサンプルを本発明の化合物で処理する工程を包含する。
式（Ｉ）の化合物は、数種のＨＣＶ遺伝子型に対して有用な活性を有することが見出さ
れた。さらに、式（Ｉ）の特定の化合物は、例えばＧＴ１における抵抗性変異体に対して
、有意な効力を示す。
詳細な説明
ここで本開示の特定の実施形態が詳細に参照され、その例が付随する構造および式に図
示される。本開示は、列挙される実施形態に関連して記載されるが、これらの実施形態は
、本開示をこれらの実施形態に限定することを意図されないことが理解される。そうでは
なく、本開示は、これらの実施形態により規定されるような本開示の範囲に入り得る、全
ての代替例、改変物、および等価物を網羅することが意図される。
化合物
本明細書中で式（Ｉ）について定義される「Ｐ」基（例えば、Ｐ１ａおよびＰ１ｂ）は
、式（Ｉ）の−Ｃ（＝Ｏ）−への１つの結合、およびＷ１ａ基への１つの結合を有する。
Ｐ基の窒素は式（Ｉ）の−Ｃ（＝Ｏ）−基に結合していること、およびＰ基の炭素はＷ１
ａ基に結合していることが、理解されるべきである。
Ｗ１ａ基において、Ｙ５基が存在する。このＹ５基が−Ｏ−ＣＨ２−基、または−ＣＨ
２−Ｏ−基と定義される場合、これらのＹ５基は、方向性を有する。Ｙ５基は、それぞれ
が描かれる方向と同じ左から右への方向で、Ｗ１ａに結合する。従って、例えば、Ｙ５が
−Ｏ−ＣＨ２−である場合、以下の構造：
の方向性が意図される。
例えば、Ｙ５が−ＣＨ２−Ｏ−である場合、以下の構造：
の方向性が意図される。
構造Ｉにおいて、Ｗ１ａ基は、Ｉにおいて描かれるような、そしてＷ１ａが描かれるよ
うな、左から右への方向性を有する。
Ｅ１ａ−Ｖ１ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ１ａ−Ｗ１ａ−Ｐ１ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ１ｂ−Ｅ１
ｂ （Ｉ）
ここで：
Ｗ１ａは
である。
例えば、Ｐ１ａ基はＷ１ａのイミダゾール基に結合しており、そしてＰ１ｂ基はＷ１ａ
の五環式系に結合している。
「アルキル」とは、直鎖、第二級、第三級または環状の炭素原子を含む、Ｃ１〜Ｃ１８
の炭化水素である。例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）
、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ
−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−Ｃ
Ｈ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２
ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１
−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−
メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ
３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキ
シル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチ
ル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−
ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−
Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３
）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３
）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、およびシク
ロプロピルメチル
である。
「アルケニル」とは、直鎖、第二級、第三級または環状の炭素原子を含み、少なくとも
１個の不飽和部位（すなわち、炭素−炭素のｓｐ２二重結合）を有する、Ｃ２〜Ｃ１８の
炭化水素である。例としては、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−Ｃ
Ｈ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）、および５−ヘキセニル（−ＣＨ
２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニル」とは、直鎖、第二級、第三級または環状の炭素原子を含み、少なくとも
１個の不飽和部位（すなわち、炭素−炭素のｓｐ三重結合）を有する、Ｃ２〜Ｃ１８の炭
化水素である。例としては、アセチレン型（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２
Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキレン」とは、飽和の、分枝鎖または直鎖または環状の、１個〜１８個の炭素原
子の炭化水素基であって、親アルカンの同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子からの
２個の水素原子の除去により得られる２個の一価基中心を有するものをいう。代表的なア
ルキレン基としては、メチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、
１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、および１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルケニレン」とは、不飽和の、分枝鎖または直鎖または環状の、２個〜１８個の炭
素原子の炭化水素基であって、親アルケンの同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子か
らの２個の水素原子の除去により得られる２個の一価基中心を有するものをいう。代表的
なアルケニレン基としては、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられるが、これ
に限定されない。
「アルキニレン」とは、不飽和の、分枝鎖または直鎖または環状の、２個〜１８個の炭
素原子の炭化水素基であって、親アルキンの同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子か
らの２個の水素原子の除去により得られる２個の一価基中心を有するものをいう。代表的
なアルキニレン基としては、アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ
−）、および４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、これら
に限定されない。
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」とは、本明細書中で使用される場合、親
分子部分に酸素原子を介して結合している、アルキル基をいう。
用語「アルコキシカルボニル」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分にカル
ボニル部分を介して結合している、アルコキシ基をいう。
用語「シクロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、３個〜７個の炭素原子を
有し、そしてヘテロ原子を有さない、飽和単環式炭化水素環系をいう。シクロアルキル基
の代表的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げ
られるが、これらに限定されない。本開示のシクロアルキル基は、アルコキシ、アルキル
、アリール、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキ
シ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、および−ＮＲｘＲｙから独立して選択される１個、２
個、３個、４個、または５個の置換基で必要に応じて置換されており、ここでアリールお
よびヘテロシクリルは、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ
、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または
３個の置換基で必要に応じて置換される。
用語「シクロアルキルカルボニル」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分に
カルボニル基を介して結合している、シクロアルキル基をいう。
用語「シクロアルキルオキシ」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分に酸素
原子を介して結合している、シクロアルキル基をいう。
用語「シクロアルキルオキシカルボニル」とは、本明細書中で使用される場合、親分子
部分にカルボニル基を介して結合している、シクロアルキルオキシ基をいう。
「アリール」とは、親芳香環系の１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することに
より得られる、６個〜２０個の炭素原子の一価芳香族炭化水素基を意味する。代表的なア
リール基としては、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、およびビフェ
ニルなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。
「アリールアルキル」とは、炭素原子（代表的には、末端炭素原子すなわちｓｐ３炭素
原子）に結合している水素原子のうちの１個がアリール基で置き換えられている、非環状
アルキル基をいう。代表的なアリールアルキル基としては、ベンジル、２−フェニルエタ
ン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、およ
び２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。こ
のアリールアルキル基は、６個〜２０個の炭素原子を含み、例えば、このアリールアルキ
ル基のアルキル部分（アルカニル基、アルケニル基またはアルキニル基が挙げられる）は
、１個〜６個の炭素原子であり、そしてそのアリール部分は、５個〜１４個の炭素原子で
ある。
「置換アルキル」、「置換アリール」、および「置換アリールアルキル」とは、１個ま
たは１個より多くの水素原子が各々独立して、非水素置換基で置き換えられている、アル
キル、アリール、およびアリールアルキルをそれぞれ意味する。代表的な置換基としては
、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−ＣＦ３、
−ＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ
、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝
Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ（各Ｒは
独立して、−Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、または複素環である）が挙げ
られるが、これらに限定されない。アルキレン基、アルケニレン基、およびアルキニレン
基もまた、同様に置換され得る。
式（Ｉ）の化合物の特定の部分に関して、用語「必要に応じて置換された」（例えば、
必要に応じて置換されたアリール基）とは、０個、１個、２個、またはより多くの置換基
を有する部分をいう。
環構造における記号「-----」は、結合が単結合または二重結合であることを意味する
。非限定的な例において、
「ハロアルキル」は、本明細書中で使用される場合、１個または１個より多くのハロゲ
ン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されているアルキル基を包含する。ハロ
アルキルの代表的な例としては、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル
、および２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルが挙げられる。
「複素環」または「ヘテロシクリル」は、本明細書中で使用される場合、例としてであ
って限定ではなく、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ Ａ．；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍ
ｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉ
ｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６８），特に第１章、第３章、第４章、第６章、第７章、お
よび第９章；Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐ
ｏｕｎｄｓ，Ａ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９５０から現在まで），特に第１３巻、第１４巻
、第１６巻、第１９巻、および第２８巻；ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９
６０）８２：５５６６に記載される複素環を包含する。１つの特定の実施形態において、
「複素環」は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、または４個）の炭
素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられている、本明細書中で
定義されるような「炭素環」を包含する。用語複素環はまた、少なくとも１個の複素環式
環が芳香族である複素環である、「ヘテロアリール」を包含する。
複素環の例としては、例としてであって限定ではなく、ピリジル、ジヒドロピリジル、
テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄が
酸化されたテトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、
ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インド
リル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ピペリジニル
、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラ
ニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノ
リニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−
チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、
ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−
ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジ
ニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノ
リジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニ
ル、プテリジニル、４Ｈ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナント
リジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチ
アジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジ
ニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、
イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾ
リル、ベンゾイソオキサゾリル、オキサインドリル、ベンゾオキサゾリニル、イサチノイ
ル、およびビス−テトラヒドロフラニル：
が挙げられる。
例としてであって限定ではなく、炭素で結合した複素環は、ピリジンの２位、３位、４
位、５位、または６位、ピリダジンの３位、４位、５位、または６位、ピリミジンの２位
、４位、５位、または６位、ピラジンの２位、３位、５位、または６位、フラン、テトラ
ヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２位、
３位、４位、または５位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２位、４位、
または５位、イソオキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの３位、４位、また
は５位、アジリジンの２位または３位、アゼチジンの２位、３位、または４位、キノリン
の２位、３位、４位、５位、６位、７位、または８位、あるいはイソキノリンの１位、３
位、４位、５位、６位、７位、または８位で結合する。なおより代表的には、炭素で結合
した複素環としては、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−
ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル
、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピ
ラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チ
アゾリル、または５−チアゾリルが挙げられる。
例としてであって限定ではなく、窒素で結合した複素環は、アジリジン、アゼチジン、
ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、
２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−
ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの
１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾ
ール、またはβ−カルボリンの９位で結合する。なおより代表的には、窒素で結合した複
素環としては、１−アジリジル、１−アゼチジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１
−ピラゾリル、および１−ピペリジニルが挙げられる。
「炭素環」とは、約２５個までの炭素原子を有する、飽和、不飽和または芳香族の環を
いう。代表的に、炭素環は、単環としては約３個〜７個の炭素原子、二環としては約７個
〜１２個の炭素原子、そして多環としては約２５個までの炭素原子を有する。単環式炭素
環は、代表的に、３個〜６個の環原子、なおより代表的には５個または６個の環原子を有
する。二環式炭素環は、代表的に、７個〜１２個の環原子（例えば、ビシクロ［４，５］
系、ビシクロ［５，５］系、ビシクロ［５，６］系またはビシクロ［６，６］系として配
置される）、あるいは９個または１０個の環原子（ビシクロ［５，６］系またはビシクロ
［６，６］系として配置される）を有する。用語炭素環は、飽和または不飽和の炭素環で
ある、「シクロアルキル」を包含する。単環式炭素環の例としては、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−
エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニ
ル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、フェニル、スピリ
ル（ｓｐｉｒｙｌ）およびナフチルが挙げられる。
用語「アミノ」とは、本明細書中で使用される場合、−ＮＨ２をいう。
用語「キラル」とは、鏡像パートナーと重なり合わない性質を有する分子をいい、一方
で、用語「アキラル」とは、鏡像パートナーと重なり合う分子をいう。
用語「立体異性体」とは、同じ化学構造を有するが、空間中での原子または基の配置に
関して異なる化合物をいう。
「ジアステレオマー」とは、２個または２個より多くのキラル中心を有し、そして分子
が互いに鏡像ではない、立体異性体をいう。ジアステレオマーは、異なる物理特性（例え
ば、融点、沸点、スペクトル特性、および反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物
は、高分解能分析手順（例えば、電気泳動およびクロマトグラフィー）で分離され得る。
「エナンチオマー」とは、互いに重なり合わない鏡像である、１つの化合物の２つの立
体異性体をいう。
用語「処置」または「処置する」とは、疾患または状態に関連する場合、その疾患また
は状態が起こることを予防すること、その疾患または状態を阻止すること、その疾患また
は状態を排除すること、および／あるいはその疾患または状態の１つまたは１つより多く
の症状を軽減することを包含する。
本明細書中で使用される、立体化学の定義および慣習は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅ
ｒ編，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅ
ｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ；ならびにＥｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は、光学的に活性
な形態で存在する。すなわち、面偏光された光の面を回転させる能力を有する。光学的に
活性な化合物を記載する際に、接頭語（ＤおよびＬ）または（ＲおよびＳ）が、分子のキ
ラル中心の周りでの絶対配置を記載するために、使用される。接頭語ｄおよびｌまたは（
＋）および（−）は、面偏光された光の、その化合物による回転の符号を表わすために使
用され、（−）またはｌは、その化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄ
の接頭語を有する化合物は、右旋性である。所定の化学構造について、これらの立体異性
体は、互いに鏡像であること以外は同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマ
ーと称され得、そしてこのような異性体の混合物はしばしば、エナンチオマー混合物と呼
ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、
これらは、化学反応またはプロセスにおいて、立体選択性も立体特異性もなかった場合に
、起こり得る。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ体」は、２つのエナンチオマー種の
等モル混合物（光学活性を有さない）をいう。本開示は、本明細書中に記載される化合物
の全ての立体異性体を包含する。
プロドラッグ
用語「プロドラッグ」とは、本明細書中で使用される場合、生物学的系に投与されると
、ＨＣＶ活性を阻害する本開示の化合物（「活性阻害性化合物」）を生成する、任意の化
合物をいう。この化合物は、（ｉ）自発的化学反応（単数または複数）、（ｉｉ）酵素に
より触媒される化学反応（単数または複数）、（ｉｉｉ）光分解、および／または（ｉｖ
）代謝による化学反応（単数または複数）の結果として、プロドラッグから形成され得る
。
「プロドラッグ部分」とは、代謝中にか、全身でか、細胞内でか、加水分解によってか
、酵素切断によってか、または他の何らかのプロセスによって、活性阻害性化合物から分
離する、不安定な官能基をいう（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈａｎｓ，「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎ
ｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ
Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９９１），Ｐ．Ｋｒｏｇ
ｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａ
ｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ｐｐ．１１３−１９１）。本開示のプロドラッグ化
合物との酵素により活性化される機構が可能な酵素としては、アミダーゼ、エステラーゼ
、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼ、およびホスファーゼ（ｐｈｏｓｐ
ｈａｓｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグ部分は、薬物の送達、
バイオアベイラビリティおよび効力を最適にするために、溶解度、吸収および親油性を増
強するように働き得る。プロドラッグ部分は、活性な代謝産物または薬物自体を含み得る
。
例示的なプロドラッグ部分としては、加水分解感受性または不安定なアシルオキシメチ
ルエステル−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９９およびアシルオキシメチルカーボネート−ＣＨ２
ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９９が挙げられ、ここでＲ９９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置
換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ６〜Ｃ２０置換アリールである。アシルオキ
シアルキルエステルは、最初、カルボン酸についてのプロドラッグストラテジーとして使
用され、次いで、ホスフェートおよびホスホネートに応用された（Ｆａｒｑｕｈａｒら（
１９８３）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７２：３２４；また、米国特許第４８１６５７０号
、同第４９６８７８８号、同第５６６３１５９号および同第５７９２７５６号により）。
引き続いて、アシルオキシアルキルエステルは、ホスホン酸を細胞膜を横切って送達し、
そして経口バイオアベイラビリティを増強するために、使用された。アシルオキシアルキ
ルエステルに近い改変物である、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（カーボ
ネート）もまた、本開示の組み合わせの化合物におけるプロドラッグとして、経口バイオ
アベイラビリティを増強し得る。例示的なアシルオキシメチルエステルは、ピバロイルオ
キシメトキシ（ＰＯＭ）（−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３）である。例示的なアシ
ルオキシメチルカーボネートプロドラッグ部分は、ピバロイルオキシメチルカーボネート
（ＰＯＣ）（−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３）である。
保護基
本開示の文脈において、保護基は、プロドラッグ部分および化学的保護基を包含する。
「保護基」とは、官能基の特性、または化合物全体の特性をマスクまたは変更する、化
合物の部分をいう。化学的保護基および保護／脱保護のストラテジーは、当該分野におい
て周知である。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆
Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照のこと。保護基はしばしば、
特定の官能基の反応性をマスクして、所望の化学反応の効率を補助するため（例えば、化
学結合を順番に、計画された様式で形成および破壊するため）に、利用される。化合物の
官能基の保護は、保護される官能基の反応性以外に、他の物理特性（例えば、極性、親油
性（疎水性）、および一般的な分析道具により測定され得る他の特性）を変化させる。化
学的に保護された中間体は、単独で生物学的に活性であっても不活性であってもよい。
保護された化合物はまた、インビトロおよびインビボで、変化したかまたはある場合に
は最適化された特性（例えば、細胞膜の通過、および酵素分解または金属イオン封鎖に対
する抵抗性）を示し得る。この役割において、意図される治療効果を有する保護された化
合物は、プロドラッグと称され得る。保護基の別の機能は、親薬物をプロドラッグに転換
し、これによってこのプロドラッグのインビボでの転換の際に、この親薬物が放出される
ことである。活性プロドラッグは、親薬物より効果的に吸収され得るので、プロドラッグ
は、インビボで親薬物より高い効力を有し得る。保護基は、化学中間体の例においてはイ
ンビトロで、またはプロドラッグの場合においてはインビボでの、いずれかで除去される
。化学中間体の場合、脱保護後に得られるプロドラッグ（例えば、アルコール）が生理学
的に受容可能であることは、特に重要ではないが、一般に、プロドラッグが薬理学的に無
害であれば、より望ましい。
保護基は、利用可能であり、一般的に公知であり、一般的に使用されており、そして合
成手順（すなわち、本開示の化合物を調製するための経路または方法）の間に、保護され
た基との副反応を防止するために、必要に応じて使用される。大部分は、どの基を保護す
るか、いつ保護するか、および化学的保護基「ＰＧ」の性質に関する決定は、保護される
べき反応の化学（例えば、酸性であるか、塩基性であるか、酸化性であるか、還元性であ
るか、他の条件であるか）、および意図される合成の方向に依存する。化合物が複数のＰ
Ｇで置換される場合、これらのＰＧは、必ずしも同じである必要はなく、そして一般には
同じではない。一般に、ＰＧは、カルボキシル基、ヒドロキシル基、チオ基、またはアミ
ノ基などの官能基を保護し、これによって、副反応を防止するため、または合成効率を他
の方法で改善するために、使用される。遊離脱保護基を得るための脱保護の順序は、意図
される合成の方向および遭遇する反応条件に依存し、そして技術者により決定されるよう
な任意の順序で行われ得る。
本開示の化合物の種々の官能基は、保護され得る。例えば、−ＯＨ基（ヒドロキシルで
あれ、カルボン酸であれ、ホスホン酸であれ、他の官能基であれ）のための保護基として
は、「エステル基またはエステル形成基」が挙げられる。エステル基またはエステル形成
基は、本明細書中に記載される合成スキームにおいて、化学的保護基として機能し得る。
しかし、いくつかのヒドロキシル保護基およびチオ保護基は、当業者により理解されるよ
うに、エステル基でもエステル形成基でもなく、そして以下で議論されるアミドと一緒に
含まれる。
非常に多数のヒドロキシル保護基およびアミド形成基、ならびに対応する化学切断反応
は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ
．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１，ＩＳＢＮ ０−４７１−６２３０１−６）（「Ｇｒｅ
ｅｎｅ」）に記載されている。Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｈｉｌｉｐ Ｊ．；Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒ
ｔ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４）（これは、その全体が本明細書中に参考として援用さ
れる）もまた参照のこと。特に、第１章，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ：Ａｎ
Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，１−２０頁，第２章，Ｈｙｄｒｏｘｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇ
ｒｏｕｐｓ，２１−９４頁，第３章，Ｄｉｏｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，
９５−１１７頁，第４章，Ｃａｒｂｏｘｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，１
１８−１５４頁，第５章，Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，１
５５−１８４頁。カルボン酸、ホスホン酸、ホスホネート、スルホン酸のための保護基、
および酸のための他の保護基については、以下に記載されるように、Ｇｒｅｅｎｅを参照
のこと。
立体異性体
本開示の化合物は、キラル中心（例えば、キラル炭素原子またはキラルリン原子）を有
し得る。従って、本開示の化合物は、全ての立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオ
マー、およびアトロプ異性体を含む）を包含する。さらに、本開示の化合物は、任意の、
または全ての不斉キラル原子における、富化または分割された光学異性体を包含する。換
言すれば、描写から明らかなキラル中心は、非ラセミ混合物またはラセミ混合物として提
供される。ラセミ混合物とジアステレオマー混合物との両方、および単離または合成され
た個々の光学異性体（実質的に、それらのエナンチオマーパートナーまたはジアステレオ
マーパートナーを含まない）は全て、本開示の範囲内である。これらのラセミ混合物は、
周知の技術（例えば、光学的に活性な付加物（例えば、酸または塩基）と形成されたジア
ステレオマー塩の分離、引き続いて転換して光学的に活性な物質に戻すこと）によって、
それらの個々の、実質的に光学的に純粋な異性体に分離される。ほとんどの例において、
所望の光学異性体は、立体特異的反応によって、所望の出発物質の適切な立体異性体で開
始して、またはエナンチオ選択的反応によって、合成される。
本開示の化合物また、特定の場合において、互変異性体として存在し得る。１つの互変
異性体のみが描写され得るが、全てのこのような形態は、本開示の範囲内であることが想
定される。例えば、エン−アミン互変異性が、プリン系、ピリミジン系、イミダゾール系
、グアニジン系、アミジン系、およびテトラゾール系について存在し得、そしてこれらの
全ての可能な互変異性形態は、本開示の範囲内である。
塩および水和物
本開示の化合物の生理学的または薬学的に受容可能な塩の例としては、適切な塩基（例
えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム
）、アンモニウムおよびＮＸ４ ＋（ここでＸはＣ１〜Ｃ４アルキルである））から誘導さ
れた塩が挙げられる。水素原子またはアミノ基の生理学的に受容可能な塩としては、有機
カルボン酸（例えば、酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸
、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸）；有機スルホン酸（例えば
、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホ
ン酸）；ならびに無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸）の塩が挙
げられる。ヒドロキシ基の化合物の生理学的に受容可能な塩としては、適切な陽イオン（
例えば、Ｎａ＋およびＮＸ４ ＋（ここでＸは独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基か
ら選択される））と組み合わせた、この化合物の陰イオンが挙げられる。
治療用途のために、本開示の化合物の活性成分の塩は、代表的に、生理学的に受容可能
である。すなわち、これらの塩は、生理学的に受容可能な酸または塩基から誘導された塩
である。しかし、生理学的に受容可能ではない酸または塩基の塩もまた、例えば、生理学
的に受容可能な化合物の調製または精製において、用途を見出し得る。生理学的に受容可
能な塩または塩基から誘導されたのであってもそうでなくても、全ての塩が、本開示の範
囲内である。
金属塩は、代表的に、金属水酸化物を本開示の化合物と反応させることによって、調製
される。この方法で調製される金属塩の例は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、およびＫ＋を含む塩であ
る。溶解度が低い金属塩は、適切な金属化合物の添加によって、溶解度が高い塩の溶液か
ら沈殿し得る。
さらに、塩は、特定の有機酸および無機酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ
３ＰＯ４または有機スルホン酸）を、塩基中心（代表的にはアミン）または酸性基に酸付
加させることによって、形成され得る。最後に、本明細書中の組成物は、本開示の化合物
を、その非イオン化形態で、および双性イオン形態で、および化学量論的量の水との水和
物としての組み合わせで、含有することが理解されるべきである。
親化合物と１種または１種より多くのアミノ酸との塩もまた、本開示の範囲内に含まれ
る。天然アミノ酸または合成アミノ酸の任意のものが適切であり、特に、タンパク質成分
として見出される天然に存在するアミノ酸が適切であるが、このアミノ酸は代表的に、塩
基性の基または酸性の基を含む側鎖を有するもの（例えば、リジン、アルギニンまたはグ
ルタミン酸）、あるいは中性の基を含む側鎖を有するもの（例えば、グリシン、セリン、
スレオニン、アラニン、イソロイシン、またはロイシン）である。
ＨＣＶの阻害の方法
本開示の別の局面は、ＨＣＶの活性を阻害する方法に関し、この方法は、ＨＣＶを含有
すると疑わされるサンプルを、本開示の化合物または組成物で処理する工程を包含する。
本開示の処理する工程は、本開示の化合物をサンプルに添加する工程を包含するか、ま
たは組成物の前駆体をサンプルに添加する工程を包含する。この添加する工程は、上記の
ような任意の投与方法を包含する。
所望であれば、化合物の添加後のＨＣＶの活性が、任意の方法（ＨＣＶ活性を検出する
直接的方法および間接的方法が挙げられる）によって、観察され得る。ＨＣＶ活性を検出
する定量的方法、定性的方法、および半定量的方法が、全て想定される。代表的に、上記
スクリーニング方法のうちの１つが適用されるが、他の任意の方法（例えば、生存生物の
生理学的特性の観察）もまた適用可能である。
多くの生物は、ＨＣＶを含む。本開示の化合物は、動物またはヒトにおける、ＨＣＶ活
性化に関連する状態の処置または予防において有用である。
しかし、ＨＣＶ活性を阻害し得る化合物をスクリーニングする際に、酵素アッセイの結
果が細胞培養アッセイと常には相関しないかもしれないことを覚えておくべきである。従
って、代表的に、細胞ベースのアッセイが主要なスクリーニング道具であるべきである。
薬学的処方物
本開示の化合物は、従来のキャリアおよび賦形剤（これらは、通常の実施に従って選択
される）と処方される。錠剤は、賦形剤、滑り剤、充填剤、および結合剤などを含有する
。水性処方物は、滅菌形態で調製され、そして経口投与以外による送達が意図される場合
、一般に、等張性である。全ての処方物は、必要に応じて、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（１９８６）に記載されるもののよ
うな賦形剤を含有する。賦形剤としては、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、キレー
ト剤（例えば、ＥＤＴＡ）、炭水化物（例えば、デキストリン、ヒドロキシアルキルセル
ロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース）、およびステアリン酸などが挙げられる
。処方物のｐＨは、約３〜約１１であるが、通常は約７〜１０である。代表的に、化合物
は、０．０１ミリグラム〜２グラムの用量で投与される。１つの実施形態において、この
用量は、約１０ミリグラム〜４５０ミリグラムである。化合物は、１日に１回、２回また
は３回投与されることが想定される。
いくつかの実施形態において、この化合物は、約１２週間またはそれより短期間にわた
って投与される。さらなる実施形態において、この化合物は、約１２週間またはそれより
短期間にわたって、約８週間またはそれより短期間にわたって、約８週間またはそれより
短期間にわたって、約６週間またはそれより短期間にわたって、または約４週間またはそ
れより短期間にわたって、投与される。この化合物は、１日１回、１日２回、２日に１回
、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、または１週間に５回、投与され得る。
さらなる実施形態において、持続されたウイルス学的応答は、１２週間で、約８週間で
、約６週間で、もしくは約４週間で、または約４か月で、もしくは約５か月で、もしくは
約６か月で、または約１年で、もしくは約２年で、達成される。
活性成分が単独で投与されることが可能であるが、これらの活性成分を薬学的処方物と
して提供することが好ましくあり得る。本開示の処方物（獣医学用とヒトでの使用のため
との両方）は、上に規定されるような少なくとも１種の活性成分を、そのための１種また
は１種より多くの受容可能なキャリア、および必要に応じて他の治療成分と一緒に、含有
する。このキャリア（単数または複数）は、この処方物の他の成分と適合性であるという
意味、およびそのレシピエントに対して生理学的に無害であるという意味で、「受容可能
」でなければならない。
これらの処方物としては、上記投与経路に適したものが挙げられる。これらの処方物は
、好都合には、単位剤形で提供され得、そして薬局の分野において周知である方法のうち
のいずれかによって、調製され得る。技術および処方物は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ
’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉ
ｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に見出される。このような方法は、活性成分を、１
つまたは１つより多くの付属成分を構成するキャリアと合わせる工程を包含する。一般に
、これらの処方物は、この活性成分を、液体キャリアまたは微細に分割した固体キャリア
、あるいはこれらの両方と、均質に緊密に合わせ、次いで必要であれば、製品を形成する
ことによって、調製される。
経口投与に適した本開示の処方物は、各々が所定の量の活性成分を含有する不連続な単
位（例えば、カプセル剤、カシェ剤または錠剤）として；粉末または顆粒として；水性液
体中または非水性液体中の溶液または懸濁物として；あるいは水中油型液体エマルジョン
または油中水型液体エマルジョンとして、提供され得る。この活性成分はまた、ボーラス
、舐剤、またはペーストとして、投与され得る。
錠剤は、必要に応じて１種または１種より多くの付属成分と一緒に、圧縮または成型に
よって作製される。圧縮された錠剤は、適切な機械で、自由に流動する形態（例えば、粉
末または顆粒）の活性成分を、必要に応じて結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、界
面活性剤または分散剤と混合して、圧縮することにより調製され得る。成型された錠剤は
、適切な機械で、不活性液体希釈剤で水分を与えられた、粉末化された活性成分の混合物
を成型することにより作製され得る。これらの錠剤は、必要に応じてコーティングされ得
、または割り線を入れられ得、そして必要に応じて、活性成分の遅延放出または制御放出
を提供するように処方される。
眼または他の外部組織（例えば、口および皮膚）への投与のためには、これらの処方物
は、好ましくは、例えば０．０７５％ｗ／ｗ〜２０％ｗ／ｗの量の活性成分（単数または
複数）（０．１％ｗ／ｗの増分で０．１％〜２０％の範囲、例えば、０．６％ｗ／ｗ、０
．７％ｗ／ｗなどの活性成分が挙げられる）、好ましくは０．２％ｗ／ｗ〜１５％ｗ／ｗ
、そして最も好ましくは０．５％ｗ／ｗ〜１０％ｗ／ｗの量の活性成分を含有する、局所
軟膏剤またはクリームとして塗布される。軟膏剤として処方される場合、その活性成分は
、パラフィン系または水混和性のいずれかの、軟膏剤基剤と一緒に使用され得る。あるい
は、その活性成分は、水中油型クリーム基剤と一緒に、クリームに処方され得る。
所望であれば、このクリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価ア
ルコール（すなわち、２個または２個より多くのヒドロキシル基を有するアルコールであ
り、例えば、プロピレングリコール、１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、
グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ ４００が挙げられる）、ならびに
これらの混合物）を含有し得る。局所処方物は、望ましくは、皮膚または他の罹患領域を
通しての活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含有し得る。このような皮膚浸透
増強剤としては、ジメチルスルホキシドおよび関連するアナログが挙げられる。
本開示のエマルジョンの油性層は、公知の成分から公知の様式で構築され得る。この層
は、乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ）（乳化剤（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）としても公知）しか
含まないかもしれないが、望ましくは、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪もしくは油、ま
たは脂肪と油との両方との混合物を含有する。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤とし
て働く親油性乳化剤と一緒に含有される。油と脂肪との両方を含有することもまた好まし
い。乳化剤は、安定剤と一緒にか、または乳化剤なしで、いわゆる乳化蝋を作製し、この
蝋は、油および脂肪と一緒になって、いわゆる乳化軟膏剤基剤を作製し、この乳化軟膏剤
基剤は、クリーム処方物の油性分散相を形成する。
本開示の処方物において使用するために適切な乳化剤およびエマルジョン安定剤として
は、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコー
ル、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、および
ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
処方物のために適切な油または脂肪の選択は、所望の化粧目的を達成することに基づく
。クリームは、好ましくは、油っぽくなく、染色性ではなく、そして洗浄可能な製品であ
るべきであり、適切な粘ちゅう度を有して、チューブまたは他の容器からの溶出を回避す
るべきである。直鎖または分枝鎖の、一塩基性または二塩基性のアルキルエステル（例え
ば、ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリ
コールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプ
ロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、またはＣｒｏｄａｍｏ
ｌ ＣＡＰとして公知である分枝鎖エステルのブレンド）が使用され得、最後の３つが好
ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に依存して、単独で使用されても組
み合わせで使用されてもよい。あるいは、高融点の脂質（例えば、白色ワセリンおよび／
または流動パラフィン）あるいは他の鉱油が使用される。
本開示による薬学的処方物は、１種または１種より多くの本開示の化合物を、１種また
は１種より多くの薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤、および必要に応じて、他の
治療剤と一緒に含有する。活性成分を含有する薬学的処方物は、意図される投与方法のた
めに適切な任意の形態であり得る。例えば、経口使用のために使用される場合、錠剤、ト
ローチ、ロゼンジ、水性または油の懸濁物、分散可能な粉末または顆粒、エマルジョン、
硬カプセルまたは軟カプセル、シロップまたはエリキシル剤が、調製され得る。経口使用
が意図される組成物は、薬学的組成物の製造のための当該分野において公知である任意の
方法に従って調製され得、そしてこのような組成物は、１種または１種より多くの剤（甘
味剤、矯味矯臭剤、着色剤および防腐剤）を、味の良い調製物を提供する目的で含有し得
る。活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤との混合物とし
て含有する錠剤が、受容可能である。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば
、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカル
メロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；顆粒化剤
および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸）；結合剤（例えば、
セルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）；ならびに滑沢
剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石）であり得る。錠剤は
、コーティングされていても、公知の技術（マイクロカプセル化）によりコーティングさ
れていてもよく、このコーティングは、胃腸管内での崩壊および吸着を遅延させ、これに
よって、長期間にわたる持続作用を提供する。例えば、時間遅延材料（例えば、モノステ
アリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル）が、単独でかまたは蝋と一緒に、
使用され得る。
経口使用のための処方物はまた、硬ゼラチンカプセル（ここで活性成分は、不活性固体
希釈剤（例えば、リン酸カルシウムもしくはカオリン）と混合されている）あるいは軟ゼ
ラチンカプセル（ここで活性成分は、水または油媒質（例えば、落花生油、流動パラフィ
ンもしくはオリーブ油）と混合されている）として提供され得る。
本開示の水性懸濁物は、活性物質を、水性懸濁物の製造のために適切な賦形剤との混合
物として含有する。このような賦形剤としては、懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン
酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム）、ならび
に分散剤または湿潤剤（例えば、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、ア
ルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）
、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレ
ンオキシセタノール）、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導
された部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）
）が挙げられる。水性懸濁物はまた、１種または１種より多くの防腐剤（例えば、ｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、１種または１種
より多くの着色剤、１種または１種より多くの矯味矯臭剤および１種または１種より多く
の甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）を含有し得る。
油懸濁物は、活性成分を、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤ
シ油）、または鉱油（例えば、流動パラフィン）に懸濁させることによって、処方され得
る。これらの経口懸濁物は、増粘剤（例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコ
ール）を含有し得る。甘味剤（例えば、上に記載されたもの）および矯味矯臭剤が、味の
良い調製物を提供するために添加され得る。これらの組成物は、酸化防止剤（例えば、ア
スコルビン酸）の添加により提供され得る。
水の添加による水性懸濁物の調製のために適切な、本開示の分散可能な粉末および顆粒
は、活性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および１種または１種より多くの防腐剤
との混合物として提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上に開示された
ものにより例示される。さらなる賦形剤（例えば、甘味剤、矯味矯臭剤および着色剤）も
また存在し得る。
本開示の薬学的組成物はまた、水中油型のエマルジョンの形態であり得る。油性相は、
植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）、鉱油（例えば、流動パラフィン）、ある
いはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤としては、天然に存在するガム（例えば、
アカシアガムおよびトラガカントガム）、天然に存在するホスファチド（例えば、ダイズ
レシチン）、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されたエステルまたは部分エステル
（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、ならびにこれらの部分エステルとエチレンオキ
シドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が挙げら
れる。これらのエマルジョンはまた、甘味剤および矯味矯臭剤を含有し得る。シロップお
よびエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロース）
を用いて処方され得る。このような処方物はまた、粘滑剤、防腐剤、矯味矯臭剤または着
色剤を含有し得る。
本開示の薬学的組成物は、滅菌注射可能調製物（例えば、滅菌注射可能な水性懸濁物ま
たは油性懸濁物）の形態であり得る。この懸濁物は、公知の技術に従って、上に記載され
た適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、処方され得る。滅菌注射可能調製
物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能な溶液また
は懸濁物（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であっても、凍結乾燥された粉末
として調製されてもよい。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒のうちでも、水、
リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌硬化油が、好都合に、溶
媒または懸濁媒質として使用され得る。この目的で、任意のブランドの硬化油（合成モノ
グリセリドまたは合成ジグリセリドが挙げられる）が使用され得る。さらに、脂肪酸（例
えば、オレイン酸）が同様に、注射可能物の調製において使用され得る。
単一の剤形を製造するためにキャリア材料と合わせられ得る活性成分の量は、処置され
る宿主および特定の投与方法に依存して変わる。例えば、ヒトへの経口投与が意図された
時限放出処方物は、約１ｍｇ〜１０００ｍｇの活性物質を、適切な簡便な量のキャリア材
料（これは、組成物全体の約５％〜約９５％（重量：重量）で変わり得る）と配合して含
有し得る。この薬学的組成物は、容易に測定可能な投与量を提供するために調製され得る
。例えば、静脈内注入を意図される水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度での適切な体積の
注入が行われ得るように、１ミリリットルの溶液あたり約３μｇ〜５００μｇの活性成分
を含有し得る。
眼への投与に適した処方物としては、点眼剤が挙げられ、ここで活性成分は、適切なキ
ャリア（特に、この活性成分のための水性溶媒）中に溶解または懸濁している。この活性
成分は、好ましくは、このような処方物中に、０．５％ｗ／ｗ〜２０％ｗ／ｗ、有利には
０．５％ｗ／ｗ〜１０％ｗ／ｗ、特に、約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
口内への局所投与のために適した処方物としては、活性成分を矯味矯臭基剤（通常、ス
クロースおよびアカシアまたはトラガカント）中に含有するロゼンジ剤；活性成分を不活
性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア）中に含
有する錠剤（ｐａｓｔｉｌｌｅ）；ならびに活性成分を適切な液体キャリア中に含有する
うがい薬が挙げられる。
直腸投与のための処方物は、適切な基剤（例えば、カカオ脂またはサリチレートを含む
）を用いて、坐剤として提供され得る。
肺内投与または鼻腔投与に適した処方物は、例えば、０．１ミクロン〜５００ミクロン
（例えば０．５ミクロン、１ミクロン、３０ミクロン、３５ミクロンなどの増分の、０．
１ミクロン〜５００ミクロンの範囲の粒子サイズを含む）の範囲の粒子サイズを有し、こ
の処方物は、鼻通路を通しての迅速な吸入により投与されるか、または肺胞嚢に達するよ
うに口を通しての吸入により投与される。適切な処方物としては、活性成分の水溶液また
は油溶液が挙げられる。エアロゾルまたは乾燥粉末での投与に適した処方物は、従来の方
法に従って調製され得、そして他の治療剤（例えば、本明細書中に記載されるようなＨＣ
Ｖ活性に関連する状態の処置または予防において現在まで使用されている化合物）と一緒
に送達され得る。
膣投与に適した処方物は、活性成分に加えて、適切であることが当該分野において公知
であるようなキャリアを含有する、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォ
ームまたはスプレー処方物として提供され得る。
非経口投与に適した処方物としては、水性または非水性の滅菌注射溶液（酸化防止剤、
緩衝剤、静菌薬、およびこの処方物を意図されるレシピエントの血液と等張性にする溶質
を含有し得る）；ならびに水性および非水性の滅菌懸濁物（懸濁化剤および増粘剤を含有
し得る）が挙げられる。
これらの処方物は、単位用量容器または多用量容器（例えば、密封されたアンプルおよ
びバイアル）中に提供され、そしてフリーズドライ（凍結乾燥）された条件で貯蔵され得
、使用の直前に滅菌液体キャリア（例えば、注射用水）の添加のみを必要とする。即時注
射の溶液および懸濁物は、先に記載された種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製され
る。好ましい単位投薬処方物は、本明細書中で上に記載されたような毎日の用量または毎
日の単位部分用量、あるいはこれらの適切な一部の活性成分を含有する処方物である。
上に具体的に記載された成分に加えて、本開示の処方物は、問題の処方物の型を考慮し
て、当該分野において慣習的である他の薬剤を含有し得ることが理解されるべきである。
例えば、経口投与に適した処方物は、矯味矯臭剤を含有し得る。
本開示は、上で定義されたような少なくとも１種の活性成分をそのための獣医学用キャ
リアと一緒に含有する、獣医学用組成物をさらに提供する。
獣医学用キャリアとは、組成物を投与する目的のために有用な物質であり、そしてその
他の点では不活性または獣医学分野において受容可能であり、そして活性成分と適合性で
ある、固体物質、液体物質または気体物質であり得る。これらの獣医学用組成物は、経口
投与され得るか、非経口投与され得るか、または他の任意の所望の経路により投与され得
る。
本開示の化合物はまた、活性成分の制御放出を提供して、より少ない頻度の投薬を可能
にするか、または活性成分の薬物速度論もしくは毒性プロフィールを改善するように処方
され得る。従って、本開示はまた、徐放または制御放出のために処方された、本開示の１
種または１種より多くの化合物を含有する組成物を提供する。
活性成分の有効用量は、少なくとも、処置される状態の性質、毒性、その化合物が予防
的に（より低い用量で）使用されるのか否か、送達方法、および薬学的処方物に依存し、
そして臨床医によって、従来の用量増大研究を使用して決定される。
投与経路
１種または１種より多くの本開示の化合物（本明細書中で活性成分と称される）は、処
置されるべき状態のために適切な任意の経路によって、投与される。適切な経路としては
、経口経路、直腸経路、経鼻経路、局所経路（頬投与および舌下投与が挙げられる）、膣
投与ならびに非経口経路（皮下経路、筋肉内経路、静脈内経路、皮内経路、鞘内経路およ
び硬膜外経路が挙げられる）などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエント
の状態によって変わり得ることが理解される。本開示の化合物の利点は、経口で生体利用
可能であり、そして経口投与され得ることである。
ＨＣＶ併用療法
別の実施形態において、適切な組み合わせの非限定的な例としては、式（Ｉ）および（
Ａ１〜Ａ４）の１種または１種より多くの化合物と、１種または１種より多くのインター
フェロン、リバビリンまたはそのアナログ、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、α−グ
ルコシダーゼ１阻害剤、ヘパトプロテクタント（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）、
ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ
ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７
アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ ＩＲＥＳ阻害剤、薬物速度論増強剤、およ
びＨＣＶを処置するための他の薬物または治療剤との組み合わせが挙げられる。
より具体的には、本明細書中に記載される１種または１種より多くの化合物は、以下か
らなる群より選択される１種または１種より多くの化合物と併用され得る：
１）インターフェロン（例えば、ＰＥＧ化ｒＩＦＮ−α２ｂ（ＰＥＧ−イントロン（登
録商標））、ＰＥＧ化ｒＩＦＮ−α２ａ（ペガシス（登録商標））、ｒＩＦＮ−α２ｂ（
イントロンＡ）、ｒＩＦＮ−α２ａ（ロフェロン（登録商標）−Ａ）、インターフェロン
α（ＭＯＲ−２２、ＯＰＣ−１８、アルファフェロン（Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ）（登録商
標）、アルファナチベ（Ａｌｆａｎａｔｉｖｅ）（登録商標）、マルチフェロン（Ｍｕｌ
ｔｉｆｅｒｏｎ）（登録商標）、スバリン（ｓｕｂａｌｉｎ））、インターフェロンアル
ファコン−１（インフェルゲン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ）（登録商標））、インターフェロン
α−ｎ１（ウェルフェロン（Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ））、インターフェロンα−ｎ３（アル
フェロン（Ａｌｆｅｒｏｎ）（登録商標））、インターフェロン−β（アボネックス（Ａ
ｖｏｎｅｘ）（登録商標）、ＤＬ−８２３４）、インターフェロン−ω（ωＤＵＲＯＳ（
登録商標）、バイオメド（Ｂｉｏｍｅｄ）（登録商標）５１０）、アルブインターフェロ
ン（ａｌｂｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）α−２ｂ（アルブフェロン（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ）（
登録商標））、ＩＦＮα−２ｂＸＬ、ＢＬＸ−８８３（ロクテロン（Ｌｏｃｔｅｒｏｎ）
（登録商標））、ＤＡ−３０２１、グリコシル化インターフェロンα−２ｂ（ＡＶＩ−０
０５）、ＰＥＧ−インフェルゲン、ＰＥＧ化インターフェロンλ−１（ＰＥＧ化ＩＬ−２
９）、およびベロロフォン（ｂｅｌｅｒｏｆｏｎ）（登録商標））、
２）リバビリンおよびそのアナログ（例えば、リバビリン（レベトール（登録商標）、
コペガス（登録商標））、およびタリバビリン（ｔａｒｉｂａｖｉｒｉｎ）（ビラミジン
（登録商標）））、
３）ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（例えば、ボセプレビル（ｂｏｃｅｐｒｅｖｉ
ｒ）（ＳＣＨ−５０３０３４、ＳＣＨ−７）、テラプレビル（ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ）（
ＶＸ−９５０）、ＴＭＣ４３５３５０、ＢＩ−１３３５、ＢＩ−１２３０、ＭＫ−７００
９、ＶＢＹ−３７６、ＶＸ−５００、ＧＳ−９２５６、ＧＳ−９４５１、ＢＭＳ−６０５
３３９、ＰＨＸ−１７６６、ＡＳ−１０１、ＹＨ−５２５８、ＹＨ５５３０、ＹＨ５５３
１、ＡＢＴ−４５０、ＡＣＨ−１６２５、ＩＴＭＮ−１９１、ＡＴ２６８９３、ＭＫ５１
７２、ＭＫ６３２５、およびＭＫ２７４８；
４）α−グルコシダーゼ１阻害剤（例えば、セルゴシビル（ｃｅｌｇｏｓｉｖｉｒ）（
ＭＸ−３２５３）、ミグリトール、およびＵＴ−２３１Ｂ）；
５）ヘパトプロテクタント（例えば、エメリカサン（ｅｍｅｒｉｃａｓａｎ）（ＩＤＮ
−６５５６）、ＭＥ−３７３８、ＧＳ−９４５０（ＬＢ−８４４５１）、シリビリン（ｓ
ｉｌｉｂｉｌｉｎ）、およびＭｉｔｏＱ）；
６）ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤（
例えば、Ｒ１６２６、Ｒ７１２８（Ｒ４０４８）、ＩＤＸ１８４、ＩＤＸ−１０２、ＢＣ
Ｘ−４６７８、バロピシタビン（ｖａｌｏｐｉｃｉｔａｂｉｎｅ）（ＮＭ−２８３）、Ｍ
Ｋ−０６０８、ソホスブビル（ＧＳ−７９７７（以前はＰＳＩ−７９７７））、ＶＬＸ−
１３５（以前はＡＬＳ−２２００）、およびＩＮＸ−１８９（現在はＢＭＳ９８６０９４
））；
７）ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤（例えば、ＰＦ−８６８５
５４、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＪＴＫ−６５２、ＭＫ−３２８１、ＧＳ−９１
９０、ＶＢＹ−７０８、ＶＣＨ−２２２、Ａ８４８８３７、ＡＮＡ−５９８、ＧＬ６０６
６７、ＧＬ５９７２８、Ａ−６３８９０、Ａ−４８７７３、Ａ−４８５４７、ＢＣ−２３
２９、ＶＣＨ−７９６（ネスブビル（ｎｅｓｂｕｖｉｒ））、ＧＳＫ６２５４３３、ＢＩ
ＬＮ−１９４１、ＸＴＬ−２１２５、ＡＢＴ−０７２、ＡＢＴ−３３３、ＧＳ−９６６９
、ＰＳＩ−７７９２、およびＧＳ−９１９０）、
８）ＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤（例えば、ＡＺＤ−２８３６（Ａ−８３１）、ＢＭＳ−７
９００５２、ＡＣＨ−３１０２、ＡＣＨ−２９２８、ＭＫ８３２５、ＭＫ４８８２、ＭＫ
８７４２、ＰＳＩ−４６１、ＩＤＸ７１９、ＧＳ−５８８５、およびＡ−６８９）、
９）ＴＬＲ−７アゴニスト（例えば、イミキモッド、８５２Ａ、ＧＳ−９５２４、ＡＮ
Ａ−７７３、ＡＮＡ−９７５（イサトリビン）、ＡＺＤ−８８４８（ＤＳＰ−３０２５）
、およびＳＭ−３６０３２０）、
１０）シクロフィリン阻害剤（例えば、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＳＣＹ−６３５、および
ＮＩＭ８１１）；
１１）ＨＣＶ ＩＲＥＳ阻害剤（例えば、ＭＣＩ−０６７）；
１２）薬物速度論増強剤（例えば、ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＰＦ−４１９４
４７７、ＴＭＣ−４１６２９、ＧＳ−９３５０（コビシスタット）、ＧＳ−９５８５、お
よびロキシスロマイシン（ｒｏｘｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ））；ならびに
１３）ＨＣＶを処置するための他の薬物（例えば、サイモシンα１（ザダキシン（Ｚａ
ｄａｘｉｎ））、ニタゾキサニド（アリネア（Ａｌｉｎｅａ）、ＮＴＺ）、ＢＩＶＮ−４
０１（ビロスタット（ｖｉｒｏｓｔａｔ））、ＰＹＮ−１７（アルチレックス（ａｌｔｉ
ｒｅｘ））、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ａｃｔｉｌｏｎ）（ＣＰＧ−１０１
０１）、ＧＳ−９５２５、ＫＲＮ−７０００、シバシル（ｃｉｖａｃｉｒ）、ＧＩ−５０
０５、ＸＴＬ−６８６５、ＢＩＴ２２５、ＰＴＸ−１１１、ＩＴＸ２８６５、ＴＴ−０３
３ｉ、ＡＮＡ ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン（ｔａｒｖａｃｉｎ）、ＥＨＣ−１
８、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ ４０６５、ＢＭＳ−６５００３２、Ｂ
ＭＳ−７９１３２５、バビツキシマブ（Ｂａｖｉｔｕｘｉｍａｂ）、ＭＤＸ−１１０６（
ＯＮＯ−４５３８）、オグルファニド（Ｏｇｌｕｆａｎｉｄｅ）、およびＶＸ−４９７（
メリメポジブ（ｍｅｒｉｍｅｐｏｄｉｂ））。
なお別の実施形態において、本願は、本明細書中に記載されるような化合物、またはそ
の薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、および／もしくはエステルを、少な
くとも１種のさらなる治療剤ならびに薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合
わせて含有する、薬学的組成物を開示する。
別の実施形態において、本明細書中に記載されるような式（Ｉ）の化合物、およびソホ
スブビルおよび／またはＧＳ−５８８５、ならびに必要に応じて、インターフェロンまた
はリバビリンを含有する、薬学的組成物が提供される。
別の実施形態において、本明細書中に記載されるような式（Ｉ）の化合物、およびＨＣ
Ｖ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤、ならびに必
要に応じて、インターフェロンまたはリバビリンを含有する、薬学的組成物が提供される
。
さらなる治療剤は、当該分野において公知である様式で投与され、そしてその投薬量は
、当業者によって選択され得ることが、想定される。例えば、さらなる治療剤は、１日あ
たり約０．０１ミリグラム〜約２グラムの用量で投与され得る。
化合物の代謝産物
本明細書中に記載される化合物のインビボ代謝産物もまた、本開示の範囲内に入る。こ
のような産物は、投与される化合物の、特に酵素プロセスに起因する、酸化、還元、加水
分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。従って、本開示は、本開示の化合物を哺
乳動物に、この化合物の代謝産物を生じるために充分な時間にわたって接触させる工程を
包含するプロセスによって、生成された化合物を包含する。このような生成物は、代表的
に、放射線標識（例えば、Ｃ１４またはＨ３）された本開示の化合物を調製すること、こ
の化合物を検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇより多量）で、動物（例えば、
ラット、マウス、モルモット、サル）またはヒトに非経口投与すること、代謝が起こるた
めに充分な時間（代表的に、約３０秒〜３０時間）を与えること、およびその変換生成物
を、尿、血液または他の生物学的サンプルから単離することによって、同定される。これ
らの生成物は、容易に単離される。なぜなら、これらの生成物は、標識されているからで
ある（他の化合物は、代謝産物中に残っているエピトープに結合し得る抗体の使用によっ
て、単離される）。代謝産物の構造は、従来の様式で（例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析に
よって）決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知である従来の薬物代謝研
究と同じ様式で行われる。変換生成物は、他の方法ではインビボに見出されない限り、単
独ではＨＣＶ阻害活性を有さない場合でさえも、本開示の化合物の治療的用量についての
診断アッセイにおいて有用である。
代理の胃腸分泌における化合物の安定性を決定するための方法が、公知である。
化合物を作製するための例示的な方法
本開示はまた、本開示の組成物を作製するための方法に関する。これらの組成物は、応
用可能な有機合成の技術のうちのいずれかによって調製される。多くのこのような技術は
、当該分野において周知である。しかし、公知の技術の多くは、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ
ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），第１巻，Ｉａｎ Ｔ．ＨａｒｒｉｓｏｎおよびＳｈ
ｕｙｅｎ Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７１；第２巻，Ｉａｎ Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎおよび
Ｓｈｕｙｅｎ Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７４；第３巻，Ｌｏｕｉｓ Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ
およびＬｅｒｏｙ Ｗａｄｅ，１９７７；第４巻，Ｌｅｒｏｙ Ｇ．Ｗａｄｅ，Ｊｒ．，
１９８０；第５巻，Ｌｅｒｏｙ Ｇ． Ｗａｄｅ，Ｊｒ．，１９８４；ならびに第６巻，
Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ．Ｓｍｉｔｈ；ならびにＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎ
ｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５），Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｓｔｒａｔｅｇｙ ＆ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ
ｉｎ Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．第９巻，Ｂａｒｒｙ Ｍ．
Ｔｒｏｓｔ筆頭編者，（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９３年
印刷）に詳細に述べられている。本開示の化合物を調製するために適切な他の方法は、国
際公開第ＷＯ ２００６／０２０２７６号に記載されている。
本開示の組成物を調製するための多数の例示的な方法が、以下のスキームおよび実施例
に提供されている。これらの方法は、このような調製の性質を説明することを意図されて
いるのであり、応用可能な方法の範囲を限定することは意図されない。
一般に、反応条件（例えば、温度、反応時間、溶媒、および後処理手順など）は、実施
されるべき特定の反応について、当該分野において一般的なものである。引用文献の材料
は、その文献に引用される材料と一緒に、このような条件の詳細な説明を含む。代表的に
、温度は、−１００℃〜２００℃であり、溶媒は、非プロトン性またはプロトン性であり
、そして反応時間は、１０秒間〜１０日間である。後処理は、代表的に、あらゆる未反応
試薬のクエンチ、続いて水／有機層系の間での分配（抽出）、および生成物を含む層の分
離からなる。
酸化反応および還元反応は、代表的に、室温（約２０℃）近くの温度で行われるが、金
属水素化物還元については頻繁に、その温度は０℃〜−１００℃まで低下させられ、その
溶媒は代表的に、還元については非プロトン性であり、そして酸化についてはプロトン性
であっても非プロトン性であってもいずれでもよい。反応時間は、望ましい転換を達成す
るように調整される。
縮合反応は、代表的に、室温近くの温度で行われるが、非平衡の、反応速度論的に制御
された縮合については、低い温度（０℃〜−１００℃）もまた一般的である。溶媒は、プ
ロトン性（平衡反応において一般的）であっても非プロトン性（反応速度論的に制御され
た反応において一般的）であっても、いずれでもよい。
標準的な合成技術（例えば、反応副生成物の共沸による除去、および無水反応条件（例
えば、不活性ガス雰囲気）の使用）は、当該分野において一般的であり、そして応用可能
である場合に応用される。
用語「処理された」、「処理する」、および「処理」などは、化学合成操作に関連して
使用される場合、１つまたは１つより多くの化学実体が１つまたは１つより多くの他の化
学実体に転換するような様式で処理されることを示すための、当該分野において一般的な
、接触させること、混合させること、反応させること、反応を可能にすること、接触状態
にすること、および他の用語を意味する。このことは、「化合物１を化合物２で処理する
」が、「化合物１と化合物２との反応を可能にする」、「化合物１を化合物２と接触させ
る」、「化合物１を化合物２と反応させる」、および有機合成の分野において化合物１が
化合物２で（と）「処理されたこと」、「反応させられたこと」、「反応を可能にさせら
れたこと」などを合理的に示すための他の表現と同義であることを意味する。例えば、処
理するとは、有機化学物質が反応を可能にさせられる、合理的な通常の様式を示す。他に
示されない限り、通常の濃度（０．０１Ｍ〜１０Ｍ、代表的には０．１Ｍ〜１Ｍ）、温度
（−１００℃〜２５０℃、代表的には−７８℃〜１５０℃、より代表的には−７８℃〜１
００℃、なおより代表的には０℃〜１００℃）、反応容器（代表的にはガラス、プラスチ
ック、金属）、溶媒、圧力、雰囲気（代表的に、酸素および水に非感受性である反応につ
いては空気、または水素もしくは水に感受性である反応については窒素もしくはアルゴン
）などが意図される。有機合成の分野において公知である類似の反応の知識が、所定のプ
ロセスにおける「処理」のための条件および装置を選択する際に使用される。具体的には
、有機合成の当業者は、記載されるプロセスの化学反応を首尾よく実施すると合理的に予
測される条件および装置を、当該分野における知識に基づいて選択する。
例示的なスキームおよび実施例の各々（本明細書中以下で、「例示的なスキーム」）の
改変は、具体的な例示的材料の生成の種々のアナログをもたらす。有機合成の適切な方法
を記載する、上で引用した引用文献は、このような改変に応用可能である。
例示的なスキームの各々において、反応生成物を互いから、および／または出発物質か
ら分離することが、有利であり得る。各工程、または一連の工程の望ましい生成物が、当
該分野において一般的である技術によって、所望の程度の均質性まで分離および／または
精製（本明細書中以下で分離）される。代表的に、このような分離は、多相抽出、溶媒ま
たは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、あるいはクロマトグラフィーを包含する。ク
ロマトグラフィーは、多数の方法（例えば、逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；
高圧、中圧、および低圧の液体クロマトグラフィーの方法および装置；小規模な分析用；
シミュレートされた移動床（ＳＭＢ）および分取用の薄層または厚層のクロマトグラフィ
ー、ならびに小規模の薄層クロマトグラフィーおよびフラッシュクロマトグラフィーの技
術が挙げられる）を包含し得る。
別のクラスの分離方法は、所望の生成物、未反応出発物質、または反応副生成物などを
結合するかまたは他の方法で分離可能にするように選択された試薬で、混合物を処理する
ことを包含する。このような試薬としては、吸着剤または吸収剤（例えば、活性炭、モレ
キュラーシーブ、またはイオン交換媒質など）が挙げられる。あるいは、これらの試薬は
、塩基性材料の場合には酸、酸性材料の場合には塩基、結合試薬（例えば、抗体、結合タ
ンパク質、選択的キレート剤（例えば、クラウンエーテル））、または液／液イオン交換
試薬（ＬＩＸ）などであり得る。
適切な分離法方の選択は、関与する材料の性質に依存する。例えば、沸点、ならびに蒸
留および昇華においては分子量、クロマトグラフィーにおいては極性官能基の存在または
非存在、ならびに多相抽出においては酸性媒質および塩基性媒質における材料の安定性な
どである。当業者は、所望の分離を最も達成しやすい技術を応用する。
その立体異性体を実質的に含まない単一の立体異性体（例えば、エナンチオマー）は、
光学的に活性な分割剤を使用してジアステレオマーの形成などの方法を使用して、ラセミ
混合物を分割することにより、得られ得る（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃ
ａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，（１９６２）Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，ＭｃＧｒａｗ Ｈ
ｉｌｌ；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，
１１３，３）２８３−３０２）。本開示のキラルな化合物のラセミ混合物は、任意の適切
な方法によって、分離および単離され得る。これらの方法としては、以下が挙げられる：
（１）イオン性のジアステレオマー塩をキラル化合物と形成し、分別晶出または他の方法
により分離すること、（２）ジアステレオマー化合物をキラルな誘導体化試薬と形成し、
これらのジアステレオマーを分離し、そして純粋な立体異性体に転換させること、および
（３）実質的に純粋化または富化された立体異性体を、キラル条件下で直接分離すること
。
方法（１）において、ジアステレオマー塩は、エナンチオマー的に純粋なキラルな塩基
（例えば、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニン、およびα−メチル−β−
フェニルエチルアミン（アンフェタミン）など）を、酸性官能基（例えば、カルボン酸お
よびスルホン酸）を有する非対称化合物と反応させることにより、形成され得る。これら
のジアステレオマー塩は、分別晶出またはイオンクロマトグラフィーにより、分離を誘導
され得る。アミノ化合物の光学異性体の分離のためには、キラルなカルボン酸またはスル
ホン酸（例えば、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸、または乳酸）の添加が、
ジアステレオマー塩の形成をもたらし得る。
あるいは、方法（２）によって、分割されるべき物質は、キラル化合物の１つのエナン
チオマーと反応させられて、ジアステレオマー対を形成する（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷ
ｉｌｅｎ，Ｓ．（１９９４）Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ｐ．３２２）。
ジアステレオマー化合物は、非対称化合物を、エナンチオマー的に純粋なキラル誘導体化
試薬（例えば、メンチル誘導体）と反応させ、続いてこれらのジアステレオマーを分離し
、そして加水分解して、遊離のエナンチオマー的に富化された物質を得ることによって、
形成され得る。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物のキラルエステル（例えば、メ
ンチルエステルであり、例えば、（−）クロロギ酸メンチル）を、塩基またはＭｏｓｈｅ
ｒエステル（酢酸α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル）（Ｊａｃｏｂ
ＩＩＩ．（１９８２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：４１６５）の存在下で作製し、そし
て２つのアトロプ異性体ジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルを分析するこ
とを包含する。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーは、順相または逆相のク
ロマトグラフィーによって、アトロプ異性体のナフチル−イソキノリンの分離についての
方法に従って、分離および単離され得る（Ｈｏｙｅ，Ｔ．，ＷＯ ９６／１５１１１）。
方法（３）によって、２つのエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル静止相を使用する
クロマトグラフィーによって、分離され得る（Ｃｈｉｒａｌ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍ
ａｔｏｇｒａｐｈｙ（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ編，Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａ
ｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ，（１９９０）Ｊ．ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇ
ｒ．５１３：３７５−３７８）。富化または精製されたエナンチオマーは、不斉炭素原子
を有する他のキラル分子を区別するために使用される方法（例えば、旋光および円偏光二
色性）によって、区別され得る。
スキームおよび実施例
これらの例示的な方法の一般的な局面が、以下および実施例に記載される。以下のプロ
セスの生成物の各々は、その引き続くプロセスにおける使用の前に、必要に応じて分離、
単離および／または精製される。
本開示の化合物の調製のための多数の例示的な方法が、本明細書中に、例えば、以下の
実施例に提供される。これらの方法は、このような調製の性質を説明することを意図され
るのであり、応用可能な方法の範囲を限定することは意図されない。本開示の特定の化合
物は、本開示の他の化合物の調製のための中間体として使用され得る。本明細書中に記載
される例示的な方法において、フラグメントＥ−Ｖ−−は、Ｒ９−とも書かれ得る。ＰＧ
は、それが結合している所定の官能基について一般的な保護基を表す。保護基の導入およ
び除去は、標準的な技術（例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｐｒｏ
ｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版；
Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．：Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅ
ｙ，２００７に記載されるもの）を使用して達成され得る。
スキーム１．Ｅ−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ−Ｅの代表的な合成
スキーム１は、本発明のＥ−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ−Ｅ分子の
一般合成を示し、ここで説明の目的で、Ｅはメトキシカルボニルアミノである。１ａまた
は１ｃのいずれかの、それぞれ１当量または２当量のクロロギ酸メチルでの塩基性条件下
（例えば、水酸化ナトリウム）での処理は、分子１ｂまたは１ｄを与える。
スキーム２．Ｅ−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ−Ｅの代表的な合成
スキーム２は、本発明のＥ−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ−Ｅ分子の
一般合成を示し、ここで説明の目的で、Ｐはピロリジンである。アミン２ａと酸２ｂとの
カップリングは、ペプチドカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ）を使用して達成されて
、２ｃを得る。あるいは、アミン２ｄは、２当量の２ｂと、類似の条件下でカップリング
されて、２ｅを与える。
スキーム６．Ｒ１−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−Ｒ２の代表的な合成
スキーム６は、Ｒ１−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−Ｒ２中間体の一般合成を示し、ここで説明
の目的で、Ｐはピロリジンであり、Ｒ１は、−Ｅまたはアミノ保護基のいずれかとして描
かれる一般的な基であり、そしてＲ２は、−Ｗ−Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ−Ｅ、−Ｗ−Ｐ−Ｃ
（＝Ｏ）−Ｖ−ＮＨ−ＰＧ、−Ｗ−Ｐ−ＮＨ−ＰＧ、または−Ｗ−ＮＨ−ＰＧとして描か
れる一般的な基である。アミン６ａ（または６ｄ、６ｈ、６ｋ）と酸６ｂまたは６ｅとの
カップリングは、ペプチドカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ）を使用して達成されて
、それぞれ６ｃ（または６ｆ、６ｇ、６ｉ、６ｊ、６ｌ、６ｍ）を与える。
スキーム７．Ｅ−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１の代表的な合成
スキーム７は、Ｅ−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１中間体の一般合成を示し、ここで説明の目的
で、Ｅはメトキシカルボニルアミノであり、そしてＲ１は、−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−
Ｖ−ＮＨ−ＰＧ、−Ｐ−Ｗ−Ｐ−ＰＧ、−Ｐ−Ｗ−ＰＧ、−Ｐ−ＰＧ、または−Ｏ−ＰＧ
のいずれかとして描かれる一般的な基である。７ａ（または７ｃ、７ｅ、７ｇ、７ｉ）の
クロロギ酸メチルでの塩基性条件下（例えば、水酸化ナトリウム）での処理は、分子７ｂ
（または７ｄ、７ｆ、７ｈ、７ｊ）を与える。
スキーム９．Ｒ１−Ｐ−Ｒ２の代表的な合成
スキーム９は、Ｒ１−Ｐ−Ｒ２中間体の一般合成を示し、ここで説明の目的で、Ｒ１は
、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ−Ｅまたは保護基であり、そしてＲ２は、置換されたベンズアミダゾ
ール（ｂｅｎｚａｍｉｄａｚｏｌｅ）である。ベンゾイミダゾールの形成は、酸９ｂまた
は９ｅをアリールアミン９ａと、ペプチドカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ）を使用
して達成されて、９ｃまたは９ｄを与える。酸（例えば、酢酸）の存在下でのこのアミド
の環化は、ベンゾイミダゾール含有分子９ｄまたは９ｇを与える。
複数のベンゾイミダゾールの形成は、同じ様式で、ビス−ジアミンで出発して実施され
て、対応するビス−ベンズアミダゾールを与える。
スキーム２０．Ｒ１−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｒ２の代表的な合成
スキーム２０は、本発明のＲ１−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｒ２中間体の一般合成を示し、ここで説
明の目的で、Ｒ１およびＲ２は、独立した保護基であり、そしてＷは、遷移金属により媒
介される環化によって構築された、２つの芳香環のユニットである。フェノール２０ｂの
アルキルブロミド（例えば、２０ａ）でのアルキル化は、エーテル２０ｃを与える。パラ
ジウム触媒の存在下での芳香環の環化は、化合物２０ｄを与える。２０ｄのＣｕＢｒ２で
の処理は、α−ハロケトン２０ｅを与え、これは、酸塩基性条件下（例えば、Ｅｔ３Ｎ）
の添加により、２０ｆを与える。２０ｆとアミンまたはアミン塩（例えば、酢酸アンモニ
ウム）との反応は、イミダゾール含有分子２０ｇを与える。２０ｇ、２０ｉ、または２０
ｌの酸化は、ＭｎＯ２の存在下で加熱することにより達成されて、それぞれ２０ｈ、２０
ｊ、または２０ｍを与え得る。２０ｇまたは２０ｈの、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ２
ｄｂａ３およびＸ−Ｐｈｏｓ）およびホウ素供給源（例えば、ビス（ピナコラト）ジボロ
ン）での転換は、ボロン酸エステル２０ｉまたは２０ｊを与える。このボロン酸エステル
は、適切なカップリングパートナー（例えば、２０ｋ）と、パラジウム触媒（例えば、Ｐ
ｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））を使用してカップリングされて、２０
ｌまたは２０ｍを与える。遷移金属により媒介されるクロスカップリング反応の各々につ
いて、同じカップリング生成物を得るために、求核試薬の役割と求電子試薬の役割とが逆
にされ得る。Ｗの構築を可能にするが、代替のカップリングパートナーおよび試薬を使用
する、他の遷移金属により媒介されるクロスカップリングとしては、Ｎｅｇｉｓｈｉカッ
プリング、Ｋｕｍａｄａカップリング、Ｓｔｉｌｌｅカップリング、およびＵｌｌｍａｎ
カップリングが挙げられるが、これらに限定されない。２つの芳香環を含む、他のＷ基の
調製のために、出発試薬の適切な選択によって、この一般スキームが応用され得る。
スキーム２１は、本発明のＲ１−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｒ２中間体の一般合成を示し、ここで説
明の目的で、Ｒ１およびＲ２は、独立した保護基であり、そしてＷは、遷移金属により媒
介される環化によって構築された、２つの芳香環のユニットである。２０ｄの、活性化ビ
ニル試薬（例えば、カリウムビニルトリフルオロボレート）でのパラジウム触媒（例えば
、酢酸パラジウムおよびＳ−Ｐｈｏｓ）の存在下での処理は、ビニル化合物２１ａを与え
る。対応するα−ハロケトンへの転換は、Ｎ−ブロモスクシンイミドでの臭素化、引き続
くＭｎＯ２での酸化によって達成され得る。α−ハロケトンの置き換えは、酸塩基性条件
下（例えば、Ｅｔ３Ｎ）の添加により進行する。２１ｄの臭素化は、ピリジニウムトリブ
ロミドでの処理により進行し、その後、第二の酸塩基性条件下の添加により、ジエステル
２１ｅを与える。２１ｅとアミンまたはアミン塩（例えば、酢酸アンモニウム）との反応
は、イミダゾール含有分子２１ｆを与える。２１ｆの酸化は、ＭｎＯ２の存在下で達成さ
れて、２１ｇを与え得る。
スキーム２２．Ｅ−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｒの代表的な合成
スキーム２２は、本発明のＥ−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｒ中間体の一般合成を示
し、ここで説明の目的で、Ｒは保護基であり、そしてＷは、２つの芳香環のユニットであ
る。α−ハロケトン２１ｂの置き換えは、酸塩基性条件下（例えば、Ｅｔ３Ｎ）の添加に
より進行する。２２ｂの臭素化は、ピリジニウムトリブロミドでの処理により進行し、そ
の後、第二の酸塩基性条件下の添加により、ジエステル２２ｃを与える。２２ｃとアミン
またはアミン塩（例えば、酢酸アンモニウム）との反応は、イミダゾール含有分子２２ｄ
を与える。２２ｄの酸化は、ＭｎＯ２の存在下で達成されて、２２ｅを与え得る。
スキーム２３．Ｒ−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ−Ｅの代表的な合成
スキーム２３は、本発明のＥ−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｒ中間体の一般合成を示
し、ここで説明の目的で、Ｒは保護基であり、そしてＷは、２つの芳香環のユニットであ
る。α−ハロケトン２１ｄの置き換えは、酸塩基性条件下（例えば、Ｅｔ３Ｎ）の添加に
より進行する。２３ａとアミンまたはアミン塩（例えば、酢酸アンモニウム）との反応は
、イミダゾール含有分子２３ｂを与える。２３ｂの酸化は、ＭｎＯ２の存在下で達成され
て、２３ｃを与え得る。
スキーム２５．Ｅ−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ−Ｅの代表的な合成
スキーム２５は、本発明のＥ−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ−Ｅ分子
の一般合成を示し、ここで説明の目的で、Ｅはエチルカルボニルアミノである。２５ａま
たは２５ｃのいずれかの、それぞれ１当量または２当量の塩化プロピオニルでの、塩基性
条件下（例えば、水酸化ナトリウム）での処理は、分子２５ｂまたは２５ｄを与える。
スキーム２６．Ｅ−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−ＲおよびＲ１−Ｐ−Ｒの代表的な合成
スキーム２６は、本発明のＥ−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−Ｒ分子およびＲ１−Ｐ−Ｒ分子の
一般合成を示し、ここで説明の目的で、Ｒはハロイミダゾールである。アルデヒド２６ａ
をグリオキサールで、水酸化アンモニウムの存在下で処理すると、イミダゾール２６ｂを
与える。Ｎ−ブロモスクシンアミドまたはヨウ素のいずれかでの処理は、それぞれ対応す
るハロイミダゾール２６ｃおよび２６ｄを与える。対応するビス−ハロゲン化化合物から
の分離は、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって達成され得る。ビス−ハロイミダゾ
ールからモノ−ハロイミダゾールへの転換はまた、亜硫酸ナトリウムの存在下で加熱する
と達成され得る。Ｐ基のさらなる官能基化は、保護基の除去および適切な酸（Ｅ−Ｖ−Ｃ
（＝Ｏ）−ＯＨ）とのカップリングにより達成され得る。
スキーム２７．Ｒ１−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｒ２の代表的な合成
スキーム２７は、本発明のＲ１−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｒ２中間体の代替の一般合成を示し、こ
こで説明の目的で、Ｒ１およびＲ２は独立した保護基であり、そしてＷは、遷移金属によ
り媒介される環化により構築された、２個の芳香環のユニットである。２１ｂの臭素化試
薬（すなわち、ピリジニウムトリブロミド）での臭素化は、ジブロミド２７ａを与える。
次いで、第一級臭素の置換が、塩基性条件下（例えば、Ｋ２ＣＯ３）での酸の添加により
進行して、２１ｄを与える。２１ｆまたは２１ｇへの転換は、スキーム２１に記載される
方法に従って達成され得る。
スキーム２８．Ｅ−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｒの代表的な合成
スキーム２８は、本発明のＥ−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｒ中間体の代替の一般合
成を示し、ここで説明の目的で、Ｒは保護基であり、そしてＷは２個の芳香環のユニット
である。２１ｂの臭素化試薬（すなわち、ピリジニウムトリブロミド）での臭素化は、ジ
ブロミド２７ａを与える。次いで、第一級臭素の置換が、塩基性条件下（例えば、Ｋ２Ｃ
Ｏ３）での酸の添加により進行して、２２ｄを与える。２２ｄまたは２２ｅへの転換は、
スキーム２２に記載される方法に従って達成され得る。
特定の実施形態
１つの実施形態において、式（Ｉ）：
Ｅ１ａ−Ｖ１ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ１ａ−Ｗ１ａ−Ｐ１ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ１ｂ−Ｅ１
ｂ （Ｉ）
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグが提供され、式（Ｉ）に
おいて：
Ｗ１ａは
であり、そしてＷ１ａは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリ
ール、必要に応じて置換された複素環、およびシアノから独立して選択される１個または
１個より多くの基で必要に応じて置換されており；
Ｙ５は、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）
−Ｏ−であり；Ｘ５は、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｅ１ａは、−Ｎ（Ｈ）（アルコキシカルボニル）、−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルカルボ
ニル）もしくは−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルオキシカルボニル）であるか；またはＥ１ａ
−Ｖ１ａが一緒になったものは、Ｒ９ａであり；
Ｅ１ｂは、−Ｎ（Ｈ）（アルコキシカルボニル）、−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルカルボ
ニル）もしくは−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルオキシカルボニル）であるか；またはＥ１ｂ
−Ｖ１ｂが一緒になったものは、Ｒ９ｂであり；
Ｖ１ａおよびＶ１ｂは各々独立して：
から選択され；
Ｐ１ａは：
から選択され、
Ｐ１ｂは：
から選択され、そして
Ｒ９ａおよびＲ９ｂは各々独立して：
から選択され；
ただし、Ｙ５が−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−である場合、以下：
（１）Ｖ１ａおよびＶ１ｂのうちの少なくとも一方は、（ａｆ）、（ａｇ）、（ａｈ）
、（ａｉ）、（ａｊ）、（ａｋ）、（ａｌ）、（ａｍ）、（ａｎ）、（ａｏ）、（ａｐ）
もしくは（ａｑ）から選択される；または
（２）Ｐ１ａは、（ｂｅ）、（ｂｆ）、（ｂｇ）、（ｂｈ）、（ｂｉ）、（ｂｊ）、（
ｂｋ）、（ｂｌ）、（ｂｍ）、（ｂｎ）、（ｂｏ）、（ｂｑ）もしくは（ｂｒ）から選択
される；または
（３）Ｐ１ｂは、（ｂｅ）、（ｂｆ）、（ｂｇ）、（ｂｈ）、（ｂｉ）、（ｂｊ）、（
ｂｋ）、（ｂｌ）、（ｂｍ）、（ｂｎ）、（ｂｏ）、（ｂｐ）、（ｂｑ）もしくは（ｂｒ
）から選択される
のうちの少なくとも１つが起こる。
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
によって表されるか、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグであり、式
（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）および（Ａ４）に示されるイミダゾール環は、ハロアルキ
ル、シアノ、およびアルキルから独立して選択される１個または１個より多くの基で必要
に応じて置換されている。
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
によって表されるか、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグであり、式
（Ａ２）および（Ａ４）に示されるイミダゾール環は、ハロ、ハロアルキル、シアノ、お
よびアルキルから独立して選択される１個または１個より多くの基で必要に応じて置換さ
れている。
１つの実施形態において、Ｅ１ａおよびＥ１ｂのうちの少なくとも一方は、−Ｎ（Ｈ）
（アルコキシカルボニル）である。１つの実施形態において、Ｅ１ａおよびＥ１ｂのうち
の少なくとも一方は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅである。別の実施形態において、Ｅ１
ａとＥ１ｂとの両方が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅである。
１つの実施形態において、Ｅ１ａおよびＥ１ｂのうちの少なくとも一方は、−Ｎ（Ｈ）
（シクロアルキルカルボニル）または−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルオキシカルボニル）で
ある。１つの実施形態において、Ｅ１ａおよびＥ１ｂのうちの少なくとも一方は、シクロ
プロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロプロピルオキシカル
ボニルアミノまたはシクロブチルオキシカルボニルアミノである。別の実施形態において
、Ｅ１ａおよびＥ１ｂは各々独立して、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチル
カルボニルアミノ、シクロプロピルオキシカルボニルアミノおよびメトキシカルボニルア
ミノから選択される。
１つの実施形態において、Ｖ１ａおよびＶ１ｂのうちの少なくとも一方は：
である。
１つの実施形態において、Ｅ１ａ−Ｖ１ａが一緒になったものは、Ｒ９ａであるか、ま
たはＥ１ｂ−Ｖ１ｂが一緒になったものは、Ｒ９ｂである。
１つの実施形態において、Ｐ１ａおよびＰ１ｂのうちの少なくとも一方は：
から選択される。
１つの実施形態において、Ｐ１ａおよびＰ１ｂは各々独立して：
から選択される。
１つの実施形態において、−Ｖ１ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ１ａ−および−Ｐ１ｂ−Ｃ（＝Ｏ
）−Ｖ１ｂ−のうちの少なくとも一方は：
である。
別の実施形態において、−Ｖ１ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ１ａ−および−Ｐ１ｂ−Ｃ（＝Ｏ）
−Ｖ１ｂ−のうちの少なくとも一方は：
である。
なお別の実施形態において、−Ｖ１ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ１ａ−および−Ｐ１ｂ−Ｃ（＝
Ｏ）−Ｖ１ｂ−は各々独立して：
である。
１つの実施形態において、−Ｖ１ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ１ａ−および−Ｐ１ｂ−Ｃ（＝Ｏ
）−Ｖ１ｂ−のうちの一方は：
であり；
そして−Ｖ１ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ１ａ−および−Ｐ１ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ１ｂ−のうち
の他方は：
である。
１つの実施形態において、本開示は、式：
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを提供する。
本開示はここで、以下の非限定的な実施例によって、説明される。以下の略語が、実施
例を含めて本明細書全体にわたって使用される。
実施例
実施例ＡＡ
３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン： ７−ヒドロキシ−１−テトラロン
（１３．９ｇ，８５．７ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−クロ
ロベンゼン（２５．６ｇ，９０．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８５０ｍＬ）中
の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２４ｇ，１７２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をアル
ゴン下で１８時間撹拌し、次いで酢酸エチル（１Ｌ）で希釈した。この有機物を水で３回
、およびブラインで１回洗浄した。次いで、その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、
濾過し、そして濃縮した。得られた油状物にメタノール（５００ｍＬ）を添加し、そして
この懸濁物を３０分間撹拌した。７−（２−ブロモ−５−クロロベンジルオキシ）−（２
７．８ｇ，収率８９％）を濾過により単離した。
３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）
−オン： ピバル酸パラジウム（ＩＩ）（１．１８ｇ，３．８ｍｍｏｌ）、トリ（４−フ
ルオロフェニル）ホスフィン（１．２０ｇ，３．８ｍｍｏｌ）、ピバル酸（２．３３ｇ，
２２．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３１．８ｇ，２２８ｍｍｏｌ）を含む１Ｌのフ
ラスコに、７−（２−ブロモ−５−クロロベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレ
ン−１（２Ｈ）−オン（２７．８ｇ，７６．２ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（３８
０ｍＬ）中の溶液を添加した。このフラスコを排気してアルゴンで満たし直すことを５回
行い、次いでアルゴン下６０℃で２４時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、そし
てＭＴＢＥおよび水で希釈した。得られた二相混合物を３時間撹拌し、そしてセライトで
濾過し、ＭＴＢＥですすいだ。その濾液の有機層を分離し、次いで水で２回、ブラインで
１回洗浄した。次いで、その有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、そ
してフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＤＣＭ）により精製して、３−ク
ロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（
１４．４ｇ，収率６７％）をオフホワイトの固体として得た。
９−ブロモ−３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン
−８（９Ｈ）−オン： ３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］
クロメン−８（９Ｈ）−オン（１４．８ｇ，５２ｍｍｏｌ）の、クロロホルム（５０ｍＬ
）および酢酸エチル（５０ｍＬ）中の混合物に、臭化銅（ＩＩ）（２４．３ｇ，１０４ｍ
ｍｏｌ）を添加した。この反応物を８０℃で２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。こ
の混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和水性塩化アンモニウムと水性水酸化アン
モニウムとの５：１の溶液（約３８％）で２回洗浄し、そして水で１回洗浄した。その有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、９−ブロモ−３−クロロ
−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（１８
．５ｇ，収率＞９５％）を純度＞９５％で得た。注記：この反応は常にクリーンなわけで
はない。過剰な臭素化が起こる場合もあり、有意な出発物質が存在する場合もある。これ
らの不純物は、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより除去することができる。
２−（９−クロロ−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，
７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル： （１Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンタンカルボ
ン酸（１０．１７ｇ，４７．２５ｍｍｏｌ）および９−ブロモ−３−クロロ１０，１１−
ジヒドロ−６Ｈ−ナフト［２，３−ｃ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（５．７ｍｇ，１５
．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン
（１１．１１ｍＬ，６４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を５０℃で４時間撹拌し、次
いで酢酸エチルで希釈した。その有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ４）、そして濃縮した。得られた粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製
して、（２Ｓ）−１−２−（３−クロロ−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒド
ロ−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメン−９−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル（４．５２ｇ，５８％）を得た。（２Ｓ）−１−２−（３−クロロ−８−
オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−６Ｈ−ナフト［２，３−ｃ］クロメン−９
−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．２７ｍｇ，６．５６
ｍｍｏｌ）の、トルエン（１１ｍＬ）と２−メトキシエタノール（０．７ｍＬ）との混合
物中の溶液に、酢酸アンモニウム（５．０６ｇ，６５．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反
応混合物を１１０℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。そ
の有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。そ
の粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（９−クロロ−１，４
，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イ
ミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９５ｇ，６
１％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２８Ｃ
ｌＮ３Ｏ３４ ２： ４７７．９８； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ４７８．４
７。
２−（９−クロロ−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［
１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
２−（９−クロロ−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，
７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（１．９ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）中の溶液に、
酸化マンガン（ＩＶ）（１７ｇ，１９８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で
１８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。その有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥
させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー
により精製して、２−（９−クロロ−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６
，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル（１．５２ｇ，８１％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔ
ｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３ ４２： ４７５．９； ｏｂｓｅｒｖｅｄ
［Ｍ＋１］＋： ４７６．４５。
２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イ
ミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル： ２−（９−ク
ロロ−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イ
ミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５２ｇ，３
．１７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２１ｇ，４．７５ｍｍｏｌ）、酢
酸カリウム（９３４ｍｇ，９．５２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラ
ジウム（１１６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’
，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（１２１ｍｇ，０．０８ｍｍ
ｏｌ）の１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）中の脱気混合物を９０℃で１．５時間加熱し、
室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。その有機物を水およびブラインで洗浄し
、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製して、２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナ
フト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（１．７ｇ，９４％）を得た。
２−［９−（２−｛１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）バリル］ピロリジン−２−イル
｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：
６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル： （Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２
−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン
酸メチル（１．４８ｇ，３．９７ｍｍｏｌ）、２−［９−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４
’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カ
ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８８ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（０）（１９１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１
，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（２４２ｍｇ，
０．３３ｍｍｏｌ）の、１，２−ジメトキシエタン（３７．０ｍＬ）とジメチルホルムア
ミド（６ｍＬ）との混合物中の溶液に、炭酸カリウムの溶液（水中２Ｍ，５ｍＬ，９．９
３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気し、次いで８５℃アルゴン下で１８時間
加熱した。室温まで冷却した後に、この反応物を酢酸エチルで希釈した。その有機物を水
およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製残渣を
フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［９−（２−｛１−［Ｎ−（メトキ
シカルボニル）バリル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１
，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾー
ル−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４５ｍｇ，５９％）
を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４１Ｈ４７Ｎ７Ｏ６
７３ ７３３．８６； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ７３４．８７。
［１−（２−｛５−［２−（１−｛［（メトキシカルボニル）アミノ］（フェニル）ア
セチル｝ピロリジン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，
７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝
ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸：
２−［９−（２−｛１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）バリル］ピロリジン−２−イル｝
−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６
，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル（４６２ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、エタノール（６ｍＬ）および濃ＨＣｌ
（２ｍＬ）の溶液を６０℃で１時間加熱した。この反応物を濃縮し、そしてその粗製物質
をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解させた。この溶液を濃縮し、そしてこの物質に、（Ｒ）−２−
（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（１７２ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）お
よびＣＯＭＵ（３１１ｍｇ，０７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液を添加した。
得られた溶液にジイソプロピルエチルアミン（３３０μＬ，１．８９ｍｍｏｌ）を添加し
た。室温で１８時間撹拌した後に、この反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブライン
で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そして分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ
，１５％〜４５％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物の画分
を凍結乾燥させて、［１−（２−｛５−［２−（１−｛［（メトキシカルボニル）アミノ
］（フェニル）アセチル｝ピロリジン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［
４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル］−１Ｈ−イミダゾ
ール−２−イル｝ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］
カルバミン酸（２３１ｍｇ，４５％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔ
ｅｄ ｆｏｒ Ｃ４６Ｈ４８Ｎ８Ｏ７８： ８２４．９２； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋
１］＋： ８２６．００。
実施例ＡＢ
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジメチルピロリジン−１，２，４−ト
リカルボキシレート。 （２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−シアノピ
ロリジン−１，２−ジカルボキシレート（９．０ｇ，３５．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１
９６ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ，１００ｍＬ，４０３ｍｍｏ
ｌ）を添加した。この溶液を室温で１６時間撹拌し、そして減圧中で濃縮した。この粗製
中間体をＥｔＯＡｃ（１８０ｍＬ）に溶解させ、そして水性重炭酸塩（飽和）で塩基性化
した。ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．５ｇ，３８．９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこ
の二相性溶液を室温で１２時間撹拌した。次いで、これらの層を分離し、そしてその水層
をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、そして濃縮した。その粗製油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（１５％〜４０％
〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−
ブチル２，４−ジメチルピロリジン−１，２，４−トリカルボキシレート（９．５６ｇ，
９４％）を得た。
（３Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル
）ピロリジン−３−カルボン酸。 （２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジメ
チルピロリジン−１，２，４−トリトリカルボキシレート（９．５６ｇ，３３．３ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の溶液に、０℃（外部温度，氷浴）で、ＮａＯＨ（１Ｎ水性
，３３ｍＬ，３３．３ｍｍｏｌ）を滴下により１５分間かけて添加した。この溶液を０℃
で５時間撹拌し、その後、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化した。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出し
た（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製油状
物をシリカゲルクロマトグラフィー（２％〜５％〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に
より精製して、（３Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキ
シカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（６．３８ｇ，７０％）を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（ヒドロキシメチル）ピロリジ
ン−１，２−ジカルボキシレート。 （３Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（６．３８ｇ，２３．
３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１６ｍＬ）中の溶液に、０℃（外部温度，氷浴）で、Ｅｔ３Ｎ
（４．９ｍＬ，３５．０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（２．７ｍＬ，２８．０ｍｍ
ｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃で４５分間撹拌し、この間に、白色沈殿物が形成
した。この反応混合物をセライトで濾過し、そして濃縮した。
この粗製中間体をＴＨＦ（５９ｍＬ）に溶解させ、そして０℃（外部温度，氷浴）まで
冷却した。Ｈ２Ｏ（５９ｍＬ）中のＮａＢＨ４（４．４１ｇ，１１６．７ｍｍｏｌ）をゆ
っくりと添加し、そして得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯ
Ａｃで希釈し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。その水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた
有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製油状物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（４２％〜６９％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（
２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−
１，２−ジカルボキシレート（３．６３ｇ，６０％）を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（メトキシメチル）ピロリジン
−１，２−ジカルボキシレート。 （２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４
−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２．５７ｇ，９．９
ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の溶液に、ＡｇＯＴｆ（４．０７ｇ，１５．８
ｍｍｏｌ）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（４．４ｍＬ，１９．８ｍｍｏ
ｌ）を添加した。この反応混合物を０℃（外部温度，氷浴）まで冷却し、そしてＭｅＩ（
０．９８ｍＬ，１５．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られたスラリーを０℃で１
．５時間、そして室温で１．５時間撹拌した。このスラリーをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そ
してセライトで濾過した。その濾液を濃縮乾固させ、Ｅｔ２Ｏに溶解させ、そしてＨＣｌ
（１Ｎ）およびブラインで洗浄した。その水層をＥｔ２Ｏで逆抽出し、そして合わせた有
機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製油状物をシリカゲルクロマト
グラフィー（１０％〜７５％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（２
Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（メトキシメチル）ピロリジン−１，
２−ジカルボキシレート（２．１１ｇ，７８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ： ４００ ＭＨ
ｚ， （ＣＤＣｌ３） δ： （回転異性体の混合物、主要な方を報告） ４．２０ （
ｔ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４
（ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６ （ｔ， １Ｈ）， ２．
４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピ
ロリジン−２−カルボン酸。 （２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（
メトキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２．１１ｇ，７．７ｍｍｏ
ｌ）の、ＴＨＦ（３８ｍＬ）とＭｅＯＨ（１５ｍＬ）との混合物中の溶液に、ＬｉＯＨ（
２．５Ｍ水性，１５ｍＬ，３８．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で２時
間撹拌し、そして水性ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化した。所望の生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出
した（４回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、（２Ｓ，４
Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２
−カルボン酸（２．０ｇ，９９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ： ４００ ＭＨｚ， （ＣＤ
Ｃｌ３） δ： （回転異性体の混合物、主要な方を報告） ４．３３ （ｔ， １Ｈ）
， ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３
Ｈ）， ３．１６ （ｔ， １Ｈ）， ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｍ，
１Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例ＡＢ−１
（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（９−クロロ−４，５−ジヒドロ−５Ｈ−ナ
フト［２，３−ｃ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシ
メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート： （（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸（５．９ｇ，２３．１
ｍｍｏｌ）および９−ブロモ−３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ナフト［ｃ，
ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（５．６ｍｇ，１５．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（
６０ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５．３５ｍＬ，３０．８ｍｍｏｌ
）を添加した。この反応物を５０℃で１８時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。そ
の有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。得ら
れた粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ
−ブチル−２−（３−クロロ−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−６Ｈ−
ナフト［２，３−ｃ］クロメン−９−イル）−４（メトキシメチル）ピロリジン−１，２
−ジカルボキシレート（５．１２ｇ，６１％）を得た。（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル
−２−（３−クロロ−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−６Ｈ−ナフト［
２，３−ｃ］クロメン−９−イル）−４（メトキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカル
ボキシレート（５．１１ｍｇ，９．４２ｍｍｏｌ）の、トルエン（９４ｍＬ）と２−メト
キシエタノール（０．１ｍＬ）との混合物中の溶液に、酢酸アンモニウム（２３．５ｇ，
３０４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１８時間加熱し、室温まで冷
却し、そして酢酸エチルで希釈した。その有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ
（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（９−クロロ−４，５−ジヒドロ−
５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メト
キシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．０５ｇ，２１％）および（２Ｓ，
４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（９−クロロ−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−ナフト［２，
３−ｃ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピ
ロリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ，４１％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：ｃ
ａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ４ ２： ５２２．０； ｏｂｓ
ｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ５２２．２。
（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（９−クロロ−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロ
メノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１
−カルボキシレート。 （２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（９−クロロ−４，５
−ジヒドロ−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）
−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．９９ｇ，３．８２ｍ
ｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（１０ｇ，１
１５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈
した。その有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮
した。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−
ｔｅｒｔ−ブチル−２−（９−クロロ−６Ｈ−ナフト［２，３−ｃ］クロメノ［８，９−
ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレー
ト（１．０５ｇ，２１％）および（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（９−クロロ
−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−ナフト［２，３−ｃ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール
−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．６４ｇ
，８２％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３
０ＣｌＮ３Ｏ４２： ５２０．０２； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ５２０．９
７。
（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（メトキシメチル）−２−（９−（４，４，
５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５Ｈ−ナフト［ｃ
，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレ
ート： −（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（９−クロロ−５Ｈ−ナフト［ｃ，
ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリ
ジン−１−カルボキシレート（６４９ｍｇ１．２５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボ
ロン（６３５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３６８ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）、
トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）および２
−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビ
フェニル（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７ｍＬ）の脱気混合物
を９０℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。その有機物を
水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製残渣
をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（メトキシメチ
ル）−２−（９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２
−イル）−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピ
ロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６７ｍｇ，６１％）を得た。ＬＣＭＳ−
ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ４２ＢＮ３Ｏ６： ６１１．５４
； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ６１２．９６。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニ
ルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５
−イル）−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−
４（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。 （２Ｓ，４Ｓ）
−４−（メトキシメチル）−２−（９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダ
ゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６７ｍｇ，０．７
６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メ
チル（３４２ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）（４４ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニ
ルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（５６ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の、１
，２−ジメトキシエタン（１１．０ｍＬ）とジメチルホルムアミド（１．９ｍＬ）との混
合物中の溶液に、炭酸カリウムの溶液（水中２Ｍ，１．１５ｍＬ，２．２９ｍｍｏｌ）を
添加した。得られた混合物を脱気し、次いで８５℃アルゴン下で１８時間加熱した。室温
まで冷却した後に、この反応物を酢酸エチルで希釈した。その有機物を水およびブライン
で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（
Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ
］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル（１８０ｍｇ，６７％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔ
ｅｄ ｆｏｒ Ｃ４３Ｈ５１Ｎ７Ｏ７３ ７７７．９１； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１
］＋： ７７８．８４。
｛２−［２−｛９−［２−（１−｛２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチ
ルブタノイル｝ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−１，１１−
ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−
イル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエ
チル｝カルバミン酸メチル： （２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ
）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル
）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］
イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（１９６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、エタノール（３ｍＬ）および濃ＨＣｌ（
１ｍＬ）の溶液を６０℃で１時間加熱した。この反応物を濃縮し、そしてその粗製物質を
ＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解させた。この溶液を濃縮し、そしてこの物質に、（Ｒ）−２−（
メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（６９ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および
ＣＯＭＵ（１２４ｍｇ，０２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液を添加した。得ら
れた溶液にジイソプロピルエチルアミン（１３０μＬ，０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。
室温で２時間撹拌した後に、この反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄
し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そして分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，１５
％〜４５％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物の画分を凍結
乾燥させて、｛２−［２−｛９−［２−（１−｛２−［（メトキシカルボニル）アミノ］
−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−
１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾ
ール−２−イル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−
フェニルエチル｝カルバミン酸メチル（８４ｍｇ，３９％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋
： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４８Ｈ５２Ｎ８Ｏ８： ８６８．９８； ｏｂｓ
ｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８７０．１１。
実施例ＡＣ
｛１−［２−｛９−［２−（１−｛２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチ
ルブタノイル｝ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−１，１１−
ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−
イル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタ
ン−２−イル｝カルバミン酸メチル： （２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−（２−（（Ｓ）−１
−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−
２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，
９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、エタノール（５ｍＬ）および濃
ＨＣｌ（１ｍＬ）の溶液を６０℃で１時間加熱した。この反応物を濃縮し、そしてその粗
製物質をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を濃縮し、そしてこの物質に、２−
メトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸（３８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＨＡ
ＴＵ（７９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．４ｍＬ）中の溶液を添加した。得ら
れた溶液にジイソプロピルエチルアミン（２７０μＬ，１．５ｍｍｏｌ）を添加した。室
温で１８時間撹拌した後に、この反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄
し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そして分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，１５
％〜４５％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物の画分を凍結
乾燥させて、｛１−［２−｛９−［２−（１−｛２−［（メトキシカルボニル）アミノ］
−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−
１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾ
ール−２−イル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−
オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（５８ｍｇ，１３％）を得た。ＬＣＭＳ−
ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４５Ｈ５４Ｎ８Ｏ８： ８３４．９６；
ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８３５．７０。
実施例ＡＤ
（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−
（メトキシカルボニルアミノ）メチルブタノイル）アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８
，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボ
キシレート。 （２Ｓ，４Ｓ）−４−（メトキシメチル）−２−（９−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］
クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチル（５５７ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３
−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘ
キサン−２−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（３
５０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０
）（５３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（６７ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の、１，２−ジ
メトキシエタン（１１．０ｍＬ）とジメチルホルムアミド（１．９ｍＬ）との混合物中の
溶液に、炭酸カリウムの溶液（水中２Ｍ，１．３７ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）を添加した。
得られた混合物を脱気し、次いで８５℃アルゴン下で１８時間加熱した。室温まで冷却し
た後に、この反応物を酢酸エチルで希釈した。その有機物を水およびブラインで洗浄し、
乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−
（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）アザビシクロ［３．１．０］ヘ
キサン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメ
ノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７１ｍｇ，３８％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃ
ａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４４Ｈ５１Ｎ７Ｏ７． ７８９．９２； ｏｂｓｅｒｖ
ｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ７９０．７６。
｛２−［２−｛９−［２−（２−｛２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチ
ルブタノイル｝−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ
ール−５−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１
，２−ｄ］イミダゾール−２−イル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］
−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル： （２Ｓ，４Ｓ）−２−（９
−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタ
ノイル）アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−
イル）−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４
−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９６ｍｇ，０．
２５ｍｍｏｌ）、エタノール（３ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）の溶液を６０℃で１時
間加熱した。この反応物を濃縮し、そしてその粗製物質をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解させた
。この溶液を濃縮し、そしてこの物質に、（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−
２−フェニル酢酸（６９ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）およびＣＯＭＵ（１２４ｍｇ，０２９
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液を添加した。得られた溶液にジイソプロピルエチ
ルアミン（１３０μＬ，０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後に、こ
の反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）
、濃縮し、そして分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，１５％〜４５％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋
０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物の画分を凍結乾燥させて、｛２−［２−｛９
−［２−（２−｛２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−２
−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−
１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾ
ール−２−イル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−
フェニルエチル｝カルバミン酸メチル（８４ｍｇ，３９％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋
： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４９Ｈ５２Ｎ８Ｏ８： ８８０．９９； ｏｂｓ
ｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８８２．０９。
実施例ＡＥ
５−（２−ブロモ−５−クロロベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（
２Ｈ）−オン： ５−ヒドロキシ−１−テトラロン（２．０ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）およ
び１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（３．６ｇ，１２．７ｍｍｏ
ｌ）のジメチルホルムアミド（１２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、炭酸カリウム（３．５ｇ，
２５．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をアルゴン下で１時間撹拌し、次いで酢酸エ
チル（１Ｌ）で希釈した。この有機物を水で３回、およびブラインで１回洗浄した。次い
で、その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた油状
物にメタノール（１００ｍＬ）を添加し、そしてこの懸濁物を３０分間撹拌した。５−（
２−ブロモ−５−クロロベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−
オン（４．２５ｇ，収率９４％）を濾過により単離した。
８−クロロ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］クロメン−１
−オン： ピバル酸パラジウム（ＩＩ）（６８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、トリ（４−フ
ルオロフェニル）ホスフィン（７０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ピバル酸（１３５ｍｇ，
１．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．８３ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）を含むフラスコ
に、５−（２−ブロモ−５−クロロベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１
（２Ｈ）−オン（１．６１ｇ，４．４ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（２３ｍＬ）中
の溶液を添加した。このフラスコを排気してアルゴンで満たし直すことを５回行い、次い
でアルゴン下６０℃で２４時間撹拌した。この反応物をシリカゲルカラムに直接注ぎ、そ
してフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＤＣＭ）により精製して、８−ク
ロロ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］クロメン−１−オン（
１．２２ｇ，収率９７％）をオフホワイトの固体として得た。
２−ブロモ−８−クロロ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］
クロメン−１−オン： ８−クロロ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［
ｃ，ｈ］クロメン−１−オン（２．５８ｇ，９．１ｍｍｏｌ）の、クロロホルム（９．１
ｍＬ）および酢酸エチル（９．１ｍＬ）中の混合物に、臭化銅（ＩＩ）（４．６５ｇ，１
９．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を８０℃で５時間加熱し、そして次いで室温ま
で冷却した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和水性塩化アンモニウムと
水性水酸化アンモニウム（約２８％）との５：１の溶液で２回洗浄し、そして水で１回洗
浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製
物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＤＣＭ）により精製して、２−
ブロモ−８−クロロ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］クロメ
ン−１−オン（２．４５ｇ，収率７５％）を得た。
（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−クロロ−１−オキソ−２，３，４，６−テ
トラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］クロメン−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカ
ルボキシレート： ２−ブロモ−８−クロロ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ジ
ベンゾ［ｃ，ｈ］クロメン−１−オン（１．０５ｇ，２．９ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｐ
ｒｏ−ＯＨ（１．７５ｇ，８．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９．０ｍＬ）中の溶液に
、ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ，８．７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を
アルゴン下５０℃で２時間撹拌した。過剰なＢｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ（６２０ｍｇ，２．９
ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ）を添加し
、そしてこの反応物を５０℃で１６時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、そして
酢酸エチルで希釈した。その有機物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥させ、そして濃縮した。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精
製し、そしてその生成物である（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−クロロ−１−
オキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］クロメン−２−イル
）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートをジアステレオマーの混合物として単離した
（０．９９ｇ，収率６９％）。
（２Ｓ）−２−（９−クロロ−３，４，５，７−テトラヒドロイソクロメノ［３’，４
’：５，６］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチル： （２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−クロロ−１−オキソ
−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］クロメン−２−イル）ピロ
リジン−１，２−ジカルボキシレート（２．２ｇ，４．４ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍ
Ｌ）の溶液に、酢酸アンモニウム（７ｇ，９１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を
３時間激しく還流させ、次いで室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。その有機
物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。その粗
製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）−２−（９−ク
ロロ−３，４，５，７−テトラヒドロイソクロメノ［３’，４’：５，６］ナフト［１，
２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．
１３ｇ，収率５４％）を得、そして（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−クロロ−
１−オキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］クロメン−２−
イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（０．８ｇ，３６％）を回収した。ＬＣ
ＭＳ−ＥＳＩ＋：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２８Ｎ３Ｏ３： ４７７．９
８； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ４７８．５４。
（２Ｓ）−２−（９−クロロ−３，７−ジヒドロイソクロメノ［３’，４’：５，６］
ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチル： 中間体である（２Ｓ）−２−（９−クロロ−３，４，５，７−テトラヒドロイ
ソクロメノ［３’，４’：５，６］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロ
リジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４３ｇ，３．０ｍｍｏｌ）のジクロロメ
タン（３０ｍＬ）中の溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（１５ｇ，１９８ｍｍｏｌ）を添加
した。この混合物を室温で４時間撹拌し、次いでセライトで濾過した。ＭｎＯ２をジクロ
ロメタンで徹底的にすすぎ、そして全ての濾液を濃縮して、（２Ｓ）−２−（９−クロロ
−３，７−ジヒドロイソクロメノ［３’，４’：５，６］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾ
ール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３７ｇ，収率９６
％）を得た。この物質をさらに精製せずに使用した。
（２Ｓ）−２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラ
ン−２−イル）−３，７−ジヒドロイソクロメノ［３’，４’：５，６］ナフト［１，２
−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル： （２
Ｓ）−２−（９−クロロ−３，７−ジヒドロイソクロメノ［３’，４’：５，６］ナフト
［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（１．４ｇ，２．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、ビス（ピナコラト
）ジボロン（１．５ｇ，５．９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジ
ウム（０）（１１０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１４５ｍｇ，０．３０ｍ
ｍｏｌ）および酢酸カリウム（８７０ｍｇ，８．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を
アルゴンの蒸気で１０分間脱気した。この脱気した反応物をアルゴン下９０℃で２．５時
間加熱し、次いで室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。その有機物を水および
ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。その粗製物質をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ）−２
−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
−３，７−ジヒドロイソクロメノ［３’，４’：５，６］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾ
ール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ，収率９０％
）を得た。
［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−｛（２Ｓ）−２−［９−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，７−ジヒドロイソク
ロメノ［３’，４’：５，６］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジ
ン−１−イル｝ブタン−２−イル］カルバミン酸メチル： （２Ｓ）−２−［９−（４，
４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，７−ジヒ
ドロイソクロメノ［３’，４’：５，６］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル
］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９８ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、濃Ｈ
Ｃｌ（２ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）の溶液を６０℃で２時間加熱した。この反
応物を濃縮し、そして最小量のメタノールに再溶解させた。等量のジクロロメタンを添加
し、そしてこの溶液を再度濃縮した。ジクロロメタンを得られた残渣に添加して濃縮によ
り除去することをさらに２回行った。得られた粗製物質をジメチルホルムアミド（１７ｍ
Ｌ）に溶解させた。この溶液に（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル
ブタン酸（４５５ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９５５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）お
よびジイソプロピルエチルアミン（３ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室
温で１時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。その有機物を水（×２）およびブライ
ンで洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた残渣をフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体である［（２Ｓ）−３−メチル−１−オ
キソ−１−｛（２Ｓ）−２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）−３，７−ジヒドロイソクロメノ［３’，４’：５，６］ナフ
ト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝ブタン−２−イル］
カルバミン酸メチル（７８０ｍｇ，２工程にわたり収率７２％）を得た。
（２Ｒ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バ
リル］ピロリジン−２−イル｝−３，７−ジヒドロイソクロメノ［３’，４’：５，６］
ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロ
リジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル： 五環式の中間体である［（２Ｓ）−３−メ
チル−１−オキソ−１−｛（２Ｓ）−２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，７−ジヒドロイソクロメノ［３’，４’：
５，６］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝ブタン
−２−イル］カルバミン酸メチル（７８０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（５−
ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（４５０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
０）（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６０ｍｇ，０．０８ｍ
ｍｏｌ）、２Ｍの水性炭酸カリウム（１．９ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン
（１０ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の混合物を、アルゴンで１５分間脱
気した。次いで、この反応物を８５℃で３時間加熱した。完了したら、この反応物を室温
まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そしてセライトで濾過した。その濾液を水およびブラ
インで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。得られた粗製物質をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、中間体である（
２Ｒ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル
］ピロリジン−２−イル｝−３，７−ジヒドロイソクロメノ［３’，４’：５，６］ナフ
ト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジ
ン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９０ｍｇ，収率４３％）を得た。
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［
（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−３
，７−ジヒドロイソクロメノ［３’，４’：５，６］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール
−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−
１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル： 中間体である（２Ｒ）−２−［５
−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２
−イル｝−３，７−ジヒドロイソクロメノ［３’，４’：５，６］ナフト［１，２−ｄ］
イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）およびエタ
ノール（１０ｍＬ）の混合物を６０℃で２時間加熱した。この反応物を濃縮し、そして最
小量のメタノールに再溶解させた。等体積のジクロロメタンを添加し、そしてこの溶液を
再度濃縮した。ジクロロメタンを得られた残渣に添加して濃縮により除去することをさら
に２回行った。この粗製物質の半分（約０．２７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２
．５ｍＬ）に溶解させた。この溶液に（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−
メチルブタン酸（６６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４０ｍｇ，０．３７ｍｍ
ｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４８ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）を添加した
。この反応物を室温で２時間撹拌し、次いでアセトニトリル（２ｍＬ）およびメタノール
（２ｍＬ）で希釈した。この溶液に１０滴の５ＭのＮａＯＨ水溶液を添加し、そして撹拌
を３０分間続けた。この反応物を酢酸エチルで希釈し、そしてその有機層を水およびブラ
インで洗浄した。合わせた水性洗浄物を酢酸エチルで３回抽出し、そして合わせた有機層
を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製物質を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎ
ｉ，１５％〜４５％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製して、｛（２Ｓ）
−１−［（２Ｒ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカ
ルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−３，７−ジヒド
ロイソクロメノ［３’，４’：５，６］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝
−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブ
タン−２−イル｝カルバミン酸メチル（１４０ｍｇ，２工程にわたり収率６７％）を得た
。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４３Ｈ５０Ｎ８Ｏ７： ７
９０．９１； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ７９１．７１。
実施例ＡＦ
この化合物を、実施例｛（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ）−１
−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリ
ジン−２−イル］−３，７−ジヒドロイソクロメノ［３’，４’：５，６］ナフト［１，
２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−
イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチルと類似の様式で
、最後のアミドカップリング工程において（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−
２−フェニル酢酸を（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸の
代わりに使用し、そしてＣＯＭＵをＨＡＴＵの代わりに使用して作製した。ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４６Ｈ４８Ｎ８Ｏ７： ８２４．９２；
ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８２５．７２。
実施例ＡＧ
（２Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｒ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バ
リル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３，７−ジヒドロイ
ソクロメノ［３’，４’：５，６］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロ
リジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル： （２Ｓ）−２−［９−（４，４，５，５−
テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，７−ジヒドロイソクロ
メノ［３’，４’：５，６］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン
−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（
（Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−
３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（３２５ｍｇ，０．８７ｍ
ｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ，０．０
２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、２Ｍの水性炭
酸カリウム（１．２ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（６．８ｍＬ）およびジ
メチルホルムアミド（１．２ｍＬ）の混合物を、アルゴンで１５分間脱気した。次いで、
この反応物を８５℃で２．５時間加熱した。完了したら、この反応物を室温まで冷却し、
酢酸エチルで希釈し、そしてセライトで濾過した。その濾液を水およびブラインで洗浄し
、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、（２Ｓ）−２−［９−（２−
｛（２Ｒ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝
−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３，７−ジヒドロイソクロメノ［３’，４’：５，
６］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（２７０ｍｇ，収率４６％）を得た。
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［
（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝ピロリジン−２−イル］−３
，７−ジヒドロイソクロメノ［３’，４’：５，６］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール
−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−
１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル： （２Ｓ）−２−［９−（２−｛（
２Ｒ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１
Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３，７−ジヒドロイソクロメノ［３’，４’：５，６］
ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチル（２７０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）およびエタノール（
８ｍＬ）の混合物を６０℃で１時間加熱した。この反応物を濃縮し、そして最小量のメタ
ノールに再溶解させた。等体積のジクロロメタンを添加し、そしてこの溶液を再度濃縮し
た。ジクロロメタンを得られた残渣に添加して濃縮により除去することをさらに２回行っ
た。その粗製物質を５：１のジクロロメタン／ジメチルホルムアミド（３．８ｍＬ）に溶
解させた。この溶液に（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（
９６ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（１９０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびジイ
ソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０
℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで温めた。完了したら、この反応物をアセトニトリル
（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）で希釈した。この溶液に１０滴の５ＭのＮａＯＨ
水溶液を添加し、そして撹拌を３０分間続けた。この反応物を酢酸エチルで希釈し、そし
てその有機層を水およびブラインで洗浄した。合わせた水性洗浄物を酢酸エチルで３回抽
出し、そして合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製物質
を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，１５％〜４５％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）
により精製して、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（
２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝ピロリジン−
２−イル］−３，７−ジヒドロイソクロメノ［３’，４’：５，６］ナフト［１，２−ｄ
］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］
−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（１５５ｍｇ，２工程
にわたり収率５１％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ
Ｃ４６Ｈ４８Ｎ８Ｏ７： ８２４．９２； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８２５
．６７。
実施例ＡＨ
（２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’ｌ−ピロリジン−２−イ
ル）−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ
−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル））ビス（３−メチル−１−オキソブ
タン−２，１−ジイル）ジカルバミン酸ジメチル： この化合物を、｛（２Ｓ）−１−［
（２Ｒ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル
）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−３，７−ジヒドロイソク
ロメノ［３’，４’：５，６］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−
イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２
−イル｝カルバミン酸メチルと類似の様式で、この手順の最初の工程において７−ヒドロ
キシ−１−テトラロンを５−ヒドロキシ−１−テトラロンの代わりに使用して作製した。
実施例ＡＨの合成における全ての反応は、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（５−｛２
−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブ
タノイル｝ピロリジン−２−イル］−３，７−ジヒドロイソクロメノ［３’，４’：５，
６］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）
ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチ
ルの合成においてと類似の生成物収率を与えた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａ
ｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４３Ｈ５０Ｎ８Ｏ７： ７９０．９１； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋
１］＋： ７９１．６。
実施例ＡＩ
［１−（２−｛５−［２−（１−｛［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチル−
１−オキソブタン−２−イル｝ピロリジン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメ
ノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル］−１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル）−フェニル−１−オキソアセト−２−イル
］カルバミン酸メチル： この化合物を、（２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（２Ｓ，２’
Ｓ）−２，２’ｌ−ピロリジン−２−イル）−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９
−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イ
ル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカルバミン酸ジメチル
と類似の様式で、最後のアミドカップリング工程において（Ｒ）−２−（メトキシカルボ
ニルアミノ）−２−フェニル酢酸を（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メ
チルブタン酸の代わりに使用し、そしてＣＯＭＵをＨＡＴＵの代わりに使用して作製した
。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４６Ｈ４８Ｎ８Ｏ７： ８
２４．９２； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８２５．６７。
実施例ＡＪ
（２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’ｌ−ピロリジン−２−イ
ル）−７Ｈ−ジヒドロ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−９−イ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル））ビス（３−メチル−１
−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカルバミン酸ジメチル： この化合物を、（２Ｓ，
２’Ｓ）−１，１’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’ｌ−ピロリジン−２−イル）−５Ｈ
−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾ
ール−２−イル）ピロリジン−１−イル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，
１−ジイル）ジカルバミン酸ジメチルと類似の様式で、２−（９−クロロ−１，４，５，
１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾ
ール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのＭｎＯ２酸化を省略し
て作製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４３Ｈ５２Ｎ８
Ｏ７： ７９２．４０； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ７９３．６９。
実施例ＡＫ
［１−（２−｛５−［２−（１−｛［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチル−
１−オキソブタン−２−イル｝ピロリジン−２−イル）−１，４，５，１１−テトラヒド
ロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル］
−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル）−フェニル−１−オキソアセ
ト−２−イル］カルバミン酸メチル： この化合物を、（２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’ｌ−ピロリジン−２−イル）−７Ｈ−ジヒドロ−ナフト［ｃ
，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ル）ピロリジン−１−イル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）
ジカルバミン酸ジメチルと類似の様式で、最後のアミドカップリング工程において（Ｒ）
−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸を（Ｓ）−２−（メトキシカル
ボニルアミノ）−３−メチルブタン酸の代わりに使用し、そしてＣＯＭＵをＨＡＴＵの代
わりに使用して作製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４
６Ｈ５０Ｎ８Ｏ７： ８２６．９４； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８２７．７
１。
実施例ＡＬ
［１−（２−｛５−［２−（１−｛［（メトキシカルボニル）アミノ］（フェニル）ア
セチル｝ピロリジン−２−イル）−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’
，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル］−１Ｈ−イミダゾール
−２−イル｝ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カル
バミン酸： この化合物を、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ）
−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝ピ
ロリジン−２−イル］−３，７−ジヒドロイソクロメノ［３’，４’：５，６］ナフト［
１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−
１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチルと類似の様
式で、（２Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｒ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ
−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３，４，５，１
１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾー
ル−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（２Ｓ）−２−［９−（
２−｛（２Ｒ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イ
ル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３，７−ジヒドロイソクロメノ［３’，４’：
５，６］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して作製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔ
ｅｄ ｆｏｒ Ｃ４６Ｈ５０Ｎ８Ｏ７： ８２６．９４； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１
］＋： ８２７．６４。
実施例ＡＭ
（２Ｓ，４Ｓ）−｛４−（メトキシメチル）−２−［（９−（４，４，５，５−テトラ
メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ
［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１
イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル： （２Ｓ，４
Ｓ）−４−（メトキシメチル）−２−（９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，
２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６
，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル（４２４ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、エタノール（６ｍＬ）および濃ＨＣｌ
（２ｍＬ）の溶液を６０℃で１時間加熱した。この反応物を濃縮し、そしてその粗製物質
をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を濃縮し、そしてこの物質に、２−メトキ
シカルボニルアミノ−３−メチル酪酸（１５２ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ
（３０３ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液を添加した。得られた溶
液にジイソプロピルエチルアミン（３６０μＬ，２．０８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で
２時間撹拌した後に、この反応物を酢酸エチルで希釈し、５％のＮａＨＣＯ３溶液、水お
よびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そして減圧下で乾燥させて
、（２Ｓ，４Ｓ）−｛４−（メトキシメチル）−２−［（９−（４，４，５，５−テトラ
メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ
［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１
−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチルを得た。
（２Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−
Ｌ−バリル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［
４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾ
ール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。 （２Ｓ，４Ｓ）−｛
４−（メトキシメチル）−２−［（９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７
］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１イル］−３−メチル−
１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（０．６９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−
（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチル（２２０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）（２４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェ
ニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（３１ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の、
１，２−ジメトキシエタン（６．０ｍＬ）とジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）との混
合物中の溶液に、炭酸カリウムの溶液（水中２Ｍ，１．０４ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を添
加した。得られた混合物を脱気し、次いで８５℃アルゴン下で１８時間加熱した。室温ま
で冷却した後に、この反応物を酢酸エチルで希釈した。その有機物を水およびブラインで
洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製して、（（２Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［
Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１，
１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール
−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチル（１４５ｍｇ，２７％）を得た。
｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−
２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−（メトキシメチ
ル）ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］
ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロ
リジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル： （２Ｓ
）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリ
ル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３
’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２
−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ
）、エタノール（３ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）の溶液を６０℃で１時間加熱した。
この反応物を濃縮し、そしてその粗製物質をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解させた。この溶液を
濃縮し、そしてこの物質に、（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル
酢酸（５１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）およびＣＯＭＵ（９２ｍｇ，０２１ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＦ（３ｍＬ）中の溶液を添加した。得られた溶液にジイソプロピルエチルアミン（１０
０μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後に、この反応物を酢酸
エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そし
て分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，１５％〜４３％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦ
Ａ）により精製した。生成物の画分を凍結乾燥させて、｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２
−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミ
ノ］−３−メチルブタノイル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１，
１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール
−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−
１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル（６８ｍｇ，３９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ ８７０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８
．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ８．０
９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ - ７．６３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３６ − ７
．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ５．４１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ５
．３０ - ５．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１４ - ５．１０ （ｍ， １Ｈ），
４．１３ −３．０９ （ｍ， １５Ｈ）， ２．４７ − １．８０ （ｍ， ８Ｈ）
， ０．８０ （ｄｄ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， Ｊ ＝ ２３ Ｈｚ）。
実施例ＡＮ
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル
）−Ｌ−バリル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル
）−３，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミ
ダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチル。 （２Ｓ，４Ｓ）−４−（メトキシメチル）−２−（９−（４，４，５，５−テ
トラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロ
メノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン
−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３８ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロ
リジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（２
７６ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０
）（４１ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（５２ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の、１，２−ジ
メトキシエタン（８．６ｍＬ）とジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）との混合物中の溶
液に、炭酸カリウムの溶液（水中２Ｍ，１．０７ｍＬ，２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。
得られた混合物を脱気し、次いで８５℃アルゴン下で１８時間加熱した。室温まで冷却し
た後に、この反応物を酢酸エチルで希釈した。その有機物を水およびブラインで洗浄し、
乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ４Ｓ）−１−［Ｎ−（
メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミ
ダゾール−５−イル）−３，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト
［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カ
ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８２ｍｇ，３２％）を得た。
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２
Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキ
シメチル）ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６
，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル
）−４−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カ
ルバミン酸メチル： （２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ４Ｓ）−１−［Ｎ−（
メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミ
ダゾール−５−イル）−３，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト
［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カ
ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、エタノール（３ｍＬ）お
よび濃ＨＣｌ（１ｍＬ）中の溶液を６０℃で１時間加熱した。この反応物を濃縮し、そし
てその粗製物質をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解させた。この溶液を濃縮し、そしてこの物質に
、（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（４７ｍｇ，０．２３
ｍｍｏｌ）およびＣＯＭＵ（８５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液を
添加した。得られた溶液にジイソプロピルエチルアミン（９０μＬ，０．５２ｍｍｏｌ）
を添加した。室温で２時間撹拌した後に、この反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブ
ラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そして分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍ
ｉｎｉ，１５％〜４９％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物
の画分を凍結乾燥させて、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２
Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルア
セチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソク
ロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−
イミダゾール−２−イル）−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブ
タン−２−イル｝カルバミン酸メチル（３２ｍｇ，３９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／
ｚ ８８４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．７
０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ８．０８
（ｓ， １Ｈ）， ７．９０ - ７．６４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３４ - ７．３１
（ｍ， ３Ｈ）， ７．６４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ５．４７
（ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ５．２８ - ５．２５ （ｍ， ３Ｈ
）， ５．０５ - ５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ - ４．０４ （ｍ， ３
Ｈ）， ３．６７ - ３．１５ （ｍ， １５Ｈ）， ２．５１ −２．４６ （ｍ，
４Ｈ）， １．９５ - １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ - １．７６ （ｍ
， １Ｈ）， １．１０ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）， ０．７５ （ｄｄ，
６Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， Ｊ ＝ １４ Ｈｚ）。
実施例ＡＯ
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２
Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−メトキシ
メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７
］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−
４−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバ
ミン酸メチル： ｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ
）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ
［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イル）−４−（メチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソ
ブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（５７ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、２−メトキシ
カルボニルアミノ−３−メチル酪酸（１９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０３ｍ
ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（
４３μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後に、この反応物を酢
酸エチルで希釈し、５％のＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎ
ａ２ＳＯ４）、濃縮し、そして分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，１５％〜４３％のＡＣ
Ｎ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物の画分を凍結乾燥させて、｛（
２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−
２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−メトキシメチル
ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフ
ト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾ−２−イル）−４−メチル
ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチ
ル（１３ｍｇ，１９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８５０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ Ｎ
ＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８
- ８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１２ - ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０
- ７．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７３ - ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６
３ - ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ - ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．
３０ - ５．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２１ - ４．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ４
．３３ - ３．９３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２３ −３．５８ （ｍ， １２Ｈ），
２．７６ - ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ - １．７３ （ｍ， ６Ｈ）
， １．１２ - １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８６ - ０．６８ （ｍ， １２
Ｈ）。
実施例ＡＰ
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル）−３，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イ
ミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチル （２Ｓ，４Ｓ）−４−（メトキシメチル）−２−（９−（４，４，５，５−テ
トラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロ
メノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン
−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロ
リジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（１
７０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０
）（２１ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（２６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の、１，２−ジ
メトキシエタン（４．３ｍＬ）とジメチルホルムアミド（０．７５ｍＬ）との混合物中の
溶液に、炭酸カリウムの溶液（水中２Ｍ，０．５３ｍＬ，１．０６ｍｍｏｌ）を添加した
。得られた混合物を脱気し、次いで８５℃アルゴン下で１８時間加熱した。室温まで冷却
した後に、この反応物を酢酸エチルで希釈した。その有機物を水およびブラインで洗浄し
、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ
−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−
イミダゾール−５−イル）−３，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナ
フト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｍｇ，３９％）を得た。
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２
Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−メトキシ
メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７
］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−
５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバ
ミン酸メチル： （２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メ
トキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダ
ゾール−５−イル）−３，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［
１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カル
ボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、エタノール（２ｍＬ）およ
び濃ＨＣｌ（０．７ｍＬ）の溶液を６０℃で１時間加熱した。この反応物を濃縮し、そし
てその粗製物質をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を濃縮し、そしてこの物質
に、２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸（３１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）お
よびＨＡＴＵ（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液を添加した。
得られた溶液にジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ，０．４１ｍｍｏｌ）を添加した
。室温で２時間撹拌した後に、この反応物を酢酸エチルで希釈し、５％のＮａＨＣＯ３溶
液、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、室温で２時間撹拌した後に
、この反応物を酢酸エチルで希釈し、５％のＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで洗浄
し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そして分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，１５
％〜４３％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物の画分を凍結
乾燥させて、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−
１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４
−メトキシメチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３
’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２
−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イ
ル｝カルバミン酸メチル（５２ｍｇ，４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８５０［
Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．６９ （ｓ，
１Ｈ）， ８．１８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．９９ - ７．
８６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ
＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．５１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ７．２３
（ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２２
- ５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１ - ４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６
４ - ４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１−４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０
９−４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ - ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５
９ - ３．０８ （ｍ， １４Ｈ）， ２．６７ - １．８３ （ｍ， ７Ｈ）， １
．４３ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ０．．９１−０．７１ （ｍ，
１２Ｈ）。
実施例ＡＱ
（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（メトキシメチル）−２−（９−（４，４，
５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒド
ロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）
ピロリジン−１−カルボキシレート： −（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（９
−クロロ−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ
］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレー
ト（３３５ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２４６ｍｇ，０．
９６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１９０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデ
ンアセトン）パラジウム（２４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホ
スフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（３１ｍｇ，
０．０６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．３ｍＬ）中の脱気混合物を９０℃で３時
間加熱し、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。その有機物を水およびブライ
ンで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製残渣をフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシメ
チル）−２−（９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−
ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３７９ｍｇ，９６％
）を得た。
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニ
ルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５
−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ
］イミダゾール−２−イル）−４（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル。 （２Ｓ，４Ｒ）−４−（メトキシメチル）−２−（９−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソ
クロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリ
ジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９９ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１
−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル
）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（２１７ｍｇ，０．５
８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８ｍｇ，０
．０２ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
］パラジウム（ＩＩ）（３５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の、１，２−ジメトキシエタン（
４．３ｍＬ）とジメチルホルムアミド（０．７５ｍＬ）との混合物中の溶液に、炭酸カリ
ウムの溶液（水中２Ｍ，０．７３ｍＬ，１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物
を脱気し、次いで８５℃アルゴン下で１８時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反
応物を酢酸エチルで希釈した。その有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ
２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製
して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカル
ボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール
−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２
−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（１７０ｍｇ，４５％）を得た。
｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−
２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル
）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：
６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル｝−４−（メトキシメチル）ピロ
リジン−１−イル］−２−オキソ−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル： （２Ｓ，４
Ｓ）−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−
３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１
，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾー
ル−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（１７０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、エタノール（３ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）の
溶液を６０℃で１時間加熱した。この反応物を濃縮し、そしてその粗製物質をＤＣＭ（６
ｍＬ）に溶解させた。この溶液を濃縮し、そしてこの物質に、（Ｒ）−２−（メトキシカ
ルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（５９ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびＣＯＭＵ（
１０８ｍｇ，０２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液を添加した。得られた溶液に
ジイソプロピルエチルアミン（１１０μＬ，０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時
間撹拌した後に、この反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥さ
せ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そして分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，１５％〜４４％
のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物の画分を凍結乾燥させて
、｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−
２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル
）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：
６，７］−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル｝−（メトキシメチル）ピロリ
ジン−１−イル］−２−オキソ−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル（６７ｍｇ，３５
％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８７０［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， １Ｈ，
Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ - ７．６４ （
ｍ， ６Ｈ）， ７．３８ − ７．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ
）， ５．５１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ５．３９ - ５．２９
（ｍ， ３Ｈ）， ５．１３ - ５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ −３．０
４ （ｍ， １５Ｈ）， ２．７７ − １．９８ （ｍ， ８Ｈ）， ０．７９ （ｄ
ｄ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ）。
実施例ＡＲ
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（メトキシメチル）−２−（９−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，１１−ジヒド
ロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）
ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル： （２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−クロロ−
４，５−ジヒドロ−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１
，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２２ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン
（２３５ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１８２ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）、ト
リス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）および２−
ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフ
ェニル（２９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．３ｍＬ）中の脱気混
合物を９０℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。その有機
物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製
残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（メトキシ
メチル）−２−（９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，
７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（２６７ｍｇ，７０％）を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニ
ルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５
−イル−４，５−ジヒドロ−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナ
フト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。 （２Ｓ，４Ｓ）−４−（メトキシメチル）−２−（９
−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，
５−ジヒドロ−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２
−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６７
ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ
ール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカ
ルバミン酸メチル（１９５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）（２５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビ
ス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（３２ｍｇ，０．０４ｍｍ
ｏｌ）の、１，２−ジメトキシエタン（４．３ｍＬ）とジメチルホルムアミド（０．７５
ｍＬ）との混合物中の溶液に、炭酸カリウムの溶液（水中２Ｍ，０．６５ｍＬ，１．３ｍ
ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気し、次いで８５℃アルゴン下で１８時間加熱
した。室温まで冷却した後に、この反応物を酢酸エチルで希釈した。その有機物を水およ
びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−（２−（（Ｓ）
−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジ
ン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル−４，５−ジヒドロ−１，１１−ジヒド
ロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）
−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ，２
２％）を得た。
｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−
２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル
）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：
６，７］−４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル｝−（メト
キシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸
メチル： （２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシ
カルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ
ール−５−イル−４，５−ジヒドロ−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６
，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリ
ジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、エタノール（
２ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．６ｍＬ）の溶液を６０℃で１時間加熱した。この反応物を
濃縮し、そしてその粗製物質をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解させた。この溶液を濃縮し、そし
てこの物質に、（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（２６ｍ
ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびＣＯＭＵ（４７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍ
Ｌ）中の溶液を添加した。得られた溶液にジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．
２９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後に、この反応物を酢酸エチルで希釈
し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そして分取逆相Ｈ
ＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，１５％〜４４％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精
製した。生成物の画分を凍結乾燥させて、｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９
−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メ
チルブタノイル｝ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−１，１１
−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］−４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−
ｄ］イミダゾール−２−イル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−
オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル（１５ｍｇ，１８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８７２［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ
ｍｓｏ） δ ７．９５ − ７．６３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３５ − ７．２５
（ｍ， ７Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ５．４２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝
６．８ Ｈｚ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２
８ −２．６３ （ｍ， １９Ｈ）， ２．４７ − １．８０ （ｍ， ８Ｈ）， ０
．７７ （ｄｄ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ）。
実施例ＡＳ
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニ
ルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミ
ダゾール−６−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト
［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カ
ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。 （２Ｓ，４Ｓ）−４−（メトキシメチル）−２−（９−（
４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１
−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２
−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ
）、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−
イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸
メチル（３６０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）（３８ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェ
ニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（４８ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の、
１，２−ジメトキシエタン（８．０ｍＬ）とジメチルホルムアミド（１．４ｍＬ）との混
合物中の溶液に、炭酸カリウムの溶液（水中２Ｍ，０．９８ｍＬ，１．９６ｍｍｏｌ）を
添加した。得られた混合物を脱気し、次いで８５℃アルゴン下で１８時間加熱した。室温
まで冷却した後に、この反応物を酢酸エチルで希釈した。その有機物を水およびブライン
で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（
Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イ
ル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ
［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキ
シメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５６ｍｇ，２９％）。
｛（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛９−［２−（（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）
−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イ
ル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ
［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル｝−４−（メトキ
シメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メ
チル： （２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカ
ルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ
］イミダゾール−６−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］
ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−
１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、エタノール（３ｍ
Ｌ）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）の溶液を６０℃で１時間加熱した。この反応物を濃縮し、
そしてその粗製物質をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解させた。この溶液を濃縮し、そして（９０
ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のこの物質に、（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−
２−フェニル酢酸（３４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＣＯＭＵ（６１ｍｇ，０１４ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液を添加した。得られた溶液にジイソプロピルエチル
アミン（６０μＬ，０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後に、この反
応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃
縮し、そして分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，１５％〜４９％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．
１％のＴＦＡ）により精製した。生成物の画分を凍結乾燥させて、｛（２Ｓ）−２−［［
（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛９−［２−（（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカル
ボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ
］イミダゾール−６−ｙ］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナ
フト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１
−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル（６２ｍｇ，５６％）
を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ
， ｄｍｓｏ） δ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝
８．４ Ｈｚ）， ７．９４ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．８４
- ７．６７ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３７ − ７．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ５．
４８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ５．３５ - ５．２０ （ｍ，
５Ｈ）， ４．１４ −３．１２ （ｍ， １５Ｈ）， ２．５２ − １．９２ （ｍ
， ８Ｈ）， ０．８０ （ｄｄ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， Ｊ ＝ ６．４
Ｈｚ）。
実施例ＡＴ
｛（２Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛９−［２−（（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−
２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル
）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［
４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル｝−４−（メトキシ
メチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミ
ン酸メチル： （２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（
（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−
イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメ
ノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メト
キシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１５６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、エ
タノール（３ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）の溶液を６０℃で１時間加熱した。この反
応物を濃縮し、そしてその粗製物質をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解させた。この溶液を濃縮し
、そして（６８ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のこの物質に、（Ｒ）−２−（メトキシカルボ
ニルアミノ）−２−フェニル酢酸（２１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびＣＯＭＵ（４１
ｍｇ，０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液を添加した。得られた溶液にジイソプ
ロピルエチルアミン（５０μＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した
後に、この反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２
ＳＯ４）、濃縮し、そして分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，１５％〜４４％のＡＣＮ／
Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物の画分を凍結乾燥させて、｛（２Ｓ
）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛９−［２−（（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メ
トキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−
ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ｙ］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：
６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル｝−４−（メトキシメチル）ピロ
リジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（
３２ｍｇ，４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８８６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ
， １Ｈ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ７．９５ - ７．６４ （ｍ， ８Ｈ）， ７．
２８ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ）， ５．
３１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２３ - ５．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ - ３
．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５８ −３．２８ （ｍ， １４Ｈ）， ２．４７ -
１．８９ （ｍ， ９Ｈ）， ０．８３ - ０．７２ （ｍ， １２Ｈ）。
実施例ＡＵ
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル］−ピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’
，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール
−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
（２Ｓ）−｛−２−［（９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト
［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１イル］−３−メチル−１−オキ
ソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（４６０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，
４Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）
ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、テト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）お
よびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ
）（４５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の、１，２−ジメトキシエタン（９．０ｍＬ）とジメ
チルホルムアミド（１．５ｍＬ）との混合物中の溶液に、炭酸カリウムの溶液（水中２Ｍ
，０．９２ｍＬ，１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気し、次いで８５
℃アルゴン下で１８時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応物を酢酸エチルで希
釈した。その有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃
縮した。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｓ）
−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル
］−ピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］
ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４
−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２３ｍｇ，２６
｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−
２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−ピロリジン−２−イ
ル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イ
ミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピ
ロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル： （２
Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−
Ｌ−バリル］−ピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’
：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−
イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２２ｍｇ
，０．１６ｍｍｏｌ）、エタノール（３ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）の溶液を６０℃
で１時間加熱した。この反応物を濃縮し、そしてその粗製物質をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解
させた。この溶液を濃縮し、そしてこの物質に、（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミ
ノ）−２−フェニル酢酸（４３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびＣＯＭＵ（７７ｍｇ，０１
８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液を添加した。得られた溶液にジイソプロピルエ
チルアミン（８０μＬ，０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後に、こ
の反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）
、濃縮し、そして分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，１５％〜４４％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋
０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物の画分を凍結乾燥させて、｛（１Ｒ）−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカ
ルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジ
ヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イ
ル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル
］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル（６０ｍｇ，４４％）を得た
。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８７０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ
ｍｓｏ） δ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８
Ｈｚ）， ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ - ７．６３ （ｍ， ６Ｈ），
７．３６ − ７．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ５．４１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．
４ Ｈｚ）， ５．３０ - ５．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１４ - ５．１０ （
ｍ， １Ｈ）， ４．１３ −３．０９ （ｍ， １５Ｈ）， ２．４７ − １．８０
（ｍ， ８Ｈ）， ０．８０ （ｄｄ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， Ｊ ＝
２３ Ｈｚ）。
実施例ＡＶ
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカ
ルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−４−メトキシメチルピロリジン−２−イル
）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：
６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．
０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。 （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−−３−（９
−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，
１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール
−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（２１３ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ブ
ロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル
）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（１４２ｍｇ，０．３
１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ，０
．０３ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
］パラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（３．０
ｍＬ）とジメチルスルホキシド（３．０ｍＬ）との混合物中の溶液に、炭酸カリウムの溶
液（水中２Ｍ，０．４６ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気し、
次いで９５℃アルゴン下で７時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応物を酢酸エ
チルで希釈した。その有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、
そして濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（１Ｒ
，３Ｓ，５Ｒ）−３−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル
アミノ）−３−メチルブタノイル）−４−メトキシメチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ
−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］
ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキ
サン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０１ｍｇ，４２％）。
｛（１Ｒ）−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−
｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−メ
トキシメチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジ
ヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イ
ル）−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチ
ル｝カルバミン酸メチル。 （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（９−（２−（（Ｓ）−１−（
（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−４−メトキシメ
チルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイ
ソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−２
−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１０１ｍｇ，
０．１６ｍｍｏｌ）、エタノール（３ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）の溶液を６０℃で
１時間加熱した。この反応物を濃縮し、そしてその粗製物質をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解さ
せた。この溶液を濃縮し、そしてこの物質に、（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ
）−２−フェニル酢酸（３５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびＣＯＭＵ（６３ｍｇ，０１
５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液を添加した。得られた溶液にジイソプロピルエ
チルアミン（７０μＬ，０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後に、こ
の反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）
、濃縮し、そして分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，１５％〜４４％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋
０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物の画分を凍結乾燥させて、メチル｛（１Ｒ）
−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−
２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−メトキシメチル
ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロ
メノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−アザ
ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバ
ミン酸メチル（７１ｍｇ，６３）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８
．１７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７
．８７ - ７．５９ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３９ − ７．２２ （ｍ， ６Ｈ），
５．７２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ５．６８ （ｓ， １Ｈ），
５．２５ （ｓ， １Ｈ）， ５ ．１３ - ５．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１
２ −４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ - ３．００ （ｍ， １３Ｈ）， ２
．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ - ２．３７ （ｍ， ３Ｈ）， １．９２−１
．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８３ - ０．５８ （ｍ， ７Ｈ）， ０．５９ （
ｓ， １Ｈ）， ０．００ （ｓ， １Ｈ）。
実施例ＡＷ
この化合物を、実施例ＢＸと同じ条件を使用して、それぞれの（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−
２−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−２−アザ
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸および（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン−２−カ
ルボン酸で適宜置き換えて合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例ＡＸ
この化合物を、実施例ＢＸと同じ条件を使用して、それぞれの（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−
２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−２（メトキシカルボニルアミノ）ブタノイル）−
２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸および（２Ｓ，３Ｒ）−３−
メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸で適宜置き換えて合成した。ＭＳ
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例ＡＹ
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−クロロ−８−オキソ−８，９，１０
，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−９−イル）４−メチルピロ
リジン−１，２−ジカルボキシレート： ９−ブロモ−３−クロロ−１０，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（１．３２ｇ，３．６３ｍｍ
ｏｌ）のＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中の溶液に、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）−４−メチルピロリジン−２−カルボン酸（１．０ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）
およびＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ，３．９９ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間撹拌した後に
、この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順番に
洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その
粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（１０％〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−１−２−（３−クロロ−８−オキソ−８，９，１０，
１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−９−イル）４−メチルピロリ
ジン−１，２−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３１ｇ，７０％）を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−クロロ−４，５−ジヒドロ−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロ
メノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル： （２Ｓ，４Ｓ）−１−２−（３−クロロ−８−オキソ−８，９，１
０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−９−イル）４−メチルピ
ロリジン−１，２−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３１ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）を
キシレン（２５ｍＬ）および酢酸アンモニウム（３．９５ｇ，５１．２ｍｍｏｌ）に添加
し、そしてこの溶液を１３６℃まで加熱し、そして一晩撹拌した。翌朝、その溶液を室温
まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈し、そして水、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブライ
ンで順番に洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮
した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（６０％〜１００％のＥｔＯＡｃ
／ヘキサン）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−クロロ−４，５−ジヒドロ−
５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチル
ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７１１ｍｇ，５６％）を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−クロロ−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］
イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−クロロ−４，５−ジヒドロ−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロ
メノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メチル）ピロリジン−１−カルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９３５ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の
溶液に、ＭｎＯ２（８．２５ｇ，９５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３時間撹
拌し、次いでセライトで濾過した。そのフィルターケーキを豊富なＣＨ２Ｃｌ２およびＭ
ｅＯＨで洗浄し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロ
マトグラフィー（０％〜１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ
）−２−（９−クロロ−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−
２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６９２ｍｇ，７
４％）を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−
（メトキシカルボニルアミノ）メチルブタノイル）アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８
，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート：
ジオキサン（１５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−クロロ−５Ｈ−ナフト［ｃ，
ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カ
ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６９２ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）をビス（ピナコラト）ジボ
ロン（１．０７ｇ，４．２３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４１５ｍｇ，４．２３ｍｍｏｌ）、
Ｘ−Ｐｈｏｓ（５２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２ｄｂａ３（２６ｍｇ，０．
０３ｍｍｏｌ）に添加した。この溶液をＮ２で１０分間脱気し、次いで１００℃で１６時
間加熱した。この溶液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、
ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフ
ィー（０％〜３０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミ
ノ）メチルブタノイル）アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１Ｈ−イミ
ダゾール−５−イル）−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−
２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（８２１ｍｇ，定量的）を得
た。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニ
ルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５
−イル）−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−
４（メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル： （２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミ
ノ）メチルブタノイル）アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１Ｈ−イミ
ダゾール−５−イル）−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−
２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（８２１ｍｇ，１．４１ｍｍ
ｏｌ）、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピ
ロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（
１．０５ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
０）１６２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホス
フィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（１０２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（
１５ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウムの溶液（水中２Ｍ，２．３２ｍＬ，４．６５ｍｍｏ
ｌ）を添加した。得られた混合物を脱気し、次いで８５℃で１８時間加熱した。室温まで
冷却した後に、この反応物を酢酸エチルで希釈した。その有機物を飽和重炭酸ナトリウム
およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−（２−（（Ｓ）
−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジ
ン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［
８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチル（３８６ｍｇ，３７％）を得た。
｛２−［２−｛９−［２−（１−｛２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチ
ルブタノイル｝ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−１，１１−
ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−
イル｝−４−（メチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カ
ルバミン酸メチル： （２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−
（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ
−イミダゾール−５−イル）−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾ
ール−２−イル）−４メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８６ｍｇ
，０．５２ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨＣｌ（ジ
オキサン中４Ｍ，２ｍＬ）中の溶液を一晩撹拌した。この反応物を濃縮し、そしてその粗
製物質をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解させた。この溶液を濃縮し、そしてこの物質に、（Ｒ）
−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（１０８ｍｇ，０．５２ｍｍｏ
ｌ）およびＣＯＭＵ（２４８ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液
にジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２
時間撹拌した後に、この反応物を１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣ
Ｏ３、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてＨＰＬＣ
により精製して、｛２−［２−｛９−［２−（１−｛２−［（メトキシカルボニル）アミ
ノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル
］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミ
ダゾール−２−イル｝−４−メチルピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニル
エチル｝カルバミン酸メチル（２７ｍｇ，６％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌ
ｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４７Ｈ５０Ｎ８Ｏ７： ８３８．３８； ｏｂｓｅｒｖｅｄ
［Ｍ＋１］＋： ８４０．１２。
実施例ＡＺ
［（２Ｓ）−３−メチル−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−［９−（４，４，
５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒド
ロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］
ピロリジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチル： （２Ｓ
，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキ
シカルボニルアミノ）メチルブタノイル）アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ
］イミダゾール−２−イル）−４−（メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（９５
０ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２ｍＬ）に溶解させ、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およ
びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ，３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を４時間撹拌し、次
いで減圧下で濃縮した。この粗製残渣を（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３
−メチルブタン酸（２８５ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６２０ｍｇ，１．６３
ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）で処理し、次いでＤＩＰＥＡ（１．４２ｍＬ，８．
１５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。１時間後、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そ
して飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順番に洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラ
フィー（０％〜３０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、［（２Ｓ）−３−メチ
ル−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，
３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝
−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチル（５９６ｍｇ，５７％）を得た。
（２Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−
Ｌ−バリル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［
４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾ
ール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル： ［（２Ｓ）−３−メ
チル−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’
，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル
｝−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチル（２９８ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ
）、（Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カル
ボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４３ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５４ｍ
ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（３６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、
およびＫ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ，０．７８ｍＬ，１．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（５ｍＬ
）中で合わせた。この混合物をＮ２を１０分間吹き込むことにより脱気し、８５℃で１６
時間加熱した。冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣ
Ｏ３およびブラインで順番に洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そ
して減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（０％〜３０％
のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ
）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−４−メチルピロリジン−２−イ
ル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イ
ミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（８４ｍｇ，２４％）を得た。
｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−
２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−メチルピロリジ
ン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，
２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−
イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル： （２Ｓ）−２−［５
−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−４−メ
チルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］
ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロ
リジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２
．５ｍＬ）に溶解させ、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ，０．
５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この
粗製残渣を（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（２３ｍｇ，
０．１１ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（５３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）
で処理し、次いでＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した
。３０分後、この混合物を１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性Ｎａ
ＨＣＯ３およびブラインで順番に洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し
、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をＨＰＬＣにより精製して、｛（１Ｒ）−２−
［（２Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカ
ルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−メチルピロリジン−２−イル］−１
，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾー
ル−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ
−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル（４１ｍｇ，４５％）を得た。ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４７Ｈ５０Ｎ８Ｏ７： ８３８．３８；
ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８３９．３９。
実施例ＢＡ
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２
Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−メチルピ
ロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト
［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチ
ルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メ
チル： （２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカ
ルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−
５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−
ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル（１６４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．５７ｍＬ）に溶解させ、ＭｅＯＨ（
０．７ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ，０．７ｍＬ）を添加した。この反応混合
物を１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この粗製残渣を（Ｓ）−２−（メトキシ
カルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（３０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（
６５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）で処理し、次いでＤＩＰＥＡ（０
．１５ｍＬ，０．８５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。４５分後、この混合物を１０％
のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順番に
洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その
粗製残渣をＨＰＬＣにより精製して、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛
２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−
メチルブタノイル｝−４−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロ
メノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソ
ブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（２３ｍｇ，１６％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４５Ｈ５４Ｎ８Ｏ７： ８１８．４１； ｏｂ
ｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８２０．７０。
実施例ＢＢ
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−４−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’
，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール
−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル： （２Ｓ，４
Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカ
ルボニルアミノ）メチルブタノイル）アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）
−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イ
ミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（２９３ｍｇ，
０．０．７８ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２
−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ，０．
５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６０ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（
ｄｐｐｆ）２（３８ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ，０
．８６ｍＬ，１．７２ｍｍｏＬ）をＤＭＥ（６ｍＬ）中で合わせた。この混合物をＮ２を
１０分間吹き込むことにより脱気し、８５℃で１６時間加熱した。冷却後、この反応混合
物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順番に洗浄した
。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣
をシリカカラムクロマトグラフィー（１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，
４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
４−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６
，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル
）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８３ｍｇ，５０％）を
得た。
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２
Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−メチルピ
ロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト
［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチ
ルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メ
チル： （２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−４−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ
［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８３
ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させ、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ
Ｃｌ（ジオキサン中４Ｍ，１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２時間撹拌し、次いで
減圧下で濃縮した。この粗製残渣を（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メ
チルブタン酸（９１ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９８ｍｇ，０．５２ｍｍｏ
ｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）で処理し、次いでＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ，２．６ｍｍｏ
ｌ）を滴下により添加した。１時間後、この混合物を１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで希
釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順番に洗浄した。その有機物をＭｇ
ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をＨＰＬＣにより精
製して、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−
｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−メ
チルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］
ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４
−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミ
ン酸メチル（６ｍｇ，３％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆ
ｏｒ Ｃ４５Ｈ５４Ｎ８Ｏ７： ８１８．４１； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋：
８１９．４１。
実施例ＢＣ
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イ
ミダゾール−２−イル］−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（
メトキシカルボニルアミノ）メチルブタノイル）アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−
３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，
９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（５
５８ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−１
Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−
オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（５０１ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（
ＰＰｈ３）４（１１１ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（７０ｍ
ｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ，１．６ｍＬ，３．１７ｍ
ｍｏＬ）をＤＭＳＯ（６ｍＬ）およびジオキサン（６ｍＬ）中で合わせた。この混合物を
Ｎ２を１０分間吹き込むことにより脱気し、９５℃で１４時間加熱した。冷却後、この反
応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順番に洗
浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗
製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（０％〜３０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によ
り精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾー
ル−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，
２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチル（２５７ｍｇ，３５％）を得た。
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２
Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−メチルピ
ロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト
［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチ
ルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メ
チル： （２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカ
ルボニル）−Ｌ−バリル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−
５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−
ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル（２５７ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させ、ＭｅＯＨ（１ｍＬ
）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ，１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を３時間撹拌
し、次いで減圧下で濃縮した。この粗製残渣を（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ
）−２−フェニル酢酸（７１ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（１６１ｍｇ，０．３
４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）で処理し、次いでＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ，１．６
７ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。１５時間後、この混合物を１０％のＭｅＯＨ／Ｅｔ
ＯＡｃで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順番に洗浄した。その有
機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をＨＰＬ
Ｃにより精製して、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル
｝−４−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’
：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−
イル）−４−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル
｝カルバミン酸メチル（１５２ｍｇ，５３％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ
ｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４８Ｈ５２Ｎ８Ｏ７： ８５２．４０； ｏｂｓｅｒｖｅｄ
［Ｍ＋１］＋： ８５４．２６． １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： ８．６７７ （ｓ
， １Ｈ）， ８．２３２−７．８３７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．６９５−７．６７３
（ｍ， ２Ｈ）， ７．４９６−７．４２６ （ｍ， ５Ｈ）， ５．４９９ （ｓ，
１Ｈ）， ５．４４５−５．４０１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３３７ （ｓ， １Ｈ），
５．２５３−５．２０８ （ｑ， １Ｈ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．８７０ （
ｍ， １Ｈ）， ４．２３０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．７８１
（ｍ， １Ｈ）， ３．６７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０７ （ｓ， ３Ｈ）， ３
．４２５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７５０−２．６８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８３
（ｍ， ２Ｈ）， ２．３８４ （ｍ， １Ｈ）， １．８９４ （ｑｕｉｎｔ， ２
Ｈ， Ｊ＝１２ Ｈｚ）， １．２４９−１．１５１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９７４−
０．８９０ （ｍ， ６Ｈ）。
実施例ＢＤ
（２Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−オキソ−２−（８−オキソ−８，９
，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）エチル）
５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート： ３−（２−ブロモアセチル）−
１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オンのＭｅＣ
Ｎ（３０ｍＬ）中の溶液に、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（１．２ｇ，３．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチ
ルアミン（０．４８ｍＬ，３．５５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を５０℃で加熱
した。１５時間撹拌した後に、その溶液を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈し、
そして飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順番に洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４
で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグ
ラフィー（２０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（２Ｓ，５Ｓ）−
ｔｅｒｔ−ブチル１−２−（２−オキソ−２−（８−オキソ−８，９，１０，１１−テト
ラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）エチル）５−メチルピロリジ
ン−１，２−ジカルボキシレート（１．０９ｇ，６５％）を得た。
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（２−（９−ブロモ−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエチル）１−ｔｅ
ｒｔ−ブチル５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート： （２Ｓ，５Ｓ）−
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−オキソ−２−（８−オキソ−８，９，１０，１１−テト
ラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）エチル）５−メチルピロリジ
ン−１，２−ジカルボキシレート（１．２９ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１７．５
ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７ｍＬ）の溶液に溶解させ、次いでピリジニウムトリブロミド（
８７３ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合
物をＤＣＭおよび１０％のＨＣｌで希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。その有機相をＭｇ
ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮し、そしてその粗製物質をさらに精製せ
ずに持ち越した。
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（２−（９−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニルオキシ）−８−オキソ−８，９，１０
，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエ
チル）１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート： （
２Ｓ，５Ｓ）−２−（２−（９−ブロモ−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒド
ロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ
−ブチル５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（７００ｍｇ，１．１７ｍ
ｍｏｌ）を、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロ
リジン−２−カルボン酸（３７５ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）のアセトン（６ｍＬ）中の溶
液およびＣｓ２ＣＯ３（２６７ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）で処理した。この撹拌反応混合
物を４０℃で１６時間加熱し、次いで室温まで冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そ
して３回抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（４０％
〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（２Ｓ，５Ｓ）−２−（２−（９
−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−
２−カルボニルオキシ）−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベ
ンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メ
チルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（４６４ｍｇ，５３％）を得た。
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，
４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］
イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（２−（９−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニルオキシ）−８−オキソ−８，９，１０
，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエ
チル）１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（４６
４ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（８．４８ｇ，１１０．０ｍｍｏｌ）を
、１０：１のＰｈＭｅ／２−メトキシエタノールの溶液（２２ｍＬ）に懸濁させた。この
撹拌反応混合物を１１０℃で２０時間加熱し、次いで室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ
で希釈した。その有機相を水、飽和水性ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、次いで
ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラム
クロマトグラフィー（０％〜３０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，
５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，４，５，１
１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾー
ル−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９３ｍｇ
，９０％）を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’
，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール
−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル： （２Ｓ，５
Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５
−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，４，５，１１
−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール
−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９３ｍｇ，
０．５５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍＬ）に懸濁させ、そして活性ＭｎＯ２（１．４５ｇ，
１６．７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応混合物を４０℃で加熱した。２．５時間
撹拌した後に、この混合物を室温まで冷却し、そしてそのスラリーをセライトで濾過した
。そのフィルターケーキを豊富なＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨで洗浄し、そしてその濾液
を減圧下で濃縮した。その粗製物質をさらに精製せずに次の工程に持ち越して、（２Ｓ，
４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６
，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル
）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２８ｇ，８５％）を得
た。
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２
Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−５−メチルピ
ロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト
［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチ
ルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メ
チル： （２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ
［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６４
ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解させ、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）およ
びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ，１．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１６時間撹拌
し、次いで減圧下で濃縮した。この粗製残渣を（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ
）−３−メチルブタン酸（８１ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７５ｍｇ，０．
４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）で処理し、次いでＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ，２．
３４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。３５分後、この混合物を１０％のＭｅＯＨ／Ｅｔ
ＯＡｃで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順番に洗浄した。その有
機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をＨＰＬ
Ｃにより精製して、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル
｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’
：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−
イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル
｝カルバミン酸メチル（１３２ｍｇ，６９％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ
ｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４５Ｈ５４Ｎ８Ｏ７： ８１８．４１； ｏｂｓｅｒｖｅｄ
［Ｍ＋１］＋： ８２０．１９． １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： ８．４９２ （ｍ
， １Ｈ）， ８．１７９−７．５３８ （ｍ， ７Ｈ）， ５．２６７−５．２０１
（ｍ， ３Ｈ）， ５．１２５−５．０８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７０ （ｍ，
１Ｈ）， ３．３８３−３．５９２ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．２２５ （ｓ， ３Ｈ）
， ２．４６６−２．２４９ （ｍ， ５Ｈ）， １．９９２−１．８９２ （ｍ， ３
Ｈ）， １．５６８ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ）， １．４９０ （ｄ， ３
Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， １．２６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２０−０．８０６
（ｍ， １４Ｈ）。
実施例ＢＥ
［（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ
，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］−５−メ
チルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイ
ソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−５
−メチルピロリジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチル：
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−４−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’
，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール
−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６４ｍｇ，
０．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解させ、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）およびＨＣ
ｌ（ジオキサン中４Ｍ，１．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１６時間撹拌し、次
いで減圧下で濃縮した。この粗製残渣を（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシ
カルボニルアミノ）ブタン酸（９０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７５ｍｇ，
０．４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）で処理し、次いでＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ，
２．３４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。３０分後、この混合物を１０％のＭｅＯＨ／
ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順番に洗浄した。そ
の有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をＨ
ＰＬＣにより精製して、［（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−
［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−
トレオニル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−
１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾ
ール−２−イル］−５−メチルピロリジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−イル］
カルバミン酸メチル（９７ｍｇ，５０％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌ
ａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４５Ｈ５４Ｎ８Ｏ９： ８５０．４０； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ
＋１］＋： ８５１．５８． １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： ８．６３１ （ｓ，
１Ｈ）， ８．１９１−７．９３８ （ｍ， ７ Ｈ）， ６．１００ （ｍ， １ Ｈ
）， ５．９２５ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１７９ （
ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ４．４０６−４．３５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３
．７５４− ３．５９８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．３７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６
３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２５−２．２５６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０３８−１．
９５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９８ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ）， １．
５３０ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， １．３０２−１．０９９ （ｍ， ６
Ｈ）。
実施例ＢＦ
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（２−（９−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）−８−オキソ−
８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−
２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシ
レート： （２Ｓ，５Ｓ）−２−（２−（９−ブロモ−８−オキソ−８，９，１０，１１
−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエチル）
１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（８００ｍｇ
，１．３４ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４
−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸（４８５ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）の
アセトン（６ｍＬ）中の溶液およびＣｓ２ＣＯ３（３０６ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）で処
理した。この撹拌反応混合物を４０℃で１６時間加熱し、次いで室温まで冷却し、そして
ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして３回抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、次いでＭ
ｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムク
ロマトグラフィー（４０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（２Ｓ
，５Ｓ）−２−（２−（９−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−５−メチルピロリジン−２−カルボニルオキシ）−８−オキソ−８，９，１０，１１−
テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエチル）１
−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（６８０ｍｇ，
６５％）を得た。
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−
イル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［
１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル： （２Ｓ，５Ｓ）−２−（２−（９−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニルオキシ）−８−オキソ−
８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−
２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシ
レート（６８０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（１０．０ｇ，１３０．０
ｍｍｏｌ）を、１０：のＰｈＭｅ／２−メトキシエタノール中の溶液（２２ｍＬ）に懸濁
させた。この撹拌反応混合物を１１０℃で２４時間加熱し、次いで室温まで冷却し、そし
てＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を水、飽和水性ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗
浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣を
シリカカラムクロマトグラフィー（０％〜３０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製し
て、（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５
−イル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト
［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル（４６１ｍｇ，７２％）を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソク
ロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−
イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−
イル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［
１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（４６１ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍＬ）に懸濁させ、そして活
性ＭｎＯ２（１．６ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応混合物を４０℃
で加熱した。５．５時間撹拌した後に、この混合物を室温まで冷却し、そしてそのスラリ
ーをセライトで濾過した。そのフィルターケーキを豊富なＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨで
洗浄し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その粗製物質をさらに精製せずに次の工程
に持ち越して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジ
ヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イ
ル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（４１４ｇ，９０％）を得た。
｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−
｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルペンタノイル｝
−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［
４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾ
ール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソペンタ
ン−２−イル｝カルバミン酸メチル： （２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２
−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ
］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン
−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ
）に溶解させ、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ，１ｍＬ）を添加し
た。この反応混合物を１．５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この粗製残渣を（２
Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタン酸（１０６ｍｇ，
０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１４ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ
）で処理し、次いでＤＩＰＥＡ（０．４９ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した
。３０分後、この混合物を１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性Ｎａ
ＨＣＯ３およびブラインで順番に洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し
、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をＨＰＬＣにより精製して、｛（２Ｓ，３Ｓ）
−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−
２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルペンタノイル｝−４−（メトキシメ
チル）ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７
］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−
５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝カル
バミン酸メチル（１３２ｍｇ，６９％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａ
ｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４５Ｈ５４Ｎ８Ｏ７： ８７６．４５； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋
１］＋： ８７９．０２。
実施例ＢＧ
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−オキソ−２−（８−オキソ−８，９
，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）エチル）
４−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート： ３−（２−ブロモアセチル）−
１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（６４７
ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の溶液に、（（２Ｓ，４Ｓ）−１−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピロリジン−２−カルボン酸（５５９ｍ
ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ，２．０９ｍｍｏｌ）を添加し
、そしてこの溶液を６０℃で加熱した。３時間撹拌した後に、その溶液を室温まで冷却し
、そしてＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順番に洗浄
した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製
残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（２０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によ
り精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−オキソ−２−（８−オキ
ソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル
）エチル）４−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（６２１ｍｇ，６９％）
を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（９−ブロモ−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエチル）１−ｔｅ
ｒｔ−ブチル４−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート： （２Ｓ，４Ｓ）−
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−オキソ−２−（８−オキソ−８，９，１０，１１−テト
ラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）エチル）４−メチルピロリジ
ン−１，２−ジカルボキシレート（６２１ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ
）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）の溶液に溶解させ、次いでピリジニウムトリブロミド（４２
１ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１．５時間撹拌した後に、この反応混合物
をＤＣＭおよび１０％のＨＣｌで希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。その有機相をＭｇＳ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮し、そしてその粗製物質をさらに精製せず
に持ち越した。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（９−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）−８−オキソ−
８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−
２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシ
レート： （２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（９−ブロモ−８−オキソ−８，９，１０，１１
−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエチル）
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（７０９ｍｇ
，１．１８ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４
−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸（６１４ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）の
Ｍｅ−ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の溶液およびＣｓ２ＣＯ３（３８４ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ
）で処理した。この撹拌反応混合物を５０℃で１６時間加熱し、次いで室温まで冷却し、
そしてＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして３回抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、次
いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカ
ラムクロマトグラフィー（４０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（９−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）−８−オキソ−８
，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２
−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレ
ート（６５１ｍｇ，７１％）を得た。
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−
イル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［
１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル： （２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（９−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）−
８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−
３−イル）−２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルピロリジン−１，２−
ジカルボキシレート（６５１ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（１０．０ｇ
，１２９．７ｍｍｏｌ）を、１０：１のＰｈＭｅ／２−メトキシエタノールの溶液（２２
ｍＬ）に懸濁させた。この撹拌反応混合物を１１０℃で２０時間加熱し次いで室温まで冷
却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を水、飽和水性ＮａＨＣＯ３、およびブ
ラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その
粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（０％〜３０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）に
より精製して、（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダ
ゾール−５−イル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，
７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カル
ボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８２ｍｇ，６２％）を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒ
ドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル
）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチル。 （２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾ
ール−５−イル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７
］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８２ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に懸濁させ
、そして活性ＭｎＯ２（１．３５ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応混
合物を３５℃で加熱した。１５時間撹拌した後に、この混合物を室温まで冷却し、そして
そのスラリーをセライトで濾過した。そのフィルターケーキを豊富なＣＨ２Ｃｌ２および
ＭｅＯＨで洗浄し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その粗製物質をさらに精製せず
に次の工程に持ち越して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［
Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−
イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］
イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチルピロリジン−
１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４７ｇ，９１％）を得た。
｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ
，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］−４−メ
チルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイ
ソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４
−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミ
ン酸メチル： （２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メト
キシカルボニル）−Ｌ−バリル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル｝−１
，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾー
ル−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチルピロリジン−１−カルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させ
、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ，１ｍＬ）を添加した。この反応
混合物を５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この粗製残渣を（（２Ｓ，３Ｒ）−３
−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（９２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ
）、ＨＡＴＵ（１８２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）で処理し、次い
でＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。３５分後、この
混合物を１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブ
ラインで順番に洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で
濃縮した。その粗製残渣をＨＰＬＣにより精製して、｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−
１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカル
ボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−
イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナ
フト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１
−イル］−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（７２ｍｇ，３４％）を得
た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４６Ｈ５６Ｎ８Ｏ１０：
８８０．４１； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８８２．３９． １Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤ３ＯＤ）： ８．５５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２３−７．５７２ （ｍ，
７Ｈ）， ５．４３６−５．３９１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．２， ３．６ Ｈｚ
）， ５．２５２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９３−４
．４４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８７−４．２０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５６
−３．２５６ （ｍ， ２１Ｈ）， ２．８３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１７−２．
６２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５００ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５０ （ｍ， １Ｈ
）， １．８８２ （ｍ， １Ｈ）， １．２０８ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ
）， １．１５９−１．０９９ （ｍ， ６Ｈ）。
実施例ＢＨ
（２Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−２−（８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ
−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）エチル１−（（Ｓ）−２−（メトキシ
カルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキシ
レート： ３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，
ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（７５０ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍ
Ｌ）中の溶液に、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−
３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（６００ｍｇ，２．０
９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ，２．０２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこ
の溶液を６０℃で加熱した。４時間撹拌した後に、その溶液を室温まで冷却し、そしてＥ
ｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順番に洗浄した。その
有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリ
カカラムクロマトグラフィー（４０％〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して
、（２Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−２−（８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ
−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）エチル１−（（Ｓ）−２−（メトキシ
カルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキシ
レート（１．１６ｇ，定量的）を得た。
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−ブロモ−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ
−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエチル１−（（Ｓ）−２
−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２
−カルボキシレート： （２Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−２−（８−オキソ−８，９，１０
，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）エチル１−（（
Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリ
ジン−２−カルボキシレート（４００ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）お
よびＭｅＯＨ（６ｍＬ）の溶液に溶解させ、次いでピリジニウムトリブロミド（４０９ｍ
ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）で処理した。２時間の時点で、ピリジニウムトリブロミドのさら
なる部分（４０ｍｇ）を添加した。室温でさらに２０分間撹拌した後に、この反応混合物
をＤＣＭおよび１０％のＨＣｌで希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。その有機相をＭｇＳ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮し、そしてその粗製物質をさらに精製せず
に持ち越した。
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（
Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリ
ジン−２−カルボニルオキシ）アセチル）−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒ
ドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−９−イル）４−メチルピロリジン−１，２−
ジカルボキシレート： （２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−ブロモ−８−オキソ−８，９，１０
，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエ
チル１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−
メチルピロリジン−２−カルボキシレート）を、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）−４−メチルピロリジン−２−カルボン酸（２８０ｍｇ，１．２２ｍｍ
ｏｌ）のＭｅ−ＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液およびＣｓ２ＣＯ３（１９９ｍｇ，０．６１ｍ
ｍｏｌ）で処理した。この撹拌反応混合物を５０℃で２．５時間加熱し、次いで室温まで
冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして３回抽出した。その有機相をブラインで洗
浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣を
シリカカラムクロマトグラフィー（５０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精
製して、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−（（２Ｓ，５Ｓ）−１
−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチル
ピロリジン−２−カルボニルオキシ）アセチル）−８−オキソ−８，９，１０，１１−テ
トラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−９−イル）４−メチルピロリジン−１
，２−ジカルボキシレート（４４１ｍｇ，９０％）を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル）−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１
，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチル： （２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−（（２Ｓ，５Ｓ）
−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メ
チルピロリジン−２−カルボニルオキシ）アセチル）−８−オキソ−８，９，１０，１１
−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−９−イル）４−メチルピロリジン
−１，２−ジカルボキシレート（４４１ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（
５ｇ，６５．０ｍｍｏｌ）を、１０：１のＰｈＭｅ／２−メトキシエタノールの溶液（１
１ｍＬ）に懸濁させた。この撹拌反応混合物を１１０℃で７時間加熱し、次いで室温まで
冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を水、飽和水性ＮａＨＣＯ３、および
ブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。そ
の粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（０％〜３０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）
により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メ
トキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダ
ゾール−５−イル）−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，
７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−メチルピロリジン−１−カル
ボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６６ｍｇ，６３％）を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イ
ミダゾール−２−イル］−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル
）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル
）−１，４，５，１１テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２
−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（２６６ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍＬ）に懸濁させ、そして活性Ｍｎ
Ｏ２（９０８ｍｇ，１０．４５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応混合物を一晩撹拌
した。１５時間撹拌した後に、さらなる活性ＭｎＯ２（５００ｍｇ，５．７５ｍｍｏｌ）
を一度に添加した。
３５℃で２時間撹拌した後に、この混合物を室温まで冷却し、そしてそのスラリーをセ
ライトで濾過した。そのフィルターケーキを豊富なＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨで洗浄し
、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その粗製物質をさらに精製せずに次の工程に持ち
越して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカ
ルボニル）−Ｌ−バリル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−
５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−
ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル（２６６ｍｇ，定量的）を得た。
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２
Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝−４−
メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７
］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−
５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバ
ミン酸メチル： （２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メ
トキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダ
ゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［
１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（２６６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させ、ＭｅＯＨ
（１ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ，１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１
．５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この粗製残渣を（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキ
シ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（４４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡ
ＴＵ（８７ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）で処理し、次いでＤＩＰＥ
Ａ（０．３ｍＬ，１．７５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。３０分後、この混合物を１
０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順
番に洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。
その粗製残渣をＨＰＬＣにより精製して、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５
−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−
３−メチルブタノイル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソ
クロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ
−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オ
キソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（５９ｍｇ，３１％）を得た。ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４５Ｈ５４Ｎ８Ｏ８： ８３４．４１；
ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８３６．８９． １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）：
８．１８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８００−７．２９１ （ｍ， ７Ｈ）， ５．２
５８−５．２１３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．２， ３．６ Ｈｚ）， ５．０２７−
４．９１８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６２０ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ），
４．２４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７２ （ｄ，
１Ｈ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ３．７０１−３．６７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０
３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７７ （ｓ， ３Ｈ），
２．５５４−２．１９１ （ｍ， ３Ｈ）， １．９０６−１．８２１ （ｍ， ６Ｈ
）， １．３９２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ）， １．１１３−０．７２８
（ｍ， １２Ｈ）。
実施例ＢＩ
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロ
メノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチル： ［（２Ｓ）−３−メチル−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−［９−
（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１
１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−
２−イル］ピロリジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチル
（３１２ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード
−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル）−３−メチル−
１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（２１９ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、Ｐ
ｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（３６ｍ
ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ，０．８ｍＬ，１．６ｍｍｏ
Ｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）およびジオキサン（５ｍＬ）中で合わせた。この混合物をＮ２
を１０分間吹き込むことにより脱気し、９５℃で５時間加熱した。冷却後、この反応混合
物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順番に洗浄した
。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣
をシリカカラムクロマトグラフィー（０％〜３０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製
して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカル
ボニル）−Ｌ−バリル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソ
クロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ
−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル（１６６ｍｇ，４３％）を得た。
｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２
Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−メチルピ
ロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト
［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メ
トキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン
酸メチル： （２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒド
ロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）
−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させ、
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ，１ｍＬ）を添加した。この反応混
合物を２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この粗製残渣を（Ｒ）−２−（メトキシ
カルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（４４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（１
００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）で処理し、次いでＤＩＰＥＡ（０
．１８ｍＬ，１．０５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。１時間後、この混合物を１０％
のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順番に
洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その
粗製残渣をＨＰＬＣにより精製して、｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛
２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−
メチルブタノイル｝−４−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロ
メノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ
−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル（７１ｍｇ，３８％）を得た。ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４９Ｈ５４Ｎ８Ｏ８： ８８２．４１；
ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８８４．３４． ’Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）：
８．４６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２９−７．４７１ （ｍ， ７Ｈ）， ７．３
９４−７．３４３ （ｍ， ５Ｈ）， ５．４１０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ
）， ５．３００ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４１ （
ｍ， １Ｈ）， ４．２３６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ３．６０３ （
ｓ， ３Ｈ）， ３．５５１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２２−３．２４１ （ｍ， ８
Ｈ）， ２．６５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７７−
１．９２６ （ｍ， ４Ｈ）， １．２２１ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝３．２ Ｈｚ），
０．８９７−０．７７９ （ｄｄ， ６Ｈ， Ｊ＝１９．２， ６．８ Ｈｚ）。
実施例ＢＪ
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソヘキサン酸エチル
。 Ｎ−Ｂｏｃ（Ｓ）−ピログルタミン酸エチル（２０．０ｇ，７７．７ｍｍｏｌ）の無
水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液を、二つ口丸底内でアルゴン下で−４０℃まで冷却した
。メチル−マグネシウムブロミド溶液（エーテル中３．０Ｍ，２８．５ｍＬ，８５．５ｍ
ｍｏｌ）をこの反応混合物に滴下により３０分間かけて添加した。この反応物を−４０℃
で４時間、次いで０℃で１時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウ
ム溶液との間で分配し、そして１ＮのＨＣｌで酸性化した。その水層をさらに２回、酢酸
エチルで抽出した。その有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。その粗製
物質をカラムクロマトグラフィー（２０％〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製
して、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソヘキサン酸エ
チルを粘性油状物として得、引き続く工程で直接使用した。
（Ｓ）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル。
１Ｌのフラスコ内の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソ
ヘキサン酸エチルを、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンの溶液（１：１の混合物，１０
０ｍＬ）で処理した。発泡が観察されたので、この混合物を室温で４時間撹拌した。その
時間の後に、その揮発性物質を減圧中で除去して、（Ｓ）−５−メチル−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルを油状物として得、引き続く工程で直接使用
した。
（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸エチル。 上記粗製イミンを
１Ｌのフラスコ内でエタノール（４００ｍＬ）に溶解させ、そして排気とアルゴンガスの
充填とを３回（３ｘ）行った。炭素担持パラジウム（およそ７５０ｍｇ，１０％ｗ／ｗ，
乾燥）を添加し、そしてこの反応物を、排気と水素ガスの充填とを行った（３回）。この
反応物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。この混合物をセライトのプラグで濾過し、そ
してその濾液を減圧中で濃縮した。ジエチルエーテルをこの油状物に添加すると、沈殿物
が形成した。この混合物を濾過して、（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−カル
ボン酸エチルを白色固体（１０．６ｇ，６７．４ｍｍｏｌ，３工程にわたって８６．７％
）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄｃｌ３） δ ４．４８ （ｄ
ｄ， １Ｈ）， ４．２７ （ｑ， ２Ｈ）， ３．９２ - ３．８０ （ｍ， １Ｈ
）， ２．５２ - ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ - ２．１３ （ｍ， ２
Ｈ）， １．７５ - １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｄ， ３Ｈ）， １
．３０ （ｔ， ３Ｈ）。
（２Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル５−メチルピロリジン−１，２−ジ
カルボキシレート。 （２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸エチル（
７．０ｇ，４４．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の溶液に、ジｔｅｒｔ
ブチル無水物（ｄｉｔｅｒｔｂｕｔｙｌａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（１０．７ｇ，４９．０ｍ
ｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１７．１ｍＬ，９８．０ｍｍｏｌ）を滴下によ
り１０分間かけて添加し、そしてジメチルアミノピリジン（０．２７ｇ，２．２３ｍｍｏ
ｌ）を順番に添加した。発泡が観察されたので、この混合物を室温で１６時間撹拌した。
この反応物をＨＣｌ（２５０ｍＬ，１Ｎ）で洗浄した。次いで、その有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥させた。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー（５％〜２５％のＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン）により精製して、（２Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル５−
メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを油状物（６．４６ｇ，２５．１ｍｍｏ
ｌ，５６％）として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ２３
ＮＯ４： ２５７．１６ （Ｍ ＋）； Ｆｏｕｎｄ： ２５８．７０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２
−カルボン酸。 （２Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル５−メチルピロリジ
ン−１，２−ジカルボン酸ジカルボキシレート（６．４６ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）のエタ
ノール（２０ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２．１１ｇ，５０．２ｍｍｏ
ｌ）および脱イオン水（１２ｍＬ）を添加した。この混合物を１６時間撹拌し、次いで酢
酸エチルと、飽和ブラインと１ＮのＨＣｌとの１：１の混合物との間で分配した。その水
層を酢酸エチルでさらに１回抽出した。その有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、そしてその溶媒を減圧中で除去して、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を白色固体（定量的）として得、引き
続く工程で直接使用した。
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル。 （２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メ
チルピロリジン−２−カルボン酸（５．９１ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラ
ン中の溶液に、０℃で、ジメチルスルフィド中のボラン（１．０Ｍ，３．４ｍＬ，３４ｍ
ｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応物を０℃で４時間、次いで室温で１８時間撹拌
した。次いで、この混合物を０℃まで冷却し、そしてメタノール（７０ｍＬ）を滴下によ
り添加した。この反応物を室温まで温め、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣
をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させ、そして飽和重炭酸ナトリウムで抽出した。
その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒を減圧中で除去して、（２Ｓ，
５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチルを透明油状物（５．１５ｇ，２３．９ｍｍｏｌ，９３％）として得、引き続く工程
で直接使用した。
（２Ｓ，５Ｓ）−２−ホルミル−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル。 （２Ｓ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルピロリジン−１−カル
ボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．１５ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の溶液に
、ＴＥＭＰＯ（０．０７５ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、臭化ナトリウム（０．２４６ｇ，２
．３９ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０．４４２ｇ，５．２６ｍｍｏｌ）を添加し
た。次亜塩素酸ナトリウム（２．６７ｇ，３５．９ｍｍｏｌ）の６％溶液を添加し、そし
てその二相性混合物を室温で２時間激しく撹拌したこの反応混合物をジクロロメタンで２
回（２×１００ｍＬ）抽出した。その有機層を合わせ、そして飽和チオ硫酸ナトリウム溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒を減圧中で除去して、（２Ｓ，
５Ｓ）−２−ホルミル−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．
９ｇ，１８．２９ｍｍｏｌ，７７％）をわずかに着色した油状部として得、引き続く工程
で直接使用した。
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。 （２Ｓ，５Ｓ）−２−ホルミル−５−メチルピロリジ
ン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．９ｇ，１８．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１
５ｍＬ）および水酸化アンモニウム（１５ｍＬ，９９．９％）中の溶液に、グリオキサー
ル（１１．７ｍＬ，水中４０％ｗ／ｖ，１０２．４０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。
この二相性混合物は橙色になり、濁った。この反応物を室温で一晩激しく撹拌した。その
溶媒を減圧中で除去した。この粗製混合物を酢酸エチルに再溶解させ、そして水で洗浄し
た。その水層を酢酸エチルで再度洗浄した。その有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その粗製物質をカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン中８５％〜１００％の酢酸エチル）により精製して、
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをオフホワイトの固体（３．４７ｇ，１３．８ｍｍｏｌ，７
５％）として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３Ｏ
２： ２５１．１６ （Ｍ ＋）； Ｆｏｕｎｄ： ２５２．２０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メ
チルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。 ５００ｍｌの丸底フラスコに、（
２Ｓ，５Ｓ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カ
ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．４７ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）、ヨウ素（７．７ｇ，３０
．４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（４．５４ｇ，４２．８ｍｍｏｌ）を入れた。ジオ
キサン（７０ｍＬ）および水（４５ｍＬ）を混合物に添加し、そしてこの反応物を暗所で
一晩激しく撹拌した。次いで、この反応物を、酢酸エチルとチオ硫酸ナトリウムの１０％
水溶液との間で分配し、そして抽出した。その水層を再度酢酸エチルで抽出した。その有
機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その粗
製物質を、ヘキサン中２５％の酢酸エチルを用いてシリカのプラグで濾過して、（２Ｓ，
５Ｓ）−２−（４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリ
ジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体（４．２８ｇ，８．５０ｍｍｏｌ，６
２％）として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１９Ｉ２Ｎ
３Ｏ２： ５０２．９６ （Ｍ ＋）； Ｆｏｕｎｄ： ５０３．９４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピ
ロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。 （２Ｓ，５Ｓ）−２−（４，５−ジヨー
ド−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチル（４．２８ｇ，８．５０ｍｍｏｌ）のエタノール（７５ｍＬ）および水（７５ｍ
Ｌ）中の溶液に、チオ硫酸ナトリウム（１０．７２ｇ，８５．１ｍｍｏｌ）を添加し、そ
してこの反応混合物を１００℃で１時間、９０℃で１６時間、および１００℃で５時間、
激しく撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。その水層を酢酸エ
チルでさらに洗浄し、そしてこれらの有機層を合わせた。その有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濃縮し、そしてその粗製の物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロ
リジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体（２．３４ｇ，６．２０ｍｍｏｌ，
７３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄｃｌ３） δ ７．０４
（ｓ， １Ｈ）， ４．８９ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２
．９１ （ｓ， １Ｈ）， ２．１８ - ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ （
ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．１３
（ｄ， ３Ｈ）。
（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル
）−５−メチルピロリジン−１−イル］−２−［（１−メトキシエテニル）アミノ］−３
−メチルブタン−１−オン。 丸底フラスコに（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ
−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（１．５ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）を入れ、そして過剰な塩酸（ジオキサン中の４．０Ｍを
１００ｍＬ）で処理した。この混合物を３時間激しく撹拌し、この時間中に沈殿物が形成
され、その溶媒を減圧中で除去した。次いで、この粗製中間体である（Ｓ）−２−（メト
キシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．８３６ｇ，４．７７ｍｍｏｌ）と、
ＨＡＴＵ（１．８１ｇ，４．７７ｍｍｏｌ）との、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の混合
物に、ジイソプロピルエチルアミン（３．４６ｍＬ，１９．９ｍｍｏｌ）を滴下により添
加し、そして窒素下で一晩撹拌した。この反応物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムと
で分配した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、その溶媒を減圧中で除去した。そ
の粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５
Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１
−イル］−２−［（１−メトキシエテニル）アミノ］−３−メチルブタン−１−オンを白
色固体（１．６３ｇ，３．７５ｍｍｏｌ，９４％）として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：
ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２３ＩＮ４Ｏ３： ４３４．０８ （Ｍ ＋）； Ｆｏ
ｕｎｄ： ４３５．５１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例ＢＫ
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２
Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキ
シメチル）ピロリジン−２−イル］−１，１１ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，
７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）
−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カル
バミン酸メチル。 この化合物の合成を、実施例ＡＢ−１の手順に従って調製し、以下の
改変を行った。Ｓｕｚｕｋｉカップリング中に、（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−
（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−
２−［（１−メトキシエテニル）アミノ］−３−メチルブタン−１−オンを（２Ｓ）−１
−［（２Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イ
ル］−２−［（１−メトキシエテニル）アミノ］−３−メチルブタン−１−オンの代わり
に使用した。その粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，
５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボ
ニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イ
ル］−１，１１ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミ
ダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−
イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチルを白色固体（１
７ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ，１７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，
ｃｄ３ｏｄ） δ ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， １Ｈ）， ８．
０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｍ， ２Ｈ），
７．５２ - ７．３９ （ｍ， ６Ｈ）， ５．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３２
（ｓ， ２Ｈ）， ５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８
０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ３
．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７２−１．９９ （ｍ， ９Ｈ）， １．５６ （ｄ，
３Ｈ）， １．２９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９ （ｄ， ３Ｈ）， ０．８８ （
ｄ， ３Ｈ）。
実施例ＢＬ
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−
２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝ピロリジン−２−イル
］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミ
ダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−
イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル。 この化合物
の合成を、実施例ＡＡの手順に従って調製し、以下の変更を用いた。Ｓｕｚｕｋｉカップ
リング中に、（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール
−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−２−［（１−メトキシエテニル）ア
ミノ］−３−メチルブタン−１−オンを（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−ブロモ−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−［（１−メトキシエテニ
ル）アミノ］−３−メチルブタン−１−オンの代わりに用いた。その粗製物質を分取ＨＰ
ＬＣにより精製して、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ）
−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝ピ
ロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト
［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチ
ルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メ
チルを白色固体（１１０ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ，５７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （
ｄ， １Ｈ）， ８．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１
（ｍ， １Ｈ）， ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｍ， ６Ｈ）， ５．
５９ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ），
５．２２ - ５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４
（ｓ， １Ｈ）， ３．６５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５２ - ３．３７ （ｍ，
２Ｈ）， ２．６０ - １．８９ （ｍ， １１Ｈ）， １．５６ （ｄ， ３Ｈ），
１．２９ （ｄ， １Ｈ）， ０．９９ （ｄ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｄ， ３Ｈ
）。
実施例ＢＭ
［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−
２−アミノ−２−フェニルアセチル］ピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソ
クロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ
−イミダゾール−２−イル］−５−メチルピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オ
キソブタン−２−イル］カルバミン酸メチル。 この化合物の合成を実施例ＢＬに従って
調製し、以下の変更を用いた。アミドカップリング中に、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸を（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ
）−２−フェニル酢酸の代わりに使用した。次いで、これを過剰な塩酸（ジオキサン中４
．０Ｍを１５ｍｌ）で２時間処理した。その粗製生成物をＨＰＬＣにより精製して、［（
２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−ア
ミノ−２−フェニルアセチル］ピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメ
ノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イル］−５−メチルピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブ
タン−２−イル］カルバミン酸メチルを白色固体（１５３ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ，７
４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ ８．６３
（ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， １Ｈ）， ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９
３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ - ７．６４ （ｍ，
２Ｈ）， ７．６３ - ７．５２ （ｍ， ５Ｈ）， ５．５２ （ｄｄ， １Ｈ）
， ５．４４ （ｍ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２１ - ５．１
０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４
．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ），
３．１２ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．７２ - ２．１３ （ｍ， ７Ｈ）， ２．０
０ （ｍ， ３Ｈ）， １．５６ （ｄ， ３Ｈ）， １．３０ （ｄ， １Ｈ）， ０
．９８ （ｄ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｄ， ３Ｈ）。
実施例ＢＮ
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタ
ノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸エチル： （２Ｓ，５Ｓ）−５−メチ
ルピロリジン−２−カルボン酸エチル−ＴＦＡ（１０．０ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）と、（
Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（６．８８ｇ，３９．３
ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（１４．９ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（１００ｍＬ）中で
合わせ、そしてＤＩＰＥＡ（１５．０ｍＬ，８６．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時
間撹拌した後に、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を１０％のＨＣｌ
、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順番に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、
濾過し、そして減圧下で濃縮して、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカル
ボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸エチ
ルを得た。この粗製物質をさらに精製せずに持ち越した。
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタ
ノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸： （２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−
２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−
２−カルボン酸エチル（３９．３ｍｍｏｌ，先の変換からの完全な転換を仮定）をＭｅＯ
Ｈ（２００ｍＬ）に懸濁させ、そして水性ＬｉＯＨ（１．０Ｍ，１００ｍＬ，１００ｍｍ
ｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、ほとんどの
ＭｅＯＨを除去した。この水溶液をＤＣＭで２回洗浄し、その後、１０％のＨＣｌを用い
てｐＨ約１〜２に酸性化した。次いで、この酸性水相をＥｔＯＡｃで５回抽出した。合わ
せたＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、（２
Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル
）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（６．８９ｇ，２工程で５６％）を得た。
実施例ＢＯ
３−ビニル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）
−オン： オーブンで乾燥させた５００ｍＬの三口丸底フラスコをＡｒ下で冷却し、次い
で３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）
−オン（１２．０ｇ，４２．１ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（８．４
７ｇ，６．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４７３ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）、ＳＰ
ｈｏｓ（１．７４ｇ，４．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７．５ｇ，１２６ｍｍｏｌ）
および無水プロパノール（１２０ｍＬ）を入れた。この反応混合物をＡｒで１６分間スパ
ージし、次いで加熱還流した。５．５時間スパージし、完了したら、この反応混合物を室
温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をＤＣＭに懸濁させ、次いでＨ２
Ｏおよびブラインで洗浄した。その有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減
圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＤＣＭで溶出するシリカプラグでさらに精製して、３
−ビニル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オ
ン（１０．２ｇ，８７％）を得た。
３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロ
メン−８（９Ｈ）−オン： ３−ビニル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，
ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（９．９８ｇ，３６．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７０ｍ
Ｌ）、ＤＭＳＯ（７０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３５ｍＬ）の撹拌溶液に溶解させた。ＮＢＳ
（６．７５ｇ，３７．９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、そしてこの反応混合物を室温で３３
分間撹拌した。完了したら、この反応媒体をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ２Ｏで２回、
およびブラインで１回洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減
圧下で濃縮した。得られた粗製ブロモヒドリンをＤＣＭ（２００ｍＬ）に懸濁させ、そし
て活性ＭｎＯ２（６２．７ｇ，７２２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１５時間撹拌した後
に、この反応混合物をセライトで濾過し、そしてそのフィルターケーキをＤＣＭで数回す
すいだ。合わせた濾液（約４００ｍＬ）をＭｅＯＨ（約１００ｍＬ）で処理し、そしてこ
の混合物を減圧下で徐々に濃縮して、固体物質を溶液から沈殿させた。この液体の体積が
約２００ｍＬに達したら、その固体を濾別し、そしてＭｅＯＨですすいだ。この濃縮／沈
殿／濾過／すすぎの手順をさらに２回行い、粉末状の３−（２−ブロモアセチル）−１０
，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オンを３回得たも
のを集めた（７．４９ｇ，２工程で５６％）。
（４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−オキソ−２−（８−オキソ−８，９，１０
，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）エチル）４−（
メトキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート： ３−（２−ブロモアセチ
ル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（
７．４７ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸（５．２２ｇ，２０．１
ｍｍｏｌ）を２−Ｍｅ−ＴＨＦ（７５ｍＬ）に懸濁させ、そしてＣｓ２ＣＯ３（３．２７
ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）で処理した。室温で４時間撹拌した後に、この反応混合物をＤＣ
Ｍで希釈した。その有機層をＨ２Ｏで洗浄した。その水層をＤＣＭで２回逆抽出した。合
わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣
をシリカカラムクロマトグラフィー（１０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製
して、（４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−オキソ−２−（８−オキソ−８，９，
１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）エチル）４
−（メトキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（７．７３ｇ，７０％）
を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（９−ブロモ−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエチル）１−ｔｅ
ｒｔ−ブチル４−（メトキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート： （４
Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−オキソ−２−（８−オキソ−８，９，１０，１１
−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）エチル）４−（メトキ
シメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（７．６６ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）
をＤＣＭ（１００ｍＬ）とＭｅＯＨ（４０ｍＬ）との溶液に溶解させ、次いでピリジニウ
ムトリブロミド（４．９０ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１．７５時間撹拌
した後に、この反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして１０％のＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣ
Ｏ３およびブラインで順番に洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そ
して減圧下で濃縮し、そしてその粗製物質をさらに精製せずに持ち越した。
（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（９−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（
Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリ
ジン−２−カルボニルオキシ）−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ
−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエチル）４−（メトキシメチル
）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート： （２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（９−ブロ
モ−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメ
ン−３−イル）−２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシメチル）ピロ
リジン−１，２−ジカルボキシレート（８．７６ｇ，１３．９４ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，
５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−
５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（６．８５ｇ，２３．９２ｍｍｏｌ）の２−Ｍｅ
−ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の溶液およびＣｓ２ＣＯ３（３．６３ｇ，１１．１５ｍｍｏｌ）
で処理した。この撹拌反応混合物を５０℃で２０時間加熱し、次いで室温まで冷却し、そ
してＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマ
トグラフィー（０％〜３０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｒ，４Ｒ）
−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（９−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メト
キシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボ
ニルオキシ）−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，
ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエチル）４−（メトキシメチル）ピロリジン−１
，２−ジカルボキシレート（１０．４７ｇ，９０％）を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，４，５，１１−テトラヒ
ドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル
）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチル： （２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（９−（（
２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイ
ル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニルオキシ）−８−オキソ−８，９，１０，１
１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエチル
）４−（メトキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１０．４７ｇ，１
２．５６ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（５０．９ｇ，６６０ｍｍｏｌ）を１０：１のＰ
ｈＭｅ／２−メトキシエタノール（１３２ｍＬ）の溶液に懸濁させた。この撹拌反応混合
物を１１０℃で４．５時間加熱し、次いで室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した
。その有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３で３回洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（０％〜
３０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛
（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリ
ジン−２−イル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７
］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−
４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．３３ｇ，８
４％）を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロ
メノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチル： （２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，４，５，１１
−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール
−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−
１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．３３ｇ，１．０４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭに懸濁さ
せ、そして活性ＭｎＯ２（５５．０ｇ，６３０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。１３時間後
、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を添加し、そしてそのスラリーをセライトで濾過した。そのフ
ィルターケーキをＭｅＯＨ（６００ｍＬ）で洗浄し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した
。その粗製物質をシリカカラムクロマトグラフィー（０％〜４５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡ
ｃ）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−
（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１
−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９
−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．８５ｇ，５８％）を得た。
｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−
｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−５−メ
チルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］
ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４
−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソペンタン−２−
イル｝カルバミン酸メチル： （２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１
−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−
１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾ
ール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジ
ン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７９ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４
ｍＬ）に溶解させ、そしてＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ，１ｍＬ）を添加した。この反
応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣を（２Ｓ，３Ｓ
）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタン酸（５１ｍｇ，０．２７ｍ
ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＤＩＰＥ
Ａ（０．３９ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）で処理した。６分間撹拌した後に、この反応をＨ２
Ｏでクエンチし、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製して、｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メト
キシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−５−メチルピロリジン−２−イル
］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミ
ダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロ
リジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝カルバミン酸メチル
（１１６ｍｇ，５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８６４［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７
Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．
４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ - ７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ
， Ｊ ＝ ２１．８， １４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８５ - ７．６９ （ｍ
， ２Ｈ）， ７．６９ - ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４２ - ５．１２ （
ｍ， ５Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２２．３， １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）
， ４．３０ - ４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ - ３．７３ （ｍ， １Ｈ
）， ３．７３ - ３．６３ （ｍ， ７Ｈ）， ３．６２ - ３．４８ （ｍ， ２
Ｈ）， ３．４８ - ３．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２
．９５ - ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ - ２．５５ （ｍ， ２Ｈ），
２．５５ - ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ - １．９１ （ｍ， ３Ｈ），
１．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ４２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ （ｄ， Ｊ ＝
６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ２４．６ Ｈｚ， １Ｈ），
１．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２３ - １．０１ （
ｍ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０ （
ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ５．９ Ｈｚ， １０Ｈ）。
実施例ＢＰ
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−
（メトキシカルボニル）−Ｌ−アロイソロイシル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン
−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４
’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリ
ジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチルを、
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル
）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメ
ノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチルから、｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５
Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル
｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’
：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−
イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソペン
タン−２−イル｝カルバメートの合成において使用した方法と同じ方法によって、（２Ｓ
，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタン酸を（２Ｓ，３Ｒ）
−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタン酸で置き換えて調製した。Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８６４［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ
３ｏｄ） δ ８．６２ - ８．４１ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）
， ８．０７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２０．１， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９
（ｄｔ， Ｊ ＝ ３５．６， １５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ２０．３， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８ - ７．４８ （ｍ， ２
Ｈ）， ５．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ - ５．１
３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４
０ - ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ - ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．
７３ - ３．６２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．１， ９
．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７
．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．４， １２．５ Ｈｚ，
１Ｈ）， ２．６３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．３， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２
．５５ - ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ - １．７７ （ｍ， ４Ｈ），
１．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５０ - １．３１ （ｍ
， １Ｈ）， １．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ），
１．１７ - １．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７，
４．５ Ｈｚ， ５Ｈ）， ０．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ７．８ Ｈｚ，
３Ｈ）， ０．８６ - ０．７４ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例ＢＱ
｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２
Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−５−メチルピ
ロリジン−２−イル］−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６
，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル
）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル
｝カルバミン酸メチル： （２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［
Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，
４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］
イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）
ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０２ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）をＤ
ＣＭ（４ｍＬ）に溶解させ、そしてＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ，２．０ｍＬ，８．０
ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後に、この溶液を減圧下で濃縮した。そ
の残渣を（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（２９ｍｇ，０
．１４１ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（６０ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３．０ｍＬ
）およびＤＩＰＥＡ（０．２２３ｍＬ，１．２８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２０分間
撹拌した後に、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。その有機溶液を飽和水性ＮａＨ
ＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で
濃縮した。その粗製物質を逆相ＨＰＬＣにより精製して、｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニ
ル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，４，
５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミ
ダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロ
リジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチルをビス−Ｔ
ＦＡ塩（８２．４ｍｇ，６０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８６６［Ｍ＋Ｈ］
＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ ７．９４ - ７．６７
（ｍ， ４Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２
（ｓ， １Ｈ）， ７．４８ - ７．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１１ （ｄ，
Ｊ ＝ １８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １
Ｈ）， ５．４８ - ５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２
４．１， １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ - ５．０３ （ｍ， ３Ｈ），
４．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ -
４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ２４．１ Ｈｚ， １Ｈ），
３．８３ - ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ - ３．５９ （ｍ， ３Ｈ）
， ３．５９ - ３．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５
．９， ９．６， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ - ３．１４ （ｍ， ５Ｈ
）， ３．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００
（ｄｄ， Ｊ ＝ １７．８， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｄｄ， Ｊ
＝ １４．５， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ - ２．４１ （ｍ， ２Ｈ
）， ２．４０ - ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ - １．８３ （ｍ， ２
Ｈ）， １．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ
＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）
， ０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝
６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例ＢＲ
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソク
ロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−
イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルを、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（９−ブロモ−８−オキソ−８，９，１０，
１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエチ
ル）１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレ
ートから、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシ
カルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロ
イソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルの合成において使用した方法と同じ方法によって、（２Ｓ，５Ｓ）−１
−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチル
ピロリジン−２−カルボン酸を（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸で置き換えて調製した。
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２
Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−（メトキ
シメチル）ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６
，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル
）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−
２−イル｝カルバミン酸メチル： （２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）
−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イ
ル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イ
ミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピ
ロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３７ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）をＤＣ
Ｍ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ，１ｍＬ）を添加した。
室温で１．５時間撹拌した後に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。この粗製残渣を（
Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（６９ｍｇ，０．３９ｍ
ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４９ｍｇ，０．３９３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）および
ＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１５分間撹拌した後に
、この反応混合物を水でクエンチし、そしてＨＰＬＣにより精製して、｛（２Ｓ）−１−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メト
キシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジ
ン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，
２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシ
メチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミ
ン酸メチル（１２３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８８０［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．
０５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １
９．７， １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５９ -
７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４９ （ｓ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄｔ， Ｊ
＝ １６．３， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ - ５．１５ （ｍ， ３Ｈ）
， ４．４７ - ４．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８６ - ３．４４ （ｍ， １２
Ｈ）， ３．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ７．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．９
４ - ２．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２５ - １．９４ （ｍ， ４Ｈ）， １．
０２ - ０．８２ （ｍ， １２Ｈ）。
実施例ＢＳ
｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−
｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルペンタノイル｝
−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［
４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾ
ール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−
オキソペンタン−２−イル｝カルバミン酸メチルを、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピ
ロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト
［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メ
トキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、｛（２Ｓ）−１−［
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキ
シカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン
−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２
−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメ
チル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン
酸メチルの合成において使用した方法と同じ方法を使用して、（Ｓ）−２−（メトキシカ
ルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸を（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルア
ミノ）−３−メチルペンタン酸で置き換えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９０８［
Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例ＢＴ
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−
Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［
４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾ
ール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルを、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（９−ブロモ−８−オキソ−８，９，１０，１１−テ
トラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエチル）１−
ｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートから
、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，４，５，１１−テトラヒ
ドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル
）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成について記載された方法と同じ方法を使用して、（Ｓ）−１
−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−
２−カルボン酸を（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−
３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに使用して合
成した。
｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−
２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル
］−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，
２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシ
メチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチ
ルを、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル
）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメ
ノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチルから、｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−
１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−５
−メチルピロリジン−２−イル］−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’
，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール
−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェ
ニルエチル｝カルバミン酸メチルの合成について使用された方法と同じ方法を使用して、
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ
−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４
’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
を（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，４，５，１１−テトラヒ
ドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル
）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８７１［Ｍ
＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ ７．８７ （ｄｄ
ｄ， Ｊ ＝ ２０．５， １５．３， ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．６５ （ｓ，
１Ｈ）， ７．５０ - ７．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ），
５．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｔ， Ｊ ＝
８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ），
４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １
０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ - ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （
ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｔ， Ｊ ＝
９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ - ３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６３ -
３．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４３ （ｑｄ， Ｊ ＝ ９．５， ５．６ Ｈｚ，
３Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４ - ３．０８ （ｍ， ２Ｈ），
２．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （
ｄｔ， Ｊ ＝ ２１．１， ７．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， １Ｈ），
２．２４ - ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ - １．８５ （ｍ， ２Ｈ）
， ０．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例ＢＵ
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−
Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：
６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、（２Ｓ
，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ
−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４
’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
の合成について記載された方法に従って、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ）
−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１，１１
−ジヒドロイソクロメノ−［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−
９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−
１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝
−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２
−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメ
チル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｒ）−
２−アミノ−２−フェニルアセチル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］
−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６
，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メ
チル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチルを、（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４
Ｓ）−２−（２’−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルアセチ
ル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−７，７’−ビナ
フト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル）−３
−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチルの合成について記載された方
法に従って、（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２’−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（
Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルアセチル）−４−（メト
キシメチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−７，７’−ビナフト［１，２−ｄ
］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オ
キソブタン−２−イルカルバミン酸メチルを（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ
）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１，１
１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−
９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８１１［
Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例ＢＶ
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル）−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１
，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−
ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オンから、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２
−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピ
ロリジン−２−イル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６
，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル
］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成につい
て使用された方法と同じ方法によって、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシ
カルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸
を（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピ
ロリジン−２−カルボン酸の代わりに使用し、そして（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸を（２Ｓ，
５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−
５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに使用して合成した。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イ
ミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチルを、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒド
ロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）
−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成について記載された方法に従って、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９
−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メ
チルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，４，５，１１−テ
トラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２
−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（２
Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−
Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロイ
ソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１
Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２
Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝−４−
（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，
３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−
２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−
イル｝カルバミン酸メチルを、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１
−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−
１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，
７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジ
ン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２’
−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メト
キシブタノイル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−７
，７’−ビナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１
−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチルの合成について
記載された方法と同じ方法に従って、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２’−（（２Ｓ，４Ｓ）−
１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−４−メチ
ルピロリジン−２−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−７，７’−ビナフト［１，２−ｄ］イミダゾ
ール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルを（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボ
ニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−
イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］
イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルで置き換えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８６６［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １９．
８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９
８ - ７．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２２．２， １３
．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ - ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７９ （ｄ
， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４３．３， ２
１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３１ - ５．１０ （ｍ， ５Ｈ）， ４．８５ -
４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ），
４．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝
２０．８， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １９．０， ７
．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ - ３．６３ （ｍ， ７Ｈ）， ３．６３ - ３
．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３
．３５ （ｓ， ５Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２
．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １
２．５， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ - ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２
．４５ - ２．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１１ - １．８２ （ｍ， ２Ｈ），
１．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３５ - １．２１ （ｍ
， １Ｈ）， １．２２ - １．１２ （ｍ， ４Ｈ）， １．１０ - １．０１ （
ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９１ （
ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例ＢＷ
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２
Ｓ，３Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルペンタノイル｝−４−
（メトキシメチル）−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，
７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）
−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カル
バミン酸メチルを、｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２
Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチ
ルペンタノイル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒド
ロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝
−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−
３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝カルバミン酸メチルの合成について記載さ
れた方法に従って、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル
）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミ
ダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチルを（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカ
ルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイ
ソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１
Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８６３［Ｍ＋Ｈ］
＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ ８．４３ （ｄ， Ｊ
＝ ２４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．１， ８．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ - ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ - ７．６４
（ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ - ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７９ （ｄ，
Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４６．２， ２３．
１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ - ５．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８５ - ４．
７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．
３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９
．７， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２３．６， １３．
３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．
６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｓ，
３Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｓ，
１Ｈ）， ２．９９ - ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ （ｓ， １Ｈ），
２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ -
２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ - ２．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０ -
１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ （ｓ， １Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ
＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ），
１．３４ - １．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ - ０．９６ （ｍ， ５Ｈ）
， ０．９０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．８， ６．７ Ｈｚ， ９Ｈ）。
実施例ＢＸ
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｒ）−
２−アミノ−２−フェニルアセチル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］
−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダ
ゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メ
チル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチルを、（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４
Ｓ）−２−（２’−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルアセチ
ル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−７，７’−ビナ
フト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル）−３
−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチルの合成について記載された方
法に従って、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカル
ボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１
，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾー
ル−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
を（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２’−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカル
ボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−４−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ，
１’Ｈ−７，７’−ビナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシ
メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例ＢＹ
｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２
Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−５−メチルピ
ロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，４，５，１１−テトラヒ
ドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル
）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル
｝カルバミン酸メチルを、｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２
Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル
｝ピロリジン−２−イル］−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’
：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−
イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエ
チル｝カルバミン酸メチルの調製について記載されたプロトコルに従って、（２Ｓ，４Ｓ
）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリ
ル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，４，
５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミ
ダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチルを（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１，４，５，１１テトラヒドロイソクロメ
ノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチルの代わりに使用して合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８８６［Ｍ＋Ｈ］＋． １
Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ ８．０２ - ７．８５ （ｍ，
２Ｈ）， ７．８５ - ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝
２１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ - ７．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３１
（ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １９．１
Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５
- ５．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）
， ３．９３ - ３．５４ （ｍ， ７Ｈ）， ３．４２ （ｑｄ， Ｊ ＝ ９．５
， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ），
３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ），
３．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ - ２．４６ （
ｍ， ３Ｈ）， ２．４４ - ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ - １．８６
（ｍ， ２Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２９
（ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１５ - １．０１ （ｍ， １Ｈ）
， ０．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｄ， Ｊ ＝
６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例ＢＺ
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−クロロ−８−オキソ−８，９，１０
，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−９−イル）４−エトキシピ
ロリジン−１，２−ジカルボキシレート。 ９−ブロモ−３−クロロ−１０，１１−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（２．５０ｇ，６．８ｍｍ
ｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のスラリーに、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）−４−エトキシピロリジン−２−カルボン酸（２．６８ｇ，１０．３ｍ
ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を撹
拌しながら５０℃で１８時間加熱した。次いで、この反応物を室温まで冷却し、そしてＥ
ｔＯＡｃで希釈した。この溶液をＨＣｌ（１Ｎ）およびブラインで洗浄した。その水層を
ＥｔＯＡｃで逆抽出し、そして得られた有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そ
して減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（１５％〜５０
％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２
−（３−クロロ−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ
，ｇ］クロメン−９−イル）４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２
．０８ｇ，５６％）を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−クロロ−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［
４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−エトキシピ
ロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。 （２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル
２−（３−クロロ−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［
ｃ，ｇ］クロメン−９−イル）４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジカルボ
キシレート（２．０８ｇ，３．８ｍｍｏｌ）の、トルエン（３０ｍＬ）とメトキシエタノ
ール（４ｍＬ）との混合物中の溶液に、酢酸アンモニウム（２．９０ｇ，３７．７ｍｍｏ
ｌ）を添加した。この溶液を撹拌しながら８０℃で１８時間加熱した。次いで、この反応
物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。この溶液をブラインで洗浄し、そし
て得られた水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。得られた有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２
ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（
１０％〜７５％のＥｔＯＡｃ（５％のＭｅＯＨを含む）／ヘキサン）により精製して、（
２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−クロロ−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’
，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−エトキシピロリ
ジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９９ｇ，５０％）を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−クロロ−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：
６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−エトキシピロリジン−１
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。 （２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−クロロ−１，４，５，１
１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾー
ル−２−イル）−４−エトキシピロリジン−１−カルボキシレート（０．９９ｇ，１．９
ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）中の溶液に、ＭｎＯ２（４．５２ｇ，５２．０ｍ
ｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを室温で１８時間撹拌した。この反応物をセライ
トで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカ
ラムクロマトグラフィー（１０％〜７５％のＥｔＯＡｃ（５％のＭｅＯＨを含む）／ヘキ
サン）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−クロロ−１，１１−ジヒドロイソク
ロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−エ
トキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７１ｇ，７２％）を得た。
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−クロロ−１，１１−ジヒドロイソクロ
メノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−エト
キシピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸
メチル。 （２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−クロロ−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’
，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−エトキシピロリ
ジン−１−カルボキシレート（０．４６ｇ，０．９ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（９．０
ｍＬ）とＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）との混合物中の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中，４Ｍ，
６．５ｍＬ，２６．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。
この溶液を減圧下で濃縮乾固させた。ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中のこの粗製中間体
に、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．１７ｇ，０
．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．４１ｇ，１．１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．５
ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で４８時間撹拌し、そしてＣＨ
２Ｃｌ２で希釈した。この溶液を水性ＨＣｌ（１Ｎ）およびブラインで洗浄した。その水
層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した（２回）。得られた有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（２
０％〜１００％のＥｔＯＡｃ（５％のＭｅＯＨを含む）／ヘキサンから８０％のＭｅＯＨ
／ＥｔＯＡｃ）により精製して、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−クロロ
−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダ
ゾール−２−イル）−４−エトキシピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブ
タン−２−イル｝カルバミン酸メチル（０．４６ｇ，９０％）を得た。
［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−２−［９−（４，４，５，５−テ
トラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロ
メノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン
−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチル。 ｛（
２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−クロロ−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［
４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−エトキシピ
ロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル
（０．４６ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）のジオキサン（８．５ｍＬ）中の溶液に、４，４，４
’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボ
ロラン）（０．３２ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２５ｇ，２．５ｍｍｏｌ
）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．０３２ｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）
、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェ
ニル（Ｘｐｈｏｓ，０．０３２ｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、
アルゴンで５分間脱気し、そして撹拌しながら９０℃で６時間加熱した。この反応物を室
温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセライトで濾過した。その粗製残渣をシリカ
カラムクロマトグラフィー（２０％〜１００％のＥｔＯＡｃ（５％のＭｅＯＨを含む）／
ヘキサンから９０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、［（２Ｓ）−１−｛（２
Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７
］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル
−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチル（０．４１ｇ，７３％）を得た。
（２Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−［Ｎ−（メトキシ
カルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ
［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。 ［（２Ｓ）−１−
｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：
６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−
メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチル（０．４１ｇ，０．６１ｍｍ
ｏｌ）の、ＤＭＥ（６．１ｍＬ）とＤＭＦ（１．０ｍＬ）との混合物中の溶液に、（Ｓ）
−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル（０．３９ｇ，１．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０．０２１ｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホス
フィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．０３０ｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）、およ
び水性炭酸カリウム（２Ｍ，１．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液をアル
ゴンで５分間脱気し、そして撹拌しながら８５℃で６時間加熱した。この溶液を室温まで
冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機層を水およびブラインで洗浄した。その
水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そ
して減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（２０％〜１０
０％のＥｔＯＡｃ（５％のＭｅＯＨを含む）／ヘキサンから８０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡ
ｃ）により精製して、（２Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１
−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジ
ヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（
０．１６ｇ，３３％）を得た。
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１
−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリ
ジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１
，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１
−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル。 （２Ｓ）
−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル
）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３
’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２
−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４８ｇ，０．０６２ｍｍ
ｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．２５ｍＬ）との混合物中の溶液
に、ＨＣｌ（ジオキサン中，４Ｍ，０．４７ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶
液を室温で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固させた。ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）
に懸濁させたこの粗製中間体に（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル
ブタン酸（０．０１２ｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０２９ｇ，０．０７６
ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０５０ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。得ら
れた溶液を室温で１．５時間撹拌した。この反応物をＤＭＦで希釈し、そして水性ＬｉＯ
Ｈ（２．５Ｍ，４滴）を添加した。この溶液を濃縮してＣＨ２Ｃｌ２を除去し、そしてそ
の粗製残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（１０％〜５２％のＭｅＣＮ／水（０．１％のＴＦＡを含
む））により精製した。所望の画分を合わせて減圧下で濃縮して、揮発性有機物を除去し
た。水性重炭酸ナトリウムを撹拌しながら添加すると、白色固体の沈殿が生じた。この沈
殿物をメンブランフィルタで濾過し、そして水で洗浄した。減圧下で乾燥させて、｛（２
Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−｛（２
Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２
−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ
］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］
−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（０．００８ｇ，１７
％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ： ４００ ＭＨｚ， （ＭｅＯＤ） δ： （回転異性体の
混合物） ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３７−７．
７６ （ｍ， ５Ｈ）， ５．３８−５．５４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８ （ｓ，
２Ｈ）， ５．１４−５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１−４．３１ （ｍ， ４Ｈ
）， ３．８７−４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９−３．８５ （ｍ， ２Ｈ），
３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６−３．５５ （
ｍ， ２Ｈ）， ２．３０−２．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４−２．０６ （ｍ，
３Ｈ）， １．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｄ， ３Ｈ）， ０．８８ （
ｄ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８３６．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例ＣＡ
｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１
−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリ
ジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１
，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１
−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル。 （２Ｓ）−２−［
５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−
バリル］ピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，
７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］
ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）との混合物中の溶液に、ＨＣｌ（ジ
オキサン中，４Ｍ，１．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で３時間
撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固させた。ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）に懸濁させたこの
粗製中間体に（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（０．０４
４ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７５ｍＬ，０．４３ｍｍｏｌ）を添
加した。得られた溶液を−４０℃まで冷却し、そしてＣＯＭＵ（０．０９６ｇ，０．２２
ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０℃まで１時間かけてゆっくりと温めた。この反応
物をＤＭＦで希釈した。この溶液を濃縮してＣＨ２Ｃｌ２を除去し、そしてその粗製残渣
を分取逆相ＨＰＬＣ（１０％〜５５％のＭｅＣＮ／水（０．１％のＴＦＡを含む））によ
り精製した。所望の画分を合わせて減圧下で濃縮して、揮発性有機物を除去した。水性重
炭酸ナトリウムを撹拌しながら添加すると、白色固体の沈殿が生じた。この沈殿物をメン
ブランフィルタで濾過し、そして水で洗浄した。減圧下で乾燥させて、｛（１Ｒ）−２−
［（２Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−
［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−
１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾ
ール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキ
ソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル（０．０２２ｇ，１８％）を得た。１Ｈ−
ＮＭＲ： ４００ ＭＨｚ， （ＭｅＯＤ） δ： （回転異性体の混合物） ８．２８
（ｄ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， １Ｈ）， ７．５２−７．７０ （ｍ， ３Ｈ
）， ７．２８−７．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９０−６．９６ （ｍ， ２Ｈ），
５．４４−５．４７ （ｍ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２ （
ｓ， ２Ｈ）， ４．１６−４．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８１−３．１９ （ｍ，
１Ｈ）， ３．６２−３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２
．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２−２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｍ，
１Ｈ）， １．８１−２．４１ （ｍ， ５Ｈ）， １．０４ （ｔ， ３Ｈ）， ０
．８７ （ｄ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｄ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８６
９．５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例ＣＢ
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）
ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチ
ル。 （Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カ
ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ，３．２ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ
）とＭｅＯＨ（５ｍＬ）との混合物中の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中，４Ｍ，１１．５
ｍＬ，４６．０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を４０℃で１時間撹拌し、室温まで冷却
し、そして減圧下で濃縮乾固させた。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に懸濁させたこの粗製中
間体に、（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（
０．６７ｇ，３．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．４７ｇ，３．８ｍｍｏｌ）、およびＤＩ
ＰＥＡ（１．００ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を、室温で２４時間撹
拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）および水性ＬｉＯＨ（２．５Ｍ，１ｍＬ）を添加し、そしてこ
の反応物を減圧下で濃縮乾固させた。その粗製物質をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ２Ｏ
およびブラインで洗浄した。その水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層をＮａ
２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグ
ラフィー（２０％〜１００％のＥｔＯＡｃ（５％のＭｅＯＨを含む）／ＣＨ２Ｃｌ２）に
より精製して、（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール
−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イルカル
バミン酸メチル（１．２ｇ，１００％）を得た。
実施例ＣＣ
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−
Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル
）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミ
ダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチル。 ４−（メトキシメチル）−２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’
：６，７］−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，３．２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）とジオキ
サン（２．０ｍＬ）との混合物中の溶液に、（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（５−
ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−１−
オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（０．２４ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５０ｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）、［
１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．０３０
ｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）、および水性炭酸カリウム（２Ｍ，０．６５ｍＬ，１．３ｍｍ
ｏｌ）を添加した。この溶液をアルゴンで５分間脱気し、そして撹拌しながら８５℃で６
時間加熱した。この溶液を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機層を
水およびブラインで洗浄した。その水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（３回）。合わせた有
機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラム
クロマトグラフィー（２０％〜１００％のＥｔＯＡｃ（５％のＭｅＯＨを含む）／ヘキサ
ンから６０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（
２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］ピ
ロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロ
メノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−（メ
トキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ，６３％）を
得た。
｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，３
Ｒ）−３−メトキシ−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝ピロリジン−
２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’
，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチ
ル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−
Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル
）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミ
ダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチル（０．２０ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）とＭｅＯＨ（
０．５ｍＬ）との混合物中の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中，４Ｍ，２．０ｍＬ，８．０
ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を４０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、そし
て減圧下で濃縮乾固させた。ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）に懸濁させたこの粗製中間体に
、（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（０．０８１ｇ，０．
３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５０ｍＬ，０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得
られた溶液を−４０℃まで冷却し、そしてＣＯＭＵ（０．１８０ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）
を添加した。この反応物を室温までゆっくりと３０分間かけて温め、そして１．５時間維
持した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして水性重炭酸塩（ｂｉｃａｒｂ）で洗浄
した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ
、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（１０％〜５０％のＭｅＣ
Ｎ／水（０．１％のＴＦＡを含む））により精製した。所望の画分を合わせて減圧下で濃
縮して、揮発性有機物を除去した。水性重炭酸ナトリウムを撹拌しながら添加すると、白
色固体の沈殿が生じた。この沈殿物をメンブランフィルタで濾過し、そして水で洗浄した
。減圧下で乾燥させて、｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ
）−１−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］ブタ
ノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒド
ロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）
−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝
カルバミン酸メチル（０．１０ｇ，４６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ： ４００ ＭＨｚ，
（ＭｅＯＤ） δ： （回転異性体の混合物） ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９
２−７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３−７．６９ （ｍ， １０Ｈ）， ５．５３
（ｓ， １Ｈ）， ５．３６−５．３９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５−５．２１ （
ｍ， ３Ｈ）， ４．４４ （ｄ， １Ｈ）， ３．８６−３．９３ （ｍ， ２Ｈ），
３．６８−３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ （
ｓ， ３Ｈ）， ３．４６−３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ），
３．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７−２．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２２−２
．３６ （ｍ， ４Ｈ）， １．９９−２．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．１５ （ｄ，
３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８８６．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例ＣＤ
（１−｛４−（メトキシメチル）−２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’
：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３
−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸メチル。 ４−（メトキシメチ
ル）−２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２
−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ
］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５ｇ
，０．４１ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）とＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）との混
合物中の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中，４Ｍ，３．０ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）を添加
した。得られた溶液を４０℃で４５分間撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、そして減
圧下で濃縮乾固させた。ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中のこの粗製中間体に、（２Ｓ，３
Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（０．０８ｇ，０．４
２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１７ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．４
ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で４８時間撹拌し、そしてＣ
Ｈ２Ｃｌ２で希釈した。この溶液をブラインで洗浄した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽
出した（２回）。得られた有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で
濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（３０％〜１００％のＥｔＯ
Ａｃ（５％のＭｅＯＨを含む）／ヘキサンから８０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精
製して、（１−｛４−（メトキシメチル）−２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’
，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル
｝−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸メチル（０．２４ｇ，９
２％）を得た。
（２Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−
Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１，
１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール
−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチル。 （１−｛４−（メトキシメチル）−２−［９−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４
’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イ
ル｝−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸メチル（０．１５ｇ，
０．２２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）とジオキサン（２．０ｍＬ）との混合物
中の溶液に、（Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−
１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０．０２８ｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）、［１，１′−
ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．０１８ｇ，０．０
２５ｍｍｏｌ）、および水性炭酸カリウム（２Ｍ，０．３５ｍＬ，０．７０ｍｍｏｌ）を
添加した。この溶液をアルゴンで５分間脱気し、そして撹拌しながら９０℃で６時間加熱
した。この溶液を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機層を水および
ブラインで洗浄した。その水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（３回）。合わせた有機層をＮ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（１
０％〜５５％のＭｅＣＮ／水（０．１％のＴＦＡを含む））により精製した。所望の画分
を合わせて減圧下で濃縮して、揮発性有機物を除去した。残った溶液を水性重炭酸塩で塩
基性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾
燥させ、そして減圧下で濃縮して、（２Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−
［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］−４−（メトキシメチル
）ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナ
フト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリ
ジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０１３ｇ，７％）を得た。
｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−
２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メトキシブタノイル｝−４−（メトキシメ
チル）ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７
］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピ
ロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル。 （２
Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バ
リル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロ
メノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０１３ｇ，
０．０１６ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．０２ｍＬ）との
混合物中の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中，４Ｍ，０．２０ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）を
添加した。この溶液を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固させた。ＣＨ２Ｃｌ
２（０．５ｍＬ）に懸濁させたこの粗製中間体に、（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルア
ミノ）−２−フェニル酢酸（０．００６ｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０
．０５ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃まで冷却し、そしてＣ
ＯＭＵ（０．０１２ｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０℃で３０分間
撹拌した。この溶液をＤＭＦおよび水性ＬｉＯＨ（２．５Ｍ，２滴）で希釈し、そして減
圧下で濃縮してＣＨ２Ｃｌ２を除去した。その粗製残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（１０％〜５
５％のＭｅＣＮ／水（０．１％のＴＦＡを含む））により精製した。所望の画分を合わせ
て減圧下で濃縮して、揮発性有機物を除去した。水性重炭酸ナトリウムを撹拌しながら添
加すると、白色固体の沈殿が生じた。この沈殿物をメンブランフィルタで濾過し、そして
水で洗浄した。減圧下で乾燥させて、｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２−（５−｛２−［
（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メトキ
シブタノイル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロ
イソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエ
チル｝カルバミン酸メチル（０．００８ｇ，６１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ： ４００
ＭＨｚ， （ＭｅＯＤ） δ： （回転異性体の混合物） ８．３７ （ｍ， １Ｈ），
７．９６−７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０−７．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ７
．３５−７．５２ （ｍ， ６Ｈ）， ６．９８−７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５
２ （ｓ， １Ｈ）， ５．２６−５．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２
Ｈ）， ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｓ，
６Ｈ）， ３．５０−３．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ３
．２９−３．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６８−２．７
２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７−２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９−２．１５
（ｍ， ６Ｈ）， １．１８ （ｄ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８８５．７３
［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例ＣＥ
［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−３−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３
’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−２−アザビシクロ［３．
１．０］ヘキサ−２−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸
メチル。 ［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−３−［９−（４，４，５，５−テトラメ
チル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［
４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−２−アザビシク
ロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カル
バミン酸メチルを、［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−２−［９−（４
，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−
ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−
イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン
酸メチルについての手順に従って、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸を（２Ｓ，４Ｓ
）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−エトキシピロリジン−２−カルボン酸
の代わりに使用することにより調製した。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［Ｎ−（メトキシカ
ルボニル）−Ｌ−バリル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−１，
１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール
−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−
１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。 ［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−３−［９−（
４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１
−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２
−イル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−３−メチル−１−オキ
ソブタン−２−イル］カルバミン酸メチル（０．１９ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳ
Ｏ（２．０ｍＬ）とジオキサン（２．０ｍＬ）との混合物中の溶液に、（２Ｓ，４Ｓ）−
２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジ
ン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、テトラキス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３５ｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）、［１，１
′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．０２５ｇ，０
．０３４ｍｍｏｌ）、および水性炭酸カリウム（２Ｍ，０．５ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を
添加した。この溶液をアルゴンで５分間脱気し、そして撹拌しながら９０℃で６時間加熱
した。この溶液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセライトで濾過した。そ
の濾液を減圧下で濃縮し、そしてシリカカラムクロマトグラフィー（２％〜２５％のＣＨ
２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）および分取逆相ＨＰＬＣ（１０％〜５５％のＭｅＣＮ／水（０．１
％のＴＦＡを含む））により精製した。所望の画分を合わせて減圧下で濃縮して、揮発性
有機物を除去した。その水層を水性重炭酸ナトリウムで塩基性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２
で抽出した（３回）。その有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃
縮して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［Ｎ−（メト
キシカルボニル）−Ｌ−バリル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝
−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダ
ゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリ
ジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２５ｇ，１１％）を得た。
｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−
｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−２−ア
ザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’
，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール
−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェ
ニルエチル｝カルバミン酸メチル。 （２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（１Ｓ，３Ｓ
，５Ｓ）−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−２−アザビシクロ［３．
１．０］ヘキサ−３−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］
ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４
−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２５ｇ，０
．０３２ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．２５ｍＬ）との混
合物中の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中，４Ｍ，０．５０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を添加
した。この溶液を室温で１２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固させた。ＣＨ２Ｃｌ２
（０．５ｍＬ）に懸濁させたこの粗製中間体に、（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミ
ノ）−２−フェニル酢酸（０．０１２ｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．
０５ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃まで冷却し、そしてＣＯ
ＭＵ（０．０２３ｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０℃で３０分間撹
拌し、この溶液をＤＭＦおよび水性ＬｉＯＨ（２．５Ｍ，２滴）で希釈し、そして減圧下
で濃縮してＣＨ２Ｃｌ２を除去した。その粗製残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（１０％〜５５％
のＭｅＣＮ／水（０．１％のＴＦＡを含む））により精製した。所望の画分を合わせて減
圧下で濃縮して、揮発性有機物を除去した。水性重炭酸ナトリウムを撹拌しながら添加す
ると、白色固体の沈殿が生じた。この沈殿物をメンブランフィルタで濾過し、そして水で
洗浄した。減圧下で乾燥させて、｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−
［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３
−メチルブタノイル｝−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−１，１１
−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９
−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−
イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル（０．０１５ｇ，５５％
）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ： ４００ ＭＨｚ， （ＭｅＯＤ） δ： （回転異性体の混
合物） ８．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４−７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５
４−７．７８ （ｍ， ６Ｈ）， ６．９３−７．００ （ｍ， １Ｈ）， ５．７２
（ｍ， １Ｈ）， ５．４６ （ｓ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１
４−５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３
Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２−３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２
４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７−２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１−２．６２
（ｍ， ３Ｈ）， ２．０１−２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６−１．９９ （ｍ
， ３Ｈ）， ０．９９−１．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｄ， ３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８８２．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例ＣＦ
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニ
ル）−Ｌ−イソロイシル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−
５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−
ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル。 （１−｛４−（メトキシメチル）−２−［９−（４，４，５，５−テ
トラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロ
メノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン
−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸メチル（０．４
７ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）とジオキサン（４．０ｍＬ）との
混合物中の溶液に、（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−
イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキ
ソペンタン−２−イルカルバミン酸メチル（０．２６ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、テトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０９０ｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）、［１
，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．０６１ｇ
，０．０８３ｍｍｏｌ）、および水性炭酸カリウム（２Ｍ，１．２ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ
）を添加した。この溶液をアルゴンで５分間脱気し、そして撹拌しながら９０℃で６時間
加熱した。この溶液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセライトで濾過した
。その濾液を減圧下で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機溶液を水およびブ
ラインで洗浄し、そしてその水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフ
ィー（１０％〜１００％のＥｔＯＡｃ（５％のＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し
て、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボ
ニル）−Ｌ−イソロイシル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール
−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２
−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５ｇ，４０％）を得た。
｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２
Ｓ，３Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルペンタノイル｝−５−
メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロ
イソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−
４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カ
ルバミン酸メチル。 （２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−
（メトキシカルボニル）−Ｌ−イソロイシル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１
Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７
］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン
−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７５ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ
２（２．０ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）との混合物中の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン
中，４Ｍ，１．６ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を４０℃で１時間撹拌し
、室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮乾固させた。ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）に懸濁
させたこの粗製中間体に、（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢
酸（０．０７０ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ，０．８６ｍｍ
ｏｌ）を添加した。得られた溶液を−４０℃まで冷却し、そしてＣＯＭＵ（０．１５ｇ，
０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を３０分間かけて室温まで温め、そしてＣＨ
２Ｃｌ２で希釈した。この溶液を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。その水層をＣＨ
２Ｃｌ２で逆抽出し、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で
濃縮した。その粗製残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（１０％〜５８％のＭｅＣＮ／水（０．１％
のＴＦＡを含む））により精製した。所望の画分を合わせて減圧下で濃縮して、揮発性有
機物を除去した。水性重炭酸ナトリウムを撹拌しながら添加すると、白色固体の沈殿が生
じた。この沈殿物をメンブランフィルタで濾過し、そして水で洗浄した。減圧下で乾燥さ
せて、｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルペンタノイル｝−
５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒ
ドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル
）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル
｝カルバミン酸メチル（０．０７９ｇ，４１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ： ４００ ＭＨ
ｚ， （ＭｅＯＤ） δ： （回転異性体の混合物） ８．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７
．９３−７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６−７．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３
５−７．４８ （ｍ， ７Ｈ）， ５．５３ （ｓ， １Ｈ）， ５．３６−５．３９
（ｍ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１
４−４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３
Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ （ｓ，
３Ｈ）， ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６−２．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ２
．２４−２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８−２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９
１ （ｍ， １Ｈ）， １．６１−１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｄ， ３
Ｈ）， １．１３−１．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８０−０．９７ （ｍ， ３Ｈ）
． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８９８．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例ＣＧ
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２
Ｓ，３Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルペンタノイル｝−５−
メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロ
イソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−
４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−
イル｝カルバミン酸メチル。 （２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１
−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−イソロイシル］−５−メチルピロリジン−２−イ
ル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’
：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピ
ロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７５ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．２５ｍＬ）との混合物中の溶液に、ＨＣｌ（
ジオキサン中，４Ｍ，０．７ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を４０℃で１
時間撹拌し、室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮乾固させた。ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍ
Ｌ）に懸濁させたこの粗製中間体に、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−
メチルブタン酸（０．０２０ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０４３ｇ，０．１
１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。この反
応物を室温で２時間撹拌した。この反応物をＤＭＦおよび水性ＬｉＯＨ（２．５Ｍ，３滴
）で希釈し、そしてそのＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去した。その粗製残渣を分取逆相ＨＰ
ＬＣ（１０％〜５８％のＭｅＣＮ／水（０．１％のＴＦＡを含む））により精製した。所
望の画分を合わせて減圧下で濃縮して、揮発性有機物を除去した。水性重炭酸ナトリウム
を撹拌しながら添加すると、白色固体の沈殿が生じた。この沈殿物をメンブランフィルタ
で濾過し、そして水で洗浄した。減圧下で乾燥させて、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ
）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（メトキシカル
ボニル）アミノ］−３−メチルペンタノイル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１
Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７
］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン
−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（０．０
３１ｇ，３８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ： ４００ ＭＨｚ， （ＭｅＯＤ） δ： （
回転異性体の混合物） ８．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１−９．９７ （ｍ， ２
Ｈ）， ７．５０−７．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５−７．３８ （ｍ， ２Ｈ）
， ５．１７−５．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４−
４．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）
， ３．５１− ３．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１
（ｍ， １Ｈ）， ２．５５−２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３−２．３３ （
ｍ， １Ｈ）， １．９２−２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７−１．８９ （ｍ，
１Ｈ）， １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｄ， １Ｈ）， １．１１−１
．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１−０．９８ （ｍ， １２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ ８６４．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例ＣＨ
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（メトキシメチル）−２−［９−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４
’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カ
ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル： 表題化合物を、実施例ＡＡにおいてと同様にして、ただし
、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピ
ロリジン−２−カルボン酸を（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン
−２−カルボン酸の代わりに使用して得た。
２−［４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−９−（４，４，５，５−テト
ラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメ
ノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール： （２Ｓ，４Ｓ）−４−
（メトキシメチル）−２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフ
ト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル（３１０ｍｇ，０．５０７ｍｍｏｌ）を２ｍＬのエタノール中１．２５ＮのＨＣｌで処
理し、そして室温で２時間、次いで５０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で
濃縮して、暗黄色固体を得、これを次の工程で直接使用した。
［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−２−［９−（４，４，５，５−テ
トラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロ
メノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン
−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチル： （Ｓ
）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１０７ｍｇ，０．６０８
ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３１ｍｇ，０．６０８ｍｍｏｌ）および６ｍＬのＤＭＦ中１０
％のＤＩＰＥＡの混合物を５分間予め活性化させ、次いでこれを上記工程から得たアミン
塩に添加し、そして一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム
との間で分配した。その有機相を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精
製した。（１０３ｍｇ）。
２−［５−（２−｛１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）バリル］−４−（メトキシメチ
ル）ピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］
ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４
−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル： 表題化合物を、実施例ＡＡに
おいてと同様にして、ただし、［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−２−
［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−
１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾ
ール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］
カルバミン酸メチル（１０３ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）を２−［９−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソ
クロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリ
ジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用し、そして（Ｓ）−１−（（Ｓ）
−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メ
チル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（５８ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ
）を（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリ
ジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチルの代わ
りに使用して得た。（５０．０ｍｇ）。
｛１−［４−（メトキシメチル）−２−｛９−［２−（４−メチルピロリジン−２−イ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’
：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３
−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル： ２−［５−（２−｛１
−［Ｎ−（メトキシカルボニル）バリル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イ
ル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イ
ミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチルピロリジン−１
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）を２ｍＬのエタノール
中１．２５ＮのＨＣｌで処理し、そして６０℃で２時間加熱し、次いでこれを減圧下で濃
縮し、そして高真空下でポンプで乾燥させ、そして次の工程で直接使用した。
｛１−［２−｛９−［２−（１−｛［（メトキシカルボニル）アミノ］（フェニル）ア
セチル｝−４−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−１，
１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール
−２−イル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキ
ソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル： （Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ
）−２−フェニル酢酸（１３ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（３０ｍｇ，０．０
６９ｍｍｏｌ）の、０．５００ｍＬのＤＭＦおよびＤＩＰＥＡ（０．０３３ｍＬ，０．１
８９ｍｍｏｌ）中のの混合物を１５分間予め活性化させ、その後、それを先の工程から得
られた固体の粗製アミン塩に添加し、そして一晩撹拌した。その生成物を逆相ＨＰＬＣに
より精製した。その生成物を、２ｍＬの１：１のアセトニトリル：メタノールに溶解させ
てポリマー担持カーボネートの予め充填されたカートリッジに通すことによって、遊離塩
基に転換した。濃縮および乾燥により、オフホワイトの粉末を得た。（２３．３ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８８３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ−３ＣＮ） ８．１７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７８ （ｍ，
１Ｈ）， ７．５９６−７．５２１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４５５−７．３４７ （
ｍ， ６Ｈ）， ７．２１８ （ｓ， １Ｈ）， ５．４８２ （ｓ， １Ｈ）， ５．
３１０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．９９９ （ｑ， ２Ｈ
， Ｊ＝ １４ Ｈｚ）， ４．３７２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ）， ４
．２７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８００−３．６９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３２
（ｓ， ３Ｈ） ３．５９７−３．４４５ （ｍ， ７Ｈ）， ３．３５５ （ｓ，
３Ｈ）， ２．８７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８３
（ｍ， ２Ｈ）， ２．２２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６４ （ｍ， １Ｈ），
１．０７０ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， １．０２０ （ｄ， ３Ｈ，
Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ０．８９８ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）。
実施例ＣＩ
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロ
メノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イル］−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
表題化合物を、実施例ＡＡにおいてと同様にして、ただし、［（２Ｓ）−３−メチル−１
−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：
６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−１−
オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチル（３０７ｍｇ，０．４８１ｍｍｏｌ）を２
−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダ
ゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸の代わりに使用し、そして（Ｓ）−１−
（（Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）
−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（１８１ｍｇ，０．４８
１ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メ
チルの代わりに使用して得た。（２００．８ｍｇ）。
｛（２Ｓ）−３−メチル−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−（９−｛２−［（
２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−
１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾ
ール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸
メチル： （２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシ
カルボニル）−Ｌ−バリル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロ
イソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（２００ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）を２ｍＬのエタノール中１．２５ＮのＨＣｌで
処理し、そして６０℃で２時間加熱し、次いでこれを減圧下で濃縮し、そして高真空下で
ポンプで乾燥させ、そして次の工程で直接使用した。
｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２
Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−メチルピ
ロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト
［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチ
ルピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル：
（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（１３ｍｇ，０．０６３
ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（３０ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）の、１．５ｍＬのＤＭＦ中の混
合物を５分間予め活性化させ、その後、これを先の塩から得たアミンの、１．５ｍＬのＤ
ＭＦおよびＤＩＰＥＡ（０．１３７ｍＬ，０．７８６ｍｍｏｌ）中の溶液に添加し、そし
て一晩撹拌した。その生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。その生成物を、２ｍＬの１
：１のアセトニトリル：メタノールに溶解させてポリマー担持カーボネートの予め充填さ
れたカートリッジに通すことによって、遊離塩基に転換した。濃縮および乾燥により、オ
フホワイトの粉末を得た。（２５．８ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８５３．８［Ｍ＋
Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ−３ＣＮ） ８．１６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８１ （ｍ，
１Ｈ）， ７．６０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３
３−７．３０５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２２９ （ｓ， １Ｈ）， ５．４８２ （ｓ
， １Ｈ）， ５．２９０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９
９７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３７２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ）， ４．
２６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３５−３．４４５ （ｍ， １０Ｈ）， ２．５７３
（ｍ， ４Ｈ）， ２．１９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１７ （ｍ， １Ｈ），
１．７６０ （ｍ， １Ｈ）， １．２０４ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ），
１．０６８ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， １．０１０ （ｄ， ３Ｈ
， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ０．８８７ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）
。
実施例ＣＪ
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル
］ピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナ
フト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−
（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル： 表題化合物を、実
施例ＢＯ（化合物（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メ
トキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，４，５，
１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾ
ール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジ
ン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）においてと同様にして、ただし、工程６において
（Ｓ）−１−（べンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を（２Ｓ，５Ｓ
）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−
メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに使用して得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（メトキシメチル）−２−（５−｛２−［（２Ｓ）−ピロリジン
−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２
−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カ
ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル： （２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ）−１−［（
ベンジルオキシ）カルボニル］ピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメ
ノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチル（７２４ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）と７０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃとの、２０ｍＬの
エタノール中の混合物を、１気圧で一晩水素化した。さらなる１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍ
ｇ）および固体のＮａＨＣＯ３を添加し、そして水素化を４時間続けた。セライトでの濾
過およびその濾液の減圧下での濃縮により、生成物を暗褐色固体（４５４ｍｇ）として得
た。逆相ＨＰＬＣにより精製して、６５ｍｇの精製された生成物を得た。
｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（メトキシメ
チル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロ
イソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピ
ロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル： （Ｒ
）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（２２ｍｇ，０．１０５ｍｍ
ｏｌ）、ＣＯＭＵ（４５ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）、および（２Ｓ，４Ｓ）−４−（メ
トキシメチル）−２−（５−｛２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジ
ヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イ
ル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（
６５ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）の、１．５ｍＬのＤＭＦ中１０％のＤＩＰＥＡの混合物
を１．５時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分
配した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。そ
の粗製中間体を８ｍＬのエタノール中１．２５ＮのＨＣｌで５０℃で４時間で処理した。
飽和重炭酸ナトリウムを添加し、そしてその遊離塩基をジクロロメタンに抽出した。（１
０６ｍｇ）。
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−
２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝ピロリジン−２−イル
］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミ
ダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロ
リジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル：
｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（メトキシメ
チル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロ
イソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピ
ロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル（５５ｍ
ｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブ
タン酸（１４ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３２ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）
および０．４ｍＬのＤＭＦ中１０％のＤＩＰＥＡの混合物を室温で１時間撹拌した。その
生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。その生成物を、２ｍＬの１：１のアセトニトリル
：メタノールに溶解させてポリマー担持カーボネートの予め充填されたカートリッジに通
すことによって、遊離塩基に転換した。その溶出物を濃縮し、１：１のアセトニトリル：
水中１％のＴＦＡに溶解させ、凍結させ、そして凍結乾燥させて、生成物をトリフルオロ
酢酸塩として得た。（３０．７ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８６９．９［Ｍ＋Ｈ］＋
。
｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メト
キシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン
−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４
’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イ
ル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル： ｛（１Ｒ）−２−［（
２Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−
イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３
’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−
２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル（５１ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ
）、（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（１４
ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）および０．４
ｍＬのＤＭＦ中１０％のＤＩＰＥＡの混合物を室温で１時間撹拌した。その生成物を逆相
ＨＰＬＣにより精製した。その生成物を、２ｍＬの１：１のアセトニトリル：メタノール
に溶解させてポリマー担持カーボネートの予め充填されたカートリッジに通すことによっ
て、遊離塩基に転換した。その溶出物を濃縮し、１：１のアセトニトリル：水中１％のＴ
ＦＡに溶解させ、凍結させ、そして凍結乾燥させて、生成物をトリフルオロ酢酸塩として
得た。（２４ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８８５．８［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤ−３ＣＮ） ７．６３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３４ （ｍ， ３Ｈ），
７．３３０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６４ （ｍ，
１Ｈ）， ６．９８３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７４７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１２７
（ｍ， １Ｈ）， ５．５８４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ５．４
３１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２９ （ｓ， ２Ｈ）
， ４．４４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３８ （ｍ
， １Ｈ）， ３．６６２−３．５３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７２ （ｓ， ３Ｈ
） ３．５５２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４４−３．３１０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．
２４０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６１８ （ｍ， １Ｈ
）， ２．４６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２９ （
ｍ， １Ｈ）， ２．０４１ （ｍ， １Ｈ）， １．８９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．
１０７ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）。
実施例ＣＫ
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カル
ボニル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’
，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール
−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
表題化合物を、実施例ＢＯ（化合物（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ
）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イ
ル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１
，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキ
シメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）においてと同様にして、ただ
し、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（べンジルオキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−
カルボン酸を（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−
メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに使用して得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（メトキシメチル）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−
メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７
］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピ
ロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル： ６８３Ａ（８３０ｍｇ，１．０８ｍｍｏ
ｌ）および１００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃの、２０ｍＬのエタノール中の混合物を１気圧で
一晩水素化した。さらなる１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）および固体のＮａＨＣＯ３を添
加し、そして水素化を４時間続けた。セライトでの濾過およびその濾液の減圧下での濃縮
により、生成物を暗褐色固体（７２２ｍｇ）として得た。逆相ＨＰＬＣにより精製して、
１００ｍｇの精製された生成物を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニ
ル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−
ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−
イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カ
ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル： （２Ｓ，４Ｓ）−４−（メトキシメチル）−２−（５−｛
２−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソク
ロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−
イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０１ｍｇ，
０．１５９ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミ
ノ）ブタン酸（３０ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６１ｍｇ，０．１５９ｍｍ
ｏｌ）および２ｍＬのＤＭＦ中１０％のＤＩＰＥＡの混合物を、室温で１．５時間撹拌し
た。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、そしてその生成物をジクロロメタンに抽出し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この粗製生成物を５ｍＬのエ
タノール中１．２５ＮのＨＣｌで５０℃で４時間処理し、次いでこれを減圧下で濃縮した
。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、そしてその生成物をジクロロメタンに抽出し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。（７４．６ｍｇ）。
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２
Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝−５−
メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７
］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−
４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−
イル｝カルバミン酸メチル： ｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−［（２Ｓ，５Ｓ）
−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］
−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６
，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イ
ル］−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（７４．６ｍｇ，０．１０５ｍ
ｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１８．５
ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４４ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）および０．６
ｍＬのＤＭＦ中１０％のＤＩＰＥＡの混合物を室温で１時間撹拌した。その生成物を逆相
ＨＰＬＣにより精製した。（４８．１ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８６６．１［Ｍ＋
Ｈ］＋。
実施例ＣＬ
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミ
ダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト
［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カ
ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル： 表題化合物を、化合物（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−
｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロ
リジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［
１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メト
キシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルについての実施例ＢＯにおい
てと同様に、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−
メチルブタノイル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−カルボン酸を（２Ｓ
，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン
−２−カルボン酸の代わりに使用し、そして（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸を（２Ｓ，５Ｓ）−
１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチ
ルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに使用することによって調製した。
｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２
Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−（トリフ
ルオロメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−
ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−
イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエ
チル｝カルバミン酸メチル： （２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１
−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジ
ン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［
４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシ
メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（＜０．４１２ｍｍｏｌ，先の工
程から得た粗製物）を６ｍＬのジオキサン中４ＮのＨＣｌで室温で一晩、次いで５０℃で
１時間処理した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加し、そして塩酸塩の沈殿物を減圧
濾過により集めた。（１２６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）。この物質を、（Ｒ）−２−（メ
トキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（３４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、ＣＯＭ
Ｕ（７０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、および１．６ｍＬのＤＭＦ中１０％のＤＩＰＥＡと
合わせた。室温で１時間後、この混合物を２５ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムに撹拌しなが
ら滴下により添加し、そして得られた沈殿物を減圧濾過により集めた。そして２ｍＬの水
で洗浄した。その生成物を精製し、次いで逆相ＨＰＬＣにより再度精製した。（３．５ｍ
ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例ＣＭ
（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル： （２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピロリジ
ン−２−カルボン酸（５．２ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルア
ミン塩酸塩（２．４ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０．４ｇ，２７．２ｍｍｏｌ
）およびＤＩＰＥＡ（９．５ｍＬ，５４．５ｍｍｏｌ）の、１１４ｍＬのＤＭＦ中の混合
物を室温で一晩撹拌した。この混合物を酢酸エチルに抽出し、そして飽和重炭酸塩および
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。次いで、これをジエ
チルエーテル（１００ｍＬ）に溶解させ、そして水で洗浄して残留ＤＭＦを除去し、乾燥
させ、濾過し、そして濃縮して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（メトキシ（メチル）カルバモイ
ル）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの淡黄色油状物（５．３
０ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）にした。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−４−メチルピロリジン−
１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．３０ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）を１２０ｍＬのＴＨ
Ｆに溶解させ、−７８℃まで冷却し、そして水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１Ｍ
，１９．５ｍＬ，１９．５ｍｍｏｌ）を添加漏斗で滴下することにより処理した。１時間
後、この混合物を０℃にし、そしてこの温度で２時間維持した。５０ｍＬの水中３．０ｇ
のＫＨＳＯ４を滴下により添加することによってこれをクエンチし、氷浴から外し、そし
て室温で１５分間撹拌した。その生成物を７５ｍＬずつの酢酸エチルで３回抽出し、そし
てブラインで洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮し
て、粗製（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルを得た。（４．８９ｇ）を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル： （２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−４−メチルピロリジ
ン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．８９ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）、水酸化アンモ
ニウム（１７ｍＬ）および水（１７ｍＬ）の溶液に、グリオキサール（水中４０％，１４
．６ｍＬ，１２８ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そして得られた混合物を室温で一晩撹
拌した。飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を７５ｍＬず
つのジクロロメタンで４回で抽出した。その有機相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過し、そして濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、
合計３．７６ｇの生成物を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピ
ロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル： （２Ｓ，４Ｓ）−２−（１Ｈ−イミダゾ
ール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ
，３．９７ｍｍｏｌ）、ヨウ素（２．２２ｇ，８．７５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム
（１．３ｇ，１２．３１ｍｍｏｌ）の、２０ｍＬのジオキサンおよび１３．２５ｍＬの水
中の混合物を箔で覆い、そして室温で一晩撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、
そして１０％のチオ硫酸ナトリウム（５ｍＬ）で処理し、そして１０分間撹拌した。その
有機相をブラインで洗浄し、次いでその水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４
，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２５ｇ）を淡黄色固体として得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メ
チルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２５ｇ，４．４ｍｍｏｌ）の、
１８ｍＬのエタノールおよび１８ｍＬの水中の溶液を亜硫酸ナトリウム（５．５９ｇ，４
４．４ｍｍｏｌ）で処理し、そして９０℃で一晩加熱した。この混合物を酢酸エチルと水
との間で分配した。その水相をさらなるた酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機相を
ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製して、７６６ｍｇの（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ
−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
を得た。
実施例ＣＮ
（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロシクロペ
ンタ［ｂ］ピロール−１，２（２Ｈ）−ジカルボキシレート： 市販の（２Ｓ，３ａＳ，
６ａＳ）−２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール
−１，２（２Ｈ）−ジカルボキシレート（４．７０ｇ，１６．６８ｍｍｏｌ）の、塩化メ
チレン（４２ｍＬ）中の溶液に、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．２８ｇ，３３．３６
ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．８２ｍＬ，３３．３６ｍｍｏｌ
）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．２０ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を添加した
。この溶液を空気下で１６時間撹拌した。完了したら、この反応物を減圧中で濃縮し、酢
酸エチルで希釈し、そして１ＮのＨＣｌで洗浄した。その水層を酢酸エチルで２回逆抽出
し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得ら
れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜４０％の酢酸エチル）によ
り精製して、（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒド
ロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１，２（２Ｈ）−ジカルボキシレートを得、これをさら
に精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６８．４７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロシク
ロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸： 撹拌棒および（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−
２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１，２（
２Ｈ）−ジカルボキシレート（５．７６ｇ，１６．６８ｍｍｏｌ）を入れた２５０ｍＬの
丸底フラスコに、１０％の炭素担持パラジウム（１．７７ｇ）を添加した。エタノールを
この混合物上に注ぎ、そしてこの反応混合物を排気して水素ガスでフラッシュすることを
３回行った。この懸濁物を水素雰囲気下室温で２４時間撹拌した。完了したら、この反応
混合物をセライトで濾過し、そして濃縮して、（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（
４．４５ｇ，＞９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５６．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例ＣＯ
２−［５−（２−｛（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−
Ｌ−バリル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル｝−１，１１−ジヒド
ロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）
−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル： こ
の化合物を、（２Ｒ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル
）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−３，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３
’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２
−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと類似の様式で、（２Ｓ，３ａＳ
，６ａＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピ
ロール−２−カルボン酸を９−ブロモ−３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ナフ
ト［２，３−ｃ］クロメン−８（９Ｈ）−オンの最初のアルキル化のために代わりに使用
して作製した。２−［５−（２−｛（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−［Ｎ−（メトキシカ
ルボニル）−Ｌ−バリル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル｝−１，
１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール
−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチルの合成における反応は、（２Ｒ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メ
トキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−３，１１−ジヒドロイソク
ロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−
イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成において
と類似の生成物収率を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例ＣＰ
｛（１Ｒ）−２−［２−（５−｛２−［（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−
２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝オクタヒドロシクロペ
ンタ［ｂ］ピロール−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，
７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）
ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル： ２
−［５−（２−｛（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−
バリル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイ
ソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１
Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２
８ｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（１．６ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．３３ｍＬ
）との混合物中の溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ，１．２４ｍＬ，４．９ｍ
ｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で１．５時間撹拌し、そして濃縮乾固させた。この
中間体をＣＨ２Ｃｌ２（１．６ｍＬ）に溶解させた。次いで、（Ｒ）−２−（メトキシカ
ルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（０．０５２ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰ
ＥＡ（０．０８７ｍＬ，０．４９６ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。この反応混合物を
−４０℃（外部温度，ＭｅＣＮ／ＣＯ２（ｓ）浴）まで冷却した。次いで、ＣＯＭＵ（０
．１１３ｇ，０．２６５ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を１．５時間かけて０℃まで温
めた。ＬＣＭＳにより確認して完了したら、この溶液をＤＭＦで希釈し、そして濃縮した
。その粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉカラム，１０％〜４７％のＭｅＣＮ／Ｈ
２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む））により精製し、そして所望の画分を合わせた。水層が
残るまでこの溶液を濃縮し、そしてこの溶液が塩基性になるまで水性重炭酸塩（飽和）を
ゆっくりと添加した。得られたスラリーを室温で２時間撹拌し、そして濾過した。得られ
た固体を減圧中で乾燥させて、｛（１Ｒ）−２−［２−（５−｛２−［（２Ｓ，３ａＳ，
６ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノ
イル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソ
クロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ
−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル
｝カルバミン酸メチル（０．０６８ｇ，４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８６５
．７［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ ８．４４
- ８．３０ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ - ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８
１ - ７．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５０ - ７．１１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．
０９ - ６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７２ - ５．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ５
．４１ （ｓ， １Ｈ）， ５．３４ - ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２ （
ｓ， ３Ｈ）， ４．６９ - ４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ - ４．１９
（ｍ， １Ｈ）， ４．０３ - ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ - ３．９１
（ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｄ， ４Ｈ）， ２．９８ - ２．９１ （ｍ，
１Ｈ）， ２．８８ - ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ - ２．４８ （ｍ，
１Ｈ）， ２．２７ - ２．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１１ - ２．００ （ｍ
， ３Ｈ）， ２．００ - １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ - １．７２ （
ｍ， １Ｈ）， １．３１ - １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９３ （ｄ， ６Ｈ
）。
実施例ＣＱ
｛（２Ｓ）−１−［２−（５−｛２−［（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−
２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝オクタヒドロシクロペ
ンタ［ｂ］ピロール−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，
７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）
ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチ
ル： ２−［５−（２−｛（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル
）−Ｌ−バリル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル｝−１，１１−ジ
ヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（
０．０３０ｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（０．３９ｍＬ）とＭｅＯＨ（０
．０７８ｍＬ）との混合物中の溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ，０．２９ｍ
Ｌ，１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で１．５時間撹拌し、そして濃縮乾
固させた。
この中間体をＣＨ２Ｃｌ２（０．３９ｍＬ）に溶解させた。次いで、（Ｓ）−２−（メ
トキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．００７ｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）
およびＤＩＰＥＡ（０．０２０ｍＬ，０．１１６ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。ＨＡ
ＴＵ（０．０１８ｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を室温で撹拌した。完
了したら、この溶液をＤＭＦで希釈し、そして濃縮した。その粗製生成物を分取ＨＰＬＣ
（Ｇｅｍｉｎｉカラム，１０％〜４７％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）
）により精製し、そして所望の画分を合わせ、そして凍結乾燥させて、｛（２Ｓ）−１−
［２−（５−｛２−［（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカ
ルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール
−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２
−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イ
ル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（０．０１０ｇ，
３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例ＣＲ
［（１Ｓ）−２−［２−（５−｛２−［（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−
２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝オクタヒドロシクロペ
ンタ［ｂ］ピロール−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，
７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）
ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
エチル］カルバミン酸メチル： この化合物を、｛（２Ｓ）−１−［２−（５−｛２−［
（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−
３−メチルブタノイル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル］−１，１
１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−
９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１
−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチルと類似の様式で、（Ｓ）−２−（メトキ
シカルボニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸を（Ｓ）−
２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸の代わりに使用して作製して、
［（１Ｓ）−２−［２−（５−｛２−［（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２
−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝オクタヒドロシクロペン
タ［ｂ］ピロール−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７
］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピ
ロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エ
チル］カルバミン酸メチル（０．０３９，５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８７
４．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ ８．５
８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２６ - ８．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９６ - ７．
７５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６５ - ７．５４ （ｍ， ５Ｈ）， ５．３６ - ５
．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３４ - ４．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９７ -
３．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ４Ｈ）， ３．５３ - ３．４４
（ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ - ２．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３２ - ２．０２
（ｍ， ７Ｈ）， １．９５ - １．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．７７ - １．５
４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ - １．２４ （ｍ， ５Ｈ）， １．１０ - ０．
９９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９２ - ０．８５ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例ＣＳ
２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（ジフルオロメトキシ）メチル］−１−［
Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒド
ロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）
−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル： こ
の化合物を、２−［５−（２−｛（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−［Ｎ−（メトキシカル
ボニル）−Ｌ−バリル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル｝−１，１
１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−
９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルと類似の様式で、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（
（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン−２−カルボン酸を９−ブロモ−３−クロロ
−１０，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ナフト［２，３−ｃ］クロメン−８（９Ｈ）−オンの最
初のアルキル化のために代わりに使用して作製した。２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）
−４−［（ジフルオロメトキシ）メチル］−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バ
リル］ピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７
］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピ
ロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成における反応は、２−［５−（２−｛
（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］オクタヒ
ドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’
，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール
−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成においてと類似の生成
物収率を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８１５．０４［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ
， １Ｈ）， ７．９６ - ７．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）
， ７．６０ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０ - ７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１
０ （ｓ， １Ｈ）， ６．４６ （ｔ， １Ｈ）， ５．５１ （ｓ， １Ｈ）， ５
．３９ - ５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ５．３１ - ５．２８ （ｍ， ２Ｈ），
４．４３ - ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄ， １Ｈ）， ４．１３ -
４．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７５ - ３．６２ （ｍ， ７Ｈ）， ３．５１
- ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ - ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９
３ - ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ - ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．
４７ - ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ - ２．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ２
．０１ - １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｄｄ， ６Ｈ）。
実施例ＣＴ
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［Ｎ−（メトキシカ
ルボニル）−Ｌ−バリル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−１，
１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール
−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−
１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル： この化合物を、（２Ｒ）−２−［５−（２−｛（２
Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−３，
１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール
−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチルと類似の様式で、（１Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−
アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸を９−ブロモ−３−クロロ−１０
，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ナフト［２，３−ｃ］クロメン−８（９Ｈ）−オンの最初のア
ルキル化のために代わりに使用し、そして（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチルをＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｒａカップリングのために代わりに使用して、作製し
た。（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［Ｎ−（メトキシ
カルボニル）−Ｌ−バリル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−１
，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾー
ル−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン
−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成における反応は、（２Ｒ）−２−［５−（２−
｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝
−３，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダ
ゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルの合成においてと類似の生成物収率を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７９
１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−
｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−２−ア
ザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’
，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール
−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェ
ニルエチル｝カルバミン酸メチル： （２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ
，５Ｒ）−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−２−アザビシクロ［３．
１．０］ヘキサ−３−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］
ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４
−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６０ｇ，０
．０７６ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（０．７６ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）との
混合物中の溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ，０．５７０ｍＬ，２．２８ｍｍ
ｏｌ）を添加した。この溶液を室温で２時間撹拌し、そして濃縮乾固させた。
この中間体をＣＨ２Ｃｌ２（０．７６ｍＬ）に溶解させた。次いで、（Ｒ）−２−（メ
トキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（０．０２４ｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）お
よびＤＩＰＥＡ（０．０４０ｍＬ，０．２２８ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。この反
応混合物を−４０℃（外部温度，ＭｅＣＮ／ＣＯ２（ｓ）浴）まで冷却した。次いで、Ｃ
ＯＭＵ（０．０５２ｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を０℃まで１．５時
間かけて温めた。ＬＣＭＳにより確認して完了したら、この溶液をＤＭＦで希釈し、そし
て濃縮した。その粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉカラム，１０％〜４５％のＭ
ｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む））により精製し、そして凍結乾燥させて、｛
（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛（
２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−２−アザビ
シクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３
’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２
−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニル
エチル｝カルバミン酸メチル（０．０２８ｇ，４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ
８８１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ ８．
４５ - ８．３３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ - ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７
．９１ - ７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ - ７．６７ （ｍ， １Ｈ），
７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ - ７．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０９ -
６．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６２ - ５．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２９
（ｔ， １Ｈ）， ５．２４ - ５．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６１ （ｄ，
１Ｈ）， ４．３７ - ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ - ３．７３ （ｍ，
１Ｈ）， ３．６９ - ３．５６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５０ - ３．４０ （ｍ
， １Ｈ）， ３．２０ - ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｓ， １Ｈ）
， ２．８３ （ｄ， １Ｈ）， ２．６３ - ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４
７ - ２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ - ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．
１０ - １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ - １．２３ （ｍ， ３Ｈ）， １
．１９ - １．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ - ０．７８ （ｍ， ７Ｈ）。
実施例ＣＵ
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，
１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール
−２−イル）−４−［（ジフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル： この化合物を、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−
１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝
−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダ
ゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリ
ジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を３−（２−ブロモ
アセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−
オンの最初のアルキル化のために代わりに使用し、そして（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン−２−カ
ルボン酸をこの手順における他のアルキル化のために代わりに使用して、作製した。（２
Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）−５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−
ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−
イル）−４−［（ジフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチルの合成における反応は、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１
−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−
１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾ
ール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジ
ン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成においてと類似の生成物収率を与えた。ＭＳ
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７７２．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（ジ
フルオロメトキシ）メチル］−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］
−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［
４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾ
ール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン
−２−イル｝カルバミン酸メチル （２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）
−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−
イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナ
フト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−［（ジフルオロメトキシ）メチル］
ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０８１ｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）の
、ＣＨ２Ｃｌ２（１．０５ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．２１０ｍＬ）との混合物中の溶液に、
ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ，０．７８８ｍＬ，３．１５ｍｍｏｌ）を添加した。
この溶液を室温で２時間撹拌し、そして濃縮乾固させた。
この中間体をＣＨ２Ｃｌ２（１．０５ｍＬ）に溶解させた。次いで、（Ｓ）−２−（メ
トキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．０４０ｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）
およびＤＩＰＥＡ（０．０５５ｍＬ，０．３１５ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。ＨＡ
ＴＵ（０．１７６ｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を室温で撹拌した。完
了したら、この溶液をＤＭＦで希釈し、そして濃縮した。その粗製生成物を分取ＨＰＬＣ
（Ｇｅｍｉｎｉカラム，１０％〜４５％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）
）により精製し、そして所望の画分を合わせた。水層が残るまでこの溶液を濃縮し、そし
てこの溶液が塩基性になるまで、水性重炭酸塩（飽和）をゆっくりと添加した。得られた
スラリーを室温で２撹拌し、そして濾過した。得られた固体を減圧中で乾燥させて、｛（
２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（ジフルオ
ロメトキシ）メチル］−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−
メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，
３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−
２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−
イル｝カルバミン酸メチル（０．０２５ｇ，２７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８
８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ ８．４
９ - ８．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０８ - ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．
７９ - ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ６．４５ （ｔ， １Ｈ）， ５．３６ - ５
．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２ - ５．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７８ -
４．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５ - ４．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１６ -
４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ - ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５
- ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ - ２．７
０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ - ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ - ２．
２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ - ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ - １
．８７ （ｍ， ３Ｈ）， １．５１ （ｄ， ２Ｈ）， １．３４ - １．２０ （
ｍ， ２Ｈ）， １．１７ - ０．７６ （ｍ， １２Ｈ）。
実施例ＣＶ
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（ジフルオロメトキシ）メチル］−２−（
５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］
−３−メチルブタノイル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイ
ソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１
Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン
−２−イル｝カルバミン酸メチル： この化合物を、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−
｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロ
リジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［
１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メト
キシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと類似の様式で、（２Ｓ，４
Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ジフルオロメトキシ）メチル）
ピロリジン−２−カルボン酸を３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５
Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オンのアルキル化のために代わりに使用
し、そして（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリ
ジン−２−カルボン酸をこの手順における他のアルキル化のために代わりに使用して、作
製した。（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ
［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イル）−４−［（ジフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成における反応は、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ
，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−
２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−
ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチ
ル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成においてと類似の生成物収率を
与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７７２．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（ジフルオロメトキシ）メチル］−２−（
５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］
−３−メチルブタノイル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイ
ソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１
Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン
−２−イル｝カルバミン酸メチル： ＣＨ２Ｃｌ２（０．７３９ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．
１４８ｍＬ）との混合物の（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒ
ドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル
｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−［（ジフルオロメトキシ）メチル］ピロリジ
ン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５７ｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ
（１，４−ジオキサン中４Ｍ，０．５５５ｍＬ，２．２１８ｍｍｏｌ）を添加した。この
溶液を室温で２時間撹拌し、そして濃縮乾固させた。
この中間体をＣＨ２Ｃｌ２（０．７３９ｍＬ）に溶解させた。次いで、（Ｓ）−２−（
メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．０２８ｇ，０．１６３ｍｍｏｌ
）およびＤＩＰＥＡ（０．０３９ｍＬ，０．２２２ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。Ｈ
ＡＴＵ（０．１２４ｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を室温で撹拌した。
完了したら、この溶液をＤＭＦで希釈し、そして濃縮した。この粗製生成物を分取ＨＰＬ
Ｃ（Ｇｅｍｉｎｉカラム，１０％〜４６％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む
））により精製し、そして所望の画分を合わせ、そして凍結乾燥させて、｛（２Ｓ）−１
−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（ジフルオロメトキシ）メチル］−２−（５−｛２−［（２
Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタ
ノイル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’
，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール
−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カル
バミン酸メチル（０．０１１ｇ，１７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８８６．１［
Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ ８．６７ -
８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．２６ - ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ -
７．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６９ - ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４３
（ｔ， １Ｈ）， ５．４１ - ５．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４８ - ３．９
０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８２ （ｓ， １Ｈ）， ３．７１ - ３．５７ （ｍ，
５Ｈ）， ３．５３ - ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ - ３．０１ （ｍ
， ２Ｈ）， ２．９２ - ２．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６０ - ２．２５ （
ｍ， ４Ｈ）， ２．１５ - １．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．５７ （ｄ， ３Ｈ
）， １．２４ （ｄ， ２Ｈ）， １．０７ （ｄｄ， ２Ｈ）， ０．９８ - ０
．７７ （ｍ， ９Ｈ）。
実施例ＣＷ
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−４−［（ジフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン−２−イル｝−１，１１−
ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−
イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カ
ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル： この化合物を、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２
Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン
−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２
−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメ
チル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと類似の様式で、（２Ｓ，４Ｓ）−
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カル
ボン酸を３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ
］クロメン−８（９Ｈ）−オンのアルキル化のために代わりに使用し、そして（２Ｓ，４
Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ジフルオロメトキシ）メチル）
ピロリジン−２−カルボン酸をこの手順における他のアルキル化のために代わりに使用し
て、作製した。（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−４−［（ジフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン−２−イル｝
−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダ
ゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリ
ジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成における反応は、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［
５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−
メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７
］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−
４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成においてと
類似の生成物収率を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（ジ
フルオロメトキシ）メチル］−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］
−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［
４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾ
ール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−
オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル： ＣＨ２Ｃｌ２（１．１５ｍＬ）とＭｅ
ＯＨ（０．２３０ｍＬ）との混合物中の（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４
Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（ジフルオロメトキシ）メチル］
ピロリジン−２−イル｝−１，１１ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト
［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メ
トキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０９２ｇ，０．１１
５ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ，０．８６２ｍＬ，３．４４６ｍｍ
ｏｌ）を添加した。この溶液を室温で２時間撹拌し、そして濃縮乾固させた。
この中間体をＣＨ２Ｃｌ２（１．１４９ｍＬ）に溶解させた。次いで、（Ｓ）−２−（
メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．０４４ｇ，０．２５３ｍｍｏｌ
）およびＤＩＰＥＡ（０．０６０ｍＬ，０．３４５ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。Ｈ
ＡＴＵ（０．１９２ｇ，０．５０５ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を室温で撹拌した。
完了したら、この溶液をＤＭＦで希釈し、そして濃縮した。その粗製生成物を分取ＨＰＬ
Ｃ（Ｇｅｍｉｎｉカラム，１０％〜４５％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む
））により精製し、そして所望の画分を合わせた。水層が残るまでこの溶液を濃縮し、そ
してこの溶液が塩基性になるまで、水性重炭酸塩（飽和）をゆっくりと添加した。得られ
たスラリーを室温で２時間撹拌し、そして濾過した。得られた固体を減圧中で乾燥させて
、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（ジ
フルオロメトキシ）メチル］−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］
−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［
４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾ
ール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−
オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（０．０４２ｇ，４０％）を得た。ＭＳ（
ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９１６．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ
３ｏｄ） δ ８．５５ - ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ - ７．８５ （
ｍ， ２Ｈ）， ７．８３ - ７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．４４ （ｔ， １Ｈ
）， ５．３７ - ５．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４７ - ４．３５ （ｍ， １
Ｈ）， ４．３３ - ４．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１５ - ３．９０ （ｍ，
３Ｈ）， ３．８１ - ３．４５ （ｍ， １１Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ），
２．９０ - ２．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２２ - １．９２ （ｍ， ４Ｈ）
， １．１２ - ０．７３ （ｍ， １３Ｈ）。
実施例ＣＸ
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（（ジフルオロメトキシ）メチ
ル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート： １００ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｓ
，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１，
２−ジカルボキシレート（３．３３ｇ，１２．８４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．４８９ｇ，
２．５６ｍｍｏｌ）、および無水アセトニトリル（５７．１ｍＬ）を入れた。この反応物
を４５℃（外部油浴）で加熱した。２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢
酸（２．６５５ｍＬ，２５．６８ｍｍｏｌ）を４５℃で３０分間かけてシリンジポンプに
より添加した。この反応物を３０分間加熱した。ＴＬＣにより監視して完了したら、この
反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その粗製残渣をＥｔＯＡｃで希
釈し、そして重炭酸ナトリウム（ａｑ）で洗浄した。その重炭酸塩層を酢酸エチルで２回
逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、
そして濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜４０％のＥｔ
ＯＡｃ／ヘキサン）によりさらに精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−
メチル４−（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
（２．４１ｇ，６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２１０．２１［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ
］＋。
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ジフルオロメトキ
シ）メチル）ピロリジン−２−カルボン酸： （２Ｓ，４Ｓ）−１−２−メチル４−（（
ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２
．４１ｇ，７．７９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３９ｍＬ）とＭｅＯＨ（１５．６ｍＬ）との
混合物中の溶液に、ＬｉＯＨ（２．５Ｍ水性，１５．６ｍＬ，３８．９ｍｍｏｌ）を添加
した。得られた溶液を、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣにより判断して完了したら、この
反応混合物を水性ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化した。所望の生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した
（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、（２Ｓ，４Ｓ）
−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロ
リジン−２−カルボン酸（２．４ｇ，９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９４．
９６［Ｍ−Ｈ］−。１Ｈ−ＮＭＲ： ４００ ＭＨｚ， （ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６） δ
（回転異性体の混合物）： ６．５０ （ｔ， １Ｈ）， ４．３６−４．１７ （ｍ
， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， ２Ｈ）， ３．７７−３．６７ （ｍ， １Ｈ），
３．６３−３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６−３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．
７２−２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９−１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１
（ｓ， ９Ｈ）。
実施例ＣＹ
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２
Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキ
シメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒ
ドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル
）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カ
ルバミン酸メチル： （２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−
（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１
−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９
−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ中１．２５
ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）中の溶液を一晩撹拌し、次いで５０℃で３時間加熱した。この反応
物を濃縮し、そしてその粗製物質をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、（Ｒ）
−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（５２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ
）およびＣＯＭＵ（９０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液にジ
イソプロピルエチルアミン（０．０９９ｍＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２
時間撹拌した後に、この反応を１ＮのＨＣｌ（０．２００ｍＬ）でクエンチし、そしてＨ
ＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後、そのＴＦＡ塩をＥｔＯＡｃに溶解させ、そして飽和
ＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。次い
で、その遊離塩基をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解させ、そして凍結乾燥させて、｛（２Ｓ）−
１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（
メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロ
リジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメ
ノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチル
ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチ
ル（６５ｍｇ，３９％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ
Ｃ４９Ｈ５４Ｎ８Ｏ８： ８８２．４； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８８４
．１．ＮＭＲ ’Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）の特徴ピーク： ８．２８ （ｓ， １Ｈ
）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１−７．０１
（ｍ， １０Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ３
．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ （ｄ， ３Ｈ）， １．０３ （ｄ， ３Ｈ），
０．９４ （ｄ， ３Ｈ）。
実施例ＣＺ
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２
Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−（メトキ
シメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒ
ドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル
）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カ
ルバミン酸メチル： ＥｔＯＨ中１．２５ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−２
−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−
５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６
，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル
］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ
，０．１３ｍｍｏｌ）を５０℃で３時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。この粗製残渣
を（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（３４ｍｇ，０．２
０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．３ｍＬ）で
処理し、次いでＮ−メチルモルホリン（０．０４３ｍＬ，０．３９ｍｍｏｌ）を滴下によ
り添加した。３時間後、この混合物を１ＮのＨＣｌ（０．１００ｍＬ）でクエンチし、次
いでＨＰＬＣにより精製して、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［
（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチル
ブタノイル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−
５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−
ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−
オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（９１ｍｇ，８２％）を得た。ＬＣＭＳ−
ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４６Ｈ５６Ｎ８Ｏ８： ８４８．４；
ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８５０．２。
実施例ＤＡ
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２
Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝−４−
（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１
１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−
２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−
イル｝カルバミン酸メチル： ＥｔＯＨ中１．２５ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，４
Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バ
リル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，
３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−
２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１
１９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を５０℃で３時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。この
粗製残渣を（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸
（４３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＭ
Ｆ（２ｍＬ）で処理し、次いでＮ−メチルモルホリン（０．０５０ｍＬ，０．４５ｍｍｏ
ｌ）を滴下により添加した。３時間後、この混合物を１ＮのＨＣｌ（０．１００ｍＬ）で
クエンチし、次いでＨＰＬＣにより精製して、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−
（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−２−［（メトキ
シカルボニル）アミノ］ブタノイル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］
−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６
，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イ
ル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（７６ｍｇ，５９
％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４６Ｈ５６Ｎ８
Ｏ９： ８６４．４； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８６６．１。
実施例ＤＢ
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２
−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−
イルカルバミン酸メチル： ＥｔＯＨ中１．２５ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）中の（２Ｓ，４
Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を５０℃で３時間加熱
し、次いで減圧下で濃縮した。この粗製残渣を（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニ
ルアミノ）−３−メチルペンタン酸（６２５ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．
０５ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）で処理し、次いでＤＩＰＥＡ（１
．３３ｍＬ，７．６２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。２時間後、この混合物を飽和水
性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を５％の水性ＬｉＣｌ
およびブラインで順番に洗浄した。その有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そし
て減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘキサンに対し
て３０％〜９０％の１０％ＭｅＯＨ／ＥｔｏＡｃ）により精製して、（２Ｓ，３Ｓ）−１
−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル
ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルカルバミン酸メチ
ル（９３２ｍｇ，８１％）を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニ
ル）−Ｌ−アロイソロイシル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾー
ル−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，
２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチル： （２Ｓ，４Ｓ）−４−（メトキシメチル）−２−（９−（４，４
，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒ
ドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル
）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５６ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、（２
Ｓ，３Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル
）−４−メチルピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルカ
ルバミン酸メチル（９３２ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６２ｍｇ，
０．１４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１０２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、お
よびＫ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ，２．３１ｍＬ，４．６２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（８ｍ
Ｌ）およびジオキサン（８ｍＬ）中で合わせた。この混合物をアルゴンを１０分間吹き込
むことにより脱気し、９５℃で１時間加熱した。冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで
希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順番に洗浄した。その有機物をＮ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラム
クロマトグラフィー（１％〜２０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，
４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−
アロイソロイシル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イ
ミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチル（７０１ｍｇ，６２％）を得た。
｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２
Ｓ，３Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルペンタノイル｝−４−
メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロ
イソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−
４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カ
ルバミン酸メチル： （２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−
（メトキシカルボニル）−Ｌ−アロイソロイシル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝
−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６
，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリ
ジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ
中１．２５ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）中の溶液を５０℃で３時間加熱した。この反応物を濃縮
し、そしてその粗製物質をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた。この溶液に（Ｒ）−２−（メ
トキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（７３ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびＣ
ＯＭＵ（１２７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）中の溶液を添加した。得られた溶液にジイソプ
ロピルエチルアミン（０．１４１ｍＬ，０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹
拌した後に、この反応を１ＮのＨＣｌ（０．２００ｍＬ）でクエンチしそしてＨＰＬＣに
より精製した。凍結乾燥後、そのＴＦＡ塩をＥｔＯＡｃに溶解させ、そして飽和ＮａＨＣ
Ｏ３で洗浄した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。次いで、その
遊離塩基をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解させ、そして凍結乾燥させて、｛（１Ｒ）−２−［（
２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−［（メ
トキシカルボニル）アミノ］−３−メチルペンタノイル｝−４−メチルピロリジン−２−
イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３
’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）
ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチルを得た
：（１２１ｍｇ，５０％）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ
５０Ｈ５６Ｎ８Ｏ８： ８９６．４； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８９７．５
。
実施例ＤＣ
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２
Ｓ，３Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルペンタノイル｝−４−
メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロ
イソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−
４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−
イル｝カルバミン酸メチル： ＥｔＯＨ中１．２５ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，４
Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−ア
ロイソロイシル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル
）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミ
ダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチル（１０５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を５０℃で３時間加熱し、次いで減圧下で濃縮
した。この粗製残渣を（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸
（３２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５９ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＭ
Ｆ（１．３ｍＬ）で処理し、次いでＮ−メチルモルホリン（０．０４３ｍＬ，０．３９ｍ
ｍｏｌ）を滴下により添加した。３時間後、この混合物を１ＮのＨＣｌ（０．１００ｍＬ
）でクエンチし、次いでＨＰＬＣにより精製して、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−
２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−［（メトキシカルボニ
ル）アミノ］−３−メチルペンタノイル｝−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−
イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナ
フト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１
−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（８０ｍｇ，
７１％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４７Ｈ５８
Ｎ８Ｏ８： ８６２．４； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８６４．２。
実施例ＤＤ
｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−
［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−アロトレオニル］−４−（メトキシメ
チル）ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７
］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−
４−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝カル
バミン酸メチル： ＥｔＯＨ中１．２５ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［９−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アロイソロイ
シル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１
１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−
２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１
０５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を５０℃で３時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。この
粗製残渣を（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸
（３５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５９ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＭ
Ｆ（１．３ｍＬ）で処理し、次いでＮ−メチルモルホリン（０．０４３ｍＬ，０．３９ｍ
ｍｏｌ）を滴下により添加した。３時間後、この混合物を１ＮのＨＣｌ（０．１００ｍＬ
）でクエンチし、次いでＨＰＬＣにより精製して、｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（２Ｓ，４
Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メ
チル−Ｌ−アロトレオニル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１，１
１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−
９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル］−３
−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（９２ｍｇ，８１％）を
得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４７Ｈ５８Ｎ８Ｏ９：
８７８．４； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８７９．３。
実施例ＤＥ
｛（３Ｒ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２
Ｓ，３Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルペンタノイル｝−４−
メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロ
イソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−
４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソペンタン−２
−イル｝カルバミン酸メチル： ＥｔＯＨ中１．２５ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，
４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−
アロイソロイシル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イ
ミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチル（１０５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を５０℃で３時間加熱し、次いで減圧下で濃
縮した。この粗製残渣を（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチ
ルペンタン酸（３４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５９ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ
）およびＤＭＦ（１．３ｍＬ）で処理し、次いでＮ−メチルモルホリン（０．０４３ｍＬ
，０．３９ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。３時間後、この混合物を１ＮのＨＣｌ（０
．１００ｍＬ）でクエンチし、次いでＨＰＬＣにより精製して、｛（３Ｒ）−１−［（２
Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−［（メト
キシカルボニル）アミノ］−３−メチルペンタノイル｝−４−メチルピロリジン−２−イ
ル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’
：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピ
ロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝カルバミン酸メチ
ル（９８ｍｇ，８６％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ
Ｃ４８Ｈ６０Ｎ８Ｏ８： ８７６．５； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８７８
．２。
実施例ＤＦ
（２Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−クロロ−８−オキソ−８，９，１０
，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−９−イル）５−メチルピロ
リジン−１，２−ジカルボキシレート： ９−ブロモ−３−クロロ−１０，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（１．４１ｇ，３．８８ｍｍ
ｏｌ）のＭｅＣＮ（１７ｍＬ）中の溶液に、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（９８０ｍｇ，４．２７ｍｍｏｌ
）およびＤＩＰＥＡ（１．４９ｍＬ，８．５４ｍｍｏｌ）を添加し５０℃で１８時間撹拌
した後に、この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、そして１ＮのＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３
およびブラインで順番に洗浄した。その有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そし
て減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（１０％〜３０％
のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（２Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−
（３−クロロ−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，
ｇ］クロメン−９−イル）５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．６
３ｇ，８１％）を得た。
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−クロロ−４，５−ジヒドロ−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロ
メノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（メチル）ピロリジン−１−カルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチル： （２Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−クロロ−８
−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−９
−イル）５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．６３ｇ，３．１８ｍ
ｍｏｌ）にトルエン（３０ｍＬ）、２−メトキシエタノール（３ｍＬ）、および酢酸アン
モニウム（３．６８ｇ，７７．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を一晩加熱還流し
た。翌朝、その溶液を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈し、そして水、飽和水性
ＮａＨＣＯ３およびブラインで順番に洗浄した。その有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、
濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（４
０％〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−ク
ロロ−４，５−ジヒドロ−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール
−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１３ｇ，
７２％）を得た。
（（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−クロロ−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ
］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
： （２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−クロロ−４，５−ジヒドロ−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］ク
ロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（メチル）ピロリジン−１−カル
ボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１３ｇ，２．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中
の溶液に、ＭｎＯ２（９．９８ｇ，１１５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩
撹拌し、次いでセライトで濾過した。そのフィルターケーキを豊富なＣＨ２Ｃｌ２および
ＭｅＯＨで洗浄し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、粗製生成物（２Ｓ，５Ｓ）−２
−（９−クロロ−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イ
ル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９３１ｍｇ，８３％）
を得た。
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−クロロ−１，１１−ジヒドロイソクロ
メノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチ
ルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メ
チル： ＥｔＯＨ中１．２５ＮのＨＣｌ（８ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−クロ
ロ−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メ
チルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９３１ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を５
０℃で３時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。この粗製残渣を（Ｓ）−２−（メトキシ
カルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（４９９ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（
７９５ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）で処理し、次いでＮ−メチルモ
ルホリン（０．６２７ｍＬ，５．７ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。１時間撹拌した後
に、この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３、５％のＬｉＣｌ、
およびブラインで順番に洗浄した。その有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そし
て減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（５０％〜１００
％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−
（９−クロロ−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２
−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１
−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（９５０ｍｇ，９１％）を得た。
［（２Ｓ）−３−メチル−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−［９−（４，４，
５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒド
ロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］
ピロリジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチル： ジオキ
サン（１７ｍＬ）中の｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−クロロ−１，１１
−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２
−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イ
ル｝カルバミン酸メチル（９５０ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）に、ビス（ピナコラト）ジボ
ロン（６６２ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５１２ｍｇ，５．２２ｍｍｏｌ）、
Ｘ−Ｐｈｏｓ（２５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２ｄｂａ３（８０ｍｇ，０．
０８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液をＮ２で１０分間脱気し、次いで９０℃で１６時間
加熱した。この溶液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブ
ラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフ
ィー（ヘキサンに対して５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用する３０％〜７５％の勾配）
により精製して、［（２Ｓ）−３−メチル−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−［
９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１
，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾー
ル−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メ
チル（８００ｍｇ，７２％）を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロ
メノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イル］−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
［（２Ｓ）−３−メチル−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−［９−（４，４，５
，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロ
イソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピ
ロリジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−イル］カルバメート（２６９ｍｇ，０．
４２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−
２−イルカルバミン酸メチル（２０６ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（０）（４９ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）およびジクロロ［
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（３１ｍｇ，
０．０４２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）中の溶液に、
炭酸カリウムの溶液（水中２Ｍ，０．６９ｍＬ，１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られ
た混合物を脱気し、次いで９５℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応物
を酢酸エチルで希釈した。その有機物を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ー（１％〜２０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５
−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メ
チルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］
ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４
−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０２ｍｇ，６３％）を得た。
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２
Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−メチルピ
ロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロ
メノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチ
ルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メ
チル： （２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカ
ルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイ
ソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１
Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル（８０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ中１．２５ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）中の溶
液を、５０℃で３時間加熱した。この反応物を濃縮し、そしてその粗製物質をＤＭＦ（１
．５ｍＬ）に溶解させた。この溶液に（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−
フェニル酢酸（２９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびＣＯＭＵ（５２ｍｇ，０．１２ｍｍ
ｏｌ）中の溶液を添加した。得られた溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．０５７ｍ
Ｌ，０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後に、この反応を１ＮのＨＣ
ｌ（０．２００ｍＬ）でクエンチし、そしてＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後、その
ＴＦＡ塩をＥｔＯＡｃに溶解させ、そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄しその有機相をＮａ２
ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。次いで、その遊離塩基をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解さ
せ、そして凍結乾燥させて、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（
２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニル
アセチル｝−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１
，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾー
ル−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−
２−イル｝カルバミン酸メチルを得た：（４２ｍｇ，４５％）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：
ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４８Ｈ５２Ｎ８Ｏ７： ８５２．４； ｏｂｓｅｒｖ
ｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８５４．２。
実施例ＤＧ
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２
Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−メチルピ
ロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロ
メノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチ
ルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メ
チル： ＥｔＯＨ中１．２５ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２
−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピ
ロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト
［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチ
ルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）を５
０℃で３時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。この粗製残渣を（Ｓ）−２−（メトキシ
カルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（２１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（
３６ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．５ｍＬ）で処理し、次いでＮ−メチ
ルモルホリン（０．０２７ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。３時間後、
この混合物を１ＮのＨＣｌ（０．１００ｍＬ）でクエンチし、次いでＨＰＬＣにより精製
して、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛
（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−メチ
ルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソ
クロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−
メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン
酸メチル（３３ｍｇ，５１％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ
ｆｏｒ Ｃ４５Ｈ５４Ｎ８Ｏ７： ８１８．４； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋：
８２０．２。
実施例ＤＨ
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２
Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−メチルピ
ロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロ
メノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチ
ルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メ
チル： ＥｔＯＨ中１．２５ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２
−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピ
ロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト
［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチ
ルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）を５
０℃で３時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。この粗製残渣を（２Ｓ，３Ｒ）−３−メ
トキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、Ｈ
ＡＴＵ（１２ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）で処理し、次いでＮ
−メチルモルホリン（０．００９ｍＬ，０．０７８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。３
時間後、この混合物を１ＮのＨＣｌ（０．１００ｍＬ）でクエンチし、次いでＨＰＬＣに
より精製して、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）
−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］ブタノ
イル｝−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１
１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−
２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−
イル｝カルバミン酸メチル（７．５ｍｇ，３５％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａ
ｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４５Ｈ５４Ｎ８Ｏ８： ８３４．４； ｏｂｓｅｒｖｅｄ
［Ｍ＋１］＋： ８３５．７。
実施例ＤＩ〜ＤＴ
本明細書中に記載される手順と類似の手順を使用して、以下の本発明の化合物を調製し
た。
実施例ＤＵ
９−ブロモ−３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［
ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン： ＤＣＭ（３６５ｍＬ）中の３−（２−ブロモ−
１−ヒドロキシエチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−
８（９Ｈ）−オン（２０．３ｇ，５４．４ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（２２ｍＬ）およびピ
リジニウムトリブロミド（１８．２４ｇ，５７．０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、水
を添加し（１００ｍＬ）、そして短時間撹拌した後に、層が分離し、その下の有機層を集
めた。次いで、その有機層を１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、そして９−ブロモ−
３−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［
ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オンを含む、下の有機層を集めた。４００ ＭＨｚ １
Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ），
７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝
７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）
， ４．９９−４．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．１，
４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９−３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８−３．５
３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５−３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６−２．９０
（ｍ， １Ｈ）， ２．５８−２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， Ｃ−ＯＨは観察されなかっ
た。
ＤＣＭ（３６５ｍＬ）中の９−ブロモ−３−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）−
１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（およそ
５４．４ｍｍｏｌ）に、重炭酸ナトリウム（５．４５ｇ）、臭化ナトリウム（６．１４ｇ
）、ＴＥＭＰＯ（１６．５５ｍｇ）および水（６０ｍＬ）を添加した。この溶液を０℃〜
５℃で冷却し、そして６％の漂白剤（９１．５ｍＬ）を添加した。１時間後、イソプロピ
ルアルコール（２０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温まで温めた。撹拌を止
め、層を分離し、そして下の有機層を集め、そして濃縮して、およそ３４５ｇの溶媒を除
去した。そのスラリーを濾過し、そしてそのケーキを５０ｍＬの水、次いで５０ｍＬのＤ
ＣＭ（５℃に予冷した）で洗浄した。その固体を集め、そして減圧下で乾燥させて、９−
ブロモ−３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ
］クロメン−８（９Ｈ）−オンを得た（１８．６ｇ，収率７６％）。４００ ＭＨｚ １
Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．０３−８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５
（ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１
（ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７
４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．１， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ
）， ３．３７−３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９−２．９２ （ｍ，１Ｈ），
２．５９−２．４６ （ｍ， ２Ｈ）； １００ ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ
３） δ １９０．４， １８９．６， １５４．２， １３６．６， １３４．１，
１３３．９， １３２．９， １３１．８， １２９．３， １２７．２， １２５．６
， １２４．２， １２３．３， １１７．０， ６８．１， ４９．９， ３１．８，
３０．４， ２５．５。
実施例ＤＶ
９−ブロモ−３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［
ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン： ３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（２．５８ｇ，６．９５
ｍｍｏｌ）、ピリジニウムトリブロミド（２．５６ｇ，８．０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタ
ン（２２ｍＬ）およびメタノール（２．５ｍＬ）の混合物を、約２０℃で３時間撹拌して
、スラリーを得た。沈殿した生成物を濾過し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄し、そ
して４０℃の真空オーブン内で乾燥させて、９−ブロモ−３−（２−ブロモアセチル）−
１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オンを得た（
２．６２ｇ，収率８４％）。４００ ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．
０３−８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ
）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ，
１Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．１， ４．
１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３７−３．２９ （ｍ， １
Ｈ）， ２．９９−２．９２ （ｍ，１Ｈ）， ２．５９−２．４６ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例ＤＷ
３−（（トリメチルシリル）エチニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ
，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン。 オーバーヘッド撹拌子および還流冷却器を備え付
けた３００ｍＬのフラスコに、窒素の雰囲気下で、３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−
５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（１０．０ｇ，３５．１２ｍｍｏ
ｌ）、粉末状の無水リン酸三カリウム（２２．４ｇ，１０５．４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ
（１．３４ｇ，２．８１ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２（３６４ｍｇ，１
．４０ｍｍｏｌ）を入れた。アセトニトリル（１４０ｍＬ）を添加し、続いてＴＭＳアセ
チレン（１８ｍＬ，１４１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６５℃まで加熱した。６
時間後、この反応が完了したと判断し、この混合物を２０℃まで冷却した。この混合物を
フリット付き漏斗で濾過し、そしてそのフィルターケーキをアセトニトリルで洗浄した。
この濾液を減圧下で約１５０ｍＬまで濃縮し、そしてヘプタン（５０ｍＬ，３×１００ｍ
Ｌ）で抽出した。Ｎ−アセチルシステイン（１５ｇ）をそのアセトニトリル相に添加し、
そしてこの混合物を４５℃で５時間撹拌した。この混合物を周囲温度まで冷却し、フリッ
ト付き漏斗で濾過し、そしてそのフィルターケーキをアセトニトリルで洗浄した。その濾
液を減圧下で約１２０ｍＬまで濃縮した。水（１２０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物
を４５℃で４０分間撹拌し、次いで周囲温度まで冷却した。３０分後、この混合物をフリ
ット付き漏斗で濾過して、３−（（トリメチルシリル）エチニル）−１０，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（４．０７ｇ，収率３３．４
％）を黄色固体として得た。４００ ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．
６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．
５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．４ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｔ，
Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ - ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２
．１８ - ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２６ （ｓ， ９Ｈ）。
３−アセチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ
）−オン： 撹拌棒を備える２０ｍＬのバイアルに、３−（（トリメチルシリル）エチニ
ル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（
８５０ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）およびギ酸（９．８ｍＬ）を入れた。この溶液を６５℃
まで加熱した。３時間後、この反応が完了したと判断した。この混合物を減圧下で濃縮し
、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、そして予め充填された２５ｇシリカゲルカー
トリッジに装填した。その生成物を、予め充填された８０ｇシリカゲルカラムでの、５％
から８５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒勾配で溶出するクロマトグラフィーによって精
製した。生成物を含む画分を合わせ、そして濃縮して、３−アセチル−１０，１１−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（６１６ｍｇ，８６％）を
得た。４００ ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．００ - ７．９４
（ｍ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７
（ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９
８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ - ２．６４ （ｍ， ２
Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ - ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）。
９−ブロモ−３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［
ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン： 撹拌棒を備える２０ｍＬのバイアルに、３−ア
セチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン
（１００ｍｇ，０．３６６ｍｍｏｌ）、９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３．４ｍＬ）
およびピリジニウムトリブロミド（２４６ｍｇ，０．７６９ｍｍｏｌ）を入れた。この溶
液を３５℃まで加熱した。３０分後、この反応が完了したと判断した。この混合物を周囲
温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２
０ｍＬ）、２％の水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、およびブライン（１
０ｍＬ）で順番に洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下
で濃縮して、９−ブロモ−３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−
ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（６８ｍｇ，４１％）を得た。４００
ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．０３ − ８．０１ （ｍ， １Ｈ）
， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）
， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２
Ｈ）， ４．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．１， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５
（ｓ， ２Ｈ）， ３．３７−３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ − ２．９２
（ｍ，１Ｈ）， ２．５９ − ２．４６ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例ＤＸ
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（２−（９−ブロモ−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエチル）１−ｔｅ
ｒｔ−ブチル５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート： ９−ブロモ−３−
（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−
８（９Ｈ）−オン（１．４３ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（８００ｍｇ，３．
４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４ｍＬ）中の溶液およびＫ２ＣＯ３（６５８ｍｇ，
１．１８ｍｍｏｌ）で処理した。この撹拌反応混合物を室温で撹拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ
２で希釈し、そして３回抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、（（２Ｓ，５Ｓ）−２−（２−（９−ブロ
モ−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメ
ン−３−イル）−２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチルピロリジン−１，
２−ジカルボキシレート（１．６１ｇ，８４％）を得た。
（２Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（９−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（
Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリ
ジン−２−カルボニルオキシ）−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ
−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエチル）５−メチルピロリジン
−１，２−ジカルボキシレート：（（２Ｓ，５Ｓ）−２−（２−（９−ブロモ−８−オキ
ソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル
）−２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボ
キシレート（１．５９ｇ，２．６６ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−
（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−
カルボン酸（１．１４ｇ，３．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）中の溶液およびＣｓ
２ＣＯ３（６９２ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）で処理した。この撹拌している反応混合物を
５０℃で１６時間加熱し、次いで室温まで冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして
３回抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、
そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（２０％のＥ
ｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（２Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２
−（９−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メ
チルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニルオキシ）−８−オキソ−８，
９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−
オキソエチル）５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．２６ｇ，５９
％）を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，４，５，１１−テトラヒ
ドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル
）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチル：（２Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（９−（（２Ｓ，５Ｓ）−
１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチ
ルピロリジン−２−カルボニルオキシ）−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒド
ロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエチル）５−メチルピ
ロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．２ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）、ヘキサメチル
ジシラザン（２．５ｍＬ，１１．９ｍｍｏｌ）およびプロピオン酸（３．３ｍＬ，４４．
８ｍｍｏｌ）をＰｈＭｅ（１２ｍＬ）に懸濁させた。この撹拌している反応混合物を９０
℃で２０時間加熱し、次いで室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相
を９８：２の水／ＮＨ４ＯＨで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減
圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（０％〜３０％のＭｅ
ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ
）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イ
ル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１
，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−メチルピ
ロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７４ｍｇ，４１％）を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロ
メノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イル］−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：（
２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）
−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロ
イソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（４７
４ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁させ、そして活性ＭｎＯ２（２．
１ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。１５時間撹拌した後に、この混合物をセラ
イトで濾過した。そのフィルターケーキを豊富なＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃで洗浄し
、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４
Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−
イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］
イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−メチルピロリジン−
１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３２ｍｇ，８１％）を得、これをさらに精製せずに
次の工程に用いた。
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２
Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝−５−
メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７
］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−
５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバ
ミン酸メチル：（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メト
キシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒ
ドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフタ［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル
）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチル（２１６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、そしてＨ
Ｃｌ（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃
縮した。その粗製残渣を（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミ
ノ）ブタン酸（７１ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２６ｍｇ，０．３３ｍｍｏ
ｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）で処理し、次いでＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ，０．８６ｍｍ
ｏｌ）を滴下により添加した。２時間後、この混合物を１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで
希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順番に洗浄した。その有機物をＭ
ｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣を逆相ＨＰＬＣ（
Ｇｅｍｉｎｉ，１５％〜４３％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ
，３Ｒ）−３−メトキシ−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝−５−メ
チルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］
ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５
−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミ
ン酸メチル（９６．７ｍｇ，４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍ
ｓｏ） δ ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｍ， Ｈｚ， ８Ｈ）， ５．
２７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｓ， １Ｈ）， ４．９８ （ｓ， １Ｈ），
４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ − ３．２２ （ｍ， １０Ｈ）， ３．１７
（ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｍ， ５Ｈ）， １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．
４７ （ｍ， ６Ｈ）， １．３１ − ０．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｄ
， ３Ｈ）， ０．８３ （ｄ， ３Ｈ）， ０．７２ （ｄ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳ
Ｉ）ｍ／ｚ ８３５．７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例ＤＹ
［（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ
，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］−５−メ
チルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイ
ソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４
−メチルピロリジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチルを
、実施例ＤＸと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニ
ルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わり
に（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピロリジン−２
−カルボン酸を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ
８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ − ７．４５ （ｍ， ８Ｈ）， ７．０５
（ｓ， １Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２２ − ５．１４ （ｍ， １
Ｈ）， ５．０３ − ４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ − ４．６０ （ｍ，
１Ｈ）， ４．２１ （ｄ， ４Ｈ）， ３．７５ − ３．０６ （ｍ， １４Ｈ）
， ２．３６ − ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ − １．７５ （ｍ， ２
Ｈ）， １．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２６ − １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １
．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｄ， ６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８５１．７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例ＤＺ
［（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ
，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］−４−メ
チルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイ
ソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−５
−メチルピロリジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチルを
、実施例ＤＸと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−４−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用いて、そして（２Ｓ
，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）
−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用いて合成した。１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３
４ − ７．４７ （ｍ， ８Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ，
２Ｈ）， ５．１８ − ５．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７９ − ４．６６ （
ｍ， ２Ｈ）， ４．５４ − ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ − ４．０１
（ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｍ， １０Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ２
．４３ − ２．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１８ − ２．０１ （ｍ， ２Ｈ），
１．８２ （ｓ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ − １．１７
（ｍ， １Ｈ）， １．０２ （ｄ， ４Ｈ）， ０．９５ （ｄ， ６Ｈ）． ＭＳ
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８５１．８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例ＥＡ
（１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−
［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ア
セチル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，
１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール
−２−イル］−５−メチルピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２
−イル）カルバミン酸メチルを、実施例ＤＸと類似の様式で、（２Ｓ，３Ｒ）−３−メト
キシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸の代わりに（Ｓ）−２−（メトキシカ
ルボニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸を用いて合成し
た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．６６ （ｓ， １Ｈ），
８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ − ７．５０ （ｍ， ８Ｈ）， ５．２７
（ｓ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｓ， １Ｈ）， ４．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．
６６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４ − ３．４３ （ｍ， ９Ｈ）， ３．１５ （ｓ
， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８
− １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５７ （ｓ， １
Ｈ）， １．４７ （ｍ， ６Ｈ）， １．２０ （ｓ， ４Ｈ）， ０．９０ （ｓ，
２Ｈ）， ０．８３ （ｄ， ３Ｈ）， ０．７２ （ｄ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ
）ｍ／ｚ ８６１．８２［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
実施例ＥＢ
［（１Ｓ）−２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（
メトキシカルボニル）アミノ］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル｝−
５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６
，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル
）−５−メチルピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）エチル］カルバミン酸メチルを、実施例ＤＸと類似の様式で、（２Ｓ，５
Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５
−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用いて、そして（２Ｓ，３
Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸の代わりに（Ｓ）−２
−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸
を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．６７ （
ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ −
７．５０ （ｍ， ８Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１９ − ５．０８
（ｍ， １Ｈ）， ４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．
０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５６ − ３．３９ （ｍ
， ６Ｈ）， ３．２６ − ２．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｍ， ６Ｈ）
， １．８３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８ （ｄ， ２Ｈ）， １．４７ （ｍ， ６
Ｈ）， １．２１ （ｍ， ８Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９０３．６０［Ｍ＋Ｈ］
＋。
実施例ＥＣ
｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−
｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルペンタノイル｝
−５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジ
ヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イ
ル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル
｝カルバミン酸メチルを、実施例ＤＸと類似の様式で、（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）
−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン
−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用いて、そして（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ
−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸の代わりに（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキ
シカルボニルアミノ）−３−メチルペンタン酸を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４０
０ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ
＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ − ７．８０
（ｍ， ３Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．
５１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５
．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１８ − ５．０９ （ｍ，
１Ｈ）， ５．０３ − ４．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２ − ４．５６ （
ｍ， ２Ｈ）， ４．２３ − ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｍ， ２Ｈ
）， ３．４８ （ｔ， ５Ｈ）， ３．３８ （ｓ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ，
２Ｈ）， ２．２６ − ２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｍ， ２Ｈ），
１．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｓ， ２Ｈ）， １．４５ （ｍ， ７Ｈ）
， １．１７ （ｄ， １Ｈ）， １．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７５ （ｍ， ７
Ｈ）， ０．６３ （ｄ， ５Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８４７．７８［Ｍ＋Ｈ］
＋。
実施例ＥＤ
｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−
｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝
−５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジ
ヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イ
ル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソペンタ
ン−２−イル｝カルバミン酸メチルを、実施例ＤＸと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わり
に（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルア
ミノ）ブタ−ノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用いて；（２Ｓ，５Ｓ
）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−
メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸を用いて、そして
（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸の代わりに
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタン酸を用いて合
成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．７０ （ｓ， １Ｈ
）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， ４Ｈ）， ７．７４ （ｄ，
１Ｈ）， ７．６５ （ｄ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ
， １Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２４ − ５．１６ （ｍ， １Ｈ）
， ４．９７ （ｄ， １Ｈ）， ４．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．２７ − ４．０
２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ − ３．３７ （ｍ， １４Ｈ）， ２．６８ （ｍ
， １Ｈ）， ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８
− １．９１ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２ （ｓ， １Ｈ）， １．６３ （ｓ， １
Ｈ）， １．４５ （ｄ， ３Ｈ）， １．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｄ，
５Ｈ）， ０．７９ − ０．６４ （ｍ， ７Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８７
９．８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例ＥＥ
｛（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−
（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｄ−アロトレオニル］−４−（メトキシメチル）
ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフ
ト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メ
チルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝カルバミン
酸メチルを、実施例ＤＸと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）−５−
メチルピロリジン−２−カルボン酸を用いて、そして（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２
−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２
−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−
（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４
００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， １
Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７７ （ｓ，
１Ｈ）， ７．６８ （ｄ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， １Ｈ）， ７．０７ （
ｄ， １Ｈ）， ５．３５ − ５．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０６ − ４．９４
（ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．３３ − ４．２５ （ｍ，
１Ｈ）， ４．１９ （ｓ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９８ （ｔ
， １Ｈ）， ３．６２ （ｔ， １Ｈ）， ３．５４ − ３．４１ （ｍ， ８Ｈ）
， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｓ， １
Ｈ）， ２．５９ − ２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ − ２．４１ （ｍ，
２Ｈ）， ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ − １．９４ （ｍ， ２Ｈ），
１．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｄ， ３Ｈ
）， １．１５ − １．０１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ （ｄ， ３Ｈ）， ０．
７９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．６５ （ｄ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８７９
．９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例ＥＦ
［（１Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２
Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−５−メチルピ
ロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１ジヒドロクロメノ［
４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシ
メチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）エチル］カルバミン酸メチルを、実施例ＤＸと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わ
りに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブ
タノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用いて；（２Ｓ，５Ｓ）−１−（
（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル）−５−メチルピ
ロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸を用いて、そして（２Ｓ，
３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸の代わりに（Ｓ）−
２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（テトラ−ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
酢酸を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．６６
（ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．
７８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５９ （ｄ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， ２Ｈ），
７．２７ （ｄ， １Ｈ）， ５．３０ − ５．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０１
− ４．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３ （ｍ， ３
Ｈ）， ３．９２ − ２．９５ （ｍ， ９Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ２
．５２ − ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｍ， ４Ｈ）， １．９８ −
１．６９ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０ （ｄ， ５Ｈ）， １．２２ （ｍ， ５Ｈ
）， ０．８４ （ｍ， ５Ｈ）， ０．６８ （ｄ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／
ｚ ８９１．６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例ＥＧ
｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ，３Ｒ）
−３−メトキシ−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝−５−メチルピロ
リジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメ
ノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチル
ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
エチル｝カルバミン酸メチルを、実施例ＤＸと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２
Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）
ブタ−ノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用いて；（２Ｓ，５Ｓ）−１
−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチル
ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用いて、そして（２Ｓ，３Ｒ）−３
−メトキシ−２−（メトキシ−カルボニルアミノ）ブタン酸の代わりに（Ｓ）−２−（メ
トキシカルボニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸を用い
て合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．６０ （ｓ，
１Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｍ
， ４Ｈ）， ７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１１
（ｔ， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４
２ −４．１６ − ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ − ３．３０ （ｍ，
８Ｈ）， ３．２６ − ２．８９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２１ （ｍ， ５Ｈ），
１．８０ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｍ， ６Ｈ）
， １．１６ （ｍ， ５Ｈ）， １．０２ （ｄ， １Ｈ）， ０．８８ （ｄ， ３
Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８７７．７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例ＥＨ
｛（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２
Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝−５−
メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロ
イソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−
５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝カル
バミン酸メチルを、実施例ＤＸと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−
１−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタノイル）
−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用いて；（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２
−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２
−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−
メチルピロリジン−２−カルボン酸を用いて、そして（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２
−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸の代わりに（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカ
ルボニルアミノ）−３−メチルペンタン酸を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ − ７．４９ （
ｍ， ８Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８
（ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｓ， １Ｈ）， ４．
０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ （ｍ， ９Ｈ）， ２．３６ （ｍ， ２Ｈ），
２．１１ （ｍ， ４Ｈ）， １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ − １．６０
（ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｍ， ６Ｈ）， １．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９
２ （ｄ， ３Ｈ）， ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ０
．６６ （ｄ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８４９．７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例ＥＩ
［（１Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２
Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−５−メチルピ
ロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１ジヒドロクロメノ［
４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロ
リジン−１−イル］−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチ
ル］カルバミン酸メチルを、実施例ＤＸと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，
５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタ
ノイル）−５−メチルピロリジン−２カルボン酸を用いて；（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ
）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジ
ン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−４−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用いて、そして（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキ
シ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸の代わりに（Ｓ）−２−（メトキシカル
ボニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸を用いて合成した
。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．７３ （ｓ， １Ｈ），
８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ − ７．８４
（ｍ， ３Ｈ）， ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， １Ｈ）， ７．２
７ （ｄ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２４ − ５．１４ （ｍ，
１Ｈ）， ５．０５ − ４．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓ， １Ｈ），
４．２９ −３．４８ （ｍ， １０Ｈ）， ３．２６ − ３．０３ （ｍ， ４Ｈ
）， ２．６５ − ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ − ２．０３ （ｍ，
４Ｈ）， １．９７ − １．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４４ （ｄ， ３Ｈ），
１．３２ （ｓ， ２Ｈ）， １．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９ （ｄ， ３Ｈ）
， ０．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７２ （ｄ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ
８６１．７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例ＥＪ
［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２
Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）アセチル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イ
ミダゾール−２−イル］−５−メチルピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソ
ブタン−２−イル］カルバミン酸メチルを、実施例ＤＸと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）
−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代
わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピロリジン
−２−カルボン酸を用いて、そして（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカル
ボニルアミノ）ブタン酸の代わりに（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４０
０ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， １Ｈ
）， ８．０９ − ７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．
７３ − ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄ， １Ｈ）， ５．２４ （ｄ
， ２Ｈ）， ５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２
− ４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ − ４．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９
１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５５ − ３．３１ （ｍ，
８Ｈ）， ３．２５ − ３．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５１ − ２．２５ （
ｍ， ４Ｈ）， ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ （ｍ， ３Ｈ）， １．４７
（ｄ， ３Ｈ）， １．３４ − １．１２ （ｍ， ３Ｈ）， １．１２ − ０．
９３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８６ （ｓ， １Ｈ）， ０．７９ （ｄ， ３Ｈ），
０．６９ （ｄ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８６１．７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例ＥＫ
［（２Ｓ，３Ｒ）−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−５−
エチル−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］ピロリジン
−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２
−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−メチルピロリ
ジン−１−イル｝−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチルを
、実施例ＤＸと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニ
ルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わり
に（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−エチルピロリジン−２
−カルボン酸を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ
８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， １Ｈ）
， ７．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２
Ｈ）， ５．２０ − ５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ − ４．９４ （ｍ，
１Ｈ）， ４．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２ （
ｓ， １Ｈ）， ４．２４ − ３．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６１ − ３．３６
（ｍ， ５Ｈ）， ３．２８ − ３．１２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４３ − ２．
０８ （ｍ， ６Ｈ）， １．９２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ （ｄ， ３Ｈ），
１．０５ （ｍ， １２Ｈ）， ０．７１ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ
８６５．７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例ＥＬ
［（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ
，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］−４−メ
チルピロリジン−２−イル｝−１，１１ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナ
フト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−
メチルピロリジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチルを、
実施例ＤＸと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−５−エチルピロリジン−２−カルボン酸を用いて、そして（２Ｓ，
５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−
５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−５−エチルピロリジン−２−カルボン酸を用いて合成した。１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９
（ｄ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， １Ｈ）， ７．９３ − ７．５７ （ｍ，
６Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０２ −
４．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６ − ４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２
− ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ − ３．０８ （ｍ， １６Ｈ）， ２．
３９ − ２．０８ （ｍ， ４Ｈ）， １．９１ （ｍ， ６Ｈ）， １．１６ −
１．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１ − ０．８３ （ｍ， １０Ｈ）， ０．７９
− ０．６４ （ｍ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８７９．８７［Ｍ＋Ｈ］＋
。
実施例ＥＭ
［（２Ｓ，３Ｒ）−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−エチル−５−［５−（２−｛（２Ｓ，
５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］−５−メチ
ルピロリジン−２−イル｝−１，１１ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフ
ト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジ
ン−１−イル｝−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチルを、
実施例ＤＸと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−５−エチルピロリジン−２−カルボン酸で置き換え、そして（２Ｓ，５Ｓ）
−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メ
チルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ
， １Ｈ）， ８．０６ − ７．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）
， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１９ − ５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０
３ − ４．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ，
１Ｈ）， ４．３１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２３ − ４．０５ （ｍ， ３Ｈ），
３．８７ − ３．０９ （ｍ， １６Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１
５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ２Ｈ）， １．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １
．５０ （ｄ， ２Ｈ）， １．２５ （ｓ， １Ｈ）， １．０８ （ｄ， ２Ｈ），
０．９４ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７５ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ
８６５．８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例ＥＮ
［（１Ｓ）−２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−エチル
−１−｛（２Ｓ）−２［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロ
リジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１ジヒドロイソクロメノ
［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピ
ロリジン−１−イル］−２−オキソ−１（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチ
ル］カルバミン酸メチルを、実施例ＤＸと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，
５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−エチルピロリジン−２−カルボン
酸を用い、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メ
チルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−
１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イル）アセチル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用いて、そして（２
Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸の代わりに（Ｓ
）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸を用いて合成した。１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２
− ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｍ， ８Ｈ）， ５．２６ （ｓ，
２Ｈ）， ５．１３ （ｓ， １Ｈ）， ４．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７７ −
４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ − ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３
（ｓ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄ， ２Ｈ）， ３．６０ − ２．９２ （ｍ， ９
Ｈ）， ２．６３ （ｓ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ４Ｈ）， １．９０ （ｍ，
６Ｈ）， １．５８ （ｓ， １Ｈ）， １．４９ （ｄ， ４Ｈ）， １．１５ （
ｓ， ４Ｈ）， ０．９５ （ｄ， ４Ｈ）， ０．８４ （ｄ， ４Ｈ）， ０．７１
（ｄ， ４Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８７５．６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例ＥＯ
［（１Ｓ）−２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−エチル−５−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）
−１−｛（２Ｓ）−２［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−５
−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒド
ロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）
ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
エチル］カルバミン酸メチルを、実施例ＤＸと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２
Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）
ブタノイル）−５−メチルピロリジン−２カルボン酸を用いて；（２Ｓ，５Ｓ）−１−（
（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロ
リジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−５−エチルピロリジン−２−カルボン酸を用いて、そして（２Ｓ，３Ｒ）−３−メ
トキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸の代わりに（Ｓ）−２−（メトキシ
カルボニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸を用いて合成
した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．６６ （ｓ， １Ｈ）
， ８．２０ （ｄ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， １Ｈ）， ７．８１ （ｍ， ３
Ｈ）， ７．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２７ （ｄ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｓ，
１Ｈ）， ５．０４ − ４．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓ， １Ｈ），
４．３９ （ｓ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ − ３．３４
（ｍ， ９Ｈ）， ３．２６ − ２．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４３ − ２．
０６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．００ （ｓ， ２Ｈ）， １．８４ （ｓ， ４Ｈ），
１．５９ （ｄ， １Ｈ）， １．４４ （ｄ， ３Ｈ）， １．２８ （ｄ， ４Ｈ）
， ０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８４ （ｄ， ４Ｈ）， ０．６９ （ｍ， ４
Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８７５．７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例ＥＰ
｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−エチル−５−（９−｛２−［（２Ｓ，
５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝
−５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジ
ヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イ
ル）ピロリジン−１−イル］−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン
酸メチルを、実施例ＤＸと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（
（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタノイル）−５−
メチルピロリジン−２カルボン酸を用いて、そして（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−
（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−
カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−エ
チルピロリジン−２−カルボン酸を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，
ｄｍｓｏ） δ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， １Ｈ）， ８．０
７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ − ７．４８ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２８ （ｓ，
２Ｈ）， ５．１４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ − ４．９４ （ｍ， １Ｈ），
４．７０ − ４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３ − ３．８２ （ｍ， ３Ｈ
）， ３．５２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２５ （ｓ，
１Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４２ − ２．０６ （ｍ， ４Ｈ），
１．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４４ （ｄ， ３Ｈ）， １．０８ （ｄ， １Ｈ）
， １．０２ − ０．７６ （ｍ， １０Ｈ）， ０．７１ （ｄ， ４Ｈ）． ＭＳ
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８４９．７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例ＥＱ
｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−
エチル−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイ
ル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイ
ソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５
−メチルピロリジン−１−イル］−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル｝カルバ
ミン酸メチルを、実施例ＤＸと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−５
−エチル−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）
ピロリジン−２−カルボン酸を用いて、そして（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メ
トキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カル
ボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチル
ピロリジン−２−カルボン酸を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ
ｍｓｏ） δ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５
（ｓ， １Ｈ）， ８．００ − ７．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６０ （ｍ， ２
Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１９ − ５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５
．０５ − ４．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２９ （
ｓ， １Ｈ）， ４．２２ − ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ − ３．８２
（ｍ， ３Ｈ）， ３．７５ − ３．１９ （ｍ， ９Ｈ）， ３．１４ （ｓ，
２Ｈ）， ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ （ｍ
， ３Ｈ）， １．５０ （ｄ， ３Ｈ）， １．２５ （ｄ， １Ｈ）， １．１５
− １．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ − ０．７６ （ｍ， １０Ｈ）， ０．
７１ （ｄ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８４９．８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例ＥＲ
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−エチル
−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピ
ロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロ
メノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メ
トキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カ
ルバミン酸メチルを、実施例ＤＸと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）
−５−エチル−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイ
ル）ピロリジン−２−カルボン酸を用いて；（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メト
キシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボ
ン酸の代わりに（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキ
シメチル）ピロリジン−２−カルボン酸を用いて、そして（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ
−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸の代わりに（Ｓ）−２−（メトキシカルボ
ニルアミノ）−３−メチルブタン酸を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ
， ｄｍｓｏ） δ ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ − ８．１１ （ｍ，
１Ｈ）， ８．０７ − ７．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６７ （ｍ， ３Ｈ），
７．２６ （ｄ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２５ − ５．１５
（ｍ， １Ｈ）， ５．０６ − ４．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ − ４．０
０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９４ − ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ − ３
．３５ （ｍ， １０Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ２Ｈ）
， ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ２
Ｈ）， ２．０５ − １．６３ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９９ − ０．６３ （ｍ，
１２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８６３．８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例ＥＳ
｛（２Ｒ，３Ｒ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−
エチル−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイ
ル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイ
ソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４
−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−
イル｝カルバミン酸メチルを、実施例ＤＸと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ
，５Ｓ）−５−エチル−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル
ブタノイル）ピロリジン−２−カルボン酸を用いて；（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２
−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２
−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−
（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４
００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｍ， １
Ｈ）， ７．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ，
１Ｈ）， ７．５７ （ｄ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， １Ｈ）， ５．２９ （
ｓ， １Ｈ）， ５．２５ − ５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ − ４．９３
（ｍ， １Ｈ）， ４．３７ − ４．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９５ − ３．
８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｍ， ８Ｈ）， ３．２５ （ｍ， ３Ｈ），
３．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｍ， ３Ｈ）
， ２．０６ − １．６５ （ｍ， ６Ｈ）， １．１１ − ０．７７ （ｍ， ８
Ｈ）， ０．７１ （ｄ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８７９．８１［Ｍ＋Ｈ］
＋。
実施例ＥＴ
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メ
チルペンタノイル）−５メチルピロリジン−２−カルボン酸を、実施例ＢＮと類似の様式
で、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸の代わりに（２Ｓ
，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニル−アミノ）−３−メチルペンタン酸を用いて合成し
た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０１．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例ＥＵ
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を
、実施例ＢＮと類似の様式で、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル
ブタン酸の代わりに（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸を用いて合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２９．３６
［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例ＥＶ
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルア
ミノ）ブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を、実施例ＢＮと類似の様
式で、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸の代わりに（２
Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸を用いて合成し
た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０３．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例ＥＷ
（２Ｓ，５Ｓ）−５−エチル−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３
−メチルブタノイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、実施例ＢＮと類似の様式で、（２
Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸エチル−ＴＦＡの代わりに（２Ｓ，
５Ｓ）−５−エチルピロリジン−２−カルボン酸メチル−ＨＣｌを用いて合成した。ＭＳ
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例ＥＸ
｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ
，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］−４−（
メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１
−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２
−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソブタン−２−イ
ル｝カルバミン酸メチルを、実施例ＤＸと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸および（２Ｓ，５Ｓ
）−１−（２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピ
ロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸を用いて合成した。（０．
０８３ｇ）ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４７Ｈ５８Ｎ８Ｏ１
１： ９１０．４２； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ９１１．７８． １Ｈ Ｎ
ＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９
（ｄ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．
８３ （ｄ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， １Ｈ），
５．４５ − ５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３０
− ５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ − ４．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３
７ − ４．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７８ − ３．６５ （ｍ， １０Ｈ），
３．６５ − ３．５４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ７Ｈ）， ３．２８
（ｓ， ３Ｈ）， ２．９０ − ２．５９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１２ （ｄｑ，
３Ｈ）， １．１２ （ｑ， ６Ｈ）。
実施例ＥＹ
｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２
Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキ
シメチル）ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６
，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル
）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル
｝カルバミン酸メチルを、｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２
−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ
−トレオニル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール
−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２
−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−１
−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチルと類似の様式で、（２Ｓ，３Ｒ）−３−
メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸の代わりに（Ｒ）−２−（メトキ
シカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸を用いて、そしてＨＡＴＵの代わりにＣＯＭＵ
を用いて合成した。（０．０６８ｇ）ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆ
ｏｒ Ｃ５３Ｈ５４Ｎ８Ｏ９： ９４６．４０； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋：
９４７．８３． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，アセトン） δ ８．２１ （ｓ，
１Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ − ７．７１ （ｍ， ３Ｈ），
７．５９ （ｄ， ３Ｈ）， ７．５１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４８ − ７．３２
（ｍ， ７Ｈ）， ７．２７ − ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ５．７４ （ｔ，
１Ｈ）， ５．６３ （ｄｄ， ２Ｈ）， ５．５２ （ｔ， １Ｈ）， ５．１１ （
ｓ， ３Ｈ）， ３．９８ − ３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｄ， ２Ｈ
）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ − ３．
３７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２５ （ｄ， ３Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ３Ｈ），
２．８６ − ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ − ２．５４ （ｍ， ４Ｈ）
， ２．２５ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．１８ − ２．１０ （ｍ， １Ｈ）。
実施例ＥＺ
［（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ
，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］−４−メ
チルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイ
ソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４
−メチルピロリジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチルを
、実施例ＤＸと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸および（２Ｓ，５Ｓ）−１−（２−（メトキシ
カルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸
の代わりに（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピロリ
ジン−２−カルボン酸を用いて合成した。（０．０６８ｇ）ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａ
ｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４５Ｈ５４Ｎ８Ｏ９： ８５０．４０； ｏｂｓｅｒｖｅ
ｄ ［Ｍ＋１］＋： ８５１．７８． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ
） δ ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ，
１Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ −
７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， １Ｈ
）， ５．３９ （ｑ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２５ （ｑ，
１Ｈ）， ４．５１ （ｄｄ， ２Ｈ）， ４．４３ − ４．２３ （ｍ， ３Ｈ），
３．７３ − ３．６２ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５７ − ３．４６ （ｍ， ２Ｈ
）， ３．４５ − ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．
８３ − ２．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６１ − ２．４７ （ｍ， ２Ｈ），
１．９３ （ｄｑ， ３Ｈ）， １．２６ （ｄｄ， ６Ｈ）， １．２２ − １．１
４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１１ （ｔ， ６Ｈ）。
実施例ＦＡ
［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−
（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］−５−メチルピロリジン−２−
イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］
イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−メチルピロリジン−
１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチルを、実施例
ＤＸと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メ
チルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メト
キシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボ
ン酸を用いて、そして（２Ｓ，５Ｓ）−１−（２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−
メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）
−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用
いて合成した。（０．１０２ｇ）ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ
Ｃ４ｈＨ５４Ｎ８Ｏ８： ８３４．４１； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８３
５．７７． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ ８．６８ − ８
．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．２５ − ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ −
７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９６ − ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８
− ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ − ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．
１０ − ６．０１ （ｍ， １Ｈ）， ５．７５ − ５．６６ （ｍ， １Ｈ），
５．３３ （ｄ， ３Ｈ）， ５．２２ − ５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．８４
− ４．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６８ − ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４
２ （ｄ， １Ｈ）， ４．３５ − ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ − ４
．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｄ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｄ， ４Ｈ），
３．６２ − ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ （ｓ， １Ｈ）， ３．２８
（ｓ， ２Ｈ）， ２．６７ − ２．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４４ − ２．
２６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１０ − １．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．６１ （ｄ
， ２Ｈ）， １．５６ （ｄ， ３Ｈ）， １．３４ − １．２２ （ｍ， ４Ｈ）
， １．１４ − １．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ （ｄ， １Ｈ）， ０．９
８ （ｄ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｄ， ３Ｈ）。
実施例ＦＢ
｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２
Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−５−メチルピ
ロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロ
メノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチ
ルピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチルを、
［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（
メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］−５−メチルピロリジン−２−イ
ル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イ
ミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−メチルピロリジン−１
−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチルと類似の様式
で、（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸の代わ
りに（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸を用いることによっ
て、そしてＨＡＴＵの代わりにＣＯＭＵを用いて合成した。（０．０３３ｇ）ＬＣＭＳ−
ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４８Ｈ５２Ｎ８Ｏ７： ８５２．４０；
ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８５３．７７． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨ
ｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ − ８．１７ （ｍ
， １Ｈ）， ８．１４ − ８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０２ − ７．９６
（ｍ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ − ７．７８ （ｍ， １
Ｈ）， ７．７２ − ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ − ７．５１ （ｍ，
２Ｈ）， ７．５１ − ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６２ （ｓ， １Ｈ），
５．５０ （ｔ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２２ − ５．１３
（ｍ， １Ｈ）， ４．８４ − ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ − ４．
２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ − ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ −
３．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ − ２．４９
（ｍ， ３Ｈ）， ２．４７ − ２．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１０ − １．９
５ （ｍ， ３Ｈ）， １．９２ − １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｄｄ
， ６Ｈ）， １．３３ − １．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．０６ （ｄｄ， ２Ｈ
）， ０．９９ （ｄ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｄ， ３Ｈ）。
実施例ＦＣ
［（１Ｓ）−２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２
Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−５−メチルピ
ロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロ
メノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチ
ルピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）エチル］カルバミン酸メチルを、［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（２
−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル
］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’
：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−
イル］−５−メチルピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル
］カルバミン酸メチルと類似の様式で、（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシ
カルボニルアミノ）ブタン酸の代わりに（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２
−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸を用いることによって、合成した。（
０．１１６ｇ）ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４７Ｈ５６Ｎ
８Ｏ８： ８６０．４２； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８６１．４２． １Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．
２７ − ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ − ７．９７ （ｍ， １Ｈ），
７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ − ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３
− ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４１ − ５．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２
１ − ５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．８５ − ４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４
．３９ − ４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｄ， １Ｈ）， ４．０４ −
３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ − ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６
（ｄ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｄ， ４Ｈ）， ３．５０ − ３．３８ （ｍ，
１Ｈ）， ３．２５ − ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ − ２．２１ （ｍ
， ７Ｈ）， ２．１２ − １．８７ （ｍ， ４Ｈ）， １．８５ − １．７０
（ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｄ， ２Ｈ）， １．５６ （ｄ， ３Ｈ）， １．５
１ − １．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ − １．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １
．２５ − １．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．０６ （ｄｄ， ２Ｈ）， ０．９９
（ｄ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｄ， ２Ｈ）。
実施例ＦＤ
（Ｓ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）プロパン酸。 （Ｓ）−２
−アミノ−３−メトキシプロパン酸塩酸塩（２．５ｇ，１６．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（
４０ｍＬ）中の溶液に、水性ＮａＯＨ（６Ｍ，６．４７ｍＬ，３８．８２ｍｍｏｌ）およ
びクロロギ酸メチル（１．５０ｍＬ，１９．４１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１８
時間撹拌した。水性ＨＣｌ（１Ｍ，４０ｍＬ）をゆっくりと添加した。この溶液を酢酸エ
チルで抽出し（３回）、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮
して、（Ｓ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１．６０
ｇ，５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄｃｌ３） δ ５．６１
（ｄ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， １Ｈ）， ３．
７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．４３ − ３．３５ （
ｓ， ３Ｈ）。
実施例ＦＥ
［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−
（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−セリル］−５−メチルピロリジン−２−イル
｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミ
ダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−メチルピロリジン−１−
イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチルを、［（２Ｓ）
−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカ
ルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，
１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール
−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−メチルピロリジン−１−イル｝−
３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチルと類似の様式で、（２Ｓ
，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸の代わりに（Ｓ）
−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）プロパン酸を用いて合成した。（０
．０５９ｇ）ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４４Ｈ５２Ｎ８
Ｏ８： ８２０．３９； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８２１．７６． １Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ ８．６６ − ８．５７ （ｍ， １
Ｈ）， ８．２４ − ８．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０６ − ７．９４ （ｍ，
２Ｈ）， ７．９３ − ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ − ７．８０ （
ｍ， １Ｈ）， ７．７９ − ７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ − ７．６０
（ｍ， ２Ｈ）， ６．０１ − ５．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３８ − ５．
２４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２１ − ５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２ −
４．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３４ − ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９
（ｄ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， １Ｈ）， ３．６
２ − ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， １Ｈ）， ３．３１ （ｓ，
１Ｈ）， ２．８６ − ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ − ２．４５ （
ｍ， ３Ｈ）， ２．４２ − ２．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０７ − １．８８
（ｍ， ３Ｈ）， １．５５ （ｄｄ， ５Ｈ）， １．２７ （ｄ， ２Ｈ）， １
．０５ （ｄｄ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｄ， ２Ｈ）， ０．８５ （ｄ， ３Ｈ）
。
実施例ＦＦ
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン
酸を、（Ｓ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）プロパン酸と類似の様
式で、（Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシプロパン酸塩酸塩の代わりに（２Ｓ，３Ｒ）−
２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシブタン酸を用いて合成した。（１．３３ｇ，９９％
）１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄｃｌ３） δ ５．６５ （ｓ， １Ｈ），
４．４１ − ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９
（ｄ， ９Ｈ）， １．１６ （ｄ， ３Ｈ）。
実施例ＦＧ
｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２
−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メ
チルブタノイル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル
｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミ
ダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−１−オキソブタン−２−イ
ル｝カルバミン酸メチルを、［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（２−｛（
２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］−５
−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，
７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］
−５−メチルピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カル
バミン酸メチルと類似の様式で、（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボ
ニルアミノ）ブタン酸の代わりに（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（メト
キシカルボニルアミノ）ブタン酸を用いて合成した。（０．１３３ｇ）ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４８Ｈ６０Ｎ８Ｏ８： ８７６．４５； ｏｂ
ｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８７７．７３． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，
ｃｄ３ｏｄ） δ ８．６２ （ｄ， １Ｈ）， ８．２４ − ８．１３ （ｍ， １
Ｈ）， ８．０７ − ７．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７３ − ７．５９ （ｍ，
２Ｈ）， ５．３２ （ｄ， ２Ｈ）， ５．２０ − ５．１１ （ｍ， １Ｈ），
４．８２ − ４．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７０ − ４．６２ （ｍ， １Ｈ
）， ４．４７ − ４．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１９ − ３．９８ （ｍ，
２Ｈ）， ３．９４ − ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ − ３．６１ （ｍ
， ６Ｈ）， ２．８５ − ２．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４３ − ２．２５
（ｍ， ４Ｈ）， ２．１１ − １．９１ （ｍ， ３Ｈ）， １．６４ （ｄ， ２
Ｈ）， １．５６ （ｄ， ３Ｈ）， １．３１ （ｄｄ， ２Ｈ）， １．２５ −
１．１７ （ｍ， ６Ｈ）， １．１４ − １．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４
（ｓ， ４Ｈ）， ０．９８ （ｄ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｄ， ２Ｈ）。
実施例ＦＨ
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸を、（
Ｓ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）プロパン酸と類似の様式で、（
Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシプロパン酸塩酸塩の代わりに（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミ
ノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシブタン酸を用いて合成した。（０．５９ｇ，３９％） １Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄｃｌ３） δ ５．９５ （ｄ， １Ｈ）， ４．
５２ − ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｄ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄ
， ４Ｈ）， １．５７ （ｔ， ３Ｈ）。
実施例ＦＩ
｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２
Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタ
ノイル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，
１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール
−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−１−オキソブタン−２−イル｝カル
バミン酸メチルを、［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５
Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］−５−メチル
ピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフ
ト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−メ
チルピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸
メチルと類似の様式で、（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミ
ノ）ブタン酸の代わりに（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニルア
ミノ）ブタン酸を用いて合成した。（０．０１３ｇ）ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕ
ｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４４Ｈ５２Ｎ８Ｏ８： ８２０．３９； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［
Ｍ＋１］＋： ８２１．７３． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ
８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， １Ｈ）， ８．０９ − ７．７６
（ｍ， ４Ｈ）， ７．７１ − ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４７ − ５．
２６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２０ − ５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．８３ −
４．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５８ − ４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２
（ｓ， １Ｈ）， ４．１９ − ３．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８０ − ３．６
４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７１ − ２．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４１ − ２
．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０８ − １．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７ −
１．４７ （ｍ， ５Ｈ）， １．３３ − １．２４ （ｍ， ３Ｈ）， １．１７
（ｄ， ２Ｈ）， １．０５ （ｄｄ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｄ， ２Ｈ）， ０
．８７ （ｄ， ２Ｈ）。
実施例ＦＪ
化合物１（７ｇ，０．０５３ｍｏｌ）の水（２６０ｍＬ）中の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（
１１．２ｇ，０．１０６ｍｏｌ）を少しずつ添加し、そして得られた混合物を０℃まで冷
却した。次いで、クロロギ酸メチル（５．５ｇ，０．０５８ｍｏｌ）を５分間かけて滴下
により添加した。この反応物を室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣは、この反応が完了した
ことを示した。次いで、この混合物を１ＮのＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配し、分離し
た。その有機層を集め、そしてその水層をさらなるＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせ
た有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィ
ー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１〜１／１）により精製して、Ｇ−０１４３１−１（５．６ｇ，５
５％）を純粋な黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ： （４００ Ｍ ＣＤＣｌ３） δ
８．８８ （ｂｒ， １Ｈ）， ５．５１−５．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６−
４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｂｒ， １Ｈ
）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９ （ｄ， ３Ｈ）。
実施例ＦＫ
［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−
（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−アロトレオニル］−５−メチルピロリジン−
２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−
ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−メチルピロリジ
ン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチルを、［
（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メ
トキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］−５−メチルピロリジン−２−イル
｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミ
ダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−メチルピロリジン−１−
イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチルと類似の様式で
、（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸の代わり
に（２Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸を用いて
合成した。（０．１５０ｇ）ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ
４５Ｈ５４Ｎ８Ｏ８： ８３４．４１； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８３５．
７６． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ ８．６１ （ｓ， １
Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， １Ｈ）， ８．０７ − ７
．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８３ （ｄ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ），
７．６６ （ｔ， ２Ｈ）， ６．００ （ｄ， １Ｈ）， ５．７４ − ５．６５
（ｍ， １Ｈ）， ５．３０ （ｄ， ２Ｈ）， ５．２１ − ５．１１ （ｍ，
１Ｈ）， ４．８２ − ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ （ｔ， １Ｈ），
４．３２ − ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， １Ｈ）， ３．８５
（ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， １Ｈ）， ３．６６ （ｄ， ３Ｈ）， ３．６
３ − ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ − ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３
．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｓ， １Ｈ）， ２．８６ − ２．７７ （
ｍ， １Ｈ）， ２．７１ − ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ − ２．４７
（ｍ， １Ｈ）， ２．４４ − ２．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０９ − １．
９１ （ｍ， ３Ｈ）， １．６３ （ｄ， ２Ｈ）， １．５５ （ｄ， ３Ｈ），
１．２７ （ｔ， ４Ｈ）， １．２０ （ｄ， １Ｈ）， １．０４ （ｄｄ， ２Ｈ
）， ０．９７ （ｄ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｄ， ２Ｈ）。
実施例ＦＬ
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ジフルオロメトキシ−酪酸メチルエス
テル： ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−酪酸メチルエステ
ル（６３０ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１０５ｍｇ，０．５５ｍｍ
ｏｌ）のアセトニトリル中の混合物に、４５℃で、２−（フルオロスルホニル）ジフルオ
ロ酢酸（０．５６０ｍＬ，５．４２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中の溶液をシ
リンジポンプにより４５分間かけて添加した。次いで、この反応物を４５℃で３０分間撹
拌した。２−（フルオロスルホニル）ジフルオロ酢酸（０．５６０ｍＬ，５．４２ｍｍｏ
ｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中の別の溶液を、シリンジポンプにより４５分間かけて
４５℃で添加した。２回目のシリンジポンプでの添加が完了した後に、この反応物を４５
℃で３０分間撹拌した。水を注意深く添加してこの反応をクエンチし、そしてこの混合物
を酢酸エチルで希釈した。その有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（
ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（１０％
の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
３−ジフルオロメトキシ−酪酸メチルエステル（２７６ｍｇ，３６％）を得た。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ： ４００ ＭＨｚ， （ＣＤＣｌ３） ： ６．１６ （ｔ， ＪＨＦ ＝ ７４
．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３−５．１６ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．８６−４．８
０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ），
３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｂｒ ｓ， ９Ｈ）， １．３６ （ｄ，
Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル−３−（ジフルオロメトキシ）−２−（メトキシカルボニルア
ミノ）ブタノエート： ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ジフルオロメト
キシ−酪酸メチルエステル（３ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）中の溶
液に、濃ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を５０℃で１時間撹拌した
。この反応物をロータリーエバポレーターで濃縮し、そして得られた残渣を飽和ＮａＨＣ
Ｏ３溶液で塩基性にした。その水層を酢酸エチルで２回抽出した。その有機層を分離し、
ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。この粗製物質のジクロロ
メタン（５０ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４．２ｍＬ，２４．２ｍ
ｍｏｌ）を添加し、その後、クロロギ酸メチル（０．９５ｍＬ，１２．３ｍｍｏｌ）を添
加した。この反応物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の注意深い添加によりク
エンチし、そして酢酸エチルで希釈した。その有機層を分離し、水およびブラインで洗浄
し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製して、（２Ｓ，３Ｒ）−メチル−３−（ジフルオロメトキシ）−２−（
メトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１．２ｇ，４７％）を得た。
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ジフルオロメトキシ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブ
タン酸： （２Ｓ，３Ｒ）−メチル−３−（ジフルオロメトキシ）−２−（メトキシカル
ボニルアミノ）ブタノエート（２６５ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍ
Ｌ）中の溶液に、トリメチルスズヒドロキシド（１ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を添加し、そし
て得られた混合物を８０℃で１時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル
で希釈し、５％のＨＣｌ水溶液およびブラインで２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、
そして濃縮した。得られた粗製物質（２０９ｍｇ，８４％）をさらに精製せずに使用した
。
実施例ＦＭ
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２
Ｓ，３Ｒ）−３−（ジフルオロメトキシ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］ブタ
ノイル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’
，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール
−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２
−イル｝カルバミン酸メチルを、［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（２−
｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］
−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：
６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ル］−５−メチルピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］
カルバミン酸メチルと類似の様式で、（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカ
ルボニルアミノ）ブタン酸の代わりに（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ジフルオロメトキシ）−２
−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸を用いて合成した。（０．０９２ｇ） ＬＣＭ
Ｓ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４５Ｈ５２Ｆ２Ｎ８Ｏ８： ８７０
．３９； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８７１．７８． １Ｈ ＮＭＲ （４０
０ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， １
Ｈ）， ８．１２ − ７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７
．８７ − ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ − ７．６１ （ｍ， ２Ｈ），
６．３１ （ｔ， ２Ｈ）， ５．９２ − ５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．３８
− ５．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２２ − ５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．
８３ − ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ − ４．６４ （ｍ， １Ｈ），
４．６２ − ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ − ４．４０ （ｍ， １Ｈ）
， ４．２９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， １Ｈ）， ３．７８ − ３．６
２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４０ （ｓ， １Ｈ）， ２．７２ − ２．５８ （ｍ，
２Ｈ）， ２．５６ − ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ − ２．２４ （
ｍ， ３Ｈ）， ２．１２ − １．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．７６ （ｄ， １Ｈ
）， １．６２ （ｄ， ２Ｈ）， １．５５ （ｄ， ２Ｈ）， １．４０ （ｄ，
１Ｈ）， １．３５ （ｄ， １Ｈ）， １．２９ （ｄ， １Ｈ）， １．２５ （ｄ
， ２Ｈ）， １．０７ （ｄ， １Ｈ）， １．０２ （ｄ， １Ｈ）， ０．９８
（ｄ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｄ， ２Ｈ）。
実施例ＦＮ
［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［（２
Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）アセチル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロ
メノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イル］−４−メチルピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソ
ブタン−２−イル］カルバミン酸メチルを、実施例ＤＸと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）
−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代
わりに（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピロリジン
−２−カルボン酸を用いて、そして（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカル
ボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代
わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン
酸を用いて、そして（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）
ブタン酸の代わりに（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸を
用いて合成した。（０．０２２ｇ）ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏ
ｒ Ｃ４７Ｈ５６Ｎ８Ｏ８： ８６０．４２； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８
６１．９１． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ ８．６２ （ｓ
， １Ｈ）， ８．２７ − ８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， ２Ｈ）
， ７．８５ − ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ − ７．６０ （ｍ， ２
Ｈ）， ５．３７ − ５．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４３ − ４．１２ （ｍ，
４Ｈ）， ４．０４ − ３．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７６ − ３．６０ （
ｍ， ５Ｈ）， ３．５０ − ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ − ３．０９
（ｍ， １Ｈ）， ２．９２ − ２．２０ （ｍ， ９Ｈ）， ２．１４ − １．
７５ （ｍ， ６Ｈ）， １．６３ （ｄ， ３Ｈ）， １．２４ （ｄ， ５Ｈ），
０．８９ （ｄｄ， ６Ｈ）。
実施例ＦＯ
［（２Ｓ，３Ｒ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（ジフルオロメトキシ）メチル］−
２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］
−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジ
ヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イ
ル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン
酸メチルを、実施例ＤＸと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（
（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロ
リジン−２−カルボン酸を用いて、そして（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキ
シカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン
酸の代わりに（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ジフル
オロメトキシ）メチル）ピロリジン−２−カルボン酸を用いて合成した。（０．０７９ｇ
）ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４６Ｈ５４Ｆ２Ｎ８Ｏ９：
９００．４０； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ９０１．７８． １Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （
ｄ， １Ｈ）， ８．０６ − ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｄ， １Ｈ
）， ７．８４ − ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ − ７．５７ （ｍ，
２Ｈ）， ６．４７ （ｔ， ２Ｈ）， ５．５０ − ５．３９ （ｍ， １Ｈ），
５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２２ − ５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．８３
− ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄ， １Ｈ）， ４．４２ − ４．２
４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１９ − ４．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８６ − ３
．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ２Ｈ），
２．９８ − ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ − ２．７２ （ｍ， １Ｈ
）， ２．７１ − ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ − ２．４８ （ｍ，
１Ｈ）， ２．４４ − ２．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０８ − １．９４ （ｍ
， ２Ｈ）， １．５６ （ｄ， ２Ｈ）， １．３０ （ｄ， １Ｈ）， １．１２
（ｄ， ２Ｈ）， １．０６ （ｄｄ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｄ， ２Ｈ）， ０．
８９ （ｄ， ２Ｈ）。
実施例ＦＰ
［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［（２
Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）アセチル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イ
ミダゾール−２−イル］−４−メチルピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソ
ブタン−２−イル］カルバミン酸メチルを、実施例ＤＸと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）
−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代
わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン
酸を用いて、そして（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）
−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，
４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピロリジン−２−カルボン
酸を用いて、そして（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）
ブタン酸の代わりに（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸を
用いて合成した。（０．００５ｇ）ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏ
ｒ Ｃ４７Ｈ５６Ｎ８Ｏ８： ８６０．４２； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８
６１．９０． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ ８．６２ （ｓ
， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， １Ｈ）， ８．０６ − ７．９３ （ｍ， １Ｈ）
， ７．９０ − ７．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６８ − ７．５８ （ｍ， ２
Ｈ）， ５．４０ − ５．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１８ − ５．０９ （ｍ，
１Ｈ）， ４．４４ − ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ − ４．１５ （
ｍ， ３Ｈ）， ４．０４ − ３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７９ − ３．６０
（ｍ， ６Ｈ）， ３．５６ − ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ − ２．
４５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４２ − ２．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０８ −
１．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７４ （ｄ， ２Ｈ）， １．５５ （ｄ， ３Ｈ）
， １．４８ − １．３３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ − １．１７ （ｍ， ４
Ｈ）， １．０５ − ０．７５ （ｍ， ７Ｈ）。
実施例ＦＱ
［（１Ｓ）−２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２
Ｓ，３Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルペンタノイル｝−５−
メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７
］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−
５−メチルピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）エチル］カルバミン酸メチルを、実施例ＤＸと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）
−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メ
チルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２
−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）−５−メチルピロリジン−
２−カルボン酸を用いて、そして（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボ
ニルアミノ）ブタン酸の代わりに（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸を用いて合成した。（０．０９４ｇ）ＬＣＭ
Ｓ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４８Ｈ５８Ｎ８Ｏ８： ８７４．４
４； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８７５．８１． １Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ ８．３９ （ｔ， １Ｈ）， ８．２１ − ７．２４
（ｍ， ８Ｈ）， ５．７１ − ５．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３０ − ５．０
１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８５ − ４．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５ − ４
．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０６ − ３．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６７ （
ｓ， ４Ｈ）， ３．５１ − ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ − ３．１８
（ｍ， １Ｈ）， ３．０８ − ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ − ２．
５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ − ２．０７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０５ −
１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ − １．６６ （ｍ， ３Ｈ）， １．５６
（ｄｄ， ５Ｈ）， １．４３ − １．２２ （ｍ， ３Ｈ）， １．１９ − １．
０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．０６ − ０．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９０ −
０．７２ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例ＦＲ
［（１Ｓ）−２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２
Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝−５−
メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７
］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−
５−メチルピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）エチル］カルバミン酸メチルを、実施例ＤＸと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）
−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メ
チルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ）−３
−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタノイル）−５−メチルピロリジン−
２−カルボン酸を用いて、そして（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボ
ニルアミノ）ブタン酸の代わりに（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸を用いて合成した。（０．０８９ｇ）ＬＣＭ
Ｓ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４７Ｈ５６Ｎ８Ｏ９： ８７６．４
２； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８７７．８１． １Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ ８．５２ − ８．２８ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１
− ７．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８１ − ７．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ５．８
８ − ５．６７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５１ − ５．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ４
．８２ − ４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ − ４．５８ （ｍ， １Ｈ），
４．５５ − ４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１ − ４．１３ （ｍ， ２Ｈ
）， ４．０４ − ３．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７５ − ３．５４ （ｍ，
５Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８ − ３．２１ （ｍ， １Ｈ），
２．９８ − ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ − ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）
， ２．４０ − ２．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０６ − １．８７ （ｍ， ２
Ｈ）， １．８４ − １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ （ｄｄ， ５Ｈ），
１．４３ − １．００ （ｍ， ８Ｈ）。
実施例ＦＳ
｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−
｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−（
メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１
−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２
−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソペンタン−２−
イル｝カルバミン酸メチルを、実施例ＤＸと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ
，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン
−２−カルボン酸を用いて、そして（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカル
ボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代
わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３
−メチルペンタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用いて、そして（２
Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸の代わりに（Ｓ
）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸を用いて合成した。（０．
１１９ｇ）ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４７Ｈ５８Ｎ８Ｏ
８： ８６２．４４； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８６３．８７． １Ｈ Ｎ
ＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１
− ８．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００ （ｄ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ，
２Ｈ）， ７．８３ − ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ − ７．６０ （ｍ
， ２Ｈ）， ５．３８ − ５．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４１ − ４．１５
（ｍ， ４Ｈ）， ３．７８ （ｓ， １Ｈ）， ３．７２ − ３．４８ （ｍ， ７
Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２ − ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２
．６９ − ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２ − ２．２９ （ｍ， ３Ｈ），
２．１３ − １．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．９１ − １．６９ （ｍ， ２Ｈ
）， １．６４ （ｄ， ３Ｈ）， １．３２ − １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．
０７ − ０．７５ （ｍ， １２Ｈ）。
実施例ＦＴ
｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−
｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝
−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：
６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソペンタ
ン−２−イル｝カルバミン酸メチルを、実施例ＤＸと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わり
に（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピ
ロリジン−２−カルボン酸を用いて、そして（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メト
キシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボ
ン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシ
カルボニルアミノ）ブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用いて、そ
して（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸の代わ
りに（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタン酸を用い
て合成した。（０．１１８ｇ）ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ
Ｃ４７Ｈ５８Ｎ８Ｏ９： ８７８．４３； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８７９
．８６． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ ８．５２ （ｓ，
１Ｈ）， ８．２３ − ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ − ７．７２ （ｍ
， ２Ｈ）， ７．６８ − ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０ − ５．２４
（ｍ， １Ｈ）， ４．８１ （ｓ， ８Ｈ）， ４．６１ − ４．１８ （ｍ， ３
Ｈ）， ４．１４ − ４．００ （ｍ， ６Ｈ）， ３．９５ − ３．７６ （ｍ，
１Ｈ）， ３．７２ − ３．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３７ （ｄ， １Ｈ），
３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｓ， １Ｈ
）， ２．８６ − ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ − ２．５４ （ｍ，
１Ｈ）， ２．５０ − ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ − ２．０３ （ｍ
， １Ｈ）， １．９９ （ｓ， ９Ｈ）， １．８０ − １．６９ （ｍ， １Ｈ）
， １．５７ （ｄ， １Ｈ）， １．４９ − １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．２
１ （ｔ， １０Ｈ）， １．１６ − １．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ −
０．７８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例ＦＵ
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２
Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝−４−
メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７
］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−
５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバ
ミン酸メチルを、実施例ＤＸと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１
−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチル
ピロリジン−２−カルボン酸を用いて、そして（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メ
トキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カル
ボン酸の代わりに（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチル
ピロリジン−２−カルボン酸を用いて、そして（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メ
トキシカルボニルアミノ）ブタン酸の代わりに（２Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−２−（メ
トキシカルボニルアミノ）ブタン酸を用いて合成した。（０．０６５ｇ）ＬＣＭＳ−ＥＳ
Ｉ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４５Ｈ５４Ｎ８Ｏ８： ８３４．４１； ｏ
ｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８３５．８９． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，
ｃｄ３ｏｄ） δ ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， １Ｈ）， ８．
０９ − ７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ − ７．８６ （ｍ， １Ｈ），
７．８４ − ７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ − ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）
， ５．４１ − ５．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２１ − ５．１３ （ｍ， １
Ｈ）， ４．８０ （ｔ， １Ｈ）， ４．４９ − ４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４
．３３ − ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ − ４．０６ （ｍ， １Ｈ），
３．７２ （ｓ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ４Ｈ）， ３．５５ （ｔ， １Ｈ
）， ３．４９ − ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ − ３．３３ （ｍ，
１Ｈ）， ３．２４ − ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ２Ｈ），
２．８１ − ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ − ２．４６ （ｍ， ２Ｈ）
， ２．４４ − ２．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０８ − １．８８ （ｍ， ３
Ｈ）， １．５５ （ｄ， ２Ｈ）， １．２７ （ｄ， ３Ｈ）， １．２２ − １
．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｄ， ２Ｈ）， １．０７ （ｄ， １Ｈ），
１．０２ （ｄ， １Ｈ）， ０．９８ （ｄ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｄ， ２Ｈ
）。
実施例ＦＶ
｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ブロモ−５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）
−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−
５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６
，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル
）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル
｝カルバミン酸メチル。 ｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチ
ルブタノイル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール
−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２
−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１
−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（０．０６ｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のＡ
ｃＯＨ（１．０ｍＬ）中の溶液に、ＡｃＯＨ（０．４ｍＬ）中の臭素（０．００４ｍＬ，
０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で１時間撹拌し、そして減圧中で濃縮し
た。その粗製油状物を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，１０→６５％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（
０．１％のＴＦＡ））により精製した。所望の画分を合わせ、水性重炭酸ナトリウムで塩
基性にし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、
そして減圧中で濃縮して、｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ブロモ−５−
｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３
−メチルブタノイル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソク
ロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−
イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキ
ソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル（０．０４ｇ，５４％）を得た。ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ４６Ｈ５５ＢｒＮ８Ｏ８： ９２６．３３ （
Ｍ ＋）； Ｆｏｕｎｄ： ９２７．１７ （Ｍ＋Ｈ＋）。
｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−シクロプロピル−５−｛２−［（２Ｓ
，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノ
イル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，
３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−
２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニ
ルエチル｝カルバミン酸メチル。 ｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ブロ
モ−５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミ
ノ］−３−メチルブタノイル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒド
ロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝
−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−
２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル（０．０４ｇ，０．０３６ｍｍｏ
ｌ）のトルエン（０．７５ｍＬ）中の溶液に、ｃ−プロピルボロン酸（０．００６ｇ，０
．０８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．００５ｇ，０．００７ｍｍｏｌ）、トリシクロ
ヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート（０．００５ｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）、お
よびリン酸カリウム（水性，２Ｍ，０．０７５ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。こ
の溶液をアルゴンで５分間脱気し、そして１００℃（外部，油浴）まで２０時間加熱した
。この溶液を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして水で洗浄した。その水層を
ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで逆抽出した（２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、そして減圧中で濃縮した。その粗製油状物を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，１０→５
０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％のＴＦＡ））により精製した。所望の画分を合わせ、
そして減圧下で濃縮して、揮発性有機物質を除去した。撹拌しながら水性重炭酸ナトリウ
ムを添加すると、白色固体が沈殿した。この沈殿物をメンブレンフィルタで濾過し、そし
て水で洗浄した。減圧下で乾燥させて、｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−
シクロプロピル−５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカル
ボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，
１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール
−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−
１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル（０．０１ｇ，４２
％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ４９Ｈ６０Ｎ８Ｏ８：
８８８．４５ （Ｍ ＋）； Ｆｏｕｎｄ： ８８９．８６ （Ｍ＋Ｈ＋）． １Ｈ Ｎ
ＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ （回転異性体の混合物） ８．３８ （
ｄ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．７３
− ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ − ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ５．
３３ − ５．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３８ − ４．２７ （ｍ， １Ｈ），
４．２６ − ４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ − ４．００ （ｍ， ２Ｈ）
， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ − ３．５
１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５ − ２．６５ （ｍ，
２Ｈ）， ２．６５ − ２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ − ２．１６ （
ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ − １．９１ （ｍ， ５Ｈ）， １．４８ （ｄ， ３Ｈ
）， １．１８ （ｄ， ２Ｈ）， １．０９ − ０．９４ （ｍ， ５Ｈ）， ０．
９１ （ｄ， ３Ｈ）， ０．８９ − ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２ （ｄ
， ３Ｈ）， ０．６５ （ｓ， １Ｈ）。
実施例ＦＷ
｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ
，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］−４−（
メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１
−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２
−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル］−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミ
ン酸メチル。 実施例ＤＸに従って、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸を用
いて、（１Ｒ，３Ｓ）−２−（２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイ
ル）−３−メチルシクロペンタンカルボン酸の代わりに（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）−４−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用いて、そして２当
量の（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸を使用
して、｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（
２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］−４
−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，
１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール
−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル］−１−オキソブタン−２−イル｝カル
バミン酸メチル（０．０８ｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ
Ｃ４６Ｈ５６Ｎ８Ｏ１０： ８８０．４１ （Ｍ ＋）； Ｆｏｕｎｄ： ８８２．１１
（Ｍ＋Ｈ＋）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ （回転異性
体の混合物） ８．２１ （ｄ， １Ｈ）， ７．９１ − ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）
， ７．７０ − ７．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３３ − ７．１１ （ｍ， ２
Ｈ）， ５．２４ − ５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ − ４．９１ （ｍ，
３Ｈ）， ４．４５ − ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６ − ３．９７ （
ｍ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ６Ｈ）， ３．５０ − ３．３７ （ｍ， ３Ｈ
）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１９ − ３．１０ （ｍ， ７Ｈ）， ２．
６２ − ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ − ２．３０ （ｍ， ２Ｈ），
２．０９ − １．７４ （ｍ， ４Ｈ）， １．１４ （ｄ， ３Ｈ）， １．１１
− ０．９７ （ｍ， ６Ｈ）。
実施例ＦＸ
｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ
，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］−４−（
メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１
−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２
−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミ
ン酸メチル。 実施例ＤＸに従って、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸を用
いて、（１Ｒ，３Ｓ）−２−（２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイ
ル）−３−メチルシクロペンタンカルボン酸の代わりに（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用いて、そして２当
量の（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸を使用
して、｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（
２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］−４
−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，
１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール
−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−１−オキソブタン−２−イル｝カル
バミン酸メチル（０．１４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ
Ｃ４６Ｈ５６Ｎ８Ｏ１０： ８８０．４１ （Ｍ ＋）； Ｆｏｕｎｄ： ８８１．８５
（Ｍ＋Ｈ＋）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ （回転異性
体の混合物） ８．４０ − ８．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０７ − ７．８４
（ｍ， ２Ｈ）， ７．８３ − ７．２５ （ｍ， ６Ｈ）， ５．７５ （ｓ， １
Ｈ）， ５．２９ − ５．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４２ （ｄ， ２Ｈ）， ４
．３２ − ４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， １Ｈ）， ３．７５ −
３．４４ （ｍ， ９Ｈ）， ３．４１ − ３．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２６
− ３．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７２ − ２．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．
３５ − １．８７ （ｍ， ５Ｈ）， １．５５ （ｄ， ３Ｈ）， １．２３ （ｓ
， ２Ｈ）， １．１３ （ｄ， ５Ｈ）。
実施例ＦＹ
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロ
メノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−４
−クロロイミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチル。 （２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ
−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１
１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−
９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の
溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．０２ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得ら
れた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで４５℃で４時間加熱した。この溶液を逆相ＨＰＬ
Ｃ（Ｇｅｍｉｎｉ，１０→６８％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％のＴＦＡ））により精製
した。所望の画分をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水性重炭酸ナトリウムとブラインとの１
：１の混合物で洗浄した。その水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（２回）。合わせた有機層
をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２
−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピ
ロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト
［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−４−クロロイミダゾール−２−イル］
−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０９ｇ，
８７％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ４４Ｈ５２ＣｌＮ７
Ｏ７： ８２５．３６ （Ｍ ＋）； Ｆｏｕｎｄ： ８２７．１３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−クロロ−５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）
−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−
５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６
，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル
）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル
｝カルバミン酸メチル。 （２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［
Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，
１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール
−９−イル）−１Ｈ−４−クロロイミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピ
ロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０９ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の、ＣＨ
２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）とメタノール（０．２５ｍＬ）との混合物中の溶液に、ＨＣｌ（
ジオキサン中，４Ｍ，０．８ｍＬ，３．２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４０
℃で１時間撹拌し、そして減圧中で濃縮した。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ
）中でスラリー化し、そして（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル
酢酸（０．０４ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍ
Ｌ，０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を−４０℃まで冷却し（ＭｅＣＮ／ＣＯ
２浴）、そしてＣＯＭＵ（０．０７ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を
３０分間かけて室温まで温め、そして室温で１．５時間撹拌した。この反応物をＣＨ２Ｃ
ｌ２で希釈し、そして水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽
出し、そして合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製油
状物を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，１０→５８％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％のＴＦ
Ａ））により精製した。所望の画分をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄した。
その水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ
、そして減圧中で濃縮した。得られた物質をＭｅＣＮおよび水から凍結乾燥させて、｛（
１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−クロロ−５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−
｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−５−メ
チルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］
ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４
−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カル
バミン酸メチル（０．０９ｇ，９０％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ
ｆｏｒ Ｃ４９Ｈ５３ＣｌＮ８Ｏ８： ９１６．３７ （Ｍ ＋）； Ｆｏｕｎｄ： ９
１８．２８ （Ｍ＋Ｈ＋）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ
（回転異性体の混合物） ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ − ７．９４ （ｍ
， ２Ｈ）， ７．９０ − ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ − ７．５５
（ｍ， ３Ｈ）， ７．５３ − ７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１３ − ６．９
５ （ｍ， １Ｈ）， ５．４９ − ５．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３１ − ５
．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１２ − ５．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ −
４．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８９ （ｓ， １Ｈ）， ３．７２ − ３．６１
（ｍ， ３Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．
５７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５０ − ２．００ （ｍ， ７Ｈ）， ２．００ −
１．８４ （ｍ， ３Ｈ）， １．５６ （ｄ， ３Ｈ）， １．１０ （ｄ， ２Ｈ）
， １．０７ − ０．７３ （ｍ， ７Ｈ）。
実施例ＦＺ
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロ
メノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−４
−ブロモイミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチル。 （２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ
−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１
１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−
９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．８ｍＬ）
中の溶液に、０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（０．０６７ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を添
加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。この溶液を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ
，１０→６５％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％のＴＦＡ））により精製した。所望の画分
をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水性重炭酸ナトリウムとブラインとの１：１の混合物で洗
浄した。その水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で
乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ
）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イ
ル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イ
ミダゾール−９−イル）−１Ｈ−４−ブロモイミダゾール−２−イル］−４−（メトキシ
メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３３ｇ，９９％）を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ４４Ｈ５２ＢｒＮ７Ｏ７： ８６９．
３１ （Ｍ ＋）； Ｆｏｕｎｄ： ８７１．６１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロ
メノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−４
−シクロプロピル−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。 （２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）
−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル
｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミ
ダゾール−９−イル）−１Ｈ−４−ブロモイミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメ
チル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）
のトルエン（２．５ｍＬ）中の溶液に、シクロプロピルボロン酸（０．０４ｇ，０．４７
ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０３ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシル
ホスフィンテトラフルオロボレート（０．０４ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、およびリン酸カ
リウム（水性，２Ｍ，０．４０ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。このスラリーをア
ルゴンで５分間脱気し、そして１００℃（外部，油浴）まで２０時間加熱した。この反応
物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセライトで濾過した。その濾液を濃縮
し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０％〜３０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ
）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（
メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−
ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−
イル）−１Ｈ−４−シクロプロピル−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル
）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３ｇ，６７％）を得た。ＬＣＭ
Ｓ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ４７Ｈ５７Ｎ７Ｏ７： ８３１．４３ （Ｍ
＋）； Ｆｏｕｎｄ： ８３２．６２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−シクロプロピル−５−｛２−［（２Ｓ
，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノ
イル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，
３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−
２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニ
ルエチル｝カルバミン酸メチル。 （２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）
−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル
｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミ
ダゾール−９−イル）−１Ｈ−４−シクロプロピル−イミダゾール−２−イル］−４−（
メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３ｇ，０．１５
ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）とメタノール（０．２５ｍＬ）との混合物中
の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中，４Ｍ，１．１ｍＬ，４．４０ｍｍｏｌ）を添加した。
得られた溶液を４０℃で１時間撹拌し、そして減圧中で濃縮した。得られた固体をＣＨ２
Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中でスラリー化し、そして（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミ
ノ）−２−フェニル酢酸（０．０５ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチル
アミン（０．１ｍＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を−４０℃（ＭｅＣＮ
／ＣＯ２浴）まで冷却し、そしてＣＯＭＵ（０．１１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を添加した
。得られた溶液を３０分間かけて室温まで温め、そして室温で１．５時間撹拌した。この
反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。その水層をＣ
Ｈ２Ｃｌ２で逆抽出し、そして合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮
した。その粗製油状物を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，１０→５８％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ
（０．１％のＴＦＡ））により精製した。所望の画分をＭｅＯＨと合わせ、そして濃縮し
て揮発性物質を除去した。得られた溶液を水性重炭酸ナトリウム（ｓａｔ．）で塩基性に
した。得られたスラリーを室温で３０分間撹拌し、濾過し（ナイロン膜フィルタ（０．４
５ｕｍ））、そして水で洗浄した。その固体を減圧中で乾燥させて、｛（１Ｒ）−２−［
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−シクロプロピル−５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２
Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−５−メチルピ
ロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト
［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メ
トキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン
酸メチル（０．０５ｇ，３８％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ
Ｃ５２Ｈ５８Ｎ８Ｏ８： ９２２．４４ （Ｍ ＋）； Ｆｏｕｎｄ： ９２３．６９
（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ （回転異性体の混合物） ８．
２８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７４ − ７．５２ （ｍ
， ３Ｈ）， ７．５２ − ７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７ − ７．０７
（ｍ， ４Ｈ）， ５．４８ − ５．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ − ３．９
８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ − ３．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４２ − ３
．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４３ − ２．１６ （
ｍ， ４Ｈ）， ２．１６ − １．６１ （ｍ， ８Ｈ）， １．５５ − １．３２
（ｍ， ３Ｈ）， １．０２ − ０．５０ （ｍ， １１Ｈ）。
実施例ＧＡ
［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−
（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］−５−メチルピロリジン−２−
イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３
’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−メチルピロリジン−
１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチル。 実施例
ＤＸに従って、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピ
ロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メト
キシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カ
ルボン酸を用いて、（１Ｒ，３Ｓ）−２−（２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メ
チルブタノイル）−３−メチルシクロペンタンカルボン酸の代わりに（２Ｓ，４Ｓ）−１
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用いて
、そして（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸の
代わりに（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸を用いて、［
（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メ
トキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］−５−メチルピロリジン−２−イル
｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：
６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−メチルピロリジン−１−
イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチル（０．１２ｇ）
を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ４５Ｈ５４Ｎ８Ｏ８： ８３
４．４１ （Ｍ ＋）； Ｆｏｕｎｄ： ８３５．４７ （Ｍ＋Ｈ＋）． １Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ （回転異性体の混合物） ８．２９ （ｓ，
２Ｈ）， ８．０２ − ７．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７１ − ７．２０ （
ｍ， ５Ｈ）， ５．５２ （ｓ， １Ｈ）， ５．３１ − ４．９８ （ｍ， ４Ｈ
）， ４．７４ − ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６ − ４．０４ （ｍ，
５Ｈ）， ３．７４ （ｓ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ
， ２Ｈ）， ３．５９ − ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ２Ｈ）
， ２．６５ − ２．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２７ − １．８２ （ｍ， ５
Ｈ）， １．５３ − １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｓ， １Ｈ）， １
．２１ （ｄ， ３Ｈ）， １．１８ − １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．０３ −
０．７７ （ｍ， ６Ｈ）。
実施例ＧＢ
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，
４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］
イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
実施例ＤＸに従って、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−
メチルピロリジン−２−カルボン酸および（１Ｒ，３Ｓ）−２−（２−（メトキシカルボ
ニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−３−メチルシクロペンタンカルボン酸の代わり
に（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２
−カルボン酸を用いて、そして最後の工程を省略して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２
−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピロリジン−
２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロイソク
ロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メ
チルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８３ｇ）を得た。ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ４１Ｈ４８Ｎ６Ｏ５： ７０４．３７ （Ｍ ＋）
； Ｆｏｕｎｄ： ７０５．５２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−４−クロロイミダゾール−５−イ
ル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１
，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチル。 （２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１
，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチル（０．１５ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．２ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−ク
ロロスクシンイミド（０．０４ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４５
℃で３時間加熱した。この溶液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水性Ｌｉ
Ｃｌ（５％，２回）で洗浄した。その水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層を
（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その粗製油状物をカラムクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ２，５０％〜１００％のＥｔＯＡｃ（５％のＭｅＯＨ）／ヘキサン）によ
り精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−４−クロロイミダゾー
ル−５−イル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］
ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３ｇ，８６％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’
ｄ ｆｏｒ Ｃ４１Ｈ４７ＣｌＮ６Ｏ５： ７３８．３３ （Ｍ ＋）； Ｆｏｕｎｄ：
７３９．８４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
［（２Ｓ，３Ｒ）−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−［９−（４−クロロ−２−｛（２Ｓ，
５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］−５−メチ
ルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソ
クロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−５−
メチルピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル］カルバミ
ン酸メチル。 （２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−４−クロロイミダゾ
ール−５−イル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７
］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１４ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ
）とメタノール（０．５ｍＬ）との混合物中の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中，４Ｍ，１
．３ｍＬ，５．２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４０℃で１時間撹拌し、そし
て減圧中で濃縮した。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中でスラリー化し、そ
して（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（０．
０４ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０８ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、およびジイ
ソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を
室温で２時間かけて撹拌した。この反応物をＤＭＦで希釈し、そして濃縮した。その粗製
油状物を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，１０→６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％のＴ
ＦＡ））により精製した。所望の画分をＭｅＯＨと合わせ、そして濃縮して揮発性物質を
除去した。得られた溶液を水性重炭酸ナトリウム（ｓａｔ．）で塩基性にした。得られた
スラリーを室温で３０分間撹拌し、濾過し（ナイロン膜フィルタ（０．４５ｕｍ））、そ
して水で洗浄した。その固体を減圧中で乾燥させて、［（２Ｓ，３Ｒ）−１−｛（２Ｓ，
５Ｓ）−２−［９−（４−クロロ−２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボ
ニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イ
ミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフ
ト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−５−メチルピロリジン−１−イル｝−３−
メトキシ−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチル（０．０５ｇ，６２％）を
得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ４５Ｈ５３ＣｌＮ８Ｏ９： ８
８４．３６ （Ｍ ＋）； Ｆｏｕｎｄ： ８８６．３３ （Ｍ＋Ｈ＋）． １Ｈ ＮＭ
Ｒ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ （回転異性体の混合物） ８．３５ （ｓ
， １Ｈ）， ８．１０ − ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ − ７．８２
（ｍ， １Ｈ）， ７．７７ − ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ − ７．４
５ （ｍ， １Ｈ）， ５．７７ − ５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５１ − ５
．４２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２４ − ５．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９８ −
４．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ − ４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４３
（ｄ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄ， １Ｈ）， ４．２１ − ４．０６ （ｍ，
２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｓ
， ２Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３２
− ３．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９０ − ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６
０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｄ， ６Ｈ）， １．８４ （ｓ， １Ｈ）， １
．４８ （ｄ， ２Ｈ）， １．４２ （ｄ， ２Ｈ）， １．２９ − ０．８９ （
ｍ， Ｊ ＝ ３１．３， ２９．３， １９．７ Ｈｚ， ９Ｈ）。
実施例ＧＣ
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−４−シクロプロピル−イミダゾー
ル−５−イル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］
ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチル。 実施例ＦＺに従って、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２
Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン
−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２
−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメ
チル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（２Ｓ，４Ｓ）−２−（
９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピロ
リジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，４，５，１１−テトラヒド
ロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）
−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、（２Ｓ，４Ｓ）−
２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチ
ルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−４−シクロプロピル−イミダゾール−５−イル｝−１
，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ
］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（０．２７ｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ４４Ｈ５２Ｎ
６Ｏ５： ７４４．４０ （Ｍ ＋）； Ｆｏｕｎｄ： ７４５．４６ （Ｍ＋Ｈ＋）。
［（２Ｓ，３Ｒ）−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−［９−（４−シクロプロピル−２−｛
（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］−
５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒ
ドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル
］−５−メチルピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル］
カルバミン酸メチル。 （２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−４−クロロ
イミダゾール−５−イル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’
：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２７ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（３
．５ｍＬ）とメタノール（０．５ｍＬ）との混合物中の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中，
４Ｍ，２．７ｍＬ，１０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４０℃で１時間撹
拌し、そして減圧中で濃縮した。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中でスラリ
ー化し、そして（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタ
ン酸（０．１７ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３５ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）、
およびジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ，２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得ら
れた溶液を室温で２時間かけて撹拌した。この反応物をＤＭＦで希釈し、そして濃縮した
。その粗製油状物を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，１０→４５％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０
．１％のＴＦＡ））により精製した。所望の画分をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブライン
で洗浄した。その水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ
４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。得られた物質をＭｅＣＮおよび水から凍結乾燥
させて、［（２Ｓ，３Ｒ）−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−［９−（４−シクロプロピル−
２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニ
ル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１
−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２
−イル］−５−メチルピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−
イル］カルバミン酸メチル（０．１６ｇ，４８％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａ
ｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ４８Ｈ５８Ｎ８Ｏ９： ８９０．４３ （Ｍ ＋）； Ｆｏｕｎｄ
： ８９１．８８ （Ｍ＋Ｈ＋）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ）
δ （回転異性体の混合物） ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ − ７．９３
（ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ − ７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ − ７．
４０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８５ − ５．６８ （ｍ， １Ｈ）， ５．４６ （ｄ
， １Ｈ）， ５．３３ − ５．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０９ − ４．９２
（ｍ， １Ｈ）， ４．７８ − ４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ − ４．３
２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１ − ４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ，
１Ｈ）， ３．７４ − ３．４８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４１ − ３．３２ （
ｍ， ３Ｈ）， ２．７５ − ２．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３８ − １．７９
（ｍ， ７Ｈ）， １．５５ （ｄ， ２Ｈ）， １．４７ （ｄ， ２Ｈ）， １．
３３ − １．０３ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｓ
， ２Ｈ）， ０．６６ （ｓ， １Ｈ）。
実施例ＧＤ
［（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ
，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］−５−メ
チルピロリジン−２−イル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１
−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２
−イル］−５−メチルピロリジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−イル］カルバミ
ン酸メチル。 実施例ＧＣに従って、メチルボロン酸をシクロプロピルボロン酸の代わり
に用いて、［（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−［９−（２−
｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］
−５−メチルピロリジン−２−イル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−
１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾ
ール−２−イル］−５−メチルピロリジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−イル］
カルバミン酸メチル（０．０８ｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏ
ｒ Ｃ４６Ｈ５６Ｎ８Ｏ９： ８６４．４２ （Ｍ ＋）； Ｆｏｕｎｄ： ８６５．９
１ （Ｍ＋Ｈ＋）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ （回転異
性体の混合物） ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ − ７．８５ （ｍ， ２Ｈ
）， ７．７８ − ７．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．７８ （ｓ， １Ｈ）， ５．
４７ （ｓ， １Ｈ）， ５．３０ − ５．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１１ −
４．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ − ４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８
− ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ − ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８
８ （ｓ， １Ｈ）， ３．７３ − ３．５０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４２ − ３
．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５７ − ２．０３ （ｍ， ９Ｈ）， ２．０３ −
１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ （ｄ， ３Ｈ）， １．４７ （ｄ， ２Ｈ
）， １．３９ − ０．９９ （ｍ， １０Ｈ）。
実施例ＧＥ
［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ
，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−アロトレオニル］−５
−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒド
ロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］
−５−メチルピロリジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチ
ル。 実施例ＤＸに従って、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
５−メチルピロリジン−２−カルボン酸および（１Ｒ，３Ｓ）−２−（２−（メトキシカ
ルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−３−メチルシクロペンタンカルボン酸の代
わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン
−２−カルボン酸を用いて、そして（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカル
ボニルアミノ）ブタン酸の代わりに２当量の（２Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−２−（メト
キシカルボニルアミノ）ブタン酸を用いて、［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（
２Ｓ，５Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）
−Ｏ−メチル−Ｌ−アロトレオニル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミ
ダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト
［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−５−メチルピロリジン−１−イル｝−１−オ
キソブタン−２−イル］カルバミン酸メチル（０．２７ｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋
： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ４５Ｈ５４Ｎ８Ｏ９： ８５０．４０ （Ｍ ＋）； Ｆ
ｏｕｎｄ： ８５１．８０ （Ｍ＋Ｈ＋）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ
３ｏｄ） δ （回転異性体の混合物） ８．４３ − ８．２９ （ｍ， １Ｈ），
８．１２ − ７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ − ７．６１ （ｍ， ３Ｈ）
， ７．６１ − ７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．７４ （ｄ， １Ｈ）， ５．５
４ （ｄ， １Ｈ）， ５．２４ − ５．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７６ − ４
．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ − ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１ −
４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ − ３．６０
（ｍ， ４Ｈ）， ３．６０ − ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ，
２Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９７ − ２．６３ （ｍ， ２Ｈ），
２．６２ − ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ − １．７８ （ｍ， ６Ｈ）
， １．６５ − １．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｄ， １Ｈ）， １．４
２ （ｄ， １Ｈ）， １．３５ − １．０４ （ｍ， １０Ｈ）。
実施例ＧＦ
｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−
｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝
−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：
６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル
｝カルバミン酸メチル。 実施例ＤＸに従って、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−
１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）
−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用いて、そして（１Ｒ，３Ｓ）−２−（２−
（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−３−メチルシクロペンタンカ
ルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチ
ルピロリジン−２−カルボン酸を用いて、｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２
−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−［（メト
キシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１
−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９
−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−
メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（０．１４ｇ）を得た。Ｌ
ＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ４６Ｈ５６Ｎ８Ｏ８： ８４８．４２
（Ｍ ＋）； Ｆｏｕｎｄ： ８４９．８０ （Ｍ＋Ｈ＋）． １Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ （回転異性体の混合物） ８．４３ − ８．１４ （
ｍ， Ｊ ＝ １４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０９ − ７．７５ （ｍ， ３Ｈ）
， ７．７５ − ７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ５．８０ − ５．６４ （ｍ， １
Ｈ）， ５．３８ − ４．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８０ − ４．６７ （ｍ，
１Ｈ）， ４．３１ − ４．０９ （ｍ， Ｊ ＝ ２０．２， ７．７ Ｈｚ，
２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， １Ｈ）， ３．７２ − ３．５４ （ｍ， Ｊ ＝ ２
０．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９４ − ２．６４ （
ｍ， Ｊ ＝ ５１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３ − ２．３７ （ｍ， Ｊ ＝
３５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ − ２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．００
− １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ − １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．
６７ − １．５１ （ｍ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４７ （ｄ，
Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３５ − １．００ （ｍ， ７Ｈ）， １．
００ − ０．６９ （ｍ， ７Ｈ）。
実施例ＧＧ
［（２Ｓ，３Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−
［（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）アセチル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイ
ソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１
Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−メチルピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−
オキソペンタン−２−イル］カルバミン酸メチル。 実施例ＤＸに従って、（２Ｓ，５Ｓ
）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の
代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−
３−メチルペンタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用いて、（１Ｒ，
３Ｓ）−２−（２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−３−メチ
ルシクロペンタンカルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用いて、そして（２Ｓ，３Ｒ）−３
−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸の代わりに（Ｓ）−２−（メト
キシカルボニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸を用いて
、［（２Ｓ，３Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−
［（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）アセチル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイ
ソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１
Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−メチルピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−
オキソペンタン−２−イル］カルバミン酸メチル（０．０７ｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳ
Ｉ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ４８Ｈ５８Ｎ８Ｏ８： ８７４．４４ （Ｍ ＋）；
Ｆｏｕｎｄ： ８７６．０７ （Ｍ＋Ｈ＋）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，
ｃｄ３ｏｄ） δ （回転異性体の混合物） ８．３３ − ８．１０ （ｍ， ２Ｈ）
， ８．０４ − ７．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６８ − ７．１６ （ｍ， ５
Ｈ）， ５．４９ （ｓ， １Ｈ）， ５．３５ − ５．２０ （ｍ， １Ｈ）， ５
．２０ − ４．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７３ − ４．６１ （ｍ， １Ｈ），
４．２５ − ４．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９８ − ３．６５ （ｍ， ４Ｈ
）， ３．５７ （ｄ， ３Ｈ）， ３．３６ − ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．
１７ − ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ − ２．５８ （ｍ， ２Ｈ），
２．５７ − １．７６ （ｍ， ９Ｈ）， １．５２ （ｄ， ３Ｈ）， １．４１
（ｄ， ３Ｈ）， １．２８ − ０．９３ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９３ − ０．５
６ （ｍ， ７Ｈ）。
実施例ＧＨ
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２
Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝−５−
メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７
］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−
４−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバ
ミン酸メチル。 実施例ＤＸに従って、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用いて、（１
Ｒ，３Ｓ）−２−（２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−３−
メチルシクロペンタンカルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ）−３
−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタノイル）−５−メチルピロリジン−
２−カルボン酸を用いて、そして（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボ
ニルアミノ）ブタン酸の代わりに（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチ
ルブタン酸を用いて、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，
５Ｓ）−１−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］
ブタノイル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［
４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾ
ール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン
−２−イル｝カルバミン酸メチル（０．１６ｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌ
ｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ４５Ｈ５４Ｎ８Ｏ８： ８３４．４１ （Ｍ ＋）； Ｆｏｕｎｄ：
８３５．８６ （Ｍ＋Ｈ＋）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ）
δ （回転異性体の混合物） ８．２３ − ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４
− ７．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６７ − ７．１３ （ｍ， ６Ｈ）， ５．７
０ − ５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３ − ５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５
．１２ − ４．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２５ − ４．０８ （ｍ， ３Ｈ），
３．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６６ − ３．５２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３９
− ３．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｓ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．
０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０３ − １．７３ （ｍ， ３Ｈ）， １．４７ （ｄ
， ２Ｈ）， １．２５ − ０．９８ （ｍ， ８Ｈ）， ０．９４ − ０．８１
（ｍ， ４Ｈ）， ０．７９ （ｄ， ３Ｈ）。
実施例ＧＩ
［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［（２
Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）アセチル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾ
ール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１
，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−５−メチルピロリジン−１−イル｝−３−メチル
−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチル。 実施例ＤＸに従って、（２Ｓ，
５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン
酸の代わりに（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシ
メチル）ピロリジン−２−カルボン酸を用いて、（１Ｒ，３Ｓ）−２−（２−（メトキシ
カルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−３−メチルシクロペンタンカルボン酸の
代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチ
ルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用いて、そして（２Ｓ，３Ｒ
）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸の代わりに（Ｓ）−２−
（メトキシカルボニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸を
用いて、［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−
［（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）アセチル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イ
ミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフ
ト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−５−メチルピロリジン−１−イル｝−３−
メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチル（０．０６ｇ）を得た。ＬＣ
ＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ４８Ｈ５８Ｎ８Ｏ９： ８９０．４３ （
Ｍ ＋）； Ｆｏｕｎｄ： ８９１．８１ （Ｍ＋Ｈ＋）． １Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ （回転異性体の混合物） ８．５０ （ｓ， １Ｈ），
８．１７ − ８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｔ， １Ｈ）， ７．８３
− ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４ − ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６
２ − ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７２ （ｄ， １Ｈ）， ５．２６ − ５
．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３３ − ４．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０５ （
ｄ， １Ｈ）， ３．９０ − ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｄ， １Ｈ
）， ３．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４ − ３．
３９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ − ２．６０ （ｍ
， ２Ｈ）， ２．６０ − ２．１７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０６ − １．７６
（ｍ， ５Ｈ）， １．５３ （ｄ， ２Ｈ）， １．４８ − １．１７ （ｍ， ５
Ｈ）， １．１５ （ｄ， １Ｈ）， ０．９８ （ｄｄ， ２Ｈ）， ０．８６ （ｄ
， ２Ｈ）， ０．７７ （ｄ， ２Ｈ）。
実施例ＧＪ
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２
Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキ
シメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒ
ドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル
）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カ
ルバミン酸メチル： 実施例ＣＹに従って、（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）
−２−フェニル酢酸の代わりに（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニ
ル酢酸を用いて、ＣＯＭＵの代わりにＤＭＴＭＭを用いて、そしてジイソプロピルエチル
アミンの代わりにＮ−メチルモルホリンを用いて、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−
２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）ア
ミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１
Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７
］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］
−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（０．１６ｇ）を得た
。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４９Ｈ５４Ｎ８Ｏ８： ８
８２．４１； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８８３．７７。
実施例ＧＫ
｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２
Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−５−メチルピ
ロリジン−２−イル］−１１−オキソ−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：
６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチ
ル｝カルバミン酸メチル。 ｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（
２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニル
アセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５
−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ
］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オ
キソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（０．１９ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２
Ｃｌ２（３ｍＬ）中の溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（０．４８ｇ，２．２１ｍｍ
ｏｌ）を添加した。得られたスラリーを室温で５日間撹拌した。この反応物をＭｅＯＨで
希釈し、そして濾過した。その濾液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして水および水性重炭酸
ナトリウム（飽和）で洗浄した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。合わせた有機層
をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製油状物を逆相ＨＰＬＣ（
Ｇｅｍｉｎｉ，１０→５５％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％のＴＦＡ））により精製した
。所望の画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、揮発性有機物質を除去した。撹拌しな
がら水性重炭酸ナトリウムを添加すると、白色固体が沈殿した。この沈殿物をメンブレン
フィルタで濾過し、そして水で洗浄した。減圧下で乾燥させて、｛（１Ｒ）−２−［（２
Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカ
ルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１
１−オキソ−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−
ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチ
ル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル（
０．０８ｇ，３９％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ４９Ｈ
５２Ｎ８Ｏ９： ８９６．３９ （Ｍ ＋）； Ｆｏｕｎｄ： ８９７．７２ （Ｍ＋Ｈ
＋）。
実施例ＧＬ〜ＩＹ
本明細書中に記載された手順と類似の手順を使用して、本発明の以下の化合物を調製し
た。
生物学的アッセイ
レプリコン潜在能力に対する血清タンパク質の影響：ヒト血清アルブミン（４０ｍｇ／
ｍＬ）またはα−酸性糖タンパク質（１ｍｇ／ｍＬ）の生理学的濃度を補充した通常の細
胞培養倍地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）において、レプリコンアッセイを行う。ヒト血清
タンパク質の存在下でのＥＣ５０を、通常の培地におけるＥＣ５０と比較して、潜在能力
における倍数シフトを決定する。
ＭＴ−４細胞の細胞傷害性：ＭＴ４細胞を、５日間の期間にわたり、化合物の連続希釈
物で処理する。処置期間の終わりに、細胞の生存率を、Ｐｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔ
ｅｒ−Ｇｌｏアッセイを用いて測定し、そして、非線形回帰を実施して、ＣＣ５０を計算
する。
ＥＣ５０において細胞と結合する化合物の濃度：Ｈｕｈ−ｌｕｃ培養物を、ＥＣ５０に
等しい濃度の化合物と共にインキュベートする。複数の時点（０〜７２時間）において、
細胞を、冷たい培地で２回洗浄し、そして、８５％アセトニトリルで抽出する；各時点に
おける培地のサンプルもまた抽出する。細胞および培地の抽出物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによ
り分析して、各画分における化合物のモル濃度を決定する。代表的な本開示の化合物は活
性を示している。
溶解度および安定性：溶解度を、１０ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液のアリコートをとり
、合計１％のＤＭＳＯ濃度を有する試験培地溶液（ＰＢＳ、ｐＨ７．４および０．１Ｎ
ＨＣｌ、ｐＨ１．５）中１００μＭの最終濃度に化合物を調製することにより決定する。
試験培地溶液を振盪させながら室温にて１時間インキュベートする。次いで、これらの溶
液を遠心分離し、そして回収した上清を、ＨＰＬＣ／ＵＶでアッセイする。溶解度は、同
じ濃度のＤＭＳＯ中で検出される量に比して、規定された（ｄｅｆｉｎｅｄ）試験溶液中
で検出される化合物の量を比較することによって計算する。３７℃におけるＰＢＳとの１
時間のインキュベーション後の化合物の安定性もまた決定する。
冷凍保存したヒト、イヌおよびラットの肝細胞における安定性：各化合物を、３７℃に
て、肝細胞懸濁物（１ウェルあたり１００μｌ、８０，０００細胞）中で１時間までイン
キュベートする。冷凍保存した肝細胞を、無血清インキュベーション培地において元に戻
す。検索物を９６ウェルプレートに移す（５０μＬ／ウェル）。化合物を、インキュベー
ション培地中２μＭに希釈し、次いで、肝細胞懸濁物に加えてインキュベーションを開始
する。サンプルを、インキュベーションの開始から０分後、１０分後、３０分後および６
０分後にとり、そして、９０％アセトニトリル／１０％水中の０．３％ギ酸から成る混合
物を用いて反応をクエンチする。各サンプルにおける化合物の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ
を用いて分析する。肝細胞懸濁物における化合物の消失半減期を、濃度−時間のデータを
単相性指数方程式に当てはめることによって決定する。また、データを、固有肝クリアラ
ンスおよび／または合計肝クリアランスを表すようにスケールアップする。
ヒト、イヌおよびラットからの肝Ｓ９画分における安定性：各化合物を、Ｓ９懸濁物（
５００μｌ、３ｍｇタンパク質／ｍＬ）中、３７℃にて１時間までインキュベートする（
ｎ＝３）。このＳ９懸濁物に化合物を添加してインキュベーションを開始する。インキュ
ベーションの開始から０分後、１０分後、３０分後および６０分後にサンプルを取る。各
サンプル中の化合物の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて分析する。Ｓ９懸濁物における
化合物の消失半減期を、濃度−時間のデータを単相性指数方程式に当てはめることにより
決定する。
Ｃａｃｏ−２の透過性：化合物を請負サービス（Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ
ｓ，Ｅｘｔｏｎ，ＰＡ）によりアッセイする。化合物は、盲検の様式で請負業者に提供す
る。前向き（ＡからＢ）および逆向き（ＢからＡ）の両方の透過性を測定する。Ｃａｃｏ
−２単層を、１２ウェルのＣｏｓｔａｒ ＴＲＡＮＳＷＥＬＬ（登録商標）プレート内の
コラーゲンコーティングした細孔性ポリカーボネート膜上にコンフルエントになるまで増
殖させる。化合物を、前向きの透過性（ＡからＢ）については頂部側に与え、そして、逆
向きの透過性（ＢからＡ）については側底部側に与える。細胞を、加湿したインキュベー
タ内で５％ ＣＯ２、３７℃にてインキュベートする。インキュベーションの開始時、そ
して、インキュベーションから１時間後および２時間後に、２００μＬのアリコートを受
容チャンバから取り、新しいアッセイバッファーと置き換える。各サンプル中の化合物の
濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで決定する。見かけ上の透過性Ｐａｐｐを計算する。
血漿タンパク質の結合：血漿タンパク質の結合を、平衡透析により測定する。各化合物
を２μＭの最終濃度にてブランクの血漿内にスパイクする。スパイクした血漿およびリン
酸緩衝液を組み立てられた透析セルの逆の側に入れ、次いで、３７℃の水浴内でゆっくり
と回転させる。インキュベーションの終了時に、血漿およびリン酸緩衝液中の化合物の濃
度を決定する。非結合の割合は、以下の式：
を用いて計算する：
上記式において、ＣｆおよびＣｂはそれぞれ、透析後バッファーおよび血漿の濃度とし
て決定された遊離物および結合物の濃度である。
ＣＹＰ４５０のプロファイリング：各化合物を、ＮＡＤＰＨの存在下および非存在下で
、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ２Ｃ１９を含
む５種のヒトＣＹＰ４５０酵素の各々とともにインキュベートする。インキュベーション
の開始時と、インキュベーションの開始から５分後、１５分後、３０分後、４５分後およ
び６０分後に、インキュベーション混合物から連続サンプルを採取する。インキュベーシ
ョン混合物中の化合物の濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより決定する。各時点でインキュベー
ション後に残っている化合物の割合を、インキュベーションの開始時のサンプリングと比
較することによって計算する。
ラット、イヌ、サルおよびヒトの血漿における安定性：化合物を、３７℃にて血漿（ラ
ット、イヌ、サルまたはヒト）中で２時間までインキュベートする。化合物は、１μｇ／
ｍＬおよび１０μｇ／ｍＬの最終濃度で血漿に加える。化合物の添加から０分後、５分後
、１５分後、３０分後、６０分後および１２０分後にアリコートを取る。各時点における
化合物および主要な代謝産物の濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより測定する。
細胞ベースの抗ＨＣＶ活性の評価：抗ウイルス効果（ＥＣ５０）を、Ｒｅｎｉｌｌａル
シフェラーゼ（ＲＬｕｃ）ベースのＨＣＶレプリコンレポーターアッセイを用いて決定し
た。遺伝子型１および２ａ ＪＦＨ−１についてこのアッセイを行うために、安定なＨＣ
Ｖ １ａ ＲＬｕｃレプリコン細胞（ＲＬｕｃレポーターをコードする２シストロン性遺
伝子型１ａ Ｈ７７レプリコンを有する）、安定なＨＣＶ １ｂ ＲＬｕｃレプリコン細
胞（ＲＬｕｃレポーターをコードする２シストロン性遺伝子型１ｂ Ｃｏｎｌレプリコン
を有する）または安定なＨＣＶ ２ａ ＪＦＨ−１ Ｒｌｕｃレプリコン細胞（ＲＬｕｃ
レポーターをコードする２シストロン性遺伝子型２ａ ＪＦＨ−１レプリコンを有する；
ＮＳ５ＡにＬ３１が存在している）を、ＥＣ５０アッセイのための３８４ウェルプレート
に分配した。遺伝子型２ａ（ＮＳ５ＡにＭ３１が存在している）または２ｂについてのア
ッセイを行うために、ＲＬｕｃ−Ｎｅｏレポーターと、それぞれ、遺伝子型２ａ Ｊ６系
統ＮＳ５Ａ遺伝子または遺伝子型２ｂ ＭＤ２ｂ−１系統ＮＳ５Ａ遺伝子のいずれかとも
にＭ３１が存在している）をコードするＮＳ５Ａキメラ遺伝子型２ａ ＪＦＨ−１レプリ
コンを、Ｈｕｈ−Ｌｕｎｅｔ細胞に一過性トランスフェクトしたか（ｔ）、または安定に
複製するレプリコン細胞（ｓ）が提供されると確立したかのいずれかを行った。いずれか
の細胞を、ＥＣ５０アッセイのために３８４ウェルプレートに分配した。遺伝子型３およ
び４についてのアッセイを行うために、Ｐｉ−ＲＬｕｃレポーターと、それぞれ、遺伝子
型３ａ Ｓ５２系統ＮＳ５Ａ遺伝子または遺伝子型４ａ ＥＤ４３系統ＮＳ５Ａ遺伝子の
いずれかをコードするＮＳ５Ａキメラ遺伝子型１ｂ Ｃｏｎ１レプリコンをＨｕｈ−Ｌｕ
ｎｅｔ細胞に一過性トランスフェクトし（ｔ）、これらをその後、３８４ウェルプレート
に分配した。化合物を、１０ｍＭの濃度にてＤＭＳＯ中に溶解させ、そして、手動で、ま
たは、自動ピペッティング装置を用いてＤＭＳＯ中で希釈した。連続３倍希釈した化合物
を細胞培養培地と手動で混合し、播種した細胞に加えたか、または自動器具を使用して細
胞に直接加えたかのいずれかにした。ＤＭＳＯをネガティブ（溶媒；阻害なし）コントロ
ールとして用い、そして、プロテアーゼ阻害剤ＩＴＭＮ−１９１をポジティブコントロー
ルとして＞１００×ＥＣ５０の濃度で含めた。７２時間後、細胞を溶解させ、Ｒｅｎｉｌ
ｌａルシフェラーゼ活性を製造業者（Ｐｒｏｍｅｇａ−Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）によって
推奨されるとおりに定量した。非線形回帰を実施して、ＥＣ５０値を計算した。
耐性変異に対する抗ウイルス効力（ＥＣ５０）を決定するために、遺伝子型１ａ ＮＳ
５ＡにおけるＭ２８Ｔ、Ｑ３０Ｒ、Ｑ３０Ｈ、Ｑ３０Ｅ、Ｌ３１Ｍ、Ｙ９３Ｃ、Ｙ９３Ｈ
、およびＹ９３Ｎと、遺伝子型１ｂ ＮＳ５ＡにおけるＹ９３ＨおよびＬ３１Ｖ／Ｙ９３
Ｈと、遺伝子型３ａ ＮＳ５ＡにおけるＹ９３Ｈを含む耐性変異を、部位特異的変異誘発
によって、１ａ Ｐｉ−Ｒｌｕｃまたは１ｂ Ｐｉ−Ｒｌｕｃレプリコンのいずれかに個
別に導入した。各耐性変異のレプリコンＲＮＡを、Ｈｕｈ−７由来のｃｕｒｅｄ−５１細
胞に一過性トランスフェクトし、抗ウイルス効力を、上記のようにして、これらのトラン
スフェクトした細胞上で決定した。
ＳＤラットにおけるＩＶおよびＰＯでの単回用量薬物動態研究：選択された化合物の薬
物動態学を、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット（２５０ｇ〜３００ｇ）
において特徴付けた。この研究において、ナイーブな純血種のＳＤラットの２つの群（１
群あたりＮ＝３、一晩絶食させた）に、選択された化合物を、頚静脈を介する静脈内（Ｉ
Ｖ）注入（１ｍｇ／ｋｇを３０分間）としてか、または経口栄養（２ｍｇ／ｋｇ）によっ
てかのいずれかで、与えた。静脈内（ＩＶ）投薬ビヒクルは、５％のエタノール、３５％
のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ ４００）および６０％の水（ｐＨ２．０）で
あった。経口投薬ビヒクルは、５％のエタノール、５５％のＰＥＧ ４００および４０％
のクエン酸緩衝液（ｐＨ２．２）であった。
連続的な血液サンプル（それぞれおよそ０．３ｍＬ）を、頚静脈または他の適切な静脈
から、特定の時点で収集した。ＩＶ注入群について、血液サンプルを、投薬前、ならびに
注入の開始後０．２５時間、０．４８時間、０．５８時間、０．７５時間、１．５時間、
３時間、６時間、８時間、１２時間および２４時間に収集した。経口群について、血液サ
ンプルを、投薬前、ならびに投薬後０．２５時間、０．５０時間、１時間、２時間、４時
間、６時間、８時間、１２時間および２４時間に収集した。血液サンプルを、抗凝固剤と
してＥＤＴＡ−Ｋ３を含むＶａｃｕｔａｉｎｅｒＴＭチューブに収集し、そしておよそ４
℃で遠心分離して、血漿を得た。これらの血漿サンプルを、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析
するまで−２０oＣで貯蔵した。
タンデム質量分析と合わせた高速液体クロマトグラフィー（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）を利用
する生物分析法を、ラット血漿中の選択された化合物の分析のために開発した。検出を、
選択された反応モニタリング（ＳＲＭ）を使用して実施した。前駆体（Ｍ＋Ｈ）＋種を表
すイオンを四重極１（Ｑ１）において選択し、そして衝突セル（Ｑ２）内でアルゴンガス
と衝突させて、特定の生成物イオンを生成させ、これを引き続いて、四重極３（Ｑ３）に
よってモニタリングした。標準曲線および精度管理サンプルを雄性ラット血漿中で調製し
、そして試験サンプルと同じ方法で処理して、定量データを作成した。
薬物動態学的パラメータを、非区画薬物動態学分析（Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌ
ｉｎ，ｖｅｒｓｉｏｎ ６．３）を使用して作成した。定量の下限（ＬＬＯＱ）未満の値
を、投薬前の場合０の値に割り当て、そしてその後、紛失として処理した。曲線下面積（
ＡＵＣ）を、線形台形則を使用して計算した。経口バイオアベイラビリティ（％Ｆ）を、
化合物および／または経口投与後に結晶中で産生された代謝産物の曲線下面積（ＡＵＣ）
の、静脈内投与後に得られたものとの比較によって決定した。
活性範囲：Ａ≧４４ｎＭ、Ｂ＝１ｎＭ〜４３．９９９ｎＭ、Ｃ＝０．１ｎＭ〜０．９９９
ｎＭ、Ｄ＜０．１ｎＭ。
活性範囲：Ａ≧４４ｎＭ、Ｂ＝１ｎＭ〜４３．９９９ｎＭ、Ｃ＝０．１ｎＭ〜０．９９９
ｎＭ、Ｄ＜０．１ｎＭ。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式（Ｉ）：
Ｅ １ａ −Ｖ １ａ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ １ａ −Ｗ １ａ −Ｐ １ｂ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ １ｂ −Ｅ １ｂ
（Ｉ）
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグであって、式（Ｉ）にお
いて：
Ｗ １ａ は


であり、そしてＷ １ａ は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリ
ール、必要に応じて置換された複素環、およびシアノから独立して選択される１個または
１個より多くの基で必要に応じて置換されており；
Ｙ ５ は、−Ｏ−ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）
−Ｏ−であり；Ｘ ５ は、−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｅ １ａ は、−Ｎ（Ｈ）（アルコキシカルボニル）、−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルカルボ
ニル）もしくは−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルオキシカルボニル）であるか；またはＥ １ａ
−Ｖ １ａ が一緒になったものは、Ｒ ９ａ であり；
Ｅ １ｂ は、−Ｎ（Ｈ）（アルコキシカルボニル）、−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルカルボ
ニル）もしくは−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルオキシカルボニル）であるか；またはＥ １ｂ
−Ｖ １ｂ が一緒になったものは、Ｒ ９ｂ であり；
Ｖ １ａ およびＶ １ｂ は各々独立して：

から選択され；
Ｐ １ａ は：

から選択され、
Ｐ １ｂ は：


から選択され、そして
Ｒ ９ａ およびＲ ９ｂ は各々独立して：

から選択され；
ただし、Ｙ ５ が−Ｏ−ＣＨ ２ −または−ＣＨ ２ −Ｏ−である場合、以下：
（１）Ｖ １ａ およびＶ １ｂ のうちの少なくとも一方は、（ａｆ）、（ａｇ）、（ａｈ）
、（ａｉ）、（ａｊ）、（ａｋ）、（ａｌ）、（ａｍ）、（ａｎ）、（ａｏ）、（ａｐ）
もしくは（ａｑ）から選択される；または
（２）Ｐ １ａ は、（ｂｅ）、（ｂｆ）、（ｂｇ）、（ｂｈ）、（ｂｉ）、（ｂｊ）、（
ｂｋ）、（ｂｌ）、（ｂｍ）、（ｂｎ）、（ｂｏ）、（ｂｑ）もしくは（ｂｒ）から選択
される；または
（３）Ｐ １ｂ は、（ｂｅ）、（ｂｆ）、（ｂｇ）、（ｂｈ）、（ｂｉ）、（ｂｊ）、（
ｂｋ）、（ｂｌ）、（ｂｍ）、（ｂｎ）、（ｂｏ）、（ｂｐ）、（ｂｑ）もしくは（ｂｒ
）から選択される
のうちの少なくとも１つが起こる、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロ
ドラッグ。
（項２）
式（Ｉ）の化合物は、式：


により表され、式（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）および（Ａ４）に示されるイミダゾール
環は、ハロ、ハロアルキル、シアノ、およびアルキルから独立して選択される１個または
１個より多くの基で必要に応じて置換されている、上記項１に記載の化合物またはその薬
学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項３）
式（Ｉ）の化合物は、式：

により表され、式（Ａ２）および（Ａ４）に示されるイミダゾール環は、ハロ、ハロアル
キル、シアノ、およびアルキルから独立して選択される１個または１個より多くの基で必
要に応じて置換されている、上記項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩も
しくはプロドラッグ。
（項４）
Ｅ １ａ およびＥ １ｂ のうちの少なくとも一方は、−Ｎ（Ｈ）（アルコキシカルボニル）
である、上記項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項５）
Ｅ １ａ およびＥ １ｂ のうちの少なくとも一方は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅである、
上記項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項６）
Ｅ １ａ とＥ １ｂ との両方が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅである、上記項１〜３のいずれ
か１項に記載の化合物。
（項７）
Ｅ １ａ およびＥ １ｂ のうちの少なくとも一方は、−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルカルボニ
ル）または−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルオキシカルボニル）である、上記項１〜３のいず
れか１項に記載の化合物。
（項８）
Ｅ １ａ およびＥ １ｂ のうちの少なくとも一方は、シクロプロピルカルボニルアミノ、シ
クロブチルカルボニルアミノ、シクロプロピルオキシカルボニルアミノまたはシクロブチ
ルオキシカルボニルアミノである、上記項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項９）
Ｅ １ａ およびＥ １ｂ は各々独立して、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチル
カルボニルアミノ、シクロプロピルオキシカルボニルアミノおよびメトキシカルボニルア
ミノから選択される、上記項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項１０）
Ｖ １ａ およびＶ １ｂ のうちの少なくとも一方は：

である、上記項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
（項１１）
Ｅ １ａ −Ｖ １ａ が一緒になったものは、Ｒ ９ａ であるか、またはＥ １ｂ −Ｖ １ｂ が一緒
になったものは、Ｒ ９ｂ である、上記項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
（項１２）
Ｐ １ａ およびＰ １ｂ のうちの少なくとも一方は：

から選択される、上記項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
（項１３）
Ｐ １ａ およびＰ １ｂ は各々独立して：

から選択される、上記項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
（項１４）
−Ｖ １ａ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ １ａ −および−Ｐ １ｂ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ １ｂ −のうちの少な
くとも一方は：

である、上記項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
（項１５）
−Ｖ １ａ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ １ａ −および−Ｐ １ｂ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ １ｂ −のうちの少な
くとも一方は：


である、上記項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
（項１６）
−Ｖ １ａ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ １ａ −および−Ｐ １ｂ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ １ｂ −は各々独立し
て：


である、上記項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
（項１７）
−Ｖ １ａ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ １ａ −および−Ｐ １ｂ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ １ｂ −のうちの一方
は：


であり；
−Ｖ １ａ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ １ａ −および−Ｐ １ｂ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ １ｂ −のうちの他方
は：


である、上記項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
（項１８）























から選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項１９）
式：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項２０）
式：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項２１）
式：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項２２）
式：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項２３）
式：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項２４）
上記項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしく
はプロドラッグ、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学
的組成物。
（項２５）
ＨＣＶを処置するための少なくとも１種のさらなる治療剤をさらに含有する、上記項２
４に記載の薬学的組成物。
（項２６）
前記さらなる治療剤は、リバビリン、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポ
リメラーゼのヌクレオシド阻害剤もしくはヌクレオチド阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻
害剤、ヘパトプロテクタント、ＨＣＶポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、またはこれ
らの組み合わせから選択される、上記項２５に記載の薬学的組成物。
（項２７）
ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤をさら
に含有する、上記項２４に記載の薬学的組成物。
（項２８）
前記ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤は
、リバビリン、ビラミジン、レボビリン、Ｌ−ヌクレオシド、またはイサトリビンから選
択される、上記項２７に記載の薬学的組成物。
（項２９）
インターフェロンまたはＰＥＧ化インターフェロンをさらに含有する、上記項２７に記
載の薬学的組成物。
（項３０）
前記ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤もしくはヌクレオチド阻害剤
は、ソホスブビルである、上記項２７に記載の薬学的組成物。
（項３１）
Ｃ型肝炎に関連する障害を処置する方法であって、該方法は、個体に、治療有効量の、
上記項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは
プロドラッグを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項３２）
前記患者にインターフェロンまたはＰＥＧ化インターフェロンを投与する工程をさらに
包含する、上記項３１に記載の方法。
（項３３）
前記患者にリバビリンを投与する工程をさらに包含する、上記項３１に記載の方法。

Claims (14)

  1. 式：


















    の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  2. 請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能な希釈剤もしくはキャリアまたはそれらの組み合わせを含む、薬学的組成物。
  3. 経口投与のために処方されている、請求項２に記載の薬学的組成物。
  4. 錠剤形態に処方されている、請求項２に記載の薬学的組成物。
  5. 請求項１に記載の化合物を含む、Ｃ型肝炎の予防または治療処置のための組成物。
  6. Ｃ型肝炎の処置のための医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
  7. Ｃ型肝炎の予防または治療処置に使用するための請求項２に記載の薬学的組成物。
  8. 式：


















    の化合物。
  9. 請求項８に記載の化合物および薬学的に受容可能な希釈剤もしくはキャリアまたはそれらの組み合わせを含む、薬学的組成物。
  10. 経口投与のために処方されている、請求項９に記載の薬学的組成物。
  11. 錠剤形態に処方されている、請求項９に記載の薬学的組成物。
  12. 請求項８に記載の化合物を含む、Ｃ型肝炎の予防または治療処置のための組成物。
  13. Ｃ型肝炎の処置のための医薬の製造における請求項８に記載の化合物の使用。
  14. Ｃ型肝炎の予防または治療処置に使用するための請求項９に記載の薬学的組成物。
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