EA028026B1 - Противовирусное соединение, содержащая его фармацевтическая композиция и способ лечения - Google Patents

Противовирусное соединение, содержащая его фармацевтическая композиция и способ лечения Download PDF

Info

Publication number
EA028026B1
EA028026B1 EA201492002A EA201492002A EA028026B1 EA 028026 B1 EA028026 B1 EA 028026B1 EA 201492002 A EA201492002 A EA 201492002A EA 201492002 A EA201492002 A EA 201492002A EA 028026 B1 EA028026 B1 EA 028026B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
pharmaceutical composition
active ingredient
pharmaceutically acceptable
compounds
Prior art date
Application number
EA201492002A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201492002A1 (ru
Inventor
Джон О. Линк
Джероми Дж. Коттелл
Тереса Алехандра Трехо Мартин
Элизабет М. Бейкон
Original Assignee
Джилид Фармассет Ллс.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джилид Фармассет Ллс. filed Critical Джилид Фармассет Ллс.
Publication of EA201492002A1 publication Critical patent/EA201492002A1/ru
Publication of EA028026B1 publication Critical patent/EA028026B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к противовирусному соединению и его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтическим композициям, содержащим указанное соединение или его фармацевтически приемлемые соли, и способам лечения пациента, инфицированного вирусом гепатита С, предусматривающим введение указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли

Description

Гепатит С определяют как хроническое вирусное заболевание печени, которое характеризуется заболеванием печени. Хотя лекарственные средства, направленно воздействующие на печень, широко применимы и эффективны, их применение ограничено токсичностью и другими побочными эффектами. Ингибиторы вируса гепатита С (ВГС) являются подходящими для применения при ограничении образования и развития инфекции ВГС, а также в диагностических исследованиях на ВГС.
Существует потребность в новых терапевтических агентах против ВГС. В частности, существует потребность в терапевтических агентах против ВГС, обладающих широким спектром активности против генотипов ВГС (например, генотипов 1а, 1Ь, 2а, 3а, 4а). Также существует особая потребность в агентах, менее подверженных вирусной резистентности. Мутации резистентности к ингибиторам описаны для Ν85Ά ВГС для генотипов 1а и 1Ь в Лпйш1сгоЫа1 Лдеп(8 апд СйешоШегару, 8ер(ешЬег 2010, Уо1ише 54, р. 3641-3650.
Краткое описание изобретения
Изобретение относится к соединению формулы
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей указанное выше соединение и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель или их комбинацию.
В предпочтительном варианте предложенная фармацевтическая композиция выполнена для перорального введения. Наиболее предпочтительно фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки.
В ещё одном другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, инфицированного вирусом гепатита С путем введения указанного выше соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
В предпочтительном варианте осуществления способа соединение вводят в составе фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, или их комбинацию.
В ещё одном другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей указанное выше соединение и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель или их комбинацию.
В предпочтительном варианте предложенная фармацевтическая композиция выполнена для перорального введения. Наиболее предпочтительно фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки.
В ещё одном другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, инфицированного вирусом гепатита С путем введения указанного выше соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
В предпочтительном варианте осуществления способа соединение вводят в составе фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, или их комбинацию.
Было установлено, что соединение указанной выше формулы обладает подходящей для применения активностью в отношении некоторых генотипов ВГС.
Подробное описание изобретения
Ниже приведено подробное описание конкретных вариантов реализации настоящего изобретения.
В контексте настоящего изобретения термины лечение или лечить в тех случаях, когда они относятся к заболеванию или состоянию, включают предотвращение возникновения заболевания или состояния, ингибирование заболевания или состояния, устранение заболевания или состояния и/или облегчение одного или более симптомов заболевания или состояния.
Соли.
Примеры физиологически или фармацевтически приемлемых солей соединений согласно настоя- 1 028026 щему изобретению включают соли, полученные из соответствующих оснований, таких как, например, соли щелочных металлов (например, натрия), щелочно-земельных металлов (например, магния), аммония и ΝΧ4+ (где X представляет собой С4-С4 алкил). Физиологически приемлемые соли замещения атома водорода или аминогруппы включают соли органических карбоновых кислот, таких как, например, уксусная, бензойная, молочная, фумаровая, винная, малеиновая, малоновая, яблочная, изетионовая, лактобионовая и янтарная кислоты; органических сульфокислоты, таких как, например, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая и п-толуолсульфоновая кислоты; и неорганических кислот, таких как соляная, серная, фосфорная и сульфаминовая кислоты. Физиологически приемлемые соли соединения с гидроксигруппой включают анион указанного соединения в сочетании с подходящим катионом, таким как, например, Να' и ΝΧ4+ (где X независимо выбран из Н или Ц-С4 алкильной группы).
Для терапевтического применения соли активных ингредиентов соединений согласно настоящему изобретению обычно должны являться физиологически приемлемыми, т.е. солями, полученными из физиологически приемлемой соли или основания. Однако соли кислот или оснований, которые не являются физиологически приемлемыми, также можно применять, например, для получения или очистки физиологически приемлемого соединения. Все соли, как полученные из физиологически приемлемой кислоты или основания, так и нет, включены в объем настоящего изобретения.
Соли металлов обычно получают путем взаимодействия гидроксида металла с соединением согласно настоящему изобретению. Примеры солей металлов, которые получены таким образом, представляют собой соли, содержащие Ы+, Να' и К'. Менее растворимую соль металла можно осадить из раствора более растворимой соли путем добавления подходящего соединения металла.
Кроме того, соли можно получать путем присоединения некоторых неорганических кислот, например НС1, НВг, Н28О4, Н3РО4 или органических сульфокислот, к основным центрам, как правило, аминам, или к кислотным группам. Наконец, следует понимать, что композиции, приведенные в настоящем описании, содержат соединения согласно настоящему изобретению в их неионизированной форме, а также в цвиттерионной форме и в комбинации со стехиометрическими количествами воды в виде гидратов.
Также в объем настоящего изобретения включены соли исходных соединений с одной или более аминокислотами. Любые природные или искусственные аминокислоты являются подходящими, в особенности встречающиеся в природе аминокислоты, которые являются компонентами белков, хотя аминокислота обычно представляет собой соединение, в боковой цепи которого содержится основная или кислотная группа, например лизин, аргинин или глутаминовая кислота, или нейтральная группа, такая как глицин, серин, треонин, аланин, изолейцин или лейцин.
Фармацевтические составы.
Соединения согласно настоящему описанию входят в состав с традиционными носителями и вспомогательными веществами, которые выбирают в соответствии с традиционной практикой. Таблетки содержат вспомогательные вещества, скользящие вещества, наполнители, связующие вещества и т.п. Водные составы получают в стерильной форме, а в случае, если предназначены для доставки при помощи способа, отличного от перорального введения, они обычно являются изотоническими. Все составы факультативно могут содержать вспомогательные вещества, такие как, например, приведенные в НапйЪоок οί РЪатшасеийса1 ΕχοίρίοηΙδ (1986). Вспомогательные вещества включают аскорбиновую кислоту и другие антиоксиданты, хелатирующие агенты, такие как ЭДТА, углеводы, такие как декстрин, гидроксиалкилцеллюлоза, гидрокиалкилметилцеллюлоза, стеариновая кислота и т.п. рН составов находится в диапазоне от примерно 3 до примерно 11, но обычно примерно от 7 до 10. Как правило, соединение вводят в дозе от 0,01 мг до 2 г. В одном из вариантов реализации доза составляет от примерно 10 до 450 мг. Предполагается, что соединение можно вводить один, два или три раза в день.
В некоторых вариантах реализации соединение вводят в течение примерно 12 недель или менее. В дополнительных вариантах реализации соединение вводят в течение примерно 12 недель или менее, примерно 8 недель или менее, примерно 8 недель или менее, примерно 6 недель или менее, или примерно 4 недель или менее. Соединение можно вводить один раз в день, дважды в день, раз в два дня, два раза в неделю, три раза в неделю, четыре раза в неделю или пять раз в неделю.
В дополнительных вариантах реализации устойчивый вирусологический ответ достигают через примерно 12 недель, через примерно 8 недель, через примерно 6 недель, или через примерно 4 недели, или через примерно 4 месяца, или через примерно 5 месяцев, или через примерно 6 месяцев, или через примерно 1 год, или через примерно 2 года.
Хотя для активных ингредиентов факультативно индивидуальное введение, предпочтительным является их представление в виде фармацевтических составов. Составы согласно настоящему описанию как для ветеринарии, так и для применения человеком, содержат по меньшей мере один активный ингредиент, определенный выше, совместно с одним или более приемлемыми носителями для указанного ингредиента и факультативно с другими терапевтическими ингредиентами. Носитель(и) должен являться приемлемым с точки зрения совместимости с другими ингредиентами состава и физиологической безопасности для реципиента указанного состава.
Составы включают составы, подходящие для вышеуказанных способов введения. В целях удобства составы можно получать в виде стандартной дозированной формы и можно получать при помощи любых
- 2 028026 способов, хорошо известных в области фармацевтики. Способы и составы, как правило, можно найти в РепипдЮп'ь Рйагтасеийса1 Зшеисек (Маек РиЪНкЫид Со., ЕаЧоп. РА). Указанные способы включают стадию смешения активного ингредиента и носителя, который содержит один или более вспомогательные ингредиенты. В целом, составы получают путем равномерного и тщательного смешения активного ингредиента и жидких носителей или тонко измельченных твердых носителей или обоих указанных носителей, а затем, при необходимости, формования продукта.
Составы согласно настоящему описанию, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде раздельных единиц, таких как, например, капсулы, крахмальные капсулы или таблетки, каждая из которых содержит определенное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии типа масло-в-воде или жидкой эмульсии типа вода-в-масле. Активный ингредиент также можно вводить в виде болюса, электуария или пасты.
Таблетку можно получать прессованием или формованием, факультативно с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки можно получать в подходящем устройстве прессованием активного ингредиента в свободно-текучей форме, такой как, например, порошок или гранулы, факультативно смешанного со связующим веществом, смазывающим веществом, инертным наполнителем, консервантом, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки можно получать в подходящем устройстве формованием смеси порошкообразного активного ингредиента, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки могут содержать оболочку или являться делимыми и факультативно их можно получать таким образом, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента из указанных таблеток.
Для введения в глаза или на другие наружные ткани, например рта или кожи, составы предпочтительно применяют в виде топической мази или крема, содержащего активный(е) ингредиент(ы) в количестве, например, от 0,075 до 20% мас./мас., (в т.ч. активный(е) ингредиент(ы) в диапазоне между 0,1 и 20% с шагом в 0,1% мас./мас., например 0,6% мас./мас., 0,7% мас./мас. и т.д.), предпочтительно от 0,2 до 15% мас./мас. и более предпочтительно от 0,5 до 10% мас./мас. При получении в виде мази активные ингредиенты можно применять с парафиновой или водорастворимой мазевой основой. Альтернативно, активные ингредиенты можно получать в виде крема с кремовой основой масло-в-воде.
Водная фаза крема может содержать, например, по меньшей мере 30% мас./мас. полиспирта, т.е. спирта, содержащего две или более гидроксильные группы, например пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин и полиэтиленгликоль (включая ПЭГ 400) и смеси указанных соединений. Топические составы могут предпочтительно включать соединение, которое улучшает абсорбцию или проникновение активного ингредиента внутрь через кожу или другие участки, подвергающиеся воздействию. Примеры указанных веществ, способствующих проникновению через кожу включают диметилсульфоксид и его аналоги.
Масляная фаза эмульсий согласно настоящему изобретению может быть составлена из известных ингредиентов известным образом. Хотя фаза может содержать исключительно только эмульгатор (также известный как эмульгент), данная фаза предпочтительно содержит смесь по меньшей мере одного эмульгатора и жира или масла или и жира, и масла. Предпочтительно, гидрофильный эмульгатор содержится вместе с липофильным эмульгатором, выступающим в качестве стабилизатора. Также предпочтительно включение как масла, так и жира. Эмульгатор(ы) вместе со стабилизатором(ами) или без него образуют так называемый эмульгирующий воск, а воск вместе с маслом и жиром образуют так называемую эмульгирующую мазевую основу, которая образуют масляную диспергированную фазу кремовых составов.
Эмульгенты и стабилизаторы эмульсий, подходящие для применения в составах согласно настоящему изобретению включают Т\уееп® 60, §раи® 80, цетостеариловый спирт, бензиловый спирт, миристиловый спирт, глицерин моностеарат и лаурилсульфат натрия.
Выбор подходящих масел или жиров для состава основан на достижении требуемых косметических свойств. Крем предпочтительно должен быть нежирным, не оставляющим пятен и смываемым продуктом с подходящей консистенцией для предотвращения вытекания из туб или других контейнеров. Можно применять моно-или двухосновные алкильные сложные эфиры с линейной или разветвленной цепью, такие как диизоадипат, изоцетилстеарат, пропиленгликолевый сложный диэфир жирных кокосовых кислот, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь сложных эфиров с разветвленной цепью, известную как Стобато1 САР, причем три последних являются предпочтительными сложными эфирами. Указанные соединения можно применять индивидуально или в комбинации в зависимости от требуемых свойств. Альтернативно, применяют липиды с высокой температурой плавления, такие как белый мягкий парафин и/или жидкий парафин или другие минеральные масла.
Фармацевтические составы согласно настоящему изобретению содержат одно или более соединения согласно настоящему изобретению вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или вспомогательными веществами и факультативно другими терапевтическими агентами. Фармацевтические составы, содержащие активный ингредиент, могут находиться в любой форме, подходящей для назначенного способа введения. Например, для перорального введения можно получать таблет- 3 028026 ки, формованные пастилки, пастилки, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, сиропы или эликсиры. Композиции, предназначенные для перорального применения, можно получать в соответствии с любым способом, известным в данной области техники для производства фармацевтических композиций, и указанные композиции могут содержать один или более агенты, включая подсластители, вкусоароматические добавки, красители и консерванты, для получения привлекательного препарата. Таблетки, содержащие активный ингредиент в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, которое подходит для производства таблеток, являются приемлемыми. Указанные вспомогательные вещества могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как, например, карбонаты натрия или кальция, лактоза, моногидрат лактозы, кроскармеллоза натрия, повидон, фосфаты натрия или кальция; гранулирующие или улучшающие распадаемость агенты, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие агенты, такие как, например, целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, желатин или камедь; и смазывающие агенты, такие как, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут являться безоболочечными или могут быть покрыты оболочкой при помощи известных способов, включая микроинкапсулирование, для задержки разложения и поглощения в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, обеспечения замедленного действия в течение длительного периода. Например, можно применять вещество с замедленным высвобождением, такое как, например, глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, индивидуально или с воском.
Составы для перорального применения также могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например фосфатом кальция или каолином, или мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водной или масляной средой, такой как, например, арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло.
Водные суспензии согласно настоящему изобретению содержат активные вещества в смеси с вспомогательными веществами, подходящими для производства водных суспензий. Указанные вспомогательные вещества включают суспендирующий агент, такой как, например, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь, и диспергирующий или увлажняющий агент, такой как, например, природный фосфатид (например, лецитин), продукт конденсации алкиленоксида и жирной кислоты (например, полиоксиэтиленстеарат), продукт конденсации этиленоксида и длинноцепочечного алифатического спирта (например, гептадекаэтиленоксицетанол), продукт конденсации этиленоксида и неполного сложного эфира, полученного из жирной кислоты и ангидрида гексита (например, полиоксиэтиленсорбитана моноолеат). Водная суспензия также может содержать один или более консервант, такой как, например, этил или н-пропил-п-гидроксибензоат, один или более краситель, одну или более вкусоароматическуб добавку и один или более подсластитель, такие как, например, сахароза или сахарин.
Масляные суспензии можно получать путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, таком как, например, арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло, или в минеральном масле, таком как, например, жидкий парафин. Пероральные суспензии могут содержать загуститель, такой как, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для получения привлекательных пероральных препаратов можно добавлять подсластители, например представленные выше, и вкусоароматические добавки. Указанные композиции можно консервировать при помощи добавления антиоксиданта, такого как, например, аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки и гранулы согласно настоящему изобретению, подходящие для получения водной суспензии путем добавления воды, содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующим агентом и одним или более консервантами. Подходящие диспергирующие или увлажняющие агенты и суспендирующие агенты представлены агентами, описанными выше. Также могут содержаться дополнительные вспомогательные вещества, например подсластители, вкусоароматические добавки и красители.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению также могут находиться в виде эмульсий типа масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, такое как, например, оливковое масло или арахисовое масло, минеральное масло, такое как, например, жидкий парафин, или их смесь.
Подходящие эмульгаторы включают природную камедь, такую как, например, аравийская камедь и трагакантовая камедь, природные фосфатиды, такие как, например, соевый лецитин, сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, такие как сорбитана моноолеат, и продукты конденсации указанных неполных эфиров и этиленоксида, такие как, например, полиоксиэтиленсорбитана моноолеат. Эмульсия также может содержать подсластители и вкусоароматические добавки. Сиропы и эликсиры можно получать с подсластителями, такими как, например, глицерин, сорбит или сахароза. Указанные составы также могут содержать средство, уменьшающее раздражение, консервант, вкусоароматическую добавку или краситель.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут находиться в виде стерильного инъецируемого препарата, такого как, например, стерильная инъецируемая водная или масля- 4 028026 ная суспензия. Указанную суспензию можно получать согласно уровню техники с применением диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов, указанных выше. Стерильный инъецируемый препарат также может представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, таком как, например, раствор в 1,3-бутандиоле или полученный в виде лиофилизированного порошка. В число приемлемых носителей и растворителей, которые можно применять, входят вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. В дополнение, в качестве растворителя или суспендирующей среды можно применять стерильные нелетучие масла. С указанной целью также можно применять любые не раздражающие нелетучие масла, включая синтетические моно- или диглицериды. Дополнительно для получения инъецируемых препаратов также можно применять жирные кислоты, такие как, например, олеиновая кислота.
Количество активного ингредиента, которое можно смешивать с носителем с получением стандартной лекарственной формы, варьируется в зависимости от субъекта лечения и конкретного способа введения. Например, состав с длительным высвобождением, предназначенный для перорального введения людям, может содержать примерно от 1 до 1000 мг активного вещества, смешанного с подходящим и соответствующим количеством носителя, которое может изменяться примерно от 5 до 95% композиции (масса:масса). Фармацевтическую композицию можно получать для обеспечения легко измеряемых количеств для введения. Например, водный раствор, предназначенный для внутривенной инфузии, может содержать примерно от 3 до 500 мкг активного ингредиента на миллилитр раствора так, чтобы обеспечить прохождение инфузии подходящего объема со скоростью, равной примерно 30 мл/ч.
Составы, подходящие для введения в глаза, включают глазные капли, в которых активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, особенно в водном растворителе активного ингредиента. Активный ингредиент предпочтительно содержится в указанных составах в концентрации от 0,5 до 20%, преимущественно от 0,5 до 10%, в частности примерно 1,5% мас./мас.
Составы, подходящие для топического введения в рот, включают пастилки, содержащие активный ингредиент в основе со вкусоароматической добавкой, обычно сахарозе и аравийской камеди или трагакантовой камеди; пастилы, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как, например, желатин и глицерин, или сахароза и аравийская камедь; и растворы для полоскания рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Составы для ректального введения могут существовать в виде суппозиториев с подходящей основой, содержащих, например, масло какао или салицилат.
Составы, подходящие для внутрилегочного или назального введения, имеют размер частиц, например, в диапазоне от 0,1 до 500 мкм (включая размеры частиц в диапазоне между 0,1 и 500 мкм с шагами в микронах, таких как, например, 0,5, 1, 30, 35 мкм и т.д.), которые вводят при помощи быстрой ингаляции через носовой канал или при помощи ингаляции через рот для обеспечения доставки в альвеолярные мешочки. Подходящие составы включают водные или масляные растворы активного ингредиента. Составы, подходящие для введения в виде аэрозоля или сухого порошка, можно получать в соответствии с традиционными способами и доставлять с другими терапевтическими агентами, такими как, например, соединения, которые до настоящего времени применяют для лечения или профилактики состояний, связанных с активностью ВГС.
Составы, подходящие для вагинального введения, могут существовать в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев, содержащих в дополнение к активному ингредиенту подходящие носители, известные в данной области техники.
Составы, подходящие для парентерального введения, включают водный или неводные стерильные инъецируемые растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты и растворенные вещества, которые превращают раствор в изотонический с кровью предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие агенты и загустители.
Составы находятся в одноразовых контейнерах или контейнерах, содержащих несколько доз, например в запаянных ампулах и пробирках, и могут храниться в полученном в результате сублимационной сушки (лиофилизированном) состоянии, которое требует только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед применением. Приготовленные для немедленного применения инъецируемые растворы и суспензии получают из стерильных порошков, гранул и таблеток, описанных ранее. Предпочтительные стандартные дозированные составы представляют собой составы, содержащие дневную дозу или единичную дневную поддозу активного ингредиента, как представлено выше в настоящем описании, или подходящую часть указанной дозы.
Следует понимать, что в дополнение к ингредиентам, конкретно представленным выше, составы согласно настоящему изобретению могут содержать другие агенты, общепринятые в данной области техники, имеющие отношение к данному типу состава, например составы, подходящие для перорального введения, могут содержать вкусоароматические добавки.
В изобретении дополнительно предложены ветеринарные композиции, содержащие по меньшей мере один активный ингредиент, определенный выше, вместе с ветеринарным носителем для указанного ингредиента.
- 5 028026
Ветеринарные носители представляют собой вещества, подходящие для применения для введения композиции, и могут представлять собой твердые, жидкие или газообразные вещества, которые являются инертными или приемлемыми в области ветеринарии и являются совместимыми с активным ингредиентом. Указанные ветеринарные композиции можно вводить перорально, парентерально или при помощи любого другого требуемого способа.
Соединения согласно настоящему изобретению также применяют для обеспечения контролируемого высвобождения активного ингредиента для достижения меньшей частоты дозирования или для улучшения фармакокинетических или токсичных свойств активного ингредиента. Соответственно, в настоящем изобретении также предложены композиции, содержащие одно или более соединения согласно настоящему изобретению, полученные для обеспечения замедленного или контролируемого высвобождения.
Эффективная доза активного ингредиента зависит по меньшей мере от природы состояния, требующего лечения, токсичности, профилактического применения соединения (меньшие дозы), способа доставки и фармацевтического состава, и определяется лечащим врачом с применением традиционных исследований с увеличением дозы.
Способы введения.
Соединения согласно настоящему изобретению (называемые в настоящем описании активными ингредиентами) вводят любыми способами, подходящими для состояния, требующего лечения. Подходящие способы включают пероральный, ректальный, назальный, топический (включая буккальный и подъязычный), вагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутрикожный, интратекальный и эпидуральный) и т.п. Следует иметь в виду, что предпочтительный способ может изменяться в зависимости, например, от состояния реципиента. Преимуществом соединений согласно настоящему изобретению является то, что указанные соединения являются перорально биодоступными и могут быть дозированы перорально.
В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
Изобретение проиллюстрировано нижеприведенными примерами. В настоящем описании, в том числе в примерах, применяют следующие аббревиатуры:
(вод) Водный
(г) Газ
(тв) Твердое вещество
- 6 028026
°с Градусы Цельсия
Ас Ацетат
ΑΟΝ Ацетонитрил
прибл Приблизительно
Βίδ- ρίηΒ/(Βρΐη)2/(ρίηΒ)2 Бис(пинаколато)диборон
ВОС/Вос шрет-Бутоксикарбонил
вычисл Вычислено
СС50 Концентрация 50% цитотоксичности
соми 1 -[(1 -(Циано-2-этокси-2- оксоэтилиденаминоокси)диметиламиноморфолино)]урония гексафторфосфат
а Дуплет
ёЬа дибензальацетон
ДХМ Дихлорметан
аа Дуплет дуплетов
ааа Дуплет дуплетов дуплетов
ϋΙΡΕΑ/ДИЭА Ν,Ν-Диизопропилэтиламин
ДМА Ν,Ν-Диметилацетамид
ДМАП 4-Диметиламинопиридин
дмэ Диметоксиэтан
ДМЕМ Минимальная питательная среда Игла
ДМФА Диметилформамид
ДМСО/дмсо Диметилсульфоксид
аррг 1,1 '-бис(дифенилфосфанил)ферроцен
а1 Дуплет триплетов
ес50 Полумаксимальная эффективная концентрация
эси Ионизация электроспреем
Εί Этил
внеш Внешний
ФБС Фетальная бычья сыворотка
г Грамм
НАти 2-( 1Н-7-Азабензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфата метанаминий
ВЭЖХ Высокоэффективная жидкостная хроматография
ч Час
Гц Герц
д Постоянная взаимодействия
ЖХМС Жидкостная хроматография с масс-спектрометрией
м Молярный
т Мультиплет
т/ζ Отношение массы к заряду
м+ Максимум масс-спектра
Ме Метил
мг Миллиграм
МГц Мегагерц
мин Минута
мл Миллилитр
тто1 Миллимоль
Мое Метоксикарбонил
М3 Масс-спектрометрия
МТБЭ Метил-отре/и-бутиловый эфир
н Нормальность
НАДФ Никотинамидадениндинуклеотидфосфат
БСИ Ν-Бромсукцинимид
нмм Ν-Метилморфолин
ЯМР Ядерно-магнитный резонанс
ночь В течение ночи
Рарр Эффективная проницаемость
ФБС Фосфатная буферная система
Ρά/С Палладиевый катализатор на углеродном носителе
РЬ Фенил
РЬ§/РЬ01у Фенилглицин
Ρΐν Пивалат
Рго Пролин
РУГ Пиридин
Ч Квартет
44 Квартет дуплетов
колич Количественный
Квинтет
кт/КТ Комнатная температура
5 Синглет
8РЬоз 2-Дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил
ί Триплет
(-Ви треот-Бутил
ТЕМПО (2,2,6,6-Тетраметил-пиперидин-1 -ил)оксил
ТГ Т рифторметансульфонат
ТФУ Трифторуксусная кислота
ТГФ Тетрагидрофуран
ТЬг Треонин
ТСХ Тонкослойная хроматография
тол Толуол
УФ Ультрафиолет
Уа1 Валин
масс./об. Отношение массы к объему
масс./масс. Отношение массы к массе
Х-РЬоз/ХРО8/ХрЬоз 2-Дициклогексилфосфино-2 ',4 ',6 '-триизопропил бифенил
δ Химический сдвиг
мкг Микрограмм
мкл Микролитр
Пример ОС
метил-[(25,33)-1-((23,53)-2-[5-(2-{(23,58)-1-[(23)-2-[(метоксикарбонил)амино]-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)ацетил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-<1]имидазол-9-ил)-1Нимидазол-2-ил] -5-металпирролидин-1 -ил) -3 -метил-1 -оксопентан-2-ил] карбамат
Метил-[(28,38)-1-{(28,58)-2-[5-(2-{(28,58)-1-[(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-2-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)ацетил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-д]имидазол-9ил)-1 Н-имидазол-2-ил]-5-метилпирролидин-1 -ил} -3-метил-1 -оксопентан-2-ил]карбамат. Согласно примеру ΌΧ, заменяя (28,58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (28,58)1-((28,38)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислотой, (1К,38)-2-(2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)-3-метилциклопентанкарбоновую кислоту (28,58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислотой и (28,3К)-3-метокси-2(метоксикарбониламино)бутановую кислоту (8)-2-(метоксикарбониламино)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)уксусной кислотой, получали метил-[(28,38)-1-{(28,58)-2-[5-(2-{(28,58)-1-[(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1,11-дигидроизохромено [4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-5-метилпирролидин-1-ил}-3-метил-1-оксопентан-2-ил]карбамат (0,07 г). ЖХ-МС-ЭСИ+: вычисленно для С48Н58Ы8О8: 874,44 (М+); Обнаружено: 876,07 (М+Н+). 1Н ЯМР (400 МГц, СПЛЮ) δ (смесь ротамеров) 8,33 - 8,10 (т, 2Н), 8,04 - 7,68 (т, 3Н), 7,68 - 7,16 (т, 5Н), 5,49 (δ, 1Н), 5,35 - 5,20 (т, 1Н), 5,20 - 4,91 (т, 3Н), 4,73 - 4,61 (т, 1Н), 4,25 - 4,01 (т, 3Н), 3,98 - 8 028026
3,65 (т, 4Н), 3,57 (д, 3Н), 3,36 - 3,24 (т, 1Н), 3,17 - 2,97 (т, 1Н), 2,91 - 2,58 (т, 2Н), 2,57 - 1,76 (т, 9Н), 1,52 (д, 3Н), 1,41 (д, 3Н), 1,28 - 0,93 (т, 5Н), 0,93 - 0,56 (т, 7Н).
Биологические исследования
Влияние белков сыворотки на активность репликона. Исследования репликона проводили в среде нормальной клеточной культуры (ДМЕМ + 10% ФБС) с добавлением физиологических концентраций альбумина человеческой сыворотки (40 мг/мл) или α-кислотного гликопротеина (1 мг/мл). Значения ЕС50 в присутствии белков человеческой сыворотки сравнивали со значениями ЕС50 в нормальной среде для определения кратного сдвига в активности.
Цитотоксичность клеток МТ-4. Клетки МТ4 обрабатывали последовательно разведенными растворами соединений в течение пяти дней. Жизнеспособность клеток измеряли в конце периода обработки при помощи Рготеда Се11Тйег-О1о исследования и осуществляли нелинейную регрессию для вычисления СС50.
Концентрация соединения, связанная с клетками при ЕС50. Ний-1ис культуры инкубировали с соединением в концентрациях, равных ЕС50. В различные моменты времени (0 - 72 ч) клетки 2Х промывали холодной средой и экстрагировали 85% раствором ацетонитрила; также экстрагировали образец среды для каждой временой точки. Экстракты клеток и среды анализировали при помощи ЖХ/МС/МС для определения молярной концентрации соединений в каждой фракции. Типичные соединения согласно настоящему описанию демонстрировали активность.
Растворимость и стабильность. Растворимость определяли путем отбора аликвоты 10 мМ исходного раствора ДМСО и получения соединения в итоговой концентрации 100 мкМ в растворах контрольной среды (ФБС, рН 7,4 и 0,1н. НС1, рН 1,5) с общей концентрацией ДМСО, равной 1%. Растворы контрольной среды инкубировали при комнатной температуре со встряхиванием в течение 1 ч. Затем растворы центрифугировали и полученные надосадочные жидкости исследовали при помощи ВЭЖХ/УФ. Растворимость рассчитывали путем сравнения количества соединения, обнаруженного в указанном исследуемом растворе, по сравнению с количеством, обнаруженном в ДМСО при той же концентрации. Также определяли стабильность соединений после 1 ч инкубирования с ФБС при 37°С.
Стабильность в криоконсервированных гепатоцитах человека, собаки и крысы. Каждое соединение инкубировали вплоть до 1 ч в суспензиях гепатоцитов (100 мкл, 80000 клеток на лунку) при 37°С. Криоконсервированные гепатоциты восстанавливали в бессывороточной инкубационной среде. Суспензию переносили в 96-луночные планшеты (50 мкл/лунку). Соединения разбавляли до концентрации 2 мкМ в инкубационной среде, а затем добавляли к суспензиям гепатоцитов для начала инкубации. Образцы отбирали через 0, 10, 30 и 60 мин после начала инкубации и реакцию гасили смесью, состоящей из 0,3% муравьиной кислоты в смеси 90% ацетонитрил/10% вода. Концентрацию соединения в каждом образце анализировали при помощи ЖХ/МС/МС. Период полувыведения соединения в суспензии гепатоцита определяли путем подстановки данных зависимости концентрации от времени в монофазное экспоненциальное уравнение. Данные также можно представлять в виде значений, соответствующих внутреннему клиренсу печени и/или общему клиренсу печени.
Стабильность во фракции 89 печени человека, собаки и крысы. Каждое соединение инкубировали вплоть до 1 ч в суспензиях 89 (500 мкл, 3 мг белка/мл) при 37°С (п = 3). Соединения добавляли к суспензии 89 для начала Инкубации. Образцы отбирали через 0, 10, 30, и 60 мин после начала инкубации. Концентрацию соединения в каждом образце анализировали при помощи ЖХ/МС/МС. Период полувыведения соединения в суспензии 89 определяли путем подстановки данных зависимости концентрации от времени в монофазное экспоненциальное уравнение.
Сасо-2 проницаемость. Соединения исследовали с помощью подрядной услуги (АЬзогрйоп 8уз1етз, Ех1оп, РА). Соединения предоставляли подрядчику анонимно. Измеряли прямую (из А в В) и обратную (из В в А) проницаемость. Монослои Сасо-2 выращивали до слияния на покрытых коллагеном, микропористых, поликарбонатных мембранах в 12-луночных планшетах Соз1аг ΤΚΑΝ8^ΡΕΕ®. Соединения дозировали на апикальной стороне для прямой проницаемости (из А в В) и на базолатеральной стороне для обратной проницаемости (из В в А). Клетки инкубировали при 37°С с 5% СО2 во влажном инкубаторе. В начале инкубации, через 1 и через 2 ч после начала инкубации из приемника отбирали 200-мкл аликвоту и заменяли свежим исследуемым буфером. Концентрацию соединения в каждом образце определяли при помощи ЖХ/МС/МС. Рассчитывали эффективную проницаемость, Рарр.
Связывание белков плазмы. Связывание белков плазмы измеряли при помощи равновесного диализа. Каждое соединение вводили в контрольную плазму в итоговой концентрации, равной 2 мкМ. Плазму с введенным соединением и фосфатный буфер помещали на противоположных сторонах собранной диализной ячейки, которую затем медленно вращали в водяной бане при 37°С. В конце инкубации определяли концентрацию соединения в плазме и фосфатном буфере. Процент несвязанных белков рассчитывали с использованием следующего уравнения:
% Несвязанных белков = 100 · [ ———|
1%+σ;, где Су и Сь представляют собой концентрации свободных и связанных белков, определяемые как
- 9 028026 концентрации в буфере и плазме после проведения диализа соответственно.
Анализ профиля СУР450. Каждое соединение инкубировали с каждым из 5 рекомбинантных человеческих ферментов СУР450, включая СУР1А2, СУР2С9, СуРЗА4, СУР2Э6 и СУР2С19, в присутствии и при отсутствии НАДФ. Серийные образцы отбирали из инкубационной смеси в начале инкубации и через 5, 15, 30, 45 и 60 мин после начала инкубации. Концентрацию соединения в инкубационной смеси определяли при помощи ЖХ/МС/МС. Процент соединения, оставшегося после инкубации в каждой временой точке, рассчитывали путем сравнения с образцами, отобранными в начале инкубации.
Стабильность в плазме крысы, собаки, обезьяны и человека. Соединения инкубировали вплоть до 2 ч в плазме (крысы, собаки, обезьяны или человека) при 37°С. Соединения добавляли к плазме в итоговых концентрациях, равных 1 и 10 мкг/мл. Аликвоты отбирали через 0, 5, 15, 30, 60 и 120 мин после добавления соединения. Концентрации соединений и основных метаболитов в каждой временой точке измеряли при помощи ЖХ/МС/МС.
Оценка клеточной анти-ВГС активности. Противовирусную активность (ЕС50) определяли при помощи исследования репликона ВГС по гену-репортеру, на основе Кеш11а люциферазы (КЬис). Для проведения исследования генотипов 1 и 2а 1РН-1 стабильные клетки, содержащие репликон ВГС 1а КЬис (имеющие скрытый репликон Н77 генотипа 1а, который кодирует репортер КЬис), стабильные клетки, содержащие репликон ВГС 1Ь КЬис (имеющие скрытый репликон Соп1 генотипа 1Ь, который кодирует репортер КЬис) или стабильные клетки, содержащие репликон ВГС 2а 1ЕН-1 К1ис (имеющие скрытый репликон 1РН-1 генотипа 2а, который кодирует репортер КЬис; с Ь31, присутствующим в Ν§5Α) переносили в 384-луночные планшеты для ЕС50 исследований. Для проведения исследования генотипов 2а (с М31, присутствующим в Ν§5Α) или 2Ь, репликоны 1РН-1 гибридного Ν§5Α генотипа 2а, которые кодируют репортер КЬис-№о, и либо штамм 16 Ν§5Α гена генотипа 2а, либо штамм МИ2Ь-1 Ν§5Α гена генотипа 2Ь (оба с присутствием М31) соответственно, транзитно трансфицировали (1) в клетки НиН-Бипе! или получали в виде устойчиво вопроизводящихся клеток, содержащих репликон (8). Либо клетки переносили в 384-луночные планшеты для ЕС50 исследований. Для проведения исследования генотипов 3 и 4, репликоны Соп1 гибридного Ν§5Α генотипа 1Ь, которые кодируют репотер Ρί-КЕис, и либо штамм §52 Ν§5Α гена генотипа 3а, либо штамм ΕΌ43 Ν§5Α гена генотипа 4а соответственно, транзитно трансфицировали (1) в клетки НиЬ-Еипе1, которые последовательно переносили в 384-луночные планшеты. Соединения растворяли в ДМСО до концентрации, равной 10 мМ, и разбавляли ДМСО вручную, либо с применением автоматической пипетки. Последовательно 3-кратно разведенные соединения вручную смешивали с питательной средой и добавляли к высаженным клеткам или добавляли непосредственно к клеткам, применяя автоматическое оборудование. ДМСО применяли в качестве отрицательного (растворитель; нет ингибирования) контроля, а ингибитор протеазы ΙΤΜΝ-191, содержащийся в концентрации > 100 х ЕС50, в качестве положительного контроля. Через 72 ч клетки разрушались и активность Кеш11а люциферазы количественно определяли в соответствии с рекомендациями производителя (РготедаМаб18оп, VI). Для расчета значений ЕС50 осуществляли нелинейную регрессию.
Для определения противовирусной активности (ЕС50) в отношении устойчивых мутантов устойчивые мутаций, в том числе М28Т, О30К. Р30Н, Р30Е, Ь31М, У93С, У93Н, и Υ93Ν в генотипе 1а Ν§5Α, У93Н и Ь31У/У93Н в генотипе 1Ь Ν§5Α, и Υ93Н в генотипе 3а Ν§5Α, индивидуально вводили в репликоны 1а Р1-К1ис или 1Ь Р1-К1ис путем сайт-направленного мутагенеза. Репликон РНК каждой устойчивой мутации транзитно трансфицировали в клетки НиЬ-7-ДегкеД сигеД-51 и противовирусную активность определяли на указанных трансфицированных клетках, как описано выше.
Фармакокинетическое исследование одноразовых ИВ и ПО доз на крысах линии Спрага-Доули. Фармакокинетику выбранных соединений изучали на самцах крыс линии Спрага-Доули (§Ό) (250 - 300 г). В данном исследовании двум группам чистокровных §Ό крыс, не использовавшихся ранее в исследованиях, (Ν = 3 в группе, отсутствие приема пищи в течение ночи) вводили выбранное соединение в виде интравенозной (ИВ) инфузии (1 мг/кг в течение 30 мин) через яремную вену или путем перорального введения с применением желудочного зонда (2 мг/кг). Носитель интравенозной (ИВ) дозы представлял собой смесь 5% этанола, 35% полиэтиленгликоли 400 (ПЭГ 400) и 60% воды рН 2,0. Носитель пероральной дозы представлял собой смесь 5% этанола, 55% ПЭГ 400 и 40% нитратного буфера рН 2,2.
Серийные образцы крови (приблизительно 0,3 мл каждая) отбирали из яремной вены или из другой подходящей вены в определенные моменты времени. В случае группы, прошедшей ИВ инфузию, образцы крови отбирали перед введением дозы и через 0,25, 0,48, 0,58, 0,75, 1,5, 3, 6, 8, 12 и 24 ч после начала инфузии. В случае группы, прошедшей пероральное введение, образцы крови отбирали перед введением дозы и через 0,25, 0,50, 1, 2, 4, 6, 8, 12 и 24 ч после дозирования. Образцы крови собирали в Уаси1ашег™, содержащие ЭДТА-К3 в качестве антикоагулянта, и центрифугировали при приблизительно 4°С с получением плазмы. Образцы плазмы хранили при -20°С до проведения анализа путем ЖХ/МС/МС.
Для анализа выбранного соединения в плазме крыс применяли биоаналитический способ с применением высокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с тандемной масс-спектрометрией (ЖХ/МС/МС). Детектирование осуществляли с применением контроля селективных реакций (§КМ); ионы, соответствующие частицам предшественника (М+Н)+, отбирали в квадрупольной реакционной ячей- 10 028026 ке 1 (^1), после чего сталкивали с газообразным аргоном в коллизионной ячейке (ф2) с образованием конкретного ионного продукта, который затем отслеживали в квадрупольной ячейке 3 ^3). Калибровочную кривую и образцы контроля качества получали из плазмы самцов крыс и обрабатывали способом, аналогичным применявшимся для контрольных образцов, для получения количественных данных.
Фармакокинетические параметры получали путем применения фармакокинетического анализа без компартментализации (Рйоешх ^ίπΝοπίίπ, версия 6,3). Значения, находящиеся ниже нижнего предела количественного определения (НПКО), приравнивали к нулю, как в ситуации до введения дозы, и в дальнейшем признаются отсутствующими. Площадь под кривой (ППК) рассчитывали с применением линейного метода трапеций. Пероральную биодоступность (%Е) определяли путем сравнения площади под кривой (ППК) соединения и/или метаболита, генерируемого в плазме после перорального введения, по отношению к генерируемому после интравенозного введения.
Таблица 1А
№. № Прим- ера 1Ь (нМ) 1а 1а <230К 2а ЛГИ 2а 16 (9 2а Л6 (9 2Ь (<) 2Ь (8) За (<) За (») 4а (8) 1а (нМ) 1а <2зок (нМ)
136 ОО 0,022 ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ 0,015 0,032
Диапазоны активности: А > 44 нМ, В = 1 нМ - 43,999 нМ, С = 0,1 нМ - 0,999 нМ, И < 0,1 нМ.
Таблица 1В
№ № Прим- ера 2а ЛЕН (нМ) 2а .16 (О (нМ) 2а .16 (8) (нМ) 2Ь (1) (нМ) 2Ь (8) (нМ) За (ί) (нМ) За (8) (нМ) 4а (в) (нМ) %Р У крыс
136 ОО 0,020 0,044 0,083 0,038 0,013 22,1
Диапазоны активности: А > 44 нМ, В = 1 нМ - 43,999 нМ, С = 0,1 нМ - 0,999 нМ, И < 0,1 нМ.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель или их комбинацию.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п.2, выполненная для перорального введения.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по п.2, выполненная в форме таблетки.
  5. 5. Способ лечения пациента, инфицированного вирусом гепатита С, включающий введение соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  6. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что соединение вводят в фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель или их комбинацию.
  7. 7. Соединение формулы
  8. 8. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.7 и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель или их комбинацию.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по п.8, выполненная для перорального введения.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по п.8, выполненная в форме таблетки.
  11. 11. Способ лечения пациента, инфицированного вирусом гепатита С, включающий введение соединения по п.7.
  12. 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что соединение вводят в фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель или их комбинацию.
EA201492002A 2012-05-16 2013-05-15 Противовирусное соединение, содержащая его фармацевтическая композиция и способ лечения EA028026B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261647966P 2012-05-16 2012-05-16
US13/831,116 US20130309196A1 (en) 2012-05-16 2013-03-14 Antiviral compounds
PCT/US2013/041201 WO2013173488A1 (en) 2012-05-16 2013-05-15 Antiviral compounds inhibitors of hcv ns5b

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201492002A1 EA201492002A1 (ru) 2015-11-30
EA028026B1 true EA028026B1 (ru) 2017-09-29

Family

ID=49581469

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201492002A EA028026B1 (ru) 2012-05-16 2013-05-15 Противовирусное соединение, содержащая его фармацевтическая композиция и способ лечения
EA201790963A EA034749B1 (ru) 2012-05-16 2013-05-15 Противовирусные соединения

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790963A EA034749B1 (ru) 2012-05-16 2013-05-15 Противовирусные соединения

Country Status (19)

Country Link
US (5) US20130309196A1 (ru)
EP (2) EP2850085B1 (ru)
JP (2) JP6209209B2 (ru)
KR (2) KR20200017557A (ru)
CN (3) CN104487442B (ru)
AU (3) AU2013262874B2 (ru)
BR (1) BR112014028221B1 (ru)
CA (1) CA2873485C (ru)
EA (2) EA028026B1 (ru)
ES (2) ES2738012T3 (ru)
HK (2) HK1205126A1 (ru)
IL (1) IL235645A0 (ru)
IN (1) IN2014MN02459A (ru)
MX (1) MX362060B (ru)
PL (2) PL3239153T3 (ru)
PT (2) PT3239153T (ru)
SG (2) SG11201407533SA (ru)
SI (2) SI3239153T1 (ru)
WO (1) WO2013173488A1 (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005003147A2 (en) 2003-05-30 2005-01-13 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues
SG10201509456SA (en) 2010-11-17 2015-12-30 Gilead Pharmasset Llc Antiviral compounds
PL3431477T3 (pl) 2011-11-16 2021-04-06 Gilead Pharmasset Llc Skondensowane imidazoliloimidazole jako związki przeciwwirusowe
US20130309196A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US9233974B2 (en) * 2012-12-21 2016-01-12 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
ES2900570T3 (es) 2013-08-27 2022-03-17 Gilead Pharmasset Llc Formulación de combinación de dos compuestos antivirales
US20150064252A1 (en) * 2013-08-27 2015-03-05 Gilead Pharmasset Llc Solid dispersion formulation of an antiviral compound
TWI679203B (zh) * 2014-06-11 2019-12-11 美商基利法瑪席特有限責任公司 製備抗病毒化合物之方法
TWI721947B (zh) * 2014-06-11 2021-03-21 美商基利法瑪席特有限責任公司 抗病毒化合物的固態形式
EP3473630B1 (en) * 2014-07-02 2021-01-13 Xavier University Of Louisiana Boron-based prodrug strategy for increased bioavailability and lower-dosage requirements for drug molecules containing at least one phenol (or aromatic hydroxyl) group
RS62434B1 (sr) 2014-12-26 2021-11-30 Univ Emory Antivirusni n4-hidroksicitidin derivati
BR112018067964B1 (pt) 2016-03-07 2024-01-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc Composto, composição farmacêutica que o compreende e uso do referido composto
ES2926579T3 (es) * 2016-05-05 2022-10-27 Laurus Labs Ltd Proceso para la preparación de compuestos intermedios útiles en la preparación de inhibidores del virus de la Hepatitis C (VHC)
MX2018014377A (es) 2016-05-27 2019-03-14 Gilead Sciences Inc Metodos para tratar infecciones por virus de hepatitis b usando inhibidores de proteina no estructural 5a (ns5a), proteina no estructural 5b (ns5b) o proteina no estructural 3 (ns3).
CN108368123B (zh) * 2016-07-08 2021-02-19 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的咪唑基化合物及其药物组合物
CN106220639A (zh) * 2016-07-22 2016-12-14 上海众强药业有限公司 一种维帕他韦中间体新晶型
CN107759577B (zh) * 2016-11-30 2020-03-27 上海博志研新药物技术有限公司 Gs5816中间体、制备方法及应用
IL272941B2 (en) 2017-08-28 2023-03-01 Enanta Pharm Inc Antiviral agents for viral hepatitis b
CN107501280A (zh) * 2017-09-05 2017-12-22 安徽华昌高科药业有限公司 一种维帕他韦的合成方法
CN111372592A (zh) 2017-12-07 2020-07-03 埃默里大学 N4-羟基胞苷及衍生物和与其相关的抗病毒用途
CN113271946A (zh) 2018-11-21 2021-08-17 英安塔制药有限公司 官能化杂环化合物作为抗病毒剂
CN111018870B (zh) * 2019-11-29 2021-07-23 南京正济医药研究有限公司 一种维帕他韦中间体的制备方法
US11802125B2 (en) 2020-03-16 2023-10-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents
US20230257348A1 (en) * 2020-08-18 2023-08-17 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclopentapyrrole orexin receptor agonists
JP2024519910A (ja) * 2021-05-21 2024-05-21 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ジカウイルス阻害剤としての五環式誘導体

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010096777A1 (en) * 2009-02-23 2010-08-26 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
WO2012068234A2 (en) * 2010-11-17 2012-05-24 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816570A (en) 1982-11-30 1989-03-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective groups
US4968788A (en) 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
EP0481214B1 (en) 1990-09-14 1998-06-24 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Prodrugs of phosphonates
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
US6841566B2 (en) 2001-07-20 2005-01-11 Boehringer Ingelheim, Ltd. Viral polymerase inhibitors
JP4584909B2 (ja) 2003-05-09 2010-11-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎ウイルスｎｓ５ｂポリメラーゼインヒビター結合ポケット
US7157492B2 (en) 2004-02-26 2007-01-02 Wyeth Dibenzo chromene derivatives and their use as ERβ selective ligands
NZ552405A (en) 2004-07-16 2011-04-29 Gilead Sciences Inc Pyrrolidine containing antiviral compounds
US7759495B2 (en) 2006-08-11 2010-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7659270B2 (en) 2006-08-11 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8329159B2 (en) 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7741347B2 (en) * 2007-05-17 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
DK2250163T3 (da) 2008-02-12 2012-07-16 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis C-virusinhibitorer
BRPI0822323A2 (pt) 2008-02-13 2015-06-16 Bristol Myers Squibb Co Imidazolil bifenil imidazóis como inibidores do vírus da hepatite c
US8147818B2 (en) * 2008-02-13 2012-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8729077B2 (en) 2008-11-28 2014-05-20 Glaxosmithkline Llc Anti-viral compounds, compositions, and methods of use
WO2010065668A1 (en) 2008-12-03 2010-06-10 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
WO2010099527A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
KR20110131312A (ko) 2009-03-27 2011-12-06 프레시디오 파마슈티칼스, 인코포레이티드 융합된 고리 ｃ형 간염 억제제
WO2010132538A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Schering Corporation Fused tricyclic aryl compounds useful for the treatment of viral diseases
NZ706236A (en) * 2009-05-13 2016-07-29 Gilead Pharmasset Llc Antiviral compounds
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8138215B2 (en) 2009-05-29 2012-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2011028596A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
WO2011031904A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc Hepatitis c virus inhibitors
EP2503881B1 (en) 2009-11-25 2015-05-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases
US8476225B2 (en) 2009-12-04 2013-07-02 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US8377980B2 (en) 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2785488A1 (en) 2009-12-22 2011-07-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
AU2011224698A1 (en) 2010-03-09 2012-11-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused Tricyclic Silyl Compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US20110312996A1 (en) 2010-05-17 2011-12-22 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
CA2800530A1 (en) * 2010-05-28 2011-12-01 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
EP2963034A1 (en) 2010-08-26 2016-01-06 RFS Pharma, LLC. Potent and selective inhibitors of hepatitis c virus
WO2012050918A2 (en) * 2010-09-29 2012-04-19 Presidio Pharmaceutical, Inc. Tricyclic fused ring inhibitors of hepatitis c
WO2012048421A1 (en) 2010-10-14 2012-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor compounds
WO2012087976A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
PL3431477T3 (pl) * 2011-11-16 2021-04-06 Gilead Pharmasset Llc Skondensowane imidazoliloimidazole jako związki przeciwwirusowe
US20130309196A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US9233974B2 (en) 2012-12-21 2016-01-12 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010096777A1 (en) * 2009-02-23 2010-08-26 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
WO2012068234A2 (en) * 2010-11-17 2012-05-24 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
XIAOFAN ZHENG; THOMAS W. HUDYMA; SCOTT W. MARTIN; CARL BERGSTROM; MIN DING; FENG HE; JEFFREY ROMINE; MICHAEL A. POSS; JOHN F. KADO: "Syntheses and initial evaluation of a series of indolo-fused heterocyclic inhibitors of the polymerase enzyme (NS5B) of the hepatitis C virus", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, AMSTERDAM, NL, vol. 21, no. 10, 17 March 2011 (2011-03-17), AMSTERDAM, NL, pages 2925 - 2929, XP028199550, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/j.bmcl.2011.03.067 *

Also Published As

Publication number Publication date
HK1205126A1 (en) 2015-12-11
US20140316144A1 (en) 2014-10-23
US10800789B2 (en) 2020-10-13
IN2014MN02459A (ru) 2015-07-10
CN106432254A (zh) 2017-02-22
CA2873485A1 (en) 2013-11-21
SG11201407533SA (en) 2014-12-30
PL3239153T3 (pl) 2019-09-30
SG10201703451RA (en) 2017-06-29
EA034749B1 (ru) 2020-03-17
EA201492002A1 (ru) 2015-11-30
CN104487442B (zh) 2016-10-26
JP6408656B2 (ja) 2018-10-17
KR20200017557A (ko) 2020-02-18
US20130309196A1 (en) 2013-11-21
MX362060B (es) 2019-01-07
US20170342085A1 (en) 2017-11-30
CN106432254B (zh) 2018-12-28
WO2013173488A1 (en) 2013-11-21
EP3239153A1 (en) 2017-11-01
US9682989B2 (en) 2017-06-20
AU2013262874A2 (en) 2015-01-22
BR112014028221A2 (pt) 2020-10-27
AU2019204423A1 (en) 2019-07-11
IL235645A0 (en) 2015-02-01
EP2850085B1 (en) 2017-03-15
ES2738012T3 (es) 2020-01-17
CN104487442A (zh) 2015-04-01
JP2015517527A (ja) 2015-06-22
PT2850085T (pt) 2017-06-26
JP2017160276A (ja) 2017-09-14
US20190337960A1 (en) 2019-11-07
ES2628350T3 (es) 2017-08-02
CN109970749A (zh) 2019-07-05
SI3239153T1 (sl) 2019-08-30
EA201790963A1 (ru) 2018-02-28
MX2014013660A (es) 2015-04-17
JP6209209B2 (ja) 2017-10-04
PT3239153T (pt) 2019-07-30
AU2013262874B2 (en) 2017-11-02
HK1245262B (zh) 2020-01-10
EP2850085A1 (en) 2015-03-25
KR102078233B1 (ko) 2020-02-17
US20160115175A1 (en) 2016-04-28
EP3239153B1 (en) 2019-05-08
SI2850085T1 (sl) 2017-08-31
BR112014028221B1 (pt) 2022-05-03
PL2850085T3 (pl) 2017-10-31
KR20150008908A (ko) 2015-01-23
AU2017248566A1 (en) 2017-11-09
CA2873485C (en) 2020-05-05
AU2013262874A1 (en) 2014-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028026B1 (ru) Противовирусное соединение, содержащая его фармацевтическая композиция и способ лечения
ES2639093T3 (es) Procedimiento para el tratamiento de la osteoporosis
EA027828B1 (ru) Противовирусные соединения
EA021974B1 (ru) Противовирусное соединение
EA019893B1 (ru) Фармацевтическая композиция и способ лечения вич-инфекции
US9012484B2 (en) Crystal and pharmaceutical preparation containing the same crystal
KR20180080189A (ko) 이상 염증 반응과 연관된 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물
WO2018027892A1 (en) Amino pyrimidine ssao inhibitors
WO2012071612A1 (en) Treatment of jak2-mediated conditions
EP3458448B1 (en) Fasn inhibitors for use in treating non-alcoholic steatohepatitis
TR201802093T4 (tr) Terapötik terapilerde kullanım için akt inhibitör bileşiği ve abirateron kombinasyonu.
US20160220710A1 (en) Compositions and methods for delivering pharmaceutical agents
KR20220066303A (ko) 항바이러스 전구약물 및 이의 약제학적 조성물
KR20090114398A (ko) (ｅ)-2,6-다이알콕시스티릴 4-치환된 벤질설폰의 비경구 투여용 제형
US20190328734A1 (en) Use of Sanglifehrin Macrocyclic Analogues as Anticancer Compounds
EP3819299A1 (en) Hypoxanthine compound
TW202241444A (zh) 治療或預防波形蛋白介導的疾病的化合物
EP1293213A1 (en) Preventives/remedies for postoperative stress
CN113490669A (zh) 一类具有降解Btk活性的化合物
WO2021161983A1 (en) Novel medicament for treating inflammatory disease
JP6796581B2 (ja) ミッシングタンパク質の小分子模倣体を用いた生理機能の回復
KR20200049912A (ko) 허혈-재관류계 질환의 치료 화합물
JP2022523341A (ja) １６α－ブロモ－３β－ヒドロキシ－５α－アンドロスタン－１７－ケトンおよびその水和物、誘導体および類似体を含む水性懸濁液組成物、製剤および水分散性乾燥組成物
EP1386608B1 (en) Remedial agent for glomerular disease
KR101785475B1 (ko) 항바이러스성 화합물