PT2850085T - Compostos antivirais inibidores de hcv ns5a - Google Patents

Compostos antivirais inibidores de hcv ns5a Download PDF

Info

Publication number
PT2850085T
PT2850085T PT137269361T PT13726936T PT2850085T PT 2850085 T PT2850085 T PT 2850085T PT 137269361 T PT137269361 T PT 137269361T PT 13726936 T PT13726936 T PT 13726936T PT 2850085 T PT2850085 T PT 2850085T
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
mmol
compound
imidazol
compounds
acid
Prior art date
Application number
PT137269361T
Other languages
English (en)
Inventor
J Cottell Jeromy
O Link John
Alejandra Trejo Martin Teresa
M Bacon Elizabeth
Original Assignee
Gilead Pharmasset Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Pharmasset Llc filed Critical Gilead Pharmasset Llc
Publication of PT2850085T publication Critical patent/PT2850085T/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

DESCRIÇÃO
COMPOSTOS ANTIVIRAIS INIBIDORES DE HCV NS5A ANTECEDENTES A Hepatite C é reconhecida como uma doença virai crónica do fígado que é caracterizada por doença hepática. Embora os fármacos visando o fígado sejam amplamente utilizados e tenham mostrado eficácia, a toxicidade e outros efeitos secundários limitaram a sua utilidade. Os inibidores do vírus da hepatite C (HCV) são úteis para limitar o estabelecimento e progressão da infeção por HCV bem como em ensaios de diagnóstico para HCV.
Existe uma necessidade de novos agentes terapêuticos de HCV. Em particular, existe uma necessidade de agentes terapêuticos de HCV que tenham ampla atividade contra genótipos de HCV (por exemplo genõtipos la, 1b, 2a, 3a, 4a) . Existe também uma necessidade particular de agentes que sejam menos suscetíveis a resistência virai. Foram descritas mutações de resistência a inibidores para HCV NS5A para os genótipos la e lb em Antimicrobial Agents and Chemotherapy, setembro de 2010, Volume 54, p. 3641-3650. SUMÁRIO
Numa forma de realização a invenção proporciona um composto de fórmula:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A presente divulgação também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um portador farmaceuticamente aceitável. A presente divulgação também proporciona uma composição farmacêutica para utilização no tratamento da hepatite C (HCV). Numa forma de realização a composição compreende pelo menos um agente terapêutico adicional para o tratamento de HCV. Numa forma de realização, o agente terapêutico é selecionado a partir de ribavirina, um inibidor de HCV NS3 protease, um inibidor de nucleósido ou nucleótido de HCV NS5B polimerase, um inibidor de alfa-glicosidase 1, um hepatoprotetor, um inibidor não nucleósido de HCV polimerase, ou combinações dos mesmos. Numa forma de realização, a composição compreende adicionalmente um inibidor de nucleósido ou nucleótido de HCV NS5B polimerase. Numa forma de realização, o inibidor de nucleósido ou nucleótido de HCV NS5B polimerase é selecionado a partir de ribavirina, viramidina, levovirina, um L-núcleosido, ou isatoribina.
Numa forma de realização, é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo um composto conforme descrito no presente documento e pelo menos um inibidor de nucleósido ou nucleótido de HCV NS5B polimerase, e pelo menos um portador farmaceuticamente aceitável. Numa forma de realização, a composição compreende adicionalmente um interferão, um interferão peguilado, ribavirina ou combinações dos mesmos. Numa forma de realização, o inibidor de nucleósido ou nucleótido de HCV NS5B polimerase é sofosbuvir. Numa forma de realização, é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo um composto conforme descrito no presente documento e pelo menos um inibidor de NS3 protease, e pelo menos um portador farmaceuticamente aceitável. Numa forma de realização, a composição compreende adicionalmente sofosbuvir. A presente divulgação também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo adicionalmente um inteferão ou interferão peguilado. A presente divulgação também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo adicionalmente um análogo de nucleósido. A presente divulgação também proporciona uma composição farmacêutica em que o dito análogo de nucleósido é selecionado a partir de ribavirina, viramidina, levovirina, um L-nucleósido, e isatoribina e o dito interferão é α-interferão ou α-interferão peguilado.
Noutro aspeto a divulgação proporciona um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização no tratamento profilático ou tratamento terapêutico de hepatite C ou um distúrbio associado a hepatite C.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Será feita agora referência em detalhe a determinadas formas de realização da divulgação, cujos exemplos são ilustrados nas estruturas e fórmulas acompanhantes. Embora a divulgação seja descrita juntamente com as formas de realização enumeradas, será entendido que estas não se destinam a limitar a divulgação a essas formas de realização. "Alquilo" é hidrocarboneto Ci-C:18 contendo átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos. Exemplos são metilo (Me, -CH3) , etilo (Et, -CH2CH3) , 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3) , 2-propilo (i-Pr, í- propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, CH2CH2CH2CH3) , 2-metil-l-propilo (i-Bu, i-butilo, CH2CH (CH3) 2) , 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH (CH3) CH2CH3) , 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-pentilo ( - CH (CH3) CH2CH2CH3) , 3- pentilo ( - CH (CH2CH3) 2) , 2-metil-2-butilo (-C (CH3) 2CH2CH3) , 3-metil-2-butilo (-CH(CH3) CH (CH3) 2), 3-metil-1-butilo (- CH2CH2CH (CH3) 2) , 2 -metil - 1-butilo (-CH2CH (CH3) CH2CH3) , 1- hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-hexilo (-CH (CH3) CH2CH2CH2CH3) , 3-hexilo (-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3) ) , 2-metil-2-pentilo (-C (CH3) 2CH2CH2CH3) , 3 - metil - 2 - pentilo (-CH (CH3) CH (CH3) CH2CH3) , 4-metil-2-pentilo (-CH (CH3) CH2CH (CH3) 2) , 3-metil-3-pentilo (-C (CH3) (CH2CH3) 2) , 2 - metil-3 - pentilo (-CH (CH2CH3) CH (CH3) 2) , 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH3) 2CH(CH3) 2) , 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3) C (CH3) 3, e ciclopropilmetilo
"Arilo" significa um radical hidrocarboneto aromático monovalente de 6-20 átomos de carbono derivado pela remoção de um átomo de hidrogénio de um átomo de carbono individual de um sistema de anel aromático parental. Grupos arilo típicos incluem, mas não estão limitados a, radicais derivados a partir de benzeno, benzeno substituído, naftaleno, antraceno, bifenilo e semelhantes. 0 termo "amino", conforme utilizado no presente documento, refere-se a -NH2. 0 termo "quiral" refere-se a moléculas que têm a propriedade de não superponibilidade do seu parceiro de imagem de espelho, enquanto o termo "aquiral" refere-se a moléculas que são superponíveis no seu parceiro de imagem de espelho. 0 termo "estereoisómeros" refere-se a compostos que têm uma constituição química idêntica, mas diferem em relação à disposição dos átomos ou grupos no espaço. "Diastereómero" refere-se a um estereoisómero com dois ou mais centros de quiralidade, e cujas moléculas não são imagens especulares uma da outra. Os diastereómeros têm propriedades físicas diferentes, por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades espetrais e reatividades. As misturas de diastereómeros podem ser separadas sob procedimentos analíticos de alta resolução tais como, por exemplo, eletroforese e cromatografia. "Enantiómeros" refere-se a dois estereoisómeros de um composto que são imagens especulares não sobreponíveis uma da outra. 0 termo "tratamento" ou "tratar", na medida em que se refere a uma doença ou condição inclui prevenir a ocorrência da doença ou condição, inibir a doença ou condição, eliminar a doença ou condição e/ou aliviar um ou mais do sintomas da doença ou condição.
As definições estereoquímicas e as convenções utilizadas no presente documento geralmente seguem S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nova Iorque; e Eliel, E. e Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque. Muitos compostos orgânicos existem em formas opticamente ativas, isto ê, têm capacidade de girar o plano da luz polarizada no plano. Ao descrever um composto opticamente ativo, os prefixos (D e L) ou (R e S) são utilizados para denotar a configuração absoluta da molécula ao redor do(s) seu(s) centro(s) quiral(is) . Os prefixos d e 1 ou ( + ) e (-) são empregues para designar o sinal de rotaçao da luz polarizada no plano pelo composto, com (-) ou 1 significando que o composto é levógiro. Um composto com o prefixo (+·) ou d é dextrógiro. Para uma dada estrutura química, estes estereoisómeros são idênticos exceto que são imagens de espelho um do outro. Um estereoisõmero específico podem também ser referido como um enantiómero, e uma mistura de tais isómeros é frequentemente denominada uma mistura enantiomérica. Uma mistura de enantiõmeros 50:50 é referida como uma mistura racémica ou um racemato, que pode ocorrer onde não existe estereosseleção ou estereoespecificidade numa reação ou processo químico. Os termos "mistura racémica" e "racemato" referem-se a uma mistura equimolar de duas espécies enantioméricas, desprovidas de atividade ótica. A divulgação inclui todos os estereoisómeros dos compostos descritos no presente documento.
Profármacos 0 termo "profármaco" conforme utilizado no presente documento refere-se a qualquer composto que quando administrado a um sistema biológico gera um composto da divulgação que inibe a atividade de HCV ("o composto inibidor ativo"). 0 composto pode ser formado a partir do profãrmaco como um resultado de: (i) reação(ões) química(s) espontânea(s), (ii) reação(ões) química(s) catalisada (s) por enzimas, (ii) fotólise e/ou (iv) reação (ões) química(s) metabólica(s). !! Fração de profãrmaco" refere-se a um grupo funcional lábil que se separa do composto inibidor ativo durante o metabolismo, sistemicamente, dentro de uma célula, por meio de hidrólise, clivagem enzimãtica, ou através de qualquer outro processo (Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs" em A Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191). Enzimas que são capazes de um mecanismo de ativação enzimãtica com os compostos de profãrmaco da divulgação incluem, mas não estão limitados a, amidases, esterases, enzimas microbianas, fosfolipases, colinesterases, e fosfases. Frações de profãrmaco podem servir para aprimorar a solubilidade, absorção e lipofilicidade para otimizar a entrega do fármaco, biodisponibilidade e eficácia. Uma fração de profãrmaco pode incluir um metabolito ativo ou o próprio fármaco.
Frações de profãrmaco exemplares incluem os ésteres aciloximetílicos hidroliticamente sensíveis ou lãbeis CH20C(=0)R99 e carbonatos de aciloximetilo -CH2OC (=0) OR99 onde R99 é C:1-C5 alquilo, Ci-C6 alquilo substituído, C6-C20 arilo ou Cs-C20 arilo substituído. 0 éster aciloxialquílico foi primeiro utilizado como uma estratégia de profãrmaco para ácidos carboxílicos e posteriormente aplicado a fosfatos e fosfonatos por Farquhar et ai (1983) J. Pharm. Sei. 72: 324; também nas Patentes U.S. N.°s 4816570, 4968788, 5663159 e 5792756. Subsequentemente, o éster aciloxialquílico foi utilizado para entregar ácidos fosfónicGS através das membranas celulares e para melhorar a biodisponibilidade oral. Uma variante próxima do éster aciloxialquílico, o éster alcoxicarboniloxialquílico (carbonato), pode também melhorar a biodisponibilidade oral como uma fração de profármaco nos compostos das combinações da divulgação. Um éster aciloximetílico exemplar é pivaloiloximetoxi, (POM) -CH2OC (=0) C (CH3) 3. Uma fração de carbonato aciloximetilo de profármaco é pivaloiloximetilcarbonato (POC) -CH20C(=0)0C(CH3) 3,
GruDOS oro te tores
No contexto da presente divulgação, grupos protetores incluem frações de profármaco e grupos químicos protetores. "Grupo protetor" refere-se a uma fração de um composto que mascara ou altera as propriedades de um grupo funcional ou as propriedades do composto como um todo. Grupos protetores químicos e estratégias para proteção/desproteção são bem conhecidos na técnica. Veja-se, por exemplo, Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1991. Os grupos protetores são frequentemente utilizados para mascarar a reatividade de determinados grupos funcionais, para auxiliar na eficiência de reações químicas desejadas, por exemplo, formar e romper ligações químicas de uma maneira ordenada e planeada. A proteção de grupos funcionais de um composto altera outras propriedades físicas para além da reatividade do grupo funcional protegido, tais como, por exemplo, a polaridade, lipofilicidade (hidrofobicidade) , e outras propriedades que podem ser medidas através de ferramentas analíticas comuns. Os intermediários protegidos quimicamente podem eles próprios ser biologicamente ativos ou inativos.
Os compostos protegidos podem também exibir propriedades alteradas, e nalguns casos, otimizadas in vitro e in vivo, tais como, por exemplo, passagem através de membranas celulares e resistência à degradação ou sequestro enzimático. Neste papel, os compostos protegidos com efeitos terapêuticos pretendidos podem ser referidos como profármacos. Outra função de um grupo protetor é converter o fãrmaco parental num profármaco, pelo qual o fármaco parental é libertado após a conversão do profármaco in vivo. Devido a que os profármacos ativos podem ser absorvidos mais eficazmente que o fãrmaco parental, os profãrmacos podem possuir maior potência in vivo que o fãrmaco parental. Os grupos protetores são removidos ou in vitro, no caso de intermediários químicos, ou in vivo, no caso de profãrmacos. Com intermediários químicos, não é particularmente importante que os produtos resultante após desproteção, por exemplo, álcoois, sejam fisiologicamente aceitável, embora em geral seja mais desejável se os produtos forem farmacologicamente inócuos.
Os grupos protetores estão disponíveis, são comummente conhecidos e utilizados, e são opcionalmente utilizados para evitar reações colaterais com o grupo protegido durante procedimentos sintéticos, isto é, vias ou métodos para preparar os compostos da invenção. Para a maior parte a decisão de que grupos proteger, quando o fazer, e a natureza do grupo protetor químico "PG" será dependente da química da reação a ser protegida contra (por exemplo, condições ácidas, básicas, oxidativas, redutivas ou outras) e a direção pretendida da síntese. Os PGs não necessitam ser, e em geral não são, os mesmos se o composto é substituído com PG múltiplos. Geralmente, PG será utilizado para proteger grupos funcionais tais como, por exemplo, carboxilo, hidroxilo, tio ou grupos amino e assim prevenir reações secundárias ou de outro modo facilitar a eficiência sintética. A ordem da desproteção para render grupos desprotegidos livres é dependente da direção pretendida da síntese e das condições de reação a ser encontradas e pode ocorrer em qualquer ordem conforme determinado pelo perito. Vários grupos funcionais dos compostos da divulgação podem ser protegidos. Por exemplo, grupos protetores para grupos -OH (quer hidroxilo, ácido carboxílico, ácido fosfónico ou outras funções) incluem "grupos de formação de éter ou éster". Os grupos de formação de éter ou éster são capazes de funcionar como grupos protetores químicos nos esquemas sintéticos estabelecidos no presente documento. Contudo, alguns grupos protetores hidroxilo e tio não são grupos de formação nem de éter nem de éster, conforme será entendido pelos peritos na especialidade, e todos são incluídos com amidas, discutidos abaixo. São descritos um número muito grande de grupos protetores de hidroxilo e grupos de formação de amida e as correspondentes reações de clivagem química em Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1991, ISBN 0-471-62301-6) ("Greene"). Veja-se também Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nova Iorque, 19 94) . Em particular o Capítulo 1, Protecting Groups: An Overview, páginas 1-20, capítulo 2, Hydroxyl Protecting Groups, páginas 21-94, capítulo 3, Diol Protecting Groups, páginas 95-117, capítulo 4, Carboxyl Protecting Groups, páginas 118-154, capítulo 5, Carbonyl Protecting Groups, páginas 155-184. Para grupos protetores para ácido carboxílico, ácido fosfónico, fosfonato, ácido sulfónico e outros grupos protetores para ácidos veja-se Greene conforme estabelecido abaixo. £i£> &fcíi UiiíCi. U»
Os compostos da divulgação podem ter centros quirais, por exemplo, átomos de fósforo ou carbono quiral. Os compostos da divulgação incluem consequentemente todos os estereoisómeros, incluindo enantiómeros, diastereómeros, e atropisómeros. Adicionalmente, os compostos da divulgação incluem isómeros õpticos enriquecidos ou resolvidos em qualquer ou todos os átomos quirais assimétricos. Por outras palavras, os centros quirais aparentes a partir das representações são proporcionados como as misturas racémicas ou não racémicas. Tanto misturas racémicas como diastereoméricas, como poço os isõmeros õpticos individuais isolados ou sintetizados, substancialmente livres dos seus parceiros enantioméricos ou diastereoméricos, estão todos dentro do âmbito da divulgação. As misturas racémicas são separadas nos seus isõmeros individuais, substancialmente oticamente puros através de técnicas bem conhecidas tais como, por exemplo, a separação de sais diastereoméricos formados com adjuntos opticamente ativos, por exemplo, ácidos ou bases seguido pela conversão de volta às substâncias opticamente ativas. Na maioria dos casos, o isómero õptico desejado é sintetizado por meio de reações estereoespecíficas, começando com o estereoisómero adequado do material de partida desejado ou através de reações enantiosseletivas.
Os compostos da divulgação podem também existir como isõmeros tautoméricos em determinados casos. Embora somente possa ser representado um tautómero, todas tais formas são contempladas dentro do âmbito da divulgação. Por exemplo, tautómeros ene-amina podem existir para purina, pirimidina, imidazol, guanidina, amidina, e sistemas tetrazol e todas as suas possíveis formas tautoméricas estão dentro do âmbito da divulgação.
Sais e Hidratos
Exemplos de sais fisiologicamente ou farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da divulgação incluem sais derivados a partir de uma base adequada, tais como, por exemplo, um metal alcalino (por exemplo, sódio), um metal alcalinoterroso (por exemplo, magnésio), amónio e NX4+ (em que X é C:L-C4 alquilo) . Sais fisiologicamente aceitáveis de um átomo de hidrogénio ou um grupo amino incluem sais de ácidos carboxílicos orgânicos tais como, por exemplo, ácidos acético, benzoico, lático, fumárico, tartárico, maleico, malõnico, málico, isetiõnico, lactobiónico e succínicG; ácidos sulfónicos orgânicos, tais como, por exemplo, ácidos metanossulfónico, etanossulfónico, benzenossulfónico e p-toluenossulfónico; e ácidos inorgânicos, tais como, por exemplo, ácidos clorídrico, sulfúrico, fosfórico e sulfâmico. Sais fisiologicamente aceitáveis de um composto de um grupo hidroxi incluem o anião do dito composto em combinação com um catião adequado tal como, por exemplo, Na+ e NX4+ (em que X é independentemente selecionado a partir de H ou um grupo Ci-C4 alquilo).
Para utilização terapêutica, sais de ingredientes ativos dos compostos da divulgação serão tipicamente fisiologicamente aceitáveis, isto é, serão sais derivados a partir de um ácido ou base fisiologicamente aceitável. Contudo, sais de ácidos ou bases que não são fisiologicamente aceitáveis pode também encontrar utilidade, por exemplo, na preparação ou purificação de um composto fisiologicamente aceitável. Todos os sais, sejam ou não derivados de um ácido ou base f isiologicamente aceitável, estão incluídos no âmbito da presente divulgação.
Os sais de metal são tipicamente preparados reagindo o hidróxido de metal com um composto desta divulgação. Exemplos de sais de metal que são preparados desta forma são sais contendo Li+, Na+, e K+. Um sal de metal menos solúvel pode ser precipitado a partir da solução de um sal mais solúvel através de adição do composto de metal solúvel.
Adicionalmente, podem ser formados sais a partir de adição de ácido de determinados ácidos orgânicos e inorgânicos, por exemplo, , HBr, H2S04, H3P04 ou ácidos sulfónicos orgânicos, a centros básicos, tipicamente aminas, ou a grupos ácidos. Finalmente, deve ser entendido que as composições no presente documento compreendem compostos da divulgação na sua forma não ionizada, bem como forma zwitteriónica, e combinações com quantidades estequiométricas de água como em hidratos.
Também são incluídos dentro do âmbito desta divulgação os sais dos compostos parentais com um ou mais aminoácidos. Quaisquer dos aminoácidos naturais ou não naturais são adequados, especialmente os aminoácidos de ocorrência natural encontrados como componente de proteínas, embora o aminoácido seja tipicamente um portando uma cadeia lateral com um grupo básico ou ácido, por exemplo, lisina, arginina ou ácido glutâmico, ou um grupo neutro tal como, por exemplo, glicina, serina, treonina, alanina, isoleucina, ou leucina.
Métodos de Inibição de HCV São divulgados no presente documento métodos de inibir a atividade de HCV compreendendo a etapa de tratar uma amostra suspeita de conter HCV com um composto ou composição da divulgação, A etapa de tratamento compreende adicionar o composto da divulgação à amostra ou compreende adicionar um precursor da composição à amostra. A etapa de adição compreende qualquer método de administração como descrito acima.
Se desejado, a atividade de HCV após a aplicação do composto pode ser observada por meio de qualquer método incluindo métodos diretos e indiretos de detetar atividade de HCV. Os métodos quantitativos, qualitativos, e semiquantitativos de determinar tal atividade de HCV polimerase são todos contemplados. Tipicamente um dos métodos de rastreio descritos acima são aplicados, contudo, qualquer outro método tal como, por exemplo, observação das propriedades fisiológicas de um organismo vivo é também aplicável.
Muitos organismos contêm HCV. Os compostos desta divulgação são úteis no tratamento ou profilaxia de condições associadas com a ativação de HCV em animais ou no ser humano.
Contudo, em compostos de rastreio capazes de inibir a atividade de HCV deve ser tido em mente que os resultados de ensaios enzimãticos podem não sempre estar correlacionados com ensaios de cultura celular. Consequentemente, um ensaio baseado em células deve tipicamente ser a ferramenta de rastreio primária. Formulações Farmacêuticas
Os compostos desta divulgação são formulados com portadores e excipientes convencionais, que serão selecionados de acordo com a prática ordinária. Comprimidos conterão excipientes, deslizantes, cargas, aglutinantes e semelhantes. São preparadas formulações aquosas em forma estéril, e quando destinadas a administração através de outra forma para além de administração oral serão geralmente isotónicas. Todas as formulações irão opcionalmente conter excipientes tais como, por exemplo, aqueles estabelecidos em the Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986) . Excipientes incluem ácido ascõrbico e outros antioxidantes, agentes quelantes tais como, por exemplo, EDTA, hidratos de carbono tais como, por exemplo, dextrina, hidroxialquilcelulose, hidroxialquilmetilcelulose, ácido esteárico e semelhantes. 0 pH das formulações varia desde cerca de 3 a té cerca de 11, mas é ordinariamente de cerca de 7 a 10. Tipicamente, o composto será administrado numa dose desde 0,01 miligramas até 2 gramas. Numa forma de realização, a dose será desde cerca de 10 miligramas até 450 miligramas. É contemplado que o composto possa ser administrado uma vez, duas vezes ou três vezes por dia.
Nalgumas formas de realização, o composto é administrado durante cerca de 12 semanas ou menos. Em formas de realização adicionais, o composto é administrado durante cerca de 12 semanas ou menos, cerca de 8 semanas ou menos, cerca de 8 semanas ou menos, cerca de 6 semanas ou menos, ou cerca de 4 semanas ou menos. 0 composto pode ser administrado uma vez por dia, duas vezes por dia, em dias alternados, duas vezes por semana, três vezes por semana, quatro vezes por semana, ou cinco vezes por semana.
Em formas de realização adicionais, é alcançada uma resposta virológica sustentada às cerca de 12 semanas, às cerca de 8 semanas, às cerca de 6 semanas, ou às cerca de 4 semanas, ou aos cerca de 4 meses, ou aos cerca de 5 meses, ou aos cerca de 6 meses, ou ao cerca de 1 ano, ou aos cerca de 2 anos.
Embora seja possível que os ingredientes ativos sejam administrados por si sós pode ser preferível apresentá-los como formulações farmacêuticas. As formulações, tanto para utilização veterinária e como para humana, da divulgação compreendem pelo menos um ingrediente ativo, conforme definido acima, juntamente com um ou mais portadores aceitáveis para as mesmas, e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos. 0(s) portador(es) deve(m) ser "aceitável(is)" no sentido de ser compatível(is) com os outros ingredientes da formulação e fisiologicamente inócuo(s) para o recebedor do(s) mesmo(s).
As formulações incluem aquelas adequadas para as vias de administração anteriores. As formulações podem de forma conveniente ser apresentadas em forma farmacêutica unitária e podem ser preparadas por meio de qualquer dos métodos bem conhecidos na especialidade de farmácia. As técnicas e formulações geralmente são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Tais métodos incluem a etapa de colocar em associação o ingrediente ativo com o portador que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral as formulações são preparadas colocando uniformemente e intimamente em associação o ingrediente ativo com portadores líquidos ou portadores sólidos finamente divididos ou ambos, e posteriormente, se necessário, dar forma ao produto.
Formulações da presente divulgação adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades diferenciadas tais como, por exemplo, cápsulas, pílulas ou comprimidos cada um dos quais contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão num líquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão líquida de óleo-em-ãgua ou uma emulsão líquida de água-em-óleo. 0 ingrediente ativo pode também ser administrado como um bolus, electuãrio ou pasta.
Um comprimido é preparado através de prensagem ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Podem ser preparados ao prensar numa máquina adequada o ingrediente ativo numa forma de fluxo livre tal como, por exemplo, um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, conservante, tensioativo ou agente de dispersão. Comprimidos moldados podem ser feitos por meio de moldagem numa máquina adequada de uma mistura do ingrediente ativo em pó humedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos ou marcados e, opcionalmente, são formulados de modo a proporcionar libertação lenta ou controlada do ingrediente ativo a partir dos mesmos.
Para administração ao olho ou outros tecidos externos, por exemplo, boca e pele, as formulações são preferentemente aplicadas como uma pomada tópica ou creme contendo o(s) ingrediente(s) ativo(s) numa quantidade de, por exemplo, 0,075 a 20 f p/p (incluindo ingrediente(s) ativo(s) num intervalo entre 0,1Í e 20 í em incrementos de 0,1 f p/p tal como, por exemplo, 0,6Í p/p, G,7Í p/p, etc.), preferentemente de 0,2 a 15 f p/p e o mais preferentemente de 0,5 a 10 f p/p. Quando formulados numa pomada, os ingredientes ativos podem ser utilizados com uma base de pomada parafínica ou uma miscível água. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados num creme com uma base de creme de óleo-em-água.
Se desejado, a fase aquosa da base de creme pode incluir, por exemplo, pelo menos 3 0Í p/p de um álcool polihídrico, isto é, um álcool tendo dois ou mais grupos hidroxilo tais como, por exemplo, propilenoglicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol ou polietilenoglicol (incluindo PEG 400) e misturas dos mesmos. As formulações tópicas podem desejavelmente incluir um composto que melhora a absorção ou penetração do ingrediente ativo através da pele ou outras áreas afectadas. Exemplos de tais melhoradores de penetração dérmica incluem sulfóxido de dimetilo e análogos relacionados. A fase oleosa das emulsões desta divulgação pode ser constituída a partir de ingredientes conhecidos de uma maneira conhecida. Embora a fase possa compreender meramente um emulsionante (de outro modo conhecido como um emulgente), desejavelmente compreende uma mistura de pelo menos um emulsionante com uma gordura ou um óleo ou com tanto uma gordura como um óleo. Preferentemente, um emulsionante hidrofílico é incluído juntamente com um emulsionante lipofílico que age como um estabilizante. É também preferido incluir tanto um óleo como uma gordura. Em conjunto, o(s) emulsificante(s) com ou sem estabilizante(s) formam a denominada cera de emulsificação, e a cera juntamente com o óleo e a gordura compõem a denominada base de pomada de emulsificação que forma a fase dispersa oleosa das formulações de creme.
Emulgentes e estabilizantes de emulsão adequados para a utilização na formulação da divulgação incluem Tween® 60, Span® 80, álcool cetoestearílico, álcool benzílico, álcool miristílico, mono-estearato de glicerilo e lauril sulfato de sódio. A escolha dos óleos ou gorduras adequadas para a formulação baseia-se em conseguir as propriedades cosméticas desejadas. 0 creme deve preferentemente ser um produto não gorduroso, que não mancha e lavável com consistência adequada para evitar vazamento a partir de tubos ou outros recipientes. Podem ser utilizados ésteres de alquilo de cadeia linear ou ramificada, mono- ou dibásicos tais como, por exemplo, di-isoadipato, estearato de isocetilo, propileno glicol diéster de ácidos gordos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada conhecidos como Crodamol CAP, os últimos três sendo ésteres preferidos. Estes podem ser utilizados em separado ou em combinação dependendo das propriedades requeridas. Alternativamente, são utilizados lípidos com ponto de fusão elevado tais como, por exemplo, parafina branca macia e/ou parafina líquida ou outros óleos minerais.
Formulações farmacêuticas de acordo com a presente divulgação compreendem um ou mais compostos da divulgação juntamente com um ou mais portadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente outros agentes terapêuticos. As formulações farmacêuticas que contêm o ingrediente ativo podem estar em qualquer forma adequada para o método pretendido de administração. Quando utilizadas para a utilização oral, por exemplo, comprimidos, rebuçados, pastilhas para chupar, suspensões aquosas ou oleosas, põs ou grânulos dispersáveis, emulsões, cápsulas duras ou moles, xaropes ou elixires podem ser preparados. As composições destinadas para utilização oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na especialidade para o fabrico de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes que incluem agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes, com a finalidade de proporcionar uma preparação palatável. Comprimidos que contêm os ingredientes ativos em mistura com um excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que são adequados para o fabrico de comprimidos são aceitáveis. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como, por exemplo, carbonato de cálcio ou sódio, lactose, monoidrato de lactose, croscarmelose de sódio, povidona, fosfato de cálcio ou sódio; agentes de granulação e de desintegração, tais como, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes de ligação, tais como, por exemplo, celulose, celulose microcristalina, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, tais como, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos através de técnicas conhecidas incluindo microencapsulação para atrasar a desintegração e adsorção no trato gastrointestinal e proporcionar assim uma ação contínua durante um período mais longo. Por exemplo, pode ser empregue um material de retardamento de tempo tal como, por exemplo, monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo por si sós ou com cera.
As formulações para utilização oral podem também ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura onde o ingrediente ativo está misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo fosfato de cálcio ou caulino, ou como cápsulas de gelatina mole onde o ingrediente ativo está misturado com água ou um meio oleoso, tal como, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
Suspensões aquosas da divulgação contêm os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para o fabrico de suspensões aquosas. Tais excipientes incluem um agente de suspensão, tal como, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia, e agentes dispersantes ou humidificant.es tais como, por exemplo, um fosfatídeo de ocorrência natural (por exemplo, lecitina) , um produto da condensação de um óxido de alquileno com um ácido gordo (por exemplo, estearato de polioxietileno), um produto da condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa (por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol) , um produto da condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado a partir de um ácido gordo e um anidrido de hexitol (por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano). A suspensão aquosa também pode conter um ou mais conservantes tais como, por exemplo, p-hidroxibenzoato de n-propilo ou etilo, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais agentes adoçantes, tais como, por exemplo, sacarose ou sacarina.
Podem ser formuladas suspensões oleosas por meio da suspensão do ingrediente ativo num óleo vegetal, tal como, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou num óleo mineral tal como, por exemplo, parafina líquida. As suspensões orais podem conter um agente espessante, tal como, por exemplo, cera de abelha, parafina solida ou álcool cetrlico. Agentes adoçantes, tais como, por exemplo, aqueles estabelecidos acima, e podem ser adicionados agentes aromatizantes para proporcionar uma preparação oral palatãvel. Estas composições podem ser conservadas através da adição de um antioxidante tal como, por exemplo, ácido ascórbico. Pós e grânulos dispersáveis da divulgação adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água proporcionam o ingrediente ativo em mistura com um agente dispersante ou humidificante, um agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou humectantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles divulgados acima. Podem também estar presentes excipientes adicionais, por exemplo agentes edulcorantes, aromatizantes e corantes.
As composições farmacêuticas da divulgação podem também estar na forma de emulsões de óleo-em-água. A fase oleosa podem ser um óleo vegetal, tal como, por exemplo, azeite de oliva de oliva ou óleo de araquis, um óleo mineral, tal como, por exemplo, parafina líquida, ou uma mistura dos mesmos. Agentes emulsificantes adequados incluem gomas de ocorrência natural, tais como, por exemplo, goma acácia e goma tragacanto, fosfatídeos de ocorrência natural, tais como, por exemplo, lecitina de soja, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, tais como, por exemplo, monooleato de sorbitano, e produtos da condensação destes ésteres parciais com óxido de etileno, tais como, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano. A emulsão pode conter também agentes edulcorantes e aromatizantes. Podem ser formulados xaropes e elixires com agentes edulcorantes, tais como, por exemplo, glicerol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem conter também um demulcente, um conservante, um agente aromatizante ou corante.
As composições farmacêuticas da divulgação podem estar sob a forma de uma preparação injetável estéril, tal como, por exemplo, uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com o estado da técnica utilizando aqueles agentes dispersantes ou humectantes e agentes de suspensão adequados que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril num diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, tal como, por exemplo, uma solução em 1,3-butano-diol ou preparada como um pó liofilizado. Entre os portadores e solventes aceitáveis que podem ser empregues estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotónica. Adicionalmente, óleos fixos estéreis podem ser convencionalmente empregues como um solvente ou meio de suspensão. Para este proposito, qualquer oleo fixo suave pode ser empregue, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Adicionalmente, podem igualmente ser utilizados ácidos gordos tais como,por exemplo, ácido oleico na preparação de injetáveis. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com o material portador para produzir uma forma farmacêutica individual variará dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração. Por exemplo, uma formulação de libertação no tempo destinada a administração oral a seres humanos pode conter de aproximadamente 1 a 1000 mg de material ativo composto com uma quantidade adequada e conveniente de material de portador que pode variar desde cerca de 5 até cerca de 95Í das composições totais (peso:peso). A composição farmacêutica pode ser preparada para proporcionar quantidades facilmente mensuráveis para administração. Por exemplo, uma solução aquosa destinada a infusão intravenosa pode conter de cerca de 3 a 500 pg do ingrediente ativo por mililitro de solução com a finalidade de que infusão de um volume adequado numa taxa de cerca de 3 0 ml/h possa ocorrer.
Formulações adequadas para administração ao olho incluem gotas oculares em que o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso num portador adequado, especialmente um solvente aquoso para o ingrediente ativo. 0 ingrediente ativo está preferentemente presente em tais formulações numa concentração de 0,5 a 20Í, vantajosamente de 0,5 a 10Í, particularmente cerca de 1,5Í p./p.
As formulações adequadas para administração tópica na boca incluem pastilhas compreendendo o ingrediente ativo numa base aromatizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas ;compreendendo o ingrediente ativo numa base inerte, por exemplo, gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia; e colutórios compreendendo o ingrediente ativo num portador líquido adequado.
As formulações para administração retal podem ser apresentadas como um supositório com uma base adequada compreendendo por exemplo manteiga de cacau ou um salicilato.
Formulações adequadas para administração intrapulmonar ou nasal têm um tamanho de partícula por exemplo no intervalo de 0,1 a 500 micra (incluindo tamanhos de partícula num intervalo entre 0,1 e 500 micra em incrementos tais como, por exemplo, 0,5, 1,30 micra, 35 micra, etc.), que é administrada por meio de inalação rápida através da passagem nasal ou por meio de inalação através da boca de modo a alcançar os sacos alveolares. Formulações adequadas incluem soluções aquosas ou oleosas do ingrediente ativo. Podem ser preparadas formulações adequadas para administração em aerossol ou pó seco de acordo com métodos convencionais e podem ser administradas com outros agentes terapêuticos tais como, por exemplo, compostos até agora utilizados no tratamento ou profilaxia de condições associadas com a atividade de HCV.
As formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessãrios, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações em pulverização contendo para além do ingrediente ativo tais portadores conforme são conhecidos na técnica como sendo adequados.
Formulações adequadas para administração parentérica incluem soluções de injeção aquosas e não aquosas estéreis que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostãticos e solutos que tornam a formulação isotónica com o sangue do recetor pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes.
As formulações são apresentadas em recipientes de dose unitária ou multi-dose, por exemplos ampolas e frascos selados, e podem ser armazenadas numa condição seca por congelamento (liofilizado) requerendo somente a adição do portador líquido estéril, por exemplo, água para injeção, imediatamente antes da utilização. Soluções e suspensões de injeção extemporâneas são preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis do tipo previamente descrito. Formulações farmacêuticas unitárias preferidas são aquelas que contêm uma dose diária ou sub-dose diária unitária, conforme recitado acima no presente documento, ou uma fração adequada das mesmas, do ingrediente ativo.
Deve ser entendido que para além dos ingredientes particularmente mencionados acima, as formulações desta divulgação podem incluir outros agentes convencionais na especialidade tendo relação com o tipo de formulação em questão, por exemplo, aqueles adequados para administração oral podem incluir agentes aromatizantes. A divulgação proporciona adicionalmente composições veterinárias que compreendem pelo menos um ingrediente ativo conforme definido anteriormente, em conjunto com um portador veterinário para o mesmo.
Portadores veterinários são materiais úteis para a finalidade de administrar a composição e podem ser materiais sólidos, líquidos ou gasosos que são de outra forma inertes ou aceitáveis na técnica veterinária e são compatíveis com o ingrediente ativo. Estas composições veterinárias podem ser administradas por via oral, parentericamente ou por qualquer outra via desejada.
Os compostos da divulgação podem também ser formulados para proporcionar libertação controlada do ingrediente ativo para permitir dosagem menos frequente ou melhorar a farmacocinética ou perfil de toxicidade do ingrediente ativo. Consequentemente, a divulgação também proporciona composições que compreendem um ou mais compostos da divulgação formulados para libertação sustentada ou controlada. A dose eficaz de um ingrediente ativo depende pelo menos da natureza da condição patológica a ser tratada, toxicidade, de se o composto está a ser utilizado de forma profilática (doses menores), do método de administração, e da formulação farmacêutica, e será determinado por parte do profissional clinico utilizando estudos de escalonamento de dose convencionais.
Vias de Administração
Um ou mais compostos da divulgação (no presente documento referidos como os ingredientes ativos) podem ser administrados por qualquer via adequada para a condição patológica a ser tratada. As vias adequadas incluem oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual),
vaginal e parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal e epidural), e semelhantes. Será apreciado que a via preferida pode variar com, por exemplo, a condição patológica do recetor. Uma vantagem dos compostos desta divulgação é que são oralmente biodisponíveis e podem ser dosifiçados oralmente. Terapêutica de Combinação de HCV
Noutra forma de realização, exemplos não limitantes de combinações adequadas incluem combinações de um ou mais compostos da invenção com um ou mais interferões, ribavirina ou os seus análogos, inibidores de HCV NS3 protease, inibidores de alfa-glicosidase 1, hepatoprotetores, inibidores de nucleósido ou nucleótido de HCV NS5B polimerase, inibidores não nucleósido de HCV NS5B polimerase, inibidores de HCV NS5A, agonistas de TLR-7, inibidores de ciclofilina, inibidores de HCV IRES, potenciadores farmacocinéticos, e outros fármacos ou agentes terapêuticos para o tratamento de HCV.
Mais especificamente, um ou mais compostos da invenção podem ser combinados com um ou mais compostos selecionados a partir do grupo consistindo em 1) interferões, por exemplo, rIFN-alfa 2b peguilado (PEG-Intron®), rIFN-alfa 2a peguilado (Pegasys®), rIFN-alfa 2b (Intron® A) , rIFN-alfa 2a (Roferon®-A), inteferão alfa (MOR-22, OPC-18, Alfaferone®, Alfanative®, Multiferon®, subalina), interferão alfacon-1 (Infergen®), inteferão alfa-nl (Wellferon), inteferão alfa-n3 (Alferon®), interferão-beta (Avonex®, DL-8234), interferão-omega (omega DUROS®, Biomed® 510), albinterferão alfa-2b (Albuferon®), IFN alfa-2b XL, BLX-883 (Locteron®), DA-3021, inteferão glicosilado alfa-2b (AVI-005), PEG-Infergen, inteferão lambda-1 peguilado (PEGylated IL-29) e belerofon®; 2) ribavirina e os seus análogos, por exemplo, ribavirina (Rebetol®, Copegus®), e taribavirina (Viramidine®); 3) inibidores de HCV NS3 protease, por exemplo, boceprevir (SCH-503034, SCH-7), telaprevir (VX-950), TMC435350, BI-1335, BI-1230, MK-7009, VBY-376, VX-500, GS-9256, GS-9451, BMS-605339, PHX-1766, AS-101, YH-5258, YH5530, YH5531, ABT-450, ACH-1625, ITMN-191, AT26893, MK5172, MK6325, e MK2748; 4) inibidores de alfa-glucosidase 1, por exemplo, celgosivir (MX-3253), Miglitol, e UT-231B; 5) hepatoprotetores, por exemplo, emericasan (IDN-6556), ME-3738, GS-9450 (LB-84451), silibilina, e MitoQ;
6) inibidores de nucleósido ou nucleótido de HCV NS5B polimerase, por exemplo, R1626, R7128 (R4048), IDX184, IDX-102, BCX-4678, valopicitabina (MM-283), MK-0608, sofosbuvir (GS-7977 (anteriormente PSI-7977)), VLX-135 (anteriormente ALS-2200), e INX-189 (atualmente BMS986094); 7) inibidores de não nucleósido de HCV NS5B polimerase, por exemplo, PF-868554, VCH-759, VCH-916, JTK-652, MK- 3281, GS-9190, VBY-708, VCH-222, A848837, ANA-598, GL60667, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC-2329, VCH-796 (nesbuvir), GSK625433, BILN-1941, XTL-2125, ABT- 072, ABT-333, GS-9669, PSI-7792, e GS-9190; 8) inibidores de HCV N55A, por exemplo, AZD-2836 (A-831), BMS-79QG52, ACH-3102, ACH-2928, MK8325, MK4882, MK8742, PSI -461, IDX719, GS--5885, β A-689; 9) agonistas de TLR-7,, por exemplo, imiquimod, 852A, GS- 9524, ANA-773, ANA-975 (isatoribina), AZD-8S48 (DSP- 3025) , e SM-360320; 10) inibidores de ciclofilina, por exemplo, DEBIO-Q25, SCY-635, e NIM811; 11) inibidores de HCV IRES, por exemplo, MCI-067; 12) melhoradores farmacocinéticos, por exemplo, BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, GS-9350 (cobicistat), GS-9585, e roxitromicina; e 13) outros fármacos para o tratamento de HCV, por exemplo, timosina alfa 1 (Zadaxin), nitazoxanida (Alinea, NTZ), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), GS-9525, KRN-7000, civacir, GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-Q33Í, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BM5-650032, BM5-791325, Bavituximab, MDX-1106 (ONO-4538),
Oglufanida, e VX-497 (merimepodib).
Ainda noutra forma de realização, o presente pedido divulga composições farmacêuticas compreendendo um composto conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional, e um portador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Noutra forma de realização é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção e sofosbuvir e/ou GS-5885 e opcionalmente um inteferão ou ribavirina.
Noutra forma de realização é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção um inibidor de nucleósido ou nucleõtido de HCV NS5B polimerase e opcionalmente um inteferão ou ribavirina. Ê contemplado que sejam administrados agentes terapêuticos adicionais de uma forma que é conhecida na técnica e a dosagem pode ser selecionada por um perito na especialidade. Por exemplo, podem ser administrados agentes terapêuticos adicionais numa dose desde cerca de 0,01 miligramas até cerca de 2 gramas por dia. U CiJu/w J» X U w ΰ UU m vUuL||/U £9 w v £9
Os produtos metabólicos in vivo dos compostos podem resultar por exemplo a partir da oxidação, redução, hidrólise, amidação, esterificação e semelhantes do composto administrado, principalmente devido a processos enzimáticos. Tais produtos são tipicamente identificados através de preparação um composto radioetiquetado (por exemplo, C14 ou H3) da divulgação, administração dos mesmos por via parentérica numa dose detetável (por exemplo, superior a cerca de 0,5 mg/kg) a um animal tal como, por exemplo, rato, ratinho, porquinho da índia, macaco ou a um homem, deixando suficiente tempo para que ocorra o metabolismo (tipicamente de cerca de 30 segundos a 30 horas) e isolamento dos seus produtos de conversão da urina, sangue ou outras amostras biológicas. Estes produtos são facilmente isolados uma vez que são marcados (outros são isolados pela utilização de anticorpos capazes de ligar epítopos que sobrevivem no metabolito). As estruturas de metabolito são determinadas de maneira convencional, por exemplo, por meio de análise de MS ou RMN. Geralmente, a análise de metabolitos é feita da mesma maneira como estudos de metabolismo de fármaco convencionais bem conhecidos pelos peritos na especialidade. Os produtos conversão, contanto que não sejam de outro modo encontrados in vivo, são úteis em ensaios de diagnóstico para dosagem terapêutica dos compostos da divulgação inclusive se não possuírem atividade inibidora de HCV por si mesmos. São conhecidos métodos para a determinação de estabilidade de compostos em secreções gastrointestinais substitutas. Métodos Exemplares de Fabricar os Compostos
As composições são preparadas através de qualquer das técnicas aplicáveis de síntese orgânica. Muitas tais técnicas são bem conhecidas na técnica. Contudo, muitas das técnicas conhecidas são elaboradas em Compendium of Organic Synthetic Methods (John Wiley & Sons, Nova Iorque), Vol. 1, Ian T. Harrison e Shuyen Garrison, 1971; Vol. 2, Ian T. Harrison e Shuyen Harrison, 1974; Vol. 3, Louis S. Hegedus e Leroy Wade, 1977; Vol. 4, Leroy G. Wade, Jr., 1980; Vol. 5, Leroy G. Wade, Jr., 1984; e Vol. 6, Michael B. Smith; bem como March, J., Advanced Organic Chemistry, Terceira Edição, (John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1985), Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry. Em 9 Volumes, Barry M. Trost, Editor Chefe (Pergamon Press, Nova Iorque, impressão de 1993). São descritos outros métodos adequados para preparar compostos da divulgação na Publicação de Pedido de Patente Internacional Número WO 2006/020276. São proporcionados uma série de métodos exemplares para a preparação das composições da divulgação nos esquemas e exemplos abaixo. Estes métodos destinam-se a ilustrar a natureza de tais preparações e não se destinam a limitar o âmbito dos métodos aplicáveis.
Geralmente, as condições de reação tais como, por exemplo, temperatura, tempo de reação, solventes, procedimentos de processamento, e semelhantes, serão aquelas comuns na técnica para a reação particular a ser realizada. 0 material de referência citado, em conjunto com material citado no mesmo, contém descrições detalhadas de tais condições. Tipicamente as temperaturas serão -100°C a 200°C, os solventes serão apróticos ou próticos, e os tempos de reação serão de 10 segundos a 10 dias. 0 processamento consiste tipicamente na extinção de quaisquer reagentes seguido por divisão entre um sistema de camadas água/orgânica e separação da camada contendo o produto. São tipicamente levadas a cabo reações de oxidação e redução a temperaturas próximas à temperatura ambiente (cerca de 20°C), embora para reduções de hidretos de metal frequentemente a temperatura seja reduzida a 0°C a -100°C, os solvente são tipicamente apróticos para reduções e podem ser ou prõticos ou apróticos para oxidações. Os tempos de reação são ajustados para alcançar as conversões desejadas. São tipicamente levadas a cabo reações de condensação a temperaturas próximas à temperatura ambiente, embora para condensações cineticamente controladas de não equilíbrio são também comuns temperaturas reduzidas (0°C a -100°C). Os solventes podem ser ou próticos (comum em reações de equilíbrio) ou apróticos (comum em reações cineticamente controladas). Técnicas sintéticas padrão comuns tais como, por exemplo, remoção azeotrópica de produtos secundário de reação e utilização de condições de reação anidras (por exemplo, ambientes de gás inerte) são comuns na técnica e serão utilizadas quando aplicável.
Os termos "tratado", "tratando", "tratamento", e semelhantes, quando utilizados em conexão com uma operação sintética química, significam contactar, misturar, reagir, deixar reagir, colocar em contacto, e outros termos comuns na técnica para indicar que uma ou mais entidades químicas são tratadas de uma tal forma a convertê-las em uma ou mais entidades químicas. Isto significa que "tratar o composto um com o composto dois" é sinónimo de "deixar que o composto um reaja com o composto dois", "colocar em contacto o composto um com o composto dois", "reagir o composto um com o composto dois", e outras expressões comuns na técnica da síntese orgânica para indicar razoavelmente que o composto um foi "tratado", "reagido", "deixado reagir", etc., com o composto dois. Por exemplo, tratamento indica a maneira razoável e habitual na qual os químicos orgânicos são deixados reagir. São pretendidas concentrações (Ο,ΟΙΜ a 1GM, tipicamente 0,1M a 1M) , temperaturas (-100°C a 250°C, tipicamente -78°C a 150°C, mais tipicamente -78°C a 10Q°C, ainda mais tipicamente 0°C a 100°C), recipientes de reação (tipicamente vidro, plástico, metal), solventes, pressões, atmosferas (tipicamente ar para reações insensíveis a oxigénio e água ou azoto ou árgon para reações sensíveis a oxigénio e água) normais, etc., a menos que indicado de outra forma. 0 conhecimento de reações semelhantes conhecidas na técnica da síntese orgânica é utilizado na seleção das condições e aparelhos para "tratar" num processo determinado. Em particular, um perito na especialidade da síntese orgânica seleciona condições e aparelhos razoavelmente esperados como exitosamente levando a cabo as reações químicas dos processos descritos com base no conhecimento da técnica.
Modificações de cada um dos esquemas exemplares e nos Exemplos (doravante no presente documento "esquemas exemplares") levam a vários análogos dos materiais exemplares específicos produzidos. As citações citadas acima descrevendo métodos adequados de síntese orgânica são aplicáveis a tais modificações.
Em cada um dos esquemas exemplares pode ser vantajoso separar os produtos de reação uns dos outros e/ou dos materiais de partida. Os produtos desejados de cada etapa ou série de etapas são separados e/ou purificados (doravante separados) até ao grau desejado de homogeneidade através das técnicas comuns na técnica. Tipicamente tais separações envolvem a extração multifase, cristalização a partir de um solvente ou mistura de solventes, destilação, sublimação, ou cromatografia. A cromatografia pode envolver qualquer número de métodos incluindo, por exemplo: fase reversa e fase normal; exclusão de tamanho; permuta iõnica; métodos e aparelhos de cromatografia líquida de alta, média e baixa pressão; analítica de pequena escala; de leito móvel simulado (SMB) e cromatografia de camada fina ou espessa preparativa, como técnicas de cromatografia flash e de camada fina de pequena escala.
Outra classe de métodos de separação envolve o tratamento de uma mistura com um reagente selecionado para ligar a, ou de outra forma tornar separável um produto desejável, material de partida não submetido a reação, produto secundário de reação, ou semelhantes. Tais reagentes incluem adsorventes ou absorventes tais como, por exemplo, carbono ativado, peneiras moleculares, meios de permuta iónica, ou semelhantes. Alternativamente, os reagentes podem ser ácidos no caso de um material básico, bases no caso de um material ácido, reagentes de ligação tais como, por exemplo, anticorpos, proteínas de ligação, quelantes seletivos tais como, por exemplo, éteres de coroa, reagentes de extração de iões líquido/líquido (LIX),ou semelhantes. A seleção de métodos de separação adequados depende da natureza dos materiais envolvidos. Por exemplo, ponto de ebulição e massa molecular na destilação e sublimação, presença ou ausência de grupos funcionais polares na cromatografia, estabilidade dos materiais em meios ácidos e básicos em extração multifase, e semelhantes. Um perito na especialidade aplicará as técnicas mais suscetíveis de alcançar a separação desejada.
Pode ser obtido um único estereoisómero, por exemplo, um enantiómero, substancialmente isento do seu estereoisómero através de resolução da mistura racémica utilizando um método tal como, por exemplo, formação de diastereómeros utilizando agentes de resolução oticamente ativos (Stereochemistry of Carbon Compounds, (1962) por E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113, 3) 283-302) . As misturas racémicas de compostos quirais da divulgação podem ser separadas e isoladas por qualquer método adequado, incluindo: (1) formação de sais iónicos, diastereoméricos com compostos quirais e separação por cristalização fracionada ou outros métodos, (2) formação de compostos diastereoméricos com reagentes derivatizantes quirais, separação dos diastereómeros, e conversão aos estereoisómeros puros, e (3) separação dos estereoisómeros substancialmente puros ou enriquecidos diretamente sob condições quirais.
Sob o método (1), podem ser formados sais diastereoméricos por reação de bases quirais enantiomericamente puras tais como, por exemplo, brucina, quinina, efedrina, estricnina, a-metil-p-feniletilamina (anfetamina),e semelhantes com compostos assimétricos portando funcionalidade ácida, tais como, por exemplo, ácido carboxílico e ácido sulfónico. Os sais diastereoméricos podem ser induzidos a separar-se por cristalização fracionada ou cromatografia iónica. Para a separação dos isómeros óticos dos compostos de amino, a adição de ácidos sulfónico ou carboxílico quirais, tais como, por exemplo, ácido canforsulfónico, ácido tartárico, ácido mandélico, ou ácido lático podem resultar na formação dos sais diastereoméricos.
Alternativamente, através do método (2), o substrato a ser resolvido é reagido com um enantiómero de um composto quiral para formar um par diastereomérico (Eliel, E. e Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., p. 322). Os compostos diastereoméricos podem ser formados reagindo compostos assimétricos com reagentes derivatizantes quirais enantiomericamente puros, tais como, por exemplo, derivados de mentilo, seguido por separação dos diastereómeros e hidrólise para dar o substrato livre, enantioméricamente enriquecido. Um método para determinar a pureza ótica envolve produzir ésteres quirais, tais como, por exemplo, um éster metílico, por exemplo, cloroformato de mentilo (-) na presença de base, ou éster de Mosher, acetato de a-metoxi-a-(trifluorometil)fenilo (Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47:4165), da mistura racémica, e analisar o espetro RMN para a presença dos dois diastereómeros atropisoméricos. Os diastereómeros estáveis de compostos atropisoméricos podem ser separados e isolados através de cromatografia de fase normal e reversa seguindo métodos para a separação de naftil-isoquinolinas atropisoméricas (Hoye, T., documento WO 96/15111) . Através do método (3) , pode ser separada uma mistura racémica de dois enantiómeros através de cromatografia utilizando uma fase estacionária quiral (Chiral Liquid Chromatography (1989) W. J. Lough, Ed. Chapman e Hall, Mova Iorque; Okamoto, (1990) J. of Chromatogr. 513:375-378). Os enantiómeros enriquecidos ou purificados podem ser distinguidos por métodos utilizados para distinguir outras moléculas quirais com átomos de carbono assimétricos, tais como, por exemplo, rotação ótica e dicroísmo circular.
Esquemas e Exemplos São descritos aspetos gerais destes métodos exemplares abaixo e nos Exemplos. Cada um dos produtos dos seguintes processos é opcionalmente separado, isolado, e/ou purificado antes da sua utilização em processos subsequentes. São proporcionados no presente documento uma série de métodos exemplares para a preparação dos compostos da divulgação, por exemplo, nos exemplos abaixo. Estes métodos destinam-se a ilustrar a natureza de tais preparações e não se destinam a limitar o âmbito dos métodos aplicáveis. Podem ser utilizados determinados compostos da divulgação como intermediários para a preparação de outros compostos da divulgação. Nos métodos exemplares descritos abaixo, o fragmento E-V- pode também ser escrito como R9-. PG representa um grupo protetor comum para o grupo funcional determinado que está unido. A instalação e remoção do grupo protetor pode ser alcançada utilizando técnicas padrão, tais como, por exemplo, aquelas descritas em Wuts, P. G. M., Greene, Τ. Protective Groups in Organic Synthesis, 4a ed.; John Wiley & Sons, Inc.: Hoboken, Nova Jérsei, 2007. 1 SínfPQp Hp E-V-PfsO) -P-W-Ρ-Γ1 ísO) -. £j O U Ui^UICa it· ο ϋ JiUU w £3 C> A. ^ Ç? S 15>4Α ^ Cl tu .4. V Cl V*4 w £i V v \ “ \/ / £ Vi f V \ “ V /
V-E
0 Esquema 1 mostra uma síntese geral de uma molécula E-V-C(=0)-P-W-P-C(=0)-V-E da invenção em que, para propósitos ilustrativos, E é metoxicarbonilamino. 0 tratamento quer de la como de 1c com um ou dois equivalentes respetivamente de cloroformato de metilo sob condições básicas (por exemplo hidróxido de sódio) proporciona a molécula lb ou Id.
Esquema 2. Síntese representativa de E-V-C(=0)-P-W-P-C(=0)-
0 Esquema 2 mostra uma síntese geral de uma molécula E-V-C(=0)-P-W-P-C(=0)-V-E da invenção em que, para propósitos ilustrativos, P é pirrolidina. 0 acoplamento da amina 2a com o ácido 2b é alcançado utilizando um reagente de acoplamento de péptidos (por exemplo HATU) para produzir 2c. Alternativamente, a amina 2d é acoplada com dois equivalentes de 2b sob condições semelhantes para proporcionar 2e.
0 Esquema 6 mostra uma síntese geral de um intermediário R^-V-C(=0)-P-R2 em que, para propósitos ilustrativos, P ê pirrolidina, R1 ê um grupo genérico que ê ilustrado como -E ou um grupo protetor amino, e R2 é um grupo genérico que é ilustrado como -W-P-C(=0)-V-E, - W-P- C(=0)-V-NH-PG, -W-P-NH-PG, ou -W-NH-PG. 0 acoplamento da amina 6a (ou 6d, 6h, 6k) com o ácido 6b ou 6e é alcançado utilizando um reagente de acoplamento de péptidos (por exemplo HATU) para produzir 6c (ou 6f, 6g, 6i, 6j, 61, 6m) respetivamente.
0 Esquema 7 mostra uma síntese geral de um intermediário E-V-C(=0)-R1 em que, para propósitos ilustrativos, E é metoxicarbonilamino e R1 é um grupo genérico que é ilustrado como -P-W-P-C(=0)-V-NH-PG, -P-W-P-PG, -P- W-PG, -P-PG, ou -0-PG. 0 tratamento de 7a (ou 7c, 7e, 7g, 7 i) com cloroformato de metilo sob condições básicas (por exemplo hidróxido de sódio) proporciona a molécula 7b (ou 7d, 7f, 7h, 7j),
Esquema 9« Síntese representetive de R ~ P ~ R
0 Esquema 9 mostra uma síntese geral de um intermediário R^-P-R2 em que, para propósitos ilustrativos, R1 é -C(=0)-V-E ou um grupo protetor e R2 é um benzamidazol substituído. A formação do benzimidazol é alcançada através de acoplamento do ácido 9b ou 9e com uma arilamina 9a, utilizando um reagente de acoplamento de péptidos tal como HATU, para produzir 9c ou 9d. A ciclização da amida na presença de um ácido (tal como ácido acético) produz o benzimidazol contendo a molécula 9d ou 9g. A formação de múltiplos benzimidazóis é realizada da mesma maneira, iniciando com uma bis-diamina para proporcionar o correspondente bis-benzimidazol.
Esquema 20. Síntese representativa de R1_P-W-P-R2
0 Esquema 20 mostra uma síntese geral de um intermediário R1-P-W-P-Rz da invenção em que, para propósitos ilustrativos, R1 e R2 são grupos protetores independentes e W é uma unidade de dois anéis aromáticos construída por meio de uma ciclização mediada por metal de transição. A alquilação do fenol 20b com um brometo de alquilo, tal como 20a, proporciona o éter 20c. A ciclização dos anéis aromáticos na presença de um catalisador de paládio proporciona o composto 20d. 0 tratamento de 20d com
CuBr2 proporciona a o:-halocetona 20e, que proporciona 20f após adição de um ácido sob condições básicas (por exemplo Et3N) . A reação de 20£ com uma amina ou sal de amina (por exemplo acetato de amónio) proporciona a molécula contendo imidazol 20g. A oxidação de 20g, 20i, ou 201 pode ser alcançada através de aquecimento na presença de Mn02 para proporcionar 20h, 20 j, ou 20m, respetivamente. A conversão de 20g ou 20h com um catalisador de paládio, tal como Pd2dba3 e X-Phos, e uma fonte de boro tal como bis(pinacolato)diboro proporciona o éster borónico 20i ou 20j. 0 éster borónico é acoplado com um parceiro de acoplamento adequado (por exemplo 20k) utilizando um catalisador de paládio, tal como Pd(PPh3)4 ou PdCl2(dppf), para produzir 2 01 ou 2 0m. Para cada reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição, os papéis do nucleófilo e eletrófilo podem ser revertidos para proporcionar o mesmo produto de acoplamento. Outras reações de acoplamento cruzado mediado por metal de transição que possibilitam a construção de W, mas empregam parceiros de acoplamento e reagentes alternativos, incluem, mas não são limitados a, acoplamentos de Negishi, Kumada, Stille, e Ullman. Para a preparação de dois anéis aromáticos alternados contendo grupos W, este esquema geral pode ser aplicado através da eleição adequada dos reagentes de part ida.
Esquema 21. Síntese representativa de R1-P-W-P-R2
0 Esquema 21 mostra uma síntese geral de um intermediário R1-P-W-P-R2 da invenção em que, para propósitos ilustrativos, R1 e R2 são grupos protetores independentes e W é uma unidade de dois anéis aromáticos construída por meio de uma ciclização mediada por metal de transição. 0 tratamento de 20d com um reagente vinilo ativado (por exemplo viniltrifluoroborato de potássio) na presença de um catalisador de paládio (por exemplo acetato de paládio e S-Phos) proporciona o composto de vinilo 21a. A conversão à correspondente α-halocetona pode ser alcançada através de bromação com N-bromosuccinimida, seguido por oxidação com Mn02. 0 deslocamento da a-halocetona prossegue através da adição de um ácido sob condições básicas (por exemplo Et3N) . A bromação de 21d prossegue após tratamento com tribrometo de piridínio, e é seguida pela adição de um segundo ácido sob condições básicas para proporcionar o diéster 21e. A reação de 21e com uma amina ou sal de amina (por exemplo acetato de amónio) proporciona a molécula contendo imidazol 21£. A oxidação de 21£ pode ser alcançada na presença de Mn02 para proporcionar 2ig.
Esquema 22. Síntese representativa de E-V-C(=0)-P-W-P-R
0 Esquema 22 mostra uma síntese geral de um intermediário E-V-C(=0)-P-W-P-R da invenção em que, para propósitos ilustrativos, R ê um grupo protetor e W ê uma unidade de dois anéis aromáticos. 0 deslocamento da oc-halocetona 21b prossegue através da adição de um ácido sob condições básicas (por exemplo Et3N) . A bromação de 22b prossegue após tratamento com tribrometo de piridínio, e é seguida pela adição de um segundo ácido sob condições básicas para proporcionar o diéster 22c. A reação de 22c com uma amina ou sal de amina (por exemplo acetato de amónio) proporciona a molécula contendo imidazol 22d. A oxidação de 22d pode ser alcançada na presença de Mn02 para proporcionar 22e.
Esquema 23. Síntese representativa de R-P-W-P-C(=0)-V-E
0 Esquema 23 mostra uma síntese geral de um intermediário E-V-C(=0)-P-W-P-R da invenção em que, para propósitos ilustrativos, R é um grupo protetor e W é uma unidade de dois anéis aromáticos. 0 deslocamento da a-halocetona 21d prossegue através da adição de um ácido sob condições básicas (por exemplo Et3N) . A reação de 23a com uma amina ou sal de amina (por exemplo acetato de amónio) proporciona a molécula contendo imidazol 23b. A oxidação de 23b pode ser alcançada na presença de Mn02 para proporcionar 23c.
Esquema 25. Síntese representativa de E-V-C(=0)-P-W-P-
0 Esquema 25 mostra uma síntese geral de uma molécula E-V-C(=0)-P-W-P-C(=0)-V-E da invenção em que, para propósitos ilustrativos, E é etilcarbonilamino. 0 tratamento quer de 25a como de 25c com um ou dois equivalentes respetivamente de cloreto de propionilo sob condições básicas (por exemplo hidróxido de sódio) proporciona a molécula 25b ou 25d.
Esquema 26. Síntese representativa de E-V-C(=0)-P-R e R1-?-
0 Esquema 26 mostra uma síntese geral de um intermediário E-V-C(=0)-P-R e uma molécula R1-P-R da invenção em que, para propósitos ilustrativos R é um haloimidazol, 0 tratamento do aldeído 26a com glioxal, na presença de hidróxido de amónio proporciona o imidazol 26b. 0 tratamento com N-bromosuccinamida ou iodo proporciona o correspondente haloimidazol 26c e 26d respetivamente. Pode ser alcançada separação a partir do correspondente composto bis-halogenado através de cromatografia HPLC preparativa. A conversão do bis-haloimidazol no mono-haloimidazol pode também ser alcançada após aquecimento na presença de sulfito de sódio. Pode ser alcançada funcionalização adicional do grupo P após remoção do grupo protetor e acoplamento com um ácido adequado (E-V-C(=0)-OH).
Esquema 27. Síntese representativa de R^P-W-P-R2
0 Esquema 27 mostra uma síntese geral alternativa de um intermediário R1-P-W-P-R2 da invenção em que, para propósitos ilustrativos, R1 e R2 são grupos protetores independentes e W é uma unidade de dois anéis aromáticos construída por meio de uma ciclização mediada por metal de transição. A bromação de 21b com um agente de bromação (por exemplo tribrometo de piridínio) proporciona o dibrometo 27a. 0 deslocamento do brometo primário prossegue então através da adição de um ácido sob condições básicas (e.g. K2C03) para proporcionar 21d. Pode ser alcançada conversão a 21£ ou 21g seguindo os métodos descritos no Esquema 21.
Esquema 28. Síntese representativa de E-V-C(=0)-P-W-P-R
0 Esquema 28 mostra uma síntese geral alternativa de uma molécula E-V-C(=0)-P-W-P-R da invenção em que, para propósitos ilustrativos, R ê um grupo protetor e W ê uma unidade de dois anéis aromáticos. A bromação de 21b com um agente de bromação (por exemplo tribrometo de piridínio) proporciona o dibrometo 27a. 0 deslocamento do brometo primário prossegue então através da adição de um ácido sob condições básicas (e.g. K2C03) para proporcionar 22d. Pode ser alcançada conversão a 22d ou 22e seguindo os métodos descritos no Esquema 22.
Forma de Realização Específica
Numa forma de realização, é proporcionado um composto da fórmula: 136
ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. A divulgação será agora ilustrada através dos seguintes Exemplos não limitantes. São utilizadas as seguintes abreviaturas ao longo da memória descritiva, incluindo os Exemplos.
Exemplos
Exemplo ΑΆ (Referência)
3,4-dihidronaftalen-l(2H)-ona: A uma solução agitada de 7-hidroxi-l-tetralona (13,9 g, 85,7 mmol) e l-bromo-2-(bromometil)-4-clorobenzeno (25,6 g, 90,0 mmol) em dimetilformamida (850 ml) foi adicionado carbonato de potássio (24 g, 172 mmol) . A reação foi agitada sob ãrgon durante 18 horas a posteriormente diluída com acetato de etilo (1 1). Os orgânicos foram lavado três vezes com água e uma vez com salmoura, A camada orgânica foi então seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Ao óleo resultante foi adicionado metanol (500 ml) e a suspensão foi agitada durante trinta minutos. Foi isolado 7-(2-bromo- 5-clorobenziloxi)- (27,8 g, rendimento 89Í) através de filtração. 3-cloro-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona: A um balão de 1 1 contendo pivalato de paládio (II) (1,18 g, 3,8 mmol), tri(4-fluorofenil)fosfina (1,20 g, 3,8 mmol), ácido piválico (2,33 g, 22,8 mmol) e carbonato de potássio (31,8 g, 228 mmol) foi adicionada uma solução de 7-(2-bromo-5-clorobenziloxi)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (27,8 g, 76,2 mmol) em dimetilacetamida (380 ml). 0 balão foi evacuado e novamente preenchido com ãrgon 5 vezes e posteriormente agitado sob árgon a 60 °C durante 24 horas. A reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com MTBE e água. A mistura bifãsica resultante foi agitada durante 3 horas e filtrada através de Celite, enxaguando com MTBE. A camada orgânica do filtrado foi separada e posteriormente lavada duas vezes com água e uma vez com salmoura. Os orgânicos foram então secos com sulfato de magnésio, filtrados, concentrados e purificados através de cromatografia de coluna flash (Hexanos,/DCM) para produzir 3-cloro-lO,ll-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona (14,4 g, rendimento 67Í) como um sólido esbranquiçado. 9-bromo-3-cloro-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona: A uma mistura de 3-cloro-10,11-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona (14,8 g, 52 mmol) em clorofórmio (50 ml) e acetato de etilo (50 ml) foi adicionado brometo de cobre (II) (24,3 g, 104 mmol). A reação foi agitada até 80 °C durante 2 horas e posteriormente arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com diclorometano e lavada duas vezes com uma solução 5:1 de cloreto de amónio aquoso saturado e hidróxido de amónio aquoso (~3 8Í) , e lavada uma vez com água. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para produzir 9-bromo-3-cloro-10,11-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona (18,5 g, rendimento >95Í) com pureza >95Í. Nota: Esta reação não é sempre tão limpa. Algumas vezes ocorre excesso de bromação e algumas vezes existe material de partida significativo. Estas impurezas podem ser removidas através de cromatografia de coluna flash. 2 - (9-cloro-1,4,5,11- tetrahidroisocromeno[4',3':6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2- 1 ~t~ çj Íf t t na — 1 — Íí1 ¢3, fr*. ™ ί : ί f*. τ *j * A uma solução de ácido (2S)-1-(terc-butoxicarbonil)-pirrolidina-2- carboxílico (10,17 g, 47,25 mmol) e 9-bromo-3-cloro-10,11-dihidro-6H-nafto[2,3-c]cromen-8(9H)-ona (5,7 mg, 15,7 mmol) em acetonitrilo (50 ml) foi adicionada diisopropiletilamina (11,11 ml, 64 mmol). A reação foi agitada a 50 °C durante 4 horas e foi então diluída com acetato de etilo. Os orgânicos foram lavados com água e salmoura, secos (MgS04) e concentrados. 0 resíduo em bruto resultante foi purificado através de cromatografia flash para produzir 2-(3-cloro-8-oxo-8,9,10,11-tetrahidro-5H-nafto[c,g]cromen-9-il) pirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S)-1-terc-butilo (4,52 g, 58Í) . A uma solução de 2-(3-cloro-8-oxo-8,9,10,11-tetrahidro-6H-nafto[2,3-c]cromen-9-il) pirrolidina-1,2- dicarboxilato de (2S)-1-terc-butilo (3.27 mg, 6.56 mmol) numa mistura de tolueno (11 m) e 2-metoxietanol (0,7 ml) foi adicionado acetato de amónio (5,06 g, 65,6 mmol). A mistura da reação foi aquecida até 110 °C durante 3 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com acetato de etilo. Os orgânicos foram lavados com água e salmoura, secos (Na2S04) e concentrados. 0 resíduo em bruto foi purificado através de cromatografia flash para produzir 2-(9-cloro-1,4,5,11-tetrahidroisocromeno[4',3' :6,7]nafto[l,2- d]imidazol-2-il)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (1,95 g, 61Í) . LCMS-ESI+: calculado para C27H28C1N3034 2: 477,98; [M+l]+ observado: 478,47 2-(9-cloro-I,4,-1,11- dihidroisocromeno[4', 3':6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2- il)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo. A uma solução de 2 -(9-cloro-1,4,5,11- tetrahidroisocromeno[4',3' :6,7]nafto[l,2-d]imidazol-2 -il)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (1,9 g, 3,96 mmol) em diclorometano (35 ml) foi adicionado óxido de manganésio (IV) (17 g, 198 mmol) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, diluída com acetato de etilo. Os orgânicos foram lavados com água e salmoura, secos (Na2S04) e concentrados. 0 resíduo em bruto foi purificado através de cromatografia flash para produzir 2 -(9-cloro-1,11-dihidroisocromeno[4',3' : 6,7] naf to [1,2 -d]imidazol-2-il)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (1,52 g, 81Í) . LCMS-ESI+: calculado para C27H26C1N303 42: 475,9; [M+l]+ observado: 476,45. 2-[9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,11-dihidroisocromeno[4',3':6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo: Uma mistura desgaseifiçada de 2-(9-cloro-l,11- dihidroisocromeno[4 ' , 3 ':6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2 -il)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (1,52 g, 3,17 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,21 g, 4,75 mmol), acetato de potássio (934 mg, 9,52 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)paládio (116 mg, 0,13 mmol) e 2-diciclohexilfosfino-2', 4', 6'-tri-i-propil-1, I'-bifenilo (121 mg, 0.08 mmol) em 1,4-dioxano (16 ml) foi aquecida até 90 °C durante 1,5 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com acetato de etilo. Os orgânicos foram lavados com água e salmoura, secos (Na2S04) e concentrados. O resíduo em bruto foi purificado através de cromatografia flash para produzir 2- [9- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,11- dihidroisocromeno[4',3':6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,7 g, 94Í) 2 -[9-(2 -{1-[N-(metoxicarbonil)valil]pirrolidin-2-il}-lH-imidazol-5-il)-1,11- dihidroisocromeno[4',3':6,7]nafto[1,2-d] imidazol-2-il]pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo: A uma solução de (S)-1-((S)-2-(5-bromo-lH-imidazol-2-il)pirrolidin-l-il)- 3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (1,48 g, 3,97 mmol), 2-[9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2 - il) - 1,11-dihidroisocromeno[4',3' :6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2 -il]pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (1,88 g, 1,48 mmol), tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) (191 mg, 0,16 mmol) e dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]paládio(II) (242 mg, 0,33 mmol)numa mistura de 1,2-dimetoxietano (37,0 ml) e dimetilformamida (6 ml) foi adicionada uma solução de carbonato de potássio (2M em água, 5 ml, 9,93 mmol) . A mistura resultante foi desgaseifiçada e posteriormente aquecida até 85 °C sob árgon durante 18 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a reação foi diluída com acetato de etilo. Os orgânicos foram lavados com água e salmoura, secos (Na2S04) e concentrados. 0 resíduo em bruto foi purificado através de cromatografia flash para produzir 2-[9-(2 -{1-[N-(metoxicarbonil)valil]pirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)-1,11-dihidroisocromeno[4',3':6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (1,45 mg, 59Í). LCMS-ESI+: calculado para C41H47N706 73 7 33,86; [M+l]+ observado: 734,87. ácido [1-(2-{5- [2-(1- {[(metoxicarbonil)amino](fenil)acetil}pirrolidin-2-il)- 1.11- dihidroisocromeno[4',3':6,7]nafto[1,2-d]imidazol- 9 - il]-1H-imidazol-2-il}pirrolidin-1-il) -3-metil-1-oxobutan-2-il]carbâmico: Uma solução de 2-[9-(2-{l-[N- (metoxicarbonil)valil]pirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5 - il) - 1.11- dihidroisocromeno[4',3':6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2 - il]pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (462 mg, 0,63 mmol), etanol (6 ml) e HC1 concentrado (2 ml) foi aquecida até 6 0 °C durante 1 hora. A reação foi concentrada e o material em bruto dissolvido em DCM (6 ml) . Esta solução foi concentrada e a este material foi adicionada uma solução de ácido (R)-2-(metoxi-carbonilamino)-2-
fenilacético (172 mg, 0,82 mmol) e COMU (311 mg, 0,73 mmol) em DMF (6 ml) . À solução resultante foi adicionada diisopropilamina (330 μΐ, 1,89 mmol). Após agitação durante 18 horas à temperatura ambiente, a reação foi diluída com acetato de etilo, lavada com água e salmoura, seca (Na2S04) , concentrada e purificada através de HPLC preparativa de fase reversa (Gemini, ACN 15 a 45%/H20 + TFA 0,1%). As frações do produto foram liofilizadas para dar ácido [1- (2-{5 - [2 - (1- { [(metoxicarbonil) amino] (fenil)acetil}pirrolidin-2-il)- 1.11- dihidroisocromeno[4',3(231 mg, 45%) .6,7]nafto[1,2 - d]imidazol-9-il]-1H-imidazol-2-il}pirrolidin-1-il)-3-metil-l-oxobutan-2-il]carbâmico (231 mg, 45%). LCMS-ESI+: calculado para C46H48N8078: 824,92; [M+l]+ observado: 826,00
Exemplo BJ
2-(tere-butoxicarbonilamino)-5-oxohexanoato de (S)-etilo. Uma solução de N- Boc (S)-piroglutamato de etilo (20,0 g, 77,7 mmol) em THF anidro (150 ml) num balão de fundo redondo de dois gargalos sob ãrgon foi arrefecida até -40 °C. Foi adicionada solução de brometo de metilmagnésio (3,0 M em éter, 2 8,5 ml, 85,5 mmol) à mistura de reação gota a gota durante 30 minutos. A reação foi agitada durante 4 h a -40 °C e posteriormente durante 1 h a 0 °C. A reação foi dividida entre acetato de etilo e solução de cloreto de amónio saturado e acidificada com HC1 1 N. A camada aquosa foi extraída mais duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio. 0 material em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (EtOAc 20Í -40Í/hexanos) para produzir 2 -(terc-butoxicarbonilamino)- 5-oxohexanoato de (S) -etilo como um óleo viscoso e foi utilizado diretamente na seguinte etapa. 5-metil-3,4-dihidro-2H-pirrol-2-carboxilato de (S)-etilo. 2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-oxohexanoato de (S) -etilo num balão de 1 1 foi tratado com uma solução de ácido trifluoroacético/diclorometano (mistura 1:1, 100 ml). Foi observada efervescência e a mistura foi deixada agitar durante 4 horas à temperatura ambiente. Após cujo tempo os voláteis foram removidos in vacuo para produzir 5-metil- 3,4-dihidro-2H-pirrol-2-carboxilato de (S)-etilo como um óleo, e utilizado diretamente na seguinte etapa. 5-metilpirrolidina-2-carboxilato de (2S,5S)-etilo. A imina em bruto 3 num balão de 1 1 foi dissolvida com etanol (400 ml) foi evacuada com ãrgon três vezes. Foi adicionado paládio sobre carbono (aprox. 750 mg, 10Í p/p, seco) e a reação foi evacuada de gás e carregada com hidrogénio gasoso (3x) . A reação foi deixada agitar sob hidrogénio atmosférico durante 16 horas. A mistura foi filtrada através de um tampão de celite e o filtrado foi concentrado in vacuo. Foi adicionado éter dietílico ao óleo e foi formado um precipitado. A mistura foi filtrada para produzir 5-metilpirrolidina-2-carboxilato de (2S,5S)-etilo, como um sólido (10,6 g, 67,4 mmol, 86,7í ao longo de três etapas). 1H RMN (400 MHz, cdcl3) δ 4,48 (dd, 1H), 4,27 (q, 2H) , 3,92 - 3,80 (m, 1H) , 2,52 - 2,36 (m, 1H) , 2,32 - 2,13 (m, 2H), 1,75 - 1,60 (m, 1H), 1,51 (d, 3H), 1,30 (t, 3H). 2-etil-5-metilpirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S,5S)-1-terc-butilo. A uma solução de 5-metilpirrolidina-2-carboxilato de (2S,5S)-etilo (7,0 g, 44,5 mmol) em diclorometano (250 ml) , foram sucessivamente adicionados di-terc-butilanidrido (10,7 g, 49,0 mmol), diisopropiletilamina (17,1 ml, 98,0 mmol) gota a gota durante 10 minutos, e dimetilaminopiridina (0,27 g, 2,23 mmol). Foi observada efervescência e a mistura foi deixada agitar durante 16 horas à temperatura ambiente. A reação foi lavada com HC1 (250 ml, de IN) . A camada orgânica foi então seca com sulfato de sódio. 0 material em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (EtOAc 5Í -25Í/hexanos) para produzir 2-etil-5-metilpirrolidina-l,2-dicarboxilato de (2S,5S)-1-terc-butilo como um óleo (6,46 g, 25,1 mmol, 56Í). LCMS-ESI+: calc. para C13H23NO4: 257,16 (M+) ; Encontrado: 258,70 (M+H+) . ácido (2S,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5- j~j~* . t 1 t f" ~t~ q Íf t it~l *f 3^, ^ “ 12 — ^j ΐ* I3 3.1 *3 í.~^ j~- e A uma solução de 2-etil-5-metilpirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S,5S)-1-terc-butilo (6,46 g, 25,1 mmol) em etanol (20 ml) foi adicionado monoidrato de hidróxido de lítio (2,11 g, 50,2 mmol) e água desionizada (12 ml) . A mistura foi deixada agitar durante 16 horas e posteriormente dividida entre acetato de etilo e uma mistura 1:1 de salmoura saturada e HC1 IN. A camada aquosa foi extraída uma vez adicional com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio e o solvente foi removido in vacuo para produzir ácido (2S,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-metilpirrolidina-2 -carboxílico como um sólido branco (quant.) e foi utilizado diretamente na seguinte etapa. 2„ Ví ί mâ l·· t Ί „ ζ „ w â f ί 1 m t“va1 ί H ti ti a » 1 „ a τΉλυ t 1 afr"A Ha
W Ml |JL MMI * ui* rijw jtÍ Jl MSB JLbÍiii? UUU UU» Mtf MM MW yJL |jLi Jt JL MMi MU MU* MU MU )H| U*M (2S,5S)-terc-butilo. A uma solução de ácido (2S,5S)-1-(terc-butoxicarbonil) -5-metilpirrolidina-2-carboxilico (5,91 g, 25,8 mmol) em tetrahidrofurano a 0 °C, foi adicionado borano em sulfeto de dimetilo (1,0 M, 3,4 ml, 34 mmol) gota a gota. A reação foi agitada durante 4 horas a 0 °C e posteriormente 18 horas à temperatura ambiente. A mistura foi então arrefecida até 0 °C e foi adicionado metanol (70 ml) gota a gota. A reação foi aquecida até à temperatura ambiente e os solventes foram removidos in vacuo. 0 resíduo foi absorvido em diclorometano (200 ml) e extraído com bicarbonato de sódio saturado. As camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e o solvente foi removido in vacuo para produzir 2-(hidroximetil)-5-metilpirrolidina-l-carboxilato de (2S,5S)-terc-butilo como um óleo transparente (5,15 g, 23,9 mmol, 93%) e foi utilizado diretamente na seguinte etapa. 2-formi1-5-metilpirrolidina-1-carboxilato de (2S,5S)-terc-butilo. A uma solução de 2-(hidroximetil)-5-metilpirrolidina-1-carboxilato de (2S,5S)-terc-butilo (5,15 g, 23,9 mmol) em diclorometano, foi adicionado TEMPO (0,075 g, 0,48 mmol), brometo de sódio (0,246 g, 2,39 mmol) e bicarbonato de sódio (0,442 g, 5,26 mmol). Foi adicionado hipoclorito de sódio (2,67 g, 35,9 mmol) de uma solução a 6% e a mistura bifãsica foi vigorosamente agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi extraída duas vezes com diclorometano (2x100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com solução saturada de tiossulfato de sódio, secas com sulfato de sódio e o solvente foi removido in vacuo para produzir 2-formil-5-metilpirrolidina-1-carboxilato de (2S,5S)-terc-butilo (3,9 g, 18,29 mmol, 77%) como um óleo ligeiramente corado e foi utilizado diretamente na seguinte etapa. 2 -(lH-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidina-l-carboxilato de (2S,5S) - terc-butilo. A uma solução de 2-formi1-5-metilpirrolidina-1-carboxilato de (2S, 5S)-terc-butilo (3,9 g, 18,30 mmol) em MeOH (15 ml) e hidróxido de amónio (15 ml, 99, 9Í), foi adicionado glioxal (11,7 ml, 40Í p/v em água, 102,40 mmol) gota a gota. A mistura bifásica tornou-se laranja e turva. A reação foi agitada vigorosamente durante a noite à temperatura ambiente. 0 solvente foi removido in vacuo. A mistura em bruto foi novamente dissolvida em acetato de etilo e lavada com água. A camada aquosa foi lavada uma vez adicional com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e o solvente foi removido in vacuo. 0 material em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna com acetato de etilo 85Í a 100Í em hexanos para produzir 2-(lH-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidina-l-carboxilato de (2S,5S)-terc-butilo como um sólido esbranquiçado (3,47 g, 13,8 mmol, 75Í) . LCMS-ESI+: calc. para C13H21N3O2: 251,16 (M+) ; Encontrado: 252,20 (M+H+) . 2 -(4,5-diiodo-1H-imidazol-2 -il)-5-metilpirrolidina-1-carboxilato de (2S,5S)-terc-butilo. Um balão de fundo redondo de 500 ml foi carregado com 2-(lH-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidina-1-carboxilato de (25,5S)-terc-butilo (3,47 g, 13,8 mmol), iodo (7,7 g, 30,4 mmol) e carbonato de sódio (4,54 g, 42,8 mmol) . Foram adicionados dioxano (70 ml) e água (45 ml) à mistura e a reação foi agitada vigorosamente durante a noite no escuro. A reação foi então dividida entre acetato de etilo e uma solução aquosa a 10Í de tiossulfato de sódio e extraída. A camada aquosa foi extraída uma vez adicional com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio e o solvente foi removido in vacuo. 0 material em bruto foi filtrado através de um tampão de sílica acetato de etilo a 25Í em hexanos para produzir 2-(4,5-diiodo-lH-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidina-l-carboxilato de (2S,5S)-terc-butilo como um sólido branco (4,28 g, 8,50 mmol, 62Í). LCMS-ESI+: calc. para C13H19I2N3O2: 502,96 (M+) ; Encontrado: 503,94 (M+H+) . 2”(5-iodo-1H-imidazol-2-il) -5-metilpirrolidina-1-carboxilato de (2S,5S)-terc-butilo. A uma solução de 2 -(4,5 -diiodo-lH-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidina-l-carboxilato de (2S,5S)-terc-butilo (4,28 g, 8,50 mmol) em etanol (75 ml) e água (75 ml) , foi adicionado tiossulfato de sódio (10,72 g, 85,1 mmol) e a mistura de reação foi agitada vigorosamente durante 1 hora a 100 °C, 16 horas a 90 °C, e 5 horas a 100 °C. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etilo e água. A camada aquosa foi lavada adicionalmente com acetato de etilo e as camadas orgânicas foram combinadas. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, concentrada e o material em bruto foi purificado através de cromatografia de colina para produzir 2-(5-iodo-lH-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidina-l-carboxilato de (2S,5S)-terc-butilo como um sólido branco (2,34 g, 6,20 mmol, 73%). 1HRMN (400 MHz, cdcl3) δ 7,04 (s, 1H) , 4,89 (dd, 1H), 3,92 (m, 1H), 2,91 (s, 1H), 2,18 -2,06 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,13 (d, 3H). (2S) -1-[(2S,5S)-2-(5-iodo-1H-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-l-il]-2 -[(1-metoxietenil)amino]-3 -metilbutan-1-ona. Um balão de fundo redondo foi carregado com 2-(5-iodo-lH-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidina-l- carboxilato de (2S,5S)-terc-butilo (1,5 g, 3,98 mmol) e tratado com um excesso de ácido clorídrico (100 ml de 4,0M em dioxano). A mistura foi agitada vigorosamente durante 3 horas em cujo tempo foi formado um precipitado e o solvente foi removido in vacuo. A uma mistura do intermediário em bruto, foram então adicionados ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (0,836 g, 4,77 mmol), HATU (1,81 g, 4,77 mmol) em diclorometano (25 ml), diisopropiletilamina (3,46 ml, 19,9 mmol) e foi agitado durante a noite sob azoto. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etilo e bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, o solvente removido in vacuo. 0 produto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna para produzir (2S)-1-[ (2S, 5S) -2- (5-iodo-lH-imidazol-2-il) -5-metilpirrolidin-l-il]-2-[(1-metoxietenil) amino]-3-metilbutan-l-ona como um sólido branco (1,63 g, 3,75 mmol, 94Í) . LCMS-ESI+: calc. para CisH^IN^: 434,08 (M+) ; Encontrado: 435,51 (M+H+) . Exemplo BN (Referência)
1-((S)-2 -(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-5-metilpirrolidina-2-carboxilato de (2S,5S)-etilo: 5- metilpirrolidina-2-carboxilato de (2S,5S)-etilo-TFA (10,0 g, 39,3 mmol), ácido (S)-2 -(metoxicarbonilamino)-3 -metilbutanoico (6,88 g, 39,3 mmol) e HATU (14,9 g, 39,3 mmol) foram combinados em DMF (100 ml) e foi adicionado DIPEA (15,0 ml, 86,5 mmol). Após agitação durante 1 h à TA, a mistura de reação foi diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada sucessivamente com HC1 a 10Í, NaHC03 aquoso saturado e salmoura, posteriormente seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)- 3-metilbutanoil)-5-metilpirrolidina-2-carboxilato de (2S,5S)-etilo. 0 material em bruto foi levado sem purificação adicional. ácido (2S,5S)-1-((S)-2 -(Metoxicarbonilamino)-3 - metilbutanoil)-5-metilpirrolidina-2-carboxílico: 1-( (S)-2 - (metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)- 5 -metiIpirrolidina-2-carboxilato de (2S,5S)-etilo (39,3 mmol, assumindo conversão completa a partir da transformação anterior) foi suspenso em MeOH (200 ml) e foi adicionado LiOH aquoso (1,0 M, 100 ml, 100 mmol) . A mistura de reação foi agitada d/n, posteriormente concentrada sob pressão reduzida para remover a maioria do MeOH. A solução aquosa foi lavada 2x com DCM antes de ser acidificada até pH~l-2 com HC1 10Í. A fase aquosa ácida foi então extraída 5x com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram secos sobre MgS04, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir ácido (2S,5S)-1-((S)-2-(Metoxicarbonilamino)-3- metilbutanoil)-5-metilpirrolidina-2-carboxílico (6,89 g, 56Í em 2 etapas).
3-vinil-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona:
Um balão de fundo redondo de 500 ml de 3 gargalos seco ao forno foi arrefecido sob Ar, posteriormente carregado com 3-Cloro-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona (12,0 g, 42,1 mmol), viniltrifluoroborato de potássio (8,47 g, 6,32 mmol), Pd(0Ac)2 (473 mg, 2,11 mmol), SPhos (1,74 g, 4,25 mmol), K2C03 (17,5 g, 126 mmol) e propanol anidro (120 ml) . A mistura de reação foi aspergida com Ar durante 16 min, posteriormente aquecida até ao refluxo durante 5,5 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi arrefecida até à TA e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo em bruto foi suspenso em DCM, posteriormente lavado com H20 e salmoura. A solução orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi adicionalmente purificado através de tampão de sílica, eluindo com DCM para produzir 3-vinil-10,11-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona (10,2 g, 87Í). 3 -(2-bromoacetil)-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona: 3-vinil-10,11-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen- 8(9H)-ona (9,98 g, 36,1 mmol) foi dissolvida numa solução agitada de THF (70 ml) , DMSO (70 ml) e H20 (35 ml) . Foi adicionado NBS (6,75 g, 37,9 mmol) numa única porção e a mistura de reação foi agitada à TA durante 33 min, Após a conclusão, o meio de reação foi diluído com EtOAc e lavado duas vezes com H20 e uma vez com salmoura. A fase orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A bromohidrina em bruto foi suspensa em DCM (200 ml) e tratada com Mn02 ativado (62,7 g, 722 mmol) . Após agitação durante 15 h à TA, a mistura de reação foi filtrada sobre celite e o bolo do filtro foi enxaguado várias vezes com DCM. 0 filtrado combinado (-400 ml) foi tratado com MeOH (-100 ml) e a mistura foi gradualmente concentrada sob pressão reduzida, causando que o material sólido precipitasse a partir da solução. Quando o volume líquido alcançou -200 ml, o sólido foi removido por filtração e enxaguado com MeOH. A sequência de concentração/precipitação/filtração/enxaguamento foi realizada outras 2x, resultando na recolha de 3 colheitas de 3 -(2-bromoacetil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[c, g]cromen- 8(9H)-ona em pó (7,49 g, 56Í em 2 etapas). 2-(2-oxo-2"(8-oxo-8,9,10,11-tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-3-il)etil) 4 -(metoximetil)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de (4S)-1-terc-Butilo: 3-(2-bromoacetil)- 10,ll-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona (7,47 g, 20,1 mmol) e ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4- (metoximetil)pirrolidina-2-carboxílico (5,22 g, 20,1 mmol) foram suspensos em 2-Me-THF (75 ml) e tratados com Cs2C03 (3,27 g, 10,1 mmol) . Após agitação 4 h à TA, a mistura de reação foi diluída com DCM. A camada orgânica foi lavada com H20. A camada aquosa foi então retro-extraída 2x com DCM. Os orgânicos combinados foram secos sobre MgS04, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo em bruto resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica (EtOAc 10Í a 50Í/DCM) para produzir 2-(2-oxo-2-(S-oxo-8,9,10,ll-tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-3-il)etil) 4 -(metoximetil)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de (4S)-1-terc-butilo (7,73 g, 70Í). 4 -(metoximetil)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-2 -(2 -(9 -Bromo- 8 -oxo- 8,9,10,11-tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-3-il)-2-oxoetil)1-terc-butilo: 2-(2 -oxo-2-(S-oxo-8,9,10,ll-tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-3-il)etil) 4 -(metoximetil)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de (4S)-1-terc-butilo (7,66 g, 13,9 mmol) foi dissolvido numa solução de DCM (100 ml) e MeOH (40 ml) , posteriormente tratado com tribrometo de piridínio (4,90 g, 15,3 mmol). Após agitação durante à TA durante 1,75 h, a mistura de reação foi diluída com DCM e lavada sucessivamente com HC1 101, NaHC03 aquoso saturado e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida e o material em bruto foi levado sem purificação adicional. 2 -(2 -(9-((2S,5S)-1-((S)-2 -(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)- 5-metilpirrolidina-2-carboniloxi)- 8-oxo- 8,9,10,11-tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-3-il)-2-oxoetil) 4 -(metoximetil)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2R,4R)-1-terc-Butilo: 4 -(metoximetil)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-2-(2-(9-Bromo-8-oxo-8,9,10,11-tetrahidro-5H- dibenzo[c,g]cromen-3-il)-2-oxoetil) 1-terc-butilo (8,76 g, 13,94 mmol) foi tratado com uma solução de ácido (2S,5S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-5-metilpirrolidina-2-carboxílico (6,85 g, 23,92 mmol) em 2-Me-THF (70 ml) e Cs2C03 (3,63 g, 11,15 mmol) . A mistura de reação agitada foi aquecida até 50 °C durante 20 h, posteriormente arrefecida até à TA e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com H20 e salmoura, posteriormente seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo em bruto resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica (MeOH 0% a 30%/EtOAc) para produzir 2-(2-(9-( (2S,5S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-5-metilpirrolidina-2-carboniloxi)- 8-oxo-8,9,10,11-tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-3-il)-2-oxoetil) 4- (metoximetil)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2R,4R)-1- terc-Butilo (10,47 g, 90%). (2S, 4S) -2 - [5- (2 - { (2S, 5S) -1- [N- (metoxicarbon.il) -L-valil]-5-metilpirrolidin-2-il}-1,4,5,11- tetrahidroisocromeno[4',3':6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-lH-imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo: 2-(2-(9-((2S,5S)-1-((S)-2- (metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)- 5 -metiIpirrolidina-2-carboniloxi)-8-oxo-8,9,10,ll-tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-3-il)-2-oxoetil) 4- (metoximetil)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2R,4R)-1- terc-Butilo (10,47 g, 12,56 mmol) E NH40Ac (50,9 g, 660 mmol) foram suspensos numa solução de PhMe/2-metoxietanol 10:1 (132 ml). A mistura de reação agitada foi aquecida até 110 °C durante 4,5 h, posteriormente arrefecida até à TA e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada 3x com NaHC03 aquoso saturado, posteriormente seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica (MeOH 0Í a 30Í/EtOAc) para produzir (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-5-metilpirrolidin-2-il}-l,4,5,11-tetrahidroisocromeno[4', 3':6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-lH-imidazol-2-il] -4- (metoximetil)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (8,33 g, 84f) . (2S,4S)-2 -[5-(2 -{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-5-metilpirrolidin-2-il}-1,11- dihidroisocromeno[4',3':6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4 -(metoximetil)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo: (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N- (metoxicarbonil)-L-valil]- 5-metilpirrolidin-2-il)-1,4,5,11-tetrahidroisocromeno[4',3' :6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-lH-imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (8,33 g, 1,049 mmol) foi suspenso em DCM e foi adicionado Mn02 ativado (55,0 g, 630 mmol) numa única porção. Após 13 h, foi adicionado MeOH (200 ml) e a suspensão foi filtrada sobre celite. 0 bolo do filtro foi lavado com MeOH (600 ml) e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 material em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica (MeOH 0Í a 45Í/EtOAc) para produzir (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]5-metilpirrolidin-2-il)-1,11-dihidroisocromeno[4',3':6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (4,85 g, 58Í). { (2S,3S)-1- [ (2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-l-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-5-metilpirrolidin-2 -il] -1,11-dihidroi socromeno[4',3':6,7]nafto[1,2- d]imidazol- 9-il}-lH-imidazol-2-il)- 4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-3-metil-l-oxopentan-2-il}carbamato de Metilo: (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N- (metoxicarbonil)-L-valil]- 5-metilpirrolidin-2-il} -1,11-dihidroisocromeno[4' ,3' :6,7]nafto[l,2-d]imidazol- 9-il)-1H-imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (179 mg, 0,226 mmol) foi dissolvido em DCM (4 ml) e foi adicionado HC1 (4,0 M em dioxano, 1 ml) . A mistura de reação foi agitada durante 1 h à TA e posteriormente concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi tratado com ácido (2S,35)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilpentanoico (51 mg, 0,27 mmol), HATU (95 mg, 0,25 mmol), DMF (2 ml) e DIPEA (0,39 ml, 2,3 mmol) . Após agitação durante 6 min, a reação foi extinta com H20, filtrada e purificada através de HPLC de fase reversa para produzir { (2S,3S)-1-[ (2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2 -[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-5-metilpirrolidin-2-il]-1,11 - dihidroisocromeno[4' ,3':6,7]nafto[i,2-d]imidazol-9-il}-lH-imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-l-il]-3-metil-l-oxopentan-2 - il} carbamato de metilo (116 mg, 59%) . MS (ESI) m/z 864 [M + H] + . ^ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,57 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,20 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 8,15 - 7,98 (m, 2H) , 7,91 (dd, J = 21,8, 14,1 Hz, 2H) , 7,85 - 7.69 (m, 2H) , 7,69 - 7,48 (m, 2H) , 5,42 - 5,12 (m, 5H) , 4,34 (dd, J = 22,3, 13,7 Hz, 1H), 4,30 - 4,10 (m, 2H), 3,87 - 3,73 (m, 1H) , 3,73-3,63 (m, 7H) , 3,62 - 3,48 (m, 2H) , 3,48 - 3,38 (m, 4H) , 3,35 (s, 3H) , 2,95 - 2,70 (m, 1H) , 2.70 - 2,55 (m, 2H), 2,55 - 2,20 (m, 2H), 2,20 - 1,91 (m, 3H) , 1,77 (d, J = 42,0 Hz, 1H) , 1,65 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 1,43 (t, J — 24,6 Hz, 1H), 1,28 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 1,23 1,01 (m, 3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,90 (dd, J = 13,1, 5,9 Hz, 10H).
9-bromo-3-(2-bromoacetil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[c,g3 cromen-8(9H)-ona: A 3-(2-bromo-l-hidroxietil)- 10,11-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona (20,3g, 54,4 mmol) em DCM (365 ml) foram adicionados MeOH (22 ml) e tribrometo de piridínio (18,24 g, 57,0 mmol). Após 2 h, foi adicionada água (100 ml) e após breve agitação as camadas separadas e a camada orgânica inferior foi recolhida. A camada orgânica foi então lavada com HC1 1M (100 ml) e a camada orgânica inferior contendo 9-bromo-3-(2-bromo-l-hidroxietil ) -10,11-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona foi recolhida. 400 MHz ΧΗ RMN (CDC13) 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,68 (S, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 7,42 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,24 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,99-4,96 (m, 1H), 4,73 (dd, J = 4,1, 4,1 Hz, 1H), 3,69-3,66 (m, 1H), 3,58-3,53 (m, 1H), 3,35-3,27 (m, 1H), 2,96-2,90 (m, 1H), 2,58-2,44 (m, 2H), C-OH não observado. A 9-bromo-3-(2-bromo-l-hidroxietil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona (aprox. 54,4 mmol) em DCM (365 ml) foram adicionados bicarbonato de sódio (5,45 g), brometo de sódio (6,14 g), TEMPO (16,55 mg) e água (60 ml). A solução foi arrefecida entre 0-5 °C e foi adicionada lixívia a 6Í (91,5 ml) . Após 1 h foi adicionado álcool isopropílico (20 ml) e a mistura de reação foi aquecida até à temperatura ambiente. A agitação foi interrompida, as camadas separadas e a camada orgânica inferior foi recolhida e concentrada removendo aproximadamente 345 g de solvente. A suspensão foi filtrada e o bolo lavado com 50 ml de água e posteriormente 50 ml de DCM (pré-aquecido até 5 °C) . Os sólidos foram recolhidos e secos sob vácuo para obter 9-bromo-3 -(2-bromoacetil)-10,11-dihidro-5H- dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona (18,6 g, rendimento 761). 400 MHz 1H RMN (CDC13) δ 8,03-8,01 (m, 1H) , 7,85 (d, J = 8,2
Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 5,19 (s, 2H) , 4,74 (dd, J = 4,1, 4,1 Hz, 1H) , 4,45 (s, 2H) , 3,37-3,29 (m, 1H), 2,99-2,92 (m, 1H), 2,59-2,46 (m, 2H); 100 MHz 13C RMN (CDCI3) δ 190,4, 189,6, 154,2, 136,6, 134,1, 133,9, 132.9, 131,8, 129,3, 127,2, 125,6, 124,2, 123,3, 117,0, 68.1.49.9, 31,8, 30,4, 25,5.
9-bromo-3 -{2-bromoacetil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[c,g3 cromen-8(9H)-ona:Uma mistura de 3- (2-
bromoacetil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona (2,58 g, 6,95 mmol) , tribrometo de piridínio (2,56 g, 8,0 mmol), diclorometano (22 ml) e metanol (2,5 ml) foi agitada a cerca de 20°C durante 3 horas para obter uma suspensão. 0 produto precipitado foi filtrado, lavado com diclorometano (10 ml) e seco num forno de vácuo a 40°C para dar 9-bromo-3 -(2-bromoacetil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona (2,62 g, rendimento 84Í). 400 MHz 1H RMN (CDC13) δ 8,03-8,01 (m, 1H) , 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,82 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,74 (dd, J = 4,1, 4,1 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,37-3,29 (m, 1H), 2,99- 2,92 (m,1H), 2,59-2,46 (m, 2H).
3-(( trimetilsilil) etin.il) -10,11 -dihid.ro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona: Um balão de 300 ml equipado com um agitador superior e um condensador de refluxo sob uma atmosfera de azoto foi carregado com 3-cloro-10,11-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona (10,Og, 35,12 mmol), fosfato tripotãssico anidro em põ (22,4 g, 105,4 mmol) , XPhos (1,34 g, 2,81 mmol) , e PdCl2 (MeCN) 2 (364 mg, 1,40 mmol). Foi adicionado acetonitrilo (140 ml) seguido por TMSacetileno (18 ml, 141 mmol). A mistura foi aquecida até 65 °C. Após 6h, a reação foi considerada completa, e a mistura foi arrefecida até 20 °C. A mistura foi filtrada através de um funil vidrado, e o bolo do filtro foi lavado com acetonitrilo, 0 filtrado foi concentrado até cerca de 150 ml sob pressão reduzida e extraído com heptano (50 ml, 3x100 ml). Foi adicionada N-acetilcisteína (15 g) à fase de acetonitrilo, e a mistura foi agitada durante 5 h a 45 °C. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada através de um funil vidrado, e o bolo do filtro foi lavado com acetonitrilo. 0 filtrado foi concentrado até cerca de 120 ml sob pressão reduzida. Foi adicionada água (120 ml) e a mistura foi agitada durante 40 minutos a 45 °C e posteriormente arrefecida até à temperatura ambiente. Após 30 minutos a mistura foi filtrada através de um funil vidrado para proporcionar 3-((trimetilsilil)etinil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona (4,07 g, rendimento 33,41) como um sólido amarelo: 400 MHz 1H RMN (CDC13) δ 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H) , 7,27 (s, 1H) , 5,06 (s, 2H) , 2,95 (t, J = 6,1 Hz, 2H) , 2,67 -2,59 (m, 2H) , 2,18 - 2,08 (m, 2H) , 0,26 (s, 9H) . 3-acetil-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona: Um frasco de 20 ml com barra de agitação foi carregado com 3 -((trimetilsilil)etinil)-10,11-dihidro-5H- dibenzo [c, g] cromen-8 (9H)-ona (850 mg, 2,44 mmol) e ácido fórmico (9,8 ml). A solução foi aquecida até 65 °C. Após 3 h, a reação foi considerada completa. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida; o resíduo resultante foi absorvido em CH2C12 e carregado num cartucho de gel de sílica de 25g pré-embalado. 0 produto foi purificado através de cromatografia numa coluna de gel de sílica de 80g pré-embalado eluindo com um gradiente de solvente de EtOAc 5Í a 85Í/hexanos. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas para proporcionar 3-acetil-10,11-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona (616 mg, 86f ) : 400 MHz ^ RMN (CDC13) δ 8,00 - 7,94 (m, 1H), 7,81 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,64 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 2,98 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,69 - 2,64 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,21 - 2,09 (m, 2H). 9-bromo-3 -(2-bromoacetil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[c,g3 cromen-8(9H)-ona: Um frasco de 20 ml com uma barra de agitação foi carregado com 3-acetil-10,11-10,11-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona (100 mg, 0,366 mmol), CH2Cl2/'MeOH 9:1 (3,4 ml) e tribrometo de piridínio (246 mg, 0,769 mmol) . A solução foi aquecida até 35 °C. Após 30 minutos, a reação foi considerada completa. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com EtOAc (50 ml) e sequencialmente lavada com Na2S203 aquoso saturado (20 ml) , NaHC03 aquoso a 2Í (20 ml) , água
(20 ml), e salmoura (10 ml). A fase orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida resultando em 9-bromo-3-(2-bromoacetil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo [c, g] cromen-8 (9H) -ona (68 mg, 41Í) : 400 MHz 1H RMN ^ CDC13) δ 8,03 - 8,01 im, 1H), 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 7,67 (s, 1H) , 5,19 (s, 2H) , 4,74 (dd, J = 4,1, 4,1 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,37-3,29 (m, 1H), 2,99 - 2,92 (m,1H), 2,59 - 2,46 (m, 2H).
Exemplo DX (Referência)
5-metilpirrolidina-l,2-dicarboxilato de (2S, 53)-2-(2-(9-bromo-8-oxo-8,9,10,11-tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen- 3-il)-2-oxoetil) 1-terc-butilo: 9-bromo-3-(2-bromoacetil)- 10.11- dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona (1.43 g, 3.17 mmol) foi tratada com uma solução de ácido (25,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-metilpirrolidina-2-carboxilico (800 mg, 3,49 mmol) em diclorometano (14 ml) e K2C03 (658 mg, 1,18 mmol). A mistura de reação agitada foi agitada à TA e diluída com CH2C12 e extraída 3X. A fase orgânica foi lavada com salmoura, posteriormente seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 5-metilpirrolidina-1,2-dicarboxilato de (25, 55)-2-(2-(9-bromo-8-oxo-8,9,10,ll-tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-3-il)-2-oxoetil) 1-terc-butilo (1,61 g, 84Í). 2-(2-(9-((2S,5S)-1-((3)-2-(metoxicarbonilamino) -3-metilbutanoil)-5-metilpirrolidina-2-carboniloxi)- 8-oxo- 8.9.10.11- tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-3-il)-2-oxoetil) 5-metilpirrolidina-l,2-dicarboxilato de (2S,5S)-1-terc- butilo: 5-metilpirrolidina-l,2-dicarboxilato de (2S,5S)-2-(2-(9-bromo-8-oxo-8,9,10,ll-tetrahidro-5H- dibenzo[c,g]cromen-3-il)-2-oxoetil) 1-terc-butilo (1,59 g, 2,66 mmol) foi tratado com uma solução de ácido (2S,5S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-5-metilpirrolidina-2-carboxílico (1,14 g, 3,99 mmol) em THF (16 ml) e Cs2C03 (692 mg, 2,12 mmol) . A mistura de reação agitada foi aquecida até 50 °C durante 16 h, posteriormente arrefecida até à TA e diluída com CH2C12 e extraída 3X. A fase orgânica foi lavada com salmoura, posteriormente seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo em bruto resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica (EtOAc 20Í/hexanos) para produzir 2- (2- (9- ( (25,5S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino) -3-metilbutanoil)- 5 -metilpirrolidina-2-carboniloxi)- 8-oxo- 8.9.10.11- tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-3-il)-2-oxoetil) 5 -(metoximetil)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S,5S)-1- terc-Butilo (1,26 g, 59Í). (25.45) -2 -[5-(2 -{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-5-metilpirrolidin-2-il}-1,4,5,11- tetrahidroisocromeno[4',3':6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-lH-imidazol-2-il]-5-metilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo: 2 -(2-(9-((2S,5S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3 - metilbutanoil)-5-metilpirrolidina-2-carboniloxi)-8-oxo- 8,9,10,11-tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-3-il)-2-oxoetil) 5-metilpirrolidina-l,2-dicarboxilato de (2S,5S)-1-terc-Butilo (1,2 g, 1,49 mmol) hexametildisilazano (2,5 ml, 11,9 mmol) e ácido propiónico (3,3 ml, 44,8 mmol) foram suspensos em PhMe (12 ml) . A mistura de reação agitada foi aquecida até 90 °C durante 20 h, posteriormente arrefecida até à TA e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água/NH4OH 98:2, posteriormente seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica (MeOH 01 a 30Í./EtOAc) para produzir (2S, 45)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-5-metilpirrolidin-2-il}-l,4,5,11-tetrahidroisocromeno[4',3':6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-lH-imidazol-2-il]-5-metilpirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (474 mg, 411) . (25.45) -2 -[5-(2 -{(2S,4S)-1-[N-(metoxicarboni1)-L-valil]-5-metilpirrolidin-2-il}-1,11- dihidroisocromeno[4',3':6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-5-metilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo : (2S,4S)-2 -[5-(2 -{ (2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L- valil]- 5-metilpirrolidin-2-il}-l,4,5,ll- tetrahidroisocromeno[4',3' :6,7]nafto[l,2-d]imidazol- 9 -il)-lH-imidazol-2-il]-5-metilpirrolidina-l-carboxilato (474 mg, 0,70 mmol) foi suspenso em DCM (5 ml) e foi adicionado Mn02 ativado (2,1 g, 21,7 mmol) numa única porção. Após agitação durante 15 h, a mistura foi filtrada sobre celite. 0 bolo do filtro foi lavado com CH2C12 e EtOAc copiosos e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir (2S,4S)-2 - [5-(2-{ (2S,4S)-1-[N-(metoxicarfoonil)-L-valil]-5-metilpirrolidin-2-il}-1,11-dihidroisocromeno [4',3' :6,7]nafto[1,2-d]imidazol- 9 -il)-1H-imidazol-2 -il]- 5 -metilpirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (432 mg, 81 f) que foi levado para a seguinte etapa sem purificação adicional. {(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-l-{(2S,3R)-3-metoxi-2- [ (metoxicarbon.il) amino] butanoil}-5- metilpirrolidin-2-il]-1,11-dihidroisocromeno[4',3':6,7] nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-lH-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-l-il]-3-metil-l-oxobutan-2-il}carbamato de metilo: (2S,4S)-2- [5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L- valil]- 5-metilpirrolidin-2-il} -1,11- dihidroisocromeno[4' ,3' :6,7]nafta[l,2-d]imidazol- 9-il)- 1H-imidazol-2-il]- 5-metilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (216 mg, 0,28 mmol) foi dissolvido em EtOH (3 ml) e foi adicionado HC1 (1 ml). A mistura de reação foi agitada durante lha 60°C e posteriormente concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo em bruto foi tratado com ácido (2S,3R)- 3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico (71 mg, 0,38 mmol), Foram adicionados HATU (126 mg, 0,33 mmol) e DMF (3 ml), posteriormente DIPEA (0,15 ml, 0,86 mmol) gota a gota. Após 2 h, a mistura foi diluída com MeOH/EtOAc 10Í e lavada sucessivamente com NaHC03 aquoso saturado e salmoura. Os orgânicos foram secos sobre MgS04, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo em bruto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa (Gemini, ACN 15 a 43Í/H20 + TFA 0,11) para produzir { (2S)-1-[ (2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S,3R)-3-metoxi-2 -[(metoxicarbonil) amino]butanoil} - 5 -metilpirrolidin-2-il]-1,11-dihidroisocromeno[4',3':6,7] nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il) -5-metilpirrolidin-l-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo (96,7 mg, 411). XH RMN (400 MHz, dmso) δ 8,64 (s, 1H), 7,74 (m, Hz, 8H), 5,27 (s, 2H), 5,15 (s, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,70 IS, 2H), 4,20 - 3,22 (m, 10H), 3,17 (s, 3H), 2,22 (m, 5H) , 1,84 (m, 2H) , 1,47 (m, 6H) , 1,31 - 0,97 (m, 3H) , 0,92 (d, 3H) , 0,83 (d, 3H) , 0,72 (d, 3H) . MS (ESI) ffl/z 835,76 [M + H]+.
Exemplo ET (Referência)
ácido (2S,5S)-1 -({2S,3S)-2-(metoxicarboniiamino)-3-metilpen!anoil)-5 metiipiríoiidina-2-carboxllco ácido (2S,5S)-1-((2S,3S)-2 -(metoxicarbonilamino)-3 - metilpentanoil)-5 metilpirrolidina-2-carboxilico. Foi sintetizado de um forma semelhante ao Exemplo BN substituindo ácido (S)-2 -(metoxicarbonilamino)-3 - metilbutanoico com ácido (2S,3S)-2-(metoxicarbonil-amino)-3-metilpentanoico MS (ESI) m/z 301,19 [M + H]+.
Exemplo GG
[ (2S,3S) -H(2S,5S) - 2- [5 - (2-{ (2S,5S) -1- [ (2S) -2-[(metoxicarbonil)amino]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetil]-5-metilpirrolidin-2-il}-1,11- dihidroisocromeno[4',3':6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-5-metilpirrolidin-l-il}-3-metil-l-oxopentan-2-il]carbamato de metilo. Seguindo o Exemplo DX, substituindo ácido (2S,5S)-1-(tere-butoxicarbonil)-5-metilpirrolidina-2-carboxilico com ácido (2S,5S)-1-((2S,3S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilpentanoil) -5- metilpirrolidina-2-carboxílico, ácido (2S,5S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil) -5-metilpirrolidina-2-carboxílico com ácido (2S,5S)-1-(terc-butoxicarbonil) -5-metilpirrolidina-2-carboxílico, e ácido (2S, 3R)-3-metoxi- 2 -(metoxicarbonilamino)butanoico com ácido (S)-2- (metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético produziu [ (2S,3S)-1-{ (2S,5S)-2- [5-(2-{ (2S,5S)-1- [ (2S)-2-[(metoxicarbonil) amino]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetil]-5-metilpirrolidin-2-il}-1,11-
dihidroisocromeno[4',3':6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol - 2 - il] - 5 -metilpirrolidin-1 - il}-3-met.il - 1-oxopentan-2-il]carbamato de metilo (0,07 g) . LCMS-ESI+: calc, para C48H5SN80S: 874,44 (M+) ; Encontrado: 876,07 (M+H+) . ΧΗ NMR (400 MHz, cd3od) δ (Mistura de rotómeros) 8,33 - 8,10 (m, 2H) , 8,04 - 7,68 (m, 3H) , 7,68 - 7,16 (m, 5H) , 5,49 (s, 1H) , 5,35 - 5,20 (m, 1H) , 5,20 - 4,91 (m, 3H) , 4,73 - 4,61 (m, 1H), 4,25 - 4,01 (m, 3H), 3,98 - 3,65 (m, 4H), 3,57 (d, 3H) , 3,36 - 3,24 (m, 1H) , 3,17 - 2,97 (m, 1H) , 2,91 - 2,58 (m, 2H) , 2,57 - 1,76 (m, 9H) , 1,52 (d, 3H) , 1,41 (d, 3H) , 1,28 - 0,93 (m, 5H), 0,93 - 0,56 (m, 7H).
ENSAIOS BIOLÓGICOS
Efeito das proteínas do soro sobre a potência de replicação: São levados a cabo ensaios de replicões em meio de cultura celular normal (DMEM + FBS 10Í) suplementado com concentrações fisiológicas de albumina sérica humana (40 mg/ml) ou glicoproteína α-ácido (1 mg/ml) . Os EC50s na presença de proteínas séricas humanas são comprados com os EC50 em meio normal para determinar a alteração de magnitude da potência.
Citotoxicidade de Células MT-4: São tratadas células MT4 com diluições em série de compostos durante um período de cinco dias. A viabilidade celular é medida no final do período de tratamento utilizando o ensaio Promega CellTiter-Glo e é realizada regressão não linear para calcular CC50.
Concentração de Composto Associada com Células em ECso: São incubadas culturas Huh-luc com o composto a concentrações iguais a ECSo- Em múltiplos pontos de tempo (0-72 horas) , as células são lavadas 2X com meio frio e extraídas com acetonitrilo 85Í; será também extraída uma amostra do meio em cada ponto de tempo. Os extratos de células e do meio são analisados através de LC/MS/MS para determinar a concentração molar dos compostos em cada fração. Os compostos representativos da divulgação mostraram atividade.
Solubilidade e Estabilidade: A solubilidade é determinada tomando uma aliquota de 10 mM de solução-mãe de DMSO e preparando o composto a uma concentração final de 100 μΜ nas soluções de meio de teste (PBS, pH 7,4 e HC1 0,1 N, pH 1,5) com uma concentração total de DMSO de if. As soluções de meio de teste são incubadas à temperatura ambiente com agitação durante 1 h. As soluções serão então centrifugadas e os sobrenadantes recuperados são ensaiados em HPLC/UV. A solubilidade será calculada comparando a quantidade de composto detetado na solução de teste definida em comparação com a quantidade detetada em DMSO à mesma concentração. Será também determinada a estabilidade dos compostos após incubação de 1 hora com PBS a 37°C.
Estabilidade em Hepatócitos Humanos, Caninos e de Ratinho Criopreservados: Cada composto é incubado durante até 1 hora em suspensões de hepatócitos (100 μΐ, 80.000°Células por poço) a 37°C. São reconstituídos hepatócitos criopreservados no meio de incubação isento de soro. A suspensão é transferida para placas de 96 poços (50 μΐ/poço) . Os compostos são diluídos a 2 μΜ em meio de incubação e posteriormente são adicionados a suspensões de hepatócitos para iniciar a incubação. São tomadas amostras a 0, 10, 30 e 60 minutos após o início da incubação e a reação será extinta com uma mistura consistindo em ácido fórmico 0,3Í em acetonitrilo 90Í/água 10Í. A concentração do composto em cada amostra é analisada utilizado LC/MS/MS. A semivida de desaparição do composto na suspensão de hepatõcitos é determinada ajustando os dados de concentração-tempo com uma equação exponencial monofásica. Os dados serão também colocados à escala para representar eliminação hepática intrínseca e/ou eliminação hepática total.
Estabilidade na Fração Hepática S9 a partir de Humano, Cão, e Rato: Cada composto é incubado durante até 1 hora em suspensão S9 (500 μΐ, 3 mg proteína/ml) a 37°C (n = 3). Os compostos são adicionados à suspensão S9 para iniciar a incubação. São tomadas amostras a 0, 10, 30, e 60 minutos após o início da incubação. A concentração do composto em cada amostra é analisada utilizado LC/MS/MS. A semivida de desaparição do composto na suspensão S9 é determinada ajustando os dados de concentração-tempo com uma equação exponencial monofásica.
Permeabilidade de Caco-2: Os compostos são ensaiados através de um serviço de contrato (Absorption Systems, Exton, PA). Os compostos são proporcionados ao contratante de maneira cega. Será medida a permeabilidade tanto direta (A para B) como reversa (B para A). São cultivadas monocamadas de Caco-2 para confluir em membranas de policarbonato microporoso com revestimento de colagénio em placas de 12 poços TRANSWELL®. Os compostos são doseados no lado apical para permeabilidade direta (A para B) , e são doseados no lado basolateral para permeabilidade reversa (B para A) . As células são incubadas a 37°C com C02 5Í numa incubadora humidificada. No início da incubação e 1 hora e 2 horas após a incubação, é tomada uma aliquota de 200 μΐ a partir da câmara recetora e substituída com tampão de ensaio fresco. A concentração do composto em cada amostra é determinada com LC/MS/MS. É calculada a permeabilidade aparente, Papp.
Ligação de Proteínas do Plasma: É medida a ligação de proteínas do plasma através de diálise de equilíbrio. Cada composto é adicionado a plasma em branco a uma concentração final de 2 μΜ. 0 plasma contaminado e tampão fosfato são colocados em lados opostos das células de diálise montadas, que serão então giradas lentamente numa banho de água a 37°C. No final da incubação, a concentração do composto em plasma e tampão fosfato é determinada. A percentagem não ligada é calculada utilizando a seguinte equação:
Onde Cf e Cb são concentrações livre e ligada determinadas como as concentrações de tampão e plasma pós-diãlise, respetivamente.
Perfil de CYP450: Cada composto é incubado com cada uma de 5 enzimas recombinantes CYP450 humanas, incluindo CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4, CYP2D6 e CYP2C19 na presença e ausência de NADPH. Serão tomadas amostras em série a partir da misura e incubação no início da incubação e a 5, 15, 30, 45 e 60 minutos após o início da incubação. A concentração do composto na mistura de incubação é determinada através de LC/MS/MS. A percentagem de composto restante após incubação em cada ponto de tempo é calculada através de comparação com a amostragem no início da incubação.
Estabilidade em Plasma de Rato, Cão, Macaco e Humano: Os compostos serão incubados durante até 2 horas em plasma (rato, cão, macaco ou humano) a 37°C. Os compostos são adicionados ao plasma a concentrações finais de 1 e 10 pg/ml. São tomadas aliquot as a 0, 5, 15, 30, 60, e 120 minutos após adicionar o composto. As concentrações de compostos e principais metabolitos em cada ponto de tempo são medidas através de LC/MS/MS.
Avaliação de atividade anti-HCV com base em células: Foi determinada a potência antiviral (EC50) utilizando um ensaio de repórter de replicão HCV com base em Renilla luciferase (RLuc). Para realizar o ensaio para JFH-1 genótipo 1 e 2a, foram dispensadas células de replicão RLuc HCV la estáveis (albergando um replicão H77 com genótipo la dicistrónico que codifica um repórter RLuc), células de replicão RLuc HCV lb estáveis (albergando um replicão Conl com genótipo lb dicistrónico que codifica um repórter RLuc), ou células de replicão JFH-1 Rluc HCV 2a estáveis (albergando um replicão JFH-1 com genótipo 2a dicistrónico que codifica um repórter RLuc; com L31 presente em NS5A) em placas de 384 poços para ensaios de EC50. Para realizar o ensaio para o genótipo 2a (com M31 presente em NS5A) ou 2b, são proporcionados replicões JFH-1 com genótipo quimérico 2a NS5A que codifica um repórter RLuc-Neo e ou o gene NS5A de estirpe J6 com genótipo 2a ou o gene NS5A de estirpe MD2b-1 com genótipo 2b (ambos com M31 presente) respetivamente, foram ou transitoriamente transfetados (t) em células Huh-Lunet ou foram estabelecidos como células de replicão de replicação estável (s) . As células foram ou dispensadas em placas de 384 poços para ensaios de EC50. Para realizar o ensaio para o genótipo 3 e 4, replicões Conl com genótipo quimérico lb NS5A que codifica um repórter Pi-RLuc e ou o gene NS5A de estirpe S52 com genótipo 3a ou o gene NS5A de estirpe ED43 com genótipo 4a (ambos com M31 presente) respetivamente, foram transitoriamente transfetados (t) em células Huh-Lunet, que foram subsequentemente dispensadas em placas de 384 poços. Os compostos foram dissolvidos em DMSO a uma concentração de 10 mM e diluídos em DMSO quer manualmente quer utilizando um instrumento de pipetagem automatizado. Compostos diluídos seriadamente 3 vezes foram ou misturados manualmente com meio de cultura celular e adicionados às células semeadas ou diretamente adicionados às células utilizando um instrumento automatizado. Foi utilizado DMSO como controlo negativo (solvente; sem inibição), e o inibidor de proteases ITMN-191 foi incluído a uma concentração > 100 x EC50 como controlo positivo. 72 horas mais tarde, as células foram lisadas e a atividade de Renilla luciferase quantificada conforme recomendado pelo fabricante (Promega-Madison, WI) . Foi realizada regressão não linear para calcular os valores de EC50.
Para determinar a potência antiviral (EC50) contra mutantes de resistência, foram introduzidas mutações de resistência, incluindo M28T, Q30R, Q30H, Q30E, L31M, Y93C, Y93H, e Y93N no genótipo la de NS5A, Y93H e L31V/Y93H no genõtipo lb de NS5A, e Y93H para o genótipo 3a de NS5A, individualmente em replicões Pi-Rluc la ou Pi-Rluc lb através de mutagénese dirigida ao local. Foi transitoriamente transfetado ARN de replicão de cada mutante resistente em células derivadas de Huh-7 cured-51 e a potência antiviral foi determinada nestas células transfetadas conforme descrito acima.
Estudos Farmacociné ticos de Dose Única IV e PO em Ratos SD: A farmacocinética dos compostos selecionados foi caracterizada em ratos Sprague-Dawley (SD) macho (250-3Q0g) . Neste estudo, dois grupos de ratos SD de raça pura naive (N=3 por grupo, submetidos a jejum durante a noite) receberam o composto selecionado ou como uma infusão intravenosa (IV) (1 mg/kg durante 30 minutos) por meio da veia jugular ou através de gavagem oral (2 mg/kg) . 0 veículo de dosagem intravenosa (IV) foi etanol a 5Í, polietilenoglicol 400 (PEG 400) a 35Í e água a 60Í pH 2,0. 0 veículo de dosagem oral foi etanol a 5Í, PEG 400 a 55Í e tampão citrato a 40Í pH 2,2.
Foram recolhidas amostras de sangue seriadas (aproximadamente 0,3 ml cada) a partir da veia jugular ou outra veia adequada em pontos de tempo especificados. Para o grupo de infusão IV, as amostras de sangue foram recolhidas pré-dose e a 0,25, 0,48, 0,58, 0,75, 1,5, 3, 6, 8, 12 e 24 horas após o início da infusão. Para o grupo oral, as amostras de sangue foram recolhidas pré-dose e a 0,25, 0,50, 1,2, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após a dosagem. As amostras de sangue foram recolhidas em tubos Vacutainer™ contendo EDTA-K3 como o anticoagulante e foram centrifugadas a aproximadamente 4°C para obter plasma. As amostras de plasma foram armazenadas a -20°C até análise através de LC/MS/MS.
Foi desenvolvido um método bioanalítico utilizando cromatografia líquida de alto desempenho acoplada a espectrometria de massa em tandem (LC/MS/MS) para análise do composto selecionado em plasma de rato. A deteção foi realizada utilizando monitorização de reaçao selecionada (SRM); Foram selecionados iões representando a espécie (M+H)+ precursora no quadrupolo 1 (Ql) e colidiram com ãrgon gasoso na células de colisão (Q2) para gerar o ião do produto específico, que foi subsequentemente monitorizado através do quadrupolo 3 (Q3) . Foram preparadas amostras de curva e controlo de qualidade em plasma de rato macho e processadas da mesma forma que as amostras de teste para gerar dados quantitativos.
Foram gerados parâmetros farmacocinéticos utilizando análise farmacocinética não compartimentai (Phoenix WinNonlin, versão 6.3) . Aos valores por debaixo do limite inferior de quantificação (LLOQ) foi atribuído um valor de zero se pré-dose e tratados como ausentes posteriormente. A área sob a curva (AUC) foi calculada utilizando a regra trapezoidal linear. A biodisponibilidade oral (ÍF) foi determinada através de comparação da área sob a curva (AUC) do composto e/ou um metabolito gerado em plasma após administração oral com aquela gerada após administração intravenosa.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, ο IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • US 4816570 A [0023] • US 4968788 A [0023] • US 5663159 A [0023] • US 5792756 A [0023] • WO 2006020276 A [0083] • WO 9615111 A, Hoye, T. [0096]
Documentos de não patente citados na descrição • Antimicrobial Agents and Chemotherapy, September 2010, vol. 54, 3641-3650 [0002] ® McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms. Mc-Graw-Hill Book Company, 1984 [0020] • ELIEL, E. ; WILEN, S. Stereochemistry of Organic
Compounds. John Wiley & Sons, Inc, 1994 [0020] • Design and Application of Prodrugs. BUNDGAARD, HANS. A Textbook of Drug Design and Development. Harwood Academic Publishers, 1991, 113-191 [0022] • FARQUHAR et al. J. Pharm. Sci., 1983, vol. 72, 324 [0023] • THEODORA W. GREENE. Protective Groups in Organic
Chemistry. John Wiley & Sons, Inc, 1991 [0025] • THEODORA W. GREENE. Protective Groups in Organic
Synthesis. John Wiley & Sons, Inc, 1991 [0029] • KOCIENSKI, PHILIP J. Protecting Groups. Georg Thieme Verlag, 1994 [0029] ® Protecting Groups: An Overview. PROTECTING GROUPS. 1-20 [0029] ® Hydroxyl Protecting Groups. PROTECTING GROUPS. 21-94 [0029] • Diol Protecting Groups. PROTECTING GROUPS. 95-117 [00293 ® Carboxyl Protecting Groups. PROTECTING GROUPS. 118-154 [0029] ® Carbonyl Protecting Groups. PROTECTING GROUPS. 155-184 [00293 • Handbook of Pharmaceutical Excipients. 1986 [00423 • Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Co, [00463 • IAN T. HARRISON; SHUYEN GARRISON. Compendium of Organic Synthetic Methods. John Wiley & Sons, 1971, vol. 1 [0083] • IAN T. HARRISON; SHUYEN HARRISON. COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS. 1974, vol. 2 [0083] • LOUIS S. HEGEDUS; LEROY WADE. COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS. 1977, vol. 3 [0083] • LEROY G. WADE, JR. COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS. 1980, vol. 4 [0083] • LEROY G. WADE, JR. COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS. 1984, vol. 5 [0083] • MICHAEL B. SMITH. COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS. vol. 6 [0083] • MARCH, J. Advanced Organic Chemistry. John Wiley & Sons, 1985 [0083] ® Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry. Pergamon Press, 1993, vol. 9 [0083] • Ξ. L. ELIEL; MCGRAW HILL. Stereochemistry of Carbon Compounds, 1962 [0094] • LOCHMULLER, C. H. J. Chromatogr. , 1975, vol. 113 (3) , 283-302 [0094] • ELIEL, E. ; WILEN, S. Stereochemistry of Organic
Compounds. John Wiley & Sons, Inc, 1994, 322 [0096] • JACOB III. J. Org. Chem., 1982, vol. 47, 4165 [0096] ® Chiral Liquid Chromatography, Chapman and Hall, 1989 [0096] • OKAMOTO. J. of Chromatogr., 1990, vol. 513, 375-378 [0096] • WUTS, P. G. M. ; GREENE, T. Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, Inc, 2007 [0098]

Claims (5)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1 . Um cnmnnRfn <ip frSrrmil a ·
    ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
  2. 2 . Um composto de fórmula:
    3. 0 composto ou sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, para utilização no tratamento profilático ou terapêutico de hepatite C.
  3. 4. Uma composição farmacêutica compreendendo o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, e pelo menos um portador farmaceuticamente aceitável.
  4. 5. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, formulada para administração oral.
  5. 6. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, formulada na forma de comprimidos. 1 1 A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4 para utilização no tratamento profilático ou terapêutico de hepatite C.
PT137269361T 2012-05-16 2013-05-15 Compostos antivirais inibidores de hcv ns5a PT2850085T (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261647966P 2012-05-16 2012-05-16
US13/831,116 US20130309196A1 (en) 2012-05-16 2013-03-14 Antiviral compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT2850085T true PT2850085T (pt) 2017-06-26

Family

ID=49581469

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT17160683T PT3239153T (pt) 2012-05-16 2013-05-15 Derivados de 9-(1h-imidazol-5-il)-1,11-di-hidroisocromeno-[4',3':6,7]nafto[1,2-d]imidazole e sua utilização como inibidores da ns5a do vhc
PT137269361T PT2850085T (pt) 2012-05-16 2013-05-15 Compostos antivirais inibidores de hcv ns5a

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT17160683T PT3239153T (pt) 2012-05-16 2013-05-15 Derivados de 9-(1h-imidazol-5-il)-1,11-di-hidroisocromeno-[4',3':6,7]nafto[1,2-d]imidazole e sua utilização como inibidores da ns5a do vhc

Country Status (19)

Country Link
US (5) US20130309196A1 (pt)
EP (2) EP3239153B1 (pt)
JP (2) JP6209209B2 (pt)
KR (2) KR20200017557A (pt)
CN (3) CN109970749A (pt)
AU (3) AU2013262874B2 (pt)
BR (1) BR112014028221B1 (pt)
CA (1) CA2873485C (pt)
EA (2) EA034749B1 (pt)
ES (2) ES2628350T3 (pt)
HK (2) HK1205126A1 (pt)
IL (1) IL235645A0 (pt)
IN (1) IN2014MN02459A (pt)
MX (1) MX362060B (pt)
PL (2) PL3239153T3 (pt)
PT (2) PT3239153T (pt)
SG (2) SG10201703451RA (pt)
SI (2) SI3239153T1 (pt)
WO (1) WO2013173488A1 (pt)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0419345B8 (pt) 2003-05-30 2021-05-25 Gilead Pharmasset Llc uso do (2’r)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-c-metil nucleosídeo e de uma composição farmacêutica que o compreende
KR20200140924A (ko) 2010-11-17 2020-12-16 길리애드 파마셋 엘엘씨 항바이러스 화합물
PT3431477T (pt) 2011-11-16 2020-12-15 Gilead Pharmasset Llc Imidazolilimidazolos condensados como compostos antivirais
US20130309196A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US9233974B2 (en) * 2012-12-21 2016-01-12 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
WO2015030854A1 (en) * 2013-08-27 2015-03-05 Gilead Pharmasset Llc Solid dispersion formulation of an antiviral compound
KR102239196B1 (ko) 2013-08-27 2021-04-12 길리애드 파마셋 엘엘씨 2종의 항바이러스 화합물의 조합 제제
TWI679203B (zh) * 2014-06-11 2019-12-11 美商基利法瑪席特有限責任公司 製備抗病毒化合物之方法
TWI721947B (zh) * 2014-06-11 2021-03-21 美商基利法瑪席特有限責任公司 抗病毒化合物的固態形式
EP3473630B1 (en) * 2014-07-02 2021-01-13 Xavier University Of Louisiana Boron-based prodrug strategy for increased bioavailability and lower-dosage requirements for drug molecules containing at least one phenol (or aromatic hydroxyl) group
SG11201705069YA (en) 2014-12-26 2017-07-28 Univ Emory N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
ES2926579T3 (es) * 2016-05-05 2022-10-27 Laurus Labs Ltd Proceso para la preparación de compuestos intermedios útiles en la preparación de inhibidores del virus de la Hepatitis C (VHC)
US11738013B2 (en) 2016-05-27 2023-08-29 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating hepatitis B virus infections using NS5A, NS5B or NS3 inhibitors
CN108368123B (zh) * 2016-07-08 2021-02-19 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的咪唑基化合物及其药物组合物
CN106220639A (zh) * 2016-07-22 2016-12-14 上海众强药业有限公司 一种维帕他韦中间体新晶型
CN107674064B (zh) * 2016-11-30 2020-03-27 上海博志研新药物技术有限公司 维帕他韦中间体、制备方法及维帕他韦的制备方法
TWI811236B (zh) 2017-08-28 2023-08-11 美商因那塔製藥公司 B型肝炎抗病毒試劑
CN107501280A (zh) * 2017-09-05 2017-12-22 安徽华昌高科药业有限公司 一种维帕他韦的合成方法
GB2590198B (en) 2017-12-07 2022-02-23 Univ Emory N4-hydroxycytidine derivatives and anti-viral uses related thereto
BR112021009854A2 (pt) 2018-11-21 2021-08-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. heterociclos funcionalizados como agentes antivirais
CN111018870B (zh) * 2019-11-29 2021-07-23 南京正济医药研究有限公司 一种维帕他韦中间体的制备方法
WO2021188414A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents
WO2022040058A1 (en) * 2020-08-18 2022-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclopentapyrrole orexin receptor agonists
KR20240012476A (ko) * 2021-05-21 2024-01-29 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 지카 바이러스 저해제로서의 펜타사이클릭 유도체

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816570A (en) 1982-11-30 1989-03-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective groups
US4968788A (en) 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
DE10399025I2 (de) 1990-09-14 2007-11-08 Acad Of Science Czech Republic Wirkstoffvorläufer von Phosphonaten
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
WO2003007945A1 (en) * 2001-07-20 2003-01-30 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
WO2004099241A1 (en) 2003-05-09 2004-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c virus ns5b polymerase inhibitor binding pocket
US7157492B2 (en) 2004-02-26 2007-01-02 Wyeth Dibenzo chromene derivatives and their use as ERβ selective ligands
KR20070034119A (ko) 2004-07-16 2007-03-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 항바이러스 화합물
US7759495B2 (en) 2006-08-11 2010-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8329159B2 (en) 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7659270B2 (en) 2006-08-11 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7741347B2 (en) * 2007-05-17 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
PT2250163E (pt) 2008-02-12 2012-06-01 Bristol Myers Squibb Co Inibidores do vírus da hepatite c
SI2242752T1 (sl) 2008-02-13 2013-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Imidazolil bifnil imidazoli kot hepatitis c virusni inhibitorji
US8147818B2 (en) * 2008-02-13 2012-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8729077B2 (en) 2008-11-28 2014-05-20 Glaxosmithkline Llc Anti-viral compounds, compositions, and methods of use
NZ593808A (en) 2008-12-03 2014-04-30 Presidio Pharmaceuticals Inc Inhibitors of hcv ns5a
US20120040977A1 (en) * 2009-02-23 2012-02-16 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
RU2544010C2 (ru) 2009-02-27 2015-03-10 Энанта Фармасьютикалс, Инк. Ингибиторы вируса гепатита с
EA201190224A1 (ru) 2009-03-27 2012-03-30 Пресидио Фармасьютикалс, Инк. Ингибиторы гепатита c, содержащие конденсированные кольца
CA2760205A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Schering Corporation Fused tricyclic aryl compounds useful for the treatment of viral diseases
CN104211713B (zh) * 2009-05-13 2017-04-12 吉利德制药有限责任公司 抗病毒化合物
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8138215B2 (en) 2009-05-29 2012-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP5795316B2 (ja) 2009-09-04 2015-10-14 ヤンセン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 化合物
US9156818B2 (en) 2009-09-11 2015-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US20120276047A1 (en) 2009-11-25 2012-11-01 Rosenblum Stuart B Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases
US8476225B2 (en) 2009-12-04 2013-07-02 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US8377980B2 (en) 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2010341537A1 (en) 2009-12-22 2012-08-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused Tricyclic Compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2011112429A1 (en) 2010-03-09 2011-09-15 Schering Corporation Fused tricyclic silyl compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2011146401A1 (en) 2010-05-17 2011-11-24 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
CA2800530A1 (en) * 2010-05-28 2011-12-01 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
BR112013004520A2 (pt) 2010-08-26 2016-06-07 Univ Emory inibidores potentes e seletivos do virus da hepatite c
US8999967B2 (en) * 2010-09-29 2015-04-07 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic fused ring inhibitors of hepatitis C
WO2012048421A1 (en) 2010-10-14 2012-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor compounds
KR20200140924A (ko) * 2010-11-17 2020-12-16 길리애드 파마셋 엘엘씨 항바이러스 화합물
WO2012087976A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
PT3431477T (pt) * 2011-11-16 2020-12-15 Gilead Pharmasset Llc Imidazolilimidazolos condensados como compostos antivirais
US20130309196A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US9233974B2 (en) 2012-12-21 2016-01-12 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US20160115175A1 (en) 2016-04-28
CN106432254B (zh) 2018-12-28
PT3239153T (pt) 2019-07-30
KR20200017557A (ko) 2020-02-18
EA201492002A1 (ru) 2015-11-30
EP3239153A1 (en) 2017-11-01
CA2873485C (en) 2020-05-05
JP2017160276A (ja) 2017-09-14
BR112014028221A2 (pt) 2020-10-27
KR20150008908A (ko) 2015-01-23
EP2850085A1 (en) 2015-03-25
EA028026B1 (ru) 2017-09-29
MX362060B (es) 2019-01-07
US10800789B2 (en) 2020-10-13
ES2738012T3 (es) 2020-01-17
JP6408656B2 (ja) 2018-10-17
US20170342085A1 (en) 2017-11-30
AU2013262874B2 (en) 2017-11-02
CA2873485A1 (en) 2013-11-21
IN2014MN02459A (pt) 2015-07-10
US20130309196A1 (en) 2013-11-21
KR102078233B1 (ko) 2020-02-17
SI3239153T1 (sl) 2019-08-30
AU2019204423A1 (en) 2019-07-11
US20190337960A1 (en) 2019-11-07
US9682989B2 (en) 2017-06-20
HK1245262B (zh) 2020-01-10
CN109970749A (zh) 2019-07-05
JP6209209B2 (ja) 2017-10-04
EP3239153B1 (en) 2019-05-08
CN106432254A (zh) 2017-02-22
WO2013173488A1 (en) 2013-11-21
US20140316144A1 (en) 2014-10-23
EA034749B1 (ru) 2020-03-17
AU2013262874A1 (en) 2014-12-11
AU2013262874A2 (en) 2015-01-22
IL235645A0 (en) 2015-02-01
PL2850085T3 (pl) 2017-10-31
JP2015517527A (ja) 2015-06-22
SI2850085T1 (sl) 2017-08-31
CN104487442B (zh) 2016-10-26
MX2014013660A (es) 2015-04-17
ES2628350T3 (es) 2017-08-02
HK1205126A1 (en) 2015-12-11
CN104487442A (zh) 2015-04-01
AU2017248566A1 (en) 2017-11-09
BR112014028221B1 (pt) 2022-05-03
EA201790963A1 (ru) 2018-02-28
PL3239153T3 (pl) 2019-09-30
SG10201703451RA (en) 2017-06-29
EP2850085B1 (en) 2017-03-15
SG11201407533SA (en) 2014-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT2850085T (pt) Compostos antivirais inibidores de hcv ns5a
EP2935279B1 (en) Antiviral compounds
ES2544107T3 (es) Imidazolilimidazoles condensados como compuestos antivirales
AU2013262784B2 (en) Antiviral compounds with an imidazole - biphenyl - imidazole core
AU2015274863B2 (en) Antiviral compounds