KR102078233B1 - 항바이러스성 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 개시는 항바이러스성 화합물, 상기 화합물을 함유하는 조성물 및 상기 화합물의 투여를 포함하는 치료 방법 뿐 아니라, 상기 화합물의 제조에 유용한 공정 및 중간체에 관한 것이다.

Description

항바이러스성 화합물 {ANTIVIRAL COMPOUNDS}
본 출원은 2013 년 3 월 14 자 제출된 미국 특허출원 제 13/831,116 호, 및 2012 년 5 월 16 일자 제출된 미국 가출원 제 61/647,966 호에 대한 우선권 주장으로, 상기 두 가지 출원의 전문은 본원에 참조로서 인용된다.
C 형 간염은 간 질환으로 특징되는 간의 만성 바이러스성 질환으로서 알려져있다. 간을 표적으로 하는 약물이 널리 사용되고, 효능을 나타내고 있지만, 독성 및 기타 부작용이 이의 유용성을 제한하고 있다. C 형 간염 바이러스 (HCV) 의 억제제는 HCV 에 의한 감염의 발생 및 진행을 제한할 뿐 아니라 HCV 에 대한 진단 검정에서 유용하다.
이에 신규한 HCV 치료제가 요구되고 있다. 특히, HCV 유전자형 (예컨대, 유전자형 1a, 1b, 2a, 3a, 4a) 에 대항하여 광범위한 활성을 갖는 HCV 치료제가 요구되고 있다. 또한, 바이러스 내성에 덜 민감한 제제가 특히 요구되고 있다. 억제제에 대한 내성 돌연변이는 유전자형 1a 및 1b 에 대한 HCV NS5A 에 대하여 [Antimicrobial Agents and Chemotherapy, September 2010, Volume 54, p. 3641-3650] 에 기재되어 있다.
[요약]
일 구현예에서, 본 개시는 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공한다:
E1a-V1a-C(=O)-P1a-W1a-P1b-C(=O)-V1b-E1b (I)
[식 중,
W1a 는
Figure 112014120446354-pct00001
이고,
W1a 는 할로, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
Y5 는 -O-CH2-, -CH2-O-, -O-C(=O)- 또는 -C(=O)-O- 이고; X5 는 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH- 이고;
E1a 는 -N(H)(알콕시카르보닐), -N(H)(시클로알킬카르보닐) 또는 -N(H)(시클로알킬옥시카르보닐) 이거나; 또는 E1a-V1a 는 함께 R9a 이고;
E1b 는 -N(H)(알콕시카르보닐), -N(H)(시클로알킬카르보닐) 또는 -N(H)(시클로알킬옥시카르보닐) 이거나; 또는 E1b-V1b 는 함께 R9b 이고;
V1a 및 V1b 는 각각 하기로부터 독립적으로 선택되고:
Figure 112014120446354-pct00002
;
P1a 는 하기로부터 선택되고:
Figure 112014120446354-pct00003
;
P1b 는 하기로부터 선택되고:
Figure 112014120446354-pct00004
;
R9a 및 R9b 는 각각 하기로부터 독립적으로 선택되며:
Figure 112014120446354-pct00005
;
단, Y5 가 -O-CH2- 또는 -CH2-O- 인 경우, 하기 (1) 내지 (3) 중 적어도 하나가 일어남:
(1) V1a 및 V1b 중 적어도 하나는 (af), (ag), (ah), (ai), (aj), (ak), (al), (am), (an), (ao), (ap) 또는 (aq) 로부터 선택되거나; 또는
(2) P1a 는 (be), (bf), (bg), (bh), (bi), (bj), (bk), (bl), (bm), (bn), (bo), (bq) 또는 (br) 로부터 선택되거나; 또는
(3) P1b 는 (be), (bf), (bg), (bh), (bi), (bj), (bk), (bl), (bm), (bn), (bo), (bp), (bq) 또는 (br) 로부터 선택됨].
본 개시는 또한 동위원소로 농축된 화합물을 제공하며, 이는 상기 화합물 중 하나 이상의 위치에서 농축된 동위원소를 포함하는 본 개시의 화합물이다.
본 발명의 개시는 또한 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 개시는 또한 C 형 간염 (HCV) 의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물을 제공한다. 일 구현예에서, 상기 조성물은 HCV 치료를 위한 하나 이상의 부가적인 치료제를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제는 리바비린 (ribavirin), NS3 프로테아제 억제제, HCV NS5B 폴리머라아제의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, 알파-글루코시다아제 1 억제제, 간장보호제 (hepatoprotectant), HCV 폴리머라아제의 비(非)뉴클레오시드 억제제 또는 이들의 조합물로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 조성물은 HCV NS5B 폴리머라아제의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제를 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 상기 HCV NS5B 폴리머라아제의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제는 리바비린, 비라미딘 (viramidine), 레보비린 (levovirin), L-뉴클레오시드 또는 이사토리빈 (isatoribine) 으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 하나 이상의 HCV NS5B 폴리머라아제의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 일 구현예에서, 상기 조성물은 인터페론, PEG화 (pegylated) 인터페론, 리바비린 또는 이들의 조합물을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 상기 HCV NS5B 폴리머라아제의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제는 소포스부비르 (sofosbuvir) 이다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 하나 이상의 NS3 프로테아제 억제제, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 일 구현예에서, 상기 조성물은 소포스부비르를 추가로 포함한다.
본 발명의 개시는 또한 인터페론 또는 PEG화 인터페론을 추가로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 개시는 또한 뉴클레오시드 유사체를 추가로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 개시는 또한 상기 뉴클레오시드 유사체가 리바비린, 비라미딘, 레보비린, L-뉴클레오시드 및 이사토리빈으로부터 선택되고, 상기 인터페론이 α-인터페론 또는 PEG화 α-인터페론인 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 개시는 또한 C 형 간염의 치료 방법으로서, 본 개시의 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약학적 조성물을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 개시는 또한 HCV 의 억제 방법으로서, HCV 를 억제하는데 유효한 본 개시의 화합물의 소정량을 HCV 활성 관련 증상으로 고통받는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 개시는 또한 의학적 치료법에 사용하기 위한 (예컨대 HCV 활성의 억제 또는 HCV 활성 관련 증상의 치료에 사용하기 위한) 본 개시의 화합물, 뿐 아니라 포유동물에서 HCV 억제 또는 HCV 활성 관련 증상의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 본 개시의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 개시는 또한 본 개시의 화합물의 제조에 유용한 본원에 개시된 합성 방법 및 신규한 중간체를 제공한다. 본 개시의 화합물 중 일부는 또 다른 본 개시의 화합물을 제조하는데 유용하다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 C 형 간염 또는 C 형 간염 관련 장애의 예방 또는 치료적 처치에 사용하기 위한, 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 샘플에서의 HCV 활성 억제 방법으로서, 본 개시의 화합물로 샘플을 치료하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
화학식 (I) 의 화합물이 몇몇의 HCV 유전자형에 대항하여 유용한 활성을 갖는다는 것을 발견하였다. 또한, 특정한 화학식 (I) 의 화합물은, 예컨대 GT1 에서 내성 변이체에 대항하여 유의한 효능을 나타낸다.
이하, 본 개시의 특정한 구현예에 대하여 상세하게 언급될 것이며, 이의 예는 구조 및 화학식을 동반하여 예시된다. 본 개시가 열거된 구현예와 함께 기재되는 경우, 이는 본 개시를 이러한 구현예로 제한하려는 의도가 아니라고 이해되어야 할 것이다. 이와는 반대로, 본 개시는 모든 대체, 변형 및 등가형을 포함하는 것으로 의도되며, 이는 구현예에 의해 정의된 바와 같은 본 개시의 범위 내에 포함될 것이다.
화합물
본원의 화학식 (I) 에 정의된 "P" 기 (예컨대 P1a 및 P1b) 는 화학식 (I) 의 -C(=O)- 와의 하나의 결합 및 W1a 기와의 하나의 결합을 갖는다. 상기 P 기의 질소는 화학식 (I) 의 -C(=O)- 기에 연결되고, 상기 P 기의 탄소는 W1a 기에 연결되는 것으로 이해된다.
Figure 112014120446354-pct00006
W1a 기 중에, Y5 기가 존재한다. Y5 기가 -O-CH2- 또는 -CH2-O- 기로서 정의되는 경우, Y5 기는 방향성을 갖는다. 상기 Y5 기는 각각 도시된 바와 같이, 동일하게 왼쪽에서 오른쪽으로의 방향성으로 W1a 기에 연결된다. 따라서, 예를 들어, Y5 가 -O-CH2- 인 경우, 바로 하기 구조가 의도된다:
Figure 112014120446354-pct00007
.
예를 들어, Y5 가 -CH2-O- 인 경우, 바로 하기 구조가 의도된다:
Figure 112014120446354-pct00008
.
구조 I 에서, W1a 기는 I 및 W1a 에 도시된 바와 같이 왼쪽에서 오른쪽으로의 방향성을 갖는다.
E1a-V1a-C(=O)-P1a-W1a-P1b-C(=O)-V1b-E1b (I)
[식 중,
W1a 는
Figure 112014120446354-pct00009
임].
예를 들어, P1a 기는 W1a 의 이미다졸 기에 연결되고, P1b 기는 W1a 의 펜타시클릭 고리 시스템에 연결된다.
"알킬" 은 노르말 (normal), 2 차, 3 차 또는 시클릭 탄소 원자를 함유하는 C1-C18 탄화수소이다. 예로는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3 및 시클로프로필메틸
Figure 112014120446354-pct00010
이다.
"알케닐" 은 하나 이상의 불포화 부위 (즉 탄소-탄소, sp 2 이중 결합) 를 갖는, 노르말, 2 차, 3 차 또는 시클릭 탄소 원자를 함유하는 C2-C18 탄화수소이다. 예로는, 비제한적으로, 에틸렌 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2), 시클로펜테닐 (-C5H7) 및 5-헥세닐 (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2) 이 포함된다.
"알키닐" 은 하나 이상의 불포화 부위 (즉 탄소-탄소, sp 삼중 결합) 를 갖는, 노르말, 2 차, 3 차 또는 시클릭 탄소 원자를 함유하는 C2-C18 탄화수소이다. 예로는, 비제한적으로, 아세틸렌 (-C≡CH) 및 프로파르길 (-CH2C≡CH) 이 포함된다.
"알킬렌" 은 모 (parent) 알칸의 동일 또는 2 개의 상이한 탄소 원자로부터 2 개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 2 개의 1 가 라디칼 중심을 갖는, 탄소수 1-18 의 포화, 분지쇄 또는 직쇄 또는 시클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 전형적인 알킬렌 라디칼에는, 비제한적으로, 메틸렌 (-CH2-) 1,2-에틸 (-CH2CH2-), 1,3-프로필 (-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸 (-CH2CH2CH2CH2-) 등이 포함된다.
"알케닐렌" 은 모 알켄의 동일 또는 2 개의 상이한 탄소 원자로부터 2 개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 2 개의 1 가 라디칼 중심을 갖는, 탄소수 2-18 의 불포화, 분지쇄 또는 직쇄 또는 시클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 전형적인 알케닐렌 라디칼에는, 비제한적으로, 1,2-에틸렌 (-CH=CH-) 이 포함된다.
"알키닐렌" 은 모 알킨의 동일 또는 2 개의 상이한 탄소 원자로부터 2 개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 2 개의 1 가 라디칼 중심을 갖는, 탄소수 2-18 의 불포화, 분지쇄 또는 직쇄 또는 시클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 전형적인 알키닐렌 라디칼에는, 비제한적으로, 아세틸렌 (-C≡C-), 프로파르길 (-CH2C≡C-) 및 4-펜티닐 (-CH2CH2CH2C≡CH) 이 포함된다.
본원에서 사용된 바, 용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시" 는 산소 원자를 통해 모 분자 부분에 부착된 알킬기를 의미한다.
본원에서 사용된 바, 용어 "알콕시카르보닐" 는 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 알콕시기를 의미한다.
본원에서 사용된 바, 용어 "시클로알킬" 은 탄소수 3 내지 7 이고, 헤테로원자를 갖지 않는 포화 모노시클릭, 탄화수소 고리 시스템을 의미한다. 시클로알킬의 대표적인 예로는, 비제한적으로, 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다. 본 발명의 개시의 시클로알킬기는 알콕시, 알킬, 아릴, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로시클릴, 히드록시, 히드록시알킬, 니트로 및 -NRxRy 로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아릴 및 상기 헤테로시클릴은 추가로 알콕시, 알킬, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된다.
본원에서 사용된 바, 용어 "시클로알킬카르보닐" 은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 시클로알킬기를 의미한다.
본원에서 사용된 바, 용어 "시클로알킬옥시" 는 산소 원자를 통해 모 분자 부분에 부착된 시클로알킬기를 의미한다.
본원에서 사용된 바, 용어 "시클로알킬옥시카르보닐" 은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 시클로알킬옥시기를 의미한다.
"아릴" 은 모 방향족 고리 시스템의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된, 탄소수 6-20 의 1 가 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 전형적인 아릴기에는, 비제한적으로, 벤젠, 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 바이페닐 등으로부터 유도된 라디칼이 포함된다.
"아릴알킬" 은 탄소 원자, 통상적으로 말단 또는 sp 3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 아릴 라디칼로 대체된, 비(非)시클릭 알킬 라디칼을 의미한다. 전형적인 아릴알킬에는, 비제한적으로, 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등이 포함된다. 상기 아릴알킬기는 탄소수 6 내지 20 인 것으로, 예컨대 상기 아릴알킬기의 알킬 부분 (알카닐, 알케닐 또는 알키닐기 포함) 은 탄소수 1 내지 6 이고, 아릴 부분은 탄소수 5 내지 14 다.
"치환된 알킬", "치환된 아릴" 및 "치환된 아릴알킬" 은 각각, 하나 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 비(非)수소 치환기로 대체된 알킬, 아릴 및 아릴알킬을 의미한다. 전형적인 치환기에는, 비제한적으로: 할로 (예컨대 F, Cl, Br, I), -R, -OR, -SR, -NR2, -CF3, -CCl3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)C(=O)R, -C(=O)R, -OC(=O)R, -C(O)OR, -C(=O)NRR, -S(=O)R, -S(=O)2OR, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NRR 이 포함되고, R 은 각각 독립적으로 -H, 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로사이클이다. 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌기 또한 유사하게 치환될 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물의 특정한 부분의 언급에서, 용어 "임의로 치환된" (예컨대, 임의로 치환된 아릴기) 은 0, 1, 2 또는 그 이상의 치환기를 갖는 부분을 의미한다.
고리 구조 내 부호 "----" 는 결합이 단일 또는 이중 결합인 것을 의미한다. 비제한적인 예에서,
Figure 112014120446354-pct00011
는
Figure 112014120446354-pct00012
또는
Figure 112014120446354-pct00013
일 수 있다.
본원에서 사용된 바, "할로알킬" 에는 하나 이상의 할로겐 (예컨대 F, Cl, Br 또는 I) 으로 치환된 알킬기가 포함된다. 할로알킬의 대표적인 예로는 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸이 포함된다.
본원에서 사용된 바 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴" 에는 예를 들면, 비제한적으로, [Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), 특히 Chapters 1, 3, 4, 6, 7 및 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 에서 현재), 특히 Volumes 13, 14, 16, 19 및 28; 및 J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566] 에 기재된 이러한 헤테로사이클이 포함된다. 일 특정 구현예에서, "헤테로사이클" 에는 본원에서 정의된 바와 같은 "카르보사이클" 이 포함되고, 여기서 하나 이상의 (예컨대 1, 2, 3 또는 4 개) 탄소 원자는 헤테로원자 (예컨대 O, N 또는 S) 로 대체된다. 용어 헤테로사이클에는 또한 "헤테로아릴" 이 포함되고, 이는 하나 이상의 헤테로시클릭 고리가 방향족인 헤테로사이클이다.
헤테로사이클의 예로는, 예를 들면, 비제한적으로, 피리딜, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜 (피페리딜), 티아졸릴, 테트라히드로티오페닐, 황 산화된 테트라히드로티오페닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 아조시닐, 트리아지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 티에닐, 티안트레닐, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 잔테닐, 페녹사티닐, 2H-피롤릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4H-카르바졸릴, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 푸라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 옥스인돌릴, 벤즈옥사졸리닐, 이사티노일 및 비스-테트라히드로푸라닐:
Figure 112014120446354-pct00014
이 포함된다.
예를 들면, 비제한적으로, 탄소 결합 헤테로사이클은 피리딘의 2, 3, 4, 5 또는 6 위치, 피리다진의 3, 4, 5 또는 6 위치, 피리미딘의 2, 4, 5 또는 6 위치, 피라진의 2, 3, 5 또는 6 위치, 푸란, 테트라히드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라히드로피롤의 2, 3, 4 또는 5 위치, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 2, 4 또는 5 위치, 이속사졸, 피라졸 또는 이소티아졸의 3, 4 또는 5 위치, 아지리딘의 2 또는 3 위치, 아제티딘의 2, 3 또는 4 위치, 퀴놀린의 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 위치 또는 이소퀴놀린의 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 위치에서 결합된다. 보다 더욱 통상적으로, 탄소 결합 헤테로사이클에는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 6-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 또는 5-티아졸릴이 포함된다.
예를 들면, 비제한적으로, 질소 결합 헤테로사이클은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 1 위치, 이소인돌 또는 이소인돌린의 2 위치, 모르폴린의 4 위치 및 카르바졸 또는 β-카르볼린의 9 위치에서 결합된다. 보다 더욱 통상적으로, 질소 결합 헤테로사이클에는 1-아지리딜, 1-아제티딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴 및 1-피페리디닐이 포함된다.
"카르보사이클" 은 탄소수 약 25 이하의 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 의미한다. 통상적으로, 카르보사이클은 모노사이클로서 탄소수 약 3 내지 7, 바이사이클로서 탄소수 약 7 내지 12 및 폴리사이클로서 탄소수 약 25 이하를 갖는다. 모노시클릭 카르보사이클은 통상적으로 3 내지 6 개의 고리 원자, 보다 더욱 통상적으로 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖는다. 바이시클릭 카르보사이클은 통상적으로, 7 내지 12 개의 고리 원자 (예컨대 바이시클로[4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배열됨), 또는 9 또는 10 개의 고리 원자 (바이시클로[5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배열됨) 를 갖는다. 용어 카르보사이클에는 포화 또는 불포화 카르보사이클인 "시클로알킬" 이 포함된다. 모노시클릭 카르보사이클의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐, 페닐, 스피릴 및 나프틸이 포함된다.
본원에서 사용된 바, 용어 "아미노" 는 -NH2 를 의미한다.
용어 "키랄" 은 거울상 파트너와 겹쳐지지 않는 특성을 갖는 분자를 의미하고, 반면 용어 "아키랄 (achiral)" 은 이의 거울상 파트너와 겹쳐지는 분자를 의미한다.
용어 "입체이성질체" 는 동일한 화학적 구성을 갖지만, 공간에서 원자 또는 기의 배열이 상이한 화합물을 의미한다.
"부분입체이성질체" 는 키랄성의 둘 이상의 중심을 갖고, 이의 분자가 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 의미한다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 특성, 예컨대 용융점, 비등점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물은 고해상도 분석 절차, 예컨대 전기영동법 및 크로마토그래피로 분리될 수 있다.
"거울상이성질체" 는 서로의 거울상이 겹쳐지지 않는 화합물의 2 가지 입체이성질체를 의미한다.
용어 "치료" 또는 "치료하는 것" 은 확장되어, 질환 또는 증상의 발생을 예방, 질환 또는 증상을 억제, 질환 또는 증상을 제거 및/또는 질환 또는 증상의 하나 이상의 징후를 완화시키는 것에 관한 것이다.
본원에서 사용된 입체화학적 정의 및 규약은 일반적으로 [S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York] 를 따른다. 수많은 유기 화합물이 광학적 활성 형태로 존재하며, 즉, 이들은 평면-편광의 평면을 회전시킬 수 있다. 광학적 활성 화합물의 기재에서, 접두어 (D 및 L) 또는 (R 및 S) 는 이의 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배치를 표시하기 위해 사용된다. 접두어 d 및 l 또는 (+) 및 (-) 는 상기 화합물에 의한 평면-편광의 회전의 신호를 지정하기 위해 이용되며, (-) 또는 l 은 상기 화합물이 좌선성 (levorotatory) 이라는 것을 의미한다. (+) 또는 d 를 접두어로 갖는 화합물은 우선성 (dextrorotatory) 이다. 제시된 화학 구조에 있어서, 이의 입체이성질체는 서로가 거울상인 경우를 제외하고는 동일하다. 특정 입체이성질체는 또한 거울상이성질체로서 언급될 수 있고, 상기 이성질체의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물로 불린다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로서 언급되고, 이는 화학 반응 또는 공정에서 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우 발생할 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체" 는 광학 활성이 없는, 2 개의 거울상이성질체 종의 등몰의 혼합물을 의미한다. 본 개시에는 본원에 기재된 화합물의 모든 입체이성질체가 포함된다.
전구약물
본원에서 사용된 바, 용어 "전구약물" 은 생물계에 투여될 때, HCV 활성을 억제하는 본 개시의 화합물 ("활성 억제성 화합물") 을 생성하는 임의의 화합물을 의미한다. 상기 화합물은 하기 반응의 결과로서, 전구약물로부터 형성될 수 있다: (i) 자발적 화학 반응(들), (ii) 효소 촉매화된 화학 반응(들), (iii) 광분해 및/또는 (iv) 대사성 화학 반응(들).
"전구약물 부분" 은 대사과정 중에, 전체적으로, 세포 내에서, 가수분해, 효소적 절단에 의해 또는 일부 기타 방법에 의해 활성 억제성 화합물로부터 분리되는 불안정한 관능기를 의미한다 (Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrug" in A Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191). 본 개시의 전구약물 화합물을 이용한 효소적 활성화 메카니즘이 가능한 효소에는, 비제한적으로, 아미다아제, 에스테라아제, 미생물 효소, 포스포리파아제, 콜린에스테라아제 및 포스파아제가 포함된다. 전구약물 부분은 용해도, 흡수 및 친유성을 증진시켜, 약물 전달, 생체이용률 및 효능을 최적화는 것으로 간주될 수 있다. 전구약물 부분에는 활성 대사산물 또는 약물 그 자체가 포함될 수 있다.
전형적인 전구약물 부분에는 가수분해적으로 민감한 또는 불안정한 아실옥시메틸 에스테르 -CH2OC(=O)R99 및 아실옥시메틸 카르보네이트 -CH2OC(=O)OR99 가 포함되고, 여기서 R99 는 C1-C6 알킬, C1-C6 치환된 알킬, C6-C20 아릴 또는 C6-C20 치환된 아릴이다. 상기 아실옥시알킬 에스테르는 처음에는 카르복실산을 위한 전구약물 전략으로서 사용되었고, 그 후 포스페이트 및 포스포네이트에 적용되었다 [Farquhar et al. (1983) J. Pharm. Sci. 72: 324; 또한 미국 특허 제 4816570, 4968788, 5663159 및 5792756 호]. 그 후에, 상기 아실옥시알킬 에스테르는 세포 멤브레인을 통해 포스폰산을 전달하고, 경구적 생체이용률 증진시키는데 사용되었다. 상기 아실옥시알킬 에스테르의 유사 변이체인, 알콕시카르보닐옥시알킬 에스테르 (카르보네이트) 는 또한 본 개시의 조합물의 화합물에서 전구약물 부분으로서 경구적 생체이용률을 증진시킬 수 있다. 전형적인 아실옥시메틸 에스테르는 피발로일옥시메톡시, (POM) -CH2OC(=O)C(CH3)3 이다. 전형적인 아실옥시메틸 카르보네이트 전구약물 부분은 피발로일옥시메틸카르보네이트 (POC) -CH2OC(=O)OC(CH3)3 이다.
보호기
본 개시의 맥락에서, 보호기에는 전구약물 부분 및 화학적 보호기가 포함된다.
"보호기" 는 상기 관능기의 특성 또는 상기 화합물 전체의 특성을 차폐 또는 변경하는 화합물의 부분을 의미한다. 화학적 보호기 및 보호/탈보호를 위한 전략은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예컨대, [Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991] 참조. 보호기는 종종 특정한 관능기의 반응성을 차폐하고, 목적하는 화학 반응의 효율성 면에서 도움을 주기 위하여, 예컨대 순서화 및 계획된 방식으로 화학적 결합을 생성 및 분해하는데 이용된다. 화합물의 관능기의 보호는 보호된 관능기의 반응성 이외의 기타 물리적 특성, 예컨대 극성, 친유성 (소수성) 및 통상의 분석 도구에 의해 측정될 수 있는 기타 특성을 변경한다. 화학적으로 보호된 중간체는 그 자체가 생물학적으로 활성 또는 불활성일 수 있다.
보호된 화합물은 또한 시험관내 및 생체내에서, 변경된 및 일부 경우에서는, 최적화된 특성, 예컨대 세포 멤브레인의 통과 및 효소적 열화 또는 격리에 대한 내성을 나타낼 수 있다. 이러한 역할에서, 의도된 치료적 효과를 갖는 보호된 화합물은 전구약물로서 언급될 수 있다. 보호기의 또 다른 기능은 생체내에서 전구약물의 전환 시 모 약물이 방출되는 것에 의해, 모 약물을 전구약물로 전환시키는 것이다. 활성 전구약물이 모 약물보다 더욱 효과적으로 흡수될 수 있기 때문에, 전구약물은 생체내에서 모 약물보다 더 뛰어난 효능을 가질 수 있다. 보호기는 화학적 중간체의 경우 시험관내에서, 또는 전구약물의 경우 생체내에서 제거된다. 화학적 중간체에 있어서, 탈보호 후 수득 생성물, 예컨대 알코올이 생리학적으로 허용가능한 것이 특히 중요한 것은 아니지만, 일반적으로 상기 생성물이 약리학적으로 무해한 경우가 더욱 바람직하다.
보호기는 이용가능하고, 통상적으로 공지 및 사용되고 있으며, 본 개시의 화합물을 제조하는 합성 절차, 즉 경로 또는 방법 중 보호된 기와 관련된 부 반응을 방지하기 위해 임의로 사용된다. 대부분, 보호될 기의 종류, 보호하는 시점 및 화학적 보호기 "PG" 의 성질에 대한 결정은 대항하여 보호되어야 하는 반응의 화학 (예컨대 산성, 염기성, 산화성, 환원성 또는 기타 조건) 및 합성의 의도된 방향에 따라 달라질 것이다. PG 는 상기 화합물이 다수의 PG 로 치환되는 경우 동일할 필요가 없고, 일반적으로 동일하지 않다. 일반적으로, PG 는 관능기, 예컨대 카르복실, 히드록실, 티오 또는 아미노기를 보호하여, 부 반응을 방지하거나, 그렇지 않으면 합성 효율을 용이하게 하기 위해 사용될 수 있다. 유리된 탈보호된 기를 수득하기 위한 탈보호의 순서는 합성의 의도된 방향 및 접하게 되는 반응 조건에 따라 달라지고, 당업자에 의해 결정되는 바와 같이 임의의 순서로 일어날 수 있다.
본 개시의 화합물의 각종 관능기는 보호될 수 있다. 예를 들어, -OH 기 (히드록실, 카르복실산, 포스폰산 또는 기타 관능기에 있에서) 를 위한 보호기에는 "에테르- 또는 에스테르-형성기" 가 포함된다. 에테르- 또는 에스테르-형성기는 본원에서 제시된 합성 반응식에서 화학적 보호기로서 기능할 수 있다. 하지만, 당업자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 일부 히드록실 및 티오 보호기는 에테르- 도 에스테르-형성기도 아니며, 하기 논의되는 아미드가 포함된다.
다수의 히드록실 보호기 및 아미드-형성기 및 해당 화학적 절단 반응은 [Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, ISBN 0-471-62301-6) ("Greene")] 에 기재되어 있다. 또한 [Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994)] 참조, 이의 전체는 본원에 참조로서 인용됨. 특히, Chapter 1, Protecting Groups: An Overview, pages 1-20, Chapter 2, Hydroxyl Protecting Groups, pages 21-94, Chapter 3, Diol Protecting Groups, pages 95-117, Chapter 4, Carboxyl Protecting Groups, pages 118-154, Chapter 5, Carbonyl Protecting Groups, pages 155-184. 카르복실산, 포스폰산, 포스포네이트, 술폰산 및 산을 위한 기타 보호기는 하기 제시된 바와 같이 Greene 을 참조한다.
입체이성질체
본 개시의 화합물은 키랄 중심, 예컨대 키랄 탄소 또는 포스포러스 원자를 가질 수 있다. 따라서, 본 개시의 화합물에는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 회전장애이성질체 (atropisomer) 를 비롯한, 모든 입체이성질체가 포함된다. 또한, 본 개시의 화합물에는 임의의 또는 모든 비대칭, 키랄 원자에서 농축된 또는 분리된 광학 이성질체가 포함된다. 다시 말해서, 상기 서술로부터 명백한 키랄 중심은 비(非)라세미 또는 라세미 혼합물로서 제공된다. 라세미 및 부분입체이성질체 혼합물 둘 모두 뿐 아니라, 실질적으로 이의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 파트너가 유리된, 단리된 또는 합성된 개별적인 광학 이성질체 전부 본 발명의 범위에 속한다. 상기 라세미 혼합물은 널리 공지된 기술, 예를 들어 광학적 활성 부가물, 예컨대 산 또는 염기와 함께 형성된 부분입체이성질체 염을 분리하고, 이어서 광학적 활성 물질로 다시 전환시키는 방법을 통해, 이의 개별적인, 실질적으로 광학적으로 순수한 이성질체로 분리된다. 대부분의 경우, 목적하는 광학 이성질체는 목적하는 출발 물질의 적당한 입체이성질체로부터 입체특이적 반응을 통해 또는 거울상이성질선택적 반응을 통해 합성된다.
본 개시의 화합물은 또한 특정한 경우 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 단지 하나의 호변이성질체만이 도시될 수 있지만, 상기와 같은 모든 형태가 본 개시의 범위에 속하는 것으로 고려된다. 예를 들어, 엔-아민 호변이성질체는 푸린, 피리미딘, 이미다졸, 구아니딘, 아미딘 및 테트라졸 시스템으로 존재할 수 있고, 이의 가능한 모든 호변이성질체 형태는 본 개시의 범위에 속한다.
염 및 수화물
본 개시의 화합물의 생리학적으로 또는 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 적당한 염기, 예컨대 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨), 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘), 암모늄 및 NX4 + (식 중 X 는 C1-C4 알킬임) 로부터 유도된 염이 포함된다. 수소 원자 또는 아미노기의 생리학적으로 허용가능한 염에는 유기 카르복실산, 예컨대 아세트산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 말론산, 말산, 이세티온산, 락토비온산 및 숙신산; 유기 술폰산, 예컨대 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산; 및 무기산, 예컨대 염산, 황산, 인산 및 술팜산의 염이 포함된다. 히드록시기 화합물의 생리학적으로 허용가능한 염에는 적합한 양이온, 예컨대 Na+ 및 NX4 + (식 중 X 는 H 또는 C1-C4 알킬기로부터 독립적으로 선택됨) 과 조합된 상기 화합물의 음이온이 포함된다.
치료적 용도를 위하여, 본 개시의 화합물의 활성 성분의 염은 통상적으로 생리학적으로 허용가능할 수 있고, 즉 이들은 생리학적으로 허용가능한 산 또는 염기로부터 유도된 염일 수 있다. 하지만, 생리학적으로 허용가능하지 않은 산 또는 염기의 염은 또한, 예를 들어 생리학적으로 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에서, 그 용도가 확인될 수 있다. 생리학적으로 허용가능한 산 또는 염기로부터 유도되거나 유도되지 않은 모든 염은, 본 개시의 범위에 속한다.
금속염은 통상적으로 금속 수산화물과 본 개시의 화합물과의 반응에 의해 제조된다. 이러한 방식으로 제조되는 금속염의 예는 Li+, Na+ 및 K+ 를 함유하는 염이다. 용해성이 낮은 금속염은 적합한 금속 화합물의 첨가에 의해 용해성이 우수한 염의 용액으로부터 침전될 수 있다.
또한, 염은 특정한 유기 및 무기산, 예컨대 HCl, HBr, H2SO4, H3PO4 또는 유기 술폰산의, 염기성 중심, 통상적으로 아민 또는 산성기에의 산 첨가에 의해 형성될 수 있다. 최종적으로, 본원의 조성물은 비(非)이온화된 형태 뿐 아니라, 양쪽성 이온 형태 및 화학량론적 양의 물과 조합된 수화물 형태의 본 개시의 화합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
모 화합물과 하나 이상의 아미노산과의 염은 또한 본 개시의 범위에 포함된다. 아미노산은 통상적으로 염기성 또는 산성기 (예컨대 리신, 아르기닌 또는 글루탐산) 또는 중성기 (예컨대 글리신, 세린, 트레오닌, 알라닌, 이소류신 또는 류신) 을 갖는 측쇄를 포함하지만, 임의의 천연 또는 비(非)천연 아미노산, 특히 단백질 성분으로서 확인된 천연 발생적 아미노산이 적합하다.
HCV 억제 방법
본 개시의 또 다른 측면은 HCV 를 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 본 개시의 화합물 또는 조성물로 처리하는 단계를 포함하는, HCV 활성의 억제 방법에 관한 것이다.
본 개시의 처리 단계는 본 개시의 화합물을 상기 샘플에 첨가하는 것을 포함하거나, 상기 조성물의 전구체를 상기 샘플에 첨가하는 것을 포함한다. 상기 첨가 단계는 상기 기재된 바와 같은 임의의 투여 방법을 포함한다.
요구되는 경우, 상기 화합물의 적용 후 HCV 의 활성은 HCV 활성을 검출하는 직접 및 간접적인 방법을 비롯한, 임의의 방법에 의해 관찰될 수 있다. HCV 활성을 측정하는 정량적, 정성적 및 반정량적 방법이 모두 고려된다. 통상적으로, 상기 기재된 바와 같은 스크리닝 방법 중 하나가 적용되지만, 임의의 기타 방법, 예컨대 생체의 생리학적 특성의 관찰 또한 적용가능하다.
다수의 유기체는 HCV 를 함유한다. 본 개시의 화합물은 동물 또는 인간에서의 HCV 활성 관련 증상의 치료 또는 예방에 유용하다.
하지만, HCV 활성을 억제할 수 있는 화합물의 스크리닝에서, 효소 검정의 결과는 세포 배양 검정과 항상 상관관계가 있지 않을 수 있다는 것을 명심해야 한다. 따라서, 세포 기반 검정이 통상적으로 제 1 차적 스크리닝 도구여야 한다.
약학적 제형
본 개시의 화합물은 통상의 실시에 따라 선택될 수 있는, 통상적인 담체 및 부형제와 함께 제형화된다. 정제는 부형제, 활택제, 충전제, 결합제 등을 함유할 수 있다. 수성 제형은 무균 형태로 제조되고, 경구 투여 이외의 방법에 의한 전달이 의도되는 경우, 일반적으로 등장성일 수 있다. 모든 제형은 임의로 부형제, 예컨대 [Handbook of Pharmaceutical Exipients (1986)] 에 제시된 것들을 함유할 수 있다. 부형제에는 아스코르브산 및 기타 항산화제, 킬레이트제, 예컨대 EDTA, 탄수화물, 예컨대 덱스트린, 히드록시알킬셀룰로오스, 히드록시알킬메틸셀룰로오스, 스테아르산 등이 포함된다. 상기 제형의 pH 는 약 3 내지 약 11 의 범위이지만, 통상적으로는 약 7 내지 10 이다. 통상적으로, 상기 화합물은 0.01 mg 내지 2 g 의 용량으로 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 용량은 약 10 mg 내지 450 mg 일 수 있다. 상기 화합물은 1 일 1 회, 2 회 또는 3 회 투여될 수 있다고 고려된다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 약 12 주 이하 동안 투여된다. 추가 구현예에서, 상기 화합물은 약 12 주 이하, 약 8 주 이하, 약 8 주 이하, 약 6 주 이하 또는 약 4 주 이하 동안 투여된다. 상기 화합물은 1 일 1 회, 1 일 2 회, 2 일 1 회, 1 주 2 회, 1 주 3 회, 1 주 4 회 또는 1 주 5 회 투여될 수 있다.
추가 구현예에서, 지속된 바이러스 반응은 약 12 주, 약 8 주, 약 6 주 또는 약 4 주, 또는 약 4 개월, 또는 약 5 개월, 또는 약 6 개월, 또는 약 1 년, 또는 약 2 년까지 달성된다.
상기 활성 성분은 단독으로 투여될 수 있지만, 약학적 제형으로서 존재하는 것이 바람직할 수 있다. 동물용 및 인간에서 모두 사용을 위한 본 개시의 제형은, 상기 기재된 바와 같이, 하나 이상의 활성 성분을 하나 이상의 허용가능한 담체 및 임의로 기타 치료적 성분과 함께 포함한다. 상기 담체(들) 은 상기 제형의 기타 성분과 상용가능하고, 이의 수용자에게 생리학적으로 무해한 측면에서 "허용가능" 해야한다.
상기 제형에는 전술한 투여 경로에 적합한 것들이 포함된다. 상기 제형은 편리하게는 단위 투여량 형태로 존재할 수 있고, 약학 업계에서 널리 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 기술 및 제형은 일반적으로 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)] 에 제시되어 있다. 이러한 방법에는 상기 활성 성분을 하나 이상의 부속 성분을 구성하는 담체와 함께 조합으로 제공하는 단계가 포함된다. 일반적으로, 상기 제형은 상기 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 모두와의 균일하고 조밀한 조합으로 제공한 후, 필요한 경우, 상기 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 개시의 제형은 각각 선결된 양의 상기 활성 성분을 함유하는 개별 단위, 예컨대 캡슐, 샤셰 또는 정제로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비(非)수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 존재할 수 있다. 상기 활성 성분은 또한 볼루스 (bolus), 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 부속 성분과 함께 압축 또는 몰딩에 의해 제조된다. 압축된 정제는 상기 활성 성분을 자유 유동성 형태, 예컨대 분말 또는 과립을 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된 형태로 적합한 기계 내에서 압축함에 의해 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말화된 활성 성분의 혼합물을 적합한 기계 내에서 몰딩함에 의해 제조될 수 있다. 상기 정제는 임의로 코팅되거나 스코어링 (scored) 될 수 있고, 임의로 상기 활성 성분의 서방출 (slow release) 또는 조절 방출을 제공하기 위해 제형화된다.
눈 또는 기타 외부 조직, 예컨대 구강 및 피부에의 투여를 위하여, 상기 제형은 바람직하게는 상기 활성 성분(들)을, 예를 들어, 0.075 내지 20% w/w (0.1% w/w 의 증분으로 0.1% 내지 20% 범위로, 예컨대 0.6% w/w, 0.7% w/w 등으로 활성 성분(들)을 포함함), 바람직하게는 0.2 내지 15% w/w 및 가장 바람직하게는 0.5 내지 10% w/w 의 양으로 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고로 제형화되는 경우, 상기 활성 성분은 파라핀성 또는 수혼화성 연고 기재와 함께 이용될 수 있다. 대안적으로, 상기 활성 성분은 수중유 크림 기재와 함께 크림으로 제형화될 수 있다.
요구되는 경우, 상기 크림 기재의 수성상에는, 예를 들어, 30% w/w 이상의 다가 알코올, 즉 둘 이상의 히드록실기를 갖는 알코올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400 포함) 및 이들의 혼합물이 포함될 수 있다. 상기 국소 제형에는 바람직하게는 피부 또는 기타 영향을 받은 영역을 통해 상기 활성 성분의 흡수 또는 투과를 증진시키는 화합물이 포함될 수 있다. 상기와 같은 피부 투과 증진제의 예로는 디메틸 술폭시드 및 관련 유사체가 포함된다.
본 개시의 에멀젼의 오일상은 공지된 방식으로, 공지된 성분으로 구성될 수 있다. 상기 상이 단지 유화제 (또는 에멀젼트 (emulgent) 로서 공지됨) 만을 포함하는 경우, 이는 바람직하게는 하나 이상의 유화제와 지방 또는 오일, 또는 지방 및 오일 둘 모두와의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 친수성 유화제에는 안정화제로서 작용하는 친유성 유화제가 함께 포함된다. 이는 또한 오일 및 지방 둘 모두를 포함하는 것이 바람직하다. 안정화제(들)을 포함 또는 포함하지 않는 유화제(들)은 함께 소위 에멀젼화 왁스를 구성하고, 상기 왁스는 오일 및 지방과 함께 소위 에멀젼화 연고 기재를 구성하고, 이는 크림 제형의 오일성 분산 상을 형성한다.
본 개시의 제형에 사용하기 적합한 에멀젼트 및 에멀젼 안정화제에는 Tween®60, Span®80, 세토스테아릴 알코올, 벤질 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 술페이트가 포함된다.
상기 제형을 위한 적합한 오일 또는 지방의 선택은 목적하는 화장용 특성을 달성하는 것을 기반으로 한다. 상기 크림은 바람직하게는 튜브 또는 기타 용기로부터의 누출을 피하기 위해 적합한 점조도를 갖는, 기름지지 않고, 착색되지 않고, 세정가능한 제품이어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄, 1- 또는 2염기성 알킬 에스테르, 예컨대 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 Crodamol CAP 로서 공지된 분지쇄 에스테르의 블렌드가 사용될 수 있고, 마지막 3 개가 바람직한 에스테르이다. 이들은 요구되는 특성에 따라 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있다. 대안적으로, 고 용융점 지질, 예컨대 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 기타 미네랄 오일이 사용된다.
본 발명의 개시에 따른 약학적 제형은 하나 이상의 본 개시의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제 및 임의로 기타 치료제와 함께 포함한다. 상기 활성 성분을 함유하는 약학적 제형은 의도된 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 경구용으로 사용되는 경우, 예를 들어 정제, 트로키, 로렌지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르로 제조될 수 있다. 경구용으로 의도된 조성물은 약학적 조성물의 제조를 위하여 당업계의 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 상기와 같은 조성물은 맛좋은 제제를 제공하기 위하여, 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제를 포함하는 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 상기 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비독성의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 형태로 함유하는 정제가 허용가능하다. 이러한 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 칼슘 또는 탄산나트륨, 락토오스, 락토오스 1수화물, 크로스카르멜로오스 나트륨, 포비돈, 칼슘 또는 나트륨 포스페이트; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나, 위장관에서 붕해 및 흡착을 지연시켜, 보다 장기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하기 위하여, 마이크로캡슐화를 비롯한 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 단독으로 또는 왁스와 함께 이용될 수 있다.
경구용 제형은 또한 상기 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 상기 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예컨대 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
본 개시의 수성 현탁액은 상기 활성 물질을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 형태로 함유한다. 상기와 같은 부형제에는 현탁제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 천연 발생 포스파티드 (예컨대, 레시틴), 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물 (예컨대, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알코올과의 축합 생성물 (예컨대, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물 (예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트) 이 포함된다. 상기 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시-벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로오스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
오일 현탁액은 상기 활성 성분을 식물성 오일, 예컨대 아라키스 오일 (arachis oil), 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀 중에 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 상기 경구 현탁액은 증점제, 예컨대 비즈왁스, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 상기 제시된 것들 및 향미제가 맛좋은 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이러한 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 본 개시의 분산성 분말 및 과립은, 상기 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합된 형태로 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기 개시된 것들로 예시된다. 부가적인 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 개시의 약학적 조성물은 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 상기 오일상은 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제에는 천연 발생적 검, 예컨대 아카시아 검 및 트라가칸트 검, 천연 발생 포스파티드, 예컨대 대두 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노올레에이트 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드와의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트가 포함된다. 상기 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다. 시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로오스와 함께 제형화될 수 있다. 상기와 같은 제형은 또한 완화제, 보존제, 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
본 개시의 약학적 조성물은 무균 주사가능 제제, 예컨대 무균 주사가능 수성 또는 유지성 (oleaginous) 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 상기 언급된 바와 같은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 업계의 공지된 방식에 따라 제형화될 수 있다. 상기 무균 주사가능 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 무균 주사가능 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있거나, 또는 동결건조된 분말로서 제조될 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 무균 불휘발성 오일 (fixed oil) 이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 이용될 수 있다. 상기 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는, 임의의 무자극 (bland) 불휘발성 오일이 이용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 마찬가지로 주사가능한 제제에 사용될 수 있다.
단일 투여량 형태를 제조하기 위하여 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은, 치료되는 호스트 (host) 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 인간에의 경구 투여용으로 의도되는 지속 방출형 제형은 적당한 및 편리한 양의 담체 물질 (총 조성물 중 약 5 내지 약 95% 로 달라질 수 있음 (중량:중량)) 과 혼합된 활성 물질을 대략 1 내지 1000 mg 을 함유할 수 있다. 상기 약학적 조성물은 투여를 위한 용이하게 측정가능한 양을 제공하기 위해 제조될 있다. 예를 들어, 정맥내 주입을 위해 의도된 수용액은 약 30 mL/hr 의 속도로 적합한 부피의 투입이 일어날 수 있도록 하기 위하여, 용액의 mL 당 상기 활성 성분 약 3 내지 500 μg 을 함유할 수 있다.
눈에의 투여에 적합한 제형에는 상기 활성 성분이 적합한 담체, 특히 상기 활성 성분을 위한 수성 용매 중에 용해된 또는 현탁된 점안액이 포함된다. 상기 활성 성분은 상기와 같은 제형 중에 바람직하게는 0.5 내지 20%, 유리하게는 0.5 내지 10%, 특히 약 1.5% w/w 의 농도로 존재한다.
구강에의 국소 투여에 적합한 제형에는 향미 기재, 통상적으로 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 상기 활성 성분을 포함하는 로렌지; 불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아 중에 상기 활성 성분을 포함하는 향정 (pastille); 및 적합한 액체 담체 중에 상기 활성 성분을 포함하는 구강세정제가 포함된다.
직장 투여용 제형은, 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 기재와 함게 좌제로서 존재할 수 있다.
폐내 및 비강 투여에 적합한 제형은, 예를 들어 0.1 내지 500 미크론 범위의 입자 크기 (예컨대 0.5, 1, 30 미크론, 35 미크론 등의 증분으로 0.1 내지 500 미크론의 범위의 입자 크기를 포함함) 를 갖고, 이는 비강을 통한 신속한 흡입 또는 폐포에 도달하기 위해 입을 통한 흡입에 의해 투여된다. 적합한 제형에는 상기 활성 성분의 수성 또는 오일성 용액이 포함된다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여에 적합한 제형은 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있고, 기타 치료제, 예컨대 HCV 활성 관련 증상 활성의 치료 또는 예방에서 지금까지 사용된 화합물과 함께 전달될 수 있다.
질내 투여에 적합한 제형은 상기 활성 성분에 더하여 적당한 당업계에 공지된 상기와 같은 담체를 함유하는, 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 분무 제형으로서 존재할 수 있다.
비경구적 투여에 적합한 제형에는 항산화제, 완충액, 세균 발육 억제제 (bacteriostat) 및 상기 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 무균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 무균 현탁액이 포함된다.
상기 제형은 단일-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알 내에 존재하고, 사용하기 바로 직전에 무균 액체 담체, 예를 들어 주사용 물의 첨가만이 요구되는 동결건조된 (lyophilized) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 상기 기재된 종류의 무균 분말, 과립 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 투여량 제형은 본원에서 상기 언급한 바와 같이, 상기 활성 성분의 1 일 용량 또는 단위 1 일 서브-용량, 또는 이의 적당한 분획을 함유하는 것이다.
또한, 특히 상기 언급한 성분에 더하여, 본 개시의 제형에는 논의되는 제형의 유형에 따라 당업계에 통상적인 기타 제제가 포함될 수 있으며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것에는 향미제가 포함될 수 있다고 이해되어야 한다.
본 개시는 추가로 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 활성 성분을 동물용 담체와 함께 포함하는 동물용 조성물을 제공한다.
동물용 담체는 상기 조성물의 투여 목적을 위해 유용한 물질이고, 동물용 업계에서 불활성 또는 허용가능하고, 상기 활성 성분과 상용가능한, 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있다. 이러한 동물용 조성물은 경구적으로, 비경구적으로 또는 임의의 기타 목적하는 경로로 투여될 수 있다.
본 개시의 화합물은 또한 덜 빈번한 투여를 가능하게 하는 상기 활성 성분의 조절 방출을 제공하기 위하여, 또는 상기 활성 성분의 약동학적 또는 독성 프로파일을 개선하기 위하여 제형화될 수 있다. 따라서, 본 개시는 또한 지속된 또는 조절된 방출을 위해 제형화된 하나 이상의 본 개시의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
활성 성분의 유효 용량은 적어도 치료될 증상의 특성, 독성, 상기 화합물이 예방을 위하여 (낮은 용량) 사용되는지 여부, 전달 방법 및 약학적 제형에 의존하고, 이는 통상적인 용량 증가 연구 (dose escalation study) 를 사용하여 임상의에 의해 결정될 수 있다.
투여 경로
하나 이상의 본 개시의 화합물 (본원에서 활성 성분으로서 언급됨) 은 치료될 증상에 대하여 적당한 임의의 경로로 투여된다. 적합한 경로에는 경구, 직장, 비강, 국소 (구강 및 설하 포함), 질 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 척추강내 및 경막외 포함) 등이 포함된다. 바람직한 경로는, 예를 들어 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있다고 이해될 것이다. 본 개시의 화합물의 이점은 경구적으로 생물학적으로 이용가능하고, 경구적으로 투여될 수 있다는 것이다.
HCV 조합 치료법
또 다른 구현예에서, 적합한 조합의 비제한적인 예로는 화학식 (I) 및 (A1-A4) 중 하나 이상의 화합물과, 하나 이상의 인터페론, 리바비린 또는 이의 유사체, HCV NS3 프로테아제 억제제, 알파-글루코시다아제 1 억제제, 간장보호제, HCV NS5B 폴리머라아제의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HCV NS5B 폴리머라아제의 비뉴클레오시드 억제제, HCV NS5A 억제제, TLR-7 작용제, 시클로필린 억제제, HCV IRES 억제제, 약동학적 증진제 및 HCV 치료를 위한 기타 약물 또는 치료제와의 조합이 포함된다.
더욱 구체적으로, 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 하나 이상의 화합물은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물과 조합될 수 있다:
1) 인터페론, 예컨대 PEG화 rIFN-알파 2b (PEG-Intron®), PEG화 rIFN-알파 2a (Pegasys®), rIFN-알파 2b (Intron® A), rIFN-알파 2a (Roferon®-A), 인터페론 알파 (MOR-22, OPC-18, Alfaferone®, Alfanative®, Multiferon®, subalin), 인터페론 알파콘-1 (Infergen®), 인터페론 알파-n1 (Wellferon), 인터페론 알파-n3 (Alferon®), 인터페론-베타 (Avonex®, DL-8234), 인터페론-오메가 (omega DUROS®, Biomed® 510), 알브인터페론 (albinterferon) 알파-2b (Albuferon®), IFN 알파-2b XL, BLX-883 (Locteron®), DA-3021, 글리코실화된 인터페론 알파-2b (AVI-005), PEG-Infergen (인퍼겐), PEG화 인터페론 람다-1 (PEGylated IL-29) 및 벨레로폰 (belerofon®);
2) 리바비린 및 이의 유사체, 예컨대 리바비린 (Rebetol®, Copegus®) 및 타리바비린 (taribavirin) (Viramidine®);
3) HCV NS3 프로테아제 억제제, 예컨대 보세프레비르 (boceprevir) (SCH-503034, SCH-7), 텔라프레비르 (telaprevir) (VX-950), TMC435350, BI-1335, BI-1230, MK-7009, VBY-376, VX-500, GS-9256, GS-9451, BMS-605339, PHX-1766, AS-101, YH-5258, YH5530, YH5531, ABT-450, ACH-1625, ITMN-191, AT26893, MK5172, MK6325 및 MK2748;
4) 알파-글루코시다아제 1 억제제, 예컨대 셀고시비르 (celgosivir) (MX-3253), 미글리톨 (Miglitol) 및 UT-231B;
5) 간장보호제, 예컨대 에머리카산 (emericasan) (IDN-6556), ME-3738, GS-9450 (LB-84451), 실리빌린 (silibilin) 및 MitoQ;
6) HCV NS5B 폴리머라아제의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, 예컨대 R1626, R7128 (R4048), IDX184, IDX-102, BCX-4678, 발로피시타빈 (valopicitabine) (NM-283), MK-0608, 소포스부비르 (GS-7977 (이전에 PSI-7977)), VLX 135 (이전에 ALS 2200) 및 INX-189 (현재 BMS986094);
7) HCV NS5B 폴리머라아제의 비뉴클레오시드 억제제, 예컨대 PF-868554, VCH-759, VCH-916, JTK-652, MK-3281, GS-9190, VBY-708, VCH-222, A848837, ANA-598, GL60667, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC-2329, VCH-796 (네스부비르 (nesbuvir)), GSK625433, BILN-1941, XTL-2125, ABT-072, ABT-333, GS-9669, PSI-7792 및 GS-9190;
8) HCV NS5A 억제제, 예컨대 AZD-2836 (A-831), BMS-790052, ACH-3102, ACH-2928, MK8325, MK4882, MK8742, PSI-461, IDX719, GS-5885 및 A-689;
9) TLR-7 작용제, 예컨대 이미퀴모드 (imiquimod), 852A, GS-9524, ANA-773, ANA-975 (이사토리빈), AZD-8848 (DSP-3025) 및 SM-360320;
10) 시클로필린 억제제, 예컨대 DEBIO-025, SCY-635 및 NIM811;
11) HCV IRES 억제제, 예컨대 MCI-067;
12) 약동학적 증진제, 예컨대 BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, GS-9350 (코비시스타트 (cobicistat), GS-9585 및 록시트로마이신 (roxythromycin); 및
13) HCV 치료용 기타 약물, 예컨대 티모신 알파 1 (Zadaxin), 니타족사니드 (nitazoxanide) (Alinea, NTZ), BIVN-401 (비로스타트 (virostat)), PYN-17 (알티렉스 (altirex)), KPE02003002, 액틸론 (actilon) (CPG-10101), GS-9525, KRN-7000, 시바시르 (civacir), GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033i, ANA 971, NOV-205, 타르바신 (tarvacin), EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS-791325, 바비툭시마브 (Bavituximab), MDX-1106 (ONO-4538), 오글루파니드 (Oglufanide) 및 VX-497 (메리메포디브 (merimepodib)).
또 다른 구현예에서, 본 출원은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물 및/또는 에스테르를 하나 이상의 부가적인 치료제 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와의 조합으로 포함하는 약학적 조성물을 개시한다.
또 다른 구현예에서, 본 출원은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물 및 소포스부비르 및/또는 GS-5885 및 임의로 인터페론 또는 리바비린을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 출원은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물 및 HCV NS5B 폴리머라아제의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제 및 임의로 인터페론 또는 리바비린을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
부가적인 치료제는 당업계에 공지된 방식으로 투여될 수 있고, 상기 투여량은 당업자에 의해 선택될 수 있다고 고려된다. 예를 들어, 부가적인 치료제는 1 일 약 0.01 mg 내지 약 2 g 의 용량으로 투여될 수 있다.
화합물의 대사산물
본원에 기재된 화합물의 생체내 대사 생성물 또한 본 개시의 범위에 속한다. 상기와 같은 생성물은, 예를 들어 투여되는 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로부터, 주로 효소 공정에 의해 수득될 수 있다. 따라서, 본 개시에는 본 개시의 화합물을 이의 대사 생성물을 수득하기에 충분한 기간 동안 포유동물에 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된 화합물이 포함된다. 상기와 같은 생성물은 통상적으로 방사성라벨된 (예컨대, C14 또는 H3) 본 개시의 화합물을 제조하고, 이를 비경구적으로, 검출가능한 용량으로 (예컨대, 약 0.5 mg/kg 초과), 동물, 예컨대 래트, 마우스, 기니어 피그, 원숭이에게 또는 인간에게 투여하고, 대사가 일어나기에 충분한 시간 (통상적으로 약 30 초 내지 30 시간) 을 제공하고, 소변, 혈액 또는 기타 생물학적 샘플로부터 이의 전환 생성물을 단리함으로써 규명된다. 이러한 생성물은 이들이 라벨되어 있기 때문에 용이하게 단리된다 (다른 것들은 대사산물 중에 잔존한 항원결정부위와의 결합이 가능한 항체의 사용에 의해 단리된다). 상기 대사산물 구조는 통상적인 방식으로, 예컨대 MS 또는 NMR 분석에 의해 결정된다. 일반적으로, 대사산물의 분석은 당업자에게 널리 공지된 통상적인 약물 대사 연구와 동일한 방식으로 수행된다. 상기 전환 화합물은, 이들이 생체내에서 발견되지 않는 한, 이들 자체가 HCV 억제 활성을 갖지 않을지라도, 본 개시의 화합물의 치료적 투여를 위한 진단 검정에서 유용하다.
위장 분비물 대용품에서의 화합물의 안정성 측정 방법이 공지되어 있다.
화합물의 전형적인 제조 방법
본 개시는 또한 본 개시의 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 조성물은 임의의 적용가능한 유기 합성의 기술에 의해 제조된다. 다수의 상기와 같은 기술이 당업계에 널리 공지되어 있다. 하지만, 상기 공지된 기술 중 다수는 하기 문헌에 상세하게 기재되어 있다: Compendium of Organic Synthetic Methods (John Wiley & Sons, New York), Vol. 1, Ian T. Harrison and Shuyen Harrison, 1971; Vol. 2, Ian T. Harrison and Shuyen Harrison, 1974; Vol. 3, Louis S. Hegedus and Leroy Wade, 1977; Vol. 4, Leroy G. Wade, Jr., 1980; Vol. 5, Leroy G. Wade, Jr., 1984; 및 Vol. 6, Michael B. Smith; 뿐 아니라, March, J., Advanced Organic Chemistry, Third Edition, (John Wiley & Sons, New York, 1985), Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry. In 9 Volumes, Barry M. Trost, Editor-in-Chief (Pergamon Press, New York, 1993 출판). 본 개시의 화합물의 제조에 적합한 기타 방법은 국제 특허출원 제 WO 2006/020276 호에 기재되어 있다.
본 개시의 조성물의 제조를 위한 다수의 전형적인 방법은 하기 반응식 및 실시예에서 제공된다. 이러한 방법은 상기와 같은 제조의 특성을 예시하기 위해 의도된 것으로, 적용가능한 방법의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
일반적으로, 반응 조건, 예컨대 온도, 반응 시간, 용매, 후처리 절차 등은 수행될 특정한 반응에 대하여 당업계에서 일반적인 것들일 것이다. 본원에 인용된 물질과 함께, 인용된 참고 물질은 상기와 같은 조건의 상세한 설명을 포함한다. 통상적으로, 온도는 -100℃ 내지 200℃ 일 것이고, 용매는 비양성자성 또는 양성자성일 것이고, 반응 시간은 10 초 내지 10 일일 것이다. 후처리에는, 통상적으로 임의의 비(非)반응된 시약을 켄칭하고, 이어서 물/유기 층 시스템 사이에 분배 (추출) 하고, 생성물을 함유하는 층을 분리하는 것으로 이루어진다.
산화 및 환원 반응은 통상적으로 실온 근처의 온도 (약 20℃) 에서 수행되지만, 금속 수소화물 환원을 위해서는 빈번하게, 온도가 0℃ 내지 -100℃ 로 저하되고, 용매는 통상적으로 환원의 경우에는 비양성자성이고, 산화의 경우에는 양성자성 또는 비양성자성일 수 있다. 반응 시간은 목적하는 전환을 달성하기 위해 조정된다.
축합 반응은 통상적으로 실온 근처의 온도에서 수행되지만, 비-평형, 동력학적으로 조절된 축합인 경우에는, 저하된 온도 (0℃ 내지 -100℃) 가 또한 일반적이다. 용매는 양성자성 (평형 반응에서 일반적임) 또는 비양성자성 (동력학적으로 조절된 반응에서 일반적임) 일 수 있다.
표준 합성 기술, 예컨대 반응 부산물의 공비 제거 및 무수 반응 조건 (예컨대, 불활성 기체 환경) 의 사용이 당업계에서 일반적이고, 해당되는 경우 적용될 수 있다.
용어 "처리된", "처리하기", "처리" 등은 화학적 합성 작업과 연관되어 사용되는 경우, 접촉시키기, 혼합하기, 반응시키기, 반응이 일어나도록 하기, 접촉되도록 하기 및 하나 이상의 화학적 개체를 하나 이상의 다른 화학적 개체로 전환하기 위하여 상기와 같은 방식으로 처리하는 것을 나타내는, 당업계에서 일반적인 기타 용어를 의미한다. 이는 "화합물 1 을 화합물 2 로 처리하기" 가 "화합물 1 과 화합물 2 가 반응하도록 하기", "화합물 1 과 화합물 2 를 접촉시키기", " 화합물 1 과 화합물 2 를 반응시키기" 및 화합물 1 을 화합물 2 로(와) "처리하기" "반응시키기", "반응이 일어나도록 하기" 등을 합리적으로 나타내기 위한 유기 합성 업계에서 일반적인 기타 표현과 동의어라는 것을 의미한다. 예를 들어, 처리하기는 유기 화학물질을 반응이 일어나도록 하는 합리적이고 통상적인 방식을 나타낸다. 달리 언급되지 않는 한, 통상의 농도 (0.01M 내지 10M, 통상적으로 0.1M 내지 1M), 온도 (-100℃ 내지 250℃, 통상적으로 -78℃ 내지 150℃, 더욱 통상적으로 -78℃ 내지 100℃, 보다 더욱 통상적으로 0℃ 내지 100℃), 반응 용기 (통상적으로 유리, 플라스틱, 금속), 용매, 압력, 대기 (분위기) (통상적으로 산소 및 물 비(非)민감성 반응의 경우에는 공기, 또는 산소 또는 물 민감성의 경우에는 질소 또는 아르곤) 등이 의도된다. 유기 합성의 업계에 공지된 유사한 반응의 지식이 제시된 방법에서 "처리하기" 를 위한 조건 및 장치의 선택에 사용된다. 특히, 유기 합성의 업계에 통상의 기술자는 당업계의 지식을 기반으로 하여 기재된 방법의 화학적 반응을 성공적으로 수행하기 위해 합리적으로 예상되는 조건 및 장치를 선택한다.
전형적인 반응식 및 실시예 (이하 "전형적인 반응식") 의 각각의 변형은 특정한 전형적인 물질의 각종 유사체 생성을 유도한다. 유기 합성의 적합한 방법을 기재한 상기 인용된 인용문헌이 상기와 같은 변형에 적용가능하다.
각각의 전형적인 반응식에서, 반응 생성물을 서로 및/또는 출발 물질로부터 분리하는 것이 유리할 수 있다. 각각의 단계 또는 일련의 단계의 목적하는 생성물은 당업계의 일반적인 기술에 의해, 목적하는 균질성의 정도로 분리 및/또는 정제된다 (이하 분리된다). 통상적으로, 상기와 같은 분리에는 다중상 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터의 결정화, 증류, 승화 또는 크로마토그래피가 포함된다. 크로마토그래피에는 하기를 포함하는 수많은 방법, 예를 들어: 역상 및 정상 (normal); 크기 배제; 이온 교환; 고, 중 및 저압 액체 크로마토그래피 방법 및 장치; 소규모 분석; 유사 이동층 (SMB) 및 분취용 박막 또는 후막 크로마토그래피 뿐 아니라, 소규모 박막 및 플래시 크로마토그래피의 기술이 포함될 수 있다.
또 다른 부류의 분리 방법에는 혼합물을 목적하는 생성물, 비반응된 출발 물질, 반응 부산물 등과 결합하거나, 또는 이와 분리시키기 위해 선택된 시약으로 처리하는 것이 포함된다. 상기와 같은 시약에는 흡착제 또는 흡수제, 예컨대 활성탄, 분자체, 이온 교환 매질 등이 포함된다. 대안적으로, 상기 시약은 염기성 물질의 경우 산, 산성 물질의 경우 염기, 결합제, 예컨대 항체, 결합 단백질, 선택적 킬레이터, 예컨대 크라운 에테르, 액체/액체 이온 추출 시약 (LIX) 등 일 수 있다.
적당한 분리 방법의 선택은 연관된 물질의 특성에 따라 달라진다. 예를 들어, 증류 및 승화에서 비등점 및 분자량, 크로마토그래피에서 극성 관능기의 존재 또는 부재, 다중상 추출에서 산성 및 염기성 매질 중 물질의 안정성 등. 당업자는 목적하는 분리를 가장 잘 달성할 수 있는 기술을 적용할 것이다.
단일 입체이성질체, 예컨대 이의 입체이성질체가 실질적으로 유리된 거울상이성질체는, 광학적 활성 분리제를 사용한 부분입체이성질체의 형성과 같은 방법을 사용하여 라세미 혼합물의 분리에 의해 수득될 수 있다 (Stereochemistry of Carbon Compounds, (1962) by E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113, 3) 283-302). 본 개시의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 하기를 포함하는 임의의 적합한 방법에 의해 단리 및 분리될 수 있다: (1) 키랄 화합물과 이온성, 부분입체이성질체 염의 형성 및 분별 결정화 또는 기타 방법에 의한 분리, (2) 키랄 유도체화 시약을 이용한 부분입체이성질체 화합물의 형성, 상기 부분입체이성질체의 분리 및 순수한 입체이성질체로의 전환, 및 (3) 키랄 조건 하에서 직접적으로 실질적으로 순수한 또는 농축된 입체이성질체의 분리.
방법 (1) 하에서, 부분입체이성질체 염은 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 염기, 예컨대 브루신 (brucine), 퀴닌, 에페드린, 스트리키닌 (strychnine), α-메틸-β-페닐에틸아민 (암페타민) 등과 산성 관능기를 함유하는 비대칭 화합물, 예컨대 카르복실산 및 술폰산과의 반응에 의해 형성될 수 있다. 상기 부분입체이성질체 염은 분별 결정화 또는 이온 크로마토그래피에 의해 분리가 유도될 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체 분리를 위하여, 키랄 카르복실산 또는 술폰산, 예컨대 캠퍼술폰산, 타르타르산, 만델산 또는 락트산의 첨가는 부분입체이성질체 염의 형성을 유도할 수 있다.
대안적으로, 방법 (2) 에 의해, 분리되어야 할 기질을 키랄 화합물 중 하나의 거울상이성질체와 반응시켜, 부분입체이성질체 쌍을 형성한다 (Eliel, E. and Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., p. 322). 부분입체이성질체 화합물은 비대칭 화합물과 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 유도체화 시약, 예컨대 멘틸 유도체와의 반응에 의해 형성될 수 있고, 이어서 상기 부분입체이성질체의 분리 및 가수분해에 의해 유리된, 거울상이성질체적으로 농축된 기질을 수득할 수 있다. 광학적 순도의 측정 방법에는 라세미 혼합물의 키랄 에스테르, 예를 들어 염기 존재 하의 멘틸 에스테르 (예컨대 (-) 멘틸 클로로포르메이트) 또는 모셔 (Mosher) 에스테르, α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐아세테이트 (Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47:4165) 의 제조 및 2 가지 회전장애이성질 부분입체이성질체의 존재에 대한 NMR 스펙트럼의 분석이 포함된다. 회전장애이성질체 화합물의 안정한 부분입체이성질체는 회전장애이성질 나프틸-이소퀴놀린의 분리를 위한 방법에 따라 (Hoye, T., WO 96/15111), 통상- 및 역상 크로마토그래피에 의해 분리 및 단리될 수 있다. 방법 (3) 에 의해, 2 가지 거울상이성질체의 라세미 혼합물은 키랄 정지상을 사용하는 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다 (Chiral Liquid Chromatography (1989) W. J. Lough, Ed. Chapman and Hall, New York; Okamoto, (1990) J. of Chromatogr. 513:375-378). 농축된 또는 정제된 거울상이성질체는 다른 키랄 분자를 비대칭 탄소 원자와 구별하는데 사용되는 방법, 예컨대 광회전도 및 원편광 이색성 (circular dichroism) 에 의해 구별될 수 있다.
반응식 및 실시예
상기 전형적인 방법의 일반적인 측면은 이하 및 실시예에 기재된다. 하기 공정의 각각의 생성물은 후속 공정에서 사용되기 전 임의로 분리, 단리 및/또는 정제된다.
본 개시의 화합물의 제조를 위한 다수의 전형적인 방법이 이하, 예를 들어, 하기 실시예에서 제공된다. 이들 방법은 상기 제조의 특징을 예시하기 위한 것으로 의도되며, 적용가능한 방법의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 특정한 본 개시의 화합물은 본 개시의 기타 화합물의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있다. 본원에 기재된 전형적인 방법에서, 단편 E-V- 는 또한 R9- 로서 표시될 수 있다. PG 는 제시된 관능기에 부착되는 통상적인 보호기를 나타낸다. 보호기의 도입 및 제거는, 예컨대 [Wuts, P. G. M., Greene, T. Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed.; John Wiley & Sons, Inc.: Hoboken, New Jersey, 2007] 에 기재된 표준 기술을 사용하여 수행될 수 있다.
반응식 1. E-V-C(=O)-P-W-P-C(=O)-V-E 의 대표적인 합성
Figure 112014120446354-pct00015
반응식 1 은 본 발명의 분자 E-V-C(=O)-P-W-P-C(=O)-V-E 의 일반적 합성을 나타내고, 예를 들어, 식 중 E 는 메톡시카르보닐아미노이다. 1a 또는 1c 를 염기성 조건 (예컨대 수산화나트륨) 하에서, 각각 1 또는 2 당량의 메틸 클로로포르메이트로 처리하여, 분자 1b 또는 1d 를 제공한다.
반응식 2. E-V-C(=O)-P-W-P-C(=O)-V-E 의 대표적인 합성
Figure 112014120446354-pct00016
반응식 2 는 본 발명의 분자 E-V-C(=O)-P-W-P-C(=O)-V-E 의 일반적 합성을 나타내고, 예를 들어, 식 중 P 는 피롤리딘이다. 아민 2a 를 펩티드 커플링제 (예컨대 HATU) 를 사용하여 산 2b 와 커플링시켜, 2c 를 수득한다. 대안적으로, 아민 2d 를 유사한 조건 하에서 2 당량의 2b 와 커플링시켜, 2e 를 제공한다.
반응식 6. R 1 -V-C(=O)-P-R 2 의 대표적인 합성
Figure 112014120446354-pct00017
반응식 6 은 중간체 R1 -V-C(=O)-P-R2 의 일반적 합성을 나타내고, 예를 들어, 식 중 P 는 피롤리딘이고, R1 은 -E 또는 아미노 보호기로서 도시되는 일반기이고, R2 는 -W-P-C(=O)-V-E, -W-P-C(=O)-V-NH-PG, -W-P-NH-PG 또는 -W-NH-PG 로서 도시되는 일반기이다. 아민 6a (또는 6d, 6h, 6k) 를 펩티드 커플링제 (예컨대 HATU) 를 사용하여 산 6b 또는 6e 와 커플링시켜, 각각 6c (또는 6f, 6g, 6i, 6j, 6l, 6m) 를 수득한다.
반응식 7. E-V-C(=O)-R 1 의 대표적인 합성
Figure 112014120446354-pct00018
반응식 7 은 중간체 E-V-C(=O)-R1 의 일반적 합성을 나타내고, 예를 들어, 식 중 E 는 메톡시카르보닐아미노이고, R1 은 -P-W-P-C(=O)-V-NH-PG, -P-W-P-PG, -P-W-PG, -P-PG 또는 -O-PG 로서 도시되는 일반기이다. 7a (또는 7c, 7e, 7g, 7i) 를 염기성 조건 (예컨대 수산화나트륨) 하에서 메틸 클로로포르메이트로 처리하여, 분자 7b (또는 7d, 7f, 7h, 7j) 를 제공한다.
반응식 9. R 1 -P-R 2 의 대표적인 합성
Figure 112014120446354-pct00019
반응식 9 는 중간체 R1 -P-R2 의 일반적 합성을 나타내고, 예를 들어, 식 중 R1 은 -C(=O)-V-E 또는 보호기이고, R2 는 치환된 벤즈아미다졸이다. 산 9b 또는 9e 를 HATU 와 같은 펩티드 커플링제를 사용하여 아릴아민 9a 와 커플링시켜 벤즈이미다졸을 형성함으로써, 9c 또는 9d 를 수득한다. 상기 아미드를 산 (예컨대 아세트산) 의 존재 하에서 고리화시켜, 벤즈이미다졸 함유 분자 9d 또는 9g 를 수득한다.
비스-디아민에서 출발하여, 동일한 방식으로 다중 벤즈이미다졸을 형성시켜, 해당 비스-벤즈아미다졸을 제공한다.
반응식 20. R 1 -P-W-P-R 2 의 대표적인 합성
Figure 112014120446354-pct00020
반응식 20 은 본 발명의 중간체 R1 -P-W-P-R2 의 일반적 합성을 나타내고, 예를 들어, 식 중 R1 및 R2 는 독립적인 보호기이고, W 는 전이 금속 매개 고리화를 통해 구성되는 2 개의 방향족 고리 단위이다. 페놀 20b 를 20a 와 같은 알킬 브로마이드를 이용하여 알킬화시켜, 에테르 20c 를 제공한다. 상기 방향족 고리를 팔라듐 촉매의 존재 하에서 고리화시켜, 화합물 20d 를 제공한다. 20d 를 CuBr2 로 처리하여,α-할로 케톤 20e 를 제공하고, 이를 염기성 조건 (예컨대 Et3N) 하에서 산을 첨가하여 20f 를 제공한다. 20f 를 아민 또는 아민 염 (예컨대 암모늄 아세테이트) 과 반응시켜, 이미다졸 함유 분자 20g 를 수득한다. 20g, 20i 또는 20l 을 MnO2 의 존재 하에서 가열함으로써 산화시켜, 각각 20h, 20j 또는 20m 을 제공한다. 20g 또는 20h 를 Pd2dba3 및 X-Phos 와 같은 팔라듐 촉매 및 비스(피나콜라토)디보론과 같은 보론 공급원을 이용하여 전환시켜, 보론산 에스테르 20i 또는 20j 를 제공한다. 상기 보론산 에스테르를 Pd(PPh3)4 또는 PdCl2(dppf) 와 같은 팔라듐 촉매를 사용하여 적합한 커플링 파트너 (예컨대 20k) 와 커플링시켜, 20l 또는 20m 을 수득한다. 각각의 전이 금속 매개 가교-커플링 반응에 있어서, 친핵체 및 친전자체의 역할을 서로 바꾸어 동일한 커플링 생성물을 제공할 수 있다. W 를 구성할 수 있으나, 대안적인 커플링 파트너 및 시약을 이용하는 기타 전이 금속 매개 가교-커플링 반응에는, 비제한적으로, 네기시 (Negishi), 쿠마다 (Kumada), 스틸 (Stille) 및 울만 (Ullman) 커플링이 포함된다. W 기를 함유하는 대안적인 2 개의 방향족 고리의 제조를 위하여, 출발 시약의 적합한 선택을 통해 상기 일반 반응식을 적용할 수 있다.
반응식 21. R 1 -P-W-P-R 2 의 대표적인 합성
Figure 112014120446354-pct00021
반응식 21 은 본 발명의 중간체 R1 -P-W-P-R2 의 일반적 합성을 나타내고, 예를 들어, 식 중 R1 및 R2 는 독립적인 보호기이고, W 는 전이 금속 매개 고리화를 통해 구성되는 2 개의 방향족 고리 단위이다. 20d 를 팔라듐 촉매 (예컨대 팔라듐 아세테이트 및 S-Phos) 의 존재 하에서 활성화 비닐 제제 (예컨대 칼륨 비닐트리플루오로보레이트) 로 처리하여, 비닐 화합물 21a 를 제공한다. N-브로모숙신이미드를 이용하여 브롬화하고, 이어서 MnO2 로 산화시킴으로써, 해당 α-할로 케톤으로 전환시킬 수 있다. 염기성 조건 (예컨대 Et3N) 하에서 산을 첨가하여, 상기 α-할로 케톤의 위치를 변경시킨다. 피리디늄 트리브로마이드로 처리하여 21d 로 브롬화하고, 이어서 염기성 조건 하에서 제 2 산을 첨가하여 디에스테르 21e 를 제공한다. 21e 를 아민 또는 아민 염 (예컨대 암모늄 아세테이트) 과 반응시켜, 이미다졸 함유 분자 21f 를 수득한다. 21f 를 MnO2 의 존재 하에서 산화시켜, 21g 를 제공할 수 있다.
반응식 22. E-V-C(=O)-P-W-P-R 의 대표적인 합성
Figure 112014120446354-pct00022
반응식 22 는 본 발명의 중간체 E-V-C(=O)-P-W-P-R 의 일반적 합성을 나타내고, 예를 들어, 식 중 R 은 보호기이고, W 는 2 개의 방향족 고리 단위이다. 염기성 조건 (예컨대 Et3N) 하에서 산을 첨가하여, 상기 α-할로 케톤 21b 의 위치를 변경시킨다. 피리디늄 트리브로마이드로 처리하여 22b 로 브롬화하고, 이어서 염기성 조건 하에서 제 2 산을 첨가하여 디에스테르 22c 를 제공한다. 22c 를 아민 또는 아민 염 (예컨대 암모늄 아세테이트) 과 반응시켜, 이미다졸 함유 분자 22d 를 수득한다. 22d 를 MnO2 의 존재 하에서 산화시켜, 22e 를 제공한다.
반응식 23. R-P-W-P-C(=O)-V-E 의 대표적인 합성
Figure 112014120446354-pct00023
반응식 23 은 본 발명의 중간체 E-V-C(=O)-P-W-P-R 의 일반적 합성을 나타내고, 예를 들어, 식 중 R 은 보호기이고, W 는 2 개의 방향족 고리 단위이다. 염기성 조건 (예컨대 Et3N) 하에서 산을 첨가하여, 상기 α-할로 케톤 21b 의 위치를 변경시킨다. 23a 를 아민 또는 아민 염 (예컨대 암모늄 아세테이트) 과 반응시켜, 이미다졸 함유 분자 23b 를 수득한다. 23b 를 MnO2 의 존재 하에서 산화시켜, 23c 를 제공할 수있다.
반응식 25. E-V-C(=O)-P-W-P-C(=O)-V-E 의 대표적인 합성
Figure 112014120446354-pct00024
반응식 25 는 본 발명의 분자 E-V-C(=O)-P-W-P-C(=O)-V-E 의 일반적 합성을 나타내고, 예를 들어, 식 중 E 는 에틸카르보닐아미노이다. 25a 또는 25c 를 염기성 조건 (예컨대 수산화나트륨) 하에서, 각각 1 또는 2 당량의 프로피오닐 클로라이드로 처리하여, 분자 25b 또는 25d 를 제공한다.
반응식 26. E-V-C(=O)-P-R 및 R 1 -P-R 의 대표적인 합성
Figure 112014120446354-pct00025
반응식 26 은 본 발명의 분자 E-V-C(=O)-P-R 및 R1-P-R 의 일반적 합성을 나타내고, 예를 들어, 식 중 R 은 할로이미다졸이다. 알데히드 26a 를 수산화암모늄의 존재 하에서 글리옥살로 처리하여, 이미다졸 26b 를 제공한다. N-브로모숙신아미드 또는 요오드로 처리하여, 각각 해당 할로이미다졸 26c 및 26d 를 제공한다. 해당 비스-할로겐화 화합물을 분취용 HPLC 크로마토그래피를 이용하여 분리할 수 있다. 비스-할로이미다졸을 아황산나트륨의 존재 하에서 가열하여, 또한 모노-할로이미다졸로 전환시킬 수 있다. 보호기를 제거하고, 적합한 산 (E-V-C(=O)-OH) 과 커플링시켜, P 기를 추가로 관능화시킬 수 있다.
반응식 27. R 1 -P-W-P-R 2 의 대표적인 합성
Figure 112014120446354-pct00026
반응식 27 은 본 발명의 중간체 R1 -P-W-P-R2 의 대안적인 일반적 합성을 나타내고, 예를 들어, 식 중 R1 및 R2 는 독립적인 보호기이고, W 는 전이 금속 매개 고리화를 통해 구성되는 2 개의 방향족 고리 단위이다. 21b 를 브롬화제 (즉 피리디늄 트리브로마이드) 를 이용하여 브롬화시켜, 디브로마이드 27a 를 제공한다. 염기성 조건 (예컨대 K2CO3) 하에서 산을 첨가하여 제 1 브로마이드의 위치를 변경시켜, 21d 를 제공한다. 반응식 21 에 기재된 방법에 따라 21f 또는 21g 로 전환시킬 수 있다.
반응식 28. E-V-C(=O)-P-W-P-R 의 대표적인 합성
Figure 112014120446354-pct00027
반응식 28 은 본 발명의 중간체 E-V-C(=O)-P-W-P-R 의 대안적인 일반적 합성을 나타내고, 예를 들어, 식 중 R 은 보호기이고, W 는 2 개의 방향족 고리 단위이다. 21b 를 브롬화제 (즉 피리디늄 트리브로마이드) 를 이용하여 브롬화시켜, 디브로마이드 27a 를 제공한다. 염기성 조건 (예컨대 K2CO3) 하에서 산을 첨가하여 제 1 브로마이드의 위치를 변경시켜, 22d 를 제공한다. 반응식 22 에 기재된 방법에 따라 22d 또는 22e 로 전환시킬 수 있다.
특정 구현예
일 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공한다:
E1a-V1a-C(=O)-P1a-W1a-P1b-C(=O)-V1b-E1b (I)
[식 중,
W1a 는
Figure 112014120446354-pct00028
이고,
W1a 는 할로, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
Y5 는 -O-CH2-, -CH2-O-, -O-C(=O)- 또는 -C(=O)-O- 이고; X5 는 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH- 이고;
E1a 는 -N(H)(알콕시카르보닐), -N(H)(시클로알킬카르보닐) 또는 -N(H)(시클로알킬옥시카르보닐) 이거나; 또는 E1a-V1a 는 함께 R9a 이고;
E1b 는 -N(H)(알콕시카르보닐), -N(H)(시클로알킬카르보닐) 또는 -N(H)(시클로알킬옥시카르보닐) 이거나; 또는 E1b-V1b 는 함께 R9b 이고;
V1a 및 V1b 는 각각 하기로부터 독립적으로 선택되고:
Figure 112014120446354-pct00029
;
P1a 는 하기로부터 선택되고:
Figure 112014120446354-pct00030
;
P1b 는 하기로부터 선택되고:
Figure 112014120446354-pct00031
;
R9a 및 R9b 는 각각 하기로부터 독립적으로 선택되며:
Figure 112014120446354-pct00032
;
단, Y5 가 -O-CH2- 또는 -CH2-O- 인 경우, 하기 (1) 내지 (3) 중 적어도 하나가 일어남:
(1) V1a 및 V1b 중 적어도 하나는 (af), (ag), (ah), (ai), (aj), (ak), (al), (am), (an), (ao), (ap) 또는 (aq) 로부터 선택되거나; 또는
(2) P1a 는 (be), (bf), (bg), (bh), (bi), (bj), (bk), (bl), (bm), (bn), (bo), (bq) 또는 (br) 로부터 선택되거나; 또는
(3) P1b 는 (be), (bf), (bg), (bh), (bi), (bj), (bk), (bl), (bm), (bn), (bo), (bp), (bq) 또는 (br) 로부터 선택됨].
일 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 하기 화학식 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로 표시된다:
Figure 112014120446354-pct00033
[식 중, 화학식 (A1), (A2), (A3) 및 (A4) 에 존재하는 이마다졸 고리는 할로, 할로알킬, 시아노 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환됨].
일 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 하기 화학식 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로 표시된다:
Figure 112014120446354-pct00034
[식 중, 화학식 (A2) 및 (A4) 에 존재하는 이마다졸 고리는 할로, 할로알킬, 시아노 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환됨].
일 구현예에서, E1a 및 E1b 중 적어도 하나는 -N(H)(알콕시카르보닐) 이다. 일 구현예에서, E1a 및 E1b 중 적어도 하나는 -N(H)C(=O)OMe 이다. 또 다른 구현예에서, E1a 및 E1b 는 둘 모두 -N(H)C(=O)OMe 이다.
일 구현예에서, E1a 및 E1b 중 적어도 하나는 -N(H)(시클로알킬카르보닐) 또는 -N(H)(시클로알킬옥시카르보닐) 이다. 일 구현예에서, E1a 및 E1b 중 적어도 하나는 시클로프로필카르보닐아미노, 시클로부틸카르보닐아미노, 시클로프로필옥시카르보닐아미노 또는 시클로부틸옥시카르보닐아미노이다. 또 다른 구현예에서, E1a 및 E1b 는 각각 시클로프로필카르보닐아미노, 시클로부틸카르보닐아미노, 시클로프로필옥시카르보닐아미노 및 메톡시카르보닐아미노로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, V1a 및 V1b 중 적어도 하나는
Figure 112014120446354-pct00035
이다.
일 구현예에서, E1a-V1a 는 함께 R9a 이거나 또는 E1b-V1b 는 함께 R9b 이다.
일 구현예에서, P1a 및 P1b 중 적어도 하나는 하기로부터 선택된다:
Figure 112014120446354-pct00036
.
일 구현예에서, P1a 및 P1b 는 각각 하기로부터 독립적으로 선택된다:
Figure 112014120446354-pct00037
.
일 구현예에서, -V1a-C(=O)-P1a- 및 -P1b-C(=O)-V1b- 중 적어도 하나는 하기이다:
Figure 112014120446354-pct00038
.
또 다른 구현예에서, -V1a-C(=O)-P1a- 및 -P1b-C(=O)-V1b- 중 적어도 하나는 하기이다:
Figure 112014120446354-pct00039
.
다른 구현예에서, -V1a-C(=O)-P1a- 및 -P1b-C(=O)-V1b- 는 각각 독립적으로 하기이다:
Figure 112014120446354-pct00040
.
일 구현예에서, -V1a-C(=O)-P1a- 및 -P1b-C(=O)-V1b- 중 하나는 하기이고,
Figure 112014120446354-pct00041
;
-V1a-C(=O)-P1a- 및 -P1b-C(=O)-V1b- 중 다른 하나는 하기이다:
Figure 112014120446354-pct00042
.
일 구현예에서, 본 개시는 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112014120446354-pct00043
Figure 112014120446354-pct00044
Figure 112014120446354-pct00045
Figure 112014120446354-pct00046
Figure 112014120446354-pct00047
Figure 112014120446354-pct00048
Figure 112014120446354-pct00049
Figure 112014120446354-pct00050
Figure 112014120446354-pct00051
Figure 112014120446354-pct00052
Figure 112014120446354-pct00053
Figure 112014120446354-pct00054
Figure 112014120446354-pct00055
Figure 112014120446354-pct00056
Figure 112014120446354-pct00057
Figure 112014120446354-pct00058
Figure 112014120446354-pct00059
Figure 112014120446354-pct00060
Figure 112014120446354-pct00061
Figure 112014120446354-pct00062
Figure 112014120446354-pct00063
.
본 개시가 하기 비제한적인 실시예에 의해 예시될 것이다. 하기 약어는 실시예를 비롯하여, 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된다.
Figure 112014120446354-pct00064
Figure 112014120446354-pct00065
Figure 112014120446354-pct00066
실시예
실시예 AA
Figure 112014120446354-pct00067
Figure 112014120446354-pct00068
7-(2-브로모-5-클로로벤질옥시)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온: 디메틸포름아미드 (850 mL) 중의 7-히드록시-1-테트랄론 (13.9 g, 85.7 mmol) 및 1-브로모-2-(브로모메틸)-4-클로로벤젠 (25.6 g, 90.0 mmol) 의 교반된 용액에, 탄산칼륨 (24 g, 172 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응액을 아르곤 하에서 18 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 (1 L) 로 희석하였다. 유기물을 물로 3 회 및 염수로 1 회 세정하였다. 그 후, 상기 유기층을 황산마그네슘을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득한 오일에 메탄올 (500 mL) 을 첨가하고, 현탁액을 30 분 동안 교반하였다. 이를 여과하여, 7-(2-브로모-5-클로로벤질옥시)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 (27.8 g, 89% 수율) 을 단리하였다.
3-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온: 팔라듐(II) 피발레이트 (1.18 g, 3.8 mmol), 트리(4-플루오로페닐)포스핀 (1.20 g, 3.8 mmol), 피발산 (2.33 g, 22.8 mmol) 및 탄산칼륨 (31.8 g, 228 mmol) 을 함유한 1 L 플라스크에, 디메틸아세트아미드 (380 mL) 중의 7-(2-브로모-5-클로로벤질옥시)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 (27.8 g, 76.2 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 상기 플라스크를 아르곤을 이용하여 5 회 배기 및 재충전시킨 후, 아르곤 하에서 60℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 실온까지 냉각시키고, MTBE 및 물로 희석하였다. 수득한 2상 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 셀리트를 통해 여과하고, MTBE 로 세정하였다. 상기 여과액의 유기층을 분리한 후, 물로 2 회 및 염수로 1 회 세정하였다. 그 후, 유기물을 황산마그네슘을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산/DCM) 로 정제하여, 3-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 (14.4 g, 67% 수율) 을 회백색 고체로서 수득하였다.
9-브로모-3-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온: 클로로포름 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL) 중의 3-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 (14.8 g, 52 mmol) 의 혼합물에, 브롬화구리(II) (24.3 g, 104 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응액을 80℃ 까지 2 시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각시켰다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 염화암모늄 및 수성 수산화암모늄 (~38%) 의 5:1 용액으로 2 회 세정하고, 물로 1 회 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 9-브로모-3-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 (18.5 g, >95% 수율) 을 >95% 의 순도로 수득하였다. 참조: 상기 반응은 항상 이와 같이 깨끗하지 않다. 때때로 과브롬화가 일어나고, 때때로 중요한 출발 물질이 남아있다. 이러한 불순물은 플래시 컬럼 크로마토그래피로 제거할 수 있다.
tert-부틸 2-(9-클로로-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트: 아세토니트릴 (50 mL) 중의 (1R)-2-(tert-부톡시카르보닐)시클로펜탄카르복실산 (10.17 g, 47.25 mmol) 및 9-브로모-3-클로로-10,11-디히드로-6H-나프토[2,3-c]크로멘-8(9H)-온 (5.7 mg, 15.7 mmol) 의 용액에, 디이소프로필에틸아민 (11.11 mL, 64 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응액을 50℃ 에서 4 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 수득한 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, (2S)-1-tert-부틸 2-(3-클로로-8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-나프토[c,g]크로멘-9-일)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (4.52 g, 58%) 를 수득하였다. 톨루엔 (11 mL) 및 2-메톡시에탄올 (0.7 mL) 의 혼합물 중의 (2S)-1-tert-부틸 2-(3-클로로-8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-6H-나프토[2,3-c]크로멘-9-일)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (3.27 mg, 6.56 mmol) 의 용액에, 암모늄 아세테이트 (5.06 g, 65.6 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 110 ℃ 까지 3 시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 2-(9-클로로-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.95 g, 61%) 를 수득하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C27H28ClN3O342: 477.98; 측정치 [M+1]+: 478.47.
tert-부틸 2-(9-클로로-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트: 디클로로메탄 (35 mL) 중의 tert-부틸 2-(9-클로로-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.9 g, 3.96 mmol) 의 용액에, 산화망간(IV) (17 g, 198 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 2-(9-클로로-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.52 g, 81%) 를 수득하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C27H26ClN3O342: 475.9; 측정치 [M+1]+: 476.45.
tert-부틸 2-[9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트: 1,4-디옥산 (16 mL) 중의 tert-부틸 2-(9-클로로-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.52 g, 3.17 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (1.21 g, 4.75 mmol), 칼륨 아세테이트 (934 mg, 9.52 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (116 mg, 0.13 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐 (121 mg, 0.08 mmol) 의 탈기된 혼합물을 90℃ 까지 1.5 시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 2-[9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.7 g, 94%) 를 수득하였다.
tert-부틸 2-[9-(2-{1-[N-(메톡시카르보닐)발릴]피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트: 1,2-디메톡시에탄 (37.0 mL) 및 디메틸포름아미드 (6 mL) 의 혼합물 중의 메틸 (S)-1-((S)-2-(5-브로모-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (1.48 g, 3.97 mmol), tert-부틸 2-[9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.88 g, 1.48 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (191 mg, 0.16 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) (242 mg, 0.33 mmol) 의 용액에, 탄산칼륨 용액 (물 중의 2M, 5 mL, 9.93 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 탈기한 후, 아르곤 하에서 85 ℃ 까지 18 시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 2-[9-(2-{1-[N-(메톡시카르보닐)발릴]피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.45 mg, 59%) 를 수득하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C41H47N7O673 733.86; 측정치 [M+1]+: 734.87.
[1-(2-{5-[2-(1-{[(메톡시카르보닐)아미노](페닐)아세틸}피롤리딘-2-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일]-1H-이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르밤산: tert-부틸 2-[9-(2-{1-[N-(메톡시카르보닐)발릴]피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (462 mg, 0.63 mmol), 에탄올 (6 mL) 및 농축 HCl (2 mL) 의 용액을 60 ℃ 까지 1 시간 동안 가열하였다. 상기 반응액을 농축시키고, 미정제 물질을 DCM (6 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 농축시키고, 상기 물질에 DMF (6 mL) 중의 (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산 (172 mg, 0.82 mmol) 및 COMU (311 mg, 073 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 수득한 용액에 디이소프로필에틸아민 (330 μL, 1.89 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 상기 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 분취용 역상 HPLC (Gemini, 15 → 45% ACN/H2O + 0.1% TFA) 로 정제하였다. 생성물 분획을 동결건조시켜, [1-(2-{5-[2-(1-{[(메톡시카르보닐)아미노](페닐)아세틸}피롤리딘-2-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일]-1H-이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르밤산 (231 mg, 45%) 을 수득하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C46H48N8O78: 824.92; 측정치 [M+1]+: 826.00.
실시예 AB
Figure 112014120446354-pct00069
(2S,4S)-1-tert-부틸 2,4-디메틸피롤리딘-1,2,4-트리카르복실레이트: MeOH (196 mL) 중의 (2S,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-시아노피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (9.0 g, 35.4 mmol) 의 용액에, HCl (1,4-디옥산 중의 4M, 100 mL, 403 mmol) 을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 중간체를 EtOAc (180 mL) 중에 용해시키고, 수성 중탄산염 (포화) 을 이용하여 염기성화하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (8.5 g, 38.9 mmol) 를 첨가하고, 상기 2상 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 그 후, 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc 로 역추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 상기 미정제 오일을 실리카겔 크로마토그래피 (15% → 40% → 100% EtOAc/헥산) 로 정제하여, (2S,4S)-1-tert-부틸 2,4-디메틸피롤리딘-1,2,4-트리카르복실레이트 (9.56 g, 94%) 를 제공하였다.
(3S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(메톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산: THF (70 mL) 중의 (2S,4S)-1-tert-부틸 2,4-디메틸피롤리딘-1,2,4-트리카르복실레이트 (9.56 g, 33.3 mmol) 의 용액에, 0 ℃ (외부 온도, 얼음 배쓰) 에서 NaOH (1N 수성, 33 mL, 33.3 mmol) 을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 용액을 0 ℃ 에서 5 시간 동안 교반한 후, HCl (1N) 을 이용하여 산성화하였다. 상기 용액을 EtOAc (3x) 로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 상기 미정제 오일을 실리카겔 크로마토그래피 (2% → 5% → 10% MeOH/CH2Cl2) 로 정제하여, (3S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(메톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산 (6.38 g, 70%) 을 제공하였다.
(2S,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-(히드록시메틸)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트: THF (116 mL) 중의 (3S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(메톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산 (6.38 g, 23.3 mmol) 의 용액에, 0 ℃ (외부 온도, 얼음 배쓰) 에서 Et3N (4.9 mL, 35.0 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (2.7 mL, 28.0 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 용액을 0 ℃ 에서 45 분 동안 교반하고, 그 시간 중에 백색 침전이 형성되었다. 상기 반응 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고, 농축시켰다.
상기 미정제 중간체를 THF (59 mL) 중에 용해시키고, 0 ℃ (외부 온도, 얼음 배쓰) 까지 냉각시켰다. H2O (59 mL) 중의 NaBH4 (4.41 g, 116.7 mmol) 를 천천히 첨가하고, 수득한 용액을 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, H2O 로 세정하였다. 수성층을 EtOAc 로 역추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 상기 미정제 오일을 실리카겔 크로마토그래피 (42% → 69% → 100% EtOAc/헥산) 로 정제하여, (2S,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-(히드록시메틸)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (3.63 g, 60%) 를 제공하였다.
(2S,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-(메톡시메틸)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트: CH2Cl2 (50 mL) 중의 (2S,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-(히드록시메틸)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (2.57 g, 9.9 mmol) 의 용액에, AgOTf (4.07 g, 15.8 mmol) 및 2,6-디-tert-부틸피리딘 (4.4 mL, 19.8 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃ (외부 온도, 얼음 배쓰) 까지 냉각시키고, MeI (0.98 mL, 15.8 mmol) 를 천천히 첨가하였다. 수득한 슬러리를 0 ℃ 에서 1.5 시간 동안 및 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 슬러리를 CH2Cl2 로 희석하고, 셀리트를 통해 여과하였다. 여과액을 건조될 때까지 농축시키고, Et2O 중에 용해시키고, HCl (1N) 및 염수로 세정하였다. 수성층을 Et2O 으로 역추출하고, 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 상기 미정제 오일을 실리카겔 크로마토그래피 (10% → 75% → 100% EtOAc/헥산) 로 정제하여, (2S,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-(메톡시메틸)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (2.11 g, 78%) 를 제공하였다. 1H-NMR: 400 MHz, (CDCl3) δ (로토머 (rotomer) 의 혼합물, 주요 피크만 기록) 4.20 (t, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.16 (t, 1H), 2.43 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.38 (s, 9H).
(2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-카르복실산: THF (38 mL) 및 MeOH (15 mL) 의 혼합물 중의 (2S,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-(메톡시메틸)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (2.11 g, 7.7 mmol) 의 용액에, LiOH (2.5 M 수성, 15 mL, 38.6 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 수성 HCl (1N) 을 이용하여 산성화하였다. 목적하는 생성물을 CH2Cl2 (4x) 로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-카르복실산 (2.0 g, 99%) 을 제공하였다. 1H-NMR: 400 MHz, (CDCl3) δ (로토머의 혼합물, 주요 피크만 기록) 4.33 (t, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.16 (t, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
실시예 AB-1
Figure 112014120446354-pct00070
Figure 112014120446354-pct00071
(2S,4S)-tert-부틸-2-(9-클로로-4,5-디히드로- 5H -나프토[2,3-c]크로메노[8,9-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트: 아세토니트릴 (60 mL) 중의 ((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-카르복실산 (5.9 g, 23.1 mmol) 및 9-브로모-3-클로로-10,11-디히드로-5H-나프토[c,g]크로멘-8(9H)-온 (5.6 mg, 15.4 mmol) 의 용액에, 디이소프로필에틸아민 (5.35 mL, 30.8 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응액을 50℃ 에서 18 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 수득한 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, (2S)-1-tert-부틸-2-(3-클로로-8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-6H-나프토[2,3-c]크로멘-9-일)-4(메톡시메틸)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (5.12 g, 61%) 를 수득하였다. 톨루엔 (94 mL) 및 2-메톡시에탄올 (0.1 mL) 의 혼합물 중의 (2S)-1-tert-부틸-2-(3-클로로-8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-6H-나프토[2,3-c]크로멘-9-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (5.11 mg, 9.42 mmol) 의 용액에, 암모늄 아세테이트 (23.5 g, 304 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 110 ℃ 까지 18 시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, (2S,4R)-tert-부틸 2-(9-클로로-4,5-디히드로-5H-나프토[c,g]크로메노[8,9-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.05 g, 21%) 및 (2S,4S)-tert-부틸-2-(9-클로로-4,5-디히드로-6H-나프토[2,3-c]크로메노[8,9-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.0 g, 41%) 를 수득하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C29H32ClN3O42: 522.0; 측정치 [M+1]+: 522.2.
(2S,4S)-tert-부틸-2-(9-클로로- 5H -나프토[c,g]크로메노[8,9-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트: 디클로로메탄 (30 mL) 중의 (2S,4S)-tert-부틸-2-(9-클로로-4,5-디히드로-5H-나프토[c,g]크로메노[8,9-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.99 g, 3.82 mmol) 의 용액에, 산화망간(IV) (10 g, 115 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, (2S,4S)-tert-부틸-2-(9-클로로-6H-나프토[2,3-c]크로메노[8,9-d]이미다졸-2-일)-4-메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.05 g, 21%) 및 (2S,4S)-tert-부틸-2-(9-클로로-4,5-디히드로-6H-나프토[2,3-c]크로메노[8,9-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.64 g, 82%) 를 수득하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C29H30ClN3O42: 520.02; 측정치 [M+1]+: 520.97.
(2S,4S)-tert-부틸-4-(메톡시메틸)-2-(9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5H-나프토[c,g]크로메노[8,9-d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트: 1,4-디옥산 (7 mL) 중의 (2S,4S)-tert-부틸-2-(9-클로로-5H-나프토[c,g]크로메노[8,9-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (649 mg, 1.25 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (635 mg, 2.5 mmol), 칼륨 아세테이트(368 mg, 3.7 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (46 mg, 0.05 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐 (60 mg, 0.12 mmol) 의 탈기된 혼합물을 90℃ 까지 3 시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, (2S,4S)-tert-부틸 4-(메톡시메틸)-2-(9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5H-나프토[c,g]크로메노[8,9-d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (467 mg, 61%) 를 수득하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C35H42BN3O6: 611.54; 측정치 [M+1]+: 612.96.
(2S,4S)-tert-부틸 2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)-5H-나프토[c,g]크로메노[8,9-d]이미다졸-2-일)-4(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트: 1,2-디메톡시에탄 (11.0 mL) 및 디메틸포름아미드 (1.9 mL) 의 혼합물 중의 (2S,4S)-tert-부틸 4-(메톡시메틸)-2-(9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5H-나프토[c,g]크로메노[8,9-d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (467 mg, 0.76 mmol), 메틸 (S)-1-((S)-2-(5-브로모-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (342 mg, 0.92 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (44 mg, 0.04 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) (56 mg, 0.07 mmol) 의 용액에, 탄산칼륨 용액 (물 중의 2M, 1.15 mL, 2.29 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 탈기한 후, 아르곤 하에서 85 ℃ 까지 18 시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, (2S,4S)-tert-부틸 2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)-5H-나프토[c,g]크로메노[8,9-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (180 mg, 67%) 를 수득하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C43H51N7O73 777.91; 측정치 [M+1]+: 778.84.
메틸 {2-[2-{9-[2-(1-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트: (2S,4S)-tert-부틸 2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)-5H-나프토[c,g]크로메노[8,9-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (196 mg, 0.25 mmol), 에탄올 (3 mL) 및 농축 HCl (1 mL) 의 용액을 60 ℃ 까지 1 시간 동안 가열하였다. 상기 반응액을 농축시키고, 미정제 물질을 DCM (6 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 농축시키고, 상기 물질에 DMF (4 mL) 중의 (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산 (69 mg, 0.33 mmol) 및 COMU (124 mg, 029 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 수득한 용액에 디이소프로필에틸아민 (130 μL, 0.76 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 상기 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 분취용 역상 HPLC (Gemini, 15 → 45% ACN/H2O + 0.1% TFA) 로 정제하였다. 생성물 분획을 동결건조시켜, 메틸 {2-[2-{9-[2-(1-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트 (84 mg, 39%) 를 수득하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C48H52N8O8: 868.98; 측정치 [M+1]+: 870.11.
실시예 AC
Figure 112014120446354-pct00072
메틸 {1-[2-{9-[2-(1-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트: (2S,4S)-tert-부틸 2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)-5H-나프토[c,g]크로메노[8,9-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (116 mg, 0.15 mmol), 에탄올 (5 mL) 및 농축 HCl (1 mL) 의 용액을 60 ℃ 까지 1 시간 동안 가열하였다. 상기 반응액을 농축시키고, 미정제 물질을 DCM (10 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 농축시키고, 상기 물질에 DMF (1.4 mL) 중의 2-메톡시카르보닐아미노-3-메틸부티르산 (38 mg, 0.22 mmol) 및 HATU (79 mg, 0.21 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 수득한 용액에 디이소프로필에틸아민 (270 μL, 1.5 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 상기 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 분취용 역상 HPLC (Gemini, 15 → 45% ACN/H2O + 0.1% TFA) 로 정제하였다. 생성물 분획을 동결건조시켜, 메틸 {1-[2-{9-[2-(1-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 (58 mg, 13%) 를 수득하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C45H54N8O8: 834.96; 측정치 [M+1]+: 835.70.
실시예 AD
Figure 112014120446354-pct00073
(2S,4S)-tert-부틸-2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노) 메틸부타노일)아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)-5H-나프토[c,g]크로메노[8,9-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트: 1,2-디메톡시에탄 (11.0 mL) 및 디메틸포름아미드 (1.9 mL) 의 혼합물 중의 (2S,4S)-tert-부틸 4-(메톡시메틸)-2-(9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5H-나프토[c,g]크로메노[8,9-d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (557 mg, 0.91 mmol), 메틸 (S)-1-((1S,3S,5S)-3-(5-브로모-1H-이미다졸-2-일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥산-2-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (350 mg, 0.91 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (53 mg, 0.04 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) (67 mg, 0.07 mmol) 의 용액에, 탄산칼륨 용액 (물 중의 2M, 1.37 mL, 2.7 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 탈기한 후, 아르곤 하에서 85 ℃ 까지 18 시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, (2S,4S)-tert-부틸 2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)-5H-나프토[c,g]크로메노[8,9-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (271 mg, 38%) 를 수득하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C44H51N7O7: 789.92; 측정치 [M+1]+: 790.76.
메틸 {2-[2-{9-[2-(2-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-5-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트: (2S,4S)-tert-부틸 2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)-5H-나프토[c,g]크로메노[8,9-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (196 mg, 0.25 mmol), 에탄올 (3 mL) 및 농축 HCl (1 mL) 의 용액을 60 ℃ 까지 1 시간 동안 가열하였다. 상기 반응액을 농축시키고, 미정제 물질을 DCM (6 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 농축시키고, 상기 물질에 DMF (4 mL) 중의 (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산 (69 mg, 0.33 mmol) 및 COMU (124 mg, 029 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 수득한 용액에 디이소프로필에틸아민 (130 μL, 0.76 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 상기 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 분취용 역상 HPLC (Gemini, 15 → 45% ACN/H2O + 0.1% TFA) 로 정제하였다. 생성물 분획을 동결건조시켜, 메틸 {2-[2-{9-[2-(2-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-5-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트 (84 mg, 39%) 를 수득하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C49H52N8O8: 880.99; 측정치 [M+1]+: 882.09.
실시예 AE
Figure 112014120446354-pct00074
Figure 112014120446354-pct00075
5-(2-브로모-5-클로로벤질옥시)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2 H )-온: 디메틸포름아미드 (125 mL) 중의 5-히드록시-1-테트랄론 (2.0 g, 12.3 mmol) 및 1-브로모-2-(브로모메틸)-4-클로로벤젠 (3.6 g, 12.7 mmol) 의 교반된 용액에, 탄산칼륨 (3.5 g, 25.1 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응액을 아르곤 하에서 1 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 (1 L) 로 희석하였다. 유기물을 물로 3 회 및 염수로 1 회 세정하였다. 그 후, 상기 유기층을 황산마그네슘을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득한 오일에 메탄올 (100 mL) 을 첨가하고, 상기 현탁액을 30 분 동안 교반하였다. 여과하여, 5-(2-브로모-5-클로로벤질옥시)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 (4.25 g, 94% 수율) 을 단리하였다.
8-클로로-2,3,4,6-테트라히드로- 1H -디벤조[c,h]크로멘-1-온: 팔라듐(II) 피발레이트 (68 mg, 0.22 mmol), 트리(4-플루오로페닐)포스핀 (70 mg, 0.22 mmol), 피발산 (135 mg, 1.3 mmol) 및 탄산칼륨 (1.83 g, 13.1 mmol) 을 함유한 플라스크에, 디메틸아세트아미드 (23 mL) 중의 5-(2-브로모-5-클로로벤질옥시)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 (1.61 g, 4.4 mmol) 을 첨가하였다. 상기 플라스크를 아르곤을 이용하여 5 회 배기 및 재충전시킨 후, 아르곤 하에서 60℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 실리카겔 컬럼 상에 바로 붓고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산/DCM) 로 정제하여, 8-클로로-2,3,4,6-테트라히드로-1H-디벤조[c,h]크로멘-1-온 (1.22 g, 97% 수율) 을 회백색 고체로서 수득하였다.
2-브로모-8-클로로-2,3,4,6-테트라히드로- 1H -디벤조[c,h]크로멘-1-온: 클로로포름 (9.1 mL) 및 에틸 아세테이트 (9.1 mL) 중의 8-클로로-2,3,4,6-테트라히드로-1H-디벤조[c,h]크로멘-1-온 (2.58 g, 9.1 mmol) 의 혼합물에, 브롬화구리(II) (4.65 g, 19.9 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응액을 80℃ 까지 5 시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각시켰다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 염화암모늄 및 수성 수산화암모늄 (~28%) 의 5:1 용액으로 2 회 세정하고, 물로 1 회 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산/DCM) 로 정제하여, 2-브로모-8-클로로-2,3,4,6-테트라히드로-1H-디벤조[c,h]크로멘-1-온 (2.45 g, 75% 수율) 을 수득하였다.
(2 S )-1- tert -부틸 2-(8-클로로-1-옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1 H -디벤조[c,h]크로멘-2-일) 피롤리딘-1,2-디카르복실레이트: 아세토니트릴 (9.0 mL) 중의 2-브로모-8-클로로-2,3,4,6-테트라히드로-1H-디벤조[c,h]크로멘-1-온 (1.05 g, 2.9 mmol) 및 Boc-Pro-OH (1.75 g, 8.1 mmol) 의 용액에, 디이소프로필에틸아민 (1.5 mL, 8.7 mmol) 을 첨가하였다. 상기 용액을 아르곤 하에서 50℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 추가의 Boc-Pro-OH (620 mg, 2.9 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.5 mL, 2.9 mmol) 을 첨가하고, 상기 반응액을 50℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시키고, 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 생성물 (2S)-1-tert-부틸 2-(8-클로로-1-옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-디벤조[c,h]크로멘-2-일) 피롤리딘-1,2-디카르복실레이트를 부분입체이성질체의 혼합물로 단리하였다 (0.99 g, 69% 수율).
tert-부틸 (2S)-2-(9-클로로-3,4,5,7-테트라히드로이소크로메노[3',4':5,6]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트: 톨루엔 (40 mL) 중의 (2S)-1-tert-부틸 2-(8-클로로-1-옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-디벤조[c,h]크로멘-2-일) 피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (2.2 g, 4.4 mmol) 의 용액에, 암모늄 아세테이트 (7 g, 91 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3 시간 동안 격렬하게 환류시킨 후, 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시키고, 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (2S)-2-(9-클로로-3,4,5,7-테트라히드로이소크로메노[3',4':5,6]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.13 g, 54% 수율) 를 수득했을 뿐 아니라, (2S)-1-tert-부틸 2-(8-클로로-1-옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-디벤조[c,h]크로멘-2-일) 피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (0.8 g, 36%) 를 회수하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C27H28N3O3: 477.98; 측정치 [M+1]+: 478.54.
tert-부틸 (2S)-2-(9-클로로-3,7-디히드로이소크로메노[3',4':5,6]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트: 디클로로메탄 (30 mL) 중의 중간체 tert-부틸 (2S)-2-(9-클로로-3,4,5,7-테트라히드로이소크로메노[3',4':5,6]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.43 g, 3.0 mmol) 의 용액에, 산화망간(IV) (15 g, 198 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 셀리트를 통해 여과하였다. 상기 MnO2 를 디클로로메탄으로 철저하게 세정하고, 모든 여과액을 농축시켜, tert-부틸 (2S)-2-(9-클로로-3,7-디히드로이소크로메노[3',4':5,6]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.37 g, 96% 수율) 를 수득하였다. 상기 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
tert-부틸 (2S)-2-[9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,7-디히드로이소크로메노[3',4':5,6]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트: 디옥산 (20 mL) 중의 tert-부틸 (2S)-2-(9-클로로-3,7-디히드로이소크로메노[3',4':5,6]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.4 g, 2.9 mmol) 의 용액에, 비스(피나콜라토)디보론 (1.5 g, 5.9 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (110 mg, 0.12 mmol), X-Phos (145 mg, 0.30 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (870 mg, 8.9 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤의 스트림을 이용하여 10 분 동안 탈기하였다. 상기 탈기된 반응액을 아르곤 하에서 90℃ 까지 2.5 시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시키고, 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM/EtOAc) 로 정제하여, tert-부틸 (2S)-2-[9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,7-디히드로이소크로메노[3',4':5,6]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.5 g, 90% 수율) 를 수득하였다.
메틸 [(2S)-3-메틸-1-옥소-1-{(2S)-2-[9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,7-디히드로이소크로메노[3',4':5,6]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}부탄-2-일]카르바메이트: tert-부틸 (2S)-2-[9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,7-디히드로이소크로메노[3',4':5,6]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.98 g, 1.7 mmol), 농축 HCl (2 mL) 및 에탄올 (20 mL) 의 용액을 60℃ 까지 2 시간 동안 가열하였다. 상기 반응액을 농축시키고, 최소량의 메탄올 중에 재용해시켰다. 동일 부피의 디클로로메탄을 첨가하고, 상기 용액을 다시 농축시켰다. 디클로로메탄을 상기 수득한 잔류물에 첨가하고, 2 회 더 농축시켰다. 수득한 미정제 물질을 디메틸포름아미드 (17 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액에 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (455 mg, 2.6 mmol), HATU (955 mg, 2.5 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (3 mL, 17 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 물 (x2) 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 중간체 메틸 [(2S)-3-메틸-1-옥소-1-{(2S)-2-[9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,7-디히드로이소크로메노[3',4':5,6]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}부탄-2-일]카르바메이트 (780 mg, 72%, 2 단계에 걸친 수율) 를 수득하였다.
tert-부틸 (2R)-2-[5-(2-{(2S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-3,7-디히드로이소크로메노[3',4':5,6]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트: 펜타시클릭 중간체 메틸 [(2S)-3-메틸-1-옥소-1-{(2S)-2-[9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,7-디히드로이소크로메노[3',4':5,6]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}부탄-2-일]카르바메이트 (780 mg, 1.3 mmol), (S)-tert-부틸 2-(5-브로모-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (450 mg, 1.4 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (30 mg, 0.03 mmol), PdCl2(dppf) (60 mg, 0.08 mmol), 2M 수성 탄산칼륨 (1.9 mL, 3.9 mmol), 디메톡시에탄 (10 mL) 및 디메틸포름아미드 (2 mL) 의 혼합물을 아르곤을 이용하여 15 분 동안 탈기시켰다. 그 후, 상기 반응액을 85 ℃ 까지 3 시간 동안 가열하였다. 완결 시, 상기 반응액을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀리트를 통해 여과하였다. 여과액을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 수득한 미정제 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH) 로 정제하여, 중간체 tert-부틸 (2R)-2-[5-(2-{(2S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-3,7-디히드로이소크로메노[3',4':5,6]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (390 mg, 43% 수율) 를 수득하였다.
메틸 {(2S)-1-[(2R)-2-(5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-3,7-디히드로이소크로메노[3',4':5,6]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트: 중간체 tert-부틸 (2R)-2-[5-(2-{(2S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-3,7-디히드로이소크로메노[3',4':5,6]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (390 mg, 0.53 mmol), 농축 HCl (2 mL) 및 에탄올 (10 mL) 의 혼합물을 60℃ 까지 2 시간 동안 가열하였다. 상기 반응액을 농축시키고, 최소량의 메탄올 중에 재용해시켰다. 동일 부피의 디클로로메탄을 첨가하고, 상기 용액을 다시 농축시켰다. 디클로로메탄을 상기 수득한 잔류물에 첨가하고, 2 회 더 농축시켰다. 상기 미정제 물질의 절반 (~0.27 mmol) 을 디메틸포름아미드 (2.5 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액에 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (66 mg, 0.38 mmol), HATU (140 mg, 0.37 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.48 mL, 2.7 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 아세토니트릴 (2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 로 희석하였다. 상기 용액에 10 방울의 5M NaOH 수용액을 첨가하고, 30 분 동안 교반을 지속하였다. 상기 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 물 및 염수로 세정하였다. 조합한 수성 세정액을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 조합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 역상 HPLC (Gemini, 15 → 45% ACN/H2O + 0.1% TFA) 로 정제하여, 메틸 {(2S)-1-[(2R)-2-(5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-3,7-디히드로이소크로메노[3',4':5,6]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 (140 mg, 67%, 2 단계에 걸친 수율) 를 수득하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C43H50N8O7: 790.91; 측정치 [M+1]+: 791.71.
실시예 AF
Figure 112014120446354-pct00076
상기 화합물을 실시예 메틸 {(2S)-1-[(2R)-2-(5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-3,7-디히드로이소크로메노[3',4':5,6]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트와 유사한 방식으로, 최종 아미드 커플링 단계에서 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산을 (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산으로 치환하고, HATU 를 COMU 로 치환하여 제조하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C46H48N8O7: 824.92; 측정치 [M+1]+: 825.72.
실시예 AG
Figure 112014120446354-pct00077
tert-부틸 (2S)-2-[9-(2-{(2R)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-3,7-디히드로이소크로메노[3',4':5,6]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트: tert-부틸 (2S)-2-[9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,7-디히드로이소크로메노[3',4':5,6]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (450 mg, 0.79 mmol), 메틸 (S)-1-((S)-2-(5-브로모-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (325 mg, 0.87 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (30 mg, 0.02 mmol), PdCl2(dppf) (35 mg, 0.05 mmol), 2M 수성 탄산칼륨 (1.2 mL, 2.4 mmol), 디메톡시에탄 (6.8 mL) 및 디메틸포름아미드 (1.2 mL) 의 혼합물을 아르곤을 이용하여 15 분 동안 탈기시켰다. 그 후, 상기 반응액을 85℃ 까지 2.5 시간 동안 가열하였다. 완결 시, 상기 반응액을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀리트를 통해 여과하였다. 여과액을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 수득한 미정제 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH) 로 정제하여, tert-부틸 (2S)-2-[9-(2-{(2R)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-3,7-디히드로이소크로메노[3',4':5,6]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (270 mg, 46% 수율) 를 수득하였다.
메틸 {(2S)-1-[(2R)-2-(5-{2-[(2S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}피롤리딘-2-일]-3,7-디히드로이소크로메노[3',4':5,6]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트: tert-부틸 (2S)-2-[9-(2-{(2R)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-3,7-디히드로이소크로메노[3',4':5,6]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (270 mg, 0.37 mmol), 농축 HCl (1.5 mL) 및 에탄올 (8 mL) 의 혼합물을 60℃ 까지 1 시간 동안 가열하였다. 상기 반응액을 농축시키고, 최소량의 메탄올 중에 재용해시켰다. 동일 부피의 디클로로메탄을 첨가하고, 상기 용액을 다시 농축시켰다. 디클로로메탄을 상기 수득한 잔류물에 첨가하고, 2 회 더 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 5:1 디클로로메탄/디메틸포름아미드 (3.8 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액에 (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산 (96 mg, 0.46 mmol), COMU (190 mg, 0.44 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.20 mL, 1.1 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응액을 0℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 실온까지 가온시켰다. 완결 시, 상기 반응액을 아세토니트릴 (2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 로 희석하였다. 상기 용액에 10 방울의 5M NaOH 수용액을 첨가하고, 30 분 동안 교반을 지속하였다. 상기 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 물 및 염수로 세정하였다. 조합한 수성 세정액을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 조합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 역상 HPLC (Gemini, 15 → 45% ACN/H2O + 0.1% TFA) 로 정제하여, 메틸 {(2S)-1-[(2R)-2-(5-{2-[(2S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}피롤리딘-2-일]-3,7-디히드로이소크로메노[3',4':5,6]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 (155 mg, 51%, 2 단계에 걸친 수율) 를 수득하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C46H48N8O7: 824.92; 측정치 [M+1]+: 825.67.
실시예 AH
Figure 112014120446354-pct00078
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'l-피롤리딘-2-일)-5H-나프토[c,g]크로메노[8,9-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카르바메이트: 상기 표제 화합물을 메틸 {(2S)-1-[(2R)-2-(5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-3,7-디히드로이소크로메노[3',4':5,6]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트와 유사한 방식으로, 순서의 제 1 단계에서 5-히드록시-1-테트랄론을 7-히드록시-1-테트랄론으로 치환하여 제조하였다. 실시예 AH 의 합성에서의 모든 반응은 메틸 {(2S)-1-[(2R)-2-(5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-3,7-디히드로이소크로메노[3',4':5,6]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트의 합성과 유사한 생성물 수율을 수득하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C43H50N8O7: 790.91; 측정치 [M+1]+: 791.6.
실시예 AI
Figure 112014120446354-pct00079
메틸 [1-(2-{5-[2-(1-{[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}피롤리딘-2-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일]-1H-이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일)-페닐-1-옥소아세트-2-일]카르바메이트: 상기 표제 화합물을 디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'l-피롤리딘-2-일)-5H-나프토[c,g]크로메노[8,9-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카르바메이트와 유사한 방식으로, 최종 아미드 커플링 단계에서 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산을 (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산으로 치환하고, HATU 를 COMU 로 치환하여 제조하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C46H48N8O7: 824.92; 측정치 [M+1]+: 825.67.
실시예 AJ
Figure 112014120446354-pct00080
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'l-피롤리딘-2-일)-7H-디히드로나프토[c,g]크로메노[8,9-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카르바메이트: 상기 표제 화합물을 디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'l-피롤리딘-2-일)-5H-나프토[c,g]크로메노[8,9-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카르바메이트와 유사한 방식으로, tert-부틸 2-(9-클로로-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 MnO2 산화를 생략하여 제조하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C43H52N8O7: 792.40; 측정치 [M+1]+: 793.69.
실시예 AK
Figure 112014120446354-pct00081
메틸 [1-(2-{5-[2-(1-{[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}피롤리딘-2-일)-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일]-1H-이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일)-페닐-1-옥소아세트-2-일]카르바메이트: 상기 표제 화합물을 디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'l-피롤리딘-2-일)-7H-디히드로나프토[c,g]크로메노[8,9-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카르바메이트와 유사한 방식으로, 최종 아미드 커플링 단계에서 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산을 (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산으로 치환하고, HATU 를 COMU 로 치환하여 제조하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C46H50N8O7: 826.94; 측정치 [M+1]+: 827.71.
실시예 AL
Figure 112014120446354-pct00082
[1-(2-{5-[2-(1-{[(메톡시카르보닐)아미노](페닐)아세틸}피롤리딘-2-일)-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일]-1H-이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르밤산: 상기 표제 화합물을 메틸 {(2S)-1-[(2R)-2-(5-{2-[(2S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}피롤리딘-2-일]-3,7-디히드로이소크로메노[3',4':5,6]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트와 유사한 방식으로, tert-부틸 (2S)-2-[9-(2-{(2R)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-3,7-디히드로이소크로메노[3',4':5,6]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (2S)-2-[9-(2-{(2R)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-3,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트로 치환하여 제조하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C46H50N8O7: 826.94; 측정치 [M+1]+: 827.64.
실시예 AM
Figure 112014120446354-pct00083
(2S,4S)-메틸 {4-(메톡시메틸)-2-[(9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일) 피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트: (2S,4S)-tert-부틸 4-(메톡시메틸)-2-(9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (424 mg, 0.69 mmol), 에탄올 (6 mL) 및 농축 HCl (2 mL) 의 용액을 60 ℃ 까지 1 시간 동안 가열하였다. 상기 반응액을 농축시키고, 미정제 물질을 DCM (10 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 농축시키고, 상기 물질에 DMF (6 mL) 중의 2-메톡시카르보닐아미노-3-메틸부티르산 (152 mg, 0.86 mmol) 및 HATU (303 mg, 0.79 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 수득한 용액에 디이소프로필에틸아민 (360 μL, 2.08 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 상기 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 진공 하에서 건조시켜, (2S,4S)-메틸 {4-(메톡시메틸)-2-[(9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트를 수득하였다.
tert-부틸(2S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-4-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트: 1,2-디메톡시에탄 (6.0 mL) 및 디메틸포름아미드 (1.0 mL) 의 혼합물 중의 (2S,4S)-메틸{4-(메톡시메틸)-2-[(9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 (0.69 mmol), (S)-tert-부틸 2-(5-브로모-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (220 mg, 0.69 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (24 mg, 0.02 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) (31 mg, 0.04 mmol) 의 용액에, 탄산칼륨 용액 (물 중의 2M, 1.04 mL, 2.0 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 탈기한 후, 아르곤 하에서 85 ℃ 까지 18 시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, (tert-부틸 (2S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-4-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (145 mg, 27%) 를 수득하였다.
메틸 {(1R)-2-[(2S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트: tert-부틸 (2S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-4-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (145 mg, 0.18 mmol), 에탄올 (3 mL) 및 농축 HCl (1 mL) 의 용액을 60 ℃ 까지 1 시간 동안 가열하였다. 상기 반응액을 농축시키고, 미정제 물질을 DCM (6 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 농축시키고, 상기 물질에 DMF (3 mL) 중의 (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산 (51 mg, 0.24 mmol) 및 COMU (92 mg, 021 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 수득한 용액에 디이소프로필에틸아민 (100 μL, 0.56 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 상기 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 분취용 역상 HPLC (Gemini, 15 → 43% ACN/H2O + 0.1% TFA) 로 정제하였다. 생성물 분획을 동결건조시켜, 메틸 {(1R)-2-[(2S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트 (68 mg, 39%) 를 수득하였다. MS (ESI) m/z 870 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.71 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.09 (m, 1H), 7.88 - 7.63 (m, 6H), 7.36 - 7.29 (m, 6H), 5.41 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.30 - 5.24 (m, 2H), 5.14 - 5.10 (m, 1H), 4.13 - 3.09 (m, 15H), 2.47 - 1.80 (m, 8H), 0.80 (dd, 6H, J = 6.4 Hz, J = 23 Hz).
실시예 AN
Figure 112014120446354-pct00084
tert-부틸(2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-4-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-3,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트: 1,2-디메톡시에탄 (8.6 mL) 및 디메틸포름아미드 (1.5 mL) 의 혼합물 중의 (2S,4S)-tert-부틸 4-(메톡시메틸)-2-(9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (438 mg, 0.72 mmol), 메틸 (S)-1-((2S,4S)-2-(5-브로모-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (276 mg, 0.72 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (41 mg, 0.04 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) (52 mg, 0.07 mmol) 의 용액에, 탄산칼륨 용액 (물 중의 2M, 1.07 mL, 2.15 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 탈기한 후, 아르곤 하에서 85 ℃ 까지 18 시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-4-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-3,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (182 mg, 32%) 를 수득하였다.
메틸 {(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트: tert-부틸 (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-4-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-3,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (182 mg, 0.18 mmol), 에탄올 (3 mL) 및 농축 HCl (1 mL) 의 용액을 60 ℃ 까지 1 시간 동안 가열하였다. 상기 반응액을 농축시키고, 미정제 물질을 DCM (6 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 농축시키고, 상기 물질에 DMF (3 mL) 중의 (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산 (47 mg, 0.23 mmol) 및 COMU (85 mg, 0.2 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 수득한 용액에 디이소프로필에틸아민 (90 μL, 0.52 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 상기 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 분취용 역상 HPLC (Gemini, 15 → 49% ACN/H2O + 0.1% TFA) 로 정제하였다. 생성물 분획을 동결건조시켜, 메틸 {(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 (32 mg, 39%) 를 수득하였다. MS (ESI) m/z 884 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.70 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.08 (s, 1H), 7.90 - 7.64 (m, 6H), 7.34 - 7.31 (m, 3H), 7.64 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.47 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.28 - 5.25 (m, 3H), 5.05 - 5.01 (m, 1H), 4.19 - 4.04 (m, 3H), 3.67 - 3.15 (m, 15H), 2.51 -2.46 (m, 4H), 1.95 - 1.92 (m, 2H), 1.82 - 1.76 (m, 1H), 1.10 (d, 3H, J = 6 Hz), 0.75 (dd, 6H, J = 6.8 Hz, J = 14 Hz).
실시예 AO
Figure 112014120446354-pct00085
메틸 {(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-4-메톡시메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트: DMF (1 mL) 중의 메틸 {(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-(메틸)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 (57 mg, 0.08 mmol), 2-메톡시카르보닐아미노-3-메틸부티르산 (19 mg, 0.1 mmol), HATU (303 mg, 0.79 mmol) 의 용액에, 디이소프로필에틸아민 (43 μL, 0.24 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 상기 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 분취용 역상 HPLC (Gemini, 15 → 43% ACN/H2O + 0.1% TFA) 로 정제하였다. 생성물 분획을 동결건조시켜, 메틸 {(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-4-메톡시메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 (13 mg, 19%) 를 수득하였다. MS (ESI) m/z 850 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.66 (s, 1H), 8.28 - 8.13 (m, 1H), 8.12 - 7.99 (m, 1H), 7.90 - 7.75 (m, 3H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.34 - 7.19 (m, 2H), 5.30 - 5.24 (m, 2H), 5.21 - 4.95 (m, 2H), 4.33 - 3.93 (m, 6H), 3.23 - 3.58 (m, 12H), 2.76 - 2.59 (m, 2H), 2.02 - 1.73 (m, 6H), 1.12 - 1.07 (m, 3H), 0.86 - 0.68 (m, 12H).
실시예 AP
Figure 112014120446354-pct00086
tert-부틸(2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-3,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트: 1,2-디메톡시에탄 (4.3 mL) 및 디메틸포름아미드 (0.75 mL) 의 혼합물 중의 (2S,4S)-tert-부틸 4-(메톡시메틸)-2-(9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (217 mg, 0.35 mmol), 메틸 (S)-1-((2S,5S)-2-(5-브로모-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (170 mg, 0.39 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (21 mg, 0.02 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) (26 mg, 0.04 mmol) 의 용액에, 탄산칼륨 용액 (물 중의 2M, 0.53 mL, 1.06 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 탈기한 후, 아르곤 하에서 85 ℃ 까지 18 시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-3,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (110 mg, 39%) 를 수득하였다.
메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-4-메톡시메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트: tert-부틸 (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-3,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (108 mg, 0.14 mmol), 에탄올 (2 mL) 및 농축 HCl (0.7 mL) 의 용액을 60 ℃ 까지 1 시간 동안 가열하였다. 상기 반응액을 농축시키고, 미정제 물질을 DCM (10 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 농축시키고, 상기 물질에 DMF (2 mL) 중의 2-메톡시카르보닐아미노-3-메틸부티르산 (31 mg, 0.18 mmol) 및 HATU (60 mg, 0.16 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 수득한 용액에 디이소프로필에틸아민 (70 μL, 0.41 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 상기 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 상기 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 분취용 역상 HPLC (Gemini, 15 → 43% ACN/H2O + 0.1% TFA) 로 정제하였다. 생성물 분획을 동결건조시켜, 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-4-메톡시메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 (52 mg, 45%) 를 수득하였다. MS (ESI) m/z 850 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.69 (s, 1H), 8.18 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.99 - 7.86 (m, 4H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.29 (s, 2H), 5.22 - 5.18 (m, 1H), 5.01 - 4.70 (m, 1H), 4.64 - 4.61 (m, 1H), 4.21 - 4.17 (m, 1H), 4.09 - 4.05 (m, 1H), 3.92 - 3.88 (m, 1H), 3.59 - 3.08 (m, 14H), 2.67 - 1.83 (m, 7H), 1.43 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.91 - 0.71 (m, 12H).
실시예 AQ
Figure 112014120446354-pct00087
(2S,4R)-tert-부틸-4-(메톡시메틸)-2-(9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일) 피롤리딘-1-카르복실레이트: 1,4-디옥산 (3.3 mL) 중의 (2S,4R)-tert-부틸-2-(9-클로로-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (335 mg, 0.64 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (246 mg, 0.96 mmol), 칼륨 아세테이트(190 mg, 1.9 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (24 mg, 0.02 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐 (31 mg, 0.06 mmol) 의 탈기된 혼합물을 90℃ 까지 3 시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, (2S,4R)-tert-부틸 4-(메톡시메틸)-2-(9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (379 mg, 96%) 를 수득하였다.
(2S,4R)-tert-부틸2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트: 1,2-디메톡시에탄 (4.3 mL) 및 디메틸포름아미드 (0.75 mL) 의 혼합물 중의 (2S,4R)-tert-부틸 4-(메톡시메틸)-2-(9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (299 mg, 0.49 mmol), 메틸 (S)-1-((S)-2-(5-브로모-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (217 mg, 0.58 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (28 mg, 0.02 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) (35 mg, 0.04 mmol) 의 용액에, 탄산칼륨 용액 (물 중의 2M, 0.73 mL, 1.46 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 탈기한 후, 아르곤 하에서 85 ℃ 까지 18 시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, (2S,4R)-tert-부틸 2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (170 mg, 45%) 를 수득하였다.
메틸 {(1R)-2-[(2S,4R)-2-(9-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소-페닐에틸}카르바메이트: (2S,4S)-tert-부틸 2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (170 mg, 0.22 mmol), 에탄올 (3 mL) 및 농축 HCl (1 mL) 의 용액을 60 ℃ 까지 1 시간 동안 가열하였다. 상기 반응액을 농축시키고, 미정제 물질을 DCM (6 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 농축시키고, 상기 물질에 DMF (3 mL) 중의 (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산 (59 mg, 0.28 mmol) 및 COMU (108 mg, 025 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 수득한 용액에 디이소프로필에틸아민 (110 μL, 0.66 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 상기 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 분취용 역상 HPLC (Gemini, 15 → 44% ACN/H2O + 0.1% TFA) 로 정제하였다. 생성물 분획을 동결건조시켜, 메틸 {(1R)-2-[(2S,4R)-2-(9-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]-나프토[1,2-d]이미다졸-2-일}-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소-페닐에틸}카르바메이트 (67 mg, 35%) 를 수득하였다. MS (ESI) m/z 870 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.71 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.01 (m, 1H), 7.91 - 7.64 (m, 6H), 7.38 - 7.28 (m, 6H), 6.85 (s, 1H), 5.51 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 5.39 - 5.29 (m, 3H), 5.13 - 5.09 (m, 1H), 4.11 -3.04 (m, 15H), 2.77 - 1.98 (m, 8H), 0.79 (dd, 6H, J = 6.8 Hz, J = 12.8 Hz).
실시예 AR
Figure 112014120446354-pct00088
(2S,4S)-tert-부틸4-(메톡시메틸)-2-(9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4,5-디히드로-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트: 1,4-디옥산 (3.3 mL) 중의 (2S,4S)-tert-부틸 2-(9-클로로-4,5-디히드로-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (322 mg, 0.61 mmol), 비스(피나콜라토) 디보론 (235 mg, 0.92 mmol), 칼륨 아세테이트(182 mg, 1.9 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (23 mg, 0.02 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐 (29 mg, 0.06 mmol) 의 탈기된 혼합물을 90℃ 까지 3 시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, (2S,4S)-tert-부틸 4-(메톡시메틸)-2-(9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4,5-디히드로-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (267 mg, 70%) 를 수득하였다.
(2S,4S)-tert-부틸2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일-4,5-디히드로-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트: 1,2-디메톡시에탄 (4.3 mL) 및 디메틸포름아미드 (0.75 mL) 의 혼합물 중의 (2S,4S)-tert-부틸 4-(메톡시메틸)-2-(9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4,5-디히드로-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (267 mg, 0.52 mmol), 메틸 (S)-1-((S)-2-(5-브로모-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (195 mg, 0.52 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (25 mg, 0.02 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐(II) (32 mg, 0.04 mmol) 의 용액에, 탄산칼륨 용액 (물 중의 2M, 0.65 mL, 1.3 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 탈기한 후, 아르곤 하에서 85 ℃ 까지 18 시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, (2S,4S)-tert-부틸 2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일-4,5-디히드로-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (75 mg, 22%) 를 수득하였다.
메틸 {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]-4,5-디히드로나프토[1,2-d]이미다졸-2-일}-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트: (2S,4S)-tert-부틸 2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일-4,5-디히드로-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (75 mg, 0.09 mmol), 에탄올 (2 mL) 및 농축 HCl (0.6 mL) 의 용액을 60 ℃ 까지 1 시간 동안 가열하였다. 상기 반응액을 농축시키고, 미정제 물질을 DCM (6 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 농축시키고, 상기 물질에 DMF (2 mL) 중의 (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산 (26 mg, 0.13 mmol) 및 COMU (47 mg, 0.11 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 수득한 용액에 디이소프로필에틸아민 (50 μL, 0.29 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 상기 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 분취용 역상 HPLC (Gemini, 15 → 44% ACN/H2O + 0.1% TFA) 로 정제하였다. 생성물 분획을 동결건조시켜, 메틸 {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]-4,5-디히드로나프토[1,2-d]이미다졸-2-일}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트 (15 mg, 18%) 를 수득하였다.
MS (ESI) m/z 872 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 7.95 - 7.63 (m, 6H), 7.35 - 7.25 (m, 7H), 6.97 (s, 1H), 5.42 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 5.18 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.28 -2.63 (m, 19H), 2.47 - 1.80 (m, 8H), 0.77 (dd, 6H, J = 4.8 Hz, J = 12.4 Hz).
실시예 AS
Figure 112014120446354-pct00089
(2S,4S)-tert-부틸2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트: 1,2-디메톡시에탄 (8.0 mL) 및 디메틸포름아미드 (1.4 mL) 의 혼합물 중의 (2S,4S)-tert-부틸 4-(메톡시메틸)-2-(9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (400 mg, 0.85 mmol), 메틸 (S)-1-((S)-2-(6-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (360 mg, 0.85 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (38 mg, 0.03 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) (48 mg, 0.07 mmol) 의 용액에, 탄산칼륨 용액 (물 중의 2M, 0.98 mL, 1.96 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 탈기한 후, 아르곤 하에서 85 ℃ 까지 18 시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, (2S,4S)-tert-부틸 2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (156 mg, 29%) 를 수득하였다.
메틸 {(2S)-2-[[(2S,4S)-2-{9-[2-((2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트: (2S,4S)-tert-부틸 2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (156 mg, 0.18 mmol), 에탄올 (3 mL) 및 농축 HCl (1 mL) 의 용액을 60 ℃ 까지 1 시간 동안 가열하였다. 상기 반응액을 농축시키고, 미정제 물질을 DCM (6 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 농축시키고, 상기 물질 (90 mg, 0.12 mmol) 에 DMF (2 mL) 중의 (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산 (34 mg, 0.16 mmol) 및 COMU (61 mg, 014 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 수득한 용액에 디이소프로필에틸아민 (60 μL, 0.37 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 상기 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 분취용 역상 HPLC (Gemini, 15 → 49% ACN/H2O + 0.1% TFA) 로 정제하였다. 생성물 분획을 동결건조시켜, 메틸 {(2S)-2-[[(2S,4S)-2-{9-[2-((2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트 (62 mg, 56%) 를 수득하였다. MS (ESI) m/z 920 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.73 (s, 1H), 8.17 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.94 (d, 3H, J = 8.8 Hz), 7.84 - 7.67 (m, 6H), 7.37 - 7.29 (m, 6H), 5.48 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.35 - 5.20 (m, 5H), 4.14 - 3.12 (m, 15H), 2.52 - 1.92 (m, 8H), 0.80 (dd, 6H, J = 6.8 Hz, J = 6.4 Hz).
실시예 AT
Figure 112014120446354-pct00090
메틸 {(2S)-2-[(2S,4S)-2-{9-[2-((2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트: (2S,4S)-tert-부틸-2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-벤조 [d]이미다졸-6-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (156 mg, 0.18 mmol), 에탄올 (3 mL) 및 농축 HCl (1 mL) 의 용액을 60 ℃ 까지 1 시간 동안 가열하였다. 상기 반응액을 농축시키고, 미정제 물질을 DCM (6 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 농축시키고, 상기 물질 (68 mg, 0.09 mmol) 에 DMF (1 mL) 중의 (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산 (21 mg, 0.12 mmol) 및 COMU (41 mg, 01 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 수득한 용액에 디이소프로필에틸아민 (50 μL, 0.28 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 상기 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 분취용 역상 HPLC (Gemini, 15 → 44% ACN/H2O + 0.1% TFA) 로 정제하였다. 생성물 분획을 동결건조시켜, 메틸 {(2S)-2-[(2S,4S)-2-{9-[2-((2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 (32 mg, 40%) 를 수득하였다. MS (ESI) m/z 886 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.71 (s, 1H), 8.15 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.95 - 7.64 (m, 8H), 7.28 (dd, 2H, J = 8.8 Hz, J = 14.4 Hz), 5.31 (s, 2H), 5.23 - 5.19 (m, 2H), 4.09 - 3.85 (m, 5H), 3.58 - 3.28 (m, 14H), 2.47 - 1.89 (m, 9H), 0.83 - 0.72 (m, 12H).
실시예 AU
Figure 112014120446354-pct00091
tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트: 1,2-디메톡시에탄 (9.0 mL) 및 디메틸포름아미드 (1.5 mL) 의 혼합물 중의 (2S)-메틸{-2-[(9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 (460 mg, 0.74 mmol), (2S,4S)-tert-부틸 2-(5-브로모-1H-이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 0.61 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (35 mg, 0.03 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) (45 mg, 0.06 mmol) 의 용액에, 탄산칼륨 용액 (물 중의 2M, 0.92 mL, 1.84 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 탈기한 후, 아르곤 하에서 85 ℃ 까지 18 시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (123 mg, 26%) 를 수득하였다.
메틸 {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d] 이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트: tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d] 이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘카르복실레이트 (122 mg, 0.16 mmol), 에탄올 (3 mL) 및 농축 HCl (1 mL) 의 용액을 60 ℃ 까지 1 시간 동안 가열하였다. 상기 반응액을 농축시키고, 미정제 물질을 DCM (3 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 농축시키고, 상기 물질에 DMF (3 mL) 중의 (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산 (43 mg, 0.2 mmol) 및 COMU (77 mg, 018 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 수득한 용액에 디이소프로필에틸아민 (80 μL, 0.37 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 상기 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 분취용 역상 HPLC (Gemini, 15 → 44% ACN/H2O + 0.1% TFA) 로 정제하였다. 생성물 분획을 동결건조시켜, 메틸 {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트 (60 mg, 44%) 를 수득하였다. MS (ESI) m/z 870 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.71 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.09 (m, 1H), 7.88 - 7.63 (m, 6H), 7.36 - 7.29 (m, 6H), 5.41 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.30 - 5.24 (m, 2H), 5.14 - 5.10 (m, 1H), 4.13 - 3.09 (m, 15H), 2.47 - 1.80 (m, 8H), 0.80 (dd, 6H, J = 6.4 Hz, J = 23 Hz).
실시예 AV
Figure 112014120446354-pct00092
(1R,3S,5R)-tert-부틸3-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-4-메톡시메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트: 1,4-디옥산 (3.0 mL) 및 디메틸술폭시드 (3.0 mL) 의 혼합물 중의 (1R,3S,5R)-tert-부틸-3-(9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (213 mg, 0.37 mmol), 메틸 (S)-1-((2S,4S)-2-(5-브로모-1H-이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (142 mg, 0.31 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (35 mg, 0.03 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) (22 mg, 0.03 mmol) 의 용액에, 탄산칼륨 용액 (물 중의 2M, 0.46 mL, 0.9 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 탈기한 후, 아르곤 하에서 95 ℃ 까지 7 시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-4-메톡시메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (101 mg, 42%) 를 수득하였다.
메틸 {(1R)-2-[(1R,3S,5R)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-4-메톡시메틸피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트: (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-4-메톡시메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (101 mg, 0.16 mmol), 에탄올 (3 mL) 및 농축 HCl (1 mL) 의 용액을 60 ℃ 까지 1 시간 동안 가열하였다. 상기 반응액을 농축시키고, 미정제 물질을 DCM (3 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 농축시키고, 상기 물질에 DMF (3 mL) 중의 (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산 (35 mg, 0.17 mmol) 및 COMU (63 mg, 015 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 수득한 용액에 디이소프로필에틸아민 (70 μL, 0.38 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 상기 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 분취용 역상 HPLC (Gemini, 15 → 44% ACN/H2O + 0.1% TFA) 로 정제하였다. 생성물 분획을 동결건조시켜, 메틸 {(1R)-2-[(1R,3S,5R)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-4-메톡시메틸피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트 (71 mg, 63%) 를 수득하였다. MS (ESI) m/z 882 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.66 (s, 1H), 8.17 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.04 (s, 1H), 7.87 - 7.59 (m, 6H), 7.39 - 7.22 (m, 6H), 5.72 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.68 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 5 .13 - 5.01 (m, 2H), 4.12 - 4.00 (m, 2H), 3.81 - 3.00 (m, 13H), 2.60 (m, 1H), 2.43 - 2.37 (m, 3H), 1.92 - 1.82 (m, 3H), 0.83 - 0.58 (m, 7H), 0.59 (s, 1H), 0.00 (s, 1H).
실시예 AW
Figure 112014120446354-pct00093
상기 표제 화합물을 실시예 BX 와 동일한 조건을 사용하여, 각각 적절하게 (1R,3S,5R)-2-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 및 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-((디플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하여 합성하였다. MS (ESI) m/z 918 [M + H]+.
실시예 AX
Figure 112014120446354-pct00094
상기 표제 화합물을 실시예 BX 와 동일한 조건을 사용하여, 각각 적절하게 (1R,3S,5R)-2-((2S,3S)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부타노일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 및 (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산으로 치환하여 합성하였다. MS (ESI) m/z 898 [M + H]+.
실시예 AY
Figure 112014120446354-pct00095
(2S,4S)-1- tert -부틸 2-(3-클로로-8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-9-일) 4-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트: MeCN (40 mL) 중의 9-브로모-3-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 (1.32 g, 3.63 mmol) 의 용액에, (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-2-카르복실산 (1.0 g, 4.36 mmol) 및 DIPEA (0.7 mL, 3.99 mmol) 를 첨가하였다. 18 시간 동안 교반한 후, 상기 용액을 EtOAc 로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속하여 세정하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (10% → 40% EtOAc/헥산) 로 정제하여, (2S,4S)-1-tert-부틸 2-(3-클로로-8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-9-일) 4-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (1.31 g, 70%) 를 수득하였다.
(2S,4S)- tert -부틸 2-(9-클로로-4,5-디히드로-5H-나프토[c,g]크로메노[8,9-d]이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트: (2S,4S)-1-tert-부틸 2-(3-클로로-8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-9-일) 4-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (1.31 g, 2.56 mmol) 에, 자일렌 (25 mL) 및 암모늄 아세테이트 (3.95 g, 51.2 mmol) 를 첨가하고, 상기 용액을 136 ℃ 까지 가열하고, 밤새 교반하였다. 다음날, 상기 용액을 실온까지 냉각시키고, EtOAc 로 희석하고, 물, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속하여 세정하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (60% → 100% EtOAc/헥산) 로 정제하여, (2S,4S)-tert-부틸 2-(9-클로로-4,5-디히드로-5H-나프토[c,g]크로메노[8,9-d]이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (711 mg, 56%) 를 수득하였다.
(2S,4S)- tert -부틸 2-(9-클로로-5H-나프토[c,g]크로메노[8,9-d]이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트: CH2Cl2 (20 mL) 중의 (2S,4S)-tert-부틸 2-(9-클로로-4,5-디히드로-5H-나프토[c,g]크로메노[8,9-d]이미다졸-2-일)-4-(메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (935 mg, 1.9 mmol) 의 용액에, MnO2 (8.25 g, 95 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반한 후, 셀리트 상에서 여과하였다. 여과 케이크를 다량의 CH2Cl2 및 MeOH 로 세정하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (0% → 10% MeOH/EtOAc) 로 정제하여, (2S,4S)-tert-부틸 2-(9-클로로-5H-나프토[c,g]크로메노[8,9-d]이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (692 mg, 74%) 를 수득하였다.
(2S,4S)- tert -부틸-2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)메틸부타노일)아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)-5H-나프토[c,g]크로메노[8,9-d]이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트: 디옥산 (15 mL) 중의 (2S,4S)-tert-부틸 2-(9-클로로-5H-나프토[c,g]크로메노[8,9-d]이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (692 mg, 1.41 mmol) 의 용액에, 비스(피나콜라토)디보론 (1.07 g, 4.23 mmol), KOAc (415 mg, 4.23 mmol), X-Phos (52 mg, 0.11 mmol) 및 Pd2dba3 (26 mg, 0.03 mmol) 를 첨가하였다. 상기 용액을 N2 를 이용하여 10 분 동안 탈기한 후, 100 ℃ 까지 16 시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 실온까지 냉각시키고, EtOAc 로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (0% → 30% MeOH/EtOAc) 로 정제하여, (2S,4S)-tert-부틸-2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)메틸부타노일)아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)-5H-나프토[c,g]크로메노[8,9-d]이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (821 mg, 정량) 를 수득하였다.
(2S,4S)-tert-부틸 2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)-5H-나프토[c,g]크로메노[8,9-d]이미다졸-2-일)-4(메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트: DME (15 mL) 중의 (2S,4S)-tert-부틸-2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)메틸부타노일)아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)-5H-나프토[c,g]크로메노[8,9-d]이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (821 mg, 1.41 mmol), 메틸 (S)-1-((S)-2-(5-브로모-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (1.05 g, 2.82 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 162 mg, 0.14 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) (102 mg, 0.14 mmol) 의 용액에, 탄산칼륨 용액 (물 중의 2M, 2.32 mL, 4.65 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 탈기한 후, 85 ℃ 까지 18 시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 포화 탄산수소나트륨 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, (2S,4S)-tert-부틸 2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)-5H-나프토[c,g]크로메노[8,9-d]이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (386 mg, 37%) 를 수득하였다.
메틸 {2-[2-{9-[2-(1-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일}-4-(메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트: (2S,4S)-tert-부틸 2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)-5H-나프토[c,g]크로메노[8,9-d]이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (386 mg, 0.52 mmol), CH2Cl2 (8 mL), MeOH (2 mL) 및 HCl (디옥산 중의 4M, 2 mL) 의 용액을 밤새 교반하였다. 상기 반응액을 농축시키고, 미정제 물질을 DMF (8 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 농축시키고, 상기 물질에 (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산 (108 mg, 0.52 mmol) 및 COMU (248 mg, 0.52 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 수득한 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.45 mL, 2.6 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 상기 반응액을 10% MeOH/EtOAc 로 희석하고, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, HPLC 로 정제하여, 메틸 {2-[2-{9-[2-(1-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일}-4-메틸피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트 (27 mg, 6%) 를 수득하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C47H50N8O7: 838.38; 측정치 [M+1]+: 840.12.
실시예 AZ
Figure 112014120446354-pct00096
메틸 [(2S)-3-메틸-1-{(2S,4S)-4-메틸-2-[9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트: (2S,4S)-tert-부틸-2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)메틸부타노일)아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)-5H-나프토[c,g]크로메노[8,9-d]이미다졸-2-일)-4-(메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (950 mg, 1.63 mmol) 를 DCM (12 mL) 및 MeOH (3 mL) 중에 용해시키고, HCl (디옥산 중의 4M, 3 mL) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (285 mg, 1.63 mmol), HATU (620 mg, 1.63 mmol) 및 DMF (15 mL) 로 처리한 후, DIPEA (1.42 mL, 8.15 mmol) 를 적가하였다. 1 시간 후, 상기 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속하여 세정하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (0% → 30% MeOH/EtOAc) 로 정제하여, 메틸 [(2S)-3-메틸-1-{(2S,4S)-4-메틸-2-[9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트 (596 mg, 57%) 를 수득하였다.
Tert -부틸 (2S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-4-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트: 메틸 [(2S)-3-메틸-1-{(2S,4S)-4-메틸-2-[9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트 (298 mg, 0.47 mmol), (S)-tert-부틸 2-(5-브로모-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (443 mg, 1.4 mmol), Pd(PPh3)4 (54 mg, 0.05 mmol), PdCl2(dppf)2 (36 mg, 0.05 mmol) 및 K2CO3 (H2O 중의 2M, 0.78 mL, 1.55 mmol) 을 DME (5 mL) 중에 조합하였다. 상기 혼합물을 N2 버블링을 이용하여 10 분 동안 탈기하고, 85 ℃ 까지 16 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속하여 세정하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (0% → 30% MeOH/EtOAc) 로 정제하여, tert-부틸 (2S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-4-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (84 mg, 24%) 를 수득하였다.
메틸 {(1R)-2-[(2S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-4-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트: Tert-부틸 (2S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-4-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (84 mg, 0.11 mmol) 를 DCM (2.5 mL) 및 MeOH (0.5 mL) 중에 용해시키고, HCl (디옥산 중의 4M, 0.5 mL) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 잔류물을 (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산 (23 mg, 0.11 mmol), COMU (53 mg, 0.11 mmol) 및 DMF (3 mL) 로 처리한 한 후, DIPEA (0.10 mL, 0.56 mmol) 를 적가하였다. 30 분 후, 상기 혼합물을 10% MeOH/EtOAc 로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속하여 세정하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 HPLC 로 정제하여, 메틸 {(1R)-2-[(2S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-4-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트 (41 mg, 45%) 를 수득하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C47H50N8O7: 838.38; 측정치 [M+1]+: 839.39.
실시예 BA
Figure 112014120446354-pct00097
메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-4-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트: Tert-부틸 (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (164 mg, 0.23 mmol) 를 DCM (2.57 mL) 및 MeOH (0.7 mL) 중에 용해시키고, HCl (디옥산 중의 4M, 0.7 mL) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 잔류물을 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (30 mg, 0.17 mmol), HATU (65 mg, 0.17 mmol) 및 DMF (3 mL) 로 처리한 후, DIPEA (0.15 mL, 0.85 mmol) 를 적가하였다. 45 분 후, t상기 혼합물을 10% MeOH/EtOAc 로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속하여 세정하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 HPLC 로 정제하여, 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-4-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 (23 mg, 16%) 를 수득하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C45H54N8O7: 818.41; 측정치 [M+1]+: 820.70.
실시예 BB
Figure 112014120446354-pct00098
Tert -부틸 (2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-( tert -부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트: (2S,4S)-tert-부틸-2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)메틸부타노일)아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)-5H-나프토[c,g]크로메노[8,9-d]이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (293 mg, 0.0.78 mmol), (2S,4S)-tert-부틸 2-(5-요오도-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.52 mmol), Pd(PPh3)4 (60 mg, 0.052 mmol), PdCl2(dppf)2 (38 mg, 0.052 mmol) 및 K2CO3 (H2O 중의 2M, 0.86 mL, 1.72 mmoL) 을 DME (6 mL) 중에 조합하였다. 상기 혼합물을 N2 버블링을 이용하여 10 분 동안 탈기하고, 85 ℃ 까지 16 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속하여 세정하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (100% EtOAc) 로 정제하여, tert-부틸 (2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (183 mg, 50%) 를 수득하였다.
메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-4-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트: Tert-부틸 (2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (183 mg, 0.26 mmol) 를 DCM (4 mL) 및 MeOH (1 mL) 중에 용해시키고, HCl (디옥산 중의 4M, 1 mL) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (91 mg, 0.52 mmol), HATU (198 mg, 0.52 mmol) 및 DMF (5 mL) 로 처리한 후, DIPEA (0.45 mL, 2.6 mmol) 를 적가하였다. 1 시간 후, 상기 혼합물을 10% MeOH/EtOAc 로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속하여 세정하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 HPLC 로 정제하여, 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-4-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 (6 mg, 3%) 를 수득하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C45H54N8O7: 818.41; 측정치 [M+1]+: 819.41.
실시예 BC
Figure 112014120446354-pct00099
Tert -부틸 (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-4-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트: (2S,4S)-tert-부틸-2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)메틸부타노일)아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)-5H-나프토[c,g]크로메노[8,9-d]이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (558 mg, 0.96 mmol), 메틸 (S)-1-((2S,4S)-2-(5-요오도-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (501 mg, 1.15 mmol), Pd(PPh3)4 (111 mg, 0.096 mmol), PdCl2(dppf)2 (70 mg, 0.096 mmol) 및 K2CO3 (H2O 중의 2M, 1.6 mL, 3.17 mmoL) 을 DMSO (6 mL) 및 디옥산 (6 mL) 중에 조합하였다. 상기 혼합물을 N2 버블링을 이용하여 10 분 동안 탈기하고, 95 ℃ 까지 14 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속하여 세정하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (0% → 30% MeOH/EtOAc) 로 정제하여, tert-부틸 (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-4-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (257 mg, 35%) 를 수득하였다.
메틸 {(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트: Tert-부틸 (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-4-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (257 mg, 0.34 mmol) 를 DCM (4 mL) 및 MeOH (1 mL) 중에 용해시키고, HCl (디옥산 중의 4M, 1 mL) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산 (71 mg, 0.34 mmol), COMU (161 mg, 0.34 mmol) 및 DMF (6 mL) 로 처리한 후, DIPEA (0.3 mL, 1.67 mmol) 를 적가하였다. 15 시간 후, 상기 혼합물을 10% MeOH/EtOAc 로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속하여 세정하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 HPLC 로 정제하여, 메틸 {(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 (152 mg, 53%) 를 수득하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C48H52N8O7: 852.40; 측정치 [M+1]+: 854.26. 1H NMR (CD3OD): 8.677 (s, 1H), 8.232 - 7.837 (m, 5H), 7.695 - 7.673 (m, 2H), 7.496 - 7.426 (m, 5H), 5.499 (s, 1H), 5.445 - 5.401 (m, 1H), 5.337 (s, 1H), 5.253 - 5.208 (q, 1H, J= 7.2 Hz), 4.870 (m, 1H), 4.230 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 3.781 (m, 1H), 3.671 (s, 3H), 3.607 (s, 3H), 3.425 (m, 3H), 2.750 - 2.689 (m, 2H), 2.683 (m, 2H), 2.384 (m, 1H), 1.894 (quint, 2H, J=12 Hz), 1.249 - 1.151 (m, 6H), 0.974-0.890 (m, 6H).
실시예 BD
Figure 112014120446354-pct00100
(2S,5S)-1- tert -부틸 2-(2-옥소-2-(8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일)에틸) 5-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트: MeCN (30 mL) 중의 3-(2-브로모아세틸)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온의 용액에, (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산 (1.2 g, 3.23 mmol) 및 트리에틸아민 (0.48 mL, 3.55 mmol) 을 첨가하고, 상기 용액을 50 ℃ 까지 가열하였다. 15 시간 동안 교반한 후, 상기 용액을 실온까지 냉각시키고, EtOAc 로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속하여 세정하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (20% → 50% EtOAc/헥산) 로 정제하여, (2S,5S)-1-tert-부틸 2-(2-옥소-2-(8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일)에틸) 5-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (1.09 g, 65%) 를 수득하였다.
(2S,5S)-2-(2-(9-브로모-8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일)-2-옥소에틸) 1- tert -부틸 5-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트: (2S,5S)-1-tert-부틸 2-(2-옥소-2-(8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일)에틸) 5-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (1.29 g, 2.48 mmol) 를 DCM (17.5 mL) 및 MeOH (7 mL) 의 용액 중에 용해시킨 후, 피리디늄 트리브로마이드 (873 mg, 2.73 mmol) 로 처리하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 DCM 및 10% HCl 로 희석하고, DCM 으로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 상기 미정제 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
(2S,5S)-2-(2-(9-((2S,5S)-1-( tert -부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르보닐옥시)-8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일)-2-옥소에틸) 1-tert-부틸 5-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트: (2S,5S)-2-(2-(9-브로모-8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일)-2-옥소에틸) 1-tert-부틸 5-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (700 mg, 1.17 mmol) 를 아세톤 (6 mL) 중의 (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산 (375 mg, 1.64 mmol) 의 용액 및 Cs2CO3 (267 mg, 0.82 mmol) 으로 처리하였다. 상기 교반된 반응 혼합물을 40 ℃ 까지 16 시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각시키고, CH2Cl2 로 희석하고, 3 회 추출하였다. 유기상을 염수로 세정한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (40% → 100% EtOAc/헥산) 로 정제하여, (2S,5S)-2-(2-(9-((2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르보닐옥시)-8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일)-2-옥소에틸) 1-tert-부틸 5-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (464 mg, 53%) 를 수득하였다.
Tert -부틸 (2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트: (2S,5S)-2-(2-(9-((2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르보닐옥시)-8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일)-2-옥소에틸) 1-tert-부틸 5-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (464 mg, 0.62 mmol) 및 NH4OAc (8.48 g, 110.0 mmol) 를 10:1 PhMe/2-메톡시에탄올 용액 (22 mL) 중에 현탁시켰다. 상기 교반된 반응 혼합물을 110 ℃ 까지 20 시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각시키고, EtOAc 로 희석하였다. 유기상을 물, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (0% → 30% MeOH/EtOAc) 로 정제하여, tert-부틸 (2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (393 mg, 90%) 를 수득하였다.
Tert -부틸 (2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-( tert -부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트: Tert-부틸 (2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (393 mg, 0.55 mmol) 를 DCM (7 mL) 중에 현탁시키고, 활성화 MnO2 (1.45 g, 16.7 mmol) 을 한번에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 40 ℃ 까지 가열하였다. 2.5 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 슬러리를 셀리트 상에서 여과하였다. 여과 케이크를 다량의 CH2Cl2 및 MeOH 로 세정하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 적용시켜, tert-부틸 (2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (328 mg, 85%) 를 수득하였다.
메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트: Tert-부틸 (2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (164 mg, 0.23 mmol) 를 DCM (7 mL) 및 MeOH (1.5 mL) 중에 용해시키고, HCl (디옥산 중의 4M, 1.5 mL) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (81 mg, 0.46 mmol), HATU (175 mg, 0.46 mmol) 및 DMF (5 mL) 로 처리한 후, DIPEA (0.4 mL, 2.34 mmol) 를 적가하였다. 35 분 후, 상기 혼합물을 10% MeOH/EtOAc 로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속하여 세정하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 HPLC 로 정제하여, 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 (132 mg, 69%) 를 수득하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C45H54N8O7: 818.41; 측정치 [M+1]+: 820.19. 1H NMR (CD3OD): 8.492 (m, 1H), 8.179 - 7.538 (m, 7H), 5.267 - 5.201 (m, 3H), 5.125 - 5.082 (m, 1H), 4.070 (m, 1H), 3.383 - 3.592 (m, 4 H), 3.225 (s, 3H), 2.466 - 2.249 (m, 5H), 1.992 - 1.892 (m, 3H), 1.568 (d, 3H, J=6.4 Hz), 1.490 (d, 3H, J=6.8 Hz), 1.266 (m, 2H), 1.020 - 0.806 (m, 14H).
실시예 BE
Figure 112014120446354-pct00101
메틸 [(2S,3R)-3-메톡시-1-{(2S,5S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-5-메틸피롤리딘-1-일}-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트: Tert-부틸 (2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (164 mg, 0.23 mmol) 를 DCM (7 mL) 및 MeOH (1.5 mL) 중에 용해시키고, HCl (디옥산 중의 4M, 1.5 mL) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산 (90 mg, 0.46 mmol), HATU (175 mg, 0.46 mmol) 및 DMF (6 mL) 로 처리한 후, DIPEA (0.4 mL, 2.34 mmol) 를 적가하였다. 30 분 후, 상기 혼합물을 10% MeOH/EtOAc 로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속하여 세정하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 잔류물을 HPLC 로 정제하여, 메틸 [(2S,3R)-3-메톡시-1-{(2S,5S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-5-메틸피롤리딘-1-일}-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트 (97 mg, 50%) 를 수득하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C45H54N8O9: 850.40; 측정치 [M+1]+: 851.58. 1H NMR (CD3OD): 8.631 (s, 1H), 8.191 - 7.938 (m, 7 H), 6.100 (m, 1 H), 5.925 (m, 1H), 5.303 (m, 3H), 5.179 (t, 1H, J=6.8 Hz), 4.406 - 4.358 (m, 2H), 3.754 - 3.598 (m, 8H), 3.376 (s, 3H), 3.263 (s, 3H), 2.625 - 2.256 (m, 6H), 2.038 - 1.955 (m, 2H), 1.598 (d, 3H, J=6.4 Hz), 1.530 (d, 3H, J=6.8 Hz), 1.302 - 1.099 (m, 6H).
실시예 BF
Figure 112014120446354-pct00102
(2S,5S)-2-(2-(9-((2S,4S)-1-( tert -부톡시카르보닐)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-카르보닐옥시)-8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일)-2-옥소에틸) 1- tert -부틸 5-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트: (2S,5S)-2-(2-(9-브로모-8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일)-2-옥소에틸) 1-tert-부틸 5-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (800 mg, 1.34 mmol) 를 아세톤 (6 mL) 중의 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-카르복실산 (485 mg, 1.87 mmol) 의 용액 및 Cs2CO3 (306 mg, 0.94 mmol) 으로 처리하였다. 상기 교반된 반응 혼합물을 40 ℃ 까지 16 시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각시키고, CH2Cl2 로 희석하고, 3 회 추출하였다. 유기상을 염수로 세정한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (40% → 100% EtOAc/헥산) 로 정제하여, (2S,5S)-2-(2-(9-((2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르보닐옥시)-8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일)-2-옥소에틸) 1-tert-부틸 5-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (680 mg, 65%) 를 수득하였다.
Tert -부틸 (2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-( tert -부톡시카르보닐)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트: (2S,5S)-2-(2-(9-((2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르보닐옥시)-8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일)-2-옥소에틸) 1-tert-부틸 5-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (680 mg, 0.87 mmol) 및 NH4OAc (10.0 g, 130.0 mmol) 를 10:1 PhMe/2-메톡시에탄올 용액 (22 mL) 중에 현탁시켰다. 상기 교반된 반응 혼합물을 110 ℃ 까지 24 시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각시키고 EtOAc 로 희석하였다. 유기상을 물, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (0% → 30% MeOH/EtOAc) 로 정제하여, tert-부틸 (2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (461 mg, 72%) 를 수득하였다.
Tert -부틸 (2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-( tert -부톡시카르보닐)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트: Tert-부틸 (2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (461 mg, 0.62 mmol) 를 DCM (7 mL) 중에 현탁시키고, 활성화 MnO2 (1.6 g, 18.8 mmol) 를 한번에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 40 ℃ 까지 가열하였다. 5.5 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 슬러리를 셀리트 상에서 여과하였다. 여과 케이크를 다량의 CH2Cl2 및 MeOH 로 세정하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 적용시켜, tert-부틸 (2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (414 mg, 90%) 를 수득하였다.
메틸 {(2S,3S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S,3S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸펜타노일}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소펜탄-2-일}카르바메이트: Tert-부틸 (2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (207 mg, 0.28 mmol) 를 DCM (4 mL) 및 MeOH (1 mL) 중에 용해시키고, HCl (디옥산 중의 4M, 1 mL) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 (2S,3S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜탄산 (106 mg, 0.56 mmol), HATU (214 mg, 0.56 mmol) 및 DMF (5 mL) 로 처리한 후, DIPEA (0.49 mL, 2.8 mmol) 를 적가하였다. 30 분 후, 상기 혼합물을 10% MeOH/EtOAc 로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속하여 세정하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 HPLC 로 정제하여, 메틸 {(2S,3S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S,3S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸펜타노일}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소펜탄-2-일}카르바메이트 (132 mg, 69%) 를 수득하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C45H54N8O7: 876.45; 측정치 [M+1]+: 879.02.
실시예 BG
Figure 112014120446354-pct00103
(2S,4S)-1- tert -부틸 2-(2-옥소-2-(8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일)에틸) 4-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트: MeCN (20 mL) 중의 3-(2-브로모아세틸)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 (647 mg, 1.74 mmol) 의 용액에, ((2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-2-카르복실산 (559 mg, 2.44 mmol) 및 DIPEA (0.36 mL, 2.09 mmol) 를 첨가하고, 상기 용액을 60 ℃ 까지 가열하였다. 3 시간 동안 가열한 후, 상기 용액을 실온까지 냉각시키고, EtOAc 로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속하여 세정하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (20% → 50% EtOAc/헥산) 로 정제하여, (2S,4S)-1-tert-부틸 2-(2-옥소-2-(8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일)에틸) 4-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (621 mg, 69%) 를 수득하였다.
(2S,4S)-2-(2-(9-브로모-8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일)-2-옥소에틸) 1- tert -부틸 4-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트: (2S,4S)-1-tert-부틸 2-(2-옥소-2-(8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일)에틸) 4-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (621 mg, 1.19 mmol) 를 DCM (10 mL) 및 MeOH (4 mL) 의 용액 중에 용해시킨 후, 피리디늄 트리브로마이드 (421 mg, 1.3 mmol) 로 처리하였다. 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 DCM 및 10% HCl 로 희석하고, DCM 으로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 상기 미정제 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
(2S,4S)-2-(2-(9-((2S,4S)-1-( tert -부톡시카르보닐)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-카르보닐옥시)-8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일)-2-옥소에틸) 1- tert -부틸 4-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트: (2S,4S)-2-(2-(9-브로모-8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일)-2-옥소에틸) 1-tert-부틸 4-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (709 mg, 1.18 mmol) 를 Me-THF (12 mL) 중의 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-카르복실산 (614 mg, 2.36 mmol) 의 용액 및 Cs2CO3 (384 mg, 1.18 mmol) 으로 처리하였다. 상기 교반된 반응 혼합물을 50 ℃ 까지 16 시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각시키고, CH2Cl2 로 희석하고, 3 회 추출하였다. 유기상을 염수로 세정한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (40% → 100% EtOAc/헥산) 로 정제하여, (2S,4S)-2-(2-(9-((2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-카르보닐옥시)-8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일)-2-옥소에틸) 1-tert-부틸 4-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (651 mg, 71%) 를 수득하였다.
Tert -부틸 (2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-( tert -부톡시카르보닐)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트: (2S,4S)-2-(2-(9-((2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-카르보닐옥시)-8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일)-2-옥소에틸) 1-tert-부틸 4-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (651 mg, 0.84 mmol) 및 NH4OAc (10.0 g, 129.7 mmol) 를 10:1 PhMe/2-메톡시에탄올 용액 (22 mL) 중에 현탁시켰다. 상기 교반된 반응 혼합물을 110 ℃ 까지 20 시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각시키고, EtOAc 로 희석하였다. 유기상을 물, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (0% → 30% MeOH/EtOAc) 로 정제하여, tert-부틸 (2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (382 mg, 62%) 를 수득하였다.
Tert -부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트: Tert-부틸 (2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (382 mg, 0.52 mmol) 를 DCM (8 mL) 중에 현탁시키고, 활성화 MnO2 (1.35 g, 15.5 mmol) 를 한번에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 35 ℃ 까지 가열하였다. 15 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 슬러리를 셀리트 상에서 여과하였다. 여과 케이크를 다량의 CH2Cl2 및 MeOH 로 세정하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 적용시켜, tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (347 mg, 91%) 를 수득하였다.
메틸 {(2S,3R)-3-메톡시-1-[(2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐]-4-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트: Tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (174 mg, 0.24 mmol) 를 DCM (4 mL) 및 MeOH (1 mL) 중에 용해시키고, HCl (디옥산 중의 4M, 1 mL) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 5 시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 ((2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산 (92 mg, 0.48 mmol), HATU (182 mg, 0.48 mmol) 및 DMF (5 mL) 로 처리한 후, DIPEA (0.31 mL, 2.4 mmol) 를 적가하였다. 35 분 후, 상기 혼합물을 10% MeOH/EtOAc 로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속하여 세정하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 HPLC 로 정제하여, 메틸 {(2S,3R)-3-메톡시-1-[(2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐]-4-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 (72 mg, 34%) 를 수득하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C46H56N8O10: 880.41; 측정치 [M+1]+: 882.39. 1H NMR (CD3OD): 8.558 (s, 1H), 8.123 - 7.572 (m, 7H), 5.436 - 5.391 (dd, 1H, J=7.2, 3.6 Hz), 5.252 (s, 2H), 5.220 (m, 1H), 4.493 - 4.444 (m, 2H), 4.287-4.206 (m, 2H), 3.756 - 3.256 (m, 21H), 2.834 (m, 1H), 2.717 - 2.621 (m, 2H), 2.500 (m, 1H), 2.150 (m, 1H), 1.882 (m, 1H), 1.208 (d, 3H, J=6.4 Hz), 1.159 - 1.099 (m, 6H).
실시예 BH
Figure 112014120446354-pct00104
(2S,5S)-2-옥소-2-(8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일)에틸 1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트: MeCN (20 mL) 중의 3-(2-브로모아세틸)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 (750 mg, 2.02 mmol) 의 용액에, (2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산 (600 mg, 2.09 mmol) 및 DIPEA (0.35 mL, 2.02 mmol) 를 첨가하고, 상기 용액을 60 ℃ 까지 가열하였다. 4 시간 동안 교반한 후, 상기 용액을 실온까지 냉각시키고, EtOAc 로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속하여 세정하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (40% → 80% EtOAc/헥산) 로 정제하여, (2S,5S)-2-옥소-2-(8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일)에틸 1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 (1.16 g, 정량) 를 수득하였다.
(2S,5S)-2-(9-브로모-8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일)-2-옥소에틸 1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트: (2S,5S)-2-옥소-2-(8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일)에틸 1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 (400 mg, 0.61 mmol) 를 DCM (15 mL) 및 MeOH (6 mL) 의 용액 중에 용해시킨 후, 피리디늄 트리브로마이드 (409 mg, 1.28 mmol) 로 처리하였다. 2 시간 후, 부가적인 분획의 피리디늄 트리브로마이드 (40 mg) 를 첨가하였다. 실온에서 추가 20 분 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 DCM 및 10% HCl 로 희석하고, DCM 으로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 상기 미정제 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
(2S,4S)-1- tert -부틸 2-(3-(2-((2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르보닐옥시)아세틸)-8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-9-일) 4-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트: (2S,5S)-2-(9-브로모-8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일)-2-옥소에틸 1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트를 Me-THF (6 mL) 중의 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-2-카르복실산 (280 mg, 1.22 mmol) 용액 및 Cs2CO3 (199 mg, 0.61 mmol) 으로 처리하였다. 상기 교반된 반응 혼합물을 50 ℃ 까지 2.5 시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각시키고, CH2Cl2 로 희석하고, 3 회 추출하였다. 유기상을 염수로 세정한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (50% → 100% EtOAc/헥산) 로 정제하여, (2S,4S)-1-tert-부틸 2-(3-(2-((2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르보닐옥시)아세틸)-8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-9-일) 4-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (441 mg, 90%) 를 수득하였다.
Tert -부틸 (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트: (2S,4S)-1-tert-부틸 2-(3-(2-((2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르보닐옥시)아세틸)-8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-9-일) 4-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (441 mg, 0.55 mmol) 및 NH4OAc (5 g, 65.0 mmol) 를 10:1 PhMe/2-메톡시에탄올 용액 (11 mL) 중에 현탁시켰다. 상기 교반된 반응 혼합물을 110 ℃ 까지 7 시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각시키고, EtOAc 로 희석하였다. 유기상을 물, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (0% → 30% MeOH/EtOAc) 로 정제하여, tert-부틸 (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (266 mg, 63%) 를 수득하였다.
Tert -부틸 (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-4-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트: Tert-부틸 (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (266 mg, 0.35 mmol) 를 DCM (7 mL) 중에 현탁시키고, 활성화 MnO2 (908 mg, 10.45 mmol) 를 한번에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 15 시간 동안 교반한 후, 부가적인 활성화 MnO2 (500 mg, 5.75 mmol) 를 한번에 첨가하였다.
35 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 슬러리를 셀리트 상에서 여과하였다. 여과 케이크를 다량의 CH2Cl2 및 MeOH 로 세정하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 적용시켜, tert-부틸 (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-4-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (266 mg, 정량) 를 수득하였다.
메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S,3R)-3-메톡시-2-[(메톡시카르보닐)아미노]부타노일}-4-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트: Tert-부틸 (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-4-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (266 mg, 0.23 mmol) 를 DCM (4 mL) 및 MeOH (1 mL) 중에 용해시키고, HCl (디옥산 중의 4M, 1 mL) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산 (44 mg, 0.23 mmol), HATU (87 mg, 0.23 mmol) 및 DMF (5 mL) 로 처리한 후, DIPEA (0.3 mL, 1.75 mmol) 를 적가하였다. 30 분 후, 상기 혼합물을 10% MeOH/EtOAc 로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속하여 세정하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 HPLC 로 정제하여, 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 (59 mg, 31%) 를 수득하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C45H54N8O8: 834.41; 측정치 [M+1]+: 836.89. 1H NMR (CD3OD): 8.186 (s, 1H), 7.800 - 7.291 (m, 7H), 5.258 - 5.213 (dd, 1H, J=7.2, 3.6 Hz), 5.027 - 4.918 (m, 4H), 4.620 (t, 1H, J=6.8 Hz), 4.246 (m, 1H), 4.116 (m, 1H), 3.972 (d, 1H, J=8.8 Hz), 3.701 - 3.675 (m, 1H), 3.503 (s, 3H), 3.479 (s, 3H), 3.177 (s, 3H), 2.554 - 2.191 (m, 3H), 1.906 - 1.821 (m, 6H), 1.392 (d, 2H, J=6.4 Hz), 1.113 - 0.728 (m, 12H).
실시예 BI
Figure 112014120446354-pct00105
Tert -부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-4-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트: 메틸 [(2S)-3-메틸-1-{(2S,4S)-4-메틸-2-[9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트 (312 mg, 0.49 mmol), 메틸 (S)-1-((2S,4S)-2-(5-요오도-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (219 mg, 0.54 mmol), Pd(PPh3)4 (58 mg, 0.05 mmol), PdCl2(dppf)2 (36 mg, 0.05 mmol) 및 K2CO3 (H2O 중의 2M, 0.8 mL, 1.6 mmoL) 을 DMSO (5 mL) 및 디옥산 (5 mL) 중에 조합하였다. 상기 혼합물을 N2 버블링을 이용하여 10 분 동안 탈기하고, 95 ℃ 까지 5 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속하여 세정하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (0% → 30% MeOH/EtOAc) 로 정제하여, tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-4-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (166 mg, 43%) 를 수득하였다.
메틸 {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-4-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트: Tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-4-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (166 mg, 0.21 mmol) 를 DCM (4 mL) 및 MeOH (1 mL) 중에 용해시키고, HCl (디옥산 중의 4M, 1 mL) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산 (44 mg, 0.21 mmol), COMU (100 mg, 0.21 mmol) 및 DMF (5 mL) 로 처리한 후, DIPEA (0.18 mL, 1.05 mmol) 를 적가하였다. 1 시간 후, 상기 혼합물을 10% MeOH/EtOAc 로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속하여 세정하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 HPLC 로 정제하여, 메틸 {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-4-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트 (71 mg, 38%) 를 수득하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C49H54N8O8: 882.41; 측정치 [M+1]+: 884.34. 1H NMR (CD3OD): 8.462 (s, 1H), 8.029 - 7.471 (m, 7H), 7.394 - 7.343 (m, 5H), 5.410 (d, 2H, J=6.8 Hz), 5.300 (m, 1H), 5.233 (m, 2H), 4.341 (m, 1H), 4.236 (d, 1H, J=7.2 Hz), 3.603 (s, 3H), 3.551 (s, 3H), 3.522 - 3.241 (m, 8H), 2.650 (m, 1H), 2.550 (m, 2H), 1.977 - 1.926 (m, 4H), 1.221 (d, 3H, J=3.2 Hz), 0.897 - 0.779 (dd, 6H, J=19.2, 6.8 Hz).
실시예 BJ
Figure 112014120446354-pct00106
(S)-에틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-옥소헥사노에이트: 2-목 둥근 바닥 플라스크 내 무수 THF (150 mL) 중의 에틸 N-Boc (S)-피로글루타메이트 (20.0 g, 77.7 mmol) 의 용액을 아르곤 하에서 -40℃ 까지 냉각시켰다. 메틸-마그네슘 브로마이드 용액 (에테르 중의 3.0 M, 28.5 mL, 85.5 mmol) 을 상기 반응 혼합물에 30 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응액을 -40℃ 에서 4 시간 동안, 그 후 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 에틸 아세테이트와 염화암모늄 포화 용액 사이에 분배하고, 1 N HCl 로 산성화하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2 회 더 추출하였다. 유기층을 조합하고, 황산나트륨을 이용하여 건조시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피로 (20% → 40% EtOAc/헥산) 정제하여, (S)-에틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-옥소헥사노에이트를 점성 오일로서 수득하고, 바로 다음 단계에서 사용하였다.
(S)-에틸 5-메틸-3,4-디히드로-2H-피롤-2-카르복실레이트: 1 L 플라스크 내 (S)-에틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-옥소헥사노에이트를 트리플루오로 아세트산 / 디클로로메탄 용액 (1:1 혼합물, 100 mL) 로 처리하였다. 발포가 관찰되었고, 상기 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후, 휘발성 물질을 진공에서 제거하여, (S)-에틸 5-메틸-3,4-디히드로-2H-피롤-2-카르복실레이트를 오일로서 수득하고, 바로 다음 단계에서 사용하였다.
(2S,5S)-에틸 5-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트: 1L 플라스크 내 미정제 이민 3 을 에탄올 (400 mL) 중에 용해시키고, 아르곤을 이용하여 3 회 배기 및 충전하였다. 탄소 상 팔라듐 (약 750 mg, 10% w/w, 무수) 을 첨가하고, 상기 반응액을 수소 기체를 이용하여 3 회 배기 및 충전하였다. 상기 반응액을 수소 분위기 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀리트의 플러그를 통해 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 디에틸 에테르를 상기 오일에 첨가하였고, 침전이 형성되었다. 상기 혼합물을 여과하여, (2S,5S)-에틸 5-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트를 백색 고체로서 (10.6 g, 67.4 mmol, 86.7%, 3 단계에 걸친 수율) 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 4.48 (dd, 1H), 4.27 (q, 2H), 3.92 - 3.80 (m, 1H), 2.52 - 2.36 (m, 1H), 2.32 - 2.13 (m, 2H), 1.75 - 1.60 (m, 1H), 1.51 (d, 3H), 1.30 (t, 3H).
(2S,5S)-1-tert-부틸 2-에틸 5-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트: 디클로로메탄 (250 mL) 중의 (2S,5S)-에틸 5-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 (7.0 g, 44.5 mmol) 의 용액에, 디-tert-부틸안히드라이드 (10.7 g, 49.0 mmol), 디이소프로필에틸아민 (17.1 mL, 98.0 mmol) 를 10 분에 걸쳐 적가하고, 디메틸 아미노 피리딘 (0.27 g, 2.23 mmol) 를 연속하여 첨가하였다. 발포가 관찰되었고, 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 HCl (250 mL, 1N) 로 세정하였다. 그 후 유기층을 황산나트륨을 이용하여 건조시켰다. 상기 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 (5% → 25% EtOAc/헥산) 로 정제하여, (2S,5S)-1-tert-부틸 2-에틸 5-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트를 오일로서 (6.46 g, 25.1 mmol, 56%) 수득하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C13H23NO4: 257.16 (M +); 측정치: 258.70 (M+H+).
(2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산: 에탄올 (20 mL) 중의 (2S,5S)-1-tert-부틸 2-에틸 5-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (6.46 g, 25.1 mmol) 의 용액에, 수산화리튬 1수화물 (2.11 g, 50.2 mmol) 및 탈이온수 (12 mL) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 16 시간 동안 교반시킨 후, 에틸아세테이트와 포화 염수 및 1N HCl 의 1:1 혼합물 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추가로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하여, (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 백색 고체 (정량) 로서 수득하고, 바로 다음 단계에서 사용하였다.
(2S,5S)-tert-부틸 2-(히드록시메틸)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트: 테트라히드로푸란 중의 (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산 (5.91 g, 25.8 mmol) 의 용액에, 0℃ 에서 디메틸술피드 중의 보란 (1.0 M, 3.4 mL, 34 mmol) 을 적가하였다. 상기 반응액을 0℃ 에서 4 시간 동안, 그 후 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, 메탄올 (70 mL) 을 적가하였다. 상기 반응액을 실온까지 가온시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (200 mL) 중에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하여, (2S,5S)-tert-부틸 2-(히드록시메틸)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트를 투명한 오일로서 (5.15 g, 23.9 mmol, 93%) 수득하고, 바로 다음 단계에서 사용하였다.
(2S,5S)-tert-부틸 2-포르밀-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트: 디클로로메탄 중의 (2S,5S)-tert-부틸 2-(히드록시메틸)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (5.15 g, 23.9 mmol) 의 용액에, TEMPO (0.075 g, 0.48 mmol), 브롬화나트륨 (0.246 g, 2.39 mmol) 및 탄산수소나트륨 (0.442 g, 5.26 mmol) 을 첨가하였다. 6% 의 차아염소산나트륨 용액 (2.67 g, 35.9 mmol) 을 첨가하고, 상기 2상 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 100 mL) 으로 2 회 추출하였다. 유기층을 조합하고, 티오황산나트륨 포화 용액으로 세정하고, 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하여, (2S,5S)-tert-부틸 2-포르밀-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.9 g, 18.29 mmol, 77%) 를 연한 색상의 오일로서 수득하고, 바로 다음 단계에서 사용하였다.
(2S,5S)-tert-부틸 2-(1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트: MeOH (15 mL) 및 수산화암모늄 (15 mL, 99.9%) 중의 (2S,5S)-tert-부틸 2-포르밀-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.9 g, 18.30 mmol) 의 용액에, 글리옥살 (11.7 mL, 물 중의 40% w/v, 102.40 mmol) 을 적가하였다. 상기 2상 혼합물이 탁한 주황색으로 변했다. 상기 반응액을 실온에서 밤새 격렬하게 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 혼합물을 에틸 아세테이트 중에 재용해시키고, 물로 세정하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추가로 세정하였다. 유기층을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 상기 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 에틸 아세테이트 85% → 100%) 로 정제하여, (2S,5S)-tert-부틸 2-(1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트를 회백색 고체로서 (3.47 g, 13.8 mmol, 75%) 수득하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C13H21N3O2: 251.16 (M +); 확인치: 252.20 (M+H+).
(2S,5S)-tert-부틸 2-(4,5-디요오도-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트: 500 ml 둥근 바닥 플라스크에 (2S,5S)-tert-부틸 2-(1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.47 g, 13.8 mmol), 요오드 (7.7 g, 30.4 mmol) 및 탄산나트륨 (4.54 g, 42.8 mmol) 을 충전하였다. 디옥산 (70 mL) 및 물 (45 mL) 을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 반응액을 암실에서 밤새 격렬하게 교반하였다. 그 후, 상기 반응액을 에틸 아세테이트와 티오황산나트륨의 10% 수용액 사이에 분배하고, 추출하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추가로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 물질을 헥산 중의 25% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카의 플러그를 통해 여과하여, (2S,5S)-tert-부틸 2-(4,5-디요오도-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트를 백색 고체로서 (4.28 g, 8.50 mmol, 62%) 수득하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C13H19I2N3O2: 502.96 (M +); 확인치: 503.94 (M+H+).
(2S,5S)-tert-부틸 2-(5-요오도-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트: 에탄올 (75 mL) 및 물 (75 mL) 중의 (2S,5S)-tert-부틸 2-(4,5-디요오도-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (4.28 g, 8.50 mmol) 의 용액에, 티오황산나트륨 (10.72 g, 85.1 mmol) 을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 100℃ 에서 1 시간 동안, 90℃ 에서 16 시간 동안 및 100℃ 에서 5 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추가로 세정하고, 유기층을 조합하였다. 상기 유기층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 농축시키고, 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (2S,5S)-tert-부틸 2-(5-요오도-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트를 백색 고체로서 (2.34 g, 6.20 mmol, 73%) 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 7.04 (s, 1H), 4.89 (dd, 1H), 3.92 (m, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.13 (d, 3H).
(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-요오도-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-2-[(1-메톡시에테닐)아미노]-3-메틸부탄-1-온: 둥근 바닥 플라스크에 (2S,5S)-tert-부틸 2-(5-요오도-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.5 g, 3.98 mmol) 를 충전하고, 과량의 염산 (100 mL, 디옥산 중의 4.0M) 으로 처리하였다. 상기 혼합물을 3 시간 동안 격렬하게 교반하고 (상기 시간 동안 침전이 형성됨), 용매를 진공에서 제거하였다. 디클로로메탄 (25 mL) 중의 미정제 중간체, (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (0.836 g, 4.77 mmol), HATU (1.81 g, 4.77 mmol) 의 혼합물에, 디이소프로필에틸아민 (3.46 mL, 19.9 mmol) 을 적가하고, 질소 하에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 탄산수소나트륨 사이에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-요오도-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-2-[(1-메톡시에테닐)아미노]-3-메틸부탄-1-온을 백색 고체로서 (1.63 g, 3.75 mmol, 94%) 수득하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C15H23IN4O3: 434.08 (M +); 확인치: 435.51 (M+H+).
실시예 BK
Figure 112014120446354-pct00107
메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트: 상기 표제 화합물의 합성을 실시예 AB-1 의 절차에 따라, 하기 변형을 이용하여 제조하였다. 스즈키 커플링에서, (2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-요오도-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-2-[(1-메톡시에테닐)아미노]-3-메틸부탄-1-온을 (2S)-1-[(2S)-2-(5-브로모-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-2-[(1-메톡시에테닐)아미노]-3-메틸부탄-1-온 대신 사용하였다. 미정제 물질을 분취용 HPLC 로 정제하여, 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트를 백색 고체로서 (17 mg, 0.019 mmol, 17%) 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.63 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.52 - 7.39 (m, 6H), 5.50 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.16 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.66 (s, 6H), 3.43 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.72 - 1.99 (m, 9H), 1.56 (d, 3H), 1.29 (m, 1H), 0.99 (d, 3H), 0.88 (d, 3H).
실시예 BL
Figure 112014120446354-pct00108
메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트: 상기 표제 화합물의 합성을 실시예 AA 의 절차에 따라, 하기 변형을 이용하여 제조하였다. 스즈키 커플링에서, (2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-요오도-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-2-[(1-메톡시에테닐)아미노]-3-메틸부탄-1-온을 (2S)-1-[(2S)-2-(5-브로모-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-2-[(1-메톡시에테닐)아미노]-3-메틸부탄-1-온 대신 사용하였다. 미정제 물질을 분취용 HPLC 로 정제하여, 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트를 백색 고체로서 (110 mg, 0.131 mmol, 57 %) 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.65 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.46 (m, 6H), 5.59 (s, 1H), 5.50 (dd, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.22 - 5.09 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.74 (s, 1H), 3.65 (m, 6H), 3.52 - 3.37 (m, 2H), 2.60 - 1.89 (m, 11H), 1.56 (d, 3H), 1.29 (d, 1H), 0.99 (d, 3H), 0.88 (d, 3H).
실시예 BM
Figure 112014120446354-pct00109
메틸 [(2S)-1-{(2S,5S)-2-[5-(2-{(2S)-1-[(2R)-2-아미노-2-페닐아세틸]피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-5-메틸피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트: 상기 표제 화합물의 합성을 실시예 BL 에 따라, 하기 변형을 사용하여 제조하였다. 아미드 커플링에서, (R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산을 (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산 대신 사용하였다. 그 후, 이를 과량의 염산 (15 ml, 디옥산 중의 4.0 M) 으로 2 시간 동안 처리하였다. 미정제 생성물을 HPLC 로 정제하여, 메틸 [(2S)-1-{(2S,5S)-2-[5-(2-{(2S)-1-[(2R)-2-아미노-2-페닐아세틸]피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-5-메틸피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트를 백색 고체로서 (153 mg, 0.196 mmol, 74%) 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.63 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 7.63 - 7.52 (m, 5H), 5.52 (dd, 1H), 5.44 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.21 - 5.10 (m, 1H), 4.80 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.12 (dd, 1H), 2.72 - 2.13 (m, 7H), 2.00 (m, 3H), 1.56 (d, 3H), 1.30 (d, 1H), 0.98 (d, 3H), 0.88 (d, 3H).
실시예 BN
Figure 112014120446354-pct00110
(2S,5S)-에틸 1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트: (2S,5S)-에틸 5-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트-TFA (10.0 g, 39.3 mmol), (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (6.88 g, 39.3 mmol) 및 HATU (14.9 g, 39.3 mmol) 를 DMF (100 mL) 중에 조합하고, DIPEA (15.0 mL, 86.5 mmol) 를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하였다. 유기상을 10% HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속하여 세정한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, (2S,5S)-에틸 1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트를 수득하였다. 상기 미정제 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
(2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산: (2S,5S)-에틸 1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 (39.3 mmol, 이전 변환으로부터 완전한 전환이 이루어졌다고 가정함) 를 MeOH (200 mL) 중에 현탁시키고, 수성 LiOH (1.0 M, 100 mL, 100 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 감압 하에서 농축시켜, 대부분의 MeOH 를 제거하였다. 상기 수용액을 DCM 으로 2 회 세정한 후, 10% HCl 을 이용하여 pH~1-2 로 산성화하였다. 그 후, 상기 산성 수성상을 EtOAc 로 5 회 추출하였다. 조합한 EtOAc 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, (2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산 (6.89 g, 56%, 2 단계에 걸친 수율) 을 수득하였다.
실시예 BO
Figure 112014120446354-pct00111
Figure 112014120446354-pct00112
3-비닐-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온: 3-목 오븐-건조된 500 mL 둥근 바닥 플라스크를 Ar 하에서 냉각시킨 후, 3-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 (12.0 g, 42.1 mmol), 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 (8.47 g, 6.32 mmol), Pd(OAc)2 (473 mg, 2.11 mmol), SPhos (1.74 g, 4.25 mmol), K2CO3 (17.5 g, 126 mmol) 및 무수 프로판올 (120 mL) 을 충전하였다. 상기 반응 혼합물을 Ar 으로 16 분 동안 살포한 후, 5.5 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 완결 시, 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 DCM 중에 현탁시킨 후, H2O 및 염수로 세정하였다. 유기 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 DCM 으로 용리하면서 실리카 플러그를 통해 추가로 정제하여, 3-비닐-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 (10.2 g, 87%) 을 수득하였다.
3-(2-브로모아세틸)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온: 3-비닐-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 (9.98 g, 36.1 mmol) 을 THF (70 mL), DMSO (70 mL) 및 H2O (35 mL) 의 교반된 용액 중에 용해시켰다. NBS (6.75 g, 37.9 mmol) 를 한번에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 33 분 동안 교반하였다. 완결 시, 상기 반응 매질을 EtOAc 로 희석하고, H2O 로 2 회 및 염수로 1 회 세정하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득한 미정제 브로모히드린을 DCM (200 mL) 중에 현탁시키고, 활성화 MnO2 (62.7 g, 722 mmol) 로 처리하였다. 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 셀리트 상에서 여과하고, 여과 케이크를 DCM 으로 수차례 세척하였다. 조합한 여과액 (~400 mL) 을 MeOH (~100 mL) 로 처리하고, 상기 혼합물을 감압 하에서 점진적으로 농축시켜, 용액으로부터 고체 물질을 침전시켰다. 액체 부피가 ~200 mL 에 이르면, 상기 고체를 여과해내고, MeOH 로 세척하였다. 농축/침전/여과/세척 순서를 2 회 더 수행하고, 3 분획을 조합하여, 분말화된 3-(2-브로모아세틸)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 (7.49 g, 56%, 2 단계에 걸친 수율) 을 수득하였다.
(4S)-1- tert -부틸 2-(2-옥소-2-(8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일)에틸) 4-(메톡시메틸)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트: 3-(2-브로모아세틸)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 (7.47 g, 20.1 mmol) 및 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-카르복실산 (5.22 g, 20.1 mmol) 을 2-Me-THF (75 mL) 중에 현탁시키고, Cs2CO3 (3.27 g, 10.1 mmol) 으로 처리하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 DCM 으로 희석하였다. 유기층을 H2O 로 세정하였다. 그 후, 수성층을 DCM 으로 2 회 역추출하였다. 조합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (10% → 50% EtOAc/DCM) 로 정제하여, (4S)-1-tert-부틸 2-(2-옥소-2-(8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일)에틸) 4-(메톡시메틸)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (7.73 g, 70%) 를 수득하였다.
(2S,4S)-2-(2-(9-브로모-8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일)-2-옥소에틸) 1-tert-부틸 4-(메톡시메틸)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트: (4S)-1-tert-부틸 2-(2-옥소-2-(8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일)에틸) 4-(메톡시메틸)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (7.66 g, 13.9 mmol) 를 DCM (100 mL) 및 MeOH (40 mL) 의 용액 중에 용해시킨 후, 피리디늄 트리브로마이드 (4.90 g, 15.3 mmol) 로 처리하였다. 실온에서 1.75 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 DCM 으로 희석하고, 10% HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속하여 세정하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 미정제 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
(2R,4R)-1- tert -부틸 2-(2-(9-((2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르보닐옥시)-8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일)-2-옥소에틸) 4-(메톡시메틸)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트: (2S,4S)-2-(2-(9-브로모-8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일)-2-옥소에틸) 1-tert-부틸 4-(메톡시메틸)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (8.76 g, 13.94 mmol) 를 2-Me-THF (70 mL) 중의 (2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산 (6.85 g, 23.92 mmol) 의 용액 및 Cs2CO3 (3.63 g, 11.15 mmol) 으로 처리하였다. 상기 교반된 반응 혼합물을 50 ℃ 까지 20 시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각시키고, EtOAc 로 희석하였다. 유기상을 H2O 및 염수로 세정한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (0% → 30% MeOH/EtOAc) 로 정제하여, (2R,4R)-1-tert-부틸 2-(2-(9-((2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르보닐옥시)-8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일)-2-옥소에틸) 4-(메톡시메틸)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (10.47 g, 90%) 를 수득하였다.
tert -부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트: (2R,4R)-1-tert-부틸 2-(2-(9-((2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르보닐옥시)-8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일)-2-옥소에틸) 4-(메톡시메틸)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (10.47 g, 12.56 mmol) 및 NH4OAc (50.9 g, 660 mmol) 를 10:1 PhMe/2-메톡시에탄올 용액 (132 mL) 중에 현탁시켰다. 상기 교반된 반응 혼합물을 110 ℃ 까지 4.5 시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각시키고 EtOAc 로 희석하였다. 유기상을 포화 수성 NaHCO3 로 3 회 세정한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (0% → 30% MeOH/EtOAc) 로 정제하여, tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (8.33 g, 84%) 를 수득하였다.
tert -부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트: tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (8.33 g, 1.049 mmol) 를 DCM 중에 현탁시키고, 활성화 MnO2 (55.0 g, 630 mmol) 를 한번에 첨가하였다. 13 시간 후, MeOH (200 mL) 을 첨가하고, 슬러리를 셀리트 상에서 여과하였다. 여과 케이크를 MeOH (600 mL) 로 세정하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (0% → 45% MeOH/EtOAc) 로 정제하여, tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (4.85 g, 58%) 를 수득하였다.
메틸 {(2S,3S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소펜탄-2-일}카르바메이트: tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (179 mg, 0.226 mmol) 를 DCM (4 mL) 중에 용해시키고, HCl (디옥산 중의 4.0 M, 1 mL) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 (2S,3S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜탄산 (51 mg, 0.27 mmol), HATU (95 mg, 0.25 mmol), DMF (2 mL) 및 DIPEA (0.39 mL, 2.3 mmol) 로 처리하였다. 6 분 동안 교반한 후, 상기 반응액을 H2O 로 켄칭하고, 여과하고, 역상 HPLC 로 정제하여, 메틸 {(2S,3S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소펜탄-2-일}카르바메이트 (116 mg, 59%) 를 수득하였다. MS (ESI) m/z 864 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.57 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.20 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 8.15 - 7.98 (m, 2H), 7.91 (dd, J = 21.8, 14.1 Hz, 2H), 7.85 - 7.69 (m, 2H), 7.69 - 7.48 (m, 2H), 5.42 - 5.12 (m, 5H), 4.34 (dd, J = 22.3, 13.7 Hz, 1H), 4.30 - 4.10 (m, 2H), 3.87 - 3.73 (m, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 7H), 3.62 - 3.48 (m, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 2.95 - 2.70 (m, 1H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 2.55 - 2.20 (m, 2H), 2.20 - 1.91 (m, 3H), 1.77 (d, J = 42.0 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 24.6 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 1.23 - 1.01 (m, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90 (dd, J = 13.1, 5.9 Hz, 10H).
실시예 BP
Figure 112014120446354-pct00113
메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-알로이소류실]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트를 tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트로부터, {(2S,3S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소펜탄-2-일}카르바메이트의 합성에서 이용한 동일한 방법으로, (2S,3S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜탄산을 (2S,3R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜탄산으로 대체하여 제조하였다. MS (ESI) m/z 864 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.62 - 8.41 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.07 (dt, J = 20.1, 10.0 Hz, 1H), 7.89 (dt, J = 35.6, 15.6 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 20.3, 7.0 Hz, 2H), 7.68 - 7.48 (m, 2H), 5.95 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.42 - 5.13 (m, 4H), 4.47 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.40 - 4.09 (m, 2H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 6H), 3.57 (dt, J = 16.1, 9.7 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 18.4, 12.5 Hz, 1H), 2.63 (td, J = 13.3, 6.8 Hz, 2H), 2.55 - 2.18 (m, 2H), 2.16 - 1.77 (m, 4H), 1.65 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.50 - 1.31 (m, 1H), 1.26 (dd, J = 15.6, 6.7 Hz, 2H), 1.17 - 1.03 (m, 2H), 0.98 (dd, J = 6.7, 4.5 Hz, 5H), 0.89 (dd, J = 15.5, 7.8 Hz, 3H), 0.86 - 0.74 (m, 3H).
실시예 BQ
Figure 112014120446354-pct00114
메틸 {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트: tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (102 mg, 0.128 mmol) 를 DCM (4 mL) 중에 용해시키고, HCl (디옥산 중의 4.0 M, 2.0 mL, 8.0 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 상기 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산 (29 mg, 0.141 mmol), COMU (60 mg, 0.141 mmol), DMF (3.0 mL) 및 DIPEA (0.223 mL, 1.28 mmol) 로 처리하였다. 실온에서 20 분 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하였다. 유기 용액을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 역상 HPLC 로 정제하여, 메틸 {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트를 비스-TFA 염으로서 (82.4 mg, 60%) 수득하였다. MS (ESI) m/z 866 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 7.94 - 7.67 (m, 4H), 7.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 4H), 7.11 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.48 - 5.33 (m, 1H), 5.23 (dd, J = 24.1, 15.7 Hz, 1H), 5.17 - 5.03 (m, 3H), 4.22 (dd, J = 17.0, 9.6 Hz, 1H), 4.16 - 4.01 (m, 1H), 3.91 (d, J = 24.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.68 (m, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 3H), 3.59 - 3.49 (m, 3H), 3.38 (ddd, J = 15.9, 9.6, 5.7 Hz, 2H), 3.28 - 3.14 (m, 5H), 3.10 (dd, J = 14.0, 8.2 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 17.8, 9.6 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 14.5, 6.7 Hz, 1H), 2.73 - 2.41 (m, 2H), 2.40 - 2.11 (m, 2H), 2.11 - 1.83 (m, 2H), 1.54 (t, J = 9.7 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 1.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 2H).
실시예 BR
Figure 112014120446354-pct00115
tert-부틸 (2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 (2S,4S)-2-(2-(9-브로모-8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일)-2-옥소에틸) 1-tert-부틸 4-(메톡시메틸)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트로부터, tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성에서 이용한 동일한 방법으로, (2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-카르복실산으로 대체하여 제조하였다.
메틸 {(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트: tert-부틸 (2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (137 mg, 0.179 mmol) 를 DCM (5 mL) 중에 용해시키고, HCl (디옥산 중의 4.0 M, 1 mL) 을 첨가하였다. 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (69 mg, 0.39 mmol), HATU (149 mg, 0.393 mmol), DMF (2.0 mL) 및 DIPEA (0.31 mL, 1.8 mmol) 로 처리하였다. 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, HPLC 로 정제하여, 메틸 {(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 (123 mg) 를 수득하였다. MS (ESI) m/z 880 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.48 (s, 1H), 8.05 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 19.7, 10.1 Hz, 2H), 7.74 (s, 2H), 7.59 - 7.44 (m, 2H), 5.49 (s, 1H), 5.40 (dt, J = 16.3, 8.1 Hz, 1H), 5.31 - 5.15 (m, 3H), 4.47 - 4.10 (m, 4H), 3.86 - 3.44 (m, 12H), 3.39 (dd, J = 13.2, 7.1 Hz, 6H), 2.94 - 2.57 (m, 4H), 2.25 - 1.94 (m, 4H), 1.02 - 0.82 (m, 12H).
실시예 BS
Figure 112014120446354-pct00116
메틸 {(2S,3S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S,3S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸펜타노일}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소펜탄-2-일}카르바메이트를 tert-부틸 (2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트로부터, 메틸 {(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트의 합성에서 이용한 동일한 방법을 사용하여, (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산을 (2S,3S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜탄산으로 대체하여 제조하였다. MS (ESI) m/z 908 [M + H]+.
실시예 BT
Figure 112014120446354-pct00117
tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 (2S,4S)-2-(2-(9-브로모-8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일)-2-옥소에틸) 1-tert-부틸 4-(메톡시메틸)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트로부터, tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성에 대하여 기재된 동일한 방법을 사용하여, (2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하여 합성하였다.
메틸 {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트를 tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트로부터, 메틸 {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트의 합성에 이용한 동일한 방법을 사용하여, tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트로 치환하여 제조하였다. MS (ESI) m/z 871 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 7.87 (ddd, J = 20.5, 15.3, 6.8 Hz, 4H), 7.65 (s, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 5H), 7.17 (s, 1H), 5.41 (d, J = 24.5 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 4.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 15.4, 8.6 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.72 - 3.64 (m, 4H), 3.63 - 3.52 (m, 4H), 3.43 (qd, J = 9.5, 5.6 Hz, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.24 - 3.08 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 11.6, 5.4 Hz, 2H), 2.59 (dt, J = 21.1, 7.8 Hz, 3H), 2.29 (s, 1H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 2.11 - 1.85 (m, 2H), 0.92 (dd, J = 15.8, 6.7 Hz, 6H).
실시예 BU
Figure 112014120446354-pct00118
tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성에 대하여 기재된 방법에 따라, tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트로 치환하여 제조하였다.
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-[(2R)-2-아미노-2-페닐아세틸]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트를 메틸 (S)-1-((2S,4S)-2-(2'-((2S,4S)-1-((R)-2-아미노-2-페닐아세틸)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일)-1H,1'H-7,7'-바이나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트의 합성에 대하여 기재된 방법에 따라, 메틸 (S)-1-((2S,4S)-2-(2'-((2S,4S)-1-((R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-페닐아세틸)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일)-1H,1'H-7,7'-바이나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트를 tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트로 치환하여 제조하였다. MS (ESI) m/z 811 [M + H]+.
실시예 BV
Figure 112014120446354-pct00119
tert-부틸 (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 3-(2-브로모아세틸)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온으로부터, tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성에 이용한 동일한 방법으로, (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하고, (2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하여 합성하였다.
tert-부틸 (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성에 대하여 기재된 방법에 따라, tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트로 치환하여 제조하였다.
메틸 {(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S,3R)-3-메톡시-2-[(메톡시카르보닐)아미노]부타노일}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트를 tert-부틸 (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트로부터, 메틸 (S)-1-((2S,4S)-2-(2'-((2S,4S)-1-((2S,3R)-2-메톡시카르보닐아미노-3-메톡시부타노일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일)-1H,1'H-7,7'-바이나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트의 합성에 대하여 기재된 동일한 방법에 따라, (2S,4S)-tert-부틸 2-(2'-((2S,4S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-4-메틸피롤리딘-2-일)-1H,1'H-7,7'-바이나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트로 치환하여 제조하였다. MS (ESI) m/z 866 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.44 (d, J = 19.8 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.98 - 7.81 (m, 3H), 7.74 (dd, J = 22.2, 13.6 Hz, 2H), 7.63 - 7.41 (m, 2H), 5.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.42 (dt, J = 43.3, 21.5 Hz, 2H), 5.31 - 5.10 (m, 5H), 4.85 - 4.70 (m, 1H), 4.52 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 20.8, 8.8 Hz, 1H), 3.80 (dt, J = 19.0, 7.3 Hz, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 7H), 3.63 - 3.49 (m, 3H), 3.39 (d, J = 9.7 Hz, 4H), 3.35 (s, 5H), 3.28 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 12.5, 6.6 Hz, 1H), 2.59 - 2.45 (m, 1H), 2.45 - 2.11 (m, 4H), 2.11 - 1.82 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.35 - 1.21 (m, 1H), 1.22 - 1.12 (m, 4H), 1.10 - 1.01 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 BW
Figure 112014120446354-pct00120
메틸 {(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S,3S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸펜타노일}-4-(메톡시메틸)-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트를 메틸 {(2S,3S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S,3S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸펜타노일}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소펜탄-2-일}카르바메이트의 합성에 대하여 기재된 방법에 따라, tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트로 치환하여 제조하였다. MS (ESI) m/z 863 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.43 (d, J = 24.6 Hz, 1H), 8.01 (dt, J = 16.1, 8.0 Hz, 1H), 7.95 - 7.78 (m, 2H), 7.77 - 7.64 (m, 2H), 7.59 - 7.41 (m, 2H), 5.79 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.39 (dt, J = 46.2, 23.1 Hz, 1H), 5.27 - 5.07 (m, 3H), 4.85 - 4.72 (m, 1H), 4.42 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 19.7, 8.7 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 23.6, 13.3 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 10.0 Hz, 5H), 3.60 (dd, J = 14.7, 7.8 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.17 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.73 (dd, J = 12.5, 6.4 Hz, 1H), 2.62 - 2.48 (m, 1H), 2.45 - 2.14 (m, 3H), 2.10 - 1.91 (m, 2H), 1.83 (s, 1H), 1.57 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.44 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 1.34 - 1.23 (m, 1H), 1.20 - 0.96 (m, 5H), 0.90 (dt, J = 14.8, 6.7 Hz, 9H).
실시예 BX
Figure 112014120446354-pct00121
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-[(2R)-2-아미노-2-페닐아세틸]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트를 메틸 (S)-1-((2S,4S)-2-(2'-((2S,4S)-1-((R)-2-아미노-2-페닐아세틸)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일)-1H,1'H-7,7'-바이나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트의 합성에 대하여 기재된 방법에 따라, (2S,4S)-tert-부틸 2-(2'-((2S,4S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-4-메틸피롤리딘-2-일)-1H,1'H-7,7'-바이나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트로 치환하여 제조하였다. MS (ESI) m/z 811 [M + H]+.
실시예 BY
Figure 112014120446354-pct00122
메틸 {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트를 메틸 {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트의 제조에 대하여 기재된 프로토콜에 따라, tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트로 치환하여 합성하였다. MS (ESI) m/z 886 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.02 - 7.85 (m, 2H), 7.85 - 7.68 (m, 2H), 7.58 (d, J = 21.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.35 (m, 4H), 7.31 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 19.1 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 5.25 - 5.10 (m, 3H), 4.13 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.93 - 3.54 (m, 7H), 3.42 (qd, J = 9.5, 5.5 Hz, 2H), 3.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.19 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.74 - 2.46 (m, 3H), 2.44 - 2.15 (m, 2H), 2.12 - 1.86 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.15 - 1.01 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 BZ
Figure 112014120446354-pct00123
(2S,4S)-1-Tert-부틸 2-(3-클로로-8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-9-일) 4-에톡시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트: MeCN (20 mL) 중의 9-브로모-3-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 (2.50 g, 6.8 mmol) 의 슬러리에, (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-에톡시피롤리딘-2-카르복실산 (2.68 g, 10.3 mmol) 및 DIPEA (1.3 mL, 7.5 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응액을 50 ℃ 까지 18 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 그 후, 상기 반응액을 실온까지 냉각시키고, EtOAc 로 희석하였다. 상기 용액을 HCl (1N) 및 염수로 세정하였다. 수성층을 EtOAc 로 역추출하고, 수득한 유기층을 조합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (15% → 50% EtOAc/헥산) 로 정제하여, (2S,4S)-1-tert-부틸 2-(3-클로로-8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-9-일) 4-에톡시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (2.08 g, 56%) 를 수득하였다.
Tert-부틸 (2S,4S)-2-(9-클로로-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-에톡시피롤리딘-1-카르복실레이트: 톨루엔 (30 mL) 및 메톡시에탄올 (4 mL) 의 혼합물 중의 (2S,4S)-1-tert-부틸 2-(3-클로로-8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-9-일) 4-에톡시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (2.08 g, 3.8 mmol) 의 용액에, 암모늄 아세테이트 (2.90 g, 37.7 mmol) 를 첨가하였다. 상기 용액을 80 ℃ 까지 18 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 그 후, 상기 반응액을 실온까지 냉각시키고, EtOAc 로 희석하였다. 상기 용액을 염수로 세정하고, 수득한 수성층을 EtOAc 로 역추출하였다. 수득한 유기층을 조합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (10% → 75% EtOAc(w/5% MeOH)/헥산) 로 정제하여, tert-부틸 (2S,4S)-2-(9-클로로-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-에톡시피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.99 g, 50%) 를 수득하였다.
Tert-부틸 (2S,4S)-2-(9-클로로-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-에톡시피롤리딘-1-카르복실레이트: CH2Cl2 (18 mL) 중의 (2S,4S)-2-(9-클로로-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-에톡시피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.99 g, 1.9 mmol) 의 용액에, MnO2 (4.52 g, 52.0 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 슬러리를 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 셀리트를 통해 여과하고, CH2Cl2 로 세정하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (10% → 75% EtOAc(w/5% MeOH)/헥산) 로 정제하여, tert-부틸 (2S,4S)-2-(9-클로로-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-에톡시피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.71 g, 72%) 를 수득하였다.
메틸 {(2S)-1-[(2S,4S)-2-(9-클로로-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-에톡시피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트: CH2Cl2 (9.0 mL) 및 MeOH (1.5 mL) 의 혼합물 중의 (2S,4S)-2-(9-클로로-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-에톡시피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.46 g, 0.9 mmol) 의 용액에, HCl (디옥산 중의 4M, 6.5 mL, 26.0 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 감압 하에서 건조될 때까지 농축시켰다. CH2Cl2 (10.0 mL) 중의 상기 미정제 중간체에, (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (0.17 g, 0.9 mmol), HATU (0.41 g, 1.1 mmol), 및 DIPEA (0.5 mL, 2.9 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 용액을 실온에서 48 시간 동안 교반하고, CH2Cl2 로 희석하였다. 상기 용액을 수성 HCl (1N) 및 염수로 세정하였다. 수성층을 CH2Cl2 (2x) 로 역추출하였다. 수득한 유기층을 조합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (20% → 100% EtOAc(w/5% MeOH)/헥산 → 80% MeOH/EtOAc) 로 정제하여, 메틸 {(2S)-1-[(2S,4S)-2-(9-클로로-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-에톡시피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 (0.46 g, 90%) 를 수득하였다.
메틸 [(2S)-1-{(2S,4S)-4-에톡시-2-[9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트: 디옥산 (8.5 mL) 중의 메틸 {(2S)-1-[(2S,4S)-2-(9-클로로-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-에톡시피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 (0.46 g, 0.84 mmol) 의 용액에, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (0.32 g, 1.3 mmol), 칼륨 아세테이트 (0.25 g, 2.5 mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (0.032 g, 0.035 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐 (Xphos, 0.032 g, 0.067 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 용액을 아르곤을 이용하여 5 분 동안 탈기하고, 90 ℃ 까지 6 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 상기 반응액을 실온까지 냉각시키고, EtOAc 로 희석하고, 셀리트를 통해 여과하였다. 미정제 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (20% → 100% EtOAc(w/5% MeOH)/헥산 → 90% MeOH/EtOAc) 로 정제하여, 메틸 [(2S)-1-{(2S,4S)-4-에톡시-2-[9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트 (0.41 g, 73%) 를 수득하였다.
Tert-부틸 (2S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-4-에톡시-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트: DME (6.1 mL) 및 DMF (1.0 mL) 의 혼합물 중의 메틸 [(2S)-1-{(2S,4S)-4-에톡시-2-[9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트 (0.41 g, 0.61 mmol) 의 용액에, (S)-tert-부틸 2-(5-브로모-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.39 g, 1.2 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.021 g, 0.018 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.030 g, 0.041 mmol) 및 수성 탄산칼륨 (2M, 1.0 mL, 2.0 mmol) 을 첨가하였다. 상기 용액을 아르곤을 이용하여 5 분 동안 탈기하고, 85 ℃ 까지 6 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 상기 용액을 실온까지 냉각시키고, EtOAc 로 희석하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하였다. 수성층을 EtOAc (3x) 로 역추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (20% → 100% EtOAc(w/5% MeOH)/헥산 → 80% MeOH/EtOAc) 로 정제하여, tert-부틸 (2S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-4-에톡시-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.16 g, 33%) 를 수득하였다.
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-4-에톡시-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트: CH2Cl2 (1.0 mL) 및 MeOH (0.25 mL) 의 혼합물 중의 tert-부틸 (2S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-4-에톡시-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.048 g, 0.062 mmol) 의 용액에, HCl (디옥산 중의 4M, 0.47 mL, 1.9 mmol) 을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 건조될 때까지 농축시켰다. CH2Cl2 (1.5 mL) 중의 상기 미정제 중간체에, (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (0.012 g, 0.069 mmol), HATU (0.029 g, 0.076 mmol) 및 DIPEA (0.050 mL, 0.28 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 DMF 로 희석하고, 수성 LiOH (2.5 M, 4 방울) 를 첨가하였다. 상기 용액을 농축시켜 CH2Cl2 를 제거하고, 미정제 잔류물을 분취용 역상 HPLC (10% → 52% MeCN/물 (0.1% TFA 함유)) 로 정제하였다. 목적하는 분획을 조합하고, 감압 하에서 농축시켜 휘발성 유기물을 제거하였다. 교반하면서 수성 탄산수소나트륨을 첨가하여, 백색 고체의 침전을 수득하였다. 상기 침전을 멤브레인 필터를 통해 여과하고, 물로 세정하였다. 감압 하에서 건조시켜, 메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-4-에톡시-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 (0.008 g, 17%) 를 수득하였다. 1H-NMR: 400 MHz, (MeOD) δ (로토머의 혼합물) 8.37 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.37 - 7.76 (m, 5H), 5.38 - 5.54 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.14 - 5.16 (m, 1H), 4.21 - 4.31 (m, 4H), 3.87 - 4.09 (m, 1H), 3.79 - 3.85 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.46 - 3.55 (m, 2H), 2.30 - 2.35 (m, 3H), 2.04 - 2.06 (m, 3H), 1.11 (m, 2H), 0.95 (d, 3H), 0.88 (d, 3H). MS (ESI) m/z 836.02 [M + H]+.
실시예 CA
Figure 112014120446354-pct00124
메틸 {(1R)-2-[(2S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-4-에톡시-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트: CH2Cl2 (2.0 mL) 및 MeOH (0.5 mL) 의 혼합물 중의 tert-부틸 (2S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-4-에톡시-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.11 g, 0.14 mmol) 의 용액에, HCl (디옥산 중의 4M, 1.0 mL, 4.0 mmol) 을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 건조될 때까지 농축시켰다. CH2Cl2 (1.5 mL) 중의 상기 미정제 중간체에, (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산 (0.044 g, 0.21 mmol) 및 DIPEA (0.075 mL, 0.43 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 용액을 -40 ℃ 까지 냉각시키고, COMU (0.096 g, 0.22 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응액을 0 ℃ 까지 1 시간에 걸쳐 천천히 가온시켰다. 상기 반응액을 DMF 로 희석하였다. 상기 용액을 농축시켜 CH2Cl2 를 제거하고, 상기 미정제 잔류물을 분취용 역상 HPLC (10% → 55% MeCN/물 (0.1% TFA 함유)) 로 정제하였다. 목적하는 분획을 조합하고, 감압 하에서 농축시켜 휘발성 유기물을 제거하였다. 교반하면서 수성 탄산수소나트륨을 첨가하여, 백색 고체의 침전을 수득하였다. 상기 침전을 멤브레인 필터를 통해 여과하고, 물로 세정하였다. 감압 하에서 건조시켜, 메틸 {(1R)-2-[(2S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-4-에톡시-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트 (0.022 g, 18%) 를 수득하였다. 1H-NMR: 400 MHz, (MeOD) δ (로토머의 혼합물) 8.28 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.52 - 7.70 (m, 3H), 7.28 - 7.38 (m, 5H), 6.90 - 6.96 (m, 2H), 5.44 - 5.47 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.16 - 4.48 (m, 3H), 3.81 - 3.19 (m, 1H), 3.62 - 3.76 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.42 - 2.57 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.81 - 2.41 (m, 5H), 1.04 (t, 3H), 0.87 (d, 3H), 0.81 (d, 3H). MS (ESI) m/z 869.55 [M + H]+.
실시예 CB
Figure 112014120446354-pct00125
메틸 (2S,3R)-1-((S)-2-(5-브로모-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-1-옥소부탄-2-일카르바메이트: CH2Cl2 (30 mL) 및 MeOH (5 mL) 의 혼합물 중의 (S)-tert-부틸 2-(5-브로모-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 3.2 mmol) 의 용액에, HCl (디옥산 중의 4 M, 11.5 mL, 46.0 mmol) 을 첨가하였다. 상기 용액을 40 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고 및 감압 하에서 건조될 때까지 농축시켰다. CH2Cl2 (30 mL) 중에 현탁시킨 상기 미정제 중간체에, (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산 (0.67 g, 3.5 mmol), HATU (1.47 g, 3.8 mmol) 및 DIPEA (1.00 mL, 6.0 mmol) 를 첨가하고, 수득한 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. DMF (2 mL) 및 수성 LiOH (2.5 M, 1 mL) 를 첨가하고, 상기 반응액을 감압 하에서 건조될 때까지 농축시켰다. 미정제 물질을 EtOAc 로 희석하고, H2O 및 염수로 세정하였다. 수성층을 EtOAc 로 역추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (20% → 100% EtOAc(w/5% MeOH)/CH2Cl2) 로 정제하여, 메틸 (2S,3R)-1-((S)-2-(5-브로모-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (1.2 g, 100%) 를 수득하였다.
실시예 CC
Figure 112014120446354-pct00126
Tert-부틸 (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐]피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트: DMSO (2.0 mL) 및 디옥산 (2.0 mL) 의 혼합물 중의 tert-부틸 4-(메톡시메틸)-2-[9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 3.2 mmol) 의 용액에, 메틸 (2S,3R)-1-((S)-2-(5-브로모-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (0.24 g, 0.62 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.050 g, 0.043 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.030 g, 0.041 mmol) 및 수성 탄산칼륨 (2M, 0.65 mL, 1.3 mmol) 을 첨가하였다. 상기 용액을 아르곤을 이용하여 5 분 동안 탈기하고, 85 ℃ 까지 6 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 상기 용액을 실온까지 냉각시키고, EtOAc 로 희석하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하였다. 수성층을 EtOAc (3x) 로 역추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (20% → 100% EtOAc(w/5% MeOH)/헥산 → 60% MeOH/EtOAc) 로 정제하여, tert-부틸 (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐]피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.20 g, 63%) 를 수득하였다.
메틸 {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S)-1-{(2S,3R)-3-메톡시-2-[(메톡시카르보닐)아미노]부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트: CH2Cl2 (3.0 mL) 및 MeOH (0.5 mL) 의 혼합물 중의 tert-부틸 (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐]피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.20 g, 0.26 mmol) 의 용액에, HCl (디옥산 중의 4M, 2.0 mL, 8.0 mmol) 을 첨가하였다. 상기 용액을 40 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시키고, 감압 하에서 건조될 때까지 농축시켰다. CH2Cl2 (3.0 mL) 중에 현탁시킨 상기 미정제 중간체에, (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산 (0.081 g, 0.39 mmol) 및 DIPEA (0.150 mL, 0.86 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 용액을 -40 ℃ 까지 냉각시키고, COMU (0.180 g, 0.42 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응액을 30 분에 걸쳐 실온까지 천천히 가온시키고, 1.5 시간 동안 유지시켰다. 상기 용액을 CH2Cl2 로 희석하고, 수성 중탄산염으로 세정하였다. 수성층을 CH2Cl2 로 역추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 분취용 역상 HPLC (10% → 50% MeCN/물 (0.1% TFA 함유)) 로 정제하였다. 목적하는 분획을 조합하고, 감압 하에서 농축시켜 휘발성 유기물을 제거하였다. 교반하면서 수성 탄산수소나트륨을 첨가하여, 백색 고체의 침전을 수득하였다. 상기 침전을 멤브레인 필터를 통해 여과하고, 물로 세정하였다. 감압 하에서 건조시켜, 메틸 {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S)-1-{(2S,3R)-3-메톡시-2-[(메톡시카르보닐)아미노]부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트 (0.10 g, 46%) 를 수득하였다. 1H-NMR: 400 MHz, (MeOD) δ (로토머의 혼합물) 8.34 (s, 1H), 7.92 - 7.97 (m, 2H), 7.33 - 7.69 (m, 10H), 5.53 (s, 1H), 5.36 - 5.39 (m, 1H), 5.15 - 5.21 (m, 3H), 4.44 (d, 1H), 3.86 - 3.93 (m, 2H), 3.68 - 3.75 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.46 - 3.57 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.47 - 2.60 (m, 3H), 2.22 - 2.36 (m, 4H), 1.99 - 2.08 (m, 3H), 1.15 (d, 3H). MS (ESI) m/z 886.19 [M + H]+.
실시예 CD
Figure 112014120446354-pct00127
메틸 (1-{4-(메톡시메틸)-2-[9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메톡시-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트: CH2Cl2 (4.0 mL) 및 MeOH (1.0 mL) 의 혼합물 중의 tert-부틸 4-(메톡시메틸)-2-[9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.25 g, 0.41 mmol) 의 용액에, HCl (디옥산 중의 4M, 3.0 mL, 12.0 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 용액을 40 ℃ 에서 45 분 동안 교반하였다. 상기 용액을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에서 건조될 때까지 농축시켰다. CH2Cl2 (4.0 mL) 중의 상기 미정제 중간체에, (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산 (0.08 g, 0.42 mmol), HATU (0.17 g, 0.45 mmol) 및 DIPEA (0.4 mL, 2.3 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 용액을 실온에서 48 시간 동안 교반하고, CH2Cl2 로 희석하였다. 상기 용액을 염수로 세정하였다. 수성층을 CH2Cl2 (2x) 로 역추출하였다. 수득한 유기층을 조합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (30% → 100% EtOAc(w/5% MeOH)/헥산 → 80% MeOH/EtOAc) 로 정제하여. 메틸 (1-{4-(메톡시메틸)-2-[9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메톡시-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트 (0.24 g, 92%) 를 수득하였다.
Tert-부틸 (2S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트: DMSO (2.0 mL) 및 디옥산 (2.0 mL) 의 혼합물 중의 메틸 (1-{4-(메톡시메틸)-2-[9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메톡시-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트 (0.15 g, 0.22 mmol) 의 용액에, (S)-tert-부틸 2-(5-요오도-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.15 g, 0.40 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.028 g, 0.024 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.018 g, 0.025 mmol) 및 수성 탄산칼륨 (2M, 0.35 mL, 0.70 mmol) 을 첨가하였다. 상기 용액을 아르곤을 이용하여 5 분 동안 탈기하고, 90 ℃ 까지 6 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 상기 용액을 실온까지 냉각시키고, EtOAc 로 희석하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하였다. 수성층을 EtOAc (3x) 로 역추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 분취용 역상 HPLC (10% → 55% MeCN/물 (0.1% TFA 함유)) 로 정제하였다. 목적하는 분획을 조합하고, 감압 하에서 농축시켜 휘발성 유기물을 제거하였다. 남아있는 용액을 수성 중탄산염을 이용하여 염기성화하고, CH2Cl2 (3x) 로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, tert-부틸 (2S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.013 g, 7%) 를 수득하였다.
메틸 {(1R)-2-[(2S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메톡시부타노일}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트: CH2Cl2 (0.5 mL) 및 MeOH (0.02 mL) 의 혼합물 중의 tert-부틸 (2S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.013 g, 0.016 mmol) 의 용액에, HCl (디옥산 중의 4M, 0.20 mL, 0.80 mmol) 을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 건조될 때까지 농축시켰다. CH2Cl2 (0.5 mL) 중에 현탁시킨 상기 미정제 중간체에, (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산 (0.006 g, 0.029 mmol) 및 DIPEA (0.05 mL, 0.28 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 용액을 0 ℃ 까지 냉각시키고, COMU (0.012 g, 0.028 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응액을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 용액을 DMF 및 수성 LiOH (2.5 M, 2 방울) 로 희석하고, 감압 하에서 농축시켜 CH2Cl2 를 제거하였다. 미정제 잔류물을 분취용 역상 HPLC (10% → 55% MeCN/물 (0.1% TFA 함유)) 로 정제하였다. 목적하는 분획을 조합하고, 감압 하에서 농축시켜 휘발성 유기물을 제거하였다. 교반하면서 수성 탄산수소나트륨을 첨가하여, 백색 고체의 침전을 수득하였다. 상기 침전을 멤브레인 필터를 통해 여과하고, 물로 세정하였다. 감압 하에서 건조시켜, 메틸 {(1R)-2-[(2S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메톡시부타노일}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트 (0.008 g, 61%) 를 수득하였다. 1H-NMR: 400 MHz, (MeOD) δ (로토머의 혼합물) 8.37 (m, 1H), 7.96 - 7.98 (m, 2H), 7.60 - 7.79 (m, 3H), 7.35 - 7.52 (m, 6H), 6.98 - 7.03 (m, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.26 - 5.39 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.64 (s, 6H), 3.50 - 3.57 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.29 - 3.44 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.68 - 2.72 (m, 2H), 2.57 - 2.62 (m, 2H), 1.89 - 2.15 (m, 6H), 1.18 (d, 3H). MS (ESI) m/z 885.73 [M + H]+.
실시예 CE
Figure 112014120446354-pct00128
메틸 [(2S)-1-{(2S,4S)-3-[9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-2-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트: 메틸 [(2S)-1-{(2S,4S)-3-[9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-2-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트를 메틸 [(2S)-1-{(2S,4S)-4-에톡시-2-[9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트에 대한 절차에 따라, (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-에톡시피롤리딘-2-카르복실산을 (1S,3S,5S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산으로 치환하여 제조하였다.
Tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(1S,3S,5S)-2-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트: DMSO (2.0 mL) 및 디옥산 (2.0 mL) 의 혼합물 중의 메틸 [(2S)-1-{(2S,4S)-3-[9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-2-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트 (0.19 g, 0.30 mmol) 의 용액에, (2S,4S)-tert-부틸 2-(5-요오도-1H-이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.20 g, 0.55 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.035 g, 0.030 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.025 g, 0.034 mmol) 및 수성 탄산칼륨 (2M, 0.5 mL, 1.0 mmol) 을 첨가하였다. 상기 용액을 아르곤을 이용하여 5 분 동안 탈기하고, 90 ℃ 까지 6 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 상기 용액을 실온까지 냉각시키고, EtOAc 로 희석하고, 셀리트를 통해 여과하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 실리카 컬럼 크로마토그래피 (2% → 25% CH2Cl2/MeOH) 및 분취용 역상 HPLC (10% → 55% MeCN/물 (0.1% TFA 함유)) 로 정제하였다. 목적하는 분획을 조합하고, 감압 하에서 농축시켜 휘발성 유기물을 제거하였다. 수성층을 수성 탄산수소나트륨을 이용하여 염기성화하고, CH2Cl2 (3x) 로 추출하였다. 유기층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(1S,3S,5S)-2-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.025 g, 11%) 를 수득하였다.
메틸 {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(1S,3S,5S)-2-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트: CH2Cl2 (1.0 mL) 및 MeOH (0.25 mL) 의 혼합물 중의 tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(1S,3S,5S)-2-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.025 g, 0.032 mmol) 의 용액에, HCl (디옥산 중의 4M, 0.50 mL, 2.0 mmol) 을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 건조될 때까지 농축시켰다. CH2Cl2 (0.5 mL) 중에 현탁시킨 상기 미정제 중간체에, (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산 (0.012 g, 0.057 mmol) 및 DIPEA (0.05 mL, 0.28 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 용액을 0 ℃ 까지 냉각시키고, COMU (0.023 g, 0.054 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응액을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 용액을 DMF 및 수성 LiOH (2.5 M, 2 방울) 로 희석하고, 감압 하에서 농축시켜 CH2Cl2 를 제거하였다. 상기 미정제 잔류물을 분취용 역상 HPLC (10% → 55% MeCN/물 (0.1% TFA 함유)) 로 정제하였다. 목적하는 분획을 조합하고, 감압 하에서 농축시켜 휘발성 유기물을 제거하였다. 교반하면서 수성 탄산수소나트륨을 첨가하여, 백색 고체의 침전을 수득하였다. 상기 침전을 멤브레인 필터를 통해 여과하고, 물로 세정하였다. 감압 하에서 건조시켜, 메틸 {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(1S,3S,5S)-2-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트 (0.015 g, 55%) 를 수득하였다. 1H-NMR: 400 MHz, (MeOD) δ (로토머의 혼합물) 8.35 (m, 1H), 7.94 - 7.96 (m, 2H), 7.54 - 7.78 (m, 6H), 6.93 - 7.00 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.14 - 5.16 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.42 - 3.49 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.67 - 2.78 (m, 2H), 2.41 - 2.62 (m, 3H), 2.01 - 2.13 (m, 2H), 1.86 - 1.99 (m, 3H), 0.99 - 1.03 (m, 2H), 0.90 (d, 3H). MS (ESI) m/z 882.23 [M + H]+.
실시예 CF
Figure 112014120446354-pct00129
Tert-부틸 (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-이소류실]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트: DMSO (4.0 mL) 및 디옥산 (4.0 mL) 의 혼합물 중의 메틸 (1-{4-(메톡시메틸)-2-[9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트 (0.47 g, 0.78 mmol) 의 용액에, 메틸 (2S,3S)-1-((2S,5S)-2-(5-요오도-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소펜탄-2-일카르바메이트 (0.26 g, 0.72 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.090 g, 0.078 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.061 g, 0.083 mmol) 및 수성 탄산칼륨 (2M, 1.2 mL, 2.4 mmol) 을 첨가하였다. 상기 용액을 아르곤을 이용하여 5 분 동안 탈기하고, 90 ℃ 까지 6 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 상기 용액을 실온까지 냉각시키고, EtOAc 로 희석하고, 셀리트를 통해 여과하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, EtOAc 로 희석하였다. 유기 용액을 물 및 염수로 세정하고, 수성층을 EtOAc 로 역추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (10% → 100% EtOAc (5% MeOH)/CH2Cl2) 로 정제하여, tert-부틸 (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-이소류실]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.25 g, 40%) 를 수득하였다.
메틸 {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-{(2S,3S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸펜타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트: CH2Cl2 (2.0 mL) 및 MeOH (0.5 mL) 의 혼합물 중의 tert-부틸 (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-이소류실]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.175 g, 0.21 mmol) 의 용액에, HCl (디옥산 중의 4M, 1.6 mL, 6.4 mmol) 을 첨가하였다. 상기 용액을 40 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시킨 후, 감압 하에서 건조될 때까지 농축시켰다. CH2Cl2 (3.0 mL) 중에 현탁시킨 상기 미정제 중간체에, (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산 (0.070 g, 0.34 mmol) 및 DIPEA (0.15 mL, 0.86 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 용액을 -40 ℃ 까지 냉각시키고, COMU (0.15 g, 0.35 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응액을 30 분에 걸쳐 실온까지 가온시키고, CH2Cl2 로 희석하였다. 상기 용액을 포화 수성 탄산수소나트륨으로 세정하였다. 수성층을 CH2Cl2 로 역추출하고, 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 분취용 역상 HPLC (10% to 58% MeCN/물 (0.1% TFA 함유)) 로 정제하였다. 목적하는 분획을 조합하고, 감압 하에서 농축시켜 휘발성 유기물을 제거하였다. 교반하면서 수성 탄산수소나트륨을 첨가하여, 백색 고체의 침전을 수득하였다. 상기 침전을 멤브레인 필터를 통해 여과하고, 물로 세정하였다. 감압 하에서 건조시켜, 메틸 {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-{(2S,3S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸펜타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트 (0.079 g, 41%) 를 수득하였다. 1H-NMR: 400 MHz, (MeOD) δ (로토머의 혼합물) 8.36 (m, 1H), 7.93 - 7.98 (m, 2H), 7.66 - 7.84 (m, 3H), 7.35 - 7.48 (m, 7H), 5.53 (s, 1H), 5.36-5.39 (m, 1H), 5.17 (d, 2H), 5.08 (m, 1H), 4.14 - 4.35 (m, 1H), 3.74 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.76 (m, 1H), 2.46 - 2.60 (m, 3H), 2.24 - 2.35 (m, 1H), 2.08 - 2.18 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.61 - 1.87 (m, 2H), 1.48 (d, 3H), 1.13 - 1.21 (m, 3H), 0.80-0.97 (m, 3H). MS (ESI) m/z 898.24 [M + H]+.
실시예 CG
Figure 112014120446354-pct00130
메틸 {(2S)-1-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-{(2S,3S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸펜타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트: CH2Cl2 (1.0 mL) 및 MeOH (0.25 mL) 의 혼합물 중의 tert-부틸 (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-이소류실]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.075 g, 0.09 mmol) 의 용액에, HCl (디옥산 중의 4M, 0.7 mL, 2.8 mmol) 을 첨가하였다. 상기 용액을 40 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시킨 후, 감압 하에서 건조될 때까지 농축시켰다. CH2Cl2 (3.0 mL) 중에 현탁시킨 상기 미정제 중간체에, (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (0.020 g, 0.14 mmol), HATU (0.043 g, 0.11 mmol) 및 DIPEA (0.10 mL, 0.57 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 DMF 및 수성 LiOH (2.5 M, 3 방울) 로 희석하고, CH2Cl2 를 감압 하에서 제거하였다. 상기 미정제 잔류물을 분취용 역상 HPLC (10% → 58% MeCN/물 (0.1% TFA 함유)) 로 정제하였다. 목적하는 분획을 조합하고, 감압 하에서 농축시켜 휘발성 유기물을 제거하였다. 교반하면서 수성 탄산수소나트륨을 첨가하여, 백색 고체의 침전을 수득하였다. 상기 침전을 멤브레인 필터를 통해 여과하고, 물로 세정하였다. 감압 하에서 건조시켜, 메틸 {(2S)-1-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-{(2S,3S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸펜타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 (0.031 g, 38%) 를 수득하였다. 1H-NMR: 400 MHz, (MeOD) δ (로토머의 혼합물) 8.34 (m, 1H), 7.91 - 9.97 (m, 2H), 7.50 - 7.81 (m, 3H), 7.35 - 7.38 (m, 2H), 5.17 - 5.26 (m, 3H), 5.08 (m, 1H), 4.14 - 4.33 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.51 - 3.59 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.55 - 2.59 (m, 1H), 2.23 - 2.33 (m, 1H), 1.92 - 2.10 (m, 2H), 1.77 - 1.89 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.48 (d, 1H), 1.11 - 1.22 (m, 2H), 0.81 - 0.98 (m, 12H). MS (ESI) m/z 864.27 [M + H]+.
실시예 CH
Figure 112014120446354-pct00131
tert-부틸 (2S,4S)-4-(메톡시메틸)-2-[9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트: 상기 표제 화합물을 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산 대신 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-카르복실산을 사용하여, 실시예 AA 와 같이 수득하였다.
2-[4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸: Tert-부틸 (2S,4S)-4-(메톡시메틸)-2-[9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (310 mg, 0.507 mmol) 를 2 mL 에탄올 중의 1.25N HCl 로 처리하고, 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 50℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 진한 황색 고체를 수득하고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
메틸 [(2S)-1-{(2S,4S)-4-에톡시-2-[9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트: DMF 중의 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (107 mg, 0.608 mmol), HATU (231 mg, 0.608 mmol) 및 6 mL 10% DIPEA 의 혼합물을 5 분 동안 예비-활성화시킨 후, 이를 상기 단계로부터의 아민 염에 첨가하고, 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 탄산수소나트륨 사이에 분배하였다. 유기상을 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다 (103 mg).
tert-부틸 2-[5-(2-{1-[N-(메톡시카르보닐)발릴]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트: 상기 표제 화합물을 실시예 AA 에서와 같이, tert-부틸 2-[9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 대신 메틸 [(2S)-1-{(2S,4S)-4-에톡시-2-[9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트 (103 mg, 0.154 mmol) 및 메틸 (S)-1-((S)-2-(5-브로모-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 대신 메틸 (S)-1-((S)-2-(5-요오도-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (58 mg, 0.154 mmol) 를 사용하여 수득하였다 (50.0 mg).
메틸 {1-[4-(메톡시메틸)-2-{9-[2-(4-메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트: tert-부틸 2-[5-(2-{1-[N-(메톡시카르보닐)발릴]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.063 mmol) 를 2 mL 에탄올 중의 1.25N HCl 로 처리하고, 60℃ 에서 2 시간 동안 가열한 후, 감압 하에서 농축시키고, 고진공 하에서 건조시키고, 다음 단계에서 바로 사용하였다.
메틸 {1-[2-{9-[2-(1-{[(메톡시카르보닐)아미노](페닐)아세틸}-4-메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트: 0.500 mL DMF 및 DIPEA (0.033 mL, 0.189 mmol) 중의 (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산 (13 mg, 0.063 mmol), COMU (30 mg, 0.069 mmol) 의 혼합물을 15 분 동안 예비활성화시킨 후, 이를 이전 단계로부터의 고체 미정제 아민 염에 첨가하고, 밤새 교반하였다. 생성물을 역상 HPLC 로 정제하였다. 상기 생성물을 2 mL 1:1 아세토니트릴:메탄올 중에 용해시켜 유리 염기로 전환시키고, 중합체 지지된 탄산염의 사전패킹된 카트리지에 통과시켰다. 농축시키고, 건조시켜, 회백색 분말을 수득하였다 (23.3 mg). MS (ESI) m/z 883.8 [M + H]+. 1H NMR (CD-3CN) 8.176 (s, 1H), 7.778 (m, 1H), 7.596 - 7.521 (m, 4H), 7.455 - 7.347 (m, 6H), 7.218 (s, 1H), 5.482 (s, 1H), 5.310 (m, 1H), 5.192 (m, 1H), 4.999 (q, 2H, J= 14 Hz), 4.372 (d, 1H, J= 6.4 Hz), 4.279 (m, 1H), 3.800 - 3.697 (m, 2H), 3.632 (s, 3H) 3.597 - 3.445 (m, 7H), 3.355 (s, 3H), 2.876 (m, 2H), 2.761 (m, 1H), 2.583 (m, 2H), 2.220 (m, 2H), 1.764 (m, 1H), 1.070 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.020 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.898 (d, 3H, J = 6.4 Hz).
실시예 CI
Figure 112014120446354-pct00132
tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-4-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트: 상기 표제 화합물을 실시예 AA 에서와 같이, tert-부틸 2-[9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 대신 메틸 [(2S)-3-메틸-1-{(2S,4S)-4-메틸-2-[9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트 (307 mg, 0.481 mmol) 및 메틸 (S)-1-((S)-2-(5-브로모-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 대신 메틸 (S)-1-((S)-2-(5-요오도-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (181 mg, 0.481 mmol) 를 사용하여 수득하였다 (200.8 mg)
메틸 {(2S)-3-메틸-1-[(2S,4S)-4-메틸-2-(9-{2-[(2S,4S)-4-메틸피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트: Tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-4-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.262 mmol) 를 2 mL 에탄올 중의 1.25N HCl 로 처리하고, 60℃ 에서 2 시간 동안 가열한 후, 감압 하에서 농축시키고, 고진공 하에서 건조시키고, 다음 단계에서 바로 사용하였다.
메틸 {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-4-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트: 1.5 mL DMF 중의 (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산 (13 mg, 0.063 mmol), COMU (30 mg, 0.069 mmol) 의 혼합물을 5 분 동안 예비활성화시킨 후, 이를 1.5 mL DMF 및 DIPEA (0.137 mL, 0.786 mmol) 중의 상기 염으로부터의 아민의 용액에 첨가하고, 밤새 교반하였다. 생성물을 역상 HPLC 로 정제하였다. 상기 생성물을 2 mL 1:1 아세토니트릴:메탄올 중에 용해시켜 유리 염기로 전환시키고, 중합체 지지된 탄산염의 사전패킹된 카트리지에 통과시켰다. 농축시키고, 건조시켜, 회백색 고체를 수득하였다 (25.8 mg). MS (ESI) m/z 853.8 [M + H]+. 1H NMR (CD-3CN) 8.164 (s, 1H), 7.781 (m, 1H), 7.609 (m, 2H), 7.535 (m, 2H), 7.433 - 7.305 (m, 6H), 7.229 (s, 1H), 5.482 (s, 1H), 5.290 (m, 1H), 5.191 (m, 1H), 4.997 (m, 2H), 4.372 (d, 1H, J= 6.4 Hz), 4.267 (m, 1H), 3.735 - 3.445 (m, 10H), 2.573 (m, 4H), 2.197 (m, 2H), 2.017 (m, 1H), 1.760 (m, 1H), 1.204 (d, 3H, J= 6.4 Hz), 1.068 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.010 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.887 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
실시예 CJ
Figure 112014120446354-pct00133
tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S)-1-[(벤질옥시)카르보닐]피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트: 상기 표제 화합물을 실시예 BO (화합물 tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트) 에서와 같이, 단계 6 에서 (2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산 대신 (S)-1-(벤질옥시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산을 사용하여 수득하였다.
tert-부틸 (2S,4S)-4-(메톡시메틸)-2-(5-{2-[(2S)-피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트: 20 mL 에탄올 중의 tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S)-1-[(벤질옥시)카르보닐]피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (724 mg, 0.96 mmol) 및 70 mg 10%Pd/C 의 혼합물을 1 atm 에서 밤새 수소화시켰다. 부가적인 10%Pd/C (300 mg) 및 약간의 고체 NaHCO3 를 첨가하고, 4 시간 동안 수소화를 지속하였다. 셀리트를 통해 여과하고, 감압 하에서 여과액을 농축시켜, 생성물을 진한 갈색 고체 (454 mg) 로서 수득하였다. 역상 HPLC 로 정제하여, 65 mg 의 정제된 생성물을 수득하였다.
메틸 {(1R)-2-[(2S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트: DMF 중의 (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산 (22 mg, 0.105 mmol), COMU (45 mg, 0.069 mmol) 및 tert-부틸 (2S,4S)-4-(메톡시메틸)-2-(5-{2-[(2S)-피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (65 mg, 0.105 mmol) 및 1.5 mL 10% DIPEA 의 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 탄산수소나트륨 사이에 분배하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 중간체를 50℃ 에서 4 시간 동안 8 mL 에탄올 중의 1.25N HCl 로 처리하였다. 포화 탄산수소나트륨을 첨가하고, 유리 염기를 디클로로메탄 중에서 추출하였다 (106 mg).
메틸 {(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트: DMF 중의 메틸 {(1R)-2-[(2S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트 (55 mg, 0.077 mmol), (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (14 mg, 0.077 mmol), HATU (32 mg, 0.085 mmol) 및 0.4 mL 10% DIPEA 의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성물을 역상 HPLC 로 정제하였다. 상기 생성물을 2 mL 1:1 아세토니트릴:메탄올 중에 용해시켜 유리 염기로 전환시키고, 중합체 지지된 탄산염의 사전패킹된 카트리지에 통과시켰다. 용리액을 농축시키고, 1:1 아세토니트릴:물 중의 1% TFA 중에 용해시키고, 냉동시키고, 동결건조시켜, 상기 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 (30.7 mg) 수득하였다. MS (ESI) m/z 869.9 [M + H]+.
메틸 {(1R)-2-[(2S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트: DMF 중의 메틸 {(1R)-2-[(2S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트 (51 mg, 0.072 mmol), (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산 (14 mg, 0.072 mmol), HATU (30 mg, 0.079 mmol) 및 0.4 mL 10% DIPEA 의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성물을 역상 HPLC 로 정제하였다. 상기 생성물을 2 mL 1:1 아세토니트릴:메탄올 중에 용해시켜 유리 염기로 전환시키고, 중합체 지지된 탄산염의 사전패킹된 카트리지에 통과시켰다. 용리액을 농축시키고, 1:1 아세토니트릴:물 중의 1% TFA 중에 용해시키고, 냉동시키고, 동결건조시켜, 상기 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 (24 mg) 수득하였다. MS (ESI) m/z 885.8 [M + H]+; 1H NMR (CD-3CN) 7.635 (s, 1H), 7.434 (m, 3H), 7.330 (m, 4H), 7.233 (m, 1H), 7.164 (m, 1H), 6.983 (m, 1H), 6.747 (m, 2H), 6.127 (m, 1H), 5.584 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 5.431 (m, 1H), 5.145 (m, 1H), 4.729 (s, 2H), 4.442 (m, 1H), 4.029 (m, 2H), 3.838 (m, 1H), 3.662 - 3.534 (m, 2H), 3.572 (s, 3H) 3.552 (s, 3H), 3.444 - 3.310 (m, 3H), 3.240 (s, 3H), 3.225 (s, 3H), 2.618 (m, 1H), 2.464 (m, 1H), 2.304 (m, 1H), 2.129 (m, 1H), 2.041 (m, 1H), 1.899 (m, 2H), 1.107 (d, 3H, J = 6.4 Hz).
실시예 CK
Figure 112014120446354-pct00134
tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[(벤질옥시)카르보닐]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트: 상기 표제 화합물을 실시예 BO (화합물 tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트) 에서와 같이, (2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산 대신 (2S,5S)-1-(벤질옥시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 사용하여 수득하였다.
tert-부틸 (2S,4S)-4-(메톡시메틸)-2-(5-{2-[(2S,5S)-5-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트: 20 mL 에탄올 중의 683A (830 mg, 1.08 mmol) 및 100 mg 10% Pd/C 의 혼합물을 1 atm 에서 밤새 수소화시켰다. 부가적인 10% Pd/C (300 mg) 및 약간의 고체 NaHCO3 를 첨가하고, 4 시간 동안 수소화를 지속하였다. 셀리트를 통해 여과하고, 감압 하에서 여과액을 농축시켜, 생성물을 진한 갈색 고체로서 수득하였다 (722 mg). 역상 HPLC 로 정제하여, 100 mg 의 정제된 생성물을 수득하였다.
tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트: DMF 중의 tert-부틸 (2S,4S)-4-(메톡시메틸)-2-(5-{2-[(2S,5S)-5-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (101 mg, 0.159 mmol), (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산 (30 mg, 0.159 mmol), HATU (61 mg, 0.159 mmol) 및 2 mL 10% DIPEA 의 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 50℃ 에서 4 시간 동안 5 mL 에탄올 중의 1.25N HCl 로 처리한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 포화 탄산수소나트륨을 첨가하고, 상기 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다 (74.6 mg).
메틸 {(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S,3R)-3-메톡시-2-[(메톡시카르보닐)아미노]부타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트: DMF 중의 메틸 {(2S,3R)-3-메톡시-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 (74.6 mg, 0.105 mmol), (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (18.5 mg, 0.105 mmol), HATU (44 mg, 0.116 mmol) 및 0.6 mL 10% DIPEA 의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성물을 역상 HPLC 로 정제하였다 (48.1 mg). MS (ESI) m/z 866.1 [M + H]+.
실시예 CL
Figure 112014120446354-pct00135
tert-부틸 (2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트: 상기 표제 화합물을 화합물 tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트에 대한 실시예 BO 에서와 같이, (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-카르복실산 대신 (2S,4S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-카르복실산 및 (2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산 대신 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-카르복실산을 사용하여 제조하였다.
메틸 {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트: tert-부틸 (2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (<0.412 mmol, 이전 단계로부터의 미정제 물질) 를 실온에서 밤새 및 50℃ 에서 1 시간 동안 디옥산 중의 6 mL 4N HCl 로 처리하였다. 디에틸 에테르 (20 mL) 를 첨가하고, 히드로클로라이드 염의 침전을 진공 여과에 의해 수집하였다 (126 mg, 0.16 mmol). 상기 물질을 DMF 중의 (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산 (34 mg, 0.16 mmol), COMU (70 mg, 0.16 mmol) 및 1.6 mL 의 10% DIPEA 와 조합하였다. 실온에서 1 시간 후, 상기 혼합물을 교반하면서 25 mL 포화 탄산수소나트륨 중에 적가하고, 수득한 침전을 진공 여과에 의해 수집하고, 2 mL 물로 세정하였다. 생성물을 정제한 후, 역상 HPLC 로 재정제하였다 (3.5 mg). MS (ESI) m/z 938.1 [M + H]+.
실시예 CM
Figure 112014120446354-pct00136
(2S,4S)-tert-부틸 2-포르밀-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트: 114 mL DMF 중의 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-2-카르복실산 (5.2 g, 22.7 mmol), O,N-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (2.4 g, 24.9 mmol), HATU (10.4 g, 27.2 mmol) 및 DIPEA (9.5 mL, 54.5 mmol) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 중탄산염 및 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 그 후, 이를 디에틸 에테르 (100 mL) 중에 용해시키고, 물로 세정하여 잔류 DMF 를 제거하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, (2S,4S)-tert-부틸 2-(메톡시(메틸)카르바모일)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 담황색 오일 (5.30 g, 19.5 mmol) 을 수득하였다.
(2S,4S)-tert-부틸 2-(메톡시(메틸)카르바모일)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (5.30 g, 19.5 mmol) 를 120 mL THF 중에 용해시키고, -78℃ 까지 냉각시키고, 수소화알루미늄리튬 (THF 중의 1M, 19.5 mL, 19.5 mmol) 을 부가적인 깔대기를 통해 적가하여 처리하였다. 1 시간 후, 상기 혼합물을 0℃ 에 이르게 하고, 상기 온도에서 2 시간 동안 유지시켰다. 이를 50 mL 의 물 중의 3.0 g KHSO4 의 용액을 적가하여 켄칭하고, 얼음 배쓰를 제거하고, 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 생성물을 3 번의 75 mL 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세정하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 미정제 (2S,4S)-tert-부틸 2-포르밀-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (4.89 g) 를 수득하였다.
(2S,4S)-tert-부틸 2-(1H-이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트: 수산화암모늄 (17 mL) 및 물 (17 mL) 중의 (2S,4S)-tert-부틸 2-포르밀-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (4.89 g, 22.9 mmol) 의 용액에, 글리옥살 (물 중의 40%, 14.6 mL, 128 mmol) 을 적가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 (100 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 4 번의 75 mL 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 후, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 총 3.76 g 의 생성물을 수득하였다.
(2S,4S)-tert-부틸 2-(5-요오도-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트: 20 mL 디옥산 및 13.25 mL 물 중의 (2S,4S)-tert-부틸 2-(1H-이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 3.97 mmol), 요오드 (2.22 g, 8.75 mmol) 및 탄산나트륨 (1.3 g, 12.31 mmol) 의 혼합물을 포일로 커버하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% 티오황산나트륨 (5 mL) 으로 처리하고, 10 분 동안 교반하였다. 유기상을 염수로 세정한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 조합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 미정제 (2S,4S)-tert-부틸 2-(4,5-디요오도-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.25 g) 를 담황색 고체로서 제공하였다.
18 mL 에탄올 및 18 mL 물 중의 (2S,4S)-tert-부틸 2-(4,5-디요오도-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.25 g, 4.4 mmol) 의 용액을 아황산나트륨 (5.59 g, 44.4 mmol) 으로 처리하고, 90℃ 에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성상을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합한 유기상을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 766 mg (2S,4S)-tert-부틸 2-(5-요오도-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 CN
Figure 112014120446354-pct00137
(2S,3aS,6aS)-2-벤질 1-tert-부틸 헥사히드로시클로펜타[b]피롤-1,2(2H)-디카르복실레이트: 메틸렌 클로라이드 (42 mL) 중의 시판용 (2S,3aS,6aS)-2-벤질 1-tert-부틸 헥사히드로시클로펜타[b]피롤-1,2(2H)-디카르복실레이트 (4.70 g, 16.68 mmol) 의 용액에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (7.28 g, 33.36 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (5.82 mL, 33.36 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.20 g, 1.67 mmol) 을 첨가하였다. 상기 용액을 16 시간 동안 대기 하에서 교반하였다. 완결 시, 상기 반응액을 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N HCl 로 세정하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2 회 역추출하고, 조합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중의 5-40% 에틸 아세테이트) 로 정제하여, (2S,3aS,6aS)-2-벤질 1-tert-부틸 헥사히드로시클로펜타[b]피롤-1,2(2H)-디카르복실레이트를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m/z 368.47 [M + Na]+.
(2S,3aS,6aS)-1-(tert-부톡시카르보닐)옥타히드로시클로펜타[b]피롤-2-카르복실산: 교반바 및 (2S,3aS,6aS)-2-벤질 1-tert-부틸 헥사히드로시클로펜타[b]피롤-1,2(2H)-디카르복실레이트 (5.76 g, 16.68 mmol) 가 충전된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에, 10% 탄소 상 팔라듐 (1.77 g) 을 첨가하였다. 에탄올을 상기 혼합물에 붓고, 상기 반응 혼합물을 수소를 이용하여 3 회 배기 및 플러싱하였다. 상기 현탁액을 수소 분위기 하에서 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 완결 시, 상기 반응 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고, 농축시켜, (2S,3aS,6aS)-1-(tert-부톡시카르보닐)옥타히드로시클로펜타[b]피롤-2-카르복실산 (4.45 g, >99%) 을 수득하였다. MS (ESI) m/z 256.21 [M + H]+.
실시예 CO
Figure 112014120446354-pct00138
tert-부틸 2-[5-(2-{(2S,3aS,6aS)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]옥타히드로시클로펜타[b]피롤-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트: 상기 표제 화합물을 tert-부틸 (2R)-2-[5-(2-{(2S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-3,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트와 유사한 방식으로, 9-브로모-3-클로로-10,11-디히드로-6H-나프토[2,3-c]크로멘-8(9H)-온의 초기 알킬화를 위하여 (2S,3aS,6aS)-1-(tert-부톡시카르보닐)옥타히드로시클로펜타[b]피롤-2-카르복실산으로 치환하여 제조하였다. tert-부틸 2-[5-(2-{(2S,3aS,6aS)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]옥타히드로시클로펜타[b]피롤-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성에서의 반응은 tert-부틸 (2R)-2-[5-(2-{(2S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-3,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트의 반응에서와 유사한 생성물 수율을 수득하였다. MS (ESI) m/z 774.1 [M + H]+.
실시예 CP
Figure 112014120446354-pct00139
메틸 {(1R)-2-[2-(5-{2-[(2S,3aS,6aS)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}옥타히드로시클로펜타[b]피롤-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트: CH2Cl2 (1.6 mL) 및 MeOH (0.33 mL) 의 혼합물 중의 tert-부틸 2-[5-(2-{(2S,3aS,6aS)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]옥타히드로시클로펜타[b]피롤-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.128 g, 0.165 mmol) 의 용액에, HCl (1,4-디옥산 중의 4M, 1.24 mL, 4.9 mmol) 을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 중간체를 CH2Cl2 (1.6 mL) 중에 용해시켰다. 그 후, (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산 (0.052 g, 0.25 mmol) 및 DIPEA (0.087 mL, 0.496 mmol) 를 상기 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -40 ℃ (외부 온도, MeCN/CO2(s) 배쓰) 까지 냉각시켰다. 그 후, COMU (0.113 g, 0.265 mmol) 를 첨가하고, 상기 용액을 1.5 시간에 걸쳐 0 ℃ 까지 가온시켰다. LCMS 에 따른 완결 시, 상기 용액을 DMF 로 희석하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC (Gemini column, 10-47% MeCN/H2O (0.1% TFA 함유)) 로 정제하고, 목적하는 분획을 조합하였다. 상기 용액을 수성층이 남아있을 때까지 농축시키고, 수성 중탄산염 (포화) 을 상기 용액이 염기성이 될 때까지 천천히 첨가하였다. 수득한 슬러리를 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 수득한 고체를 진공에서 건조시켜, 메틸 {(1R)-2-[2-(5-{2-[(2S,3aS,6aS)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}옥타히드로시클로펜타[b]피롤-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트 (0.068 g, 48%) 를 제공하였다. MS (ESI) m/z 865.7 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.44 - 8.30 (m, 1H), 8.02 - 7.82 (m, 2H), 7.81 - 7.58 (m, 4H), 7.50 - 7.11 (m, 6H), 7.09 - 6.83 (m, 2H), 5.72 - 5.45 (m, 2H), 5.41 (s, 1H), 5.34 - 5.28 (m, 1H), 5.22 (s, 3H), 4.69 - 4.64 (m, 1H), 4.26 - 4.19 (m, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 1H), 3.66 (d, 4H), 2.98 - 2.91 (m, 1H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.58 - 2.48 (m, 1H), 2.27 - 2.12 (m, 4H), 2.11 - 2.00 (m, 3H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.77 - 1.72 (m, 1H), 1.31 - 1.04 (m, 3H), 0.93 (d, 6H).
실시예 CQ
Figure 112014120446354-pct00140
메틸 {(2S)-1-[2-(5-{2-[(2S,3aS,6aS)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}옥타히드로시클로펜타[b]피롤-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트: CH2Cl2 (0.39 mL) 및 MeOH (0.078 mL) 의 혼합물 중의 tert-부틸 2-[5-(2-{(2S,3aS,6aS)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]옥타히드로시클로펜타[b]피롤-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.030 g, 0.039 mmol) 의 용액에, HCl (1,4-디옥산 중의 4M, 0.29 mL, 1.16 mmol) 을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 건조될 때가지 농축시켰다.
중간체를 CH2Cl2 (0.39 mL) 중에 용해시켰다. 그 후, (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (0.007 g, 0.043 mmol) 및 DIPEA (0.020 mL, 0.116 mmol) 를 상기 용액에 첨가하였다. HATU (0.018 g, 0.047 mmol) 를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 교반하였다. 완결 시, 상기 용액을 DMF 로 희석하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC (Gemini column, 10-47% MeCN/H2O (0.1% TFA 함유)) 로 정제하고, 목적하는 분획을 조합하고, 동결건조시켜, 메틸 {(2S)-1-[2-(5-{2-[(2S,3aS,6aS)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}옥타히드로시클로펜타[b]피롤-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 (0.010 g, 31%) 를 제공하였다. MS (ESI) m/z 832.2 [M + H]+.
실시예 CR
Figure 112014120446354-pct00141
메틸 [(1S)-2-[2-(5-{2-[(2S,3aS,6aS)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}옥타히드로시클로펜타[b]피롤-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]카르바메이트: 메틸 {(2S)-1-[2-(5-{2-[(2S,3aS,6aS)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}옥타히드로시클로펜타[b]피롤-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트와 유사한 방식으로, (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산을 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산으로 치환하여, 상기 표제 화합물 메틸 [(1S)-2-[2-(5-{2-[(2S,3aS,6aS)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}옥타히드로시클로펜타[b]피롤-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]카르바메이트 (0.039 g, 56%) 를 제조하였다. MS (ESI) m/z 874.34 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.58 (s, 2H), 8.26 - 8.08 (m, 2H), 7.96 - 7.75 (m, 4H), 7.65 - 7.54 (m, 5H), 5.36 - 5.11 (m, 4H), 4.34 - 4.04 (m, 4H), 3.97 - 3.79 (m, 4H), 3.65 (s, 4H), 3.53 - 3.44 (m, 2H), 2.68 - 2.47 (m, 4H), 2.32 - 2.02 (m, 7H), 1.95 - 1.82 (m, 3H), 1.77 - 1.54 (m, 4H), 1.49 - 1.24 (m, 5H), 1.10 - 0.99 (m, 3H), 0.92 - 0.85 (m, 4H).
실시예 CS
Figure 112014120446354-pct00142
tert-부틸 2-[5-(2-{(2S,4S)-4-[(디플루오로메톡시)메틸]-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트: 상기 표제 화합물을 tert-부틸 2-[5-(2-{(2S,3aS,6aS)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]옥타히드로시클로펜타[b]피롤-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트와 유사한 방식으로, 9-브로모-3-클로로-10,11-디히드로-6H-나프토[2,3-c]크로멘-8(9H)-온의 초기 알킬화를 위하여 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-((디플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하여 제조하였다. tert-부틸 2-[5-(2-{(2S,4S)-4-[(디플루오로메톡시)메틸]-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성에서의 반응은 tert-부틸 2-[5-(2-{(2S,3aS,6aS)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]옥타히드로시클로펜타[b]피롤-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성에서와 유사한 생성물 수율을 수득하였다. MS (ESI) m/z 815.04 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.58 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.96 - 7.85 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 4H), 7.10 (s, 1H), 6.46 (t, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.39 - 5.36 (m, 1H), 5.31 - 5.28 (m, 2H), 4.43 - 4.36 (m, 1H), 4.24 (d, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 3H), 3.75 - 3.62 (m, 7H), 3.51 - 3.47 (m, 1H), 3.18 - 3.11 (m, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 2H), 2.75 - 2.69 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 2H), 2.23 - 2.09 (m, 3H), 2.01 - 1.94 (m, 2H), 0.87 (dd, 6H).
실시예 CT
Figure 112014120446354-pct00143
tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(1R,3S,5R)-2-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트: 상기 표제 화합물을 tert-부틸 (2R)-2-[5-(2-{(2S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-3,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트와 유사한 방식으로, 9-브로모-3-클로로-10,11-디히드로-6H-나프토[2,3-c]크로멘-8(9H)-온의 초기 알킬화를 위하여 (1R,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산으로 치환하고, 스즈키-미야라 (Suzuki-Miyara) 커플링을 위하여 (2S,4S)-tert-부틸 2-(5-요오도-1H-이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트로 치환하여 제조하였다. tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(1R,3S,5R)-2-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성에서의 반응은 tert-부틸 (2R)-2-[5-(2-{(2S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-3,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성에서와 유사한 생성물 수율을 수득하였다. MS (ESI) m/z 791.0 [M + H]+.
메틸 {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(1R,3S,5R)-2-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트: CH2Cl2 (0.76 mL) 및 MeOH (0.15 mL) 혼합물 중의 tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(1R,3S,5R)-2-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.060 g, 0.076 mmol) 의 용액에, HCl (1,4-디옥산 중의 4M, 0.570 mL, 2.28 mmol) 를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 건조될 때가지 농축시켰다.
중간체를 CH2Cl2 (0.76 mL) 중에 용해시켰다. 그 후, (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산 (0.024 g, 0.114 mmol) 및 DIPEA (0.040 mL, 0.228 mmol) 를 상기 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -40 ℃ (외부 온도, MeCN/CO2(s) 배쓰) 까지 냉각시켰다. 그 후, COMU (0.052 g, 0.122 mmol) 를 첨가하고, 상기 용액을 1.5 시간에 걸쳐 0 ℃ 까지 가온시켰다. LCMS 에 따른 완결 시, 상기 용액을 DMF 로 희석하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC (Gemini column, 10-45% MeCN/H2O (0.1% TFA 함유)) 로 정제하고, 동결건조시켜, 메틸 {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(1R,3S,5R)-2-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트 (0.028 g, 42%) 를 수득하였다. MS (ESI) m/z 881.8 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.45 - 8.33 (m, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 1H), 7.91 - 7.75 (m, 2H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.59 - 7.34 (m, 6H), 7.09 - 6.91 (m, 2H), 5.62 - 5.38 (m, 2H), 5.29 (t, 1H), 5.24 - 5.09 (m, 3H), 4.61 (d, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.69 - 3.56 (m, 6H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.63 - 2.50 (m, 2H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 2.29 - 2.13 (m, 2H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.37 - 1.23 (m, 3H), 1.19 - 1.10 (m, 1H), 1.03 - 0.78 (m, 7H).
실시예 CU
Figure 112014120446354-pct00144
tert-부틸 (2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-[(디플루오로메톡시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트: 상기 표제 화합물을 tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트와 유사한 방식으로, 3-(2-브로모아세틸)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온의 초기 알킬화를 위하여 (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하고, 순서 중 기타 알킬화를 위하여 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-((디플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하여 제조하였다. tert-부틸 (2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-[(디플루오로메톡시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성에서의 반응은 tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성에서와 유사한 생성물 수율을 수득하였다. MS (ESI) m/z 772.03 [M + H]+.
메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-4-[(디플루오로메톡시)메틸]-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트: CH2Cl2 (1.05 mL) 및 MeOH (0.210 mL) 의 혼합물 중의 tert-부틸 (2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-[(디플루오로메톡시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.081 g, 0.105 mmol) 의 용액에, HCl (1,4-디옥산 중의 4M, 0.788 mL, 3.15 mmol) 을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 건조될 때가지 농축시켰다.
상기 중간체를 CH2Cl2 (1.05 mL) 중에 용해시켰다. 그 후, (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (0.040 g, 0.231 mmol) 및 DIPEA (0.055 mL, 0.315 mmol) 를 상기 용액에 첨가하였다. HATU (0.176 g, 0.462 mmol) 를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 교반하였다. 완결 시, 상기 용액을 DMF 로 희석하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC (Gemini column, 10-45% MeCN/H2O (0.1% TFA 함유)) 로 정제하고, 목적하는 분획을 조합하였다. 상기 용액을 수성층이 남을 때까지 농축시키고, 수성 중탄산염 (포화) 을 상기 용액이 염기성이 될 때까지 천천히 첨가하였다. 수득한 슬러리를 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 수득한 고체를 진공에서 건조시켜, 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-4-[(디플루오로메톡시)메틸]-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 (0.025 g, 27%) 를 제공하였다. MS (ESI) m/z 886.1 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.49 - 8.25 (m, 2H), 8.08 - 7.82 (m, 2H), 7.79 - 7.27 (m, 5H), 6.45 (t, 1H), 5.36 - 5.26 (m, 1H), 5.22 - 5.07 (m, 3H), 4.78 - 4.49 (m, 2H), 4.45 - 4.19 (m, 3H), 4.16 - 4.05 (m, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.85 - 3.71 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.88 - 2.70 (m, 2H), 2.69 - 2.49 (m, 2H), 2.42 - 2.26 (m, 2H), 2.23 - 2.10 (m, 2H), 2.07 - 1.87 (m, 3H), 1.51 (d, 2H), 1.34 - 1.20 (m, 2H), 1.17 - 0.76 (m, 12H).
실시예 CV
Figure 112014120446354-pct00145
메틸 {(2S)-1-[(2S,4S)-4-[(디플루오로메톡시)메틸]-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트: 상기 표제 화합물을 tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트와 유사한 방식으로, 3-(2-브로모아세틸)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온의 초기 알킬화를 위하여 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-((디플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하고, 순서 중 기타 알킬화를 위하여 (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하여 제조하였다. tert-부틸 (2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-[(디플루오로메톡시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성에서의 반응은 tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성에서와 유사한 생성물 수율을 수득하였다. MS (ESI) m/z 772.31 [M + H]+.
메틸 {(2S)-1-[(2S,4S)-4-[(디플루오로메톡시)메틸]-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트: CH2Cl2 (0.739 mL) 및 MeOH (0.148 mL) 의 혼합물 중의 tert-부틸 (2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-[(디플루오로메톡시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.057 g, 0.074 mmol) 의 용액에, HCl (1,4-디옥산 중의 4M, 0.555 mL, 2.218 mmol) 을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 건조될 때가지 농축시켰다.
상기 중간체를 CH2Cl2 (0.739 mL) 중에 용해시켰다. 그 후, (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (0.028 g, 0.163 mmol) 및 DIPEA (0.039 mL, 0.222 mmol) 를 상기 용액에 첨가하였다. HATU (0.124 g, 0.325 mmol) 를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 교반하였다. 완결 시, 상기 용액을 DMF 로 희석하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC (Gemini column, 10-46% MeCN/H2O (0.1% TFA 함유)) 로 정제하고, 목적하는 분획을 조합하고, 동결건조시켜, 메틸 {(2S)-1-[(2S,4S)-4-[(디플루오로메톡시)메틸]-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 (0.011 g, 17%) 를 수득하였다. MS (ESI) m/z 886.1 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.67 - 8.51 (m, 1H), 8.26 - 8.11 (m, 1H), 8.04 - 7.75 (m, 3H), 7.69 - 7.58 (m, 2H), 6.43 (t, 1H), 5.41 - 5.15 (m, 4H), 4.48 - 3.90 (m, 6H), 3.82 (s, 1H), 3.71 - 3.57 (m, 5H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 3.20 - 3.01 (m, 2H), 2.92 - 2.63 (m, 3H), 2.60 - 2.25 (m, 4H), 2.15 - 1.86 (m, 4H), 1.57 (d, 3H), 1.24 (d, 2H), 1.07 (dd, 2H), 0.98 - 0.77 (m, 9H).
실시예 CW
Figure 112014120446354-pct00146
tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[(디플루오로메톡시)메틸]피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트: 상기 표제 화합물을 tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트와 유사한 방식으로, 3-(2-브로모아세틸)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온의 초기 알킬화를 위하여 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하고, 순서 중 기타 알킬화를 위하여 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-((디플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하여 제조하였다. tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[(디플루오로메톡시)메틸]피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성에서의 반응은 tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성에서와 유사한 생성물 수율을 수득하였다. MS (ESI) m/z 801.1 [M + H]+.
메틸 {(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-4-[(디플루오로메톡시)메틸]-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트: CH2Cl2 (1.15 mL) 및 MeOH (0.230 mL) 의 혼합물 중의 tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[(디플루오로메톡시)메틸]피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.092 g, 0.115 mmol) 의 용액에, HCl (1,4-디옥산 중의 4M, 0.862 mL, 3.446 mmol) 을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 건조될 때가지 농축시켰다.
중간체를 CH2Cl2 (1.149 mL) 중에 용해시켰다. 그 후, (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (0.044 g, 0.253 mmol) 및 DIPEA (0.060 mL, 0.345 mmol) 를 상기 용액에 첨가하였다. HATU (0.192 g, 0.505 mmol) 를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 교반하였다. 완결 시, 상기 용액을 DMF 로 희석하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC (Gemini column, 10-45% MeCN/H2O (0.1% TFA 함유)) 로 정제하고, 목적하는 분획을 조합하였다. 상기 용액을 수성층이 남을 때까지 농축시키고, 수성 중탄산염 (포화) 을 상기 용액이 염기성이 될 때까지 천천히 첨가하였다. 수득한 슬러리를 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 수득한 고체를 진공에서 건조시켜, 메틸 {(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-4-[(디플루오로메톡시)메틸]-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 (0.042 g, 40%) 를 제공하였다. MS (ESI) m/z 916.30 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.55 - 8.25 (m, 1H), 8.15 - 7.85 (m, 2H), 7.83 - 7.26 (m, 5H), 6.44 (t, 1H), 5.37 - 5.02 (m, 4H), 4.47 - 4.35 (m, 1H), 4.33 - 4.18 (m, 3H), 4.15 - 3.90 (m, 3H), 3.81 - 3.45 (m, 11H), 3.39 (s, 3H), 2.90 - 2.27 (m, 5H), 2.22 - 1.92 (m, 4H), 1.12 - 0.73 (m, 13H).
실시예 CX
Figure 112014120446354-pct00147
(2S,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-((디플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트: 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 (2S,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-(히드록시메틸)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (3.33 g, 12.84 mmol), CuI (0.489 g, 2.56 mmol) 및 무수 아세토니트릴 (57.1 mL) 을 충전하였다. 상기 반응액을 45 ℃ (외부, 오일 배쓰) 까지 가열하였다. 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세트산 (2.655 mL, 25.68 mmol) 을 45 ℃ 에서 30 분에 걸쳐 시린지 펌프를 통해 첨가하였다. 상기 반응액을 30 분 동안 가열하였다. TLC 로의 모니터링에 따른 완결 시, 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 EtOAc 중에 희석하고, 탄산수소나트륨 (수성) 으로 세정하였다. 상기 중탄산염층을 에틸 아세테이트로 2 회 역추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (10 → 40% EtOAc/헥산) 를 통해 추가로 정제하여, (2S,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-((디플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (2.41 g, 61%) 를 수득하였다. MS (ESI) m/z 210.21 [M + H - Boc]+.
(2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-((디플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-2-카르복실산: THF (39 mL) 및 MeOH (15.6 mL) 의 혼합물 중의 (2S,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-((디플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (2.41 g, 7.79 mmol) 의 용액에, LiOH (2.5 M 수성, 15.6 mL, 38.9 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. TLC 에 따른 완결 시, 상기 반응 혼합물을 수성 HCl (1N) 을 이용하여 산성화하였다. 목적하는 생성물을 CH2Cl2 (3x) 로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-((디플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-2-카르복실산 (2.4 g, 99%) 을 제공하였다. MS (ESI) m/z 294.96 [M - H]-. 1H-NMR: 400 MHz, (아세톤-d6) δ (로토머의 혼합물): 6.50 (t, 1H), 4.36-4.17 (m, 1H), 3.93 (d, 2H), 3.77-3.67 (m, 1H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.26-3.12 (m, 1H), 2.72-2.41 (m, 2H), 1.89-1.73 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
실시예 CY
Figure 112014120446354-pct00148
메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트: EtOH (3 mL) 중 1.25 N HCl 중의 tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.19 mmol) 의 용액을 밤새 교반하고, 50 ℃ 까지 3 시간 동안 가열하였다. 상기 반응액을 농축시키고, 미정제 물질을 DMF (2 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액에, (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산 (52 mg, 0.25 mmol) 및 COMU (90 mg, 0.21 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 수득한 용액에, 디이소프로필에틸아민 (0.099 mL, 0.57 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 상기 반응액을 1N HCl (0.200 mL) 로 켄칭하고, HPLC 로 정제하였다. 동결건조 후, TFA 염을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 로 세정하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 그 후, 유리 염기를 MeCN/H2O 중에 용해시키고, 동결건조시켜, 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 (65 mg, 39%) 를 수득하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C49H54N8O8: 882.4; 측정치 [M+1]+: 884.1. NMR 에서의 진단 피크 1H NMR (CD3OD): 8.28 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 - 7.01 (m, 10H), 3.62 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 1.56 (d, 3H), 1.03 (d, 3H), 0.94 (d, 3H).
실시예 CZ
Figure 112014120446354-pct00149
메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트: EtOH (3 mL) 중 1.25 N HCl 중의 tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.13 mmol) 를 50 ℃ 까지 3 시간 동안 가열한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (34 mg, 0.20 mmol), HATU (54 mg, 0.14 mmol) 및 DMF (1.3 mL) 로 처리한 후, N-메틸모르폴린 (0.043 mL, 0.39 mmol) 을 적가하였다. 3 시간 후, 상기 혼합물을 1N HCl (0.100 mL) 로 켄칭한 후, HPLC 로 정제하여, 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 (91 mg, 82%) 를 수득하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C46H56N8O8: 848.4; 측정치 [M+1]+: 850.2.
실시예 DA
Figure 112014120446354-pct00150
메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S,3S)-3-메톡시-2-[(메톡시카르보닐)아미노]부타노일}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트: EtOH (3 mL) 중 1.25 N HCl 중의 tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (119 mg, 0.15 mmol) 를 50 ℃ 까지 3 시간 동안 가열한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산 (43 mg, 0.23 mmol), HATU (63 mg, 0.17 mmol) 및 DMF (2 mL) 로 처리한 후, N-메틸모르폴린 (0.050 mL, 0.45 mmol) 을 적가하였다. 3 시간 후, 상기 혼합물을 1N HCl (0.100 mL) 로 켄칭한 후, HPLC 로 정제하여, 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S,3S)-3-메톡시-2-[(메톡시카르보닐)아미노]부타노일}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 (76 mg, 59%) 를 수득하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C46H56N8O9: 864.4; 측정치 [M+1]+: 866.1.
실시예 DB
Figure 112014120446354-pct00151
메틸 (2S,3S)-1-((2S,4S)-2-(5-브로모-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소펜탄-2-일카르바메이트: EtOH (15 mL) 중 1.25 N HCl 중의 (2S,4S)-tert-부틸 2-(5-브로모-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.13 mmol) 를 50 ℃ 까지 3 시간 동안 가열한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 (2S,3S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜탄산 (625 mg, 3.30 mmol), HATU (1.05 g, 2.77 mmol) 및 DMF (10 mL) 로 처리한 후, DIPEA (1.33 mL, 7.62 mmol) 를 적가하였다. 2 시간 후, 상기 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 에 부은 후, EtOAc 로 추출하였다. 유기상을 5% 수성 LiCl 및 염수로 연속하여 세정하였다. 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (30 → 90% 의 10% MeOH/EtoAc → 헥산) 로 정제하여, 메틸 (2S,3S)-1-((2S,4S)-2-(5-브로모-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소펜탄-2-일카르바메이트 (932 mg, 81%) 를 수득하였다.
Tert -부틸 (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-알로이소류실]-4-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트: (2S,4S)-Tert-부틸 4-(메톡시메틸)-2-(9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (856 mg, 1.4 mmol), 메틸 (2S,3S)-1-((2S,4S)-2-(5-브로모-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소펜탄-2-일카르바메이트 (932 mg, 2.1 mmol), Pd(PPh3)4 (162 mg, 0.14 mmol), PdCl2(dppf)2 (102 mg, 0.14 mmol), 및 K2CO3 (H2O 중의 2M, 2.31 mL, 4.62 mmol) 을 DMSO (8 mL) 및 디옥산 (8 mL) 중에 조합하였다. 상기 혼합물을 아르곤 버블링을 이용하여 10 분 동안 탈기하고, 95 ℃ 까지 1 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속하여 세정하였다. 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (1% → 20% MeOH/EtOAc) 로 정제하여, tert-부틸 (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-알로이소류실]-4-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (701 mg, 62%) 를 수득하였다.
메틸 {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S,3R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸펜타노일}-4-메틸피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트: EtOH (3 mL) 중 1.25 N HCl 중의 tert-부틸 (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-알로이소류실]-4-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (218 mg, 0.27 mmol) 의 용액을 50 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 상기 반응액을 농축시키고, 미정제 물질을 DMF (3 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액에 (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산 (73 mg, 0.35 mmol) 및 COMU (127 mg, 0.30 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 수득한 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.141 mL, 0.81 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 상기 반응액을 1N HCl (0.200 mL) 로 켄칭하고, HPLC 로 정제하였다. 동결건조 후, TFA 염을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 로 세정하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 그 후, 유리 염기를 MeCN/H2O 중에 용해시키고, 동결건조시켜, 메틸 {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S,3R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸펜타노일}-4-메틸피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트: (121 mg, 50%) 를 수득하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C50H56N8O8: 896.4; 측정치 [M+1]+: 897.5.
실시예 DC
Figure 112014120446354-pct00152
메틸 {(2S)-1-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S,3R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸펜타노일}-4-메틸피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트: EtOH (3 mL) 중 1.25 N HCl 중의 tert-부틸 (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-알로이소류실]-4-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (105 mg, 0.13 mmol) 를 50 ℃ 까지 3 시간 동안 가열한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (32 mg, 0.18 mmol), HATU (59 mg, 0.16 mmol) 및 DMF (1.3 mL) 로 처리한 후, N-메틸모르폴린 (0.043 mL, 0.39 mmol) 을 적가하였다. 3 시간 후, 상기 혼합물을 1N HCl (0.100 mL) 로 켄칭한 후, HPLC 로 정제하여, 메틸 {(2S)-1-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S,3R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸펜타노일}-4-메틸피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 (80 mg, 71%) 를 수득하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C47H58N8O8: 862.4; 측정치 [M+1]+: 864.2.
실시예 DD
Figure 112014120446354-pct00153
메틸 {(2S,3R)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-알로트레오닐]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소펜탄-2-일}카르바메이트: EtOH (3 mL) 중 1.25 N HCl 중의 tert-부틸 (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-알로이소류실]-4-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (105 mg, 0.13 mmol) 를 50 ℃ 까지 3 시간 동안 가열한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산 (35 mg, 0.18 mmol), HATU (59 mg, 0.16 mmol) 및 DMF (1.3 mL) 로 처리한 후, N-메틸모르폴린 (0.043 mL, 0.39 mmol) 을 적가하였다. 3 시간 후, 상기 혼합물을 1N HCl (0.100 mL) 로 켄칭한 후, HPLC 로 정제하여, 메틸 {(2S,3R)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-알로트레오닐]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소펜탄-2-일}카르바메이트 (92 mg, 81%) 를 수득하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C47H58N8O9: 878.4; 측정치 [M+1]+: 879.3.
실시예 DE
Figure 112014120446354-pct00154
메틸 {(3R)-1-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S,3R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸펜타노일}-4-메틸피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소펜탄-2-일}카르바메이트: EtOH (3 mL) 중 1.25 N HCl 중의 tert-부틸 (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-알로이소류실]-4-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (105 mg, 0.13 mmol) 를 50 ℃ 까지 3 시간 동안 가열한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 (2S,3S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜탄산 (34 mg, 0.18 mmol), HATU (59 mg, 0.16 mmol) 및 DMF (1.3 mL) 로 처리한 후, N-메틸모르폴린 (0.043 mL, 0.39 mmol) 을 적가하였다. 3 시간 후, 상기 혼합물을 1N HCl (0.100 mL) 로 켄칭한 후, HPLC 로 정제하여, 메틸 {(3R)-1-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S,3R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸펜타노일}-4-메틸피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소펜탄-2-일}카르바메이트 (98 mg, 86%) 를 수득하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C48H60N8O8: 876.5; 측정치 [M+1]+: 878.2.
실시예 DF
Figure 112014120446354-pct00155
(2S,5S)-1-tert-부틸 2-(3-클로로-8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-9-일) 5-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트: MeCN (17 mL) 중의 9-브로모-3-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 (1.41 g, 3.88 mmol) 의 용액에, (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산 (980 mg, 4.27 mmol) 및 DIPEA (1.49 mL, 8.54 mmol) 를 첨가하였다. 50 ℃ 에서 18 시간 동안 교반한 후, 상기 용액을 EtOAc 로 희석하고, 1N HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속하여 세정하였다. 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (10% → 30% EtOAc/헥산) 로 정제하여, (2S,5S)-1-tert-부틸 2-(3-클로로-8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-9-일) 5-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (1.63 g, 81%) 를 수득하였다.
(2S,5S)-tert-부틸 2-(9-클로로-4,5-디히드로-5H-나프토[c,g]크로메노[8,9-d]이미다졸-2-일)-5-(메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트: (2S,5S)-1-tert-부틸 2-(3-클로로-8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-9-일) 5-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (1.63 g, 3.18 mmol) 에 톨루엔 (30 mL), 2-메톡시에탄올 (3 mL) 및 암모늄 아세테이트 (3.68 g, 77.1 mmol) 를 첨가하고, 상기 용액을 밤새 가열하여 환류시켰다. 다음날, 상기 용액을 실온까지 냉각시키고, EtOAc 로 희석하고, 물, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속하여 세정하였다. 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (40% → 80% EtOAc/헥산) 로 정제하여, (2S,5S)-tert-부틸 2-(9-클로로-4,5-디히드로-5H-나프토[c,g]크로메노[8,9-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.13 g, 72%) 를 수득하였다.
((2S,5S)-tert-부틸 2-(9-클로로-5H-나프토[c,g]크로메노[8,9-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트: CH2Cl2 (25 mL) 중의 (2S,5S)-tert-부틸 2-(9-클로로-4,5-디히드로-5H-나프토[c,g]크로메노[8,9-d]이미다졸-2-일)-5-(메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.13 g, 2.3 mmol) 의 용액에, MnO2 (9.98 g, 115 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 셀리트 상에서 여과하였다. 여과 케이크를 다량의 CH2Cl2 및 MeOH 로 세정하고, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 미정제 생성물 (2S,5S)-tert-부틸 2-(9-클로로-5H-나프토[c,g]크로메노[8,9-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (931 mg, 83%) 를 수득하였다.
메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-클로로-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트: EtOH (8 mL) 중 1.25 N HCl 중의 (2S,5S)-tert-부틸 2-(9-클로로-5H-나프토[c,g]크로메노[8,9-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (931 mg, 1.9 mmol) 를 50 ℃ 까지 3 시간 동안 가열한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (499 mg, 2.9 mmol), HATU (795 mg, 2.1 mmol) 및 DMF (10 mL) 로 처리한 후, N-메틸모르폴린 (0.627 mL, 5.7 mmol) 을 적가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 상기 반응액을 EtOAc 로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3, 5% LiCl 및 염수로 연속하여 세정하였다. 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (50% → 100% EtOAc/헥산) 로 정제하여, 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-클로로-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 (950 mg, 91%) 를 수득하였다.
메틸 [(2S)-3-메틸-1-{(2S,5S)-2-메틸-5-[9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트: 디옥산 (17 mL) 중의 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-클로로-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 (950 mg, 1.74 mmol) 의 용액에, 비스(피나콜라토)디보론 (662 mg, 2.61 mmol), KOAc (512 mg, 5.22 mmol), X-Phos (25 mg, 0.05 mmol) 및 Pd2dba3 (80 mg, 0.08 mmol) 를 첨가하였다. 상기 용액을 N2 를 이용하여 10 분 동안 탈기한 후, 90 ℃ 까지 16 시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 실온까지 냉각시키고, EtOAc 로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (30% → 75% 5%MeOH/EtOAc → 헥산 구배 사용) 로 정제하여, 메틸 [(2S)-3-메틸-1-{(2S,5S)-2-메틸-5-[9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트 (800 mg, 72%) 를 수득하였다.
tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트: DMSO (3 mL) 및 디옥산 (3 mL) 중의 [(2S)-3-메틸-1-{(2S,5S)-2-메틸-5-[9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트 (269 mg, 0.42 mmol), 메틸 (S)-1-((2S,4S)-2-(5-브로모-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (206 mg, 0.54 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (49 mg, 0.042 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) (31 mg, 0.042 mmol) 의 용액에, 탄산칼륨 용액 (물 중의 2M, 0.69 mL, 1.39 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 탈기한 후, 95 ℃ 까지 2 시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 포화 탄산수소나트륨 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (1 → 20% MeOH/EtOAc) 로 정제하여, tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (202 mg, 63%) 를 수득하였다.
메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-메틸피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트: EtOH (2 mL) 중 1.25 N HCl 중의 tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (80 mg, 0.11 mmol) 의 용액을 50 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 상기 반응액을 농축시키고, 미정제 물질을 DMF (1.5 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액에 (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산 (29 mg, 0.14 mmol) 및 COMU (52 mg, 0.12 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 수득한 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.057 mL, 0.33 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 상기 반응액을 1N HCl (0.200 mL) 로 켄칭하고, HPLC 로 정제하였다. 동결건조 후, TFA 염을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 로 세정하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 그 후, 유리 염기를 MeCN/H2O 중에 용해시키고, 동결건조시켜, 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-메틸피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트: (42 mg, 45%) 를 수득하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C48H52N8O7: 852.4; 측정치 [M+1]+: 854.2.
실시예 DG
Figure 112014120446354-pct00156
메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-4-메틸피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트: EtOH (2 mL) 중 1.25 N HCl 중의 tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.079 mmol) 를 50 ℃ 까지 3 시간 동안 가열한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (21 mg, 0.12 mmol), HATU (36 mg, 0.095 mmol) 및 DMF (1.5 mL) 로 처리한 후, N-메틸모르폴린 (0.027 mL, 0.24 mmol) 을 적가하였다. 3 시간 후, 상기 혼합물을 1N HCl (0.100 mL) 로 켄칭한 후, HPLC 로 정제하여, 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-4-메틸피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 (33 mg, 51%) 를 수득하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C45H54N8O7: 818.4; 측정치 [M+1]+: 820.2.
실시예 DH
Figure 112014120446354-pct00157
메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-4-메틸피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트: EtOH (2 mL) 중 1.25 N HCl 중의 tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (20 mg, 0.079 mmol) 를 50 ℃ 까지 3 시간 동안 가열한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산 (8 mg, 0.04 mmol), HATU (12 mg, 0.03 mmol) 및 DMF (0.5 mL) 로 처리한 후, N-메틸모르폴린 (0.009 mL, 0.078 mmol) 을 적가하였다. 3 시간 후, 상기 혼합물을 1N HCl (0.100 mL) 로 켄칭한 후, HPLC 로 정제하여, 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-4-메틸피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 (7.5 mg, 35%) 를 수득하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C45H54N8O8: 834.4; 측정치 [M+1]+: 835.7.
실시예 DI-DT
본원에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여, 하기 본 발명의 화합물들을 제조하였다.
Figure 112014120446354-pct00158
Figure 112014120446354-pct00159
실시예 DU
Figure 112014120446354-pct00160
9-브로모-3-(2-브로모아세틸)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온: DCM (365 mL) 중의 3-(2-브로모-1-히드록시에틸)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 (20.3 g, 54.4 mmol) 에, MeOH (22 mL) 및 피리디늄 트리브로마이드 (18.24 g, 57.0 mmol) 를 첨가하였다. 2 시간 후, 물 (100 mL) 을 첨가하고, 잠시 교반한 후, 층을 분리하고, 하부의 유기층을 수집하였다. 그 후, 상기 유기층을 1M HCl (100 mL) 로 세정하고, 9-브로모-3-(2-브로모-1-히드록시에틸)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온을 함유한 하부의 유기층을 수집하였다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3) 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.99 - 4.96 (m, 1H), 4.73 (dd, J = 4.1, 4.1 Hz, 1H), 3.69 - 3.66 (m, 1H), 3.58-3.53 (m, 1H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 2.96 - 2.90 (m, 1H), 2.58 - 2.44 (m, 2H), C-OH 는 관찰되지 않음.
DCM (365 mL) 중의 9-브로모-3-(2-브로모-1-히드록시에틸)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 (약 54.4 mmol) 에, 탄산수소나트륨 (5.45 g), 브롬화나트륨 (6.14 g), TEMPO (16.55 mg) 및 물 (60 mL) 을 첨가하였다. 상기 용액을 0-5 ℃ 로 냉각시키고, 6% 표백제 (91.5 mL) 를 첨가하였다. 1 시간 후, 이소프로필 알코올 (20 mL) 을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온까지 가온하였다. 교반을 중단하고, 층을 분리하고, 하부의 유기층을 수집하고, 농축시켜 약 345 g 의 용매를 제거하였다. 슬러리를 여과하고, 상기 케이크를 50 mL 물 및 그 후 50 mL DCM (5 ℃ 로 사전냉각됨) 으로 세정하였다. 고체를 수집하고, 진공 하에서 건조시켜, 9-브로모-3-(2-브로모아세틸)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 (18.6 g, 76% 수율) 을 수득하였다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 8.03 - 8.01 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.74 (dd, J = 4.1, 4.1 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.37 - 3.29 (m, 1H), 2.99 - 2.92 (m,1H), 2.59 - 2.46 (m, 2H); 100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 190.4, 189.6, 154.2, 136.6, 134.1, 133.9, 132.9, 131.8, 129.3, 127.2, 125.6, 124.2, 123.3, 117.0, 68.1, 49.9, 31.8, 30.4, 25.5.
실시예 DV
Figure 112014120446354-pct00161
9-브로모-3-(2-브로모아세틸)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온: 3-(2-브로모아세틸)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 (2.58 g, 6.95 mmol), 피리디늄 트리브로마이드 (2.56 g, 8.0 mmol), 디클로로메탄 (22 mL) 및 메탄올 (2.5 mL) 의 혼합물을 약 20℃ 에서 3 시간 동안 교반하여 슬러리를 수득하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 디클로로메탄 (10 mL) 으로 세정하고, 진공 오븐 내에서 40℃ 에서 건조시켜, 9-브로모-3-(2-브로모아세틸)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 (2.62 g, 84% 수율) 을 수득하였다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 8.03 - 8.01 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.74 (dd, J = 4.1, 4.1 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.37 - 3.29 (m, 1H), 2.99 - 2.92 (m,1H), 2.59 - 2.46 (m, 2H).
실시예 DW
Figure 112014120446354-pct00162
3-((트리메틸실릴)에티닐)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온: 오버헤드 교반기 및 환류 응축기가 장착된 300 mL 플라스크에, 질소의 분위기 하에서 3-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 (10.0 g, 35.12 mmol), 분말화된 무수 제3 인산칼륨 (22.4 g, 105.4 mmol), XPhos (1.34 g, 2.81 mmol) 및 PdCl2(MeCN)2 (364 mg, 1.40 mmol) 를 충전하였다. 아세토니트릴 (140 mL) 을 첨가하고, 이어서 TMS아세틸렌 (18 mL, 141 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 65 ℃ 까지 가열하였다. 6 시간 후, 상기 반응이 완결된 것으로 판단하고, 상기 혼합물을 20 ℃ 까지 냉각시켰다. 상기 혼합물을 유리 깔대기를 통해 여과하고, 여과케이크를 아세토니트릴로 세정하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 약 150 mL 로 농축시키고, 헵탄 (50 mL, 3x100 mL) 으로 추출하였다. N-아세틸 시스테인 (15 g) 을 상기 아세토니트릴상에 첨가하고, 상기 혼합물을 45 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물 주위 온도까지 냉각시키고, 유리 깔대기를 통해 여과하고, 여과케이크를 아세토니트릴로 세정하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 약 120 mL 로 농축시켰다. 물 (120 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 45 ℃ 에서 40 분 동안 교반한 후, 주위 온도까지 냉각시켰다. 30 분 후, 상기 혼합물을 유리 깔대기를 통해 여과하여, 3-((트리메틸실릴)에티닐)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 (4.07 g, 33.4% 수율) 을 황색 고체로서 제공하였다: 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 2.95 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.67 - 2.59 (m, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 0.26 (s, 9H).
3-아세틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온: 교반바가 장착된 20 mL 바이알에, 3-((트리메틸실릴)에티닐)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 (850 mg, 2.44 mmol) 및 포름산 (9.8 mL) 을 충전하였다. 상기 용액을 65 ℃ 까지 가열하였다. 3 시간 후, 상기 반응이 완결되었다고 판단하였다. 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시키고; 수득한 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 사전패킹된 25g 실리카겔 카트리지 상에 로딩하였다. 생성물을 5% → 85% EtOAc/헥산의 용매 구배로 용리하여 사전패킹된 80g 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 조합하고, 농축시켜, 3-아세틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 (616 mg, 86%) 을 제공하였다: 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 2.98 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.69 - 2.64 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.21 - 2.09 (m, 2H).
9-브로모-3-(2-브로모아세틸)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온: 교반바가 장착된 20 mL 바이알에, 3-아세틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 (100 mg, 0.366 mmol), 9:1 CH2Cl2/MeOH (3.4 mL) 및 피리디늄 트리브로마이드 (246 mg, 0.769 mmol) 를 충전하였다. 상기 용액을 35 ℃ 까지 가열하였다. 30 분 후, 상기 반응이 완결되었다고 판단하였다. 상기 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, EtOAc (50 mL) 로 희석하고, 포화 수성 Na2S2O3 (20 mL), 2% 수성 NaHCO3 (20 mL), 물 (20 mL) 및 염수 (10 mL) 로 연속하여 세정하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 9-브로모-3-(2-브로모아세틸)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 (68 mg, 41%) 을 수득하였다: 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 8.03 - 8.01 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.74 (dd, J = 4.1, 4.1 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.37 - 3.29 (m, 1H), 2.99 - 2.92 (m,1H), 2.59 - 2.46 (m, 2H).
실시예 DX
Figure 112014120446354-pct00163
(2S,5S)-2-(2-(9-브로모-8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일)-2-옥소에틸) 1- tert -부틸 5-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트: 9-브로모-3-(2-브로모아세틸)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 (1.43 g, 3.17 mmol) 을 디클로로메탄 (14 mL) 중의 (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산 (800 mg, 3.49 mmol) 의 용액 및 K2CO3 (658 mg, 1.18 mmol) 으로 처리하였다. 상기 교반된 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, CH2Cl2 로 희석하고, 3 회 추출하였다. 유기상을 염수로 세정한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, ((2S,5S)-2-(2-(9-브로모-8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일)-2-옥소에틸) 1-tert-부틸 5-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (1.61 g, 84%) 를 수득하였다.
(2S,5S)-1-tert-부틸 2-(2-(9-((2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르보닐옥시)-8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일)-2-옥소에틸) 5-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트: ((2S,5S)-2-(2-(9-브로모-8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일)-2-옥소에틸) 1-tert-부틸 5-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (1.59 g, 2.66 mmol) 를 THF (16 mL) 중의 (2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산 (1.14 g, 3.99 mmol) 의 용액 및 Cs2CO3 (692 mg, 2.12 mmol) 으로 처리하였다. 상기 교반된 반응 혼합물을 50 ℃ 까지 16 시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각시키고, CH2Cl2 로 희석하고, 3 회 추출하였다. 유기상을 염수로 세정한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산) 로 정제하여, (2S,5S)-1-tert-부틸 2-(2-(9-((2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르보닐옥시)-8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일)-2-옥소에틸) 5-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (1.26 g, 59%) 를 수득하였다.
Tert -부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트: (2S,5S)-1-tert-부틸 2-(2-(9-((2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르보닐옥시)-8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일)-2-옥소에틸) 5-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (1.2 g, 1.49 mmol), 헥사메틸디실라잔 (2.5 mL, 11.9 mmol) 및 프로피온산 (3.3 mL, 44.8 mmol) 을 PhMe (12 mL) 중에 현탁시켰다. 상기 교반된 반응 혼합물을 90 ℃ 까지 20 시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각시키고, EtOAc 로 희석하였다. 유기상을 98:2 물/NH4OH 로 세정한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (0% → 30% MeOH/EtOAc) 로 정제하여, tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (474 mg, 41%) 를 수득하였다.
Tert -부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트: (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (474 mg, 0.70 mmol) 를 DCM (5 mL) 중에 현탁시키고, 활성화 MnO2 (2.1 g, 21.7 mmol) 를 한번에 첨가하였다. 15 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 셀리트 상에서 여과하였다. 여과 케이크를 다량의 CH2Cl2 및 EtOAc 로 세정하고, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜, tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (432 mg, 81%) 를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
메틸 {(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S,3R)-3-메톡시-2-[(메톡시카르보닐)아미노]부타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트: Tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프타[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (216 mg, 0.28 mmol) 를 EtOH (3 mL) 중에 용해시키고, HCl (1 mL) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산 (71 mg, 0.38 mmol), HATU (126 mg, 0.33 mmol) 및 DMF (3 mL) 로 처리한 후, DIPEA (0.15 mL, 0.86 mmol) 를 적가하였다. 2 시간 후, 상기 혼합물을 10% MeOH/EtOAc 로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속하여 세정하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 역상 HPLC (Gemini, 15 → 43% ACN/H2O + 0.1% TFA) 로 정제하여, 메틸 {(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S,3R)-3-메톡시-2-[(메톡시카르보닐)아미노]부타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 (96.7 mg, 41%) 를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.64 (s, 1H), 7.74 (m, Hz, 8H), 5.27 (s, 2H), 5.15 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.20 - 3.22 (m, 10H), 3.17 (s, 3H), 2.22 (m, 5H), 1.84 (m, 2H), 1.47 (m, 6H), 1.31 - 0.97 (m, 3H), 0.92 (d, 3H), 0.83 (d, 3H), 0.72 (d, 3H). MS (ESI) m/z 835.76 [M + H]+.
실시예 DY
Figure 112014120446354-pct00164
메틸 [(2S,3R)-3-메톡시-1-{(2S,5S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-4-메틸피롤리딘-1-일}-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트를 실시예 DX 와 유사한 방식으로, (2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하여 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.70 (s, 1H), 8.31 - 7.45 (m, 8H), 7.05 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.22 - 5.14 (m, 1H), 5.03 - 4.92 (m, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 4.21 (d, 4H), 3.75 - 3.06 (m, 14H), 2.36 - 2.02 (m, 2H), 1.94 - 1.75 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.26 - 1.18 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.05 (s, 2H), 0.95 (d, 6H). MS (ESI) m/z 851.79 [M + H]+.
실시예 DZ
Figure 112014120446354-pct00165
메틸 [(2S,3R)-3-메톡시-1-{(2S,5S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐]-4-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-5-메틸피롤리딘-1-일}-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트를 실시예 DX 와 유사한 방식으로, (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하고, (2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하여 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.62 (s, 1H), 8.34 - 7.47 (m, 8H), 7.10 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.18 - 5.00 (m, 2H), 4.79 - 4.66 (m, 2H), 4.54 - 4.40 (m, 1H), 4.31 - 4.01 (m, 2H), 3.43 (m, 10H), 3.15 (s, 3H), 2.43 - 2.23 (m, 4H), 2.18 - 2.01 (m, 2H), 1.82 (s, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.28 - 1.17 (m, 1H), 1.02 (d, 4H), 0.95 (d, 6H). MS (ESI) m/z 851.82 [M + H]+.
실시예 EA
Figure 112014120446354-pct00166
메틸(1-{(2S,5S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-5-메틸피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트를 실시예 DX 와 유사한 방식으로, (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산을 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산으로 치환하여 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.66 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 - 7.50 (m, 8H), 5.27 (s, 2H), 5.15 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.24 - 3.43 (m, 9H), 3.15 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.98 - 1.97 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.57 (s, 1H), 1.47 (m, 6H), 1.20 (s, 4H), 0.90 (s, 2H), 0.83 (d, 3H), 0.72 (d, 3H). MS (ESI) m/z 861.82 [M + H] +.
실시예 EB
Figure 112014120446354-pct00167
메틸 [(1S)-2-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{[(메톡시카르보닐)아미노](테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]카르바메이트를 실시예 DX 와 유사한 방식으로, (2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하고, (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산을 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산으로 치환하여 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.67 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.07 - 7.50 (m, 8H), 5.27 (s, 2H), 5.19 - 5.08 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.56 - 3.39 (m, 6H), 3.26 - 2.95 (m, 4H), 2.22 (m, 6H), 1.83 (s, 3H), 1.58 (d, 2H), 1.47 (m, 6H), 1.21 (m, 8H). MS (ESI) m/z 903.60 [M + H]+.
실시예 EC
Figure 112014120446354-pct00168
메틸 {(2S,3S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-{(2S,3S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸펜타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소펜탄-2-일}카르바메이트를 실시예 DX 와 유사한 방식으로, ((2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하고, (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산을 (2S,3S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜탄산으로 치환하여 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.68 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.94 - 7.80 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 5.67 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 5.18 - 5.09 (m, 1H), 5.03 - 4.91 (m, 1H), 4.72 - 4.56 (m, 2H), 4.23 - 4.03 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.48 (t, 5H), 3.38 (s, 1H), 2.33 (s, 2H), 2.26 - 2.02 (m, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.64 (s, 2H), 1.45 (m, 7H), 1.17 (d, 1H), 1.04 (m, 2H), 0.75 (m, 7H), 0.63 (d, 5H). MS (ESI) m/z 847.78 [M + H]+.
실시예 ED
Figure 112014120446354-pct00169
메틸{(2S,3S)-1-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-{(2S,3R)-3-메톡시-2-[(메톡시카르보닐)아미노]부타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소펜탄-2-일}카르바메이트를 실시예 DX 와 유사한 방식으로, (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,5S)-1-((2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하고; (2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-카르복실산으로 및 (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산을 (2S,3S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜탄산으로 치환하여 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.70 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.87 (s, 4H), 7.74 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.24 - 5.16 (m, 1H), 4.97 (d, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.27 - 4.02 (m, 2H), 3.60 - 3.37 (m, 14H), 2.68 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.32 (m, 3H), 2.18 - 1.91 (m, 3H), 1.82 (s, 1H), 1.63 (s, 1H), 1.45 (d, 3H), 1.24 (m, 2H), 0.99 (d, 5H), 0.79 - 0.64 (m, 7H). MS (ESI) m/z 879.85 [M + H]+.
실시예 EE
Figure 112014120446354-pct00170
메틸{(3S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-D-알로 트레오닐]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소펜탄-2-일}카르바메이트를 실시예 DX 와 유사한 방식으로, (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,5S)-1-((2S,3S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로 및 (2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하여 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.73 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 (m, 3H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 5.35 - 5.15 (m, 3H), 5.06 - 4.94 (m, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.98 (t, 1H), 3.62 (t, 1H), 3.54 - 3.41 (m, 8H), 3.27 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.69 (s, 1H), 2.59 - 2.49 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.18 - 1.94 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.44 (d, 3H), 1.15 - 1.01 (m, 1H), 0.98 (d, 3H), 0.79 (m, 4H), 0.65 (d, 3H). MS (ESI) m/z 879.90 [M + H]+.
실시예 EF
Figure 112014120446354-pct00171
메틸 [(1S)-2-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]카르바메이트를 실시예 DX 와 유사한 방식으로, (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하고; (2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸- 부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-카르복실산으로 및 (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산을 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산으로 치환하여 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.66 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.78 (m, 4H), 7.59 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.27 (d, 1H), 5.30 - 5.10 (m, 3H), 5.01 - 4.89 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.13 (m, 3H), 3.92 - 2.95 (m, 9H), 2.65 (s, 2H), 2.52 - 2.37 (m, 2H), 2.18 (m, 4H), 1.98 - 1.69 (m, 4H), 1.40 (d, 5H), 1.22 (m, 5H), 0.84 (m, 5H), 0.68 (d, 3H). MS (ESI) m/z 891.65 [M + H]+.
실시예 EG
Figure 112014120446354-pct00172
메틸 {2-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-{(2S,3R)-3-메톡시-2-[(메톡시카르보닐) 아미노]부타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸}카르바메이트를 실시예 DX 와 유사한 방식으로, (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,5S)-1-((2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산; (2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로 및 (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산을 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산으로 치환하여 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.60 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.76 (m, 4H), 7.54 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 5.11 (t, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.42 -4.16 - 3.95 (m, 2H), 3.86 - 3.30 (m, 8H), 3.26 - 2.89 (m, 5H), 2.21 (m, 5H), 1.80 (s, 3H), 1.54 (m, 2H), 1.44 (m, 6H), 1.16 (m, 5H), 1.02 (d, 1H), 0.88 (d, 3H). MS (ESI) m/z 877.77 [M + H]+.
실시예 EH
Figure 112014120446354-pct00173
메틸 {(3S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-{(2S,3R)-3-메톡시-2-[(메톡시카르보닐) 아미노]부타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소펜탄-2-일}카르바메이트를 실시예 DX 와 유사한 방식으로, (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,5S)-1-((2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하고; (2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로 및 (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산을 (2S,3S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜탄산으로 치환하여 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.63 (s, 1H), 8.21 - 7.49 (m, 8H), 5.26 (s, 2H), 5.13 (m, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.68 (m, 2H), 4.14 (s, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.34 (m, 9H), 2.36 (m, 2H), 2.11 (m, 4H), 1.84 (m, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.47 (m, 6H), 1.13 (m, 4H), 0.92 (d, 3H), 0.84 (m, 2H), 0.74 (m, 3H), 0.66 (d, 3H). MS (ESI) m/z 849.74 [M + H]+.
실시예 EI
Figure 112014120446354-pct00174
메틸 [(1S)-2-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]카르바메이트를 실시예 DX 와 유사한 방식으로, (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,5S)-1-((2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하고; (2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로 및 (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산을 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산으로 치환하여 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.73 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 - 7.84 (m, 3H), 7.73 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.24 - 5.14 (m, 1H), 5.05 - 4.96 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.29 - 3.48 (m, 10H), 3.26 - 3.03 (m, 4H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.41 - 2.03 (m, 4H), 1.97 - 1.75 (m, 4H), 1.44 (d, 3H), 1.32 (s, 2H), 1.20 (m, 2H), 1.09 (d, 3H), 0.87 (m, 4H), 0.72 (d, 3H). MS (ESI) m/z 861.75 [M + H]+.
실시예 EJ
Figure 112014120446354-pct00175
메틸[(2S)-1-{(2S,5S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸]-4-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-5-메틸피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트를 실시예 DX 와 유사한 방식으로, (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로 및 (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산을 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산으로 치환하여 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.68 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.09 - 7.96 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.73 - 7.43 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 5.24 (d, 2H), 5.13 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.72 - 4.59 (m, 1H), 4.21 - 4.03 (m, 4H), 3.91 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.55 - 3.31 (m, 8H), 3.25 - 3.03 (m, 3H), 2.51 - 2.25 (m, 4H), 2.12 (m, 1H), 1.79 (m, 3H), 1.47 (d, 3H), 1.34 - 1.12 (m, 3H), 1.12 - 0.93 (m, 4H), 0.86 (s, 1H), 0.79 (d, 3H), 0.69 (d, 3H). MS (ESI) m/z 861.79 [M + H]+.
실시예 EK
Figure 112014120446354-pct00176
메틸 [(2S,3R)-1-{(2S,5S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-5-에틸-1-[N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐]피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-5-메틸피롤리딘-1-일}-3-메톡시-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트를 실시예 DX 와 유사한 방식으로, (2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-에틸피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하여 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.66 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.81 (m, 3H), 7.59 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 5.20 - 5.08 (m, 1H), 5.05 - 4.94 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.24 - 3.98 (m, 4H), 3.61 - 3.36 (m, 5H), 3.28 - 3.12 (m, 6H), 2.43 - 2.08 (m, 6H), 1.92 (m, 4H), 1.45 (d, 3H), 1.05 (m, 12H), 0.71 (s, 1H). MS (ESI) m/z 865.74 [M + H]+.
실시예 EL
Figure 112014120446354-pct00177
메틸 [(2S,3R)-3-메톡시-1-{(2S,5S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐]-4-메틸피롤리딘-2-일}-1,11디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-5-메틸피롤리딘-1-일}-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트를 실시예 DX 와 유사한 방식으로, (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-에틸피롤리딘-2-카르복실산으로 및 (2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-에틸피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하여 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.66 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.93 - 7.57 (m, 6H), 5.27 (s, 2H), 5.14 (m, 1H), 5.02 - 4.93 (m, 1H), 4.56 - 4.26 (m, 2H), 4.22 - 4.08 (m, 2H), 3.77 - 3.08 (m, 16H), 2.39 - 2.08 (m, 4H), 1.91 (m, 6H), 1.16 - 1.03 (m, 2H), 1.01 - 0.83 (m, 10H), 0.79 - 0.64 (m, 3H). MS (ESI) m/z 879.87 [M + H]+.
실시예 EM
Figure 112014120446354-pct00178
메틸 [(2S,3R)-1-{(2S,5S)-2-에틸-5-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메톡시-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트를 실시예 DX 와 유사한 방식으로, (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-에틸피롤리딘-2-카르복실산으로, 및 (2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하여 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.66 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.06 - 7.68 (m, 5H), 7.59 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 5.19 - 5.08 (m, 1H), 5.03 - 4.94 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.23 - 4.05 (m, 3H), 3.87 - 3.09 (m, 16H), 2.34 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.98 (s, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.50 (d, 2H), 1.25 (s, 1H), 1.08 (d, 2H), 0.94 (m, 6H), 0.75 (s, 1H). MS (ESI) m/z 865.85 [M + H]+.
실시예 EN
Figure 112014120446354-pct00179
메틸 [(1S)-2-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-5-에틸-1-{(2S)-2[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-2-옥소-1(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]카르바메이트를 실시예 DX 와 유사한 방식으로, (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-에틸피롤리딘-2-카르복실산으로, (2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로 및 (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산을 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산으로 치환하여 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.63 (s, 1H), 8.22 - 8.11 (m, 1H), 7.68 (m, 8H), 5.26 (s, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.77 - 4.64 (m, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.85 (d, 2H), 3.60 - 2.92 (m, 9H), 2.63 (s, 1H), 2.29 (s, 4H), 1.90 (m, 6H), 1.58 (s, 1H), 1.49 (d, 4H), 1.15 (s, 4H), 0.95 (d, 4H), 0.84 (d, 4H), 0.71 (d, 4H). MS (ESI) m/z 875.67 [M + H]+.
실시예 EO
Figure 112014120446354-pct00180
메틸 [(1S)-2-[(2S,5S)-2-에틸-5-(9-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]카르바메이트를 실시예 DX 와 유사한 방식으로, (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,5S)-1-((2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하고; (2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-에틸피롤리딘-2-카르복실산으로 및 (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산을 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산으로 치환하여 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.66 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.81 (m, 3H), 7.58 (m, 3H), 5.27 (d, 2H), 5.15 (s, 1H), 5.04 - 4.93 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.94 - 3.34 (m, 9H), 3.26 - 2.96 (m, 4H), 2.43 - 2.06 (m, 4H), 2.00 (s, 2H), 1.84 (s, 4H), 1.59 (d, 1H), 1.44 (d, 3H), 1.28 (d, 4H), 0.97 (m, 2H), 0.84 (d, 4H), 0.69 (m, 4H). MS (ESI) m/z 875.74 [M + H]+.
실시예 EP
Figure 112014120446354-pct00181
메틸 {(2S,3R)-1-[(2S,5S)-2-에틸-5-(9-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메톡시-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트를 실시예 DX 와 유사한 방식으로, (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,5S)-1-((2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로 및 (2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-에틸피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하여 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.69 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.01 - 7.48 (m, 6H), 5.28 (s, 2H), 5.14 (m, 1H), 5.06 - 4.94 (m, 1H), 4.70 - 4.35 (m, 2H), 4.23 - 3.82 (m, 3H), 3.52 (m, 6H), 3.41 (s, 3H), 3.25 (s, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.42 - 2.06 (m, 4H), 1.90 (m, 4H), 1.44 (d, 3H), 1.08 (d, 1H), 1.02 - 0.76 (m, 10H), 0.71 (d, 4H). MS (ESI) m/z 849.79 [M + H]+.
실시예 EQ
Figure 112014120446354-pct00182
메틸 {(2S,3R)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-5-에틸-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐) 아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메톡시-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트를 실시예 DX 와 유사한 방식으로, (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,5S)-5-에틸-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-카르복실산으로 및 (2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하여 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.68 (s, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 - 7.70 (m, 4H), 7.60 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.19 - 5.08 (m, 1H), 5.05 - 4.94 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 2H), 3.94 - 3.82 (m, 3H), 3.75 - 3.19 (m, 9H), 3.14 (s, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.87 (m, 3H), 1.50 (d, 3H), 1.25 (d, 1H), 1.15 - 1.01 (m, 1H), 1.01 - 0.76 (m, 10H), 0.71 (d, 3H). MS (ESI) m/z 849.83 [M + H]+.
실시예 ER
Figure 112014120446354-pct00183
메틸 {(2S)-1-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-5-에틸-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트를 실시예 DX 와 유사한 방식으로, (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,5S)-5-에틸-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하고; (2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-카르복실산으로 및 (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산을 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산으로 치환하여 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.72 (s, 1H), 8.25 - 8.11 (m, 1H), 8.07 - 7.84 (m, 3H), 7.67 (m, 3H), 7.26 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.25 - 5.15 (m, 1H), 5.06 - 4.91 (m, 1H), 4.36 - 4.00 (m, 3H), 3.94 - 3.81 (m, 2H), 3.65 - 3.35 (m, 10H), 3.27 (s, 3H), 2.69 (s, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.19 (s, 2H), 2.05 - 1.63 (m, 7H), 0.99 - 0.63 (m, 12H). MS (ESI) m/z 863.88 [M + H]+.
실시예 ES
Figure 112014120446354-pct00184
메틸 {(2R,3R)-1-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-5-에틸-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐) 아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-3-메톡시-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트를 실시예 DX 와 유사한 방식으로, (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,5S)-5-에틸-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하고; (2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하여 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.71 (s, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.94 (m, 3H), 7.76 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.25 - 5.16 (m, 1H), 5.06 - 4.93 (m, 1H), 4.37 - 4.10 (m, 3H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.51 (m, 8H), 3.25 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.60 (m, 3H), 2.25 (m, 3H), 2.06 - 1.65 (m, 6H), 1.11 - 0.77 (m, 8H), 0.71 (d, 3H). MS (ESI) m/z 879.81 [M + H]+.
실시예 ET
Figure 112014120446354-pct00185
(2S,5S)-1-((2S,3S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 실시예 BN 과 유사한 방식으로, (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산을 (2S,3S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜탄산으로 치환하여 합성하였다. MS (ESI) m/z 301.19 [M + H]+.
실시예 EU
Figure 112014120446354-pct00186
(2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 실시예 BN 과 유사한 방식으로, (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산을 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산으로 치환하여 합성하였다. MS (ESI) m/z 329.36 [M + H]+.
실시예 EV
Figure 112014120446354-pct00187
(2S,5S)-1-((2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 실시예 BN 과 유사한 방식으로, (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산을 (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산으로 치환하여 합성하였다. MS (ESI) m/z 303.19 [M + H]+.
실시예 EW
Figure 112014120446354-pct00188
(2S,5S)-5-에틸-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-카르복실산을 실시예 BN 과 유사한 방식으로, (2S,5S)-에틸 5-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트-TFA 를 (2S,5S)-메틸 5-에틸피롤리딘-2-카르복실레이트-HCl 로 치환하여 합성하였다. MS (ESI) m/z 301.15 [M + H]+.
실시예 EX
Figure 112014120446354-pct00189
메틸 {(2S,3R)-3-메톡시-1-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트를 실시예 DX 와 유사한 방식으로, (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산 및 (2S,5S)-1-(2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하여 합성하였다 (0.083 g). LCMS-ESI+: 계산치 C47H58N8O11: 910.42; 측정치 [M+1]+: 911.78. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.63 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 5.45 - 5.37 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.30 - 5.24 (m, 1H), 4.55 - 4.44 (m, 2H), 4.37 - 4.23 (m, 3H), 3.78 - 3.65 (m, 10H), 3.65 - 3.54 (m, 5H), 3.41 (s, 7H), 3.28 (s, 3H), 2.90 - 2.59 (m, 6H), 2.12 (dq, 3H), 1.12 (q, 6H).
실시예 EY
Figure 112014120446354-pct00190
메틸 {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트를 메틸 {(2S,3R)-3-메톡시-1-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트와 유사한 방식으로, (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산을 (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산으로 치환하고, HATU 를 COMU 로 치환하여 합성하였다 (0.068 g). LCMS-ESI+: 계산치 C53H54N8O9: 946.40; 측정치 [M+1]+: 947.83. 1H NMR (400 MHz, 아세톤) δ 8.21 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88 - 7.71 (m, 3H), 7.59 (d, 3H), 7.51 (d, 2H), 7.48 - 7.32 (m, 7H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 5.74 (t, 1H), 5.63 (dd, 2H), 5.52 (t, 1H), 5.11 (s, 3H), 3.98 - 3.87 (m, 2H), 3.83 (d, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.51 - 3.37 (m, 4H), 3.25 (d, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 2.73 - 2.54 (m, 4H), 2.25 (dd, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H).
실시예 EZ
Figure 112014120446354-pct00191
메틸 [(2S,3R)-3-메톡시-1-{(2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐]-4-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-4-메틸피롤리딘-1-일}-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트를 실시예 DX 와 유사한 방식으로, (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산 및 (2S,5S)-1-(2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하여 합성하였다 (0.068 g). LCMS-ESI+: 계산치 C45H54N8O9: 850.40; 측정치 [M+1]+: 851.78. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.65 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 5.39 (q, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.25 (q, 1H), 4.51 (dd, 2H), 4.43 - 4.23 (m, 3H), 3.73 - 3.62 (m, 8H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.83 - 2.63 (m, 3H), 2.61 - 2.47 (m, 2H), 1.93 (dq, 3H), 1.26 (dd, 6H), 1.22 - 1.14 (m, 2H), 1.11 (t, 6H).
실시예 FA
Figure 112014120446354-pct00192
메틸 [(2S)-1-{(2S,5S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-5-메틸피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트를 실시예 DX 와 유사한 방식으로, (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하고, (2S,5S)-1-(2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하여 합성하였다 (0.102 g). LCMS-ESI+: 계산치 C45H54N8O8: 834.41; 측정치 [M+1]+: 835.77. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.68 - 8.61 (m, 1H), 8.25 - 8.17 (m, 1H), 8.09 - 7.97 (m, 2H), 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 6.10 - 6.01 (m, 1H), 5.75 - 5.66 (m, 1H), 5.33 (d, 3H), 5.22 - 5.11 (m, 1H), 4.84 - 4.75 (m, 2H), 4.68 - 4.58 (m, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 1H), 3.76 (d, 2H), 3.67 (d, 4H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.28 (s, 2H), 2.67 - 2.46 (m, 3H), 2.44 - 2.26 (m, 4H), 2.10 - 1.90 (m, 3H), 1.61 (d, 2H), 1.56 (d, 3H), 1.34 - 1.22 (m, 4H), 1.14 - 1.06 (m, 2H), 1.03 (d, 1H), 0.98 (d, 2H), 0.87 (d, 3H).
실시예 FB
Figure 112014120446354-pct00193
메틸 {(1R)-2-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트를 메틸 [(2S)-1-{(2S,5S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-5-메틸피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트와 유사한 방식으로, (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산을 (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산으로 치환하고, HATU 를 COMU 로 치환하여 합성하였다 (0.033 g). LCMS-ESI+: 계산치 C48H52N8O7: 852.40; 측정치 [M+1]+: 853.77. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.67 (s, 1H), 8.27 - 8.17 (m, 1H), 8.14 - 8.03 (m, 2H), 8.02 - 7.96 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 - 7.78 (m, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 5.62 (s, 1H), 5.50 (t, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.22 - 5.13 (m, 1H), 4.84 - 4.78 (m, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.75 - 2.49 (m, 3H), 2.47 - 2.25 (m, 4H), 2.10 - 1.95 (m, 3H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.59 (dd, 6H), 1.33 - 1.27 (m, 1H), 1.06 (dd, 2H), 0.99 (d, 2H), 0.88 (d, 3H).
실시예 FC
Figure 112014120446354-pct00194
메틸 [(1S)-2-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]카르바메이트를 메틸 [(2S)-1-{(2S,5S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-5-메틸피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트와 유사한 방식으로, (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산을 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산으로 치환하여 합성하였다 (0.116 g). LCMS-ESI+: 계산치 C47H56N8O8: 860.42; 측정치 [M+1]+: 861.42. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.65 (s, 1H), 8.27 - 8.17 (m, 1H), 8.08 - 7.97 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 2H), 5.41 - 5.26 (m, 3H), 5.21 - 5.12 (m, 1H), 4.85 - 4.76 (m, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 4.12 (d, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 2H), 3.87 - 3.81 (m, 1H), 3.76 (d, 2H), 3.67 (d, 4H), 3.50 - 3.38 (m, 1H), 3.25 - 3.10 (m, 2H), 2.68 - 2.21 (m, 7H), 2.12 - 1.87 (m, 4H), 1.85 - 1.70 (m, 1H), 1.64 (d, 2H), 1.56 (d, 3H), 1.51 - 1.33 (m, 2H), 1.32 - 1.25 (m, 2H), 1.25 - 1.18 (m, 1H), 1.06 (dd, 2H), 0.99 (d, 2H), 0.88 (d, 2H).
실시예 FD
Figure 112014120446354-pct00195
(S)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)프로판산: THF (40 mL) 중의 (S)-2-아미노-3-메톡시프로판산 히드로클로라이드 (2.5 g, 16.17 mmol) 의 용액에, 수성 NaOH (6M, 6.47 mL, 38.82 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트 (1.50 mL, 19.41 mmol) 를 첨가하였다. 상기 용액을 18 시간 동안 교반하였다. 수성 HCl (1M, 40 mL) 을 천천히 첨가하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트 (3 회) 로 추출하고, 조합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜, (S)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)프로판산 (1.60 g, 56%) 을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 5.61 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.65 (dd, 1H), 3.43 - 3.35 (s, 3H).
실시예 FE
Figure 112014120446354-pct00196
메틸 [(2S)-1-{(2S,5S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-세릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-5-메틸피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트를 메틸 [(2S)-1-{(2S,5S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-5-메틸피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트와 유사한 방식으로, (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산을 (S)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)프로판산으로 치환하여 합성하였다 (0.059 g). LCMS-ESI+: 계산치 C44H52N8O8: 820.39; 측정치 [M+1]+: 821.76. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.66 - 8.57 (m, 1H), 8.24 - 8.14 (m, 2H), 8.06 - 7.94 (m, 2H), 7.93 - 7.88 (m, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 6.01 - 5.59 (m, 2H), 5.38 - 5.24 (m, 3H), 5.21 - 5.07 (m, 1H), 4.82 - 4.63 (m, 3H), 4.34 - 4.21 (m, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.62 - 3.44 (m, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 1H), 2.69 - 2.45 (m, 3H), 2.42 - 2.24 (m, 4H), 2.07 - 1.88 (m, 3H), 1.55 (dd, 5H), 1.27 (d, 2H), 1.05 (dd, 2H), 0.96 (d, 2H), 0.85 (d, 3H).
실시예 FF
Figure 112014120446354-pct00197
(2S,3R)-3-tert-부톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산을 (S)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)프로판산과 유사한 방식으로, (S)-2-아미노-3-메톡시프로판산 히드로클로라이드를 (2S,3R)-2-아미노-3-tert-부톡시부탄산으로 치환하여 합성하였다 (1.33 g, 99%). 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 5.65 (s, 1H), 4.41 - 4.25 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.29 (d, 9H), 1.16 (d, 3H).
실시예 FG
Figure 112014120446354-pct00198
메틸 {(2S,3R)-3-tert-부톡시-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트를 메틸 [(2S)-1-{(2S,5S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-5-메틸피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트와 유사한 방식으로, (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산을 (2S,3R)-3-tert-부톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산으로 치환하여 합성하였다 (0.133 g). LCMS-ESI+: 계산치 C48H60N8O8: 876.45; 측정치 [M+1]+: 877.73. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.62 (d, 1H), 8.24 - 8.13 (m, 1H), 8.07 - 7.76 (m, 4H), 7.73 - 7.59 (m, 2H), 5.32 (d, 2H), 5.20 - 5.11 (m, 1H), 4.82 - 4.75 (m, 2H), 4.70 - 4.62 (m, 1H), 4.47 - 4.22 (m, 3H), 4.19 - 3.98 (m, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.80 - 3.61 (m, 6H), 2.85 - 2.46 (m, 4H), 2.43 - 2.25 (m, 4H), 2.11 - 1.91 (m, 3H), 1.64 (d, 2H), 1.56 (d, 3H), 1.31 (dd, 2H), 1.25 - 1.17 (m, 6H), 1.14 - 1.07 (m, 2H), 1.04 (s, 4H), 0.98 (d, 2H), 0.88 (d, 2H).
실시예 FH
Figure 112014120446354-pct00199
(2S,3R)-3-히드록시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산을 (S)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)프로판산과 유사한 방식으로, (S)-2-아미노-3-메톡시프로판산 히드로클로라이드를 (2S,3R)-2-아미노-3-tert-부톡시부탄산으로 치환하여 합성하였다 (0.59 g, 39%). 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 5.95 (d, 1H), 4.52 - 4.29 (m, 2H), 4.08 (d, 1H), 3.75 (d, 4H), 1.57 (t, 3H).
실시예 FI
Figure 112014120446354-pct00200
메틸 {(2S,3R)-3-히드록시-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트를 메틸 [(2S)-1-{(2S,5S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-5-메틸피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트와 유사한 방식으로, (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산을 (2S,3R)-3-히드록시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산으로 치환하여 합성하였다 (0.013 g). LCMS-ESI+: 계산치 C44H52N8O8: 820.39; 측정치 [M+1]+: 821.73. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.63 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.09 - 7.76 (m, 4H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 5.47 - 5.26 (m, 3H), 5.20 - 5.12 (m, 1H), 4.83 - 4.71 (m, 3H), 4.58 - 4.40 (m, 2H), 4.32 (s, 1H), 4.19 - 3.97 (m, 3H), 3.80 - 3.64 (m, 6H), 2.71 - 2.44 (m, 4H), 2.41 - 2.27 (m, 3H), 2.08 - 1.92 (m, 3H), 1.67 - 1.47 (m, 5H), 1.33 - 1.24 (m, 3H), 1.17 (d, 2H), 1.05 (dd, 2H), 0.98 (d, 2H), 0.87 (d, 2H).
실시예 FJ
Figure 112014120446354-pct00201
물 (260 mL) 중의 화합물 1 (7 g, 0.053 mol) 의 용액에, Na2CO3 (11.2 g, 0.106 mol) 를 분할하여 첨가하고, 수득한 혼합물을 0 ℃ 까지 냉각시켰다. 그 후, 메틸 클로로포르메이트 (5.5 g, 0.058 mol) 를 5 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. TLC 로 상기 반응이 완결되었음을 확인하였다. 그 후, 상기 혼합물을 1N HCl 과 EtOAc 사이에 분배하고, 분리하였다. 유기층을 수집하고, 수성층을 부가적인 EtOAc 로 추가로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피 (PE/EA = 5/1 → 1/1) 로 정제하여 G-01431-1 (5.6 g, 55%) 을 순수한 황색 오일로서 수득하였다. 1HNMR: (400 M CDCl3) δ 8.88 (br, 1H), 5.51-5.49 (m, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.73 (br, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.29 (d, 3H).
실시예 FK
Figure 112014120446354-pct00202
메틸 [(2S)-1-{(2S,5S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-알로트레오닐]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-5-메틸피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트를 메틸 [(2S)-1-{(2S,5S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-5-메틸피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트와 유사한 방식으로, (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산을 (2S,3S)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산으로 치환하여 합성하였다 (0.150 g). LCMS-ESI+: 계산치 C45H54N8O8: 834.41; 측정치 [M+1]+: 835.76. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.61 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.07 - 7.87 (m, 3H), 7.83 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (t, 2H), 6.00 (d, 1H), 5.74 - 5.65 (m, 1H), 5.30 (d, 2H), 5.21 - 5.11 (m, 1H), 4.82 - 4.75 (m, 1H), 4.36 (t, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.11 (d, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.73 (s, 1H), 3.66 (d, 3H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 2.71 - 2.58 (m, 1H), 2.57 - 2.47 (m, 1H), 2.44 - 2.21 (m, 4H), 2.09 - 1.91 (m, 3H), 1.63 (d, 2H), 1.55 (d, 3H), 1.27 (t, 4H), 1.20 (d, 1H), 1.04 (dd, 2H), 0.97 (d, 2H), 0.87 (d, 2H).
실시예 FL
Figure 112014120446354-pct00203
2- tert -부톡시카르보닐아미노-3-디플루오로메톡시-부티르산 메틸 에스테르: 아세토니트릴 중의 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-히드록시-부티르산 메틸 에스테르 (630 mg, 2.70 mmol) 및 요오드화구리(I) (105 mg, 0.55 mmol) 의 혼합물에, 45 ℃ 에서 아세토니트릴 (2 mL) 중의 2-(플루오로술포닐)디플루오로아세트산 (0.560 mL, 5.42 mmol) 의 용액을 시린지 펌프를 이용하여 45 분에 걸쳐 첨가하였다. 그 후, 상기 반응액을 45 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 추가적인 아세토니트릴 (2 mL) 중의 2-(플루오로술포닐)디플루오로아세트산 (0.560 mL, 5.42 mmol) 의 용액을 시린지 펌프를 이용하여 45 ℃ 에서 45 분에 걸쳐 첨가하였다. 두 번째 시린지 펌프 첨가가 완료된 후, 상기 반응액을 45 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 물을 주의하여 첨가하여 상기 반응을 켄칭하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-디플루오로메톡시-부티르산 메틸 에스테르 (276 mg, 36%) 를 수득하였다. 1H-NMR: 400 MHz, (CDCl3): 6.16 (t, JHF = 74.0 Hz, 1H), 5.23-5.16 (br, 1H), 4.86-4.80 (m, 1H), 4.40 (br d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.46 (br s, 9H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm.
( 2S,3R )-메틸-3-(디플루오로메톡시)-2-(메톡시카르보닐아미노)부타노에이트: 메탄올 (40 mL) 중의 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-디플루오로메톡시-부티르산 메틸 에스테르 (3 g, 10.6 mmol) 의 용액에, 농축 HCl 용액 (10 mL) 을 첨가하고, 상기 반응액을 50℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 회전식 증발기 상에서 농축시키고, 수득한 잔류물을 NaHCO3 포화 용액으로 염기성화하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 디클로로메탄 (50 mL) 중의 상기 미정제 물질의 용액에, 디이소프로필에틸아민 (4.2 mL, 24.2 mmol) 을 첨가하고, 이어서 메틸 클로로포르메이트 (0.95 mL, 12.3 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, NH4Cl 포화 용액을 주의하여 첨가함으로써 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, (2S,3R)-메틸-3-(디플루오로메톡시)-2-(메톡시카르보닐아미노)부타노에이트 (1.2 g, 47%) 를 수득하였다.
( 2S,3R )-3-(디플루오로메톡시)-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산: 디클로로에탄 (10 mL) 중의 (2S,3R)-메틸-3-(디플루오로메톡시)-2-(메톡시카르보닐아미노)부타노에이트 (265 mg, 1.1 mmol) 의 용액에, 수산화 트리메틸주석 (1 g, 5.5 mmol) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 80℃ 까지 1 시간 동안 가열하였다. 상기 반응액을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% HCl 수용액 및 염수로 2 회 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 수득한 미정제 물질 (209 mg, 84%) 을 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 FM
Figure 112014120446354-pct00204
메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S,3R)-3-(디플루오로메톡시)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]부타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트를 메틸 [(2S)-1-{(2S,5S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-5-메틸피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트와 유사한 방식으로, (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산을 (2S,3R)-3-(디플루오로메톡시)-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산으로 치환하여 합성하였다 (0.092 g). LCMS-ESI+: 계산치 C45H52F2N8O8: 870.39; 측정치 [M+1]+: 871.78. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.64 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.12 - 7.96 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 6.31 (t, 2H), 5.92 - 5.70 (m, 1H), 5.38 - 5.26 (m, 3H), 5.22 - 5.11 (m, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 1H), 4.73 - 4.64 (m, 1H), 4.62 - 4.52 (m, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.13 (d, 1H), 3.78 - 3.62 (m, 5H), 3.40 (s, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.56 - 2.44 (m, 2H), 2.42 - 2.24 (m, 3H), 2.12 - 1.90 (m, 3H), 1.76 (d, 1H), 1.62 (d, 2H), 1.55 (d, 2H), 1.40 (d, 1H), 1.35 (d, 1H), 1.29 (d, 1H), 1.25 (d, 2H), 1.07 (d, 1H), 1.02 (d, 1H), 0.98 (d, 2H), 0.87 (d, 2H).
실시예 FN
Figure 112014120446354-pct00205
메틸 [(2S)-1-{(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-메틸피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트를 실시예 DX 와 유사한 방식으로, (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하고, (2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하고, (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산을 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산으로 치환하여 합성하였다 (0.022 g). LCMS-ESI+: 계산치 C47H56N8O8: 860.42; 측정치 [M+1]+: 861.91. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.62 (s, 1H), 8.27 - 8.13 (m, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.85 - 7.77 (m, 1H), 7.73 - 7.60 (m, 2H), 5.37 - 5.13 (m, 4H), 4.43 - 4.12 (m, 4H), 4.04 - 3.78 (m, 3H), 3.76 - 3.60 (m, 5H), 3.50 - 3.37 (m, 2H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 2.92 - 2.20 (m, 9H), 2.14 - 1.75 (m, 6H), 1.63 (d, 3H), 1.24 (d, 5H), 0.89 (dd, 6H).
실시예 FO
Figure 112014120446354-pct00206
메틸 [(2S,3R)-1-{(2S,4S)-4-[(디플루오로메톡시)메틸]-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메톡시-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트를 실시예 DX 와 유사한 방식으로, (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하고, (2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-((디플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하여 합성하였다 (0.079 g). LCMS-ESI+: 계산치 C46H54F2N8O9: 900.40; 측정치 [M+1]+: 901.78. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.61 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.06 - 7.95 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.71 - 7.57 (m, 2H), 6.47 (t, 2H), 5.50 - 5.39 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.22 - 5.12 (m, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.42 - 4.24 (m, 2H), 4.19 - 4.03 (m, 3H), 3.86 - 3.72 (m, 2H), 3.68 (s, 4H), 3.28 (s, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 2H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.71 - 2.65 (m, 1H), 2.59 - 2.48 (m, 1H), 2.44 - 2.14 (m, 4H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.56 (d, 2H), 1.30 (d, 1H), 1.12 (d, 2H), 1.06 (dd, 2H), 0.99 (d, 2H), 0.89 (d, 2H).
실시예 FP
Figure 112014120446354-pct00207
메틸 [(2S)-1-{(2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-4-메틸피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트를 실시예 DX 와 유사한 방식으로, (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하고, (2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하고, (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산을 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산으로 치환하여 합성하였다 (0.005 g). LCMS-ESI+: 계산치 C47H56N8O8: 860.42; 측정치 [M+1]+: 861.90. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.62 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.06 - 7.93 (m, 1H), 7.90 - 7.73 (m, 3H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 5.40 - 5.26 (m, 2H), 5.18 - 5.09 (m, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 1H), 4.31 - 4.15 (m, 3H), 4.04 - 3.83 (m, 3H), 3.79 - 3.60 (m, 6H), 3.56 - 3.42 (m, 2H), 2.80 - 2.45 (m, 5H), 2.42 - 2.19 (m, 3H), 2.08 - 1.86 (m, 4H), 1.74 (d, 2H), 1.55 (d, 3H), 1.48 - 1.33 (m, 3H), 1.30 - 1.17 (m, 4H), 1.05 - 0.75 (m, 7H).
실시예 FQ
Figure 112014120446354-pct00208
메틸 [(1S)-2-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S,3S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸펜타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]카르바메이트를 실시예 DX 와 유사한 방식으로, (2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,5S)-1-((2S,3S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하고, (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산을 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산으로 치환하여 합성하였다 (0.094 g). LCMS-ESI+: 계산치 C48H58N8O8: 874.44; 측정치 [M+1]+: 875.81. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.39 (t, 1H), 8.21 - 7.24 (m, 8H), 5.71 - 5.33 (m, 2H), 5.30 - 5.01 (m, 3H), 4.85 - 4.70 (m, 2H), 4.45 - 4.13 (m, 3H), 4.06 - 3.71 (m, 4H), 3.67 (s, 4H), 3.51 - 3.38 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 3.08 - 2.94 (m, 1H), 2.91 - 2.55 (m, 2H), 2.53 - 2.07 (m, 5H), 2.05 - 1.88 (m, 2H), 1.87 - 1.66 (m, 3H), 1.56 (dd, 5H), 1.43 - 1.22 (m, 3H), 1.19 - 1.08 (m, 2H), 1.06 - 0.92 (m, 3H), 0.90 - 0.72 (m, 3H).
실시예 FR
Figure 112014120446354-pct00209
메틸 [(1S)-2-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S,3R)-3-메톡시-2-[(메톡시카르보닐)아미노]부타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]카르바메이트를 실시예 DX 와 유사한 방식으로, (2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,5S)-1-((2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하고, (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산을 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산으로 치환하여 합성하였다 (0.089 g). LCMS-ESI+: 계산치 C47H56N8O9: 876.42; 측정치 [M+1]+: 877.81. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.52 - 8.28 (m, 1H), 8.21 - 7.82 (m, 3H), 7.81 - 7.28 (m, 6H), 5.88 - 5.67 (m, 1H), 5.51 - 5.02 (m, 4H), 4.82 - 4.71 (m, 1H), 4.69 - 4.58 (m, 1H), 4.55 - 4.33 (m, 2H), 4.31 - 4.13 (m, 2H), 4.04 - 3.77 (m, 4H), 3.75 - 3.54 (m, 5H), 3.40 (s, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 2.98 - 2.67 (m, 2H), 2.64 - 2.44 (m, 2H), 2.40 - 2.09 (m, 4H), 2.06 - 1.87 (m, 2H), 1.84 - 1.70 (m, 1H), 1.56 (dd, 5H), 1.43 - 1.00 (m, 8H).
실시예 FS
Figure 112014120446354-pct00210
메틸 {(2S,3S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소펜탄-2-일}카르바메이트를 실시예 DX 와 유사한 방식으로, (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하고, (2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,5S)-1-((2S,3S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하고, (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산을 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산으로 치환하여 합성하였다 (0.119 g). LCMS-ESI+: 계산치 C47H58N8O8: 862.44; 측정치 [M+1]+: 863.87. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.60 (s, 1H), 8.31 - 8.13 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 5.38 - 5.15 (m, 4H), 4.41 - 4.15 (m, 4H), 3.78 (s, 1H), 3.72 - 3.48 (m, 7H), 3.41 (s, 3H), 2.92 - 2.72 (m, 2H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 2.52 - 2.29 (m, 3H), 2.13 - 1.96 (m, 3H), 1.91 - 1.69 (m, 2H), 1.64 (d, 3H), 1.32 - 1.13 (m, 3H), 1.07 - 0.75 (m, 12H).
실시예 FT
Figure 112014120446354-pct00211
메틸 {(2S,3S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S,3R)-3-메톡시-2-[(메톡시카르보닐)아미노]부타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소펜탄-2-일}카르바메이트를 실시예 DX 와 유사한 방식으로, (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하고, (2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,5S)-1-((2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하고, (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산을 (2S,3S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜탄산으로 치환하여 합성하였다 (0.118 g). LCMS-ESI+: 계산치 C47H58N8O9: 878.43; 측정치 [M+1]+: 879.86. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.52 (s, 1H), 8.23 - 8.07 (m, 1H), 7.99 - 7.72 (m, 2H), 7.68 - 7.55 (m, 1H), 5.30 - 5.24 (m, 1H), 4.81 (s, 8H), 4.61 - 4.18 (m, 3H), 4.14 - 4.00 (m, 6H), 3.95 - 3.76 (m, 1H), 3.72 - 3.47 (m, 3H), 3.37 (d, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.26 (s, 1H), 2.86 - 2.68 (m, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.50 - 2.27 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.99 (s, 9H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.57 (d, 1H), 1.49 - 1.33 (m, 1H), 1.21 (t, 10H), 1.16 - 1.02 (m, 2H), 0.92 - 0.78 (m, 2H).
실시예 FU
Figure 112014120446354-pct00212
메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S,3S)-3-메톡시-2-[(메톡시카르보닐)아미노]부타노일}-4-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트를 실시예 DX 와 유사한 방식으로, (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하고, (2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하고, (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산을 (2S,3S)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산으로 치환하여 합성하였다 (0.065 g). LCMS-ESI+: 계산치 C45H54N8O8: 834.41; 측정치 [M+1]+: 835.89. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.62 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.09 - 7.92 (m, 2H), 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 2H), 5.41 - 5.27 (m, 3H), 5.21 - 5.13 (m, 1H), 4.80 (t, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 2H), 4.33 - 4.21 (m, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.66 (s, 4H), 3.55 (t, 1H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 3.10 (s, 2H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.66 - 2.46 (m, 2H), 2.44 - 2.23 (m, 3H), 2.08 - 1.88 (m, 3H), 1.55 (d, 2H), 1.27 (d, 3H), 1.22 - 1.17 (m, 1H), 1.14 (d, 2H), 1.07 (d, 1H), 1.02 (d, 1H), 0.98 (d, 2H), 0.87 (d, 2H).
실시예 FV
Figure 112014120446354-pct00213
메틸 {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(4-브로모-5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트: AcOH (1.0 mL) 중의 메틸 {(2S,3S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 (0.06 g, 0.07 mmol) 의 용액에, AcOH (0.4 mL) 중의 브롬 (0.004 mL, 0.08 mmol) 을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 오일을 역상 HPLC (Gemini, 10 → 65% MeCN/H2O (0.1% TFA)) 로 정제하였다. 목적하는 분획을 조합하고, 수성 탄산수소나트륨을 이용하여 염기성화하고, CH2Cl2 로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 메틸 {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(4-브로모-5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트 (0.04 g, 54%) 를 수득하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C46H55BrN8O8: 926.33 (M +); 확인치: 927.17 (M+H+).
메틸 {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(4-시클로프로필-5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트: 톨루엔 (0.75 mL) 중의 메틸 {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(4-브로모-5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트 (0.04 g, 0.036 mmol) 의 용액에, c-프로필보론산 (0.006 g, 0.08 mmol), 팔라듐 아세테이트 (0.005 g, 0.007 mmol), 트리시클로헥실포스핀 테트라플루오로보레이트 (0.005 g, 0.014 mmol) 및 인산칼륨 (수성, 2 M, 0.075 mL, 0.15 mmol) 을 첨가하였다. 상기 용액을 아르곤을 이용하여 5 분 동안 탈기하고, 100 ℃ (외부, 오일배쓰) 까지 20 시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 실온까지 냉각시키고, CH2Cl2 로 희석하고, 물로 세정하였다. 수성층을 CH2Cl2/MeOH (2x) 로 역추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 오일을 역상 HPLC (Gemini, 10 → 50% MeCN/H2O (0.1% TFA)) 로 정제하였다. 목적하는 분획을 조합하고, 감압 하에서 농축시켜 휘발성 유기물을 제거하였다. 교반하면서 수성 탄산수소나트륨을 첨가하여, 백색 고체의 침전을 수득하였다. 상기 침전을 멤브레인 필터를 통해 여과하고, 물로 세정하였다. 감압 하에서 건조시켜, 메틸 {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(4-시클로프로필-5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트 (0.01 g, 42%) 를 수득하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C49H60N8O8: 888.45 (M +); 확인치: 889.86 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ (로토머의 혼합물) 8.38 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.73 - 7.60 (m, 2H), 7.53 - 7.42 (m, 1H), 5.33 - 5.16 (m, 3H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 2H), 4.14 - 4.00 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.85 - 2.65 (m, 2H), 2.65 - 2.47 (m, 2H), 2.37 - 2.16 (m, 2H), 2.16 - 1.91 (m, 5H), 1.48 (d, 3H), 1.18 (d, 2H), 1.09 - 0.94 (m, 5H), 0.91 (d, 3H), 0.89 - 0.84 (m, 2H), 0.82 (d, 3H), 0.65 (s, 1H).
실시예 FW
Figure 112014120446354-pct00214
메틸 {(2S,3R)-3-메톡시-1-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-일]-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트: 실시예 DX 에 따라, (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하고, (1R,3S)-2-(2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-3-메틸시클로펜탄카르복실산을 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하고, 2 당량의 (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산을 사용하여, 메틸 {(2S,3R)-3-메톡시-1-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-일]-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 (0.08 g) 를 제공하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C46H56N8O10: 880.41 (M +); 확인치: 882.11 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ (로토머의 혼합물) 8.21 (d, 1H), 7.91 - 7.72 (m, 2H), 7.70 - 7.33 (m, 4H), 7.33 - 7.11 (m, 2H), 5.24 - 5.13 (m, 1H), 5.13 - 4.91 (m, 3H), 4.45 - 4.29 (m, 2H), 4.26 - 3.97 (m, 3H), 3.57 (s, 6H), 3.50 - 3.37 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.19 - 3.10 (m, 7H), 2.62 - 2.45 (m, 2H), 2.45 - 2.30 (m, 2H), 2.09 - 1.74 (m, 4H), 1.14 (d, 3H), 1.11 - 0.97 (m, 6H).
실시예 FX
Figure 112014120446354-pct00215
메틸 {(2S,3R)-3-메톡시-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트: 실시예 DX 에 따라, (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하고, (1R,3S)-2-(2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-3-메틸시클로펜탄카르복실산을 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하고, 2 당량의 (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산을 사용하여, 메틸 {(2S,3R)-3-메톡시-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 (0.14 g) 를 제공하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C46H56N8O10: 880.41 (M +); 확인치: 881.85 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ (로토머의 혼합물) 8.40 - 8.22 (m, 2H), 8.07 - 7.84 (m, 2H), 7.83 - 7.25 (m, 6H), 5.75 (s, 1H), 5.29 - 5.07 (m, 4H), 4.42 (d, 2H), 4.32 - 4.12 (m, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.75 - 3.44 (m, 9H), 3.41 - 3.32 (m, 4H), 3.26 - 3.19 (m, 4H), 2.72 - 2.35 (m, 4H), 2.35 - 1.87 (m, 5H), 1.55 (d, 3H), 1.23 (s, 2H), 1.13 (d, 5H).
실시예 FY
Figure 112014120446354-pct00216
tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-4-클로로이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트: DMF (1 mL) 중의 tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.1 g, 0.12 mmol) 의 용액에, N-클로로숙신이미드 (0.02 g, 0.16 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 45 ℃ 까지 4 시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 역상 HPLC (Gemini, 10 → 68% MeCN/H2O (0.1% TFA)) 로 정제하였다. 목적하는 분획을 EtOAc 로 희석하고, 수성 탄산수소나트륨 및 염수의 1:1 혼합물로 세정하였다. 수성층을 EtOAc (2x) 로 역추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-4-클로로이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.09 g, 87%) 를 제공하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C44H52ClN7O7: 825.36 (M +); 확인치: 827.13 (M+H+).
메틸 {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(4-클로로-5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트: CH2Cl2 (1.5 mL) 및 메탄올 (0.25 mL) 의 혼합물 중의 tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-4-클로로이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.09 g, 0.11 mmol) 의 용액에, HCl (디옥산 중의 4M, 0.8 mL, 3.20 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 용액을 40 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 수득한 고체를 CH2Cl2 (1.5 mL) 중에 슬러리화하고, (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산 (0.04 g, 0.17 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.07 mL, 0.40 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응액을 -40 ℃ (MeCN/CO2 배쓰) 까지 냉각시키고, COMU (0.07 g, 0.18 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 용액을 30 분에 걸쳐 실온까지 가온시키고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 CH2Cl2 로 희석하고, 수성 탄산수소나트륨을 세정하였다. 수성층을 CH2Cl2 로 역추출하고, 조합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 상기 미정제 오일을 역상 HPLC (Gemini, 10 → 58% MeCN/H2O (0.1% TFA)) 로 정제하였다. 목적하는 분획을 EtOAc 로 희석하고, 염수로 세정하였다. 수성층을 EtOAc (2x) 로 역추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 수득한 물질을 MeCN 및 물로부터 동결건조시켜, 메틸 {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(4-클로로-5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트 (0.09 g, 90%) 를 제공하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C49H53ClN8O8: 916.37 (M +); 확인치: 918.28 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ (로토머의 혼합물) 8.43 (s, 1H), 8.18 - 7.94 (m, 2H), 7.90 - 7.78 (m, 1H), 7.77 - 7.55 (m, 3H), 7.53 - 7.29 (m, 4H), 7.13 - 6.95 (m, 1H), 5.49 - 5.30 (m, 2H), 5.31 - 5.13 (m, 2H), 5.12 - 5.00 (m, 1H), 4.40 - 4.08 (m, 3H), 3.89 (s, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.57 (s, 2H), 2.50 - 2.00 (m, 7H), 2.00 - 1.84 (m, 3H), 1.56 (d, 3H), 1.10 (d, 2H), 1.07 - 0.73 (m, 7H).
실시예 FZ
Figure 112014120446354-pct00217
tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-4-브로모이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트: DMF (3.8 mL) 중의 tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.3 g, 0.38 mmol) 의 용액에, 0℃ 에서 N-브로모숙신이미드 (0.067 g, 0.38 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 용액을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 역상 HPLC (Gemini, 10 → 65% MeCN/H2O (0.1% TFA)) 로 정제하였다. 목적하는 분획을 EtOAc 로 희석하고, 수성 탄산수소나트륨 및 염수의 1:1 혼합물로 세정하였다. 수성층을 EtOAc (2x) 로 역추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-4-브로모이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.33 g, 99%) 를 제공하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C44H52BrN7O7: 869.31 (M +); 확인치: 871.61 (M+H+).
tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-4-시클로프로필-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트: 톨루엔 (2.5 mL) 중의 tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-4-브로모이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.20 g, 0.23 mmol) 의 용액에, 시클로프로필보론산 (0.04 g, 0.47 mmol), Pd(OAc)2 (0.03 g, 0.05 mmol), 트리시클로헥실포스핀 테트라플루오로보레이트 (0.04 g, 0.12 mmol) 및 인산칼륨 (수성, 2M, 0.40 mL, 0.80 mmol) 을 첨가하였다. 슬러리를 아르곤을 이용하여 5 분 동안 탈기하고, 100 ℃ (외부, 오일 배쓰) 까지 20 시간 동안 가열하였다. 상기 반응액을 실온까지 냉각시키고, EtOAc 로 희석하고, 셀리트를 통해 여과하였다. 상기 여과액을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 0 → 30% MeOH/EtOAc) 로 정제하여, tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-4-시클로프로필-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.13 g, 67%) 를 수득하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C47H57N7O7: 831.43 (M +); 확인치: 832.62 (M+H+).
메틸 {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(4-시클로프로필-5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트: CH2Cl2 (3.0 mL) 및 메탄올 (0.25 mL) 의 혼합물 중의 tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-4-시클로프로필-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.13 g, 0.15 mmol) 의 용액에, HCl (디옥산 중의 4M, 1.1 mL, 4.40 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 용액을 40 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 수득한 고체를 CH2Cl2 (3.0 mL) 중에 슬러리화하고, (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산 (0.05 g, 0.23 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 0.57 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응액을 -40 ℃ (MeCN/CO2 배쓰) 까지 냉각시키고, COMU (0.11 g, 0.25 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 용액을 30 분에 걸쳐 실온까지 가온시키고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 CH2Cl2 로 희석하고, 수성 탄산수소나트륨으로 세정하였다. 수성층을 CH2Cl2 로 역추출하고, 조합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 상기 미정제 오일을 역상 HPLC (Gemini, 10 → 58% MeCN/H2O (0.1% TFA)) 로 정제하였다. 목적하는 분획을 MeOH 과 조합하고, 농축시켜 휘발성물질을 제거하였다. 수득한 용액을 수성 탄산수소나트륨 (포화) 을 이용하여 염기성화하였다. 수득한 슬러리를 실온에서 30 분 동안 교반하고, 여과하고 (나일론 멤브레인 필터 (0.45um)), 물로 세정하였다. 고체를 진공에서 건조시켜, 메틸 {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(4-시클로프로필-5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트 (0.05 g, 38%) 를 제공하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C52H58N8O8: 922.44 (M +); 확인치: 923.69 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, cd3od) δ (로토머의 혼합물) 8.28 (s, 2H), 7.93 (s, 2H), 7.74 - 7.52 (m, 3H), 7.52 - 7.32 (m, 3H), 7.27 - 7.07 (m, 4H), 5.48 - 5.38 (m, 2H), 4.10 - 3.98 (m, 2H), 3.67 - 3.48 (m, 4H), 3.42 - 3.34 (m, 6H), 3.06 (s, 3H), 2.43 - 2.16 (m, 4H), 2.16 - 1.61 (m, 8H), 1.55 - 1.32 (m, 3H), 1.02 - 0.50 (m, 11H).
실시예 GA
Figure 112014120446354-pct00218
메틸 [(2S)-1-{(2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-4-메틸피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트: 실시예 DX 에 따라, (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,5S)-1-((2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하고, (1R,3S)-2-(2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-3-메틸시클로펜탄카르복실산을 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하고, (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산을 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산으로 치환하여, 메틸 [(2S)-1-{(2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-4-메틸피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트 (0.12 g) 를 제공하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C45H54N8O8: 834.41 (M +); 확인치: 835.47 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ (로토머의 혼합물) 8.29 (s, 2H), 8.02 - 7.71 (m, 3H), 7.71 - 7.20 (m, 5H), 5.52 (s, 1H), 5.31 - 4.98 (m, 4H), 4.74 - 4.62 (m, 1H), 4.56 - 4.04 (m, 5H), 3.74 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.59 - 3.44 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.65 - 2.28 (m, 4H), 2.27 - 1.82 (m, 5H), 1.53 - 1.44 (m, 2H), 1.26 (s, 1H), 1.21 (d, 3H), 1.18 - 1.06 (m, 3H), 1.03 - 0.77 (m, 6H).
실시예 GB
Figure 112014120446354-pct00219
tert-부틸 (2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트: 실시예 DX 에 따라, (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산 및 (1R,3S)-2-(2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-3-메틸시클로펜탄카르복실산을 (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하고, 최종 단계를 생략하여, tert-부틸 (2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.83 g) 를 제공하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C41H48N6O5: 704.37 (M +); 확인치: 705.52 (M+H+).
tert-부틸 (2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-2-일]-1H-4-클로로이미다졸-5-일}-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트: DMF (2.2 mL) 중의 tert-부틸 (2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.15 g, 0.21 mmol) 의 용액에, N-클로로숙신이미드 (0.04 g, 0.28 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 용액을 45 ℃ 까지 3 시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 실온까지 냉각시키고, EtOAc 로 희석하고, 수성 LiCl (5%, 2x) 로 세정하였다. 수성층을 EtOAc 로 역추출하였다. 조합한 유기층을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 오일을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 50 → 100% EtOAc (5% MeOH)/헥산) 로 정제하여, tert-부틸 (2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-2-일]-1H-4-클로로이미다졸-5-일}-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.13 g, 86%) 를 제공하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C41H47ClN6O5: 738.33 (M +); 확인치: 739.84 (M+H+).
메틸 [(2S,3R)-1-{(2S,5S)-2-[9-(4-클로로-2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-5-메틸피롤리딘-1-일}-3-메톡시-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트: CH2Cl2 (2.0 mL) 및 메탄올 (0.5 mL) 의 혼합물 중의 tert-부틸 (2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-2-일]-1H-4-클로로이미다졸-5-일}-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.14 g, 0.19 mmol) 의 용액에, HCl (디옥산 중의 4M, 1.3 mL, 5.20 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 용액을 40 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 수득한 고체를 CH2Cl2 (2.0 mL) 중에 슬러리화하고, (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산 (0.04 g, 0.23 mmol), HATU (0.08 g, 0.22 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 0.57 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 용액을 실온에서 2 시간에 걸쳐 교반하였다. 상기 반응액을 DMF 로 희석하고, 농축시켰다. 상기 미정제 오일을 역상 HPLC (Gemini, 10 → 60% MeCN/H2O (0.1% TFA)) 로 정제하였다. 목적하는 분획을 MeOH 와 조합하고, 농축시켜 휘발성물질을 제거하였다. 수득한 용액을 수성 탄산수소나트륨 (포화) 을 이용하여 염기성화하였다. 수득한 슬러리를 실온에서 30 분 동안 교반하고, 여과하고 (나일론 멤브레인 필터 (0.45um)), 물로 세정하였다. 고체를 진공에서 건조시켜, 메틸 [(2S,3R)-1-{(2S,5S)-2-[9-(4-클로로-2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-5-메틸피롤리딘-1-일}-3-메톡시-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트 (0.05 g, 62%) 를 제공하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C45H53ClN8O9: 884.36 (M +); 확인치: 886.33 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ (로토머의 혼합물) 8.35 (s, 1H), 8.10 - 7.87 (m, 2H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.77 - 7.57 (m, 2H), 7.57 - 7.45 (m, 1H), 5.77 - 5.63 (m, 1H), 5.51 - 5.42 (m, 1H), 5.24 - 5.06 (m, 2H), 4.98 - 4.86 (m, 1H), 4.70 - 4.51 (m, 2H), 4.43 (d, 1H), 4.24 (d, 1H), 4.21 - 4.06 (m, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.32 - 3.27 (m, 3H), 2.90 - 2.77 (m, 1H), 2.60 (s, 2H), 2.27 (d, 6H), 1.84 (s, 1H), 1.48 (d, 2H), 1.42 (d, 2H), 1.29 - 0.89 (m, J = 31.3, 29.3, 19.7 Hz, 9H).
실시예 GC
Figure 112014120446354-pct00220
tert-부틸 (2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-2-일]-1H-4-시클로프로필-이미다졸-5-일}-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트: 실시예 FZ 에 따라, tert-부틸 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-L-발릴]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트로 치환하여, tert-부틸 (2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-2-일]-1H-4-시클로프로필-이미다졸-5-일}-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.27 g) 를 제공하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C44H52N6O5: 744.40 (M +); 확인치: 745.46 (M+H+).
메틸 [(2S,3R)-1-{(2S,5S)-2-[9-(4-시클로프로필-2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-5-메틸피롤리딘-1-일}-3-메톡시-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트: CH2Cl2 (3.5 mL) 및 메탄올 (0.5 mL) 의 혼합물 중의 tert-부틸 (2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-2-일]-1H-4-클로로이미다졸-5-일}-1,4,5,11-테트라히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.27 g, 0.36 mmol) 의 용액에, HCl (디옥산 중의 4M, 2.7 mL, 10.80 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 용액을 40 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 수득한 고체를 CH2Cl2 (2.0 mL) 중에 슬러리화하고, (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산 (0.17 g, 0.91 mmol), HATU (0.35 g, 0.91 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.5 mL, 2.86 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 용액을 실온에서 2 시간에 걸쳐 교반하였다. 상기 반응액을 DMF 로 희석하고, 농축시켰다. 상기 미정제 오일을 역상 HPLC (Gemini, 10 → 45% MeCN/H2O (0.1% TFA)) 로 정제하였다. 목적하는 분획을 EtOAc 로 희석하고, 염수로 세정하였다. 수성층을 EtOAc (2x) 로 역추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 수득한 물질을 MeCN 및 물로부터 동결건조시켜, 메틸 [(2S,3R)-1-{(2S,5S)-2-[9-(4-시클로프로필-2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-5-메틸피롤리딘-1-일}-3-메톡시-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트 (0.16 g, 48%) 를 제공하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C48H58N8O9: 890.43 (M +); 확인치: 891.88 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ (로토머의 혼합물) 8.41 (s, 1H), 8.13 - 7.93 (m, 2H), 7.91 - 7.79 (m, 1H), 7.78 - 7.40 (m, 3H), 5.85 - 5.68 (m, 1H), 5.46 (d, 1H), 5.33 - 5.14 (m, 3H), 5.09 - 4.92 (m, 1H), 4.78 - 4.59 (m, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 2H), 4.31 - 4.11 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.74 - 3.48 (m, 6H), 3.41 - 3.32 (m, 3H), 2.75 - 2.39 (m, 3H), 2.38 - 1.79 (m, 7H), 1.55 (d, 2H), 1.47 (d, 2H), 1.33 - 1.03 (m, 9H), 0.98 (s, 3H), 0.81 (s, 2H), 0.66 (s, 1H).
실시예 GD
Figure 112014120446354-pct00221
메틸 [(2S,3R)-3-메톡시-1-{(2S,5S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐]-5-메틸피롤리딘-2-일}-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-5-메틸피롤리딘-1-일}-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트: 실시예 GC 에 따라, 시클로프로필보론산을 메틸보론산으로 치환하여, 메틸 [(2S,3R)-3-메톡시-1-{(2S,5S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐]-5-메틸피롤리딘-2-일}-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-5-메틸피롤리딘-1-일}-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트 (0.08 g) 를 제공하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C46H56N8O9: 864.42 (M +); 확인치: 865.91 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ (로토머의 혼합물) 8.40 (s, 1H), 8.14 - 7.85 (m, 2H), 7.78 - 7.34 (m, 4H), 5.78 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.30 - 5.13 (m, 3H), 5.11 - 4.96 (m, 1H), 4.79 - 4.58 (m, 2H), 4.48 - 4.30 (m, 2H), 4.30 - 4.13 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.73 - 3.50 (m, 6H), 3.42 - 3.32 (m, 4H), 2.57 - 2.03 (m, 9H), 2.03 - 1.76 (m, 2H), 1.55 (d, 3H), 1.47 (d, 2H), 1.39 - 0.99 (m, 10H).
실시예 GE
Figure 112014120446354-pct00222
메틸 [(2S,3S)-3-메톡시-1-{(2S,5S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-알로트레오닐]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-5-메틸피롤리딘-1-일}-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트: 실시예 DX 에 따라, (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산 및 (1R,3S)-2-(2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-3-메틸시클로펜탄카르복실산을 (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하고, (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산을 2 당량의 (2S,3S)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산으로 치환하여, 메틸 [(2S,3S)-3-메톡시-1-{(2S,5S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-알로트레오닐]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-5-메틸피롤리딘-1-일}-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트 (0.27 g) 를 제공하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C45H54N8O9: 850.40 (M +); 확인치: 851.80 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ (로토머의 혼합물) 8.43 - 8.29 (m, 1H), 8.12 - 7.90 (m, 2H), 7.87 - 7.61 (m, 3H), 7.61 - 7.32 (m, 3H), 5.74 (d, 1H), 5.54 (d, 1H), 5.24 - 5.09 (m, 2H), 4.76 - 4.60 (m, 1H), 4.46 - 4.30 (m, 2H), 4.31 - 4.12 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.80 - 3.60 (m, 4H), 3.60 - 3.44 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.97 - 2.63 (m, 2H), 2.62 - 2.35 (m, 2H), 2.35 - 1.78 (m, 6H), 1.65 - 1.52 (m, 2H), 1.50 (d, 1H), 1.42 (d, 1H), 1.35 - 1.04 (m, 10H).
실시예 GF
Figure 112014120446354-pct00223
메틸 {(2S,3S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S,3R)-3-메톡시-2-[(메톡시카르보닐)아미노]부타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소펜탄-2-일}카르바메이트: 실시예 DX 에 따라, (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,5S)-1-((2S,3S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로, (1R,3S)-2-(2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-3-메틸시클로펜탄카르복실산을 (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로 치환하여, 메틸 {(2S,3S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S,3R)-3-메톡시-2-[(메톡시카르보닐)아미노]부타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소펜탄-2-일}카르바메이트 (0.14 g) 를 제공하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C46H56N8O8: 848.42 (M +); 확인치: 849.80 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ (로토머의 혼합물) 8.43 - 8.14 (m, J = 14.6 Hz, 2H), 8.09 - 7.75 (m, 3H), 7.75 - 7.24 (m, 5H), 5.80 - 5.64 (m, 1H), 5.38 - 4.95 (m, 4H), 4.80 - 4.67 (m, 1H), 4.31 - 4.09 (m, J = 20.2, 7.7 Hz, 2H), 3.85 (s, 1H), 3.72 - 3.54 (m, J = 20.5 Hz, 4H), 3.37 (s, 2H), 2.94 - 2.64 (m, J = 51.0 Hz, 2H), 2.63 - 2.37 (m, J = 35.2 Hz, 2H), 2.37 - 2.01 (m, 4H), 2.00 - 1.83 (m, 1H), 1.83 - 1.69 (m, 1H), 1.67 - 1.51 (m, J = 6.6 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.35 - 1.00 (m, 7H), 1.00 - 0.69 (m, 7H).
실시예 GG
Figure 112014120446354-pct00224
메틸 [(2S,3S)-1-{(2S,5S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-5-메틸피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소펜탄-2-일]카르바메이트: 실시예 DX 에 따라, (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,5S)-1-((2S,3S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로, (1R,3S)-2-(2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-3-메틸시클로펜탄카르복실산을 (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로, 및 (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산을 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산으로 치환하여, 메틸 [(2S,3S)-1-{(2S,5S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸]-5-메틸피롤리딘-2-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일)-1H-이미다졸-2-일]-5-메틸피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소펜탄-2-일]카르바메이트 (0.07 g) 를 제공하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C48H58N8O8: 874.44 (M +); 확인치: 876.07 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ (로토머의 혼합물) 8.33 - 8.10 (m, 2H), 8.04 - 7.68 (m, 3H), 7.68 - 7.16 (m, 5H), 5.49 (s, 1H), 5.35 - 5.20 (m, 1H), 5.20 - 4.91 (m, 3H), 4.73 - 4.61 (m, 1H), 4.25 - 4.01 (m, 3H), 3.98 - 3.65 (m, 4H), 3.57 (d, 3H), 3.36 - 3.24 (m, 1H), 3.17 - 2.97 (m, 1H), 2.91 - 2.58 (m, 2H), 2.57 - 1.76 (m, 9H), 1.52 (d, 3H), 1.41 (d, 3H), 1.28 - 0.93 (m, 5H), 0.93 - 0.56 (m, 7H).
실시예 GH
Figure 112014120446354-pct00225
메틸 {(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S,3R)-3-메톡시-2-[(메톡시카르보닐)아미노]부타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트: 실시예 DX 에 따라, (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로, (1R,3S)-2-(2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-3-메틸시클로펜탄카르복실산을 (2S,5S)-1-((2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로, 및 (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산을 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산으로 치환하여, 메틸 {(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S,3R)-3-메톡시-2-[(메톡시카르보닐)아미노]부타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 (0.16 g) 를 제공하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C45H54N8O8: 834.41 (M +); 확인치: 835.86 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ (로토머의 혼합물) 8.23 - 8.09 (m, 1H), 7.94 - 7.68 (m, 3H), 7.67 - 7.13 (m, 6H), 5.70 - 5.56 (m, 1H), 5.23 - 5.13 (m, 1H), 5.12 - 4.91 (m, 4H), 4.25 - 4.08 (m, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.66 - 3.52 (m, 5H), 3.39 - 3.25 (m, 3H), 3.18 (s, 1H), 2.45 - 2.07 (m, 4H), 2.03 - 1.73 (m, 3H), 1.47 (d, 2H), 1.25 - 0.98 (m, 8H), 0.94 - 0.81 (m, 4H), 0.79 (d, 3H).
실시예 GI
Figure 112014120446354-pct00226
메틸 [(2S)-1-{(2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-5-메틸피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트: 실시예 DX 에 따라, (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-카르복실산으로, (1R,3S)-2-(2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-3-메틸시클로펜탄카르복실산을 (2S,5S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로, 및 (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산을 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산으로 치환하여, 메틸 [(2S)-1-{(2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일]-5-메틸피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트 (0.06 g) 를 제공하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C48H58N8O9: 890.43 (M +); 확인치: 891.81 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ (로토머의 혼합물) 8.50 (s, 1H), 8.17 - 8.01 (m, 2H), 7.88 (t, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 2H), 7.74 - 7.63 (m, 1H), 7.62 - 7.48 (m, 2H), 5.72 (d, 1H), 5.26 - 5.08 (m, 4H), 4.33 - 4.12 (m, 3H), 4.05 (d, 1H), 3.90 - 3.76 (m, 2H), 3.67 (d, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.54 - 3.39 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.60 - 2.17 (m, 5H), 2.06 - 1.76 (m, 5H), 1.53 (d, 2H), 1.48 - 1.17 (m, 5H), 1.15 (d, 1H), 0.98 (dd, 2H), 0.86 (d, 2H), 0.77 (d, 2H).
실시예 GJ
Figure 112014120446354-pct00227
메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트: 실시예 CY 에 따라, (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산을 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산으로, COMU 를 DMTMM 으로, 및 디이소프로필에틸아민을 N-메틸모르폴린으로 치환하여, 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 (0.16 g) 를 제공하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C49H54N8O8: 882.41; 측정치 [M+1]+: 883.77.
실시예 GK
Figure 112014120446354-pct00228
메틸 {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-11-옥소-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트: CH2Cl2 (3 mL) 중의 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 (0.19 g, 0.22 mmol) 의 용액에, 피리디늄 클로로크로메이트 (0.48 g, 2.21 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 슬러리를 실온에서 5 일 동안 교반하였다. 상기 반응액을 MeOH 로 희석하고, 여과하였다. 상기 여과액을 CH2Cl2 로 희석하고, 물 및 수성 탄산수소나트륨 (포화) 으로 세정하였다. 수성층을 CH2Cl2 로 역추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 오일을 역상 HPLC (Gemini, 10 → 55% MeCN/H2O (0.1% TFA)) 로 정제하였다. 목적하는 분획을 조합하고, 감압 하에서 농축시켜 휘발성 유기물을 제거하였다. 교반하면서 수성 탄산수소나트륨을 첨가하여, 백색 고체의 침전을 수득하였다. 상기 침전을 멤브레인 필터를 통해 여과하고, 물로 세정하였다. 감압 하에서 건조시켜, 메틸 {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}-5-메틸피롤리딘-2-일]-11-옥소-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-9-일}-1H-이미다졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트 (0.08 g, 39%) 를 수득하였다. LCMS-ESI+: 계산치 C49H52N8O9: 896.39 (M +); 확인치: 897.72 (M+H+).
실시예 GL - IY
본원에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여, 하기 본 발명의 화합물들을 제조하였다.
Figure 112014120446354-pct00229
Figure 112014120446354-pct00230
Figure 112014120446354-pct00231
Figure 112014120446354-pct00232
Figure 112014120446354-pct00233
Figure 112014120446354-pct00234
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Figure 112014120446354-pct00237
Figure 112014120446354-pct00238
Figure 112014120446354-pct00239
Figure 112014120446354-pct00240
생물학적 검정
레플리콘 효능에 대한 혈청 단백질의 효과: 레플리콘 검정을 생리학적 농도의 인간 혈청 알부민 (40 mg/mL) 또는 α-산 글리코단백질 (1 mg/mL) 이 보충된 통상의 세포 배양 매질 (DMEM + 10%FBS) 중에서 수행하였다. 인간 혈청 단백질 존재 하의 EC50 을 통상의 매질 중의 EC50 와 비교하여 효능의 폴드 시프트 (fold shift) 를 측정하였다.
MT-4 세포 세포독성: MT4 세포를 화합물의 순차적 희석액으로 5 일의 기간 동안 처리하였다. 세포 생존력을 Promega CellTiter-Glo 검정을 사용하여 처리 기간의 마지막에 측정하고, 비-선형 회귀를 수행하여 CC50 를 계산하였다.
EC 50 에서의 세포 관련 화합물 농도: Huh-luc 배양액을 EC50 와 동일한 농도에서 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 다수의 시간 지점에서 (0 - 72 시간), 세포를 냉각된 매질을 이용하여 2 회 세정하고, 85% 아세토니트릴로 추출하고; 또한 각각의 시간-지점에서 매질 중의 샘플을 추출하였다. 세포 및 매질 추출물을 LC/MS/MS 로 분석하여, 각각의 분획에서 화합물의 몰농도를 측정하였다. 본 개시의 대표적인 화합물들은 활성을 나타내었다.
용해도 및 안정성: 10 mM DMSO 저장 용액의 분취량을 취하고, 상기 화합물을 총 DMSO 농도 1% 를 갖는 시험 매질 용액 (PBS, pH 7.4 및 0.1 N HCl, pH 1.5) 중에 최종 농도 100 μM 로 제조하여, 용해도를 측정하였다. 상기 시험 매질 용액을 실온에서 1 시간 동안 진탕하면서 인큐베이션하였다. 그 후, 상기 용액을 원심분리하고, 회수된 상청액을 HPLC/UV 상에서 검정하였다. 상기 정의된 시험 용액에서 검출된 화합물의 양을 동일한 농도에서의 DMSO 중에서 검출된 양과 비교하여, 용해도를 계산하였다. 또한, PBS 와 함께 37℃ 에서 1 시간 동안 인큐베이션한 후, 화합물의 안정성을 측정하였다.
동결보존된 인간, 개 및 래트 간세포에서의 안정성: 각각의 화합물을 간세포 현탁액 (100 ㎕, 웰 당 80,000 개의 세포) 중에서, 37℃ 에서 1 시간 이하 동안 인큐베이션하였다. 동결보존된 간세포를 혈청-유리된 인큐베이션 매질 중에 재구성하였다. 상기 현탁액을 96-웰 플레이트 (50 ㎕/웰) 로 옮겼다. 상기 화합물을 인큐베이션 매질 중에 2　μM 로 희석한 후, 간세포 현탁액에 첨가하여 인큐베이션을 시작하였다. 인큐베이션 시작 후 0, 10, 30 및 60 분에서, 샘플을 취하고, 상기 반응액을 90% 아세토니트릴/10% 물 중의 0.3% 포름산으로 이루어진 혼합물로 켄칭하였다. 각각의 샘플에서 상기 화합물의 농도를 LC/MS/MS 를 사용하여 분석하였다. 간세포 현탁액 중의 상기 화합물의 소실 반감기를 단일상 지수 방정식을 이용하여 농도-시간 데이터를 피팅함으로써 측정하였다. 상기 데이터의 규모를 확대 (scale up) 하여, 고유 간 제거율 (clearance) 및/또는 총 간 제거율로 나타내었다.
인간, 개 및 래트로부터의 간 S9 분획에서의 안정성: 각각의 화합물을 S9 현탁액 (500 ㎕, 3 mg 단백질/mL) 중에서, 37℃ 에서 1 시간 이하 동안 인큐베이션 하였다 (n　=　3). 상기 화합물을 상기 S9 현탁액에 첨가하여, 인큐베이션을 시작하였다. 인큐베이션 시작 후 0, 10, 30 및 60 분에서, 샘플을 취하였다. 각각의 샘플에서 상기 화합물의 농도를 LC/MS/MS 를 사용하여 분석하였다. S9 현탁액 중의 상기 화합물의 소실 반감기를 단일상 지수 방정식을 이용하여 농도-시간 데이터를 피팅함으로써 측정하였다.
Caco-2 투과성: 화합물을 계약 서비스 (Absorption Systems, Exton, PA) 를 통해 검정하였다. 화합물을 맹검 방식으로 계약자에게 제공하였다. 정방향 (A-에서-B) 및 역방향 (B-에서-A) 투과성 모두 측정하였다. Caco-2 단일층을 12-웰 Costar TRANSWELL® 플레이트 내 콜라겐-코팅된, 미세다공성, 폴리카르보네이트 멤브레인 상에서 융합될 때까지 성장시켰다. 상기 화합물을 정방향 투과성 (A-에서-B) 에 대하여 정점에서 투여하고, 역방향 투과성 (B-에서-A) 에 대하여 기저점에서 투여하였다. 상기 세포를 5% CO2 포함 가습 인큐베이터 내에서, 37℃ 에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션의 시작 시, 인큐베이션 후 1 시간 및 2 시간에서, 200-㎕ 분취량을 리시버 (receiver) 챔버로부터 취하고, 새로운 검정 완충액으로 대체하였다. 각각의 샘플 내 상기 화합물의 농도를 LC/MS/MS 으로 측정하였다. 겉보기 투과성 (apparent permeability), Papp 를 계산하였다.
플라즈마 단백질 결합: 플라즈마 단백질 결합을 평형 투석법으로 측정하였다. 각각의 화합물을 블랭크 (blank) 플라즈마에 최종 농도 2 μM 로 첨가하였다. 상기 첨가된 플라즈마 및 포스페이트 완충액을 집합된 투석 세포의 반대 측면에 위치시킨 후, 이를 37℃ 수조에서 천천히 회전시켰다. 상기 인큐베이션의 마지막에, 플라즈마 및 포스페이트 완충액 중의 상기 화합물의 농도를 측정하였다. 비결합 (unbound) 백분율을 하기 방정식을 사용하여 계산하였다:
Figure 112014120446354-pct00241
식 중, Cf 및 Cb 는 각각, 투석 후 완충액 및 플라즈마 농도로서 측정된, 유리된 및 결합된 농도이다.
CYP450 프로파일링: 각각의 화합물을 NADPH 의 존재 및 부재 하에서, 각각의 5 가지 재조합 인간 CYP450 효소 (CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4, CYP2D6 및 CYP2C19 포함) 와 함께 인큐베이션하였다. 일련의 샘플을 인큐베이션의 시작 시 및 인큐베이션의 시작 후 5, 15, 30, 45 및 60 분에서, 상기 인큐베이션 혼합물로부터 취하였다. 인큐베이션 혼합물 중의 상기 화합물의 농도를 LC/MS/MS 로 측정하였다. 인큐베이션 후 각각의 시간 지점에서 남아있는 상기 화합물의 백분율을 인큐베이션의 시작시 샘플링한 것과 비교하여 계산하였다.
래트, 개, 원숭이 및 인간 플라즈마에서의 안정성: 화합물을 플라즈마 (래트, 개, 원숭이 또는 인간) 중에서, 37℃ 에서 2 시간 이하의 시간 동안 인큐베이션하였다. 화합물을 상기 플라즈마에 최종 농도 1 및 10 ㎍/mL 로 첨가하였다. 상기 화합물의 첨가 후 0, 5, 15, 30, 60 및 120 분에서 분취량을 취하였다. 각각의 시간 지점에서 화합물 및 주요 대사산물의 농도를 LC/MS/MS 로 측정하였다.
세포-기반 항-HCV 활성의 평가: 항바이러스 효능 (EC50) 을 레닐라 루시페라아제 (Renilla luciferase) (RLuc)-기반 HCV 레플리콘 리포터 검정을 사용하여 측정하였다. 유전자형 1 및 2a JFH-1 에 대한 검정을 수행하기 위하여, 안정한 HCV 1a RLuc 레플리콘 세포 (RLuc 리포터를 인코딩하는 디시스트론 (dicistronic) 유전자형 1a H77 레플리콘 함유), 안정한 HCV 1b RLuc 레플리콘 세포 (RLuc 리포터를 인코딩하는 디시스트론 유전자형 1b Con1 레플리콘 함유) 또는 안정한 HCV 2a JFH-1 Rluc 레플리콘 세포 (RLuc 리포터를 인코딩하는 디시스트론 유전자형 2a JFH-1 레플리콘 함유; NS5A 중에 존재하는 L31 포함) 를 EC50 검정을 위하여 384-웰 플레이트 내에 현탁시켰다. 유전자형 2a (NS5A 에 존재하는 M31 포함) 또는 2b 에 대한 검정을 수행하기 위하여, RLuc-Neo 리포터를 인코딩하는 NS5A 키메라 (chimeric) 유전자형 2a JFH-1 레플리콘 및 유전자형 2a J6 세포주 NS5A 유전자 또는 유전자형 2b MD2b-1 세포주 NS5A 유전자 (둘다 M31 포함) 를 각각, Huh-Lunet 세포 내로 일시적으로 트랜스펙트시키거나 (transfected) (t), 또는 안정하게 복제된 레플리콘 세포 (s) 로서 형성시켜 제공하였다. 각각의 세포를 EC50 검정을 위하여 384-웰 플레이트 내에 현탁시켰다. 유전자형 3 및 4 에 대한 검정을 수행하기 위하여, Pi-RLuc 리포터를 인코딩하는 NS5A 키메라 유전자형 1b Con1 레플리콘 및 유전자형 3a S52 세포주 NS5A 유전자 또는 유전자형 4a ED43 세포주 NS5A 유전자를 각각, Huh-Lunet 세포 내로 일시적으로 트랜스펙트시키고 (t), 이를 그 후에 384-웰 플레이트 내에 현탁시켰다. 화합물을 DMSO 중에서 농도 10 mM 로 용해시키고, 수작업으로 또는 자동 피펫팅 기기를 사용하여 DMSO 중에 희석하였다. 순차적으로 3-회 희석된 화합물을 세포 배양 매질과 수작업으로 혼합하여 씨딩된 세포에 첨가하거나, 또는 자동화 기기를 사용하여 세포에 직접적으로 첨가하였다. DMSO 를 음성 (용매; 억제제 없음) 대조군으로서 사용하고, 프로테아제 억제제 ITMN-191 를 양성 대조군으로서 농도 >　100 x EC50 로 인큐베이션하였다. 72 시간 후, 세포를 용해시키고 (lysed), 제조업자 (Promega-Madison, WI) 에 의해 권장되는 바와 같이 레닐라 루시페라아제 (Renilla luciferase) 의 활성을 정량화하였다. 비-선형 회귀를 수행하여 EC50 값을 계산하였다.
내성 돌연변이에 대항하는 항바이러스 효능 (EC50) 을 측정하기 위하여 , 내성 돌연변이 (유전자형 1a NS5A 중 M28T, Q30R, Q30H, Q30E, L31M, Y93C, Y93H 및 Y93N, 유전자형 1b NS5A 중 Y93H 및 L31V/Y93H, 및 유전자형 3a NS5A 중 Y93H 포함) 를 부위 특이적 돌연변이유도에 의해 1a Pi-Rluc 또는 1b Pi-Rluc 레플리콘 내에 개별적으로 도입하였다. 내성 돌연변이 각각의 레플리콘 RNA 를 Huh-7-유래 치료된-51 개 세포 내로 일시적으로 트랜스펙트시키고, 항바이러스 효능을 상기 기재된 바와 같이 트랜스펙트된 세포에 대하여 측정하였다.
SD 래트에서의 IV 및 PO 단일 용량 약동학적 연구: 선택된 화합물의 약동학을 수컷 Sprague-Dawley (SD) 래트 (250-300g) 에서 특징화하였다. 본 연구에서, 2 개의 군의 순수종 SD 래트 (군 당 N=3, 밤새 단식시킴) 에게 선택된 화합물을 경정맥을 통해 정맥내 (IV) 주입 (30 분에 걸쳐 1 mg/kg) 또는 경구 위관영양법 (gavage) (2 mg/kg) 으로 제공하였다. 상기 정맥내 (IV) 투여 비히클은 5% 에탄올, 35% 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG　400) 및 60% 물 pH 2.0 이었다. 상기 경구 투여 비히클은 5% 에탄올, 55% PEG 400 및 40% 시트레이트 완충액 pH 2.2 이었다.
일련의 혈액 샘플 (각각, 약 0.3 mL) 을 특정화된 시간 지점에서 경정맥 또는 기타 적합한 정맥으로부터 수집하였다. 상기 IV 주입 군에 대하여, 혈액 샘플을 투여 전 및 주입 시작 후 0.25, 0.48, 0.58, 0.75, 1.5, 3, 6, 8, 12 및 24 시간에서 수집하였다. 상기 경구 투여군에 대하여, 혈액 샘플을 투여 전 및 투여 후 0.25, 0.50, 1, 2, 4, 6, 8, 12 및 24 시간에서 수집하였다. 혈액 샘플을 항-응고제로서 EDTA-K3 를 함유한 Vacutainer™ 내에 수집하고, 약 4℃ 에서 원심분리하여, 플라즈마를 수득하였다. 상기 플라즈마 샘플을 LC/MS/MS 로 분석할 때까지 -20℃ 에서 보관하였다.
이중 질량 분석기가 결합된 고성능 액체 크로마토그래피 (LC/MS/MS) 를 이용한 바이오분석 방법을 래트 플라즈마 내 선택된 화합물의 분석을 위하여 수행하였다. 검출을 선택적 반응 모니터링 (SRM) 을 사용하여 수행하고; 전구체를 나타내는 이온 (M+H)+ 종을 사중극 1 (Q1) 에서 선택하고, 충돌 세포 (Q2) 에서 아르곤 기체와 충돌시켜, 특정 생성물 이온을 생성시킨 후, 이를 사중극 3 (Q3) 에 의해 모니터링하였다. 표준 곡선 및 품질 관리 샘플을 수컷 래트 플라즈마에서 제조하고, 정량적 데이터를 생성하기 위한 시험 샘플과 동일한 방식으로 수행하였다.
약동학적 매개변수를 비구획 약동학적 분석 (Phoenix WinNonlin, version 6.3) 을 사용하여 생성하였다. 정량화의 하한 (LLOQ) 미만의 값을 투여 전의 0 값으로 지정하고, 이후에 누락시키는 것으로 처리하였다. 상기 곡선 하 면적 (AUC) 을 선형 사다리꼴 공식 (linear trapezoidal rule) 을 사용하여 계산하였다. 경구 투여에 따라 플라즈마에서 생성된 상기 화합물 및/또는　대사산물의 곡선 하 면적 (AUC) 을 정맥내 투여에 따라 생성된 것과 비교하여, 경구적 생체이용률 (%F) 을 측정하였다.
[표 1A]
Figure 112014120446354-pct00242
Figure 112014120446354-pct00243
Figure 112014120446354-pct00244
[표 1B]
Figure 112014120446354-pct00245
Figure 112014120446354-pct00246
Figure 112014120446354-pct00247

Claims (33)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure 112019102290110-pct00280

    Figure 112019102290110-pct00281

    Figure 112019102290110-pct00251

    Figure 112019102290110-pct00252

    Figure 112019102290110-pct00253

    Figure 112019102290110-pct00254

    Figure 112019102290110-pct00255

    Figure 112019102290110-pct00256

    Figure 112019102290110-pct00257

    Figure 112019102290110-pct00258

    Figure 112019102290110-pct00259

    Figure 112019102290110-pct00260

    Figure 112019102290110-pct00261

    Figure 112019102290110-pct00262

    Figure 112019102290110-pct00263
  2. 제 1 항에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체, 또는 이들의 조합물을 포함하는, C 형 간염의 예방 또는 치료적 처치에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 경구 투여용으로 제형화된 약학적 조성물.
  4. 제 2 항에 있어서, 정제 형태로 제형화된 약학적 조성물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112019102290110-pct00282

    Figure 112019102290110-pct00283

    Figure 112019102290110-pct00267

    Figure 112019102290110-pct00268

    Figure 112019102290110-pct00269

    Figure 112019102290110-pct00270

    Figure 112019102290110-pct00271

    Figure 112019102290110-pct00272

    Figure 112019102290110-pct00273

    Figure 112019102290110-pct00274

    Figure 112019102290110-pct00275

    Figure 112019102290110-pct00276

    Figure 112019102290110-pct00277

    Figure 112019102290110-pct00278

    Figure 112019102290110-pct00279
  9. 제 8 항에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체, 또는 이들의 조합물을 포함하는, C 형 간염의 예방 또는 치료적 처치에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 경구 투여용으로 제형화된 약학적 조성물.
  11. 제 9 항에 있어서, 정제 형태로 제형화된 약학적 조성물.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이의 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체, 또는 이들의 조합물을 포함하는, C 형 간염의 예방 또는 치료적 처치에 사용하기 위한 경구 투여용으로 제형화된 약학적 조성물
    Figure 112019102290110-pct00284
  18. 제 17 항에 있어서, 정제 형태로 제형화된 약학적 조성물.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 하기 화학식의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체, 또는 이들의 조합물을 포함하는, C 형 간염의 예방 또는 치료적 처치에 사용하기 위한 경구 투여용으로 제형화된 약학적 조성물.
    Figure 112019102290110-pct00285
  25. 제 24 항에 있어서, 정제 형태로 제형화된 약학적 조성물.
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
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