KR20090114398A - (ｅ)-2,6-다이알콕시스티릴 4-치환된 벤질설폰의 비경구 투여용 제형 - Google Patents

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KR20090114398A
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peg
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스탠리 씨 벨
마노 마니아르
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온코노바 테라퓨틱스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 비정상적 세포 증식에 의해 매개되는 이상증상의 예방 및/또는 치료를 위한 아미노 치환된 (e)-2,6-다이알콕시스티릴 4-치환된 벤질설폰 및 그의 나트륨 및 칼륨 염의 비경구 투여용 제형이 제공된다. 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 IIa의 화합물, 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리-옥시에틸렌, 폴리-옥시에틸렌-폴리-옥시프로필렌 공중합체, 폴리글리세롤, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐피리딘 N-옥사이드, 비닐피리딘 N-옥사이드와 비닐피리딘의 공중합체로 필수적으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 수용성 중합체 약 50 중량% 이상을 포함하는 비경구 투여용 조성물이 제공된다:
화학식 I
Figure 112009049746160-PCT00078
화학식 IIa
Figure 112009049746160-PCT00079
.

Description

(Ｅ)-2,6-다이알콕시스티릴 4-치환된 벤질설폰의 비경구 투여용 제형{FORMULATIONS FOR PARENTERAL ADMINISTRATION OF (E)-2,6-DIALKOXYSTYRYL 4-SUBSTITUTED BENZYLSULFONES}
본 발명은 특정 키나아제 억제제의 비경구적 전달용 조성물, 및 암 및 이와 관련된 증식성 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
단백질 티로신 키나아제는 잘 정의된 화학 반응{티로신 잔기의 인산화(phosphorylation)(문헌[Hunter et al., Annu Rev Biochem 54: 897(1985)])}을 촉진시키는 효소이다. 특히 수용체 티로신 키나아제는 이런 키나아제의 기질 도메인에 대한 차단제가 효과적이고 선택적인 항증식제를 수득할 가능성이 있기 때문에 약물 설계에서의 매력적인 표적이다. 단백질 티로신 키나아제 차단제의 항증식제로서의 잠재적 용도는 쿼세틴이 PTK 차단제로서 제안(문헌[Graziani et al., Eur. J. Biochem. 135:583-589(1983)])된 때인 1981년 정도로 일찍 알려졌다.
가장 잘 이해되어진 MAPK 경로는 Ras/Raf/MEK/ERK 키나아제 캐스케이드(cascade)를 구성하는 세포외 신호-조절 키나아제를 포함한다(문헌[Boudewijn et al., Trends Biochem. Sci. 20, 18(1995)]). 이러한 경로가 여러 가지 자극에 의해 활성화되면, MAPK는 핵으로 트랜스로케이션하고 유전자 전사를 활성화시키는 몇몇 전사 인자를 포함하는 다양한 단백질을 인산화시킨다. 이 경로의 반대 조절(negative regulation)은 이러한 반응들의 캐스케이드를 억제시킬 수 있다.
수용체 티로신 키나아제를 표적으로 하고 Ras/Raf/MEK/ERK 키나아제 캐스케이드를 억제시키는 신규의 항암 화학적 치료요법제를 안정화시키는 제형이 필요하다. 일반적으로 종양단백질 및 특히 신호 전달(signal transducing) 단백질은, 세포 증식에 그 활성이 필수적인 하위부류의 단백질을 나타내고 이의 활성이 증식성 질환에서 크게 증폭되기 때문에, 화학요법에서 보다 선택적인 표적이 될 수 있다. 그러나, 신규의 항암 화학요법제는 일반적으로 소수성이며 불안정하므로, 비경구 투여용으로의 저장 및 효능면에서 특히 제형화하기 어렵다.
항암 제형은 증식성 세포 예컨대 암세포의 치사에서의 특정 키나아제 억제제의 효과적 전달 및 필연적 선택을 가능케 할 필요가 있다.
발명의 요약
본 발명은 비정상적 세포 증식에 의해 매개되는 이상증상의 예방 및/또는 치료를 위한 아미노 치환된 (e)-2,6-다이알콕시스티릴 4-치환된 벤질설폰 및 그의 나트륨 및 칼륨 염의 비경구 투여용 제형에 관한 것이다.
유효량의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 IIa의 화합물, 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리-옥시에틸렌, 폴리-옥시에틸렌-폴리-옥시프로필렌 공중합체, 폴리글 리세롤, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐피리딘 N-옥사이드, 비닐피리딘 N-옥사이드와 비닐피리딘의 공중합체로 필수적으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 수용성 중합체 약 25 중량% 이상을 포함하는 비경구 투여용 조성물이 제공된다:
화학식 I
Figure 112009049746160-PCT00001
화학식 IIa
Figure 112009049746160-PCT00002
.
도 1은 (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-카복시메틸아미노-4-메톡시벤질설폰의 나트륨 염(ON 01910.Na)의 합성 방법의 개략적 흐름도를 도시한다.
도 2는 (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-카복시메틸아미노-4-메톡시벤질설폰의 나트륨 염(ON 01910.Na)의 추가의 합성 방법의 개략적 흐름도를 도시한다.
다르게 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되어지는 바와 동일한 의미를 가진다. 본원에 인용된 모든 문헌 및 특허("증식성 질환을 치료하기 위한 치환된 스티릴 벤질설폰"의 명칭을 갖는 미국 특허 제6,486,210호 포함)는 그 전체가 본원에 참고로 인용된다.
이전에 본 출원인이 상기 언급된 공계류 중인 출원에서 개시한 바와 같은, 본 발명의 조성물 및 제형이 기재하고 있는 화합물(즉 아미노 치환된 (e)-2,6-다이알콕시스티릴 4-치환된 벤질설폰(본원에서 "화합물"로서 언급됨))은 포유류 세포 성장에 관련된 병태생리학적 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 귀중한 치료 화합물이다. 그러나, 상기 화합물은 일반적으로 소수성이다. 따라서, 이들 화합물은 비경구 투여용으로의 저장 및 효능면에서 특히 제형화하기 어렵다. 비경구 투여는 예컨대 정맥내, 근육내, 동맥내, 복막내, 비강내, 직장, 질내, 낭내(예컨대 방광으로), 피부내, 국소, 설하 또는 피하 투여를 포함한다. 더욱이, 본원에 기재된 제형 내에서 화합물이 안정화되면 개선된 성질이 제공된다.
I. 구조적 부류(structural genus)
A. 본 발명의 조성물에 사용되는 화합물은 하기 화학식 I의 아미노 치환된 (e)-2,6-다이알콕시스티릴 4-치환된 벤질설폰 또는 이의 염을 포함한다:
Figure 112009049746160-PCT00003
상기 식에서,
X는 하기 (i) 및 (ii)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure 112009049746160-PCT00004
,
X1은 하기 (i), (ii) 및 (iii)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 임의적으로 하나 이상의 화학적 보호기로 보호되고:
Figure 112009049746160-PCT00005
,
g는 0 또는 1이고;
각 M은 독립적으로 (C1-C6)알킬렌-, -(CH2)a-V-(CH2)b-, -(CH2)d-W-(CH2)e- 및 -Z-으로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 연결기이고;
각 y는 독립적으로 0 및 1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 V는 독립적으로 -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)O-, -C(=O)(C1-C6)퍼플루오로알킬렌-, -C(=O)NR4-, -C(=S)NR4- 및 -SO2NR4-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 W는 독립적으로 -NR4-, -O- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 a는 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 b는 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 d는 독립적으로 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 e는 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
-Z-는
Figure 112009049746160-PCT00006
이되, 이때 -Z-의 절대 입체화학적 구조는 D 또는 L, 또는 D와 L의 혼합물이고,
각 Ra는 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, -(CH2)3-NH-C(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, -(CH2)2COOH, -CH2-(2-이미다졸일), -CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-S-CH3, 페닐, CH2-페닐, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-(3-인돌일), -CH2-(4-하이드록시페닐), -CH(CH3)2 및 -CH2-CH3로 이루어진 군으로부터 선택되고, Ra와 R1이 합쳐져서 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고;
각 R1은 독립적으로 -H, 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클릭, 비치환된 헤테로사이클릭, -CO2R5, -C(=O)NR4 2, -CR4R6R7, -C(=NH)-NR4 2, -(C1-C6)퍼플루오로알킬, -CF2Cl, -P(=O)(OR4)2, -OP(=O)(OR4)2 및 1000 미만의 분자량을 갖는 1가 펩티딜 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; 단, y가 0이고 R1이 -CO2R5이면, R5는 -H가 아니고;
각 R2는 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬 및 아릴(C1-C3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의적으로 -R2와 -(M)y-R1이 공유결합되어 치환 또는 비치환된 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클을 형성할 수도 있으며;
각 R3은 독립적으로 -(C1-C6)알킬로부터 선택되고;
각 R4는 독립적으로 -H 및 -(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 R4 및 R1이 동일한 질소 원자에 결합되는 경우, R4와 R1은 합쳐져서 헤테로사이클을 형성할 수 있고; 두 개의 R4 기가 제미널하게(geminally) 동일 질소에 결합되는 경우, 두 개의 R4 기는 합쳐져서 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
각 R5는 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬 및 (C1-C6)아실로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R6은 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, -CO2R5, -C(=O)R7, -OR5, -OC(=O)(CH2)2CO2R5, -SR4, 구아니디노, -NR4 2, -N+R4 3, -N+(CH2CH2OH)3, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R7은 독립적으로 -H, -Ra, 할로겐, -(C1-C6)알킬, -NR4 2 및 2개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q는 독립적으로 -H, -(C1-C6)알콕시, 할로겐, -(C1-C6)알킬 및 -NR4 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1, R2, Ra, R6 및 R7 내에 포함된 치환된 아릴 및 치환된 헤테로사이클릭기에서의 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, -NO2, -C≡N, -CO2R5, -C(=O)O(C1-C3)알킬, -OR5, -(C2-C6)-OH, 포스포네이토, -NR4 2, -NHC(=O)(C1-C6)알킬, 설팜일, -OC(=O)(C1-C3)알킬, -O(C2-C6)-N((C1-C6)알킬)2 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단,
(1) R1이 분자량 1000 미만의 1가 펩티딜 잔기이고, V가 -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)- 또는 -SO2-이고, b가 0인 경우, 상기 펩티딜 잔기는 펩티딜 잔기의 아미노 말단 또는 측쇄 아미노기를 통해 M에 커플링되어 각각 아미드, 티오아미드, 설핀아미드 또는 설폰아미드를 형성하고;
(2) R1이 분자량 1000 미만의 1가 펩티딜 잔기이고, V가 -C(=O)NR3-, -SO2NR3- 또는 -NR4-이고, b가 0인 경우, 상기 펩티딜 잔기는 펩티딜 잔기의 카복시 말단 또는 측쇄 카복실기를 통해 M에 커플링되어 각각 이미드, 설폰이미드 또는 카복사미드를 형성하고;
(3) R1이 분자량 1000 미만의 1가 펩티딜 잔기이고, W가 -S- 또는 -O-이고, d가 0인 경우, 상기 펩티딜 잔기는 펩티딜 잔기의 카복시 말단 또는 측쇄 카복실기를 통해 M에 커플링되어 각각 카보티오산 에스터 또는 카복실 에스터를 형성한다.
본 발명의 하나의 하위-실시양태에 따르면, 하기 정의를 가진 화학식 I의 화합물이 제공된다:
각 V는 독립적으로 -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)NR4-, -C(=S)NR4- 및 -SO2NR4-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
-Z-는
Figure 112009049746160-PCT00007
이되, 이때 -Z-의 절대 입체화학적 구조는 D 또는 L이고,
각 Ra는 독립적으로 -H, -CH3, -(CH2)3-NH-C(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, -(CH2)2COOH, -CH2-(2-이미다졸일), -CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-S-CH3, 페닐, CH2-페닐, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-(3-인돌일), -CH2-(4-하이드록시페닐), -CH(CH3)2 및 -CH2-CH3로 이루어진 군으로부터 선택되고, Ra와 R1이 합쳐져서 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고;
각 R1은 독립적으로 -H, 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클릭, 비치환된 헤테로사이클릭, -CO2R5, -C(=O)NR4 2, -CHR6R7, -C(=NH)-NR4 2 및 1000 미만의 분자량을 갖는 1가 펩티딜 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; 단, y가 0이고 R1이 -CO2R5이면, R5는 -H가 아니고;
각 R6은 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, -CO2R5, -C(=O)R7, -OH, -SR4, -(C1-C3) 알콕시, -(C1-C3)알킬티오, 구아니디노, -NR4 2, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R7은 독립적으로 -H, 할로겐, -(C1-C6)알킬, -NR4 2 및 2개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1, R2, Ra, R6 및 R7 내에 포함된 치환된 아릴 및 치환된 헤테로사이클릭기에서의 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -NO2, -C≡N, -CO2R5, -C(=O)O(C1-C3)알킬, -OH, -(C2-C6)-OH, 포스포네이토, -NR4 2, -NHC(=O)(C1-C6)알킬, 설팜일, -OC(=O)(C1-C3)알킬, -O(C2-C6)-N((C1-C6)알킬)2 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 하위-실시양태에 따르면, 각 V가 독립적으로
Figure 112009049746160-PCT00008
, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)O-, -C(=O)NR4-, -C(=S)NR4- 및 -SO2NR4-로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
보다 바람직한 본 발명의 하위-실시양태에 따르면, 각 V가 독립적으로
Figure 112009049746160-PCT00009
, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)O-, -C(=O)NR4-, -C(=S)NR4- 및 -SO2NR4-로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
발명의 다른 하위-실시양태에 따르면, Z가 L 절대 구조를 갖는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 예컨대 하기 화합물들 및 이들의 염을 포함한다:
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미도]-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(아세톡시아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(트라이에틸암모늄아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-[트라이-(2-하이드록시에틸암모늄)아세트아미도]-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(2-메틸-2-하이드록시프로피온아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(2-메틸-2-아세톡시프로피온아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(2-아세톡시프로피온아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(트라이플루오로아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(트라이플루오로메탄설폰아미도)-4-메톡시벤질설 폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-[3-(3-카복시프로판오일옥시)아세트아미도]-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(포스포네이토아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰, 이나트륨 염;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(메틸카밤오일)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(2,2-다이플루오로말론아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(펜타플루오로프로피온아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-[(메틸-(2,2-다이플루오로)말론아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(2,2-다이플루오로말론아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(다이메틸아미노-α,α-다이플루오로아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰; 및
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(2,2,3,3-테트라플루오로에틸석신아미도)-4-메톡시벤질설폰.
화학식 I의 제 1 실시양태에 따르면,
X는
Figure 112009049746160-PCT00010
이고;
y는 0이고;
R2는 -H이다.
하위-실시양태에 따르면, 하기 화학식 III의 화합물이 제공된다:
Figure 112009049746160-PCT00011
상기 식에서,
g는 0 또는 1이고;
각 R2는 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬 및 아릴(C1-C3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의적으로 -R2와 -(M)y-R1이 공유결합되어 치환 또는 비치환된 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클을 형성할 수도 있으며;
각 R3은 독립적으로 -(C1-C6)알킬로부터 선택되고;
각 R4는 독립적으로 -H 및 -(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q는 독립적으로 -H, -(C1-C6)알콕시, 할로겐, -(C1-C6)알킬 및 -NR4 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1은 하기 (i), (ii) 및 (iii)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 임의적으로 하나 이상의 화학적 보호기로 보호된다:
Figure 112009049746160-PCT00012
.
적합한 보호기는 화학식 III의 3-아미노기를 유도하도록 설계된 반응에 안정할 것이다. 이어서, 임의적으로 상기 보호기는 제거되어 X1을 재생시킨다.
다른 하위-실시양태에 따르면, 하기 화학식 IIIa의 화합물이 제공된다:
Figure 112009049746160-PCT00013
상기 식에서,
X2는 -NO2, 및 화학적 보호기로 임의적으로 보호된 -NH2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 합성 전략은 화학식 IIIa의 3번 위치에서의 1급 또는 2급 아미노기의 유도를 포함한다. 이러한 3-아미노기의 유도는 예컨대 카복사미드, 설폰아미드 알킬 아민, 질소-함유 헤테로사이클, 이민, 구아니딘, 우레아, 아미딘 및 아미노 케톤을 형성하는 반응을 포함한다.
화학식 IIIa의 중간체는 나이트로기 또는 5번 위치에서 보호된 아미노기를 포함한다. 합성 전략에서, 이러한 5-치환기는 제 2의 잠복성 아미노기로서 역할을 한다. 이런 보호기 전략의 사용은 이들 두 아미노기들, 즉 화학식 IIIa의 3-아미노기 및 3-아미노기의 유도 조건에 대해 불활성인 5번 위치에서의 잔기의 차별적 유도를 가능케 한다. 그러므로, 합성 경로는 먼저 3-아미노기를 유도한 후, (a) X2가 보호된 아민인 경우에는 탈보호 또는 (b) X2가 나이트로기인 경우에는 화학적 환원을 통해 5-치환기를 아미노기로 전환시키는 것을 포함한다. 그러므로, 역합성의 관점에서, 상기 합성 경로는, 5번 위치에서의 하나의 아미노기가 (화학적 보호기에 의해 또는 나이트로 산화 상태로 존재함에 의해) 보호되어 3-아미노기의 유도 조건에 대해서는 불활성인, 2개의 아미노기의 차별적 유도를 가능케 한다. 5번 위치 보호된 아민에 대한 적합한 화학적 보호기는 예컨대 벤질, 2,4-다이메톡시-벤질 및 벤질옥시카본일(CBZ)를 포함한다. 유사한 방식으로, X2가 -NO2인 경우, 3-아미노기는 전술된 방식으로 유도될 수 있다. 이어서 -NO2 기는 임의적으로 당업계에 공지된 다양한 절차를 통해 상응하는 5-아미노기로 화학적으로 환원될 수 있다.
이어서, 5-나이트로기의 환원에 의해 또는 보호된 5-아미노 화합물에서 보호기를 제거함에 의해 생성된 5-아미노기가 임의적으로 유도된다. 5-아미노기의 유도는 3-아미노기의 유도와 동일하거나 상이할 수 있다.
전술된 화학식 IIIa의 화합물의 하위-실시양태에 따르면, Q가 -(C1-C6)알콕시인 화합물이 제공된다.
전술된 화학식 IIIa의 화합물의 하위-실시양태에 따르면, Q는 -OCH3이다.
전술된 화학식 IIIa의 화합물의 하위-실시양태에 따르면, R3은 -CH3이다. 이런 화합물의 하나는 (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-4-메톡시-3-아미노-벤질설폰이다.
화학식 I의 제 2 실시양태에 따르면,
X는
Figure 112009049746160-PCT00014
이고;
R2는 -H이고;
y는 0이고;
R1은 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클릭, 비치환된 헤테로사이클릭, -CO2R3, -C(=O)NR4 2, -CHR6R7, -C(=NH)-NR4 2 및 1000 미만의 분자량을 갖는 1가 펩티딜 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 제 3 실시양태에 따르면,
X는
Figure 112009049746160-PCT00015
이고;
y는 1이고;
M은 -(CH2)a-V-(CH2)b-이고;
V는 -C(=O)-이다.
이것의 하위-실시양태에 따르면, 하기 화학식 IV의 화합물 및 그의 염이 제공된다:
Figure 112009049746160-PCT00016
.
바람직한 화학식 IV의 화합물은 예컨대 하기 화합물들 및 이들의 염을 포함한다:
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(카복시아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(3,5-다이나이트로벤즈아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(3,5-다이아미노벤즈아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(클로로아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-[(4-메틸피페라진일)아세트아미도]-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(벤즈아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(4-나이트로벤즈아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(4-아미노벤즈아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(다이메틸아미노아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(하이드록시아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(2-하이드록시프로피온아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(피리디늄-1-일)아세트아미도-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(에틸말론아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(글루타아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(메틸석신아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(석신아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(3-클로로석신아미도)-4-메톡시벤질설폰; 및
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(아미노아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
또는 이와 같은 화합물의 염.
화학식 I의 제 4 실시양태에 따르면,
X는
Figure 112009049746160-PCT00017
이고;
y는 1이고;
M은 -Z-이다.
이것의 하위-실시양태에 따르면, 하기 화학식 V의 화합물 및 그의 염이 제공된다:
Figure 112009049746160-PCT00018
상기 식에서,
각 Ra는 독립적으로 -H, -CH3, -(CH2)3-NH-C(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, -(CH2)2COOH, -CH2-(2-이미다졸일), -CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-S-CH3, 페닐, CH2-페닐, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-(3-인돌일), -CH2-(4-하이드록시페닐), -CH(CH3)2 및 -CH2-CH3로 이루어진 군으로부터 선택되고, Ra와 R1이 합쳐져서 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 화합물을 포함한다.
Ra 및 R1의 합침에 의해 형성된 헤테로사이클릭 고리는 예컨대 피롤리딘, 하이드록시 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘 및 티아졸리딘을 포함한다.
바람직한 화학식 V의 화합물은 예컨대 하기 화합물들 및 이들의 염을 포함한다:
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰-L-라이신아미드;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰-L-세린아미드; 및
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰-D-세린아미드.
화학식 I의 제 5 실시양태에 따르면,
X는
Figure 112009049746160-PCT00019
이고;
y는 1이고;
M은 -(CH2)a-V-(CH2)b-이고;
V는 -SO2-이다.
이것의 하위-실시양태에 따르면, 하기 화학식 VI의 화합물 및 그의 염이 제공된다:
Figure 112009049746160-PCT00020
.
화학식 VI의 화합물은 예컨대 하기 화합물들 및 이들의 염을 포함한다:
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(카복시메틸설팜일)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(4-메톡시벤젠설팜일)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(2,4-다이나이트로벤젠설팜일)-4-메톡시벤질설폰; 및
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(2,4-다이아미노벤젠설팜일)-4-메톡시벤질설폰.
화학식 I의 제 6 실시양태에 따르면,
X는
Figure 112009049746160-PCT00021
이고;
y는 0이고;
R1은 -C(=NH)-NR4 2이다.
이것의 하위-실시양태에 따르면, 하기 화학식 VII의 화합물 및 그의 염이 제공된다:
Figure 112009049746160-PCT00022
.
이런 화합물의 하나는 (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-구아니디노-4-메톡시벤질설폰 또는 그의 염이다.
화학식 I의 제 7 실시양태에 따르면,
X는
Figure 112009049746160-PCT00023
이고;
y는 1이고;
M은 -(C1-C6)알킬렌-이다.
이것의 하위-실시양태에 따르면, 하기 화학식 VIII의 화합물 및 그의 염이 제공된다:
Figure 112009049746160-PCT00024
.
화학식 VIII의 예시적 화합물은 예를 들면 하기 화합물들을 포함한다:
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(N-메틸아미노)-4-메톡시벤질설폰;
라세믹-(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(1-카복시에틸)아미노-4-메톡시벤질설폰;
D-(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(1-카복시에틸)아미노-4-메톡시벤질설폰;
L-(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(1-카복시에틸)아미노-4-메톡시벤질설폰; 및
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(카복시메틸아미노)-4-메톡시벤질설폰;
및 이들의 염.
화학식 I의 제 8 실시양태에 따르면, 하기 화학식 IX의 화합물 및 그의 염이 제공된다:
Figure 112009049746160-PCT00025
.
이런 화합물의 하나는 (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(4-나이트로페닐이미노)-4-메톡시벤질설폰 또는 그의 염이다.
화학식 I의 제 9 실시양태에 따르면,
X는
Figure 112009049746160-PCT00026
이고;
y는 1이고;
M은 -(CH2)a-V-(CH2)b-이고;
V는 -C(=O)NR4-이다.
이것의 하위-실시양태에 따르면, 하기 화학식 X의 화합물 및 그의 염이 제공된다:
Figure 112009049746160-PCT00027
.
화학식 X의 예시적 화합물은 (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-우레이도-4-메톡시벤질설폰 또는 그의 염이다.
화학식 I의 제 10 실시양태에 따르면, 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 염이 제공된다:
Figure 112009049746160-PCT00028
g는 0 또는 1이고;
각 R3은 독립적으로 -(C1-C6)알킬로부터 선택되고;
각 R4는 독립적으로 -H 및 -(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q는 독립적으로 -H, -(C1-C6)알콕시, 할로겐, -(C1-C6)알킬 및 -NR4 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1은 하기 (i), (ii) 및 (iii)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 임의적으로 하나 이상의 화학적 보호기로 보호된다:
Figure 112009049746160-PCT00029
적합한 보호기는 화학식 III의 3-아미노기를 유도하도록 설계된 반응에 안정할 것이다. 이어서 임의적으로 상기 보호기는 제거되어 X1을 재생시킨다.
이것의 하위-실시양태에 따르면, 하기 화학식 IIa의 화합물이 제공된다:
Figure 112009049746160-PCT00030
상기 식에서,
X2는 -NO2, 및 화학적 보호기로 임의적으로 보호된 -NH2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이런 화학식 IIa의 화합물의 하나는 (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-4-메톡시-3-나이트로벤질설폰 또는 그의 염이다.
화학식 I의 제 11 실시양태에 따르면,
X는
Figure 112009049746160-PCT00031
이고;
y는 0이고;
R1은 -CHR6R7이고;
R6은 CO2R5이고;
R7은 Ra이다.
이것의 하위-실시양태에 따르면, 하기 화학식 XX의 화합물 및 그의 염이 제공된다:
Figure 112009049746160-PCT00032
.
예시적인 화학식 XX의 화합물은 (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(1-카복시에틸)아미노-4-메톡시벤질설폰; 및 (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-카복시메틸아미노-4-메톡시벤질설폰; 또는 이의 염이다.
바람직한 화합물은 (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-카복시메틸아미노-4-메톡시벤질설폰의 나트륨 및 칼륨 염이고, 특히 나트륨 염이 바람직하다.
화학식 I의 제 12 실시양태에 따르면,
X는
Figure 112009049746160-PCT00033
이고;
y는 0이고;
M은 -(C1-C6)알킬렌-이다.
이것의 하위-실시양태에 따르면, 하기 화학식 XXI의 화합물 및 그의 염이 제공된다:
Figure 112009049746160-PCT00034
.
예시적인 화학식 XXI의 화합물은 (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(3-카복시프로필아미노)-4-메톡시벤질설폰; 및 (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(2-카복시에틸아미노)-4-메톡시벤질설폰; 또는 이들의 염이다.
본 발명의 조성물에 사용하기 위한 예시적 화합물은 하기 화합물들을 포함한다:
Figure 112009049746160-PCT00035
Figure 112009049746160-PCT00036
Figure 112009049746160-PCT00037
Figure 112009049746160-PCT00038
Figure 112009049746160-PCT00039
Figure 112009049746160-PCT00040
Figure 112009049746160-PCT00041
Figure 112009049746160-PCT00042
Figure 112009049746160-PCT00043
Figure 112009049746160-PCT00044
Figure 112009049746160-PCT00045
Figure 112009049746160-PCT00046
Figure 112009049746160-PCT00047
Figure 112009049746160-PCT00048
Figure 112009049746160-PCT00049
Figure 112009049746160-PCT00050
Figure 112009049746160-PCT00051
이들 화합물의 약리학적 활성 염이 바람직하고, 특히 나트륨(Na) 염이 바람직하다. 개발 화합물 ON 01910.Na(NOVONEXTM)((E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-카복시메틸아미노-4-메톡시벤질설폰)은 암 및 기타 질환 영역에서 적용되는 가장 바람직한 매우 강력한 키나아제 억제제이다. 하기 도시된 화합물의 나트륨 염(또한 ON 01910.Na으로 지정됨) 본 발명의 제형에 사용하기 위한 가장 바람직한 염이다:
Figure 112009049746160-PCT00052
실험식 = C21H24NO8SNa. 분자량 = 473.47. 상기 화합물이 소수성이지만, 상기 도시된 바와 같은 Na 염은 매우 가용성이다. 상기 나트륨 염은 완전 건조 후에 물을 용이하게 흡수하는 회백색 내지 황색의 비정질 고체이다. 약물 물질은 3 몰까지, 예컨대 4몰까지의 물로 수화될 수 있다. 또한 분자는 다른 용매를 사용하여 용매화물을 형성할 수 있다. 도 1, 실시예 I. 예시적 반응공정(ON 01910.Na 임상 물질 합성 방법)을 참조할 것. 합성은 2,4,6-트라이메톡시-벤즈알데히드(중국 장사 후난 신유) 및 3-나이트로-4-메톡시벤질설폰일아세트산(중국 항저우 켐퍼시픽 캄파니)으로써 출발한다.
II. 제형
본 발명의 조성물은 아미노 치환된 (e)-2,6-다이알콕시스티릴 4-치환된 벤질설폰 치환된 화합물의 안정성, 용해도 및 효능을 개선한다. 이들 화합물은 넓은 암 세포 어레이에서 광범위한 활성을 보인다. 암 및 관련 증식성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 비경구 투여에 의한 이들 화합물의 효과적 전달 뿐만 아니라 이들 화합물의 가용화 및 안정화를 제공하는 조성물이 본원에서 제공된다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 본 발명의 조성물을 포유류에 비경구 투여 시에 이를 필요로하는 포유류에게 치료 효과를 제공할 수 있는 본원의 기재 범위 내의 화합물의 양을 의미한다. 본원에 사용된 "치료 효과"라는 용어는 병태생리학적 또는 질병 이상증상 예컨대 비정상적 세포 성장 및/또는 증식과 관련된 질환을 예방, 억제 또는 치료하는 능력을 의미한다.
본원에 기재된 조성물은 일반적으로 본 화합물 중 하나 이상을 약 10 mg/ml 내지 약 400 mg/ml의 범위 내로 포함하도록 제형화된다. 바람직한 본 발명의 조성물은 본 명세서의 범위 내의 화합물 하나 이상을 약 25 mg/ml 내지 약 250 mg/ml의 범위 내의 농도로 포함한다. 본원에 기재된 조성물은 본 명세서의 범위 내의 화합물 중 하나 이상을 약 40 mg/ml 내지 약 200 mg/ml의 범위 내의 농도로 포함한다. 또한 본원에 기재된 조성물은 본 명세서의 범위 내의 화합물 중 하나 이상을 약 50 mg/ml 내지 약 150 mg/ml의 범위 내의 농도로 포함한다. 특히 본원에 기재된 조성물은 본 명세서의 범위 내의 화합물 중 하나 이상을 약 60 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 범위 내의 농도로 포함한다. 본원에 기재된 조성물은 본 명세서의 범위 내의 화합물 중 하나 이상을 약 75 mg/ml의 농도로 포함한다.
일반적으로 본 발명의 조성물은 활성 성분과 함께 제형화되며, 즉 주입 이전에 적합한 비경구용 희석액으로 희석하기 이전에 저장 및 관리를 위한 농축 형태의 화합물로 된다. 단일 투여용량은 일반적으로 임의의 본원에 기재된 조성물 약 1 ml 내지 약 5 ml의 범위 내이다. 3 ml의 개별적 투여용량의 본원에 기재된 조성물이 바람직하다. 상기 투여용량은 예컨대 5 ml 바이알에 포장될 수 있다.
본 발명의 조성물은 투여 이전에 예컨대 약 7 부의 희석제로 희석(7:1)될 수 있다(예컨대 50% PEG 중 75mg/ml인 제형(실시예 II)). 그러나, 사용되는 희석 인자 및 희석제는, 제형 중의 약물의 농도 및 비히클의 조성, 즉 상기 제형이 예컨대 약 25%, 25% 초과(25% 외에 예컨대 약 28%), 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 42.5%, 약 45%, 약 47.5%, 약 50%, 약 52.5%, 약 55%, 약 57.5%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80% 또는 약 100% PEG(뿐만 아니라 이들의 사이 값)을 함유하는지에 의존한다. 그러나, 본 발명의 조성물은 주입 이전에 약 2 부피 내지 약 12 부피의 적합한 비경구용 희석제로 희석될 수 있다. 본 발명의 조성물의 비경구 투여를 위한 최종 희석 생성물은 약 5.0 내지 약 9.0 범위 내의 pH를 가져야 한다. 바람직하게는 상기 비경구 투여용 최종 희석 생성물은 약 7.0 내지 약 7.5 범위 내의 pH를 가져야 한다. 최종 희석 생성물의 pH는 약 7.4가 바람직하다. 투여용 희석 제형의 삼투몰농도(osmolarity)는 거의 약 200 내지 약 400 mOsm/kg 범위 내에 있어야 한다. 투여용 희석 제형의 바람직한 삼투몰농도는 거의 약 270 내지 약 330 mOsm/kg 범위 내에 있어야 한다. 투여용 희석 제형의 바람직한 삼투몰농도는 거의 300 mOsm/kg이어야 한다.
유전 상수
본 발명의 조성물은 통상적인 제형과 비교 시에, 상기에서 구체적으로 기재된 화합물의 용해도 및 안정성을 예상치 못하게 크게 증가시키며, 따라서 비경구 투여 시에 효능 및 치료적 가치를 상당히 증가시키는 것으로 입증되었다. 그러나, 상당한 안정한 효과는 제형 비히클의 유전 상수를 저하시킴으로써 관찰된다. 본원에 기재된 화합물에 대한 용매의 쌍극자 모멘트의 효과가, 상기 화합물의 효과적 비경구 전달용 조성물 제형에서 특히 효능에 대해 특이적 인자인 것으로 밝혀졌다. 이들 화합물들의 전이 상태에서의 활성화된 착체의 안정화에 대한 이온 강도 및 유전 상수의 영향은 효과적 비경구 투여용 조성물의 제형화에서 매우 중요하다.
특히 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 하기 화학식 IIa의 화합물, 또는 그의 약학적으로 유효한 염, 전구약물 또는 대사산물, 및 약 25 중량% 이상(특정한 예시적 실시양태는 약 50 중량%, 예컨대 약 40 중량% 내지 약 60 중량%를 포함한다)의 하나 이상의 수용성 중합체를 포함하는 비경구 투여용 조성물이 제공된다:
화학식 I
Figure 112009049746160-PCT00053
화학식 IIa
Figure 112009049746160-PCT00054
상기 식에서,
X는 하기 (i) 및 (ii)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure 112009049746160-PCT00055
,
X1은 하기 (i), (ii) 및 (iii)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 임의적으로 하나 이상의 화학적 보호기로 보호되고:
Figure 112009049746160-PCT00056
,
g는 0 또는 1이고;
각 M은 독립적으로 (C1-C6)알킬렌-, -(CH2)a-V-(CH2)b-, -(CH2)d-W-(CH2)e- 및 -Z-으로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 연결기이고;
각 y는 독립적으로 0 및 1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 V는 독립적으로 -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)O-, -C(=O)(C1-C6)퍼플루오로알킬렌-, -C(=O)NR4-, -C(=S)NR4- 및 -SO2NR4-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 W는 독립적으로 -NR4-, -O- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 a는 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 b는 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 d는 독립적으로 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 e는 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
-Z-는
Figure 112009049746160-PCT00057
이되, 이때 -Z-의 절대 입체화학적 구조는 D 또는 L, 또는 D와 L의 혼합물이고,
각 Ra는 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, -(CH2)3-NH-C(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, -(CH2)2COOH, -CH2-(2-이미다졸일), -CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-S-CH3, 페닐, CH2-페닐, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-(3-인돌일), -CH2-(4-하이드록시페닐), -CH(CH3)2 및 -CH2-CH3로 이루어진 군으로부터 선택되고, Ra와 R1이 합쳐져서 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며;
각 R1은 독립적으로 -H, 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클릭, 비치환된 헤테로사이클릭, -CO2R5, -C(=O)NR4 2, -CR4R6R7, -C(=NH)-NR4 2, -(C1-C6)퍼플루오로알킬, -CF2Cl, -P(=O)(OR4)2, -OP(=O)(OR4)2 및 1000 미만의 분자량을 갖는 1가 펩티딜 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; 단, y가 0이고 R1이 -CO2R5이면, R5는 -H가 아니고;
각 R2는 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬 및 아릴(C1-C3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의적으로 -R2와 -(M)y-R1이 공유결합되어 치환 또는 비치환된 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클을 형성할 수도 있으며;
각 R3은 독립적으로 -(C1-C6)알킬로부터 선택되고;
각 R4는 독립적으로 -H 및 -(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R5는 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬 및 (C1-C6)아실로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R6은 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, -CO2R5, -C(=O)R7, -OR5, -OC(=O)(CH2)2CO2R5, -SR4, 구아니디노, -NR4 2, -NR4 3 +, -N+(CH2CH2OR5)3, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R7은 독립적으로 -Ra, 할로겐, -NR4 2 및 2개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q는 독립적으로 -H, -(C1-C6)알콕시, 할로겐, -(C1-C6)알킬 및 -NR4 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2는 NO2, 및 화학적 보호기로 임의적으로 보호된 -NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1, R2, Ra, R6 및 R7 내에 포함된 치환된 아릴 및 치환된 헤테로사이클릭기에서의 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -NO2, -C≡N, -CO2R5, -C(=O)O(C1-C3)알킬, -OR5, -(C2-C6)-OH, 포스포네이토, -NR4 2, -NHC(=O)(C1-C6)알킬, 설팜일, -OC(=O)(C1-C3)알킬, -O(C2-C6)-N((C1-C6)알킬)2 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단,
(1) R1이 분자량 1000 미만의 1가 펩티딜 잔기이고, V가 -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)- 또는 -SO2-이고, b가 0인 경우, 상기 펩티딜 잔기는 펩티딜 잔기의 아미노 말단 또는 측쇄 아미노기를 통해 M에 커플링되어 각각 아미드, 티오아미드, 설핀아미드 또는 설폰아미드를 형성하고;
(2) R1이 분자량 1000 미만의 1가 펩티딜 잔기이고, V가 -C(=O)NR3-, -SO2NR3- 또는 -NR4-이고, b가 0인 경우, 상기 펩티딜 잔기는 펩티딜 잔기의 카복시 말단 또는 측쇄 카복실기를 통해 M에 커플링되어 각각 이미드, 설폰이미드 또는 카복사미드를 형성하고;
(3) R1이 분자량 1000 미만의 1가 펩티딜 잔기이고, W가 -S- 또는 -O-이고, d가 0인 경우, 상기 펩티딜 잔기는 펩티딜 잔기의 카복시 말단 또는 측쇄 카복실기를 통해 M에 커플링되어 각각 카보티오산 에스터 또는 카복실 에스터를 형성한다.
본 발명의 조성물에서의 바람직한 제형용 조성물은 하기 화합물들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다:
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미도]-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(아세톡시아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(트라이에틸암모늄아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-[트라이-(2-하이드록시에틸암모늄)아세트아미도]-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(2-메틸-2-하이드록시프로피온아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(2-메틸-2-아세톡시프로피온아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(2-아세톡시프로피온아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(트라이플루오로아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(트라이플루오로메탄설폰아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-[3-(3-카복시프로판오일옥시)아세트아미도]-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(다이에틸포스포네이토아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(포스포네이토아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰, 이나트륨 염;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(메틸카밤오일)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(펜타플루오로프로피온아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-[(메틸-(2,2-다이플루오로)말론아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(2,2-다이플루오로-말론아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(다이메틸아미노-α,α-다이플루오로아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(2,2,3,3-테트라플루오로에틸석신아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)- 2,4,6-트라이메톡시스티릴-4-메톡시-3-아미노벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-4-메톡시-3-나이트로벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(카복시아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(3,5-다이나이트로벤즈아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(3,5-다이아미노벤즈아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(클로로아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-[(4-메틸피페라진일)아세트아미도]-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(벤즈아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(4-나이트로벤즈아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(4-아미노벤즈아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(다이메틸아미노아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(하이드록시아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(2-하이드록시프로피온아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(피리디늄-1-일)아세트아미도-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(에틸말론아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(글루타아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(메틸석신아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(석신아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(3-클로로석신아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(아미노아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰-L-라이신아미드;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰-L-세린아미드;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰-D-세린아미드;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(카복시메틸설팜일)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(4-메톡시벤젠설팜일)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(2,4-다이나이트로벤젠설팜일)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(2,4-다이아미노벤젠설팜일)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-구아니디노-4-메톡시벤질설폰;
라세믹-(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(1-카복시에틸)아미노-4-메톡시벤질설폰;
D-(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(1-카복시에틸)아미노-4-메톡시벤질설폰;
L-(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(1-카복시에틸)아미노-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(카복시메틸아미노)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(N-메틸아미노)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(4-나이트로페닐이미노)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(우레이도)-4-메톡시벤질설폰;
라세믹-(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(1-카복시에틸)아미노-4-메톡시벤질설폰;
D-(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(1-카복시에틸)아미노-4-메톡시벤질설폰;
L-(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(1-카복시에틸)아미노-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-카복시메틸아미노-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(3-카복시프로필아미노)-4-메톡시벤질설폰; 및
(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(2-카복시에틸아미노)-4-메톡시벤질설폰;
및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
본원에서 사용된 용어 "수용성 중합체"는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리-옥시에틸렌, 폴리-옥시에틸렌-폴리-옥시프로필렌 공중합체, 폴리글리세롤, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐피리딘 N-옥사이드, 비닐피리딘 N-옥사이드와 비닐피리딘의 공중합체 등, 뿐만 아니라 이들의 유도체, 및 이들의 조합체를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
폴리-옥시에틸렌 및/또는 폴리-옥시에틸렌-폴리-옥시프로필렌 공중합체는 예컨대 본 발명의 제형에 사용되는 예시적 수용성 중합체이다. 예컨대 폴록사머(Poloxamer) 407(예: Pluronic F 127, Lμtro(등록상표) 마이크로 127) 및/또는 폴록사머 188(예: Pluronic F 68, Lμtro(등록상표) 마이크로 68)은 본 발명의 제형과 독립적으로 또는 조합되어 사용될 수 있는 폴리-옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체이다(미국 뉴저지주 마운트 올리브 소재의 바스프 코포레이션).
보다 낮은 유전 상수가 또한 예기치 못하게, 예를 들면 ON 1910.Na의 안정성을 증진시킨다.
폴리에틸렌 글리콜(PEG)이 바람직한 수용성 중합체이다. 저분자량의 액상 폴리에틸렌글리콜, 예를 들면 PEG 300, PEG 400, PEG 600, 및 PEG 800이, 예를 들면 본 발명의 제형에 독립적으로 또는 서로 조합하여 사용될 수 있는 바람직한 수용성 중합체이다. 특히 PEG 300, PEG 400 및 PEG 600이 바람직하다. 예를 들면 미국 뉴저지주 마운트 올리브 소재의 바스프 코포레이션(BASF Corporation)에서 루트롤(Lutrol)(등록상표) E 300, 루트롤(등록상표) E 400, 및 루트롤(등록상표) E 600을 상업적으로 구입할 수 있다. PEG 400(폴리에틸렌 글리콜 400, 마크로골(Macrogol) 400, PEG 400, 폴리(옥시-1,2-에탄다이일),알파-하이드로-오메가-하이드록시-(CAS No.: 25322-68-3)), 예를 들면 루트롤(등록상표) E 400이 가장 바람직하다.
본 발명의 조성물은 상기 수용성 중합체가 PEG 300, PEG 400, PEG 600 및 PEG 800으로 본질적으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것이 바람직하다. 본원에 구체적으로 열거되어 있지는 않지만, 실질적으로 동일하거나 아니면 PEG의 특성 범위내에 드는 PEG 생성물을 본 발명의 조성물에 사용할 수도 있다.
본원에 기술된 화합물 또는 그의 약학적으로 유효한 염, 전구약물 또는 대사산물의 비경구 투여용 수성 조성물이 제공되며, 이는 비경구 투여용으로 희석되기 전에 하나 이상의 수용성 중합체를 약 25 중량% 이상 포함한다. 본 발명의 수성 조성물은 약 25 중량% 이상의 하나 이상의 수용성 중합체를 포함한다. 본원에 기술된 본 발명의 실시양태 조성물은 하나 이상의 수용성 중합체를 약 25 중량%, 약 30 중량%, 약 35 중량%, 약 40 중량%, 약 42.5 중량%, 약 45 중량%, 약 47.5 중량%, 약 50 중량%, 약 52.5 중량%, 약 55 중량%, 약 57.5 중량%, 약 60 중량%, 약 65 중량%, 약 70 중량%, 약 75 중량%, 약 80 중량% 또는 약 100 중량%(뿐만아니라, 이들 사이의 값들)로 포함한다. 비경구 투여용으로 희석하기 전의 본 발명의 조성물은 약 pH 8 내지 약 pH 14 범위의 pH를 갖는다. 본원에 기술된 제형 조성물 실시양태는 특히, 예를 들면 약 8, 약 8.5, 약 9, 약 9.25, 약 9.5, 약 9.75, 약 10, 약 10.25, 약 10.5, 약 10.75, 약 11, 약 11.25, 약 11.5, 약 11.75, 약 12, 약 12.25, 약 12.5, 약 12.75, 약 13, 약 13.25, 약 13.75, 및 약 14의 pH 값(뿐만아니라, 이들 사이의 값들)을 나타낸다. 일반적으로 pH가 더 높을수록 제형이 더 안정할 것이다. 본 발명의 수성 조성물은 일반적으로, 유효량의 하나 이상의 본원에 기술된 화합물, 하나 이상의 수용성 중합체, 물 및 완충제를 포함한다. 상기 완충제의 강도가 중요하다. 완충제 강도가 높을수록 pH 변화에 내성이 있다. 따라서, 완충제 강도가 높을수록 제형이 더 안정할 것이다. 완충제 강도(strength)를 증가시키는 수단, 예를 들면 완충제 몰농도의 점증적인 증가는 제형 분야에 널리 알려져 있다. 바람직한 완충제는 일반적으로, 생리학적으로 허용가능한 완충제들, 예를 들면 피리딘(pKa - 5.23), 피페라진(5.55), MES(6.21), BIS-TRIS(6.46), ADA(6.62), ACES(6.91), PIPES(7.1), 포스페이트(7.2), BES(7.26), MOPS(7.31), TES(7.61), TRIS(8.06), 에탄올아민(9.5) 및 비경구투여 제형 분야에 공지공용되는 다른 완충제(이들로 국한되지 않음)로 이루어진 군 중에서 선택된다. 본 발명의 조성물에 사용하기에 바람직한 완충제는 포스페이트가다. 그러나, 상기 완충제는 제형을 등장성(isoosmotic)으로 만들기 위해 추가의 장성 조절물질(tonicity agent)을 함유할 수도 있다. 상기 장성 조절물질의 예로는 염화나트륨, 만니톨, 글루코스, 덱스트로스 및 당분야에 공지된 유사한 물질이 포함된다. 예를 들면 약 11의 보다 높은 pH를 가진 본 발명의 수성 조성물은 일반적으로 본원에 기술된 화합물의 보다 높은 안정성을 제공한다. 본원에 기술된 상기 제형의 특정 실시양태는 약 11 내지 약 14의 pH를 나타낸다. 예를 들면, 본원에 기술된 특정 제형은 약 10.6 내지 약 13.6의 pH를 나타낸다. 하나 이상의 본원에 기술된 화합물 유효량 및 하나 이상의 수용성 중합체 약 25 중량% 이상을 포함하는 본 발명의 수성 조성물이 바람직하다. 하나 이상의 본원에 기술된 화합물 유효량 및 하나 이상의 수용성 중합체 약 40 중량% 이상, 예를 들면 약 42.5 중량%, 약 45 중량%, 약 47.5 중량%, 약 50 중량%, 약 52.5 중량%, 약 55 중량%, 약 57.5 중량%, 약 60 중량%, 약 65 중량%, 약 70 중량%, 약 75 중량%를 포함하는 본 발명의 수성 조성물이 또한 바람직하다. 본 발명의 수성 조성물은, 하나 이상의 본원에 기술된 화합물 유효량 및 하나 이상의 수용성 중합체 약 32.5 중량% 이상을 포함하는 것이 바람직하다. 본 발명의 수성 조성물은, 하나 이상의 본원에 기술된 화합물 유효량 및 하나 이상의 수용성 중합체 약 55 중량% 이상을 포함하는 것이 더욱 바람직하다. 본 발명의 수성 조성물은, 하나 이상의 본원에 기술된 화합물 유효량 및 하나 이상의 수용성 중합체 약 93 중량% 이상을 포함할 수 있다. 본 발명의 수성 조성물은 PEG 400을 포함하는 것이 바람직하다. 본 발명의 수성 조성물은, 높은 pH(약 8 내지 약 14의 pH)를 갖고 하나 이상의 본원에 기술된 화합물 및/또는 그의 약학적으로 유효한 염, 전구약물 또는 대사산물 유효량 및 PEG 400 약 40 중량% 이상을 포함하는 것이 특히 바람직하다.
제형에 대한 실험 결과는, PEG 400의 존재하에 예를 들면 (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-카복시메틸아미노-4-메톡시벤질설폰(ON 01910.Na)의 안정성이 개선됨을 입증한다. 상기 안정성은, 수성상의 pH를 약 10 내지 약 13 범위로 높임으로써 더욱 증가되고, 상기 수성상이 완충되는 경우 더욱 증가된다. 제형 개발 노력의 결과, pH 10의 50% PEG-400 제형이 냉동하에 적합한 안정성을 제공하는 것으로 결정되었다. 장기 안정성을 위해서는 더 높은 pH가 바람직하다. 최종 제형에 약 75 mg/ml의 약물을 함유하도록 제형들을 제조하였다. 0.016M 포스페이트 완충액(이염기성 나트륨 포스페이트)(pH 10)에 50% PEG-400을 함유하는 (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-카복시메틸아미노-4-메톡시벤질설폰(ON 01910.Na)의 실질적으로 안정한 제형의 예가 실시예 II에 제공되어 있다. 상기 예시적 제형은 0.016M 포스페이트 완충액(pH 10)중의 50% PEG-400, 75 mg/ml의 (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-카복시메틸아미노-4-메톡시벤질설폰(ON 01910.Na)을 포함한다. 이 생성물을 예를 들면 0.00025M 인산으로 1:7로 희석하여 pH 7.4 및 약 300 mOsm/kg의 삼투몰농도(osmolarity)를 가진 생성물을 수득한다.
그러나, 본 발명의 조성물을 제형화하는데 있어서 물은 필수적인 요소가 아니다. 상기 제형의 담체(vehicle)의 유전상수를 낮춤으로써 극적인 안정화 효과가 예기치 못하게 관찰된다 (실시예 III 참조). 예를 들면 100% PEG-400을 기초로 저장안정성 있는 제형이 개발되었으며, 이는 본원에서 통상의 제형에 비해 상당히 큰 안정성을 갖는 것으로 입증된다 (실시예 IV 참조). 따라서, 본 발명의 바람직한 조성물은 하나 이상의 본원에 기술된 화합물 및/또는 그의 약학적으로 유효한 염, 전구약물 또는 대사산물 유효량, 및 하나 이상의 수용성 중합체로 본질적으로 구성된다. 본 발명의 조성물은, 예를 들면 하나 이상의 본원에 기술된 화합물 및/또는 그의 약학적으로 유효한 염, 전구약물 또는 대사산물 유효량, 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리-옥시에틸렌, 폴리-옥시에틸렌-폴리-옥시프로필렌 공중합체, 폴리글리세롤, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐피리딘 N-옥사이드, 비닐피리딘 N-옥사이드와 비닐피리딘의 공중합체로 본질적으로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 수용성 중합체로 본질적으로 구성된다. 앞에서 기재한 바와 같이, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)들, 특히 PEG 400이 바람직한 수용성 중합체이다. 따라서, 본 발명의 바람직한 조성물은 하나 이상의 본원에 기술된 화합물 및/또는 그의 약학적으로 유효한 염, 전구약물 또는 대사산물 유효량, 및 PEG 400으로 본질적으로 구성된다. 본원에 기술된 화합물, 예를 들면 ON 01910.Na는 예를 들면 약 25% 내지 100%의 PEG 400 범위내에서 제형화될 수 있다. 본 발명의 바람직한 조성물은, 하나 이상의 아미노-치환된 (E)-2,6-다이알콕시스티릴 4-치환된 벤질설폰, 예를 들면 ON 01910.Na 및 약 35% 내지 약 65%의 PEG 400을 포함한다.
본 발명의 예시적 조성물은 100% PEG-400 (NF 등급)중의 75 mg/ml의 (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-카복시메틸아미노-4-메톡시벤질설폰의 나트륨 염(ON 01910.Na)이다. 상기 조성물의 단일 투여용량은 일반적으로 약 1 ml 내지 약 3 ml 범위내의 제형이다. 예를 들면 멸균 제형 1.5 ml를 멸균된 5 ml의 바이알(vial)에 포장한다. 이 제형은 100% PEG-400 중에 중량 기준으로 약 6.5 중량%의 (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-카복시메틸아미노-4-메톡시벤질설폰의 나트륨 염(ON 01910.Na)을 포함한다. 예를 들어 (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-카복시메틸아미노-4-메톡시벤질설폰(ON 01910.Na) 주사 조성물은 투명한 황색 점성 용액이다. 이는, 주입전에 적합한 비경구용 희석제로 희석을 하도록 의도된 비수성 용액으로서 공급된다. 멸균된 비-발열성 용액의 각각의 ml는 폴리에틸렌 글리콜(400) (NF 등급)에 75 mg의 (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-카복시메틸아미노-4-메톡시벤질설폰(ON 01910.Na)을 포함하며, 4주 이상동안 40 ℃ 이하에서 안정하다.
그러나 이 제형은 최근에 1년 이상 동안 저장-안정성이 있음이 입증되었다.
ON 01910.Na의 바람직한 제형의 안전성 및 효능
(상(phase) I 임상 연구)
이 제형의 안전성 및 효능을 예를 들면 미국 메릴랜드주 발티모어 소재의 존스 홉킨스 시드니 킴멜 암 센타에서 상 I 임상 연구, 즉 "진행된 고형 종양을 가진 환자에 있어서의 2시간 정맥내 주입에 의한 ON 01910.Na의 상 I 투여용량 증가 연구"로 시험한다 (U.S. FDA IND #66,780). 이 연구의 목적은 최대 허용 투여용량(MTD) 및 추가의 임상 연구를 위한 권고 투여용량의 확인을 포함한다. 상기 연구의 추가의 목적은 안전성 프로파일을 확립하는 것, 즉 임의의 독성을 관찰하는 것이다. 이 연구에서 환자는, 통상의 치료가 실패하였거나 또는 승인된 치료법이 존재하지 않는 진행된 고형 종양을 갖는다. 상기 연구의 목적은 특히 효능(항암 효과)을 관찰하는 것이다.
상기 환자에게 3주 동안 1주당 2회 2시간의 시간에 걸쳐 ON 01910.Na 약물의 본원에 기술된 바람직한 제형(정맥내 투여 용액으로 적절히 희석됨)을 투여한다. 이어서, 상기 환자를 10일 동안 관찰하여 4주 처리 사이클을 구성한다. 상기 환자가 약물 관련 독성을 갖지 않고 그 질병이 진행되지 않으면, 추가의 처리 사이클로 계속 처리할 수 있다.
이 연구는 80 mg/환자의 제1 개시 투여용량 수준으로 한 명의 환자로부터 개시하였다. 첫번째의 4주 사이클에서 2등급 또는 더 나쁜 약물-관련 독성(부작용)이 없으면, 또 한명의 환자에게 그 다음의 더 높은 투여용량 수준으로 투여할 수 있다. 첫 번째 환자에게 2004년 8월 3일자로 80 mg/환자로 투여하였다. 이어서, 7명의 환자들을 시험리스트에 올려, 증가하는 투여용량 수준, 즉 160, 320, 480, 800, 1280 및 가장 최근에는 2080 mg/환자로 처리하였다. 각 경우, 2등급 또는 더 나쁜 독성이 없었으며, 8번째 환자가 곧 시험리스트에 오를 것이며 예를 들어 3120 mg으로 처리될 것이다.
현행 연구는, 예를 들어 ON 01910.Na은 상기 제형으로 3주 동안 1주당 2회 2시간 주입으로 정맥내 주사(iv)하고 후속 10일간은 투여하지 않는 4주 사이클 처리시에, 적어도, 2080 mg 이하의 투여용량에서 안전하게 투여할 수 있음을 입증한다. 이 제형의 효능은, 예를 들면 많은 마우스 이종이식 임상전 실험실 실험에서 관찰되었다.
따라서, 본 발명의 예시적 조성물은 약 6 내지 약 7 중량%의 (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-카복시메틸아미노-4-메톡시벤질설폰(ON 01910.Na) 및 약 35 내지 약 65 중량%의 PEG-400(NF 등급)을 포함한다. 본 발명의 바람직한 조성물은 약 4 내지 약 10 중량%의 하나 이상의 본원에 기술된 화합물 및/또는 약학적으로 유효한 양의 상기 화합물의 염, 전구약물 또는 대사산물, 및 약 35 내지 약 65 중량%의 PEG-400 (NF 등급)을 포함한다. 본 발명의 특히 바람직한 조성물은 약 5 내지 약 8 중량%의 하나 이상의 본원에 기술된 화합물 및/또는 약학적으로 유효한 양의 상기 화합물의 염, 전구약물 또는 대사산물, 및 약 40 내지 약 60 중량%의 PEG-400 (NF 등급)을 포함한다. 본 발명의 바람직한 조성물은 약 6 내지 약 7 중량%의 하나 이상의 본원에 기술된 화합물 및/또는 약학적으로 유효한 양의 상기 화합물의 염, 전구약물 또는 대사산물, 및 약 45 내지 약 55 중량%의 PEG-400 (NF 등급)을 포함한다.
III. 사용 방법
본 발명의 조성물 유효량을 포유동물에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함하는, 병태생리학적 이상증상의 예방 및/또는 치료 방법이 제공된다. 본 발명의 조성물 유효량을 포유동물에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함하는, 비정상적 세포 성장에 의해 매개되는 병태생리학적 이상증상의 예방 및/또는 치료 방법이 제공된다. 본 발명의 조성물 유효량을 치료적 개입이 필요한 포유동물에게 비경구적으로 투여하여 병태생리학적 이상증상을 제어하는 것을 포함하며 비정상적 세포 성장이 제어되는, 비정상적 세포 성장에 의해 매개되는 병태생리학적 이상증상의 예방 및/또는 치료 방법이 제공된다.
ON 1910 및 본원에 기술된 기타 화합물은 예를 들면 화학적 치료요법제와 함께 사용시 강한 상승효과를 나타내어 종양의 완전한 퇴화를 유도한다.
암으로 고통받는 환자에게 본 발명의 조성물 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에 있어서 종양 세포의 성장을 억제하는 방법이 제공된다. 본 발명의 조성물은 세포 사멸을 유도함으로써 종양 세포의 증식을 억제한다. 본원에 기술된 조성물은 특히, 적어도 하기 조직학적 아형의 암에서 1차 또는 전이형 종양 또는 신생 세포를 죽이는데 유용하다: 육종(중배엽 기원의 결합 조직 및 기타 조직의 암); 흑색종(착색된 멜라닌 형성세포로부터 유도되는 암); 칼시노마(상피 기원의 암); 아데노칼시노마(선 상피 기원의 암); 신경 유래의 암(신경교증/신경교아종 및 성상세포종); 및 혈액 종양 형성, 예를 들면 백혈병 및 임파종(예컨대, 급성 임파 세균발육성 백혈병, 만성 임파구 백혈병 및 만성 골수 백혈병). 본 발명의 조성물은 조직학적 아형에 관계없이 적어도 하기 기관 또는 조직에 그 기원을 갖는 암에서 1차 또는 전이형 종양 또는 신생 세포를 제거한다: 유방; 남성 및 여성의 비뇨생식 시스템(예컨대, 수뇨관, 방광, 전립선, 고환, 난소, 자궁경부, 자궁, 질)의 조직; 폐; 위장관 시스템(예컨대, 위, 대장 및 소장, 결장, 직장)의 조직; 외 분비선, 예를 들면 췌장 및 부신; 입 및 식도의 조직; 뇌 및 척수 조직; 신장(신장부); 췌장; 간담즙분비 시스템(예컨대, 간, 쓸개); 임파 시스템; 평활근 및 힘줄 근; 뼈 및 골수; 피부; 및 눈의 조직. 상기 조성물은 또한 비-암 증식성 질환의 치료에 유용하다. 비-암 증식성 질환은 양성 표현형(benign phenotype)을 가진 세포의 억제되지 않는 성장을 특징으로 하며, 이는 세포가 성장시 단지 정상적인 제어만 되지 않는 것이며 전이할 수는 없음을 의미한다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 비-암 증식성 질환으로는 하기 질환들이 포함되며, 이에 국한되는 것은 아니다: 신생 혈관종증; 2차 전이성 다발성 경화증; 만성 전이성 골수퇴행성 질환; 신경섬유종증; 신경절 신경종증; 켈로이드 형성; 골 파젯(Paget) 병, 세포성 섬유증 질환(예컨대, 유방 또는 자궁의), 유육종증; 페로니(Peronies) 및 듀퓨트렌(Duputren's) 섬유증, 간경변, 아테롬성 동맥경화증 및 근육 재협착.
본 발명의 조성물로 처리된 종양 세포는 세포 사이클의 G2/M 상(phase)에서 축적된다. 세포는 G2/M 상을 벗어날 때 세포자멸(apoptosis)를 겪는다. 본 발명의 조성물로 정상 세포를 처리하는 것은 세포자멸을 야기하지 않는다.
실시예 I: 상 I 임상 시험용 ON 01910.Na 약 500g의 제조를 위한 합성 공정
1. (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3'-나이트로-4'-메톡시벤질설폰(2)(TNMBS)
우선, 2,4,6-트라이메톡시벤즈알데하이드(TMBA)를 3-나이트로-4-메톡시벤질설포닐아세트산(NBSA)로 축합시킨다: 기계적 교반기 어셈블리, 응축기 및 질소용 기체 주입 어댑터가 구비된 적절한 크기의 유리 반응 플라스크에 1.2 당량의 2,4,6-트라이메톡시벤즈알데하이드를 부가한다. 플라스크를 교반하기 시작하고, 이어서 상기 플라스크에, 가해질 3-나이트로-4-메톡시벤질설포닌아세트산 중량(g)의 7배에 해당되는 부피의 톨루엔을 가한다. (NBSA의 몰수 X 102.09 g/몰) 값의 4배량에 해당되는 아세트산(g)을 부가한다. 1.2 당량의 NBSA를 가함으로써 원료 첨가를 마친다. 상기 플라스크의 반응물들을 가열환류시킴으로써 상기 원료들의 축합을 개시하고, 상기 환류를, 박층 크로마토그래피로 확인시 반응 혼합물로부터 TMBA가 소진되었음을 나타낼 때까지 최소한 5시간 동안 유지한다.
이어서, 반응 마무리작업 및 생성물 단리를 완결한다: 상기 반응 혼합물을 약 65℃로 냉각하고, 감압하에 회전식 증발기를 이용하여 반응 혼합물 부피를 원래 부피의 약 35%로 감소시킨다. 빈 반응 플라스크에 상기 반응에 사용된 NBSA의 양(g)의 7배에 해당되는 부피의 에탄올을 부가한다. 역시 교반을 시작하고, 상기 감소된 부피의 반응 혼합물을 상기 에탄올에 서서히 가한다. 표제 중간체(2)가 침전되며 최소 1시간동안 교반한다. 생성된 고체를 여과하고 여과 케이크를 적절한 양의 에탄올로 세척한다. 습윤 여과 케이크를 진공하에 최소 8시간 동안 25℃에서 1차 건조시킨 다음 적어도 8시간의 건조 시간 동안 50℃에서 후속 건조시킨다.
하기 방법으로 정제를 수행한다: 교반기, 응축기 및 기체 주입 어댑터가 구비된 적절한 크기의 플라스크에 상기 조 생성물(2)를 부가한다. 이어서, 상기 축합 반응에 사용된 NBSA g수의 2배에 해당되는 부피의 에틸 아세테이트를 가한 다음, 상기 축합 반응에 사용된 NBSA g수에 해당되는 부피의 아세토니트릴을 가한다. 이 혼합물을 교반하고 최소 0.5 시간 동안 가열환류하고, 이어서 최소 8시간 동안 주위 온도로 냉각시킨다. 정제된 생성물을 여과하고 에틸 아세테이트로 세척한 후 진공하에 50℃에서 최소 12시간 동안 건조시킨다. 중간체 TNMBS(2)의 수율은 약 33%이다.
2. (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3'-아미노-4'-메톡시벤질설폰(3)(01500)
상기 반응기에 반응물들을 부가하여 환원을 수행한다: 기계적 교반기, 기체 주입 어댑터 및 버블러가 구비된 적절한 크기의 반응 플라스크를 상기 환원 반응에 사용한다. 상기 반응 플라스크에 1 당량의 TNMBS 및 이 반응에 사용되는 TNMBS 중량의 10배에 해당되는 부피(ml)의 아세트산을 부가한다. 이어서, 교반을 시작한다. 상기 반응기에, 소정량(4.5 당량)의 아연 분말을, 온도가 40℃ ± 5℃로 유지되도록 소량씩 서서히 가한다. 박층 크로마토그래피가 TNMBS 반응물이 소진되었음을 나타낼 때까지, 이 온도에서 반응을 계속한다. 이어서, 상기 반응을 종결한다.
반응 완료후 생성물의 단리를 수행한다: 반응 혼합물을 셀라이트 케이크를 통해 여과하여 미반응 아연 분말을 제거한다. 이 여과 케이크를 소정량의 아세트산 및 에틸 아세테이트로 세척하여 상기 여과 케이크로부터 생성물을 세정한다. 별도의 조작으로서, 상기 여과 케이크를 물로 켄칭(quenching)시켜 유해한 폐기물로 폐기한다. 여액을, 회전식 증발기 상에서 약 40℃에서 진공하에 원래 부피의 30%로 농축시킨다. 이 조작 완결시, 상기 농축된 여액을 함유하는 반응기에, TNMBS 중량의 18배에 해당되는 부피의 물을 서서히 가한다. 상기 반응기를 약 10 ℃로 냉각하여 표제 중간체(3)의 아세트산염의 중화 준비를 한다. 상기 반응 혼합물을 20℃ 이하의 온도로 유지하면서 10N 수산화 나트륨으로 pH 7.5 내지 8.5로 염기성화한다. 이 과정 중에 유리 아민이 침전되며, 생성 혼합물을 최소 3시간 동안 교반하여 침전을 완결시킨다. 생성된 고체를 여과하고 조 생성물을 물로 세정한 다음 헵탄으로 세정한다. 상기 고체를 진공 오븐 중에서 25℃에서 최소 8시간 동안 건조시킨다. 이어서, 8시간 동안 50℃에서 더 건조시킨다.
실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 상기 조 ON 01500(3)의 일차적인 정제를 수행한다: 큰 여과기 깔때기에, 다이클로로메탄에 슬러리화된 4000 g의 실리카 겔을 충전한다. 상기 조 ON 01500을 최대 850 g 칭량하여 이를 최소량의 다이클로로메탄에 용해시킨다. 상기 실리카 겔 컬럼의 상부에 상기 용액을 조심시럽게 가하여 실리카 겔 층(bed)이 교란되지 않도록 한다. 한 장의 여과지로 덮어서 추가의 교란을 방지한다. 상기 중간체와 불순물의 혼합물을 다이클로로메탄으로 용리시켜 순전히 조 ON 01500에 해당되는 분획을 수집한다. 박층 크로마토그래피에 의해 각각의 분획을 ON 01500 함량에 대해 모니터링한다. 이어서, 상기 컬럼상의 물질을 다이클로로메탄 중의 1% 메탄올로 용리시킨 후, 상기 컬럼으로부터 모든 물질이 제거될 때까지 2% 메탄올, 3% 메탄올 및 5% 메탄올로 용리시킨다. 사용된 실리카 겔 폐기물은 폐기시킨다. 단지 ON 01500만을 함유하는 분획들을 합하여, 35℃의 욕 온도에서 회전식 증발기를 사용하여 농축시킨다.
상기 조 ON 01500(3)을 하기와 같이 추가로 정제한다: 교반을 용이하게 하기 위한 회전식 증발기 플라스크를 사용함으로써, 상기 조 ON 01500(3)을, TNMBS(2)의 원래 중량의 3배에 해당되는 부피의 에틸 아세테이트로 슬러리화한다. 주위 압력에서 회전 조건하에, 상기 플라스크를 가열하여 상기 용액을 환류시키고, 이 조작을 최소 0.5 시간동안 유지한다. 상기 용액을 최소 8 시간동안 교반하면서 실온으로 냉각한다. 고체를 여과하고 여과 케이크를 추가의 에틸 아세테이트로 세정하여 상기 케이크로부터 모액을 제거한다. 정제된 생성물을 진공 오븐 중에서 50℃에서 최소 8시간 동안 완전 진공하에 건조시킨다. ON 01500의 수율은 상기 공정의 이 단계에 대해 약 45%이다. 상기 ON 01500은 다음 단계로 진행되기 전에 95% 이상의 순도를 가져야 한다.
3. 메틸-{N-[2-메톡시-5-메틸렌(2',4',6'-트라이메톡시스티릴설포닐)페닐]아미노}아세테이트(4) (이 물질은 ON 01910에 대한 중간체 에스터임(명명이 상이함))
교반기 및 첨가 깔때기가 구비된 적절한 크기의 반응 플라스크에 첨가 깔때기를 통해 ON01500(3)을 가한다. 이어서, 아세트산 나트륨(상기 중간체 당량당 3당량)을 가한 후, ON 01500 중량의 6배에 해당되는 양의 에탄올(ml)을 가한다. UHP 질소를 사용하여 상기 반응기로부터 공기를 퍼징시킨다. 상기 반응기에 메틸 브로모아세테이트(ON 01500 당량당 1.5 당량)를 가한 후 요오드화 나트륨(ON 01500 당량당 1.1 당량)을 가한다. 교반된 반응 혼합물을 최소 4시간 동안 가열환류시킨다. 박층 크로마토그래피로 반응의 완결을 모니터링한다. 반응 완결시, 상기 혼합물을 60℃로 냉각하고, 상기 혼합물을 40℃의 욕 온도에서 회전식 증발기를 사용하여 그의 원래 부피의 약 30% 까지 농축시킨다.
이어서, 메틸 에스터(4)의 단리를 완결한다: 상기 조 혼합물을 상기 반응 플라스크로 되돌려보내고, 상기 반응에 사용된 ON 01500(3)의 중량의 12배에 해당되는 물(WFI등급)을 서서히 가한다. 생성된 슬러리를 최소 8시간 동안 교반한다. 생성된 고체를 테이블탑(tabletop) 여과기 및 테플론 여과기 포(filter cloth)를 통해 여과한다. 여과 케이크를 추가의 WFI 및 헵탄으로 세척한다. 단리된 메틸 에스터(4)를 건조 팬 상에 위치시키고 알루미늄 호일로 덮어 진공 오븐 중에서 최소 8시간 동안 50℃에서 건조시킨다. 이 단계의 수율은 70%이다.
4. {N-[2-메톡시-5-메틸렌(2',4',6'-트라이메톡시스티릴설포닐)-페닐]아미노}아세트산 나트륨염(5) (ON 01910.Na)
교반기, 응축기 및 질소 버블러가 구비된 적절한 크기의 반응 플라스크에 적절한 양의 상기 단계에서 제조한 메틸 에스터(4)를 부가한다. 상기 (4)의 중량의 6.6배에 해당되는 부피의 에탄올(ml)를 상기 플라스크에 가한다. 상기 플라스크를 질소로 퍼징시키고, 상기 (4)의 중량의 3.3배에 해당되는 물(WFI)을 가한다. 상기 반응 플라스크에, 수산화나트륨 펠렛 1.05 당량을 교반하면서 서서히 가한다. 상기 교반을 주위 온도에서 최소 12시간 동안 계속한다. 비누화의 완결은 박층 크로마토그래피를 사용하여 상기 (4)의 소진으로 결정한다. 상기 반응이 완결되면, 상기 혼합물을 여과하여 기타 고체를 제거하고, ON 01910.Na(5)의 단리를 위해 여액을 저장한다.
하기 방법으로 생성물 정제를 수행한다: 상기 여액을 회전식 증발기에 부가 하고, 40℃로 설정된 욕조를 사용하여 그 부피를 원래 부피의 약 20%로 감소시킨다. 잔사를, 상기 조 (5)를 용해시키고 전달을 용이하게 하도록 메틸 에스터(4)의 중량의 3배에 해당되는 물(WFI)를 사용하여, 교반기 어셈블리가 구비된 적절한 크기의 반응 플라스크에 부가한다. 상기 (4)의 중량의 4배에 해당되는 메틸 t-부틸 에터(ml)를 가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 세게 교반한다. 교반을 중단하고, 최소 20분 동안 상들을 분할시킨다. 유기상을 제거하고 수성상을 상술한 방식으로 2회 더 추출한다. 생성물을 함유하는 수성 부분을 여과시켜 기타 고체를 제거하고, 상기 고체를 추가의 WFI로 세척한다.
상기 정제 과정에 이어 생성물 단리를 수행한다: 여과된 수용액을 40℃의 욕 온도를 가진 회전식 증발기로 보내어, 생성 고체가 건조 상태이면서 이송가능할 때까지(최소 24시간 동안) 1차로는 대기압에서 그 다음에는 고진공 하에 용매를 제거한다.
하기 방식으로 상기 ON 01910.Na(5)의 정제/결정화를 수행한다: 상기로부터의 조 고체(5)를, 교반기 어셈블리 및 질소 공급물이 구비된 반응 플라스크로 질소 퍼징하에 전달한다. 상기 조 고체(5)를 상기 플라스크에 전달하고 상기 조 고체(5)의 중량의 2.5배에 해당되는 WFI(ml)를 가한다. 생성 용액을 약 43℃로 가열한 후, 상기 용액이 흐려지고 그 흐림이 지속될 때까지 이소프로판올을 서서히 가한다. (대략 12 내지 15 ml/g의 조 생성물이 필요하다.) 교반을 계속한다. 오일성 잔사가 존재하면, 상기 용액을 뜨거운 동안 여과한 다음 바로 플라스크로 되돌려보낼 수도 있다. 상기 용액을 최소 24시간 동안 교반하면서 주위 온도로 냉각시 킨다. 이어서, 고체를 여과하고 이소프로판올로 세척한 다음 건조를 위해 건조 팬으로 보낸다. 습윤 (5)를 진공 오븐 중에서 주위 온도에서 최소 8시간 동안 건조시킨다. 건조를 70℃에서 추가의 8시간 동안 계속한다. 최종 약물 물질(5)를 25℃로 냉각시키고, 분석용 샘플을 취하여 용매 함량을 결정한다. 용매 함량이 0.5% 초과이면 추가의 건조를 수행한다. (5)가 완전히 건조되면, 분석용 샘플을 다시 취하고 생성물을 포장한다. 수율은 약 69% 이다(모액으로부터 제2 수확물(crop)을 얻는 경우).
박층 크로마토그래피 공정 제어 포인트
반응단계 TLC 조건 설명
1 실리카 겔 플레이트에 출발 물질 및 반응 혼합물로 점을 찍음. 상기 플레이트를 에틸 아세테이트 중의 20% 헵탄으로 용리시킴. 상기 점을 UV 광으로 검출함. 반응 혼합물에 2,4,6-트라이메톡시 벤즈알데히드 출발 물질이 더 이상 존재하지 않을 때 반응을 완료함.
2 실리카 겔 플레이트에 축합 생성물(2) 및 반응 혼합물로 점을 찍음. 상기 플레이트를 다이클로로메탄 중의 20% 에틸 아세테이트로 용리시킴. 상기 점을 UV 광으로 검출함. 출발 물질(2)이 보이지 않을 때 반응을 완료함.
2 (컬럼 크로마토그래피) 실리카 겔 플레이트에 컬럼 분획 및 ON 01500으로 점을 찍음. 상기 플레이트를 3:97의 메탄올:다이클로로메탄으로 용리시킴. 상기 점을 UV 광으로 검출함. 단지 ON 01500만을 함유하고 불순물이 없는 분획들을 합하였음.
2 (최종 정제) 명세서에 순수한 ON 01500에 대해 확립되어 있음. 후술 표 부분 참조
3 실리카 겔 플레이트에 반응 혼합물 및 ON 01500으로 점을 찍음. 상기 플레이트를 에틸 아세테이트 중의 25% 헵탄으로 용리시킴. 상기 점을 UV 광으로 검출함. 반응 혼합물에 ON 01500이 존재하지 않을 때 반응을 완료함.
4 실리카 겔 플레이트에 반응 혼합물 및 메틸 에스터(4)로 점을 찍음. 상기 플레이트를 에틸 아세테이트로 용리시킴. 상기 점을 UV 광으로 검출함. 반응 혼합물에 메틸 에스터(4)가 존재하지 않을 때 반응을 완료함.
실시예 II
0.016 M 포스페이트 완충액(pH 10.0)에 50% PEG-400을 함유하는 ON 01910.Na의 제형
재료
ON 01910.Na(온코노바 테라퓨틱스 인코포레이티드)
아세토니트릴(ChromAR HPLC 등급(로트 번호 2856 X01B34), 미국 위스콘신주 밀워키 소재의 말린크로드트(Mallinckrodt))
트라이플루오로아세트산(99%, 분광화학 등급, 미국 미주리주 세인트루이스 소재의 알드리치 케미칼즈(Aldrich Chemicals))
이염기성 나트륨 포스페이트(12-수화물 결정, USP 등급, 미국 위스콘신주 밀워키 소재의 말린크로드트)
폴리에틸렌 글리콜 400(N.F. 등급, 미국 뉴저지주 마운트 올리브 소재의 바스프 화인 케미칼즈(BASF Fine Chemicals))
85% O-인산(A.R. 등급, 미국 위스콘신주 밀워키 소재의 말린크로드트)
1. 0.016 M 포스페이트(pH 10)의 제조
삼염기성 나트륨 포스페이트(무수) 약 2.6 g을 칭량한다. 상기 물질을 1000 ml 용량의 플라스크에 옮긴다. 약 750 ml의 물을 가한다. 삼염기성 나트륨 포스페이트 모두가 용해될 때까지 용액을 혼합한다. pH를 체크한다. 0.1 M 인산 또는 0.1 M NaOH로 pH를 10.0 ± 0.05로 조정한다. 물로 1000 ml의 용액으로 만든다. 최종 pH를 체크한다.
2. 0.001 M 인산 용액의 제조
1000 ml 용량의 플라스크에 85% O-인산 115 ㎕를 가한다. 물로 1000 ml의 용액으로 만든다.
3. 0.00025 M 인산 용액의 제조
0.001 M 인산 용액 약 25 ml를 옮긴다. 물로 100 ml의 용액으로 만든다.
4. 0.016 M 포스페이트 완충액(pH 10.0)중의 50% PEG-400의 제조
하기 내용은 1 ml의 배취 크기를 위한 예이다: 0.016 M 포스페이트 완충액(pH 10) 0.5 ml를 옮기고 중량을 기록한다. PEG-400 0.5 ml를 옮기고 중량을 기록한다. 용액들을 혼합한다.
안정한 제형을 위해, 0.016 M 포스페이트 완충액(pH 10) 중에 75 mg/ml의 약물, 50% PEG-400을 함유하는 ON 01910.Na(NOVONEX(상품명))의 제형을 제공한다. 이 생성물을 예를 들면 0.00025 M 인산으로 1:7로 희석하여 약 7.4의 pH 및 약 300 mOsm/kg의 삼투몰농도를 가진 생성물을 수득한다.
실시예 III
비경구 투여에 적합한 수성 담체에서의 ON 01910.Na의 안정화
상기 제형 담체의 유전 상수를 저하시킴으로써 극적인 안정화 효과를 관찰하였다. PEG-400을 기반으로 저장 안정성 제형이 개발되었다.
ON 01910.Na의 안정화에 미치는 유전 상수의 영향을, 예를 들면 프로필렌 글리콜 및 PEG 400을 함유하는 제형을 제조함으로써 조사하였다. 가속화된 안정성 연구를 75℃ 및 90℃에서 수행하였다. ON 01910.Na의 안정성은 예를 들면 수성 제형에 예를 들면 프로필렌 글리콜 또는 PEG 400를 첨가하는 것에 의해 극적으로 개선될 수 있음을 확인하였다. 하기 표는 그 결과를 요약한 것이다.
Figure 112009049746160-PCT00058
ON 01910.Na의 안정성은 수성 매질의 pH를 8 초과로 조정함으로써 더 개선되었다. pH 10.0로 완충시키는 효과의 결과를 표 4에 나타낸다.
Figure 112009049746160-PCT00059
상기 샘플들은 주위 조건에서 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C-18 5 미크론 (4.6 mm × 250 mm) 역상 컬럼을 사용한 HPLC 분석에 의해 평가되었다. 이동상은 물중의 0.1% 트라이플루오로아세트산 60%와 아세토니트릴 40%로 이루어졌다. 유속은 2.0 ml/분으로 설정되었고 용리물(eluant)은 230 nm에서 모니터링되었다.
실시예 IV
안정성 실험 - 100% PEG-400중에 제형화된 ON 01910.Na
밀봉된 5 ml 유리 바이알 내에서 12주의 기간 동안, 100% PEG-400 중에 제형화된 ON 01910.Na의 1.5 ml 투여용량에 대해 안정성 연구를 수행하였다.
Figure 112009049746160-PCT00060
실시예 V
임상 용도를 위한 100% PEG-400 중에 제형화된 ON 01910.Na의 장기 안정성 연구는 ON 01910.Na이 현행 제형에서 매우 안정적임을 나타내며 2년의 기간에 걸쳐 아무런 심각한 분해가 없을 것으로 기대된다.
100% PEG-400 중의 75 mg/ml의 농도로 ON 01910.Na 정맥내(IV) 주사 용액을 제조하였다. 최종 생성물은, 사전멸균된 5 ml 바이알내로 무균 충전된 약물 생성물 3 ml로 이루어졌다. 상기 제조는 현행 상품 제조 실시 법률(Good Manufacturing Practices Regulations)에 따랐다.
Figure 112009049746160-PCT00061
가시적 검사
(a) 제로(0) 시간대의 데이터는 제조된 임상용 로트로부터 얻은 공개 데이타와 동일함.
분석 방법:
(a) HPLC - 주위 조건에서 페노메넥스 루나 C-18 (2) (5 미크론, 4.6 mm × 250 mm, PN 00G-4252-E0) 컬럼을 사용하여 크로마토그래피를 수행한다. 이동상은 물중의 0.1% 트라이플루오로아세트산 60%와 아세토니트릴 40%이다. 유속은 2.0 ml/분으로 설정된다. 주입 용량은 50 ㎕이다. 230 nm, 254 nm 및 320 nm에서 UV/VIS 검출기를 사용하여 검출을 달성한다. 워터스 밀레니움(Waters Millennium) (V 2.15) 소프트웨어 패키지를 사용하여 장비 대조용 및 데이타 획득을 용이하게 한다. 50:50 아세토니트릴:물에서 제조된 ON 01910.Na 표준 용액을 사용하여 외부 보정 곡선을 수득한다. 이 분석 방법은 허가된 것이었다.
Figure 112009049746160-PCT00062
실시예 VI
이 실시예는 0.45% NaCl 및 0.9% NaCl 용액을 함유하는 IV 주입 백 및 세트에 있어서의 ON 01910.Na 약물 생성물(PEG-400 중의 75 mg/ml)의 호환성 실험 결과를 요약한 것이다. 이 실험은 0.9% NaCl 250 ml 중의 ON 01910.Na 80 mg의 용액 및 0.45% NaCl 250 ml 중의 ON 01910.Na 800 mg의 용액을 제조하고 이들을 임의의 생성물 손실 또는 불안정성 유무를 결정하기 위해 24시간 동안에 걸쳐 IV 주입 백에 저장하는 것으로 이루어졌다. 상기 용액들은 또한 120분 동안 약 2 ml/분의 속도로 주입 세트를 통과하였으며, 생성물 손실 또는 불안정성에 대해 모니터링되었다.
상기 샘플들을 HPLC로 에세이, 회수율 및 불순물을 분석하였다. 이 실험 전반에 걸쳐 용액의 외관, 삼투몰농도 및 pH 또한 모니터링하였다.
재료 구입처 로트 번호
ON 01910.Na 켐퍼시픽(Chempacific)
폴리에틸렌 글리콜 400(PEG-400) 베이커(J.T. Baker) Y111608
0.9% 염화나트륨 주사액 (USP) (250 ml 주입백) 백스터 인터내셔날(Baxter International) C605089(exp. 05/05)
저흡수성 멸균 주사 세트 알라리스 메디칼 시스템즈(Alaris Medical Systems) 309276(exp. 09/05)
주사용 멸균수(USP) C614388(exp. 05/05)
100% PEG-400 중의 75 mg/ml의 ON 01910.Na의 제조 (수분에 대해 보정됨)
54.6955 g PEG-400
3.892 g ON 01910.Na(6.0 % 수분- 보정 인자 0.94)
교반하면서 PEG-400에 ON 01910.Na을 서서히 가하고 용액이 투명한 황색 용액이 될 때까지 혼합함으로써 안정성 연구용 샘플을 제조하였다.
0.9% 염화 나트륨 중의 80 mg의 ON 01910.Na
0.9% NaCl 250 ml를 함유하는 주입 백내로 포트를 통해 3 ml 시린지를 이용하여 1.1 ml의 ON 01910.Na 약물 생성물 용액(PEG-400 중의 75 mg/ml)를 전달함으로써 각각의 주입 백을 제조하였다. 이어서 상기 주입 백을 진탕시켰다. 상기 시린지를 IV 유체로 세정하고, 상기 유체를 상기 백으로 되돌려보냈다.
0.45% 염화 나트륨 중의 800 mg의 ON 01910.Na
먼저 0.9% NaCl를 함유하는 250 ml 주입 백으로부터 용액 125 ml를 제거하고 상기 백 내로 주사용 멸균수 125 ml를 가함으로써 각각의 주입 백을 제조하였다. 0.45% NaCl 250 ml를 함유하는 주입 백내로 포트를 통해 20 ml 시린지를 이용하여 10.7 ml의 ON 01910.Na 약물 생성물 용액(PEG-400 중의 75 mg/ml)를 전달하였다. 이어서 상기 주입 백을 진탕시켰다. 상기 시린지를 IV 유체로 세정하고, 상기 유체를 상기 백으로 되돌려보냈다.
주입 백(infusion bag) 호환성 실험
250 ml 0.9% NaCl 중 80 mg ON 01910.Na를 함유하는 2개의 주입 백, 및 250 ml 0.45% NaCl 중 800 mg ON 01910.Na를 함유하는 2개의 주입 백을 상기와 같이 제조하였다.
용액 5 ml을 다음과 같은 시점에서 분석을 위해 각 백으로부터 제거하였다: T= 0, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간 및 24.5시간. 외관, 에세이, 불순물(%), 회수율(%), 삼투몰농도 및 pH를 각 시점에서 분석하였다.
주입 세트 호환성 실험
250 ml 0.9% NaCl 중 80 mg ON 01910.Na를 함유하는 2개의 주입 백, 및 250 ml 0.45% NaCl 중 800 mg ON 01910.Na를 함유하는 2개의 주입 백을 상기와 같이 제조하였다. 주입 세트 및 인-라인(in-line) 필터를 각 백에 부착시키고, 유속을 1분 당 약 2 ml로 설정하였다.
다음과 같은 간격으로 주입 세트 당 6개의 샘플을 분석을 위해 수거하였다:
첫 번째, 두 번째 및 세 번째의 5 ml 분획, 30분, 60분 및 120분에서의 5 ml 분획. 외관, 에세이, 불순물(%), 회수율(%), 삼투몰농도 및 pH를 각 분획에 대해서 분석하였다.
HPLC 조건
컬럼: 페노메넥스 루나 C18, 5 ㎛, 250 x 4.6 mm
컬럼 온도: 40℃
유속: 1.0 ml/분
수행 시간: 45분
주입 크기: 10 μL
검출: UV(215 nm)
이동상 A: 포스페이트 완충액 pH 8(0.01M KH2PO4)
이동상 B: 아세토니트릴
Figure 112009049746160-PCT00063
이동상 및 희석액 제조
이동상: 이동상 A를, 4.083 g의 KH2PO4를 3 L의 탈이온수와 혼합시키고, 10 N KOH로써 pH 8로 조정함에 의해 제조하였다.
희석액: 이동상 A 및 아세토니트릴을 5:25 v/v로 혼합하였다.
기준물 제조
3194 ㎍/ml의 ON 01910.Na를 함유하는 모액을 희석액으로 제조하였다. 모액을 하기 표 9에 기재된 희석안에 따라 작업 기준 용액으로 희석하였다. 처음 3개의 기준물은 저 투여용량 실험(251.1 ml 당 80 mg의 ON 01910.Na(329 ㎍/ml 농도))을 정량하기 위한 기준 곡선으로 사용되고, 마지막 3개의 기준물 및 모 기준물(stock standard)은 고 투여용량(260.7 ml 당 800 mg의 ON 01910.Na(3078 ㎍/ml 농도))을 정량하기 위한 기준 곡선으로 사용되었다.
Figure 112009049746160-PCT00064
결과
표 10 내지 13에 결과가 기재되어 있다. 회수율(%)은 계산된 양과 비교된 약물 물질의 %이고, T0(%)는 최초 시점에서의 약물 물질과 비교된 약물 물질의 %로서 정의된다. 불순물은 ON 01910.Na 주 피크 외의 피크이다.
Figure 112009049746160-PCT00065
Figure 112009049746160-PCT00066
Figure 112009049746160-PCT00067
Figure 112009049746160-PCT00068
PEG-400 중 75 mg/ml ON 01910.Na 제형은 0.45% NaCl 및 0.9% NaCl 용액을 함유하는 IV 주입 백에서 24시간 경과 후에 안정하다.
실시예 VII
예시적 반응공정(ON 01910.Na 임상 물질)
미국 켐퍼시픽(ChemPacific) 캄파니에서 수행된 임상 시험 정량의 ON 01910.Na의 합성이 기재된다. 상기 합성은 구입한 2,4,6-트라이메톡시벤즈알데히드(중국 장사 후난 신유) 및 3-나이트로-4-메톡시벤질설폰일아세트산(중국 항저우 켐퍼시픽 캄파니)으로써 출발하였다. 상기 출발 물질 중 후자는 미국 켐퍼시픽 캄파니를 통해 일정 품질의 것임이 검증되었다. 상기 합성은 cGMP 조건 하에 수행되었다. 도 2 참조.
1. (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3'-나이트로-4'-메톡시벤질설폰(화합물 C)
기계적 교반기 어셈블리, 응축기, 온도계 및 가스 주입 어댑터(adaptor)가 구비된 22 L 유리 반응기에 질소의 부드러운 흐름을 통과하게 하였다. 소정량의 3-나이트로-4-메톡시벤질설폰일아세트산(화합물 A, 1775 g, 6.14 원자 분자) 및 소정량의 2,4,6-트라이메톡시벤즈알데히드(화합물 B, 1200 g, 6.12 원자 분자)를 모두 상기 반응기에 충진시켰다. 12 L의 무수 톨루엔 및 2448 g의 아세트산 무수물을 상기 반응기에 천천히 충진시키면서 교반을 개시하였다. 현탁액을 교반하고, 박층 크로마토그래피 시험이 화합물 B가 완전히 소비되었음을 나타낼 때까지 최소 4시간 동안 가열 환류시켰다.
반응 혼합물을 냉각시키고, 부흐너 깔대기를 통해 여과시켰다. 여과 케이크를 3 L의 헥산으로 세척하고, 이어서 25℃에서 최소 8시간 동안 하우스(house) 진공(20 mmHg) 하에 건조시켜 먼저 제 1 생성물 수확물(crop)을 수득하였다. 여액 및 세척액을 합치고, 회전식 증발기를 사용하여(수욕은 70℃ 미만으로 유지되고, 진공은 20 mmHg로 측정되었다) 추가 농축시켜 생성물을 수득하고, 이후 이를 3 L의 에틸 아세테이트에 넣고, 0℃에서 밤새 정치시켰다. 고체가 형성되고, 여과에 의해 제 2 생성물 수확물을 수거하였다. 여과 케이크를 헥산(1 L)으로 추가로 세정한 후, 주변 온도에서 8시간 이상 동안 진공 하에 건조시켰다. 합쳐진 총 생성물 화합물 C는 1350 g(52% 수율)으로 칭량되었다.
2. (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3'-아미노-4'-메톡시벤질설폰(화합물 D) (ON 01500)
기계적 교반기, 온도계 및 보호성 질소용 가스 주입 어댑터가 구비된 22 L 유리 반응기에 화합물 C(925 g, 2.18 몰) 및 아세트산(10 L)을 도입시켰다. 그 현탁액을 주변 온도 미만으로 냉각시켰다. 아연 분말(925 g, 14.23 몰)을 상기 반응기에 소량 분획으로 천천히 첨가하여 온도가 주변 온도로 유지되게 하였다. 박층 크로마토그래피 시험이 화합물 C가 완전히 소비되었음을 나타낼 때까지 반응을 이 온도에서 지속하였다.
조 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과 케이크를 4 L 아세트산으로 세척하였다. 조합된 여액 및 세척액을 냉수와 함께 혼합하였다. 온도를 실온 이하로 유지시키면서 25% 수산화 나트륨으로 pH가 3 내지 8이 되게 하였다. 생성된 침전물을, 여과시키기 전에 최소 3시간 동안 교반시켰다. 여과 케이크를 헥산으로 세정하고, 고체를 하우스 진공 하에 8시간 이상 건조시켰다. 조 형태의 화합물 D는 275 g(87% 수율)으로 칭량되었다.
상기 조 생성물(725 g, 다이클로로메탄 중에 용해됨)을, 4000 g의 실리카 겔 분말로 예비패킹된 실리카 겔 컬럼에 첫 번째로 충전시켰다. 용리액의 첨가에 의해 야기되는 교란을 방지하기 위해 필터 페이퍼를 사용하여 실리카 겔 베드를 덮었다. 이런 식으로 다이클로로메탄을 천천히 첨가하고, 분획을 수거하였다. 분획 중의 화합물 D 함량을 모니터링하기 위해 TLC 기법을 사용하였다. 다이클로로메탄 중의 1%, 2%, 3% 및 5% 메탄올에 의한 후속적으로 용리시킴에 의해 목적하는 화합물의 충분한 수거를 확실하게 하였다. 화합물 D를 함유하는 분획을 풀링(pooling)시키고, 회전식 증발기를 사용하여 용매를 증발시켰다. 수욕은 35℃를 초과해서는 안된다.
조 ON 01500(화합물 D)는 하기와 같이 추가로 정제된다: 교반을 촉진시키기 위해 회전식 증발기 플라스크를 사용하여, 조물(화합물 D)을 원래 중량의 화합물 C의 3배에 해당하는 부피의 에틸 세테이트로 슬러리화시켰다. 주변 압력에서 회전 조건 하에 플라스크를 가열하여 용액을 환류시키고, 이 작업을 최소 0.5시간 동안 유지시켰다. 최소 8시간 동안 교반하면서 용액을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과시키고, 최소 8시간 동안 진공 하에 모액을 제거하기 위해 여과 케이크를 추가의 에틸 아세테이트로 세정하였다. 공정 중 이 단계에서의 ON 01500의 수율은 약 45%이다. ON 01500은 다음 단계로 진행하기 전에 95% 이상의 순도를 가져야한다.
생성물의 순도는 하기 절차를 이용함에 의해 추가로 개선될 수 있다:
725 g의 화합물 D를 2 L의 다이클로로메탄에 넣는다. 4 L의 에틸 아세테이를 첨가한다. 상기 용매를 농축시켜 황색 침전물을 수득한다. 생성된 고체를 고온 에탄올 또는 아이소프로판올로 추가로 처리한다. 그 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시켜 98.5% 초과의 순도를 갖는 밝은 색의 생성물(450 g, 52%)을 수득한다.
3. (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴 3-(카보메톡시메틸아미노)-4-메톡시벤질설폰(화합물 E)
메탄올(12 L) 중 화합물 D(ON-1500, 733 g, 1.86 mol)의 용액에 나트륨 아세테이트(751 g, 8.24 mol) 및 에틸 2-브로모아세테이트(70 mL, 7.3 mol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 밤새 환류시키고, 박층 크로마토그래피(다이클로로메탄: EtOAc, 4:1)로 모니터링하였다. 반응 완료 시에, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트로써 처리하였다. 회백색 고체 생성물을 여과에 의해 수거하여 화합물 E(823 g, 95%)를 수득하였다.
4. (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴 3-[(카보메톡시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰, 나트륨 염(화합물 F)(이것이 약물 물질인 ON 01910.Na이다)
화합물 E(823 g, 1.77 mol)을 주변 온도에서 메탄올(15 L) 중 20% 수산화 나트륨(1840 mL)으로 처리하고, 박층 크로마토그래피(클로로폼:메탄올:아세트산=15:1:1)로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 시에, 혼합물을 농축시켜 밝은 색 결정을 수득하고, 이를 여과시켰다. 여과 케이크를 에탄올, THF 및 다이에틸에터로 처리하고, 이어서 생성물을 하우스 진공 하에 건조시켜 회백색 고체로서 화합물 F를 수득하였다(550 g, 65%, 및 HPLC 순도는 98% 초과임).
실시예 VIII
ON 01910.Na 예시적 제형 및 안정성
포스페이트 완충액(pH 10.0) - 50%
PEG 400 - 50%
포스페이트 완충액 및 PEG 400을 1:1의 비로 혼합한다. 75 mg/ml의 농도의 용액을 제조하기에 충분한 ON 01910.Na를 첨가한다.
Figure 112009049746160-PCT00069
Figure 112009049746160-PCT00070
실시예 IX
ON 01910.Na 예시적 제형 및 안정성
Figure 112009049746160-PCT00071
비교를 위해, 25% PEG계 제형은 이와 같이 안정하지는 않다.
Figure 112009049746160-PCT00072
본 명세서에서 언급된 모든 문헌 및 특허를 본원에 참고로 인용한다. 본 발명의 범위 및 정신으로부터 벗어남이 없이, 전술된 본 발명의 조성물 및 방법을 다양하게 변형 및 변경할 수 있음은 당업자에게 자명할 것이다. 본원이 특정한 바람직한 실시양태와 관련하여 기재되었지만, 청구되는 본 발명은 이러한 특정 실시양태에 부당하게 한정되어서는 안된다는 것을 이해하여야 한다. 실제로는, 당업자에게 자명한, 본 발명의 실시를 위한 전술된 조성물 및 방식에 대한 다양한 변형은 하기의 청구범위 내에 드는 것으로 의도된다.

Claims (25)

  1. 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 하기 화학식 IIa의 화합물, 또는 그의 약학적으로 유효한 염, 전구약물 또는 대사산물, 및 약 25 중량% 이상의 하나 이상의 수용성 중합체를 포함하는 비경구 투여용 조성물:
    화학식 I
    Figure 112009049746160-PCT00073
    화학식 IIa
    Figure 112009049746160-PCT00074
    상기 식에서,
    X는 하기 (i) 및 (ii)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure 112009049746160-PCT00075
    ,
    X1은 하기 (i), (ii) 및 (iii)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 임의적으로 하나 이상의 화학적 보호기로 보호되고:
    Figure 112009049746160-PCT00076
    ,
    g는 0 또는 1이고;
    각 M은 독립적으로 (C1-C6)알킬렌-, -(CH2)a-V-(CH2)b-, -(CH2)d-W-(CH2)e- 및 -Z-으로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 연결기이고;
    각 y는 독립적으로 0 및 1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각 V는 독립적으로 -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)O-, -C(=O)(C1-C6)퍼플루오로알킬렌-, -C(=O)NR4-, -C(=S)NR4- 및 -SO2NR4-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각 W는 독립적으로 -NR4-, -O- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각 a는 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각 b는 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각 d는 독립적으로 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각 e는 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    -Z-는
    Figure 112009049746160-PCT00077
    이되, 이때 -Z-의 절대 입체화학적 구조는 D 또는 L, 또는 D와 L의 혼합물이고,
    각 Ra는 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, -(CH2)3-NH-C(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, -(CH2)2COOH, -CH2-(2-이미다졸일), -CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-S-CH3, 페닐, CH2-페닐, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-(3-인돌일), -CH2-(4-하이드록시페닐), -CH(CH3)2 및 -CH2-CH3로 이루어진 군으로부터 선택되고, Ra와 R1이 합쳐져서 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고;
    각 R1은 독립적으로 -H, 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클릭, 비치환된 헤테로사이클릭, -CO2R5, -C(=O)NR4 2, -CR4R6R7, -C(=NH)-NR4 2, -(C1-C6)퍼플루오로알킬, -CF2Cl, -P(=O)(OR4)2, -OP(=O)(OR4)2 및 1000 미만의 분자량을 갖는 1가 펩티딜 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; 단, y가 0이고 R1이 -CO2R5이면, R5는 -H가 아니고;
    각 R2는 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬 및 아릴(C1-C3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의적으로 -R2와 -(M)y-R1이 공유결합되어 치환 또는 비치환된 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클을 형성할 수도 있으며;
    각 R3은 독립적으로 -(C1-C6)알킬로부터 선택되고;
    각 R4는 독립적으로 -H 및 -(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각 R5는 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬 및 (C1-C6)아실로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각 R6은 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, -CO2R5, -C(=O)R7, -OR5, -OC(=O)(CH2)2CO2R5, -SR4, 구아니디노, -NR4 2, -NR4 3 +, -N+(CH2CH2OR5)3, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각 R7은 독립적으로 -Ra, 할로겐, -NR4 2 및 2개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Q는 독립적으로 -H, -(C1-C6)알콕시, 할로겐, -(C1-C6)알킬 및 -NR4 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X2는 NO2, 및 화학적 보호기로 임의적으로 보호된 -NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1, R2, Ra, R6 및 R7 내에 포함된 치환된 아릴 및 치환된 헤테로사이클릭기에서의 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -NO2, -C≡N, -CO2R5, -C(=O)O(C1-C3)알킬, -OR5, -(C2-C6)-OH, 포스포네이토, -NR4 2, -NHC(=O)(C1-C6)알킬, 설팜일, -OC(=O)(C1-C3)알킬, -O(C2-C6)-N((C1-C6)알킬)2 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    단,
    (1) R1이 분자량 1000 미만의 1가 펩티딜 잔기이고, V가 -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)- 또는 -SO2-이고, b가 0인 경우, 상기 펩티딜 잔기는 펩티딜 잔기의 아미노 말단 또는 측쇄 아미노기를 통해 M에 커플링되어 각각 아미드, 티오아미드, 설핀아미드 또는 설폰아미드를 형성하고;
    (2) R1이 분자량 1000 미만의 1가 펩티딜 잔기이고, V가 -C(=O)NR3-, -SO2NR3- 또는 -NR4-이고, b가 0인 경우, 상기 펩티딜 잔기는 펩티딜 잔기의 카복시 말단 또는 측쇄 카복실기를 통해 M에 커플링되어 각각 이미드, 설폰이미드 또는 카복사미드를 형성하고;
    (3) R1이 분자량 1000 미만의 1가 펩티딜 잔기이고, W가 -S- 또는 -O-이고, d가 0인 경우, 상기 펩티딜 잔기는 펩티딜 잔기의 카복시 말단 또는 측쇄 카복실기 를 통해 M에 커플링되어 각각 카보티오산 에스터 또는 카복실 에스터를 형성한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 수용성 중합체가 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리-옥시에틸렌, 폴리-옥시에틸렌-폴리-옥시프로필렌 공중합체, 폴리글리세롤, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐피리딘 N-옥사이드, 비닐피리딘 N-옥사이드와 비닐피리딘의 공중합체로 필수적으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서.
  4. 제 2 항에 있어서,
    상기 수용성 중합체가 PEG 300, PEG 400, PEG 600 및 PEG 800으로 필수적으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 화합물이
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미도]-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(아세톡시아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(트라이에틸암모늄아세트아미도)-4-메톡시 벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-[트라이-(2-하이드록시에틸암모늄)아세트아미도]-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(2-메틸-2-하이드록시프로피온아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(2-메틸-2-아세톡시프로피온아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(2-아세톡시프로피온아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(트라이플루오로아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(트라이플루오로메탄설폰아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-[3-(3-카복시프로판오일옥시)아세트아미도]-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(다이에틸포스포네이토아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(포스포네이토아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰, 이나트륨 염;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(메틸카밤오일)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(펜타플루오로프로피온아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-[(메틸-(2,2-다이플루오로)말론아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(2,2-다이플루오로-말론아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(다이메틸아미노-α,α-다이플루오로아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(2,2,3,3-테트라플루오로에틸석신아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)- 2,4,6-트라이메톡시스티릴-4-메톡시-3-아미노벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-4-메톡시-3-나이트로벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(카복시아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(3,5-다이나이트로벤즈아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(3,5-다이아미노벤즈아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(클로로아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-[(4-메틸피페라진일)아세트아미도]-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(벤즈아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(4-나이트로벤즈아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(4-아미노벤즈아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(다이메틸아미노아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(하이드록시아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(2-하이드록시프로피온아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(피리디늄-1-일)아세트아미도-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(에틸말론아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(글루타아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(메틸석신아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(석신아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(3-클로로석신아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(아미노아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰-L-라이신아미드;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰-L-세린아미드;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰-D-세린아미드;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(카복시메틸설팜일)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(4-메톡시벤젠설팜일)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(2,4-다이나이트로벤젠설팜일)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(2,4-다이아미노벤젠설팜일)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-구아니디노-4-메톡시벤질설폰;
    라세믹-(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(1-카복시에틸)아미노-4-메톡시벤질설폰;
    D-(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(1-카복시에틸)아미노-4-메톡시벤질설폰;
    L-(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(1-카복시에틸)아미노-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(카복시메틸아미노)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(N-메틸아미노)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(4-나이트로페닐이미노)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(우레이도)-4-메톡시벤질설폰;
    라세믹-(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(1-카복시에틸)아미노-4-메톡시벤질설폰;
    D-(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(1-카복시에틸)아미노-4-메톡시벤질설폰;
    L-(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(1-카복시에틸)아미노-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-카복시메틸아미노-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(3-카복시프로필아미노)-4-메톡시벤질설폰; 및
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(2-카복시에틸아미노)-4-메톡시벤질설폰;
    또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물이 수성이고, 약 8 내지 약 14의 범위 내의 pH를 갖는, 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 조성물이 약 30 중량% 이상의 하나 이상의 수용성 중합체를 포함하는, 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 조성물이 약 40 중량% 이상의 하나 이상의 수용성 중합체를 포함하는, 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 조성물이 약 50 중량% 이상의 하나 이상의 수용성 중합체를 포함하는, 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 조성물이 약 60 중량% 이상의 하나 이상의 수용성 중합체를 포함하는, 조성물.
  11. 제 6 항에 있어서,
    상기 조성물이 약 9 내지 약 11.5의 범위 내의 pH를 갖는, 조성물.
  12. 제 6 항에 있어서,
    상기 조성물이 PEG 400을 포함하는, 조성물.
  13. 제 11 항에 있어서,
    상기 조성물이 약 45 중량% 이상의 PEG 400을 포함하는, 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 화합물이 (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-카복시메틸아미노-4-메톡시벤질설폰의 나트륨 염(ON 01910.Na)인, 조성물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물이 약 30 중량% 이상의 하나 이상의 수용성 중합체를 포함하는, 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 조성물이 약 40 중량% 이상의 PEG 400을 포함하는, 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 조성물이 약 48 중량% 이상의 PEG 400을 포함하는, 조성물.
  18. 제 16 항에 있어서,
    상기 조성물이 약 10 mg/ml 내지 약 200 mg/ml의 (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-카복시메틸아미노-4-메톡시벤질설폰의 나트륨 염(ON 01910.Na)을 포함하는, 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 조성물이 약 40 mg/ml 내지 약 120 mg/ml의 (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-카복시메틸아미노-4-메톡시벤질설폰의 나트륨 염(ON 01910.Na)을 포함하는, 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 조성물이 약 75 mg/ml의 (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-카복시메틸아미노-4-메톡시벤질설폰의 나트륨 염(ON 01910.Na)을 포함하는, 조성물.
  21. 제 19 항에 있어서,
    상기 조성물이 (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-카복시메틸아미노-4-메톡시벤질설폰의 나트륨 염(ON 01910.Na) 및 PEG 400으로 필수적으로 이루어지는, 조성물.
  22. 제 20 항에 있어서,
    상기 조성물이 (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-카복시메틸아미노-4-메톡시벤질설폰의 나트륨 염(ON 01910.Na) 및 PEG 400으로 필수적으로 이루어지는, 조성물.
  23. 약 4 중량% 내지 약 10 중량%의 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 약 50 중량% 이상의 하나 이상의 수용성 중합체로 필수적으로 이루어진, 포유류에서의 병태생리학적(pathophysiological) 이상증상의 예방 또는 치료용 조성물:
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미도]-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(아세톡시아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(트라이에틸암모늄아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-[트라이-(2-하이드록시에틸암모늄)아세트아미도]-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(2-메틸-2-하이드록시프로피온아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(2-메틸-2-아세톡시프로피온아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(2-아세톡시프로피온아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(트라이플루오로아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(트라이플루오로메탄설폰아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-[3-(3-카복시프로판오일옥시)아세트아미도]-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(다이에틸포스포네이토아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(포스포네이토아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰, 이나트륨 염;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(메틸카밤오일)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(펜타플루오로프로피온아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-[(메틸-(2,2-다이플루오로)말론아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(2,2-다이플루오로-말론아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(다이메틸아미노-α,α-다이플루오로아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(2,2,3,3-테트라플루오로에틸석신아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)- 2,4,6-트라이메톡시스티릴-4-메톡시-3-아미노벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-4-메톡시-3-나이트로벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(카복시아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(3,5-다이나이트로벤즈아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(3,5-다이아미노벤즈아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(클로로아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-[(4-메틸피페라진일)아세트아미도]-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(벤즈아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(4-나이트로벤즈아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(4-아미노벤즈아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(다이메틸아미노아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(하이드록시아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(2-하이드록시프로피온아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(피리디늄-1-일)아세트아미도-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(에틸말론아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(글루타아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(메틸석신아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(석신아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(3-클로로석신아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(아미노아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰-L-라이신아미드;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰-L-세린아미드;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰-D-세린아미드;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(카복시메틸설팜일)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(4-메톡시벤젠설팜일)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(2,4-다이나이트로벤젠설팜일)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(2,4-다이아미노벤젠설팜일)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-구아니디노-4-메톡시벤질설폰;
    라세믹-(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(1-카복시에틸)아미노-4-메톡시벤질설폰;
    D-(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(1-카복시에틸)아미노-4-메톡시벤질설폰;
    L-(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(1-카복시에틸)아미노-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(카복시메틸아미노)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(N-메틸아미노)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(4-나이트로페닐이미노)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(우레이도)-4-메톡시벤질설폰;
    라세믹-(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(1-카복시에틸)아미노-4-메톡시벤질설폰;
    D-(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(1-카복시에틸)아미노-4-메톡시벤질설폰;
    L-(E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(1-카복시에틸)아미노-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-카복시메틸아미노-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(3-카복시프로필아미노)-4-메톡시벤질설폰; 및
    (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(2-카복시에틸아미노)-4-메톡시벤질설폰;
    또는 이들의 약학적으로 유효한 염, 전구약물 또는 대사산물.
  24. 약 40% 내지 60% PEG-400 중에 약 25 mg/ml 내지 약 125 mg/ml의 (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-카복시메틸아미노-4-메톡시벤질설폰의 나트륨 염(ON 01910.Na)을 포함하는, 조성물.
  25. 제 24 항에 있어서,
    약 50% PEG-400 중에 약 75 mg/ml의 (E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-카복시메틸아미노-4-메톡시벤질설폰의 나트륨 염(ON 01910.Na)을 포함하는, 조성물.
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