JP2010515772A - (e)−2,6−ジアルコキシスチリル4−置換ベンジルスルホン類の非経口投与用製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の組成物中における使用のための化合物には、式Iのアミノ置換(e)-2,6-ジアルコキシスチリル4-置換ベンジルスルホン類またはこうした化合物の塩が含まれる。
Xは下記(i)及び(ii)からなる群より選択される。
X1は1つ以上の化学保護基で任意に保護され、
gは0又は1であり、
各Mは、-(C1-C6)アルキレン、-(CH2)a-V-(CH2)b-、-(CH2)d-W-(CH2)e-、及び-Z-からなる群より個別に選択される二価の結合基であり、
各yは、0及び1からなる群より個別に選択され、
各Vは、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、-SO2-、-C(=O)O-、-C(=O)(C1-C6)ペルフルオロアルキレン-、-C(=O)NR4-、-C(=S)NR4-、及び-SO2NR4からなる群より個別に選択され、
各Wは、-NR4-、-O-、及び-S-からなる群より個別に選択され、
各aは、0、1、2、及び3からなる群より個別に選択され、
各bは、0、1、2 、及び3からなる群より個別に選択され、
各dは、1、2、及び3からなる群より個別に選択され、
各eは、0、1、2、及び3からなる群より個別に選択され、
Zは次式であり、
各Raは、-H、-(C1-C6)アルキル、-(CH2)3-NH-C(NH2)(=NH)、-CH2C(=O)NH2、-CH2COOH、-CH2SH、-(CH2)2C(=O)-NH2、-(CH2)2COOH、-CH2-(2-イミダゾリル)、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)4-NH2、-(CH2)2-S-CH3、フェニル、CH2-フェニル、-CH2-OH、-CH(OH)-CH3、-CH2-(3-インドリル)、-CH2-(4-ヒドロキシフェニル)、-CH(CH3)2、及び-CH2-CH3からなる群より個別に選択され、且つRa及びR1が共に5-、6-、または7員の複素環を形成する化合物を含み、
各R1は、-H、無置換アリール、置換アリール、置換複素環、無置換複素環、-CO2R5、-C(=O)NR4 2、-CR4R6R7、-C(=NH)-NR4 2、-(C1-C6)ペルフルオロアルキル、-CF2Cl、-P(=O)(OR4)2、-OP(=O)(OR4)2、及び分子量1000未満の一価のペプチジル部分からなる群より個別に選択されるが、yが0である場合には、R1は-CO2R5であり、R5は-Hでないことを条件とし、
各R2は、-H、-(C1-C6)アルキル、及びアリール(C1-C3)アルキルからなる群より個別に選択され、ここで-R2及び-(M)y-R1は任意に共有結合して置換もしくは無置換の5、6、または7員の複素環を形成してよく、
各R3は、-(C1-C6)アルキルから個別に選択され、
各R4は、-H及び-(C1-C6)アルキルからなる群より個別に選択され、
ここでR4とR1とが同一の窒素原子に結合している場合には、R1とR4とは共に複素環を形成していてよく、また二つのR4基がジェミナルに同一の窒素原子に結合している場合には、二つのR4基は共に複素環を形成していて良く、
各R5は、-H、-(C1-C6)アルキル、及び-(C1-C6)アシルからなる群より個別に選択され、
各R6は、-H、-(C1-C6)アルキル、-CO2R5、-C(=O)R7、-OR5、-OC(=O)(CH2)2CO2R5、-SR4、グアニジノ、-NR4 2、-NR4 3 +、-N+(CH2CH2OR5)3、フェニル、置換フェニル、複素環、置換複素環、及びハロゲンからなる群より個別に選択され、
各R7は-Ra、ハロゲン、-NR4 2、及び二つの窒素原子を含む複素環からなる群より個別に選択され、且つ
Qは-H、-(C1-C6)アルコキシ、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、及び-NR4 2からなる群より選択され、
ここでR1、Ra、R2、R6、及びR7を含むかまたはこれらに含まれる、置換アリール及び置換複素環基の置換基は、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、-NO2、-C≡N、-CO2R5、C(=O)O(C1-C3)アルキル、-OR5、-(C2-C6)-OH、ホスホナト、-NR4 2、-NHC(=O)(C1-C6)アルキル、スルファミル、-OC(=O)(C1-C3)アルキル、-O(C2-C6)-N((C1-C6)アルキル)2、及び-CF3からなる群より個別に選択されるが、
(1) R1が分子量1000未満の一価のペプチジル部分であり、Vが-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、または-SO2-であり、bが0である場合には、前記ペプチジル部分はペプチジル部分のアミノ末端を介して、または側鎖アミノ基を介してMにカップリングし、それぞれアミド、チオアミド、スルフィンアミド、またはスルホンアミドを形成し、
(2) R1が分子量1000未満の一価のペプチジル部分であり、Vが-C(=O)NR3-、-SO2NR3-、または-NR4-であり、bは0である場合には、前記ペプチジル部分はペプチジル部分のカルボキシ末端を介して、または側鎖カルボキシル基を介してMにカップリングし、それぞれイミド、スルホンイミド、またはカルボキサミドを形成し、且つ
(3) R1が分子量1000未満の一価のペプチジル部分であり、Wが-S-または-O-であり、dが0である場合には、前記ペプチジル部分はペプチジル部分のカルボキシ末端を介して、または側鎖カルボキシル基を介してMにカップリングし、それぞれカルボチオ酸エステルまたはカルボン酸エステルを形成する
ことを条件とする。
各Vは、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、-SO2-;-C(=O)NR4-、-C(=S)NR4-、及び-SO2NR4からなる群より個別に選択され、
Zは次式であり、
各Raは、-H、-CH3、-(CH2)3-NH-C(NH2)(=NH)、-CH2C(=O)NH2、-CH2COOH、-CH2SH、-(CH2)2C(=O)-NH2、-(CH2)2COOH、-CH2-(2-イミダゾリル)、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)4-NH2、-(CH2)2-S-CH3、フェニル、CH2-フェニル、-CH2-OH、-CH(OH)-CH3、-CH2-(3-インドリル)、-CH2-(4-ヒドロキシフェニル)、-CH(CH3)2、及び-CH2-CH3からなる群より個別に選択され、且つRa及びR1が共に5-、6-、または7員の複素環を形成する化合物を含み、
各R1は、-H、無置換アリール、置換アリール、置換複素環、無置換複素環、-CO2R5、-C(=O)NR4 2、-CR4R6R7、-C(=NH)-NR4 2、及び分子量1000未満の一価のペプチジル部分からなる群より個別に選択されるが、yが0である場合には、R1は-CO2R5であり、R5は-Hでないことを条件とし、
各R6は、-H、-(C1-C6)アルキル、-CO2R5、-C(=O)R7、-OH、-SR4、-(C1-C3)アルコキシ、-(C1-C3)アルキルチオ、グアニジノ、-NR4 2、フェニル、置換フェニル、複素環、置換複素環、及びハロゲンからなる群より個別に選択され、
各R7は-H、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-NR4 2、及び二つの窒素原子を含む複素環からなる群より個別に選択され、
ここでR1、Ra、R2、R6、及びR7を含むかまたはこれらに含まれる、置換アリール及び置換複素環基の置換基は、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、-NO2、-C≡N、-CO2R5、C(=O)O(C1-C3)アルキル、-OH、-(C2-C6)-OH、ホスホナト、-NR4 2、-NHC(=O)(C1-C6)アルキル、スルファミル、-OC(=O)(C1-C3)アルキル、-O(C2-C6)-N((C1-C6)アルキル)2、及び-CF3からなる群より個別に選択される。
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-[4-(4-メチルピペラジン-l-イル)ベンズアミド]-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(アセトキシアセトアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(トリエチルアンモニウムアセトアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-[トリ-(2-ヒドロキシエチルアンモニウム)アセトアミド]-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(2-メチル-2-ヒドロキシプロピオンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(2-メチル-2-アセトキシプロピオンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(2-アセトキシプロピオンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(トリフルオロアセトアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(トリフルオロメタンスルホンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-[3-(3-カルボキシプロパノイルオキシ)アセトアミド]-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(ホスホナトアセトアミド)-4-メトキシベンジルスルホン二ナトリウム塩;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(メチルカルバモイル)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(2,2-ジフルオロ-マロンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(ペンタフルオロプロピオンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-[(メチル-(2,2-ジフルオロ)マロンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(2,2-ジフルオロ-マロンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(ジメチルアミノ-α,α-ジフルオロアセトアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(2,2,3,3-テトラフルオロエチルスクシンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン。
次なる実施態様によれば、下記の式IIIの化合物が提供される。
gは0又は1であり、
各R2は、-H、-(C1-C6)アルキル、及びアリール(C1-C3)アルキルからなる群より個別に選択され、ここで-R2及び-(M)y-R1は任意に共有結合して置換もしくは無置換の5、6、または7員の複素環を形成してよく、
各R3は、-(C1-C6)アルキルから個別に選択され、
各R4は、-H及び-(C1-C6)アルキルからなる群より個別に選択され、
Qは-H、-(C1-C6)アルコキシ、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、及び-NR4 2からなる群より選択され、
X1は下記(i)、(ii)、及び(iii)からなる群より選択される。
X1は1つ以上の化学保護基で任意に保護され、
適切な保護基は、式IIIの3-アミノ基を誘導化するために設計された反応に対して安定である。次いで、前記保護基は、任意に除去されてX1を再生成させる。
式IIIaの次なる別の実施態様によれば、Qは-CH3である。
式IIIaの更に次なる別の実施態様によれば、R3は-CH3である。こうした化合物の一つは、(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-4-メトキシ-3-アミノベンジルスルホンである。
R1は、無置換アリール、置換アリール、置換複素環、無置換複素環、-CO2R3、-C(=O)NR4 2、-CHR6R7、-C(=NH)-NR4 2、及び分子量1000未満の一価のペプチジル部分からなる群より選択される。
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(カルボキシアセトアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(3,5-ジニトロベンズアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(3,5-ジアミノベンズアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(クロロアセトアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-[(4-メチルピペラジニル)アセトアミド]-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(ベンズアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(4-ニトロベンズアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(4-アミノベンズアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(アセトアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(ジメチルアミノアセトアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(ヒドロキシアセトアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(2-ヒドロキシプロピオンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(ピリジニウム-l-イル)アセトアミド-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(エチルマロンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(グルタルアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(メチルスクシンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(スクシンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(3-クロロスクシンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(アミノアセトアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
またはこうした化合物の塩。
各Raは、-H、-CH3、-(CH2)3-NH-C(NH2)(=NH)、-CH2C(=O)NH2、-CH2COOH、-CH2SH、-(CH2)2C(=O)-NH2、-(CH2)2COOH、-CH2-(2-イミダゾリル)、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)4-NH2、-(CH2)2-S-CH3、フェニル、CH2-フェニル、-CH2-OH、-CH(OH)-CH3、-CH2-(3-インドリル)、-CH2-(4-ヒドロキシフェニル)、-CH(CH3)2、及び-CH2-CH3からなる群より個別に選択され、且つRa及びR1が共に5-、6-、または7員の複素環を形成する化合物を含む。
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-アミノ-4-メトキシベンジルスルホン-L-リシンアミド;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-アミノ-4-メトキシベンジルスルホン-L-セリンアミド; 及び
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-アミノ-4-メトキシベンジルスルホン-D-セリンアミド。
式Iの第5の実施態様によれば、Xは下式:
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(カルボキシメチルスルファミル)-4-メトキシベンジル-スルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(4-メトキシベンゼンスルファミル)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(2,4-ジニトロベンゼンスルファミル)-4-メトキシベンジルスルホン; 及び
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(2,4-ジアミノベンゼンスルファミル)-4-メトキシベンジルスルホン。
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(N-メチルアミノ)-4-メトキシベンジルスルホン;
ラセミ-(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(l-カルボキシエチル)アミノ-4-メトキシベンジルスルホン;
D-(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(l-カルボキシエチル)アミノ-4-メトキシベンジルスルホン;
L-(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(l-カルボキシエチル)アミノ-4-メトキシベンジルスルホン;及び
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(カルボキシメチルアミノ)-4-メトキシベンジルスルホン
並びにその塩が含まれる。
gは0又は1であり、
各R3は、-(C1-C6)アルキルから個別に選択され、
各R4は、-H及び-(C1-C6)アルキルからなる群より個別に選択され、
Qは-H、-(C1-C6)アルコキシ、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、及び-NR4 2からなる群より選択され、且つ、
X1は下記(i)、(ii)、及び(iii)からなる群より選択される。
X1は1つ以上の化学保護基で任意に保護され、
適切な保護基は、式IIIの3-アミノ基を誘導化するために設計された反応に対して安定である。次いで、前記保護基は、任意に除去されてX1を再生成させる。
式中、X2は、-NO2及び-NH2からなる群より選択され、化学保護基で任意に保護されている。
式IIaのこうした化合物の一つは、(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルホンまたはその塩である。
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(l-カルボキシエチル)アミノ-4-メトキシベンジルスルホン;及び(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-カルボキシメチルアミノ-4-メトキシベンジルスルホン;またはその塩である。
好ましい化合物は、(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-カルボキシメチルアミノ-4-メトキシベンジルスルホンのナトリウム及びカリウム塩であり、特にナトリウム塩である。
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(3-カルボキシプロピルアミノ)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(2-カルボキシエチルアミノ)-4-メトキシベンジルスルホン;
またはこうした化合物の塩である。
本発明の組成物は、アミノ-置換 (e)-2,6-ジアルコキシスチリル4-置換ベンジルスルホン類置換化合物の安定性、可溶性、及び有効性を改善する。これらの化合物は、多様な癌細胞において広範囲の活性を示す。本明細書中に示されるのは、これらの化合物の可溶化及び安定化、並びに癌及び関連する増殖性疾患の予防及び/または治療のための非経口投与によるその有効なデリバリーを提供する組成物である。
本発明の組成物が、従来の製剤と比較して、特に開示される化合物の溶解性及び安定性を格別予想外に増大させ、これによって非経口投与の際の有効性及び治療的価値を著しく増大させることが、本明細書中に示される。しかしながら、劇的な安定化効果は、製剤媒体の誘電率を低下させることによって観察される。本明細書中に記載される化合物に対する溶媒の双極子モーメントの影響が、化合物の有効な非経口デリバリーのため、特に有効性のために、組成物の製剤において非常に重要な因子であることが判明している。これらの化合物の遷移状態における活性錯体の安定化に対する、イオン強度及び誘電率の影響は、非経口投与のための有効な組成物の製剤において最重要である。
gは0又は1であり、
各Mは、-(C1-C6)アルキレン、-(CH2)a-V-(CH2)b-、-(CH2)d-W-(CH2)e-、及び-Z-からなる群より個別に選択される二価の結合基であり、
各yは、0及び1からなる群より個別に選択され、
各Vは、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、-SO2-、-C(=O)O-、-C(=O)(C1-C6)ペルフルオロアルキレン-、-C(=O)NR4-、-C(=S)NR4-、及び-SO2NR4からなる群より個別に選択され、
各Wは、-NR4-、-O-、及び-S-からなる群より個別に選択され、
各aは、0、1、2、及び3からなる群より個別に選択され、
各bは、0、1、2 、及び3からなる群より個別に選択され、
各dは、1、2、及び3からなる群より個別に選択され、
各eは、0、1、2、及び3からなる群より個別に選択され、
Zは次式であり、
各Raは、-H、-(C1-C6)アルキル、-(CH2)3-NH-C(NH2)(=NH)、-CH2C(=O)NH2、-CH2COOH、-CH2SH、-(CH2)2C(=O)-NH2、-(CH2)2COOH、-CH2-(2-イミダゾリル)、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)4-NH2、-(CH2)2-S-CH3、フェニル、CH2-フェニル、-CH2-OH、-CH(OH)-CH3、-CH2-(3-インドリル)、-CH2-(4-ヒドロキシフェニル)、-CH(CH3)2、及び-CH2-CH3からなる群より個別に選択され、且つRa及びR1が共に5-、6-、または7員の複素環を形成する化合物を含み、
各R1は、-H、無置換アリール、置換アリール、置換複素環、無置換複素環、-CO2R5、-C(=O)NR4 2、-CR4R6R7、-C(=NH)-NR4 2、-(C1-C6)ペルフルオロアルキル、-CF2Cl、-P(=O)(OR4)2、-OP(=O)(OR4)2、及び分子量1000未満の一価のペプチジル部分からなる群より個別に選択されるが、yが0である場合には、R1は-CO2R5であり、R5は-Hでないことを条件とし、
各R2は、-H、-(C1-C6)アルキル、及びアリール(C1-C3)アルキルからなる群より個別に選択され、ここで-R2及び-(M)y-R1は任意に共有結合して置換もしくは無置換の5、6、または7員の複素環を形成してよく、
各R3は、-(C1-C6)アルキルから個別に選択され、
各R4は、-H及び-(C1-C6)アルキルからなる群より個別に選択され、
各R5は、-H、-(C1-C6)アルキル、及び-(C1-C6)アシルからなる群より個別に選択され、
各R6は、-H、-(C1-C6)アルキル、-CO2R5、-C(=O)R7、-OR5、-OC(=O)(CH2)2CO2R5、-SR4、グアニジノ、-NR4 2、-NR4 3 +、-N+(CH2CH2OR5)3、フェニル、置換フェニル、複素環、置換複素環、及びハロゲンからなる群より個別に選択され、
各R7は-Ra、ハロゲン、-NR4 2、及び二つの窒素原子を含む複素環からなる群より個別に選択され、且つ
Qは-H、-(C1-C6)アルコキシ、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、及び-NR4 2からなる群より選択され、
ここでR1、R2、Ra、R6、及びR7を含むかまたはこれらに含まれる、置換アリール及び置換複素環基の置換基は、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、-NO2、-C≡N、-CO2R5、C(=O)O(C1-C3)アルキル、-OR5、-(C2-C6)-OH、ホスホナト、-NR4 2、-NHC(=O)(C1-C6)アルキル、スルファミル、-OC(=O)(C1-C3)アルキル、-O(C2-C6)-N((C1-C6)アルキル)2、及び-CF3からなる群より個別に選択されるが、
(1)R1が分子量1000未満の一価のペプチジル部分であり、Vが-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、または-SO2-であり、bが0である場合には、前記ペプチジル部分はペプチジル部分のアミノ末端を介して、または側鎖アミノ基を介してMにカップリングし、それぞれアミド、チオアミド、スルフィンアミド、またはスルホンアミドを形成し、
(2)R1が分子量1000未満の一価のペプチジル部分であり、Vが-C(=O)NR3-、-SO2NR3-、または-NR4-であり、bは0である場合には、前記ペプチジル部分はペプチジル部分のカルボキシ末端を介して、または側鎖カルボキシル基を介してMにカップリングし、それぞれイミド、スルホンイミド、またはカルボキサミドを形成し、且つ
(3)R1が分子量1000未満の一価のペプチジル部分であり、Wが-S-または-O-であり、dが0である場合には、前記ペプチジル部分はペプチジル部分のカルボキシ末端を介して、または側鎖カルボキシル基を介してMにカップリングし、それぞれカルボチオ酸エステルまたはカルボン酸エステルを形成する
ことを条件とする]
であり、式IIaが下記:
各R3は-(C1-C6)アルキルから個別に選択され、
各R4は-H及び-(C1-C6)アルキルからなる群より個別に選択され、
Qは-H、-(C1-C6)アルコキシ、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、及び-NR4 2からなる群より選択され、
X2は任意に化学保護基で保護されたNO2及び-NH2からなる群より選択される]
、あるいはこれらの製薬品として有効な塩、プロドラッグ、または代謝物である。
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-[4-(4-メチルピペラジン-l-イル)ベンズアミド]-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(アセトキシアセトアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(トリエチルアンモニウムアセトアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-[トリ-(2-ヒドロキシエチルアンモニウム)アセトアミド]-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(2-メチル-2-ヒドロキシプロピオンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(2-メチル-2-アセトキシプロピオンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(2-アセトキシプロピオンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(トリフルオロアセトアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(トリフルオロメタンスルホンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-[3-(3-カルボキシプロパノイルオキシ)アセトアミド]-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(ジエチルホスホナトアセトアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(ホスホナトアセトアミド)-4-メトキシベンジルスルホン二ナトリウム塩;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(メチルカルバモイル)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(ペンタフルオロプロピオンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-[(メチル-(2,2-ジフルオロ)マロンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(2,2-ジフルオロ-マロンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(ジメチルアミノ-α,α-ジフルオロアセトアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(2,2,3,3-テトラフルオロエチルスクシンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-4-メトキシ-3-アミノベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(カルボキシアセトアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(3,5-ジニトロベンズアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(3,5-ジアミノベンズアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(クロロアセトアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-[(4-メチルピペラジニル)アセトアミド]-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(ベンズアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(4-ニトロベンズアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(4-アミノベンズアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(アセトアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(ジメチルアミノアセトアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(ヒドロキシアセトアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(2-ヒドロキシプロピオンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(ピリジニウム-l-イル)アセトアミド-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(エチルマロンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(グルタルアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(メチルスクシンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(スクシンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(3-クロロスクシンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(アミノアセトアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-アミノ-4-メトキシベンジルスルホン-L-リシンアミド;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-アミノ-4-メトキシベンジルスルホン-L-セリンアミド;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-アミノ-4-メトキシベンジルスルホン-D-セリンアミド;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(カルボキシメチルスルファミル)-4-メトキシベンジル-スルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(4-メトキシベンゼンスルファミル)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(2,4-ジニトロベンゼンスルファミル)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(2,4-ジアミノベンゼンスルファミル)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-グアニジノ-4-メトキシベンジルスルホン;
ラセミ-(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(l-カルボキシエチル)アミノ-4-メトキシベンジルスルホン;
D-(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(l-カルボキシエチル)アミノ-4-メトキシベンジルスルホン;
L-(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(l-カルボキシエチル)アミノ-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(カルボキシメチルアミノ)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(N-メチルアミノ)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(4-ニトロフェニルイミノ)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(ウレイド)-4-メトキシベンジルスルホン;
ラセミ-(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(l-カルボキシエチル)アミノ-4-メトキシベンジルスルホン;
D-(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(l-カルボキシエチル)アミノ-4-メトキシベンジルスルホン;
L-(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(l-カルボキシエチル)アミノ-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-カルボキシメチルアミノ-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(3-カルボキシプロピルアミノ)-4-メトキシベンジルスルホン;及び
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(2-カルボキシエチルアミノ)-4-メトキシベンジルスルホン;またはこれらの製薬品として許容される塩
が含まれる。
例えば、より低い誘電率は、更に予想外にON1910.Naの安定性を増大させる。
しかしながら、この製剤は、一年以上に亘って貯蔵安定性であることが判明している。
この製剤の安全性及び有効性を、例えば、The Johns Hopkins Sidney Kimmel Cancer Center, Baltimore, MDにおいて第I相臨床試験、すなわち、"Phase I Dose Escalation Study Of ON 01910.Na By 2-Hour Intravenous Infusion In Patients With Advanced Solid Tumors". U.S. FDA DSfD #66、780によって試験する。この試験の目的には、最大耐量(MTD)及び更なる臨床試験のための推奨用量の確定が含まれる。この試験の更なる目的は、安全性プロフィールを確立すること、すなわちあらゆる毒性を観察することである。この試験における患者は、従来の治療が失敗したかまたは承認された治療の存在しない進行性充実性腫瘍を有する。この研究の目的は特に、有効性(抗癌作用)を観察することである。
病態生理学的状態の予防及び/または治療のための方法が提供され、この方法には、本発明の組成物の有効量をほ乳類に非経口投与する工程が含まれる。異常細胞成長によって仲介される病態生理学的状態の予防及び/または治療のための方法が提供され、この方法には、本発明の組成物の有効量をほ乳類に非経口投与する工程が含まれる。異常細胞成長によって仲介される病態生理学的状態の予防及び/または治療のための方法が提供され、この方法には、前記病態生理学的状態を制御するために、本発明の組成物の有効量を治療介入の必要なほ乳類に非経口投与する工程が含まれ、ここで異常細胞成長が制御される。
1.(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3’-ニトロ-4’-メトキシベンジルスルホン(2)(TNMBS)
まず、2,4,6-トリメトキシベンズアルデヒド(TMBA)を3-ニトロ-4-メトキシベンジルスルホニル酢酸(NBSA)と縮合させる。メカニカルスターラーアッセンブリ、コンデンサー、及び窒素のためのガス注入口アダプターを取り付けた適当なサイズのガラス反応フラスコに、1.2等量の2,4,6-トリメトキシベンズアルデヒドを仕込む。フラスコの攪拌を開始し、次いで、加えようとする3-ニトロ-4-メトキシベンジルスルホニル酢酸の質量(グラム)の7倍に等しい量のトルエンをフラスコに加える。NBSAのモル数に102.09g/moleを乗じたものの4倍等量の酢酸(グラム)を仕込む。1.2等量のNBSAを加えることにより、原料物質の添加を完了する。フラスコの内容物を加熱還流させ、薄層クロマトグラフィーにより反応混合物からTMBAがなくなったことが示されるまで、最低でも5時間に亘ってこの還流を継続させることによって原料物質の縮合を開始させる。
反応物を、反応容器に仕込んで還元を行う。メカニカルスターラー、ガス注入口アダプター、及びバブラーチャージを取り付けた適当なサイズの反応フラスコを還元反応に使用する。この反応フラスコに、1等量のTNMBSを仕込み、次いでこの反応に使用されるTNMBSの質量の10倍に等しい量(ml)の酢酸を仕込む。その後攪拌を開始する。一定量の亜鉛粉末(4.5等量)を、温度が40℃±5℃に維持されるように少量ずつ反応期にゆっくりと加える。薄層クロマトグラフィーによりTNMBS反応物が消費されたことが示されるまで、反応をこの温度で継続する。その後反応を終了させる。
スターラー及び滴下漏斗を取り付けた適当なサイズの反応フラスコに、滴下漏斗からON01500(3)を加える。ここに酢酸ナトリウム(中間体の1等量当たり3等量)を加え、次いでON01500の重量の6倍に等しい量(ml)のエタノールを加える。反応器を、UHP窒素を用いて空気でパージする。メチルブロモアセテート(ON01500の1等量につき1.5等量)を反応器に加え、次いでヨウ化ナトリウム(ON01500の1等量につき1.1等量)を加える。攪拌した反応混合物を、最低でも4時間に亘って加熱還流させる。反応完了を、薄層クロマトグラフィーによって観察する。反応完了に際しては混合物を60℃に冷却し、この混合物を、40℃のバス温度で回転エバポレーターを用いて、その当初の体積のおよそ30%にまで濃縮する。
攪拌機、コンデンサー、及び窒素バブラーを取り付けた適当なサイズの反応フラスコに、上記工程で製造したメチルエステル(4)の適当量を仕込む。(4)の質量の6.6倍に等しい量(ml)のエタノールをフラスコに加える。このフラスコを窒素でパージし、(4)の質量の3.3倍に等しい水(WFI)を加える。1.05等量の水酸化ナトリウム遅延ペレットを、反応フラスコが攪拌されている間にこのフラスコに加える。攪拌は、常温にて最低でも12時間に亘って継続される。鹸化の完了は、薄層クロマトグラフィーを使用して(4)の消滅により決定される。反応が完了したところで、この混合物を濾過して様々な固体を除去し、濾液はON01910.Na(5)の単離のために確保する。
物質
・ON 01910.Na、Onconova Therapeutics, Inc.
・アセトニトリル、ChromAR HPLC等級(ロット番号. 2856 X01B34) Mallinckrodt (Milwaukee, WI)
・トリフルオロ酢酸、99%、分光化学等級、Aldrich Chemicals (St. Louis, MO)
・リン酸二ナトリウム、 12-水和結晶、 USP等級、Mallinckrodt (Milwaukee, WI)
・ポリエチレングリコール 400、N.F.等級、BASF Fine Chemicals (Mt. Olive, NJ)
・85% O-リン酸、 A.R.等級、Mallinckrodt (Milwaukee, WI)
およそ2.6グラムのリン酸三ナトリウムを計量する。この物質を1000mlの容量フラスコに移す。およそ750mLの水を加える。この溶液を全てのリン酸三ナトリウムが溶解するまで混合する。pHを確認する。pHを、0.1Mのリン酸または0.1MのNaOHで10.0±0.05に調整する。溶液を、水を加えて1000mLとする。最終pHを確認する。
2. 0.001Mのリン酸溶液の調製
115μLの85% O-リン酸を1000mLの容量フラスコに加える。溶液を、水を加えて1000mLとする。
3. 0.00025Mのリン酸溶液の調製
およそ25mLの0.001M リン酸溶液を移す。溶液を、水を加えて100mLとする。
4. 0.016Mのリン酸バッファー中、50%のPEG-400、pH10.0の調製
以下は、バッチサイズ1mLの例である。0.5mLの0.016M リン酸塩バッファー、pH10.0を移す。質量を記録する。0.5mLのPEG-400を移す。質量を記録する。溶液を混合する。
製剤媒体の誘電率を低下させることによって、劇的な安定化効果が確認された。貯蔵安定性製剤が、PEG-400に基づいて製造された。
安定性試験を、5mLのガラスバイアル中に密閉された、100%のPEG-400中のON 01910.Na製剤の1.5ml容量に対して、12週間の期間に亘って行った。
ON 01910.NaのIV溶液を、100% PEG-400中に75mg/mLの濃度で製造した。最終生成物は、予め滅菌された5mLのバイアル中に無菌充填された3mLの薬剤生成物からなるものとした。製造は、医薬品適正製造基準の規定に準拠していた。
(a)ゼロ時点でのデータは、製造された臨床ロットから得られる公開データと同一である。
(分析方法)
(a)HPLC:クロマトグラフィーは、Phenomenex Luna C-18 (2)、5ミクロン(4.6mm x 250mm、PN 00G-4252-E0)カラムを周囲条件で使用して行う。使用される移動相は、水中60%-0.1%のトリフルオロ酢酸;40%のアセトニトリルである。流速は2.0ml/分に設定する。注入体積は50μLである。検出は、UV/VIS検出器を230、254、及び320nmで用いて達成される。機器制御及びデータ制御は、Waters Millennium(V 2.15)ソフトウェアパッケージを利用して行われる。外部較正は、50:50のアセトニトリル:水中に調製されたON 01910.Na標準溶液を使用して得る。この分析方法は認証された。
この実施例では、0.45%のNaCl溶液及び0.9%のNaCl溶液を入れたIV輸液バッグ及びセットにおける、ON 01910.Na薬剤生成物(PEG-400中、75mg/ml)の適合性研究の結果をまとめる。この試験は、250mlの0.9% NaCl中に80mgのON01910.Naを含む溶液及び250mlの0.45% NaCl中に800mgのON 01910.Naを含む溶液を調製して、これらをIV輸液バッグ中に24時間に亘って貯蔵し、生成物の喪失または不安定化が起こるか否かを測定することからなる。また、これらの溶液をおよそ2ml/分の速度で120分間に亘って輸液セットに通し、生成物の喪失または不安定化について観察した。サンプルを、アッセイ、回収(%)の、不純物についてHPLCによって分析した。
54.6955gのPEG-400
3.892gのON 01910.Na(6.0%湿分―補正係数0.94)
安定性試験のためのサンプルを、ON 01910.NaをPEG-400に攪拌しつつゆっくりと加え、この溶液が黄色透明な溶液になるまで混合することによって調製した。
各輸液バッグを、3mlの注射器を使用して、1.1mlのON01910.Na薬剤生成物溶液(PEG-400中に75mg/ml)を、250mlの0.9% NaClを入れた輸液バッグにポートから移すことによって準備した。その後この輸液バッグを振盪した。注射器をIV輸液で洗い、この輸液をバッグに戻した。
各輸液バッグを、まず0.9%の塩化ナトリウムの入った250mlの輸液バッグから125mlの溶液を除去し、この輸液バッグに125mlの滅菌水を加えることによって準備した。20mlの注射器を使用して、10.7mlのON 01910.Na薬剤生成物(PEG-400中に75mg/ml)を、250mlの0.45% NaClを入れた輸液バッグにポートから移した。このバッグを振盪した。注射器をIV輸液で洗い、この輸液をバッグに戻した。
250mlの0.9% NaCl中、80mgのON01910.Naを入れた二つの輸液バッグ、及び250mlの0.45% NaCl中、800mgのON01910.Naを入れた二つの輸液バッグを、上述の通り準備した。
5mlの溶液を、分析のため、次の時点:T=0、1時間、2時間、4時間、8時間、及び24.5時間にバッグから取り出した。外観、アッセイ、不純物(%)、回収(%)、オスモル濃度、及びpHを各時点で分析した。
250mlの0.9% NaCl中、80mgのON01910.Naを入れた二つの輸液バッグ、及び250mlの0.45% NaCl中、800mgのON01910.Naを入れた二つの輸液バッグを、上述の通り準備した。輸液セット及びインラインフィルターを各バッグに接続し、流速をおよそ2ml/分に設定した。
輸液セット一つにつき6つのサンプルを、分析のため、次の間隔で採取した:第1、第2、第3の5ml部分、その後30、60、及び120分時点での5ml部分。外観、アッセイ、不純物(%)、回収(%)、オスモル濃度、及びpHを各部分について分析した。
カラム:Phenomenex LUNA C 18、5μm、250×4.6mm
カラム温度:40℃
流速:1.0ml/分
実施時間:45分間
注入サイズ:10マクロL
検出:215nmでのUV
移動相A:リン酸バッファー、pH8(0.01M KH2PO4)
移動相B:アセトニトリル
移動相:移動相Aは、4.083gのKH2PO4と3リットルの脱塩水とを混合し、10N KOHでpH8に調節することによって調製した。
希釈剤:移動相A及びアセトニトリルを、5:25 v/vに混合した。
3194μg/mlのON 01910.Naを含む原液を希釈剤中に準備した。原液を、表9に列挙した希釈スキームに従って作業標準溶液に希釈した。最初の三つの標準を標準曲線について使用して低用量実験を定量化し(251.1mlにつき80mgのON 01910.Naは、329μg/mlの濃度をもたらす)、最後の三つ及び原液標準を標準曲線に用いて高用量を定量化した(260.7mlにつき800mgのON 01910.Naは、3078μg/mlの濃度をもたらす)。
結果を表10乃至13に示す。回収(%)は、理論値と比較した薬剤物質のパーセンテージである一方、T0%は開始時点での薬剤物質と比較した薬剤物質のパーセンテージと定義される。不純物は、ON 01910.Naの主なピーク以外のピークである。
ON 01910.Naの臨床試験量の合成が、ChemPacific Co.(USA)によって開示されている。この合成を、市販の2,4,6-トリメトキシベンズアルデヒド(Hunan Xinyu (Changsha, China)及び3-ニトロ-4-メトキシベンジルスルホニル酢酸(ChemPacific Co.(Hangzhou, China)から出発した。この後者の出発物質は、ChemPacific Co.(USA)によって所定の品質であることが認められた。合成は、cGMP条件で行われた。図2を参照のこと。
窒素の穏やかな気流を、メカニカルスターラーアセンブリ、コンデンサー、温度計、及びガス注入口アダプターを取り付けた22リットルのガラス反応器に通した。所定量の3-ニトロ-4-メトキシベンジルスルホニル酢酸(化合物 A、1775g、6.14原子分子(atom molecule))及び所定量の2,4,6-トリメトキシベンズアルデヒド(化合物 B、1200 g、6.12原子分子)を反応器に仕込んだ。12Lの無水トルエンと2448gの無水酢酸とをいずれもゆっくりと反応器に加えつつ、攪拌を開始した。薄層クロマトグラフィー試験によって全化合物Bの消費が達成されたことが示されるまで、最低でも4時間に亘って懸濁液を攪拌し、且つ加熱還流した。
反応混合物を冷却し、ブフナー漏斗で濾過した。濾過ケーキを3リットルのヘキサンで洗い、次いで住宅用真空装置(20mmHg)で最低でも8時間に亘って25℃にて乾燥させ、生成物の初回回収を得る。濾液及び洗浄液を混合し、回転エバポレーター(水浴は70℃以下に維持、真空は20mmHgと測定)を用いて更に濃縮して得られた生成物を、次に3リットルの酢酸エチルに入れ0℃にて一晩静置した。固体が生成し、濾過によって生成物の二回目の回収が行われた。濾過ケーキを更にヘキサン(1L)で濯ぎ、真空下で少なくとも8時間に亘って周囲温度で乾燥させた。全て合わせた生成物、化合物Cは、1350gの量であり、収率は52%であった。
メカニカルスターラーアセンブリ、コンデンサー、温度計、及び保護窒素のためのガス注入口アダプターを取り付けた22リットルのガラス反応器に、化合物C(925g、2.18モル)及び酢酸(10L)を導入した。懸濁液を周囲温度以下に冷却した。亜鉛粉末(925g、14.23モル)を、温度が周囲温度以下に維持されるように少量ずつ、反応器に加えた。薄層クロマトグラフィーによって化合物Cが完全に消費されたことが示されるまで、この温度で反応を継続させた。
粗製のON 01500(化合物 D)を以下のように更に精製する。攪拌を促進するために回転エバポレータフラスコを使用して、粗製物(化合物D)を、化合物Cの当初の質量の3倍に等しい量の酢酸エチルでスラリー状にする。常圧及び回転条件下で、フラスコの溶液を加熱還流させ、この操作を最低でも0.5時間に亘って維持する。この溶液を、最低でも8時間に亘って攪拌しつつ、室温にまで冷却する。固体を濾過し、濾過ケーキを最低でも8時間に亘って更なる酢酸エチルで濯いで母液を除去する。ON01500の収率は、本方法のこの工程についておよそ45%である。ON01500は、次の工程に進む前に95%以上の純度を有していなければならない。
725gの化合物Dを2Lのジクロロメタン中にとる。4Lの酢酸エチルを加える。溶媒を濃縮して黄色沈殿物を得る。生成する固体を、高温エタノールかまたはイソプロパノールで更に処理する。この混合物を室温に冷却し、濾過により、純度が98.5%より高い明色の生成物を得た(450g、52%)。
化合物D(ON-1500、733g、1.86mol)のメタノール(12 L)中の溶液に、酢酸ナトリウム(751g、8.24mol)及びエチル2-ブロモアセテート(70mL、7.3mol)を加えた。この混合物を一晩還流させ、反応を薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:EtOAc、4:1)で観察した。反応完了に際して混合物を減圧下で濃縮し、残渣をヘキサン及び酢酸エチルで処理した。乳白色の生成物を濾過により回収して化合物E(823g、95%)を得た。
化合物E(823g、1.77mol)を、メタノール(15mL)中20%の水酸化ナトリウム(1840mL))で周囲温度にて処理し、反応を薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:酢酸=15:1:1)で観察した。反応が完了したところで、この混合物を濃縮して明色の結晶を得て、これを濾過した。濾過ケーキをエタノール、THF、及びジエチルエーテルで処理し、次いで生成物を住宅用真空装置で乾燥させて、乳白色固体として化合物Fを得た。質量550g;65%;及びHPLC純度は98%超。
リン酸塩バッファー、pH10.0 50%
PEG 400 50%
リン酸塩バッファーとPEG 400とを1:1の比で混合する。十分なON.01910.Naを加えて75mg/mlの濃度で溶液を調製する。
Claims (24)
- 式Iの化合物または式IIaの化合物の有効量及び、少なくとも25質量%の少なくとも一つの水溶性ポリマーを含む非経口投与のための組成物であって、前記式Iが下記:
gは0又は1であり、
各Mは、-(C1-C6)アルキレン、-(CH2)a-V-(CH2)b-、-(CH2)d-W-(CH2)e-、及び-Z-からなる群より個別に選択される二価の結合基であり、
各yは、0及び1からなる群より個別に選択され、
各Vは、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、-SO2-、-C(=O)O-、-C(=O)(C1-C6)ペルフルオロアルキレン-、-C(=O)NR4-、-C(=S)NR4-、及び-SO2NR4からなる群より個別に選択され、
各Wは、-NR4-、-O-、及び-S-からなる群より個別に選択され、
各aは、0、1、2、及び3からなる群より個別に選択され、
各bは、0、1、2 、及び3からなる群より個別に選択され、
各dは、1、2、及び3からなる群より個別に選択され、
各eは、0、1、2、及び3からなる群より個別に選択され、
Zは次式であり、
各Raは、-H、-(C1-C6)アルキル、-(CH2)3-NH-C(NH2)(=NH)、-CH2C(=O)NH2、-CH2COOH、-CH2SH、-(CH2)2C(=O)-NH2、-(CH2)2COOH、-CH2-(2-イミダゾリル)、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)4-NH2、-(CH2)2-S-CH3、フェニル、CH2-フェニル、-CH2-OH、-CH(OH)-CH3、-CH2-(3-インドリル)、-CH2-(4-ヒドロキシフェニル)、-CH(CH3)2、及び-CH2-CH3からなる群より個別に選択され、且つRa及びR1が共に5-、6-、または7員の複素環を形成する化合物を含み、
各R1は、-H、無置換アリール、置換アリール、置換複素環、無置換複素環、-CO2R5、-C(=O)NR4 2、-CR4R6R7、-C(=NH)-NR4 2、-(C1-C6)ペルフルオロアルキル、-CF2Cl、-P(=O)(OR4)2、-OP(=O)(OR4)2、及び分子量1000未満の一価のペプチジル部分からなる群より個別に選択されるが、yが0である場合には、R1は-CO2R5であり、R5は-Hでないことを条件とし、
各R2は、-H、-(C1-C6)アルキル、及びアリール(C1-C3)アルキルからなる群より個別に選択され、ここで-R2及び-(M)y-R1は任意に共有結合して置換もしくは無置換の5、6、または7員の複素環を形成してよく、
各R3は、-(C1-C6)アルキルから個別に選択され、
各R4は、-H及び-(C1-C6)アルキルからなる群より個別に選択され、
各R5は、-H、-(C1-C6)アルキル、及び-(C1-C6)アシルからなる群より個別に選択され、
各R6は、-H、-(C1-C6)アルキル、-CO2R5、-C(=O)R7、-OR5、-OC(=O)(CH2)2CO2R5、-SR4、グアニジノ、-NR4 2、-NR4 3 +、-N+(CH2CH2OR5)3、フェニル、置換フェニル、複素環、置換複素環、及びハロゲンからなる群より個別に選択され、
各R7は-Ra、ハロゲン、-NR4 2、及び二つの窒素原子を含む複素環からなる群より個別に選択され、且つ
Qは-H、-(C1-C6)アルコキシ、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、及び-NR4 2からなる群より選択され、
ここでR1、R2、Ra、R6、及びR7を含むかまたはこれらに含まれる、置換アリール及び置換複素環基の置換基は、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、-NO2、-C≡N、-CO2R5、C(=O)O(C1-C3)アルキル、-OR5、-(C2-C6)-OH、ホスホナト、-NR4 2、-NHC(=O)(C1-C6)アルキル、スルファミル、-OC(=O)(C1-C3)アルキル、-O(C2-C6)-N((C1-C6)アルキル)2、及び-CF3からなる群より個別に選択されるが、
(1)R1が分子量1000未満の一価のペプチジル部分であり、Vが-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、または-SO2-であり、bが0である場合には、前記ペプチジル部分はペプチジル部分のアミノ末端を介して、または側鎖アミノ基を介してMにカップリングし、それぞれアミド、チオアミド、スルフィンアミド、またはスルホンアミドを形成し、
(2)R1が分子量1000未満の一価のペプチジル部分であり、Vが-C(=O)NR3-、-SO2NR3-、または-NR4-であり、bは0である場合には、前記ペプチジル部分はペプチジル部分のカルボキシ末端を介して、または側鎖カルボキシル基を介してMにカップリングし、それぞれイミド、スルホンイミド、またはカルボキサミドを形成し、且つ
(3)R1が分子量1000未満の一価のペプチジル部分であり、Wが-S-または-O-であり、dが0である場合には、前記ペプチジル部分はペプチジル部分のカルボキシ末端を介して、または側鎖カルボキシル基を介してMにカップリングし、それぞれカルボチオ酸エステルまたはカルボン酸エステルを形成する
ことを条件とする]
であり、式IIaが下記:
各R3は-(C1-C6)アルキルから個別に選択され、
各R4は-H及び-(C1-C6)アルキルからなる群より個別に選択され、
Qは-H、-(C1-C6)アルコキシ、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、及び-NR4 2からなる群より選択され、
X2は任意に化学保護基で保護されたNO2及び-NH2からなる群より選択される]
であり、あるいはこれらの製薬品として有効な塩、プロドラッグ、または代謝物である、組成物。 - 前記水溶性ポリマーが、本質的にポリエチレングリコール(PEG)、ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリグリセロール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルピリジンN-オキシド、ビニルピリジンN-オキシドとビニルピリジンとのコポリマーからなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記水溶性ポリマーが、本質的にPEG300、PEG400、PEG600、及びPEG800からなる群より選択される、請求項2に記載の組成物。
- 前記化合物が、
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-[4-(4-メチルピペラジン-l-イル)ベンズアミド]-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(アセトキシアセトアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(トリエチルアンモニウムアセトアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-[トリ-(2-ヒドロキシエチルアンモニウム)アセトアミド]-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(2-メチル-2-ヒドロキシプロピオンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(2-メチル-2-アセトキシプロピオンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(2-アセトキシプロピオンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(トリフルオロアセトアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(トリフルオロメタンスルホンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-[3-(3-カルボキシプロパノイルオキシ)アセトアミド]-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(ジエチルホスホナトアセトアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(ホスホナトアセトアミド)-4-メトキシベンジルスルホン二ナトリウム塩;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(メチルカルバモイル)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(ペンタフルオロプロピオンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-[(メチル-(2,2-ジフルオロ)マロンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(2,2-ジフルオロ-マロンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(ジメチルアミノ-α,α-ジフルオロアセトアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(2,2,3,3-テトラフルオロエチルスクシンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-4-メトキシ-3-アミノベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(カルボキシアセトアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(3,5-ジニトロベンズアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(3,5-ジアミノベンズアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(クロロアセトアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-[(4-メチルピペラジニル)アセトアミド]-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(ベンズアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(4-ニトロベンズアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(4-アミノベンズアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(アセトアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(ジメチルアミノアセトアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(ヒドロキシアセトアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(2-ヒドロキシプロピオンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(ピリジニウム-l-イル)アセトアミド-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(エチルマロンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(グルタルアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(メチルスクシンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(スクシンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(3-クロロスクシンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(アミノアセトアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-アミノ-4-メトキシベンジルスルホン-L-リシンアミド;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-アミノ-4-メトキシベンジルスルホン-L-セリンアミド;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-アミノ-4-メトキシベンジルスルホン-D-セリンアミド;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(カルボキシメチルスルファミル)-4-メトキシベンジル-スルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(4-メトキシベンゼンスルファミル)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(2,4-ジニトロベンゼンスルファミル)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(2,4-ジアミノベンゼンスルファミル)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-グアニジノ-4-メトキシベンジルスルホン;
ラセミ-(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(l-カルボキシエチル)アミノ-4-メトキシベンジルスルホン;
D-(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(l-カルボキシエチル)アミノ-4-メトキシベンジルスルホン;
L-(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(l-カルボキシエチル)アミノ-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(カルボキシメチルアミノ)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(N-メチルアミノ)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(4-ニトロフェニルイミノ)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(ウレイド)-4-メトキシベンジルスルホン;
ラセミ-(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(l-カルボキシエチル)アミノ-4-メトキシベンジルスルホン;
D-(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(l-カルボキシエチル)アミノ-4-メトキシベンジルスルホン;
L-(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(l-カルボキシエチル)アミノ-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-カルボキシメチルアミノ-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(3-カルボキシプロピルアミノ)-4-メトキシベンジルスルホン;及び
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(2-カルボキシエチルアミノ)-4-メトキシベンジルスルホン;またはこれらの製薬品として許容される塩からなる群より選択される、請求項3に記載の組成物。 - 水性であり、且つ約8乃至約14のpHを有する、請求項1に記載の組成物。
- 少なくとも約30質量%の少なくとも一つの水溶性ポリマーを含む、請求項5に記載の組成物。
- 少なくとも約40質量%の少なくとも一つの水溶性ポリマーを含む、請求項6に記載の組成物。
- 少なくとも約50質量%の少なくとも一つの水溶性ポリマーを含む、請求項7に記載の組成物。
- 少なくとも約60質量%の少なくとも一つの水溶性ポリマーを含む、請求項8に記載の組成物。
- 約9乃至約11.5の範囲内のpHを有する、請求項5に記載の組成物。
- PEG400を含む、請求項5に記載の組成物。
- 少なくとも約45質量%のPEG400を含む、請求項10に記載の組成物。
- 前記化合物が、(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-カルボキシメチルアミノ-4-メトキシベンジルスルホンのナトリウム塩(ON01910.Na)である、請求項12に記載の組成物。
- 少なくとも約30質量%の少なくとも一つの水溶性ポリマーを含む、請求項1に記載の組成物。
- 少なくとも約40質量%のPEG400を含む、請求項14に記載の組成物。
- 少なくとも約48質量%のPEG400を含む、請求項15に記載の組成物。
- 約10mg/ml乃至約200mg/mlの(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-カルボキシメチルアミノ-4-メトキシベンジルスルホンのナトリウム塩(ON01910.Na)を含む、請求項15に記載の組成物。
- 約40mg/ml乃至約120mg/mlの(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-カルボキシメチルアミノ-4-メトキシベンジルスルホンのナトリウム塩(ON01910.Na)を含む、請求項17に記載の組成物。
- 約75mg/mlの(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-カルボキシメチルアミノ-4-メトキシベンジルスルホンのナトリウム塩(ON01910.Na)を含む、請求項18に記載の組成物。
- 本質的に、(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-カルボキシメチルアミノ-4-メトキシベンジルスルホンのナトリウム塩(ON01910.Na)とPEG400とからなる、請求項18に記載の組成物。
- 本質的に、(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-カルボキシメチルアミノ-4-メトキシベンジルスルホンのナトリウム塩(ON01910.Na)とPEG400とからなる、請求項19に記載の組成物。
- 本質的に、約4乃至約10質量%の、
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-[4-(4-メチルピペラジン-l-イル)ベンズアミド]-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(アセトキシアセトアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(トリエチルアンモニウムアセトアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-[トリ-(2-ヒドロキシエチルアンモニウム)アセトアミド]-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(2-メチル-2-ヒドロキシプロピオンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(2-メチル-2-アセトキシプロピオンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(2-アセトキシプロピオンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(トリフルオロアセトアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(トリフルオロメタンスルホンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-[3-(3-カルボキシプロパノイルオキシ)アセトアミド]-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(ジエチルホスホナトアセトアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(ホスホナトアセトアミド)-4-メトキシベンジルスルホン二ナトリウム塩;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(メチルカルバモイル)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(ペンタフルオロプロピオンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-[(メチル-(2,2-ジフルオロ)マロンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(2,2-ジフルオロ-マロンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(ジメチルアミノ-α,α-ジフルオロアセトアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(2,2,3,3-テトラフルオロエチルスクシンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-4-メトキシ-3-アミノベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(カルボキシアセトアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(3,5-ジニトロベンズアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(3,5-ジアミノベンズアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(クロロアセトアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-[(4-メチルピペラジニル)アセトアミド]-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(ベンズアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(4-ニトロベンズアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(4-アミノベンズアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(アセトアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(ジメチルアミノアセトアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(ヒドロキシアセトアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(2-ヒドロキシプロピオンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(ピリジニウム-l-イル)アセトアミド-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(エチルマロンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(グルタルアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(メチルスクシンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(スクシンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(3-クロロスクシンアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(アミノアセトアミド)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-アミノ-4-メトキシベンジルスルホン-L-リシンアミド;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-アミノ-4-メトキシベンジルスルホン-L-セリンアミド;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-アミノ-4-メトキシベンジルスルホン-D-セリンアミド;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(カルボキシメチルスルファミル)-4-メトキシベンジル-スルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(4-メトキシベンゼンスルファミル)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(2,4-ジニトロベンゼンスルファミル)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(2,4-ジアミノベンゼンスルファミル)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-グアニジノ-4-メトキシベンジルスルホン;
ラセミ-(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(l-カルボキシエチル)アミノ-4-メトキシベンジルスルホン;
D-(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(l-カルボキシエチル)アミノ-4-メトキシベンジルスルホン;
L-(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(l-カルボキシエチル)アミノ-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(カルボキシメチルアミノ)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(N-メチルアミノ)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(4-ニトロフェニルイミノ)-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(ウレイド)-4-メトキシベンジルスルホン;
ラセミ-(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(l-カルボキシエチル)アミノ-4-メトキシベンジルスルホン;
D-(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(l-カルボキシエチル)アミノ-4-メトキシベンジルスルホン;
L-(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(l-カルボキシエチル)アミノ-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-カルボキシメチルアミノ-4-メトキシベンジルスルホン;
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(3-カルボキシプロピルアミノ)-4-メトキシベンジルスルホン;及び
(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-(2-カルボキシエチルアミノ)-4-メトキシベンジルスルホン;
からなる群より選択される化合物、またはこれらの製薬品として有効な塩、プロドラッグ、あるいは代謝物と、少なくとも一つの約50質量%の少なくとも一つの水溶性ポリマーとからなる、ほ乳類における病態生理学的状態の予防または治療のための組成物。 - 約40%乃至60%のPEG-400中、1ml毎に約25mg乃至約125mgの(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-カルボキシメチルアミノ-4-メトキシベンジルスルホンのナトリウム塩(ON01910.Na)を含む組成物。
- 約50%のPEG-400中、本質的に、1ml毎に約75mgの(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-カルボキシメチルアミノ-4-メトキシベンジルスルホンのナトリウム塩(ON01910.Na)からなる、請求項23に記載の組成物。
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003072062A2 (en) * | 2002-02-28 | 2003-09-04 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Amino-substituted (e)-2,6-dialkoxystyryl 4-substituted benzylsulfones for treating proliferative disorders |
WO2006010152A2 (en) * | 2004-07-19 | 2006-01-26 | Onconova Therapeutics, Inc. | Formulations for parenteral administration of (e)-2,6-dialkoxystryryl 4-substituted benzylsulfones |
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---|---|---|---|---|
WO2003072062A2 (en) * | 2002-02-28 | 2003-09-04 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Amino-substituted (e)-2,6-dialkoxystyryl 4-substituted benzylsulfones for treating proliferative disorders |
WO2006010152A2 (en) * | 2004-07-19 | 2006-01-26 | Onconova Therapeutics, Inc. | Formulations for parenteral administration of (e)-2,6-dialkoxystryryl 4-substituted benzylsulfones |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6011056541; Robert G. Strickley: Pharmaceutical Research Vol. 21, No. 2, 200202, p. 201-230 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020516665A (ja) * | 2017-04-13 | 2020-06-11 | オンコノバ セラピューティクス インコーポレイテッド | (e)−2,6−ジアルコキシスチリル4−置換ベンジルスルホンを投与するための安定性及びバイオアベイラビリティを向上させた製剤 |
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