JP7202313B2 - (e)-2,6-ジアルコキシスチリル4-置換ベンジルスルホンを投与するための安定性及びバイオアベイラビリティを向上させた製剤 - Google Patents
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Description
a)(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-[(カルボキシメチル)アミノ] -4-メトキシベンジルスルホン、及びそれらの薬学的に許容される塩;
b)塩基性の前処理が行われた低分子量ポリエチレングリコール;
c)約11.0~約14.0の希釈されていないpH;及び
d)5%未満の水又は水溶液。
a)(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-[(カルボキシメチル)アミノ] -4-メトキシベンジルスルホンナトリウム塩;
b)塩基性の前処理が行われたPEG400;
c)約11.0~約14.0の希釈されていないpH;及び
d)2%以下の水又は水溶液。
a)(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-[(カルボキシメチル)アミノ] -4-メトキシベンジルスルホン、及びそれらの薬学的に許容される塩;
b)塩基性の前処理が行われた低分子量ポリエチレングリコール;
c)約11.0~約14.0の希釈されていないpH;及び
d)5%未満の水又は水溶液。
a)(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-[(カルボキシメチル)アミノ] -4-メトキシベンジルスルホンナトリウム塩;
b)塩基性の前処理が行われたPEG400;
c)約11.0~約14.0の希釈されていないpH;及び
d)2%以下の水又は水溶液。
a)(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-[(カルボキシメチル)アミノ]-4-メトキシベンジルスルホン、及びその薬学的に許容される塩;
b)塩基性の前処理が行われた低分子量ポリエチレングリコール;
c)約11.0~約14.0の希釈されていないpH;及び
d)5%未満の水又は水溶液。
a)(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-[(カルボキシメチル)アミノ] -4-メトキシベンジルスルホンナトリウム塩;
b)塩基性の前処理されたPEG400;
c)約11.0~約14.0の希釈されていないpH;及び
d)2%以下の水又は水溶液。
a)(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-[(カルボキシメチル)アミノ]
-4-メトキシベンジルスルホンのナトリウム塩;
b)塩基性の前処理が行われたPEG400;
c)約12.6~約13.0の希釈されていないpH;及び
d)2%以下の水又は水溶液
を含む。
a)約35~約400mgの(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-[(カルボキシメチル)アミノ]-4-メトキシベンジルスルホンナトリウム塩;
b)塩基性の前処理が行われた低分子量ポリエチレングリコール;
c)約11.0~約14.0の希釈されていないpH;及び
d)5%未満の水又は水溶液。
別に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
そして、前記患者は、28日周期のうちの8日目から開始して、月に1週間、注射可能なアザシチジン75mg/m2/日で治療される。そのような一実施形態では、前記血液癌患者は、MDS及びAMLから選択される癌を有する。一実施形態において、前記患者は、1日当たり少なくとも2Lの液体を飲むことが奨励される。一実施形態では、特に尿のpHが7.5未満である場合には、前記患者は重炭酸ナトリウム(650mg)を1日3回服用することが推奨される。
希釈法と直接プローブ法によるpHの測定
二酸化炭素を含まない水100mLにサンプル5gを溶解し、飽和塩化カリウム溶液0.30mLを加える。詳細なサンプル調製手法については、USP39-NF34;第8562頁の2番目の補足資料に記載されています。USP39 <791>に記載のように、得られた溶液のpHを25oC±2oCで測定する。
リゴサチブ(ON 01910.Na)注射用の非pH調整及びpH調整の医薬品についての製造及び長期安定性
リゴセルチブ(ON 01910.Na)の注射液(75mg/mL)は、最初、pHの調整なしで製造された。医薬品製剤は、PEG400中でのリゴセルチブの非水溶液である。医薬品の安定性は、NaOHの追加によって製剤のpHを上げることで、大幅に改善された。製造プロセス及び安定性は、pHが調整されていない医薬品(ZBN060&ZBN061)とpHを調整した医薬品(ZBP026&ZBR006)とで比較された。米国特許第8,476,320号明細書の実施例VIII及びIXに示すように、25%のPEG400(75%リン酸緩衝液、pH10.0)及び50%のPEG400(50%リン酸緩衝液、pH10.0)中のリゴセルチブ水溶液に関するデータも提供される。
リゴセルチブ(ON 01910.Na)の経口溶液を絶食させた外来種の雄ビーグルイヌに投与し、2つの製剤の間で吸収を比較した。
経口リゴサチブ溶液の2つの製剤を調製した:
A. 75mg/mLのON 01910.Naの通常pH濃縮液(USP <791>による最終pH:7.11)
B. 75 mg/mLのON 01910.Naの高pH濃縮液(USP <791>による最終pH:10.12)
ON 01910.NaについてのpHを調整していない濃縮物は、ON 01910.Na APIをPEG400にゆっくりと追加し更に均一な溶液が得られるまでオーバーヘッド攪拌を使用して攪拌することによって、調製された。次に、医薬品を0.45 μm膜フィルタでろ過した。最終医薬品のpHを希釈法で測定し(最終pHは7.11)、その後、冷蔵状態で保存しました。高pH製剤は、最初にPEG400溶媒に4.0NのNaOHを加えて、次に計量されたON 01910.Na APIをゆっくり加えて、そして均質な溶液が得られるまで~2時間混合することによって、調製した。溶液のpHを測定し、更に、pHが10に近づくまで4.0のNaOHでさらに調整した。次に、医薬品を膜フィルタで濾過して、最終pHを希釈法で測定した。次に、医薬品を0.45μm膜フィルタでろ過し、使用するまで冷蔵状態で保存した。最終pHは10.12である。両製剤の最終濃度は、~75mg/mlであった。
すべての動物は、強制経口投与を介する25mg/kgの単回経口投与の前に少なくとも12時間絶食させた。約1.0mLの全血を、頸静脈を介して、K2EDTAを含むチューブに収集した。投与前に、約10mLの全血が採取された。採取後約30分間で、血液を穏やかに混合して、抗凝固剤の分布を確保した。血液サンプルを収集して混合した直後に、それを湿った氷の上に置くか冷蔵してから、約3,000rpmで4~8℃で10分間遠心分離した。その後、血漿を採取し、サンプル収集から2時間以内に約-80℃で凍結保存した。詳細な研究計画を以下に記載する(表3)。
イヌの血漿サンプル中の薬物濃度は、ON 01910について10~4000ng/mLの較正範囲を有する社内開発のLC-MS/MSアッセイによる多重反応モニタリング(MRM)により決定した。簡単に言うと、5容量のアセトニトリルを使用して、タンパク質沈殿法によってサンプルを抽出した。ボルテックス後に、サンプルを12,000rpmで5分間、冷蔵状態で遠心分離した。次に、上清を収集し、分析のために5μLをAgilent 6410 LC/MS/MSシステムに注入した。移動相A(MPA)は水中の10 mM酢酸アンモニウムであり、移動相B(MPB)はアセトニトリル中の0.1%ギ酸である。サンプルは、Hypersil BDS C18カラム(5μm,100x2.1mm)で5.5分間、50%MPBの定組成溶離で分離した。使用した流量は0.25 mL/minであった。
2つの異なるON 01910.Na医薬品溶液を投与した後のON 01910の濃度は表4にまとめられており、この表において、A1、A2、及びA3として識別される個々のイヌのデータが提供されており、ここで、同じイヌに最初にpHが調整されていない製剤が投与され、次に投与と投与の間に96時間の休薬期間を設けて高pH製剤を投与した。薬物の吸収と暴露は、通常のpH製剤と比較して、高pH製剤を経口投与されたイヌで顕著に高くなる。
異なるロットのAPIを使用して調製されたリゴサチブ製剤の投与後のイヌにおけるリゴサチブの経口吸収
リゴサチブ(ON 01910.Na)の経口溶液を絶食させた外来種の雄ビーグル犬に投与し、3種の製剤間で吸収を比較した。
経口リゴサチブ溶液の3種の製剤を調製した:
C.ON 01910.Naについての75mg/mLのpHを調整していない濃縮液(USP<791>による最終pH:6.98;APIバッチ番号:ONA1LA03J)
D.ON 01910.Naの75mg/mLの高pH濃縮液(USP<791>による最終pH:9.82;APIバッチ番号:ONA1LA03J)
E.ON 01910.Naの75mg/mLの高pH濃縮液(USP<791>による最終pH:9.80;APIバッチ番号:ONA1NA04J)
ON 01910.Na(APIロット番号 ONA1LA03J)のpHを調整していない濃縮液は、ON 01910.Na APIをPEG400溶液にゆっくり加えて、均一な溶液が得られるまでオーバーヘッド攪拌を使用して攪拌するだけで調製された。次に、医薬品を0.45μm膜フィルタでろ過した。最終医薬品のpHは、希釈法(最終pHは6.98)で測定され、その後冷蔵状態で保存された。
経口プレースメントを介して25mg/kgで単回経口投与する前に、すべての動物を一晩絶食させた。約1.0mLの全血を、頸静脈を介して、K2EDTAを含むチューブに収集した。投与前に、約10mLの全血が採取された。採取後の約30分間において、血液を穏やかに混合して、抗凝固剤の分布を確保した。血液サンプルを採取して混合した直後に、それを湿った氷の上に置くか又は冷蔵して、4~8℃で約3,000rpmで10分間攪拌冷蔵した。血漿を採取して、サンプル採取から2時間以内に約-80℃で凍結保存した。詳細な研究計画を以下に記載する(表5)。
イヌの血漿サンプル中の薬物濃度は、実施例3について上述したように、ON 01910の較正範囲が10-5000ng/mLである社内開発LC-MS/MSアッセイによって、多重反応モニタリング(MRM)により決定された。
3種類の異なるON 01910.Naの医薬品溶液を個々のイヌに投与した後のON 01910のCmax及びAUCを表5に示す。製剤に使用される多くの医薬原料のロットに関係なく、通常のpH製剤と比較して高pH製剤で経口投与されたイヌにおいて高い吸収をイヌが示したことを、データは示した。
3種類のカプセルを投与した後のイヌにおけるリゴサチブの経口吸収
リゴサチブの3つの異なる形態(ON 01910.Na)の経口製剤をビーグル犬に投与して、異なる製剤間での吸収を比較した。
経口リゴサチブの3種の製剤が調製された:
A.280mgのON 01910.Na APIのパウダーを充填した腸溶enTRinsic(商標)カプセル
B.140mgのON 01910.Naの高pH製剤を充填した腸溶enTRinsic(商標)カプセル
C.280mgのON 01910.NaのpHが調整されていない製剤(Piiバッチ番号:19702.008A)を充填したソフトゲルカプセル。
高pH製剤を以下のように調製した(200mLの医薬製剤について):
製剤Aについては、280mgのON 01910.Naの医薬原料のパウダーを慎重に計量し、空のenTRinsicカプセルに手動で充填した。キャップを閉じた。製剤Bについては、約140mgの医薬を含む0.56gの高pH製剤をシリンジで空のenTRinsicカプセルに移した。キャップを閉じた。製剤Cのソフトゲルには、約280mgの医薬を含む1mLのpHを調整されていない製剤が含まれている。
Rigosertibのソフトゼラチンカプセルは、ON 01910.Naの濃い透明な溶液を含む黄色の楕円形の不透明なカプセルで構成されていた。これらのカプセルには、ゼラチン,NF;グリセリン,USP;ソルビトールソルビタン溶液,NF;Opatint White(G-18000);FD&C Yellow#6パウダー;D&Cイエロー#10;及び精製水,USPが追加で含まれていた。リゴサチブカプセルは、次のように280mg効力で製造された。1000mgの重量である各280mg効力のカプセルには、673.4mgのポリエチレングリコール400,(NF)(Dow Chemical Company);20mgのポリエチレングリコール4000,NF(Dow Chemical Company)、及び26.6mgの精製水,USP中に溶解した280mgのON 01910.Naが含まれている。
9匹のオスのビーグル犬を3つのグループ(3匹/グループ)に割り当てた。すべての動物を一晩絶食させた後に、280mgの単回投与カプセルを単回経口投与した。約1.0mLの全血を、頸静脈又は四肢静脈を介して、K2EDTAを含むチューブに採取した。ただし、投与前に各イヌから2mLの全血を採取したものは除く。血液を穏やかに反転させて、抗凝固剤と確実に均一に混合した。血液サンプルを収集して混合した直後に、それを湿った氷又は氷パックに置き、約3,000rpmで10分間、4~8℃で冷蔵遠心分離した。その後、血漿をあらかじめラベルを付けたsnap-topの1.5 mLチューブに採取し、サンプル収集から2時間以内に約-80℃で凍結保存した。詳細な投与計画は以下に記載した(表7)。
血漿サンプル中の薬物濃度は、ON 01910の較正範囲が10~10,000ng/mLであり、そして潜在的な代謝物ON 01500が1~1000ng/mLである、検証済みLC-MS/MSアッセイにより、多重反応モニタリング(MRM)で決定した。簡単に言えば、4容量のアセトニトリルを使用したタンパク質沈殿法によってサンプルを抽出した。ボルテックス後に、サンプルを14,000rpmで10分間遠心分離した。次に、上清は、20%ACN/0%H2Oでさらに3倍に希釈され、そして、分析用のAB Sciex API-4000LC/MS/MSシステムに3μLを注入しました。移動相A(MPA)は水中の酢酸アンモニウム10mMであり、移動相B(MPB)はアセトニトリル中のギ酸0.1%である。Hypersil BDS C18カラム(5μm、100x2.1mm)で55%MPBを使用したアイソクラティック溶出によって、サンプルを分離した。使用した流速は、0.25mL/分であり、カラムを洗浄するために2.6~4.4分間0.5mL/分に変更した。実行時間の合計は、~5.1分間であった。
3種の異なる経口製剤を投与した後のON 01910の濃度は、投与時間に対して、図2に示されている。薬物動態パラメータCmaxを計算し、表8にまとめた。ソフトゲルの現在のpHを調整していない臨床投与形態と比較して、高pH製剤を充填したenTRinsicカプセルを投与したイヌでは、薬物への曝露が~1.7倍増加することをデータが示した。APIパウダーで充填されたenTRinsicカプセルの露出は非常に低いものである。
イヌの研究では、高pH製剤が充填されたenTRinsicカプセルの経口製剤は、pHが調整されていない製剤を充填したソフトゲルカプセルと比較して、薬物曝露を~1.7倍増加させることが示された。
リゴサチブ濃縮物は、ラベル付きの密封ガラスバイアルに入れた滅菌済みの濃縮溶液であり、2°C~8°Cで保管しなければならない。投与の直前に、リゴセルチブ濃縮物を解凍し、注射用の0.9%塩化ナトリウムで希釈する必要がある。再構成されたリゴセルチブは室温に維持し、投与は、再構成から6時間以内に、インラインフィルターを備えた注入ポンプを使用してポート又は中央ラインから開始しなければならない。
治験薬ON 01910.Na濃縮物,75mg/mLは、pH調整のための少量の水酸化ナトリウムを含むポリエチレングリコール400(PEG 400)を滅菌溶液として、1mLあたり75mgのON 01910.Na(1mLあたり75mgのリゴセルチブナトリウムに相当)を含むように製剤化されている。ON 01910.Na濃縮物,75mg/mLは、24mLの医薬品(1800mg)を含むテフロン加工されたゴム栓付きの使い捨てガラスバイアルに包装されている。サイトでは、ON 01910.Na濃縮物の25バイアルを含むカートンで提供されている。
バイアルは、光から保護するために、元の保管カートンで冷蔵(2°~8°C)において保管する必要がある。
1.ON 01910.Na濃縮,75mg/mLは、投与前に0.9%塩化ナトリウム,USPで希釈しなければならない。
2.希釈を準備する前に、冷蔵庫からバイアルを取り出し、室温で30~60分間放置してから、バイアルの内容物を静かに混ぜる。バイアルを周囲温度以上に温めることはできない。
3.ON 01910.Na濃縮物,75mg/mLには、抗菌防腐剤は含まれていない。 希釈を準備するには、厳密な無菌技術に従わなければならない。
4.処方投与量(表9を参照)に必要なON 01910.Na濃縮物の容量,75mg/mLを0.9%塩化ナトリウムで希釈し、輸液バッグ内で最終容量500mLに濃縮する。ラテックスとDEHPを含まない輸液バッグを使用することを推奨する。あなたの場所がこれらを日常的に保持している場合には、光から保護するバッグが推奨される。
5.ON 01910.Na濃縮物が0.9%塩化ナトリウムと完全かつ均一に混合されるように、輸液バッグを数回静かに反転させる(PEG400媒体の密度と粘度は混合に影響する場合がある)。
6.使用前に、粒子状物質及び変色について輸液を視覚的に検査する。得られる溶液は、透明であり無色又はわずかに黄色でなければならない。
7.輸液が調製されると、室温で30時間安定である。すなわち、輸液溶液が調製されると、輸液の投与は6時間以内に開始する必要がある。連続72時間注入計画の24時間セグメントごとに注入溶液の新しいバッチを準備する必要があり、新しいバッチごとに新しいIVバッグ及び注入セットを使用する必要がある。72時間の計画を完了するには、500mL注入の3つのバッチが必要である。
8.投薬エラー防止ソフトウェアを備えた輸液ポンプを使用して500mLの各輸液を24時間にわたって管理し、ポンプが事前に設定された所定の制限を超えて動作する場合において、オペレーター及び患者に警告する。注入は、0.2~1.2ミクロンの孔径のインラインフィルターを備えた投与セットを通じて行う必要がある。
9.少し中断した場合には、注入を再開して、残りのリゴセルチブを送達する必要がある。被験者が増加に耐えられる場合には、24時間以内に残りを送達するために注入速度を上げる必要がある場合がある(つまり、30時間の安定時間枠内であれば、残りを送達できる)。長時間の中断により大量のリゴセルチブが残っている場合には、注入された量をEDCに入れ、次のバッグを(安定性のために)開始する必要がある。見逃されたリゴセルチブを送達するために、4日目に新しいバッグを準備することができる。
10.ON 01910.Na濃縮物と他の医薬とをIVバッグにおいて混合したり、又は、同じラインでON 01910.Naと同時に他の医薬を投与したりしない。
さまざまな治療計画が試験された:
・連続投与、つまり、4週間のうち4週間。9人の患者が治療された。
・間欠投与、つまり、2週間投与して1週間休薬。35人の患者が治療された。
Claims (35)
- (a)(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-[(カルボキシメチル)アミノ]-4-メトキシベンジルスルホン及びその薬学的に許容される塩;
(b)PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、及び/又はPEG800のうちの1以上を含む、塩基性の前処理が行われた低分子量ポリエチレングリコール;及び
(d)5%未満の水又は水溶液;
を含む、医薬組成物であって、
約11.0~約14.0の希釈されていないpHを有する医薬組成物。 - 2%以下の水又は水溶液が存在する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ポリエチレングリコールが、水酸化バリウム;水酸化ナトリウム;水酸化カリウム、メタケイ酸ナトリウム;水酸化カルシウム;リン酸三ナトリウム;炭酸カリウム;炭酸ナトリウム;水酸化アンモニウム;アルギニン、リジン、及びグリシンからなる群より選択されるアミノ酸、及びそれらの塩;ジエチルアミン;トリエチルアミン;トロメタミン;ピコリン;ジシクロヘキシルアミン;及びN,N’-ジベンジルエチレンジアミンからなる群から選択される少なくとも1つの塩基によって、前処理されている、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 前記ポリエチレングリコールがNaOHで前処理されている、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記前処理されたポリエチレングリコールについての希釈されたpHが、約9.0~約11.0である、請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物についての希釈されていないpHが、約12.0~約13.5である、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物についての希釈されていないpHが、約12.6~約13.0である、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- (E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-[(カルボキシメチル)アミノ]-4-メトキシベンジルスルホンのナトリウム塩を含む、請求項1~6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記の前処理が行われた低分子量ポリエチレングリコールがPEG400である、請求項1~8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が約1%未満の水を含む、請求項1~9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が追加の緩衝液を実質的に含まない、請求項1~10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、非経口投与に適しており、そして、約6~約8.5重量%の(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-[(カルボキシメチル)アミノ]-4-メトキシベンジルスルホンのナトリウム塩を含む、請求項1~9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、非経口投与に適しており、そして、約6.7~約8.3重量%の(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-[(カルボキシメチル)アミノ]-4-メトキシベンジルスルホンのナトリウム塩を含む、請求項1~12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、非経口投与に適しており、そして、約6~約7重量%の(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-[(カルボキシメチル)アミノ]-4-メトキシベンジルスルホンのナトリウム塩を含む、請求項1~12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、経口投与に適しており、そして、約35mg/mL~約300mg/mLの(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-[(カルボキシメチル)アミノ]-4-メトキシベンジルスルホンのナトリウム塩を含む、請求項1~9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、経口投与に適しており、そして、約35mg/mLの(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-[(カルボキシメチル)アミノ]-4-メトキシベンジルスルホンのナトリウム塩を含む、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、経口投与に適しており、そして、約70mg/mLの(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-[(カルボキシメチル)アミノ]-4-メトキシベンジルスルホンのナトリウム塩を含む、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、経口投与に適しており、そして、約280mg/mLの(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-[(カルボキシメチル)アミノ]-4-メトキシベンジルスルホンのナトリウム塩を含む、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、非経口投与に適しており、そして、約75mg/mLの(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-[(カルボキシメチル)アミノ]-4-メトキシベンジルスルホンのナトリウム塩を含む、請求項12~14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、約87重量%~約94重量%のPEG400を含む、請求項12~14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、約92w/w%のPEG400及び約6.7w/w%の(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-[(カルボキシメチル)アミノ]-4-メトキシベンジルスルホンのナトリウム塩を含む、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、
(a)(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-[(カルボキシメチル)アミノ] -4-メトキシベンジルスルホンのナトリウム塩;
(b)塩基性の前処理が行われたPEG400;及び
(d)2%以下の水又は水溶液;
を含む、請求項1に記載の医薬組成物であって、
約12.6~約13.0の希釈されていないpHを有する、請求項1に記載の医薬組成物。 - 各経口製剤において、約35~約400mgの(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-[(カルボキシメチル)アミノ]-4-メトキシベンジルスルホンのナトリウム塩を有する請求項1~11、15~18、及び22のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、経口製剤。
- 前記経口製剤が、ゲルカプセル、非ゼラチンカプセル、及び腸溶カプセルから選択される、請求項23に記載の経口製剤。
- 医薬の濃度が約35~約300mg/mLである、請求項23~24のいずれか一項に記載の経口製剤。
- 医薬の投与量が、約70~約80mg、又は約270mg~約290mgである、請求項23~25のいずれか一項に記載の経口製剤。
- 異常な細胞増殖によって媒介される状態を治療するための、請求項1~22のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記組成物の有効量が、それを必要とする対象に投与される、請求項1~22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記状態が血液の癌から選択される、請求項27に記載の医薬組成物。
- 前記血液の癌がAML及びMDSから選択される、請求項28に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、製剤当たり70mg~280mgの(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-[(カルボキシメチル)アミノ]-4-メトキシベンジルスルホンのナトリウム塩を含む経口製剤である、請求項27~29のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、製剤当たり280mgの(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-[(カルボキシメチル)アミノ]-4-メトキシベンジルスルホンのナトリウム塩を含む経口製剤において存在し、そして、前記経口製剤が、1日2回、約280mg~840mgの投与量で前記対象に投与される、請求項27~30のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 異常な細胞増殖によって媒介される状態を治療するための、請求項1~31のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物は、(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-[(カルボキシメチル)アミノ]-4-メトキシベンジルスルホンのナトリウム塩の有効量を含み、
患者が、朝食の約1~2時間前に840mgの1回目の投与量を経口投与され、そして、昼食の約2時間後に280mgの2回目の投与量を経口投与されるか、又は、朝食の約1~2時間前に560mgの1回目の投与量を投与され、昼食の約2時間後に280~560mgの2回目の投与量を投与される、請求項1~31のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記患者が、(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-[(カルボキシメチル)アミノ]-4-メトキシベンジルスルホンのナトリウム塩を3週間投与した後に、1週間休薬し、更に、その患者に対して8日目から1週間アザシチジンも投与される、請求項32に記載の医薬組成物。
- 異常な細胞増殖によって媒介される状態を治療するための、請求項1~31のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物は、(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-[(カルボキシメチル)アミノ]-4-メトキシベンジルスルホンのナトリウム塩の有効量を含み、
患者が、朝食の約1~2時間前に840mgの1回目の投与量を経口投与され、その1回目の投与から約6~約8時間後に空腹状態で280mgの2回目の投与量を経口投与されるか、又は、朝食の約1~2時間前に560mgの1回目の投与量を投与され、その1回目の投与から約6~約8時間後に空腹状態で280~560mgの2回目の投与量を投与される、請求項1~31のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記患者が、(E)-2,4,6-トリメトキシスチリル-3-[(カルボキシメチル)アミノ]-4-メトキシベンジルスルホンのナトリウム塩を3週間投与した後に、1週間休薬し、更に、その患者に対して8日目から1週間アザシチジンも投与される、請求項34に記載の医薬組成物。
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