KR102643626B1 - 향상된 안정성 및 생체이용률을 갖는 (ｅ)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰의 제형 - Google Patents
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Abstract
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학 조성물뿐만 아니라 이의 사용 방법, 및 요로상피 독성의 발병률을 감소시키는 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰, 나트륨염의 용량 요법(dose regimen)이 기술된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 4월 13일 출원된 미국 가출원 제62/485,355호의 이익을 주장하고; 본 출원은 2017년 8월 28일 출원된 미국 특허출원 제15/688,320호 및 2017년 8월 28일 출원된 국제출원 제PCT/US2017/048890호의 일부계속출원이며, 이들 모두는 모든 표, 도면 및 청구항을 포함한 그 전체가 본원에 포함된다.
기술분야
본 발명은 리고세르팁(Rigosertib)의 약학 조성물, 및 암 및 증식성 장애(proliferative disorder)의 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 조성물은 양호한 안정성 및 생체이용률을 갖는 리고세르팁 제형이다.
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 수용체 티로신 키나아제를 표적으로 하는 항증식제(antiproliferative agent)이며, Ras/Raf/MEK/ERK 키나아제 캐스케이드를 억제한다. 나트륨염은 리고세르팁 및 ON 01910.Na로 알려져 있으며, 이는 US 8,063,109 B2, US 8,476,320 B2 및 US 7,598,232 B2에 기술되어 있다.
리고세르팁은 약물 후보물질이며, US 8,476,320 B2에 기술된 바와 같이 PEG 400과 같은 수용성 고분자 및 수성 완충액으로 제형화되어 있다. 그러나 이들 제형은 허용할 수 없는 수준의 불순물을 초래한다. 특히, 리고세르팁 및 PEG 400을 함유하는 바이알은 실온에서 저장될 때 수개월 내에 허용할 수 없는 수준의 불순물을 나타내므로, 이러한 바이알은 냉장 보관하여야 하며, 이는 편리하지 않으며 비용을 추가시킨다. 또한, 주입 백(infusion bag)을 통해 투여될 때 100% PEG 400, NF 중 리고세르팁은 길게 주입하는 동안에 걸쳐 분해되어 약물을 정확하게 전달하는 능력이 감소할 수 있다. 또한, 리고세르팁, PEG 400 및 높은 pH의 인산염 완충액을 함유하는 바이알은 결정체를 형성할 수 있다. 따라서, 경구 및 비경구 투여를 위하여 향상된 안정성을 갖는 약학 조성물이 필요하다. 또한, 향상된 경구 생체이용률을 갖는 약학 조성물이 필요하다.
경구로 투여될 때, 흔한 유해 사례는 요로상피 독성(urothelial toxicity)이다. Bowles, et al., Clin . Cancer Res. 2014 March 15; 20(6): 1656-1665. 따라서, 요로상피 독성을 감소시키는 방식으로 리고세르팁을 투여하는 방법이 필요하다.
본 발명은 적어도 부분적으로는, 약 11.0 내지 약 14.0의 희석되지 않은 pH를 갖는 폴리에틸렌 글리콜 용액 중 리고세르팁 용액이 놀랍게도 개선된 안정성 및 불순물 수준을 갖는다는 발견에 의해 예측된다. 또한, 이들 약학 조성물은 놀랍게도 양호한 경구 생체이용률 특징을 가지는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 제1 양태에서, 다음을 포함하는 약학 조성물이 제공된다:
a) (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 염기성(basic)의 전처리된 저분자량 폴리에틸렌 글리콜;
c) 약 11.0 내지 약 14.0의 희석되지 않은 pH; 및
d) 5% 미만의 물 또는 수용액.
본 발명의 제2 양태에서, 다음을 포함하는 약학 조성물이 제공된다:
a) (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰 나트륨염;
b) 염기성의 전처리된 PEG 400;
c) 약 11.0 내지 약 14.0의 희석되지 않은 pH; 및
d) 2% 이하의 물 또는 수용액.
본 발명의 또 다른 양태에서, 다음을 포함하는 약학 조성물을 투여하여 암 및 증식성 장애를 치료하는 방법이 제공된다:
a) (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염,
b) 염기성의 전처리된 저분자량 폴리에틸렌 글리콜;
c) 약 11.0 내지 약 14.0의 희석되지 않은 pH; 및
d) 5% 미만의 물 또는 수용액.
본 발명의 또 다른 양태에서, 다음을 포함하는 약학 조성물을 투여하여 암 및 증식성 장애를 치료하는 방법이 제공된다:
a) (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰 나트륨염,
b) 염기성의 전처리된 PEG 400;
c) 약 11.0 내지 약 14.0의 희석되지 않은 pH; 및
d) 2% 이하의 물 또는 수용액.
본 발명의 또 다른 양태에서, 약학 조성물을 투여하여 암 및 증식성 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 다음을 포함하는 약학 조성물이 제공된다:
a) (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염,
b) 염기성의 전처리된 저분자량 폴리에틸렌 글리콜;
c) 약 11.0 내지 약 14.0의 희석되지 않은 pH; 및
d) 5% 미만의 물 또는 수용액.
본 발명의 또 다른 양태에서, 약학 조성물을 투여하여 암 및 증식성 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 다음을 포함하는 약학 조성물이 제공된다:
a) (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰 나트륨염,
b) 염기성의 전처리된 PEG 400;
c) 약 11.0 내지 약 14.0의 희석되지 않은 pH; 및
d) 2% 이하의 물 또는 수용액.
본 발명의 또 다른 양태에서, 아침식사 대략 1 내지 2시간 전에 투여되는 약 840 mg의 제1 용량(dose)에 이어서 점심식사 약 2시간 후 또는 제1 용량의 약 6 내지 약 8시간 후에 투여되는 약 280 mg의 제2 용량으로 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 요독성(urotoxicity)을 감소시키는 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰 나트륨염을 이용한 암 및 증식성 장애의 치료를 위한 경구 투여 요법(oral dosage regimen)이 제공된다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 아침식사 대략 1 내지 2시간 전에 투여되는 약 560 mg의 제1 용량에 이어서 점심식사 약 2시간 후 또는 제1 용량의 약 6 내지 약 8시간 후에 투여되는 약 280 mg 내지 560 mg의 제2 용량으로 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 요독성을 감소시키는 암 및 증식성 장애의 치료를 위한 경구 투여 요법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 암 및 증식성 장애 치료용 약제의 제조를 위한, (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰 나트륨염의 용도가 제공되며, 여기에서 이 약제는 아침식사 1 내지 2시간 전에 투여되는 약 840 mg의 제1 용량에 이어서 점심식사 약 2시간 후 또는 제1 용량 약 6 내지 약 8시간 후에 투여되는 약 280 mg의 제2 용량; 또는 아침식사 1 내지 2시간 전에 투여되는 약 560 mg의 제1 용량에 이어서 점심식사 약 2시간 후 또는 제1 용량 약 6 내지 약 8시간 후에 투여되는 약 280 mg 내지 560 mg의 제2 용량을 포함하는 경구 투여 요법에 따라 투여되도록 제조된다.
본원에 언급된 모든 간행물 및 특허 출원은 각각의 개별적인 간행물 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 기재된 바와 동일한 정도로 그 전체가 참조로 포함된다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 신규한 조성물을 제공한다. 약학 조성물은 경구 및 비경구 용액, 특히 액체 충전 경구 캡슐(liquid filled oral capsule) 및 농축 주사용 용액(concentrated injectable solution)의 형태이다. 약학 조성물은 염기성 저분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 약 11.0 내지 약 14.0의 희석되지 않은 pH를 가지며; 5% 미만의 물 또는 수용액을 포함한다.
본 발명의 신규한 약학 조성물은 실시예 2에 나타난 바와 같이, 이전의 제형과 비교하여 저장시 예상치 못한 우수한 안정성 및 현저하게 감소된 불순물을 갖는다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 실시예 3 내지 5에 나타난 바와 같이, 이전의 제형과 비교하여 매우 양호한 경구 생체이용률을 갖는다.
일 구현예에서, (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰의 나트륨염은 조성물에서 약물 물질(drug substance)로서 사용된다.
저분자량의 액체 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600 및 PEG 800은 예를 들어, 본 발명의 제형에서, 독립적으로 또는 서로 조합하여 사용될 수 있는 바람직한 수용성 고분자이다. 특히 바람직한 것은 PEG 200, PEG 300, PEG 400 및 PEG 600이다. 예를 들어, 루트롤 ( Lutrol ®) E 300, 루트롤 E 400 및 루트롤 E 600은 미국 뉴저지 주 마운트 올리브 소재 BASF Corporation사로부터 상업적으로 이용 가능하다. PEG 400(폴리에틸렌 글리콜 400, 마크로골(Macrogol) 400, PEG 400 및 루트롤 E 400)이 가장 바람직하다.
염기성 저분자량 폴리에틸렌 글리콜은 직접 프로브법을 이용하여 측정될 때, pH를 약 10 내지 약 14로 높이기 위해 알칼리화제로 처리된 저분자량 폴리에틸렌 글리콜로 구성된다. 또 다른 양태에서, 알칼리화제로 처리된 염기성 저분자량 폴리에틸렌 글리콜은 희석되지 않은 직접 프로브법을 이용하여 측정된 약 11 내지 약 13의 pH를 갖는다. 또 다른 양태에서, 약학 조성물은 또한 하나 이상의 알칼리화제를 포함하며, 이는 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 염기성 저분자량 폴리에틸렌 글리콜에 첨가된 후에 첨가될 수 있다.
일 양태에서, 폴리에틸렌 글리콜은 수산화바륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 메타규산나트륨, 수산화칼슘, 인산삼나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화암모늄, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트로메타민, 피콜린, 디사이클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 및 아르기닌, 리신 및 글리신을 포함하는 아미노산, 및 이들의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 염기로 전처리된다. 일 양태에서, 폴리에틸렌 글리콜은 KOH 및 NaOH, 특히 4 N 내지 10 N의 KOH 및 NaOH를 포함하는 군으로부터의 적어도 하나의 염기, 더욱 특별하게는 4 N NaOH로 전처리된다.
일 양태에서, 전처리된 PEG는 약 9.0 내지 약 11.0 또는 약 10.0 내지 약 11.0의 희석된 pH를 갖는다.
일 양태에서, 약학 조성물은 직접 프로브법 또는 비희석법을 이용하여 측정되는 약 12.0 내지 약 13.5의 pH를 갖는다. 또 다른 양태에서, 약학 조성물은 12.6 내지 13.0의 희석되지 않은 pH를 갖는다. 또 다른 양태에서, 약학 조성물은 12.8 ± 0.2의 희석되지 않은 pH를 갖는다.
일 양태에서, 약학 조성물은 2.0% 이하의 물 또는 수용액, 또는 1.0% 이하의 물 또는 수용액을 포함한다. 또 다른 양태에서, 조성물은 첨가되는 완충제가 실질적으로 없다.
일부 구현예에서, 약학 조성물은 비경구 투여에 적합하며, 약 6 중량% 내지 약 8.5 중량% (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰 나트륨염이다. 일부 구현예에서, 약학 조성물은 비경구 투여에 적합하며, 6.7 내지 8.3 중량% (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰 나트륨염이다. 일부 구현예에서, 약학 조성물은 비경구 투여에 적합하며, 약 6 내지 약 7 중량% (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰 나트륨염이다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 87 내지 약 94 중량% PEG 400을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 92 내지 약 94 중량% PEG 400을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 6.7 중량% (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰 나트륨염 및 약 92 중량% PEG 400을 포함한다.
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰 나트륨염의 중량%를 기술할 때, 이는 예를 들어, 물 또는 불순물을 포함하지 않은 순수한 약물이다.
일부 구현예에서, 약학 조성물은 경구 투여에 적합하며, 약 3 중량% 내지 약 29 중량% (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰 나트륨염이다. 일부 구현예에서, 약학 조성물은 경구 투여에 적합하며, 3.8 내지 28.5 중량% (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰 나트륨염이다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 64 내지 약 71 중량% PEG 400을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 28.5 중량% (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰 나트륨염 및 약 68.7 중량% PEG 400을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 28.5 중량% (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰 나트륨염, 약 68.7 중량% PEG 400 및 약 2.6% 물을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 28.5 중량% (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰 나트륨염, 약 70.5 중량% PEG 400 및 약 1.0% 미만의 물을 포함한다.
일부 구현예에서, 약학 조성물은 경구 투여에 적합하며, 약 3 mg/mL 내지 약 300 mg/mL (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰 나트륨염을 갖는다. 일 양태에서, 약학 조성물은 경구 투여에 적합하며, 약 35 mg/mL, 약 70 mg/mL, 140 mg/mL 또는 약 280 mg/mL (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰 나트륨염이다.
일 양태에서, 약학 조성물은 비경구 투여에 적합하며, 약 6 내지 약 8.5 중량% (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰 나트륨염이다. 또 다른 양태에서, 약물은 약 75 mg/mL 내지 약 280 mg/ml이다. 또 다른 양태에서, 약물 물질은 약 75 mg/mL이다.
일 양태에서, 약학 조성물은 약 92 중량% PEG 400 및 약 6.7 중량% (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰, 나트륨염을 포함한다.
일 양태에서, 약학 조성물은 경구 투여에 적합하며, 약 35 mg/mL 내지 약 300 mg/mL 약물 물질이다. 또 다른 양태에서, 약물 물질은 약 35 mg/ mL, 약 70 mg/mL, 75 mg/ mL, 140 mg/mL 또는 약 280 mg/mL이다.
일 양태에서, 약학 조성물은 다음을 포함한다:
a) (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰, 나트륨염;
b) 염기성의 전처리된 PEG 400;
c) 약 12.6 내지 약 13.0의 희석되지 않은 pH; 및
d) 2% 이하의 물 또는 수용액.
본 발명의 일 양태에서, 다음을 포함하는 경구 투여 형태가 제공된다:
a) 약 35 내지 약 400 mg의 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰 나트륨염,
b) 염기성의 전처리된 저분자량 폴리에틸렌 글리콜;
c) 약 11.0 내지 약 14.0의 희석되지 않은 pH; 및
d) 5% 미만의 물 또는 수용액.
일 구현예에서, 이러한 경구 투여 형태는 겔 캡슐, 비 젤라틴 캡슐 및 장용성 캡슐로부터 선택된다. 하나의 이러한 경구 투여 형태에서, 약물의 농도는 약 35 내지 약 300 mg/mL, 또는 약 35 내지 280 mg/mL이다. 다른 구현예에서, 약물의 용량은 경구 투여 형태로 약 70 내지 80 mg 또는 약 270 내지 약 290 mg이다.
일 구현예에서, 치료되는 질병은 혈액암(hematological cancer) 또는 증식성 장애이다. 일 구현예에서, 질병은 AML 및 MDS로부터 선택된다.
용어
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어는 다음의 의미를 갖는다:
본원에 사용된 용어 "알킬화제(alkalizing agent)"는 수산화바륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 메타규산나트륨, 수산화칼슘, 인산삼나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화암모늄, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트로메타민, 피콜린, 디사이클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 및 아르기닌, 리신 및 글리신을 포함하는 아미노산, 및 이들의 염과 같은 염기를 지칭한다. 바람직한 알킬화제는 KOH 및 NaOH, 특히 4 N 내지 10 N의 KOH 및 NaOH이고, 더욱 특별하게는 4 N NaOH이다.
본원에 사용된 용어 "염기성 저분자량 폴리에틸렌 글리콜(basic low molecular weight polyethylene glycol)"은 USP39-NF34, pp 8560-8563, December 1, 2016에 대한 2차 증보판에 기술된 PEG에 대한 논문에 따라 측정된 약 11 내지 약 13의 희석되지 않은 pH 또는 약 9 내지 약 11의 pH를 갖는, 하나 이상의 알킬화제로 처리된 저분자량 폴리에틸렌 글리콜을 지칭한다. pH를 측정하는 상세한 절차는 아래 실시예 1에 제공된다.
본원에 사용된 용어 "화학적 순도(chemical purity)"는 생성물에 존재하는 불순물의 백분율을 지칭한다. 불순물은 예를 들어, 원치 않는 용매의 존재, 분해 산물 또는 산화 산물의 형태일 수 있다. 특정 구현예에서, 화학적 순도는 높으며, 즉 95% 초과, 특히 97%, 98% 또는 99% 초과이다.
용어 "첨가된 완충제가 실질적으로 없음(substantially free of added buffer)"은 1 중량% 미만의 첨가된 완충제를 갖는 약학 조성물을 지칭한다. 첨가된 완충제는 고체 형태일 수 있거나, 또는 약산 및 이의 짝염기(conjugate base)로 구성되는 수용액으로서 존재할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약(about)"의 의미는 그것이 사용되는 문맥에 의존한다. pH와 관련하여 사용될 때, 용어 "약"은 ±0.2 pH 단위 내의 수준을 포함한다. 약물 농도와 관련하여 사용될 때, 용어 "약"은 비경구 조성물에서 ±5%의 농도를 포함하며, 경구 투여용 용액에서 ±15%의 농도를 포함한다. 예를 들어, 약 75mg/mL 리고세르팁 비경구 조성물은 67.5 내지 82.5 mg/mL 리고세르팁을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "약학 조성물(pharmaceutical composition)"은 예를 들어, 질병을 치료하기 위하여 포유동물, 예를 들어 인간에게 투여되는 약학적으로 허용 가능한 담체 중의 소정량(specific amount)의 치료학적 화합물, 예를 들어 치료학적 유효량을 함유하는 혼합물을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한(pharmaceutically acceptable)"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 및 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 기타 문제가 있는 합병증 없이, 포유동물, 특히 인간의 조직과 접촉하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
용어 "치료(treatment)"는 질병, 상태 또는 장애를 방지하기 위한 환자의 관리(management) 및 돌봄(care)을 의미하는 것으로 이해된다.
용어 "저분자량 폴리에틸렌 글리콜(low molecular weight polyethylene glycol)" 또는 "PEG"는 PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600 및 PEG 800, 및 이들의 조합을 포함하는 것으로 이해된다.
투여 형태
약학 조성물은 경구 또는 비경구(특히 정맥 내) 투여에 적합한 것들을 포함한다. 약학 조성물은 이의 단위 투여 형태로 배치될 수 있고, 이러한 형태에서 용액, 엘릭서 또는 이로 충전된 캡슐과 같은 액체(이들 모두는 경구용임)로 사용될 수 있거나, 투여 전에 희석되는 농축된 용액을 포함하는 비경구 사용을 위한 멸균 주사용 용액의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 약학 조성물 및 이의 단위 투여 형태는 통상의 성분을 통상의 비율로 포함할 수 있고, 이러한 단위 투여 형태는 사용되는 의도된 1일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적합한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다.
리고세르팁은 다양한 경구 및 비경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여 형태는 경질 또는 연질 캡슐 내에 농축된 액체를 포함한다. 캡슐의 외피는 젤라틴 또는 비-젤라틴으로 구성될 수 있다. 캡슐은 지연 방출형 고분자로 코팅될 수 있거나, 또는 이러한 지연 방출형 고분자는 외피의 조성물의 일부분일 수 있다. 특정 구현예에서, 리고세르팁은 경구 투여용 연질 겔 캡슐 내에 액체로서 제형화된다. 다른 구현예에서, 리고세르팁은 장용 코팅 캡슐 내에 액체로서 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 리고세르팁은 지연 방출형 셀룰로스 물질로 이루어진 캡슐, 예컨대 Capsugel corporation사의 enTRinsic ™ 캡슐 내에 액체로서 제형화된다.
또한, 리고세르팁은 물 또는 다른 적합한 음료에 농축된 액체 제형을 혼합하고, 그 후 환자가 이 액체를 마시게 함으로써 경구로 투여될 수 있다.
경구용으로 적합한 수용액은 폴리에틸렌 글리콜에 활성 화합물을 용해시키고, 원하는 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조될 수 있다. 경구 제형은 표준적인 담체를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 환자에게 적절하게 투여하기 위한 형태를 제공하기 위하여, 적합한 양의 담체와 함께, 바람직하게는 정제된 형태로, 치료학적 유효량의 화합물을 함유한다.
따라서, 캡슐당 35 밀리그램, 70 밀리그램, 140 밀리그램, 280 밀리그램, 300 밀리그램 또는 400 밀리그램의 활성 성분, 또는 더욱 광범위하게는, 35 내지 400 밀리그램을 함유하는 경구 제형이 적합한 대표적인 단위 투여 형태이다. 이러한 경구 투여 형태는 약 35 mg/mL 내지 약 300 mg/mL의 리고세르팁 농도를 가질 수 있다. 이러한 경구 투여 형태는 35 mg, 70 mg, 75 mg, 140 mg 또는 280 mg의 용량을 함유할 수 있다.
활성제(active agent)는 (예를 들어, 주사에 의한, 예를 들어 농축된 제형의 희석 후 연속적인 주입을 통한) 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있고, 앰플(ampoule), 바이알(vial), 사전 충전된 주사기(pre-filled syringe), 소량 주입(small volume infusion)에서 단위 투여 형태로, 또는 첨가된 보존제를 포함하거나 포함하지 않는 다회 투여 용기에 존재할 수 있다. 비경구 제형은 적합한 항산화제, 삼투압 조정제, 안정화제 및 기타 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다. 적합한 항산화제는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨, 아스코르브산 나트륨, L-시스테인 및 티오황산나트륨, 포름알데하이드 나트륨 설폭실레이트, 시트르산, d,l-α-토코페롤, 부틸하이드록시아니솔, 부틸하이드록시톨루엔, 모노티오글리세롤, 아스코르브산 및 갈산프로필을 포함한다.
특정 구현예에서, 바이알 내의 용액은 약 6% 내지 약 8.5 중량%의 리고세르팁을 함유한다. 또 다른 구현예에서, 바이알 내의 용액은 약 6% 내지 약 7 중량%의 리고세르팁을 함유한다. 이들 바이알은 음료를 만들기 위해 혼합되는 비경구 용액 또는 경구 용액에 사용될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 인간에게 정맥 내 투여하기에 적합화된 약학 조성물로서 통상적인 절차에 따라 제형화된다. 전형적으로, 정맥 내 투여를 위한 조성물은 염기성 폴리에틸렌 글리콜 중 멸균 용액이다. 필요한 경우, 조성물은 가용화제 및 주사 부위의 통증을 경감시키기 위해 리그노카인과 같은 국소 마취제 또한 포함할 수 있다. 일반적으로, 성분은 예를 들어, 활성제의 양을 나타내는 바이알, 앰플 또는 사쉐(sachette)와 같은 완전 밀폐된 용기(hermetically sealed container)에 무수분(water free) 농축액으로서 단위 투여 형태로 개별적으로 또는 함께 혼합되어 공급된다. 본 발명의 조성물이 주입에 의해 투여되는 경우, 이는 멸균 제약 등급의 물, 링거액, 링거 젖산 용액, 5% 덱스트로스 용액 또는 식염수와 같은 희석 및/또는 투여에 적합한 유체를 함유하는 주입 백 또는 병으로 제공될 수 있다. 주입 기간은 약 15분 내지 약 7일일 수 있다. 본 발명의 조성물이 주사에 의해 투여되는 경우, 성분이 투여 전에 혼합될 수 있도록 주사용 멸균수 또는 식염수 앰플이 제공될 수 있다.
비경구 제형은 약 35 mg/mL 내지 약 300 mg/mL의 리고세르팁 농도를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 리고세르팁의 농도는 약 75 mg/mL이다.
본 발명의 약학 조성물은 단위 용량 또는 다회 용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공되며, 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만이 사용 직전에 필요하다.
본 발명은 리고세르팁의 바이알 또는 앰플, 및 물과 같은 담체로서 적합한 액체의 용기를 포함하는 키트를 포함한다.
치료 방법
본 발명의 치료적 방법으로 치료될 수 있는 악성 및 전이성 상태는 본원에 기술되었거나 그렇지 않으면 당업계에 공지된 모든 암을 포함하는 혈액암 및 고형 종양을 포함하나 이에 한정되지 않는다(이러한 장애에 대한 리뷰는 Fishman et al., Medicine, 2d Ed., J. B. Lippincott Co., Philadelphia (1985) 참조).
혈액학상의 악성 종양(Hematological malignancy)은 혈액, 골수 및 림프절에 영향을 미치는 암의 유형이다. 이 세 가지 계통은 면역계를 통해 밀접하게 연결되어 있으므로, 세 가지 계통 중 하나에 영향을 미치는 질병은 종종 다른 계통에도 영향을 미칠 것이다. 예를 들어, 림프종은 림프절의 질병이지만, 이는 종종 골수로 확산되어 혈액에 영향을 미치며 가끔 파라단백질(paraprotein)을 생성한다.
혈액암은 주로 두 가지 주요 혈액 세포 계통 중 어느 하나로부터 유래한다: 골수(myeloid) 세포주 및 림프(lymphoid) 세포주. 골수 세포주는 보통 과립구(granulocyte), 적혈구(erythrocyte), 혈소판(thrombocyte), 대식세포(macrophage) 및 비만세포(mast cell)를 생산하며; 림프 세포주는 B 세포, T 세포, NK 세포 및 형질 세포(plasma cell)를 생산한다. 림프종(lymphoma), 림프구성 백혈병(lymphocytic leukemia) 및 골수종(myeloma)은 림프구계(lymphoid line)로부터 유래하는 반면, 급성 및 만성 골수성 백혈병(myelogenous leukemia), 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome) 및 골수 증식성 질병(myeloproliferative disease)은 골수 기원이다. 혈액학적 질병의 예는 특히 백혈병(leukemia), 급성 림프모구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia, ALL), 급성 골수성 백혈병(acute myelogenous leukemia, AML), 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome, MDS), 골수증식성 신생물(myeloproliferative neoplasm, MPN), MDS/MPN 중복(overlap) 및 호산구 증가증(eosinophilia)이 있는 PDGFR/FGFR1-재배열된 골수성/림프성 신생물, 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia, CLL), 소림프구성 림프종(small lymphocytic lymphoma, SLL), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia, CML), 급성 단핵구성 백혈병(acute monocytic leukemia, AMOL), 림프종(lymphomas), 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma, 4종의 아형 모두) 및 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
고형 종양의 예로는 특히 전립선암(prostate cancer), 폐암(lung cancer), 유방암(breast cancer), 난소암(ovarian cancer), 위암(stomach cancer), 췌장암(pancreas cancer), 후두암(larynx cancer), 식도암(esophagus cancer), 고환암(testes cancer), 간암(liver cancer), 이하선암(parotid cancer), 담도암(biliary tract cancer), 결장암(colon cancer), 직장암(rectum cancer), 자궁 경부암(cervix cancer), 자궁암(uterus cancer), 자궁 내막암(endometrium cancer), 신장암(kidney cancer), 방광암(bladder cancer), 갑상선암(thyroid cancer); 원발성 종양(primary tumor) 및 전이(metastase), 흑색종(melanoma); 교모세포종(glioblastoma), 카포시 육종(Kaposi's sarcoma); 평활근육종(leiomyosarcoma), 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer), 결장직장암(colorectal cancer), 두경부암(head and neck cancer)을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물 및 방법은 조혈모세포(hematopoietic stem cell)와 관련된 질병의 증상을 치료 및/또는 개선하는 데 특히 효과적이다. 혈액의 세포성 요소(cellular element)는 만능(pluripotent) 조혈모세포로부터 유래한다. 줄기세포(stem cell)는 광범위한 재생 및 분화 능력을 가지고 림프성 및 골수성 전구체를 생성하며, 이는 림프구, 호중구, 호산구, 호염구, 적혈구 및 혈소판을 생산한다. 골수이형성 증후군에서는, 분화 과정의 조절 곤란이 발생하는 것으로 보인다. 골수이형성 증후군에서의 사망률은 출혈, 재발성 감염 및 백혈병 전환(transformation)과 관련이 있다. 치료하지 않는 경우, 골수이형성 증후군은 급성 골수성 백혈병으로의 전환에 관계없이 급격히 치명적인 질병일 수 있다. 골수이형성 증후군이 있는 성인의 약 20 내지 40%가 백혈병을 일으키고, 골수이형성 증후군 환자의 30 내지 40%가 감염, 출혈 또는 둘 다에 굴복한다.
급성 골수성 백혈병은 성인에서 발생하는 급성 백혈병의 가장 흔한 변종(variant)으로, 20세 초과의 개체에서 진단되는 급성 백혈병 사례의 약 80 내지 85%를 포함한다. 골수성 조혈 세포의 급성 백혈병 장애의 이종성(heterogenous) 군은 급성 골수성 백혈병(acute myelogenous leukemia), 급성 골수구성 백혈병(acute myelocytic leukemia), 급성 골수 백혈병(acute myeloid leukemia), 급성 골수모구성 백혈병(acute myeloblastic leukemia), 급성 과립구성 백혈병(acute granulocytic leukemia) 및 급성 비림프구성 백혈병(acute nonlymphocytic leukemia)을 포함하는 다양한 명칭으로 불린다. 레디난트 모세포(reddynant blast)의 골수 특징은 특징적인 형태학적 및 면역학적 소견의 검출에 의해 결정될 수 있다. 질병의 임상적 양태는 C. A. Schiffer and R. M. Stone in Cancer Medicine, Ed. David W. Kufe et al., 6.sup.th Edition, B. C. Decker, 2003에 검토되어 있으며, 이의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
종양 세포 생존 및 유사분열(mitotic) 경로에 미치는 이중 효과로 인해, 리고세르팁은 혈액학적 악성 종양 및 고형 종양을 포함하는 다양한 암 유형에서 잠재적인 유용성을 갖는다. 진행 중인 임상 시험은 MDS: 3상 및 2상 시험, AML 및 CLL을 포함하는 다른 혈액 악성 종양: 1상 시험, 전이성 췌장암에서 무작위 2상 및 난소암에서 2상을 포함하는 고형 종양에서의 리고세르팁의 활성을 평가하고 있다.
리고세르팁을 이용한 광범위한 1상, 2상 및 3상 연구는 미국 및 해외의 주요 기관에서 MDS 및 AML을 포함하는 고형 종양 및 혈액암을 앓고 있는 1200명 이상의 환자에서 수행되고 있거나 현재 진행되고 있다. MDS 및 AML은 관리하기 어려운 것으로 널리 알려진 혈액 장애로, 환자, 특히 약물 저항성 질병(drug-resistant disease)을 가진 환자에 대해 제한된 치료적 옵션을 이용할 수 있다.
리고세르팁은 이 약물의 최적 용량 및 항-백혈병 효능을 결정하도록 설계된 1상 및 2상 임상 시험에서 치료된 MDS 및 AML 환자에서 안전하고 유효하였다. 이들 연구는 리고세르팁의 안전성 및 활성에 대한 종합적인 평가의 일부이다. 현재까지, MDS 또는 AML을 앓고 있는 400명 이상의 환자가 1상 및 2상 시험에서 치료되었다. 이들 연구는 저메틸화제(hypomethylating agent)를 이용한 사전 치료에 실패한 고위험 MDS 환자에서 진행 중인 다국가 임상(multi-site) 3상 핵심 시험(pivotal trial)으로 이어졌다.
일 구현예에 따르면, 리고세르팁은 MDS 환자에게 정맥 내 주입으로 주어졌다. 한 시험에서, 환자는 격주로 2일 내지 5일 동안 800 mg 리고세르팁을 복용하였다. 또 다른 구현예에 따르면, 환자는 격주로 3일 내지 6일 동안 650 내지 1,700 mg 리고세르팁을 복용하였다. 또 다른 구현예에 따르면, 환자는 처음에는 3주간 매주 2일 동안 800 mg 내지 1,500 mg 리고세르팁으로 치료한 후, 치료 없이 1주를 보냈다. 이들 연구에서 치료 스케줄은 나중에 격주로 3일 동안 1일당 1,800 mg 리고세르팁으로 변경되었다. 일반적으로, 환자는 미성숙 골수세포(모세포)의 수에서 적어도 50 퍼센트 감소 또는 안정화를 나타내었다.
일 구현예에 따르면, 리고세르팁은 1일당 650 mg 내지 3,120 mg으로 암 환자에게 정맥 내 주입으로 제공된다.
일 구현예에 따르면, 리고세르팁은 MDS 환자에게 경구로 제공되었다. 한 시험에서, 70 mg, 140 mg, 280 mg, 560 mg 및 700 mg이 1주 동안 1일 1회 투여되었고, 또 다른 시험에서 리고세르팁은 70 mg BID, 140 mg BID, 280 mg BID, 560 mg BID, 700 mg BID, 또는 21일 주기의 첫 14일 동안 분할된 용량으로 하루에 총 1120 mg 투여되었다.
일 구현예에 따르면, 리고세르팁은 이분(bifurcated) 용량 스케줄로 MDS 환자에게 경구로 제공되었다. 한 시험에서, 2주 동안 560 mg은 아침에 투여되었고, 저녁에 제2 용량으로서 280 mg이 투여된 후, 1주간 리고세르팁을 중단하였다. 리고세르팁은 경구로 투여될 때 전형적으로 공복 상태(fasting state)에서, 특히 식사 약 1 내지 약 2시간 전 또는 후, 더욱 특별하게는 식사 약 2시간 전 또는 후에 투여된다.
일 구현예에 따르면, 리고세르팁은 아침식사 대략 1 내지 2시간 전 560 mg에 이어서 점심식사 약 2시간 후 또는 제1 용량 약 6 내지 약 8시간 후 560 mg 또는 280 mg을 투여하는 것을 포함하거나; 아침식사 대략 1 내지 2시간 전 840 mg에 이어서 점심시간 약 2시간 후 또는 제1 용량 약 6 내지 약 8시간 후 280 mg을 투여하는 것을 포함하는, 요로상피 독성을 감소시키기 위한 용량 요법으로 암 환자에 경구로 제공된다. 모델링에 따르면, 더 짧은 간격으로 제2 용량을 투여함으로써, 리고세르팁 및 이의 대사 산물의 방광 농도가 수면 주기 중에 감소하여 요로상피 독성을 감소시킬 것이다. 일 구현예에서, 리고세르팁은 3주 동안 투약한 후 1주간 투여를 중단하였다. 일 구현예에서, 리고세르팁은 아침식사 대략 1 내지 2시간 전 560 mg에 이어서 점심식사 약 2시간 후 또는 제1 용량 약 6 내지 약 8시간 후 560 mg 또는 280 mg을 투여하는 것을 포함하거나; 아침식사 대략 1 내지 2시간 전 840 mg에 이어서 점심시간 약 2시간 후 또는 제1 용량 약 6 내지 약 8시간 후 280 mg을 투여하는 것을 포함하는, 요로상피 독성을 감소시키기 위한 용량 요법으로 암 환자에게 경구로 제공되며, 여기에서 리고세르팁은 3주 동안 투약한 후 1주 동안 투여를 중단하고, 상기 환자는 28일 주기의 제8일에 시작하는 매월 1주 동안 주사 가능한 아자시티딘(azacitidine) 75 mg/m2/일로 치료받았다. 이러한 일 구현예에서, 상기 암 환자는 혈액암을 앓고 있다. 이러한 일 구현예에서, 상기 혈액암은 MDS 및 AML로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 환자는 하루에 적어도 2 L의 유체(fluid)를 마실 것이 권장된다. 일 구현예에서, 상기 환자는 특히 소변 pH가 7.5 미만인 경우, 하루에 3회 중탄산나트륨(650 mg)을 섭취하도록 권장된다.
일 구현예에서, 리고세르팁은 아침식사 대략 1 내지 2시간 전 560 mg에 이어서 점심식사 약 2시간 후 또는 제1 용량 약 6 내지 약 8시간 후 560 mg 또는 280 mg을 투여하는 것을 포함하거나; 아침식사 대략 1 내지 2시간 전 840 mg에 이어서 점심시간 약 2시간 후 또는 제1 용량 약 6 내지 약 8시간 후 280 mg을 투여하는 것을 포함하는, 요로상피 독성을 감소시키기 위한 용량 요법으로 혈액암 환자에게 공복 상태에서 경구로 제공되며, 여기에서 리고세르팁은 2주 동안 투약한 후 1주 동안 투약을 중단하고, 상기 환자는 28일 주기의 제8일에 시작하는 매월 1주 동안 주사 가능한 아자시티딘 75 mg/m2/일로 치료받았다. 이러한 일 구현예에서, 상기 혈액암 환자는 MDS 및 AML로부터 선택된 암을 앓고 있다. 일 구현예에서, 상기 환자는 하루에 적어도 2 L의 유체를 마실 것이 권장된다. 일 구현예에서, 상기 환자는 특히 소변 pH가 7.5 미만인 경우, 하루에 3회 중탄산나트륨(650 mg)을 섭취하도록 권장된다.
본원에서 이러한 특정 범위를 언급함으로써, 언급된 범위는 또한 언급된 범위 사이의 모든 특정 정수량을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 약 650 mg 내지 1,700 mg 리고세르팁 또는 800 mg 내지 1,500 mg 리고세르팁의 범위는 600 mg, 750 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 1600 mg 및 1700 mg 리고세르팁을 또한 포함한다.
또 다른 구현예에서, 리고세르팁의 효능은 이전에 비다자(Vidaza)(아자시티딘) 또는 다코젠(Dacogen)(데시타빈(decitabin))을 이용한 치료에 실패했던 고위험 MDS 환자에서 나타났다. 그들은 이전의 치료 실패가 리고세르팁에 대한 반응에 대해 부정적인 영향을 미치지 않음을 발견하였다. 이들 환자는 미성숙 골수세포의 수에서 적어도 50 퍼센트 감소 또는 안정화를 경험하였고, 이들의 생존기간 중앙값(median survival)은 약 36주였다.
획득 저항성(acquired resistance) 암
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 화합물은 암 환자가 저항성을 획득한 특정 항암제 투여 전, 이와 함께 및/또는 이후에 약물 저항성 암 환자에 투여될 수 있다.
항암제의 예로는 특히 세포독성제, 화학요법제(특히 알킬화제, 항대사산물, 안트라사이클린, 알칼로이드, 국소이성질화효소 억제제, 단일클론 항체를 포함), EPO(내인성, 재조합 및/또는 합성 EPO), 에포에틴 알파, 프로크릿, 에포젠, 에포에틴 베타, 다베포에틴 알파 및/또는 메톡시 폴리에틸렌 글리콜-에포에틴 베타를 비롯한 ESA를 포함하는 적혈구 생성 조절제; DNA 메틸전달효소 억제제(아자시티딘, 데시타빈, 5-플루오로-2'-데옥시시티딘, 5,6-디하이드로-5-아자시티딘, 제부라린, 파자라빈, 하이드랄리진, 프로카인, 프로카인아미드, 에피갈로카테킨 갈레이트, 프사마플린 A 또는 (S)-2-(1,3-피옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온산, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함), 레날리도마이드와 같은 면역조절제를 포함한다.
환자의 암이 특정 치료법에 반응하지 않는 것은 다음의 두 가지 일반적인 원인 중 하나로부터 기인할 수 있다: 숙주 인자 및 암세포의 특정 유전적(genetic) 또는 후생적(epigenetic) 변경. 숙주 인자는 약물의 불량한 흡수 또는 빠른 대사 또는 배설을 포함하며, 이는 낮은 혈청 수준을 초래하고; 특히 노인 환자에서 약물의 효과에 대한 내약성(tolerance)이 좋지 않아 용량을 최적 수준 이하로 줄여야 할 필요가 있으며; 부피가 큰(bulky) 종양 또는 단일클론 항체 및 면역독소와 같은 고분자량 및 낮은 조직 침투의 생물학적 제제에서 발생할 수 있는 바와 같은 종양 부위로의 약물 전달 불능을 초래한다. 또한, 숙주-종양 환경에서의 다양한 변형은 암 치료법에 대한 종양의 반응에 영향을 미칠 수 있으며, 이러한 효과는 특히, 정상 세포에 의한 약물의 국소적인 대사, 종양 내의 약물의 통과 시간에 영향을 줄 수 있는 종양 혈액 공급의 비정상적이고/이거나 특이한 특징을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물 및 청구되는 치료 요법은 항암제 또는 치료법에 대한 내약성(tolerance) 또는 내성(resistance)을 증가시킴으로써 암 치료법에서 전술된 장애물 중 하나 이상을 극복하는 데 효과적이다. 따라서, 본 발명의 방법은 암 환자에서 약물 내성에 대항하고 이기기 위해 효과적인 암 치료법을 위한 추가 도구를 제공한다.
다수의 암이 화학요법 약물에 대한 내성을 발생시키는 주요 메커니즘인 다중약물 내성(multidrug resistance)은 많은 형태의 화학요법 실패의 주요 요인이다. 이는 다양한 혈액암 및 고형 종양 환자에 영향을 미친다. 종양은 일반적으로 악성 세포의 혼합 집단으로 구성되며, 이들 중 일부는 약물 민감성인 반면, 다른 일부는 약물 내성이다. 화학요법은 약물 민감성 세포를 파괴할 수 있으나, 더 큰 비율의 약물 내성 세포를 남긴다. 종양이 다시 성장을 시작함에 따라, 남아 있는 종양 세포는 이제는 약물 내성이기 때문에 화학요법은 실패할 수 있다.
치료법에 대한 내성은 화학요법 약물을 내부로부터 능동적으로 배출하는 종양-세포막에서의 적어도 두 개의 분자 "펌프"의 존재와 상관관계가 있다. 이는 종양 세포가 핵 또는 세포질 내에서 약물 또는 분자 과정의 독성 효과를 회피할 수 있게 해준다. 일반적으로 암에 화학-내성(chemo-resistance)을 부여하는 것으로 밝혀진 두 개의 펌프는 P-당단백질 및 소위 다중약물 내성 관련 단백질(multidrug resistance-associated protein, MRP)이다. 이들의 기능 및 중요성으로 인하여, 이들은 여러 항암 활동의 표적이다.
일 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물 및 방법은 DNA 메틸전달효소 억제제, ESA 또는 이들의 조합에 대한 내성을 극복한다.
본 발명의 방법 및 조성물은 특히 외인성 에리트로포이에틴(erythropoietin, EPO)에 대한 내성을 획득한 환자에서, 암 및 암과 관련된 빈혈(anemia)의 치료에 유용하다. 외인성 EPO에 대한 내성은 사망 위험의 증가와 관련이 있다. 암 환자에서 빈혈은 많은 상이한 작용 메커니즘 및 경로를 통해 발생하며, 이는 암세포의 생물학적 활성 산물의 결과 또는 암 치료의 결과로서, 신체에서 암세포의 직접적인 영향일 수 있다. 빈혈과 혈액암의 진행 사이에도 관련이 있다. 빈혈의 주요 원인은 에리트로포이에틴(EPO)의 부족한 생산, 철분 결핍증, 및 내인성 EPO 내성을 갖는 만성 질환이다. EPO를 받는 환자의 최대 10%는 치료법에 대해 저반응성이며, 다량의 작용제를 필요로 한다. 전염증성 사이토카인은 적혈구 전구 세포에 대한 억제 효과를 발휘하고 철 대사를 방해함으로써 EPO의 작용을 길항한다. 미국 특허 8,664,272 B2 참조.
또한, 본 발명은 본 발명의 약학 조성물의 성분 중 하나 이상으로 충전된 하나 이상의 용기를 포함하는 약학 팩 또는 키트를 제공한다. 의약품 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 공고문이 이러한 용기와 선택적으로 관련이 있을 수 있으며, 이 공고문은 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매 기관에 의한 승인을 반영한다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 설명되며, 이는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 어떠한 방식으로도 해석되어서는 안 된다. 반대로, 본 명세서의 설명을 읽은 후, 본 발명의 사상 및/또는 첨부된 청구범위의 범위를 벗어나지 않으면서 당업자에게 그 자체를 시사할 수 있는 다양한 다른 구현예, 변형 및 이의 등가물에 의지할 수 있음을 분명히 이해하여야 한다.
도 1은 0 내지 18개월에서 25℃/60% RH에 저장된 제형 중 총 불순물의 백분율을 갖는다.
도 2는 3가지 상이한 ON 01910.Na 경구용 캡슐 투여 후 개 혈장에서의 시간 경과에 따른 ON 01910 농도를 갖는다.
도 2는 3가지 상이한 ON 01910.Na 경구용 캡슐 투여 후 개 혈장에서의 시간 경과에 따른 ON 01910 농도를 갖는다.
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-[(3-카복시메틸)아미노-4-메톡시벤질설폰 나트륨염(ON 01910.Na)은 US7,598,232의 실시예 4a에 기술된 바와 같이 합성하였다. 그러나 기타 약학적으로 적합한 방법이 사용될 수 있다. (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-[(3-카복시메틸)아미노-4-메톡시벤질설폰 나트륨염은 0.1% 내지 3% 물을 함유할 수 있다.
PEG 400은 Croda로부터 입수하였으며, 0.1 내지 2% 물을 함유할 수 있다. 이는 1.13 Gms/mL의 밀도를 갖는다.
실시예 1
희석법 및 직접 프로브법에 의한 pH 측정
희석법
이산화탄소를 포함하지 않는 물 100 mL에 샘플 5 g을 용해시키고, 포화 염화칼륨 용액 0.30 mL을 첨가한다. 상세한 샘플 제조 기법은 USP 39-NF34에 대한 제2 보충판; 8562쪽에 기술되어 있다. USP 39 <791>에 기술된 바와 같이 25℃ ± 2℃에서 생성된 용액의 pH를 측정한다.
2.1 희석되지 않은
pH라고도
지칭되는, 직접
프로브법에
의한 pH의 측정
Solvotrode 프로브(Metrohm, 카탈로그 번호: 6.0339.010 또는 등가물)는 일반적으로 ≤ 2.0% 물을 갖는 용액을 지칭하는 비 수성 용액의 pH를 측정하도록 설계된 것이다. 제조사의 설명에 따라 사용 전에 먼저 새로운 프로브를 검사, 조정 및 시험하였다. 그런 다음, pH 4, 7, 9 및 12의 pH 표준 완충 용액을 사용하여 Solvotrode 전극으로 pH 측정기에서 보정을 수행하였다. pH 13 완충 용액(0.2 M NaOH에 의해 pH를 13으로 조정한 0.2 M KCl)의 pH를 근접 표준물질법(bracketing standard)으로 확인하였다. 이 방법의 유효 범위는 pH 9.1 내지 13.0이다. 보정 후, pH 측정기에서 "측정" 모드로 전환하고; 증류수로 전극을 헹구고 부드러운 티슈로 전구에서 물을 닦아낸다. 약품 용액을 취하여 샘플이 실온에 도달하게 한다. 샘플의 온도를 확보하고 기록한다(25℃ ± 3℃ 이내여야 함). 그런 다음, 깨끗한 20 mL 비커 또는 컵에 최소 15 mL 샘플을 붓는다. 작은 교반 막대를 비커에 넣는다. 교반 플레이트에 샘플을 놓고 교반을 개시한다. 전극의 전구를 샘플에 담그고 타이머를 작동시킨다. 10분에 소수점 이하 셋째 자리로 pH 값을 기록한다. DI 수로 전극을 닦고 잘 헹군다. 전극을 수화시키고, 동일한 샘플을 사용하여 pH를 한 번 더 측정한다. 모든 샘플 분석 완료 후, pH 13 완충 용액 판독값을 근접 표준물질법으로 확인한다. 소수점 이하 둘째 자리로 평균 pH 값을 계산하고 보고한다. 이 방법은 제형의 희석되지 않은 pH를 결정하는 데 사용된다. 희석되지 않은 pH는 희석법을 이용하여 측정된 상응하는 샘플보다 전형적으로 약 2 pH 단위가 더 높다.
실시예 2
리고세르팁
(ON
01910.Na
) 주사제에 대한 pH 미조정 및 pH 조정 약물의 제조 및 장기 안정성
도입
리고세르팁(ON 01910.Na) 주사제(75 mg/mL)를 처음에는 pH 조정 없이 제조하였다. 이 의약품(drug product)은 PEG 400 중 리고세르팁의 비 수성 용액이다. 이 의약품의 안정성은 NaOH를 첨가하여 약품 pH를 증가시킴으로써 상당히 개선되었다. pH 미조정 의약품(ZBN060 & ZBN061) 및 pH 조정 의약품(ZBP026 & ZBR006)간의 제조 절차 및 안정성을 비교하였다. 또한, 미국 특허 8,476,320 B1의 실시예 VIII 및 IX에 나타난 바와 같이, 25% PEG 400/75% 인산염 완충액, pH 10.0 및 50% PEG 400/50% 인산염 완충액, pH 10.0 중 리고세르팁의 수용액에 대한 데이터가 제공된다.
제조 절차
ON 01910.Na pH 미조정 농축액은 소량의 ON 01910.Na API를 PEG 400에 서서히 첨가하여 제조하였다. 완전히 용해될 때까지 내용물을 혼합하였다. 그런 다음, 용액을 여과한 다음 바이알에 채우고, 마개를 덮고 밀봉하였다.
pH 조정 농축액의 경우, PEG 400을 4.0 N NaOH로 전처리하여 희석되지 않은 pH를 약 pH 10 내지 약 pH 11로 증가시켰다. 그런 다음, NaOH 처리된 PEG 400에 ON 01910.Na API를 교반하면서 서서히 첨가하여 배합을 개시하였다. 2시간 동안 교반 후, 혼합물의 pH를 직접 프로브법으로 측정하고, pH가 목표(12.8±0.2) 내에 있지 않은 경우, 추가의 4.0 N NaOH를 혼합물에 약 250 μl씩 첨가하였다. 최종 pH가 목표 pH(12.6±0.2)에 도달할 때까지 다음 pH 측정 전에 추가로 30 내지 40분 동안 교반을 계속하였다. ZBR006의 최종 조성물은 0.8% 물을 함유하였고, ZBP026의 최종 물 함량은 0.9 중량%인 것으로 계산되었다. 그런 다음, 의약품 용액을 여과한 후 바이알에 충전하고, 마개를 덮고 밀봉하였다. 본 발명에 따른 높은 pH 제형의 두 개 로트(lot)에 대한 성분의 총량을 표 1에 제공하였다.
리고세르팁의
높은 pH 제형의 조성
안정성
의약품 바이알을 상이한 조건에서 안정성 챔버 안에 넣고, 안정성 프로토콜에 따라 상이한 시점에서의 분석을 위하여 샘플을 꺼냈다. 위의 네 개 배치 및 미국 특허 8,476,320의 실시예 VIII 및 IX의 25% 및 50% 수성 PEG/완충액 제형뿐만 아니라 상기 네 개의 배치에 대한 25℃/60%RH 저장 조건에서의 총 불순물을 표 2에 요약하였다. 상이한 배치 사이의 총 불순물 또한 도 1에 플로팅하였다.
25℃/
60%RH
조건에서의 총 불순물의 요약 (NA: 측정 불가)
* 직접 프로브, 비희석 pH 법 사용
** 샘플의 추가 희석 없이 수용액에 대한 표준 프로브를 사용하여 측정된 pH; USP 39 <791>
요약
pH 미조정 의약품(ZBN060 & ZBN061)에 대한 총 불순물은 25℃/60%RH에서 2개월 이상 저장될 때 규격 한계(2.0%)를 벗어났다. 인산염 완충액을 함유한 25% PEG 또한 25℃/60%RH에서 2개월 이상 저장될 때 규격을 벗어났다. 반면, pH 조정 의약품(ZBR006 & ZBP026)의 경우 방출 시 총 불순물이 크게 감소하였으며, 동일한 저장 조건(25℃/60%RH)에서 증가는 크게 둔화되었다. 25℃/60%RH에서 18개월 저장한 후에도 총 불순물은 0.5%를 넘지 않았고, 다른 제형의 총 불순물은 12개월에서 1.3%를 초과하였다. pH 조정 의약품(ZBR006 & ZBP026)의 총 불순물은 이러한 경향에 기초하여 24개월 동안 25℃/60%RH에서 규격(NMT2.0%) 내에 있을 것으로 예상된다.
실시예 3
리고세르팁
용액 투약 후 개에서의
리고세르팁의
경구 흡수
도입
리고세르팁(ON 01910.Na) 경구 용액을 금식시킨 비-나이브(non-naive) 수컷 비글견에 투약하고, 두 제형 사이에서의 흡수를 비교하였다.
1.
실험 절차
경구 리고세르팁 용액의 두 가지 제형을 제조하였다:
A. ON 01910.Na 75 mg/mL 표준 pH 농축액(USP <791>에 의한 최종 pH: 7.11)
B. ON 01910.Na 75 mg/mL 높은 pH 농축액(USP <791>에 의한 최종 pH: 10.12)
2.1. 의약품 제형의 제조
ON 01910.Na pH 미조정 농축액을 ON 01910.Na API를 PEG 400에 서서히 첨가하여 제조하고, 균질한 용액이 수득될 때까지 오버헤드 교반을 사용하여 교반하였다. 그런 다음, 의약품을 0.45 μm 막 필터를 통해 여과하였다. 최종 의약품의 pH를 희석법으로 측정한 다음(최종 pH는 7.11임), 냉장 조건에서 저장하였다. 먼저, PEG 400 비히클에 4.0 N NaOH를 첨가한 다음, 칭량된 양의 ON 01910.Na API를 서서히 첨가하고, 균질한 용액이 수득될 때까지 약 2시간 동안 혼합하여 높은 pH 제형을 제조하였다. 용액의 pH를 측정하고, 10에 가까운 pH가 달성될 때까지 4.0 NaOH로 추가 조정하였다. 그런 다음, 의약품을 막 필터를 통해 여과하고, 최종 pH를 희석법으로 측정하였다. 이어서, 의약품을 0.45 μm 막 필터를 통해 여과하고, 사용 전에 냉장 조건하에 저장하였다. 최종 pH는 10.12이다. 두 제형의 최종 농도는 약 75 mg/ml 이었다.
2.2. 동물 투약 및 혈액 채취
모든 동물을 적어도 12시간 동안 금식시킨 후, 경구 위관 영양법(oral gavage)을 통해 25 mg/kg으로 단일 경구 투여하였다. 경정맥을 통해 약 1.0 mL 전혈을 K2EDTA가 담겨있는 튜브에 수집하였다. 투약 전, 약 10 mL의 전혈을 수집하였다. 수집 약 30분 후에, 항응고제의 분포를 확실히 하기 위해 혈액을 부드럽게 혼합하였다. 혈액 샘플을 채취하여 혼합한 직후에 이를 습식 얼음(wet ice) 위에 놓거나 냉장한 다음, 4 내지 8℃에서 10분 동안 약 3,000 rpm으로 원심분리하였다. 그런 다음, 혈장을 수거하고, 샘플 수집으로부터 2시간 이내에 약 -80℃에서 냉동 보관하였다. 상세한 연구 설계를 아래에 설명하였다(표 3).
연구 설계
2.3. LC-MS/MS법에 의한 약물 농도 결정
개 혈장 샘플에서의 약물 농도를 ON 01910에 대해 10 내지 4000 ng/mL의 보정 범위를 갖는 자체(in-house) 개발된 LC-MS/MS 분석에 의한 다중 반응 모니터링(multiple reaction monitoring, MRM)을 통해 결정하였다. 간략하게는, 5 부피의 아세토니트릴을 사용하여 단백질 침전법에 의해 샘플을 추출하였다. 볼텍싱 후, 샘플을 냉장 조건에서 5분 동안 12,000 rpm에서 원심분리하였다. 그런 다음, 상청액을 수집하고, 분석을 위해 5 μL를 Agilent 6410 LC/MS/MS 시스템에 주입하였다. 이동상 A(MPA)는 물 중 10 mM 아세트산암모늄이고, 이동상 B(MPB)는 아세토니트릴 중 0.1% 포름산이다. Hypersil BDS C18 컬럼(5 μm, 100 × 2.1 mm)에서 5.5분 동안 50% MPB로 등용매 용리(isocratic elution)에 의해 샘플을 분리하였다. 사용된 유속은 0.25 mL/분이었다.
2.
결과
두 개의 상이한 ON 01910.Na 의약품 용액을 투약한 후 ON 01910의 농도를 표 4에 요약하였고, 이는 A1, A2 및 A3으로 식별된 개별적인 개의 데이터를 제공하며, 여기에서 동일한 개에게 먼저 미조정 pH 제형을 투여한 다음 투약 사이에 96시간의 세척 기간을 가지고 나서 높은 pH 제형을 투여하였다. 약물의 흡수 및 노출은 표준 pH 제형과 비교하여 높은 pH 제형을 경구 투여한 개에서 상당히 더 높다.
개의 데이터
각각의 개에서의 리고세르팁의 경구 흡수 - 용량 - 25 mg /kg
실시예 4
상이한 로트의 API를 사용하여 제조된 리고세르팁 제형 투약 후 개에서의 리고세르팁의 경구 흡수
도입
리고세르팁(ON 01910.Na) 경구 용액을 금식시킨 비-나이브(non-naive) 수컷 비글견에 투약하고, 세 제형 사이에서의 흡수를 비교하였다.
실험 절차
경구 리고세르팁 용액의 세 가지 제형을 제조하였다:
A. ON 01910.Na 75 mg/mL pH 미조정 농축액(USP <791>에 의한 최종 pH: 6.98; API 배치 #: ONA1LA03J)
B. ON 01910.Na 75 mg/mL 높은 pH 농축액(USP <791>에 의한 최종 pH: 9.82; API 배치 #: ONA1LA03J)
C. ON 01910.Na 75 mg/mL 높은 pH 농축액(USP <791>에 의한 최종 pH: 9.80; API 배치 #: ONA1NA04J)
의약품 제형의 제조
ON 01910.Na API를 PEG 400 용액에 간단히 서서히 첨가하여 01910.Na(API 로트 번호 ONA1LA03J) pH 미조정 농축액을 제조하고, 균질한 용액이 수득될 때까지 오버헤드 교반을 사용하여 교반하였다. 그런 다음, 약품을 0.45 μm 막 필터를 통해 여과하였다. 최종 의약품의 pH를 희석법으로 측정한 다음(최종 pH는 6.98), 냉장 조건에 저장하였다.
먼저 PEG 400 비히클에 4.0 N NaOH를 첨가한 다음, 칭량된 양의 ON 01910.Na API를 서서히 첨가하고 균질한 용액이 수득될 때까지 약 2시간 동안 혼합하여 높은 pH 제형을 제조하였다. USP<791> 희석법으로 용액의 pH를 측정하고, 10에 가까운 pH가 달성될 때까지 4.0 NaOH로 추가 조정하였다. 그런 다음, 의약품을 막 필터를 통해 여과하고, 최종 pH를 희석법으로 측정하였다. 그런 다음, 약품을 0.45 μm 막 필터를 통해 여과하고, 사용 전에 냉장 조건 하에 저장하였다. pH 조정 제형에서, API가 흡수에 어떠한 영향을 미치는지를 비교하기 위하여, 두 가지 상이한 로트의 API(로트 번호: ONA1LA03J 및 ONA1NA04J)를 사용하였다.
동물 투약 및 혈액 채취
모든 동물을 밤새 금식시킨 후, 경구 배치(oral placement)를 통해 25 mg/kg으로 단일 경구 투여하였다. 경정맥을 통해 약 1.0 mL 전혈을 K2EDTA가 담겨있는 튜브에 수집하였다. 투약 전, 약 10 mL 전혈을 수집하였다. 수집 약 30분 후에, 항응고제의 분포를 확실히 하기 위해 혈액을 부드럽게 혼합하였다. 혈액 샘플을 채취하여 혼합한 직후에 이를 습식 얼음 위에 놓거나 냉장한 다음, 4 내지 8℃에서 10분 동안 약 3,000 rpm으로 냉장 원심분리하였다. 혈장을 수거하고, 샘플 수집으로부터 2시간 이내에 약 -80℃에서 냉동 보관하였다. 상세한 연구 설계를 아래에 설명하였다(표 5).
연구 설계
LC-MS/MS법에 의한 약물 농도 결정
실시예 3에 대해 상기 기술된 바와 같이, 개 혈장 샘플에서의 약물 농도를 ON 01910에 대해 10 내지 5000 ng/mL의 보정 범위를 갖는 자체 개발된 LC-MS/MS 분석에 의한 다중 반응 모니터링(MRM)을 통해 결정하였다.
결과
각각의 개에 대한 세 가지 상이한 ON 01910.Na 약품 용액을 투약한 후 ON 01910의 Cmax 및 AUC를 표 5에 나타내었다. 데이터는 제형에 사용된 약물 물질의 로트와 무관하게 표준 pH 제형과 비교하여 높은 pH 제형을 경구 투여한 개에서 더 높은 흡수를 보여주었음을 나타내었다.
개에서의
리고세르팁의
경구 흡수
실시예 5
세 가지 상이한 캡슐 투약 후 개에서의 리고세르팁의 경구 흡수
도입
세 가지 상이한 형태의 리고세르팁(ON 01910.Na) 경구 제형을 비글견에 투약하고, 상이한 제형 사이에서의 흡수를 비교하였다.
실험 절차
경구 리고세르팁의 세 가지 제형을 제조하였다:
A. 280 mg ON 01910.Na API 분말로 충전한 장용 enTRinsic™ 캡슐
B. 140 mg ON 01910.Na 높은 pH 제형으로 충전한 장용 enTRinsic™ 캡슐
C. 280 mg ON 01910.Na pH 미조정 제형(Pii 배치 #: 19702.008A)으로 충전한 연질 겔 캡슐
높은 pH 의약품 제형의 제조
높은 pH 제형을 다음과 같이 제조하였다(200 mL 약물 제형의 경우):
PEG 400(Croda Super 정제 PEG 400) 169.46 g을 500 mL 비커에 칭량한다. 교반하면서 직접 프로브를 이용하여 초기 pH를 5.90으로 결정하였다(Metrohm 카탈로그 번호: 6.0229.010). 0.5 mL 4.0 N NaOH를 첨가하고, 실온에서 약 30분 동안 교반한 후, pH는 13.39인 것으로 결정되었다. 그런 다음, 57.14 g의 ON 01910.Na 약물 물질(로트 번호: 14208344)을 pH 조정된 PEG 400에 서서히 첨가하였다. 균질한 현탁액이 수득될 때까지 혼합물을 약 1시간 동안 700 rpm에서 교반하였다. 직접 프로브법으로 pH가 10.31인 것으로 측정되었다. 매번 4.0 N NaOH를 첨가하고 약 30분 교반 후 pH를 다시 측정하는 과정을 직접 프로브법에 의해 pH가 12.30 내지 13.00 이 될 때까지 반복하였다. 첨가된 4.0 N NaOH의 총량은 약 0.6 mL이었고, 의약품 용액의 최종 pH는 12.69였다. 총 혼합 시간은 약 3시간이었다. pH 조정된 제형을 250 μM 체를 통해 여과하여 투명한 담황색 용액을 수득하였다. 여과된 의약품의 최종 pH는 12.26이었다. 냉장 조건하에서 유리 바이알에 최종 의약품을 저장한다. 제형의 최종 농도는 280 mg/ml이었다.
캡슐 충전
제형 A의 경우, 280 mg의 ON 01910.Na 약물 물질을 조심스럽게 칭량하고, 빈 enTRinsic 캡슐에 수동으로 충전한다. 뚜껑을 닫는다. 제형 B의 경우, 주사기로 약 140 mg의 약물을 함유하는 높은 pH 제형 0.56 g을 빈 enTRinsic 캡슐로 옮긴다. 뚜껑을 닫는다. 제형 C의 연질 겔은 약 280 mg의 약물을 함유하는 pH 미조정 제형 1 mL을 함유한다.
280 mg
경구 ON
01910.Na(리고세르팁)
연질 젤라틴 캡슐(제형 C)의 제조
리고세르팁의 연질 젤라틴 캡슐은 걸쭉한 맑은 용액이 담긴 ON 01910.Na 황색의 길쭉한 모양의 불투명한 캡슐로 구성되었다. 이들 캡슐은 추가로 젤라틴, NF; 글리세린, USP; 소르비톨 소르비탄 용액, NF; 오파틴트 화이트(Opatint White)(G-18000); FD&C 황색 6호 분말; D&C 황색 10호; 및 정제수, USP를 함유하였다. 리고세르팁 캡슐을 다음과 같이 280 mg 스트렝스(strength)로 제조하였다. 1000 mg 무게의 각각 280 mg 스트렝스의 캡슐은 673.4 mg 폴리에틸렌 글리콜 400, NF, (Dow Chemical Company); 20 mg 폴리에틸렌 글리콜 4000, NF, (Dow Chemical Company) 및 26.6 mg 정제수, USP에 용해된 280 mg ON 01910.Na를 함유하였다.
280 mg 의약품의 제조 공정은 질소 블랭킷 하에서 스테인레스 스틸 용기 내에 PEG 400에 ON 01910.Na를 첨가하는 것을 포함하였다. 부형제 및 약물이 완전히 분산될 때까지 생성물을 15℃ 내지 20℃에서 균질화시켰다. 생성물을 실온에서 9 내지 12시간 동안 유지한 후, 용해되지 않은 입자가 있는지 육안으로 확인하였다. 용해되지 않은 입자가 존재하는 경우, 내용물을 얼음 수조 또는 냉각기에서 30 내지 60분 동안 균질화시켰다. 그런 다음, 내용물을 #40 메쉬 핸드 스크린 사이로 통과시킨 후, 모든 스크리닝된 물질을 수집하였다. 1시간 이상 동안, 그리고 기포가 관찰되지 않을 때까지 생성물을 진공 배기시켰다. 그런 다음, 생성물을 캡슐화하고, 건조시키고 육안으로 검사하여, 누설물(leaker), 오즈(odd), 언더 필(under fill) 및 끈적거림(stickiness)을 제거하였다.
동물 투약 및 혈액 채취
9마리의 수컷 비글견을 세 그룹(3마리/그룹)으로 배정하였다. 모든 동물을 밤새 금식시킨 후, 280 mg의 고정된 용량(flat dose)의 캡슐을 단일 경구 투여하였다. 투여 전에 각각 개로부터 2 mL의 전혈을 채취한 것을 제외하고, 경정맥 또는 사지 정맥을 통해 약 1.0 mL 전혈을 K2EDTA가 담긴 튜브에 수집하였다. 혈액이 확실히 항응고제와 고르게 혼합되도록 혈액을 살살 뒤집었다. 혈액 샘플을 채취하여 혼합한 직후에 이를 습식 얼음 또는 얼음 팩 위에 놓고, 4 내지 8℃에서 10분 동안 약 3,000 rpm으로 냉장 원심분리하였다. 그런 다음, 혈장을 사전 표지된 스냅-톱(snap-top) 1.5 mL 튜브에 수거하고, 샘플 수집으로부터 2시간 이내에 약 -80℃에서 냉동 보관하였다. 상세한 투약 요법은 아래에 설명하였다(표 7).
연구 설계
LC-MS/MS법에 의한 약물 농도 결정
혈장 샘플의 약물 농도를 ON 01910에 대해 10 내지 10,000 ng/mL 및 이의 잠재적인 대사 물질 ON 01500에 대해 1 내지 1000 ng/mL의 보정 범위를 갖는 검증된 LC-MS/MS 분석에 의한 다중 반응 모니터링(MRM)을 통해 결정하였다. 간략하게는, 4 부피의 아세토니트릴을 사용하여 단백질 침전법에 의해 샘플을 추출하였다. 볼텍싱 후, 샘플을 10분 동안 14,000 rpm에서 원심분리하였다. 그런 다음, 상청액을 20%ACN/80%H2O로 3배 더 희석하고, 분석을 위하여 3 μL를 AB Sciex API-4000 LC/MS/MS 시스템에 주입하였다. 이동상 A(MPA)는 물 중 10 mM 아세트산암모늄이고, 이동상 B(MPB)는 아세토니트릴 중 0.1% 포름산이다. Hypersil BDS C18 컬럼(5 μm, 100 x 2.1 mm)에서 55% MPB로 등용매 용리에 의해 샘플을 분리하였다. 사용된 유속은 0.25 mL/분이었고, 그 후 컬럼을 세척하기 위하여 2.6분에서 4.4분까지 0.5 mL/분으로 변경하였다. 총 실행 시간은 약 5.1분이었다.
결과
세 가지 상이한 경구 제형 투여 후 ON 01910의 농도를 투여 시간에 대하여 도 2에 도표화하였다. 약물동역학 파라미터 Cmax를 계산하고, 표 8에 요약하였다. 데이터는 연질 겔에서 현재 pH 미조정 임상 투여 형태와 비교하여 높은 pH 제형으로 충전된 enTRinsic 캡슐을 투여한 개에서 약물에 대한 노출이 약 1.7배 증가함을 보여주었다. API 분말로 충전된 enTRinsic 캡슐에서의 노출은 매우 낮다.
개에서의
리고세르팁의
경구 흡수 - 캡슐 내 새로운 제형
요약
개 연구는 높은 pH 제형으로 충전된 enTRinsic 캡슐의 경구 제형이 pH 미조정 제형으로 충전된 연질 겔 캡슐과 비교하여 약 1.7배 약물 노출을 증가시킬 것임을 보여주었다.
실시예 6
주입용 리고세르팁 농축액을 이용한 치료 프로토콜
리고세르팁 농축액은 라벨링된 밀봉 유리 바이알 안의 멸균 농축 용액으로, 2℃ 내지 8℃ 사이에 저장되어야 한다. 투여 직전, 리고세르팁 농축액을 해동시키고, 주사를 위해 0.9% 염화나트륨에 희석해야 한다. 재구성된 리고세르팁은 실온에서 보관되어야 하며, 인라인 필터(in-line filter)가 구비된 주입 펌프를 이용하여 포트(port) 또는 중심 라인(central line)을 통해, 재구성 6시간 이내에 투여가 시작되어야 한다.
리고세르팁 라벨은 적용 가능한 규제 요건을 충족하는 정보를 포함할 것이다. 리고세르팁 1800 mg/24시간은 첫 8주기 동안 2주 주기의 제1일, 제2일 및 제3일에, 그 후에는 4주 주기의 제1일, 제2일 및 제3일에 72시간 CIV 주입으로 투여되어야 한다. 주입 백은 24시간마다 교체해야 하며, 총 72시간의 주입 시간이 완료될 때까지 이후 24시간마다 새로운 주입 백을 사용하여야 한다.
공급 방법
임상시험용 제제(investigational agent) ON 01910.Na 농축액 75 mg/mL를 pH 조정을 위해 소량의 수산화나트륨을 함유하는 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG 400) 중 멸균 용액으로서 mL당 75 mg의 ON 01910.Na를 함유하도록(mL당 리고세르팁 나트륨 75 mg에 상응함) 제형화하였다. ON 01910.Na 농축액 75 mg/mL를 24 mL의 의약품(1800 mg)을 함유하는 테플론 라이닝된 고무 마개가 있는 1회용 유리 바이알에 포장하였다. 현장에는 ON 01910.Na 농축액 25개 바이알을 함유하는 상자가 제공된다.
ON 01910.Na 농축액 75 mg/mL의 저장 지침
바이알은 빛으로부터 보호하기 위하여 본래의 저장 상자에 냉장(2° 내지 8℃) 보관되어야 한다.
2° 내지 8℃에서 적절히 보관될 때, 바이알의 내용물이 고체 또는 액체 상태인 것으로 보이는 것은 정상이다. 희석 준비를 위해 실온으로 가온할 때, 바이알의 내용물은 투명한, 무색 내지 황색을 띈 약간 점성인 액체여야 한다.
투여를 위한 ON 01910.Na 농축액의 희석
1. ON 01910.Na 농축액 75 mg/mL은 0.9% 염화나트륨, USP와 투여 전에 희석되어야 한다.
2. 희석물을 제조하기 전에, 냉장고에서 바이알을 꺼내어 30 내지 60분 동안 실온에 방치한 다음, 바이알의 내용물을 살살 혼합한다. 바이알은 주변 온도이상으로 가온해서는 안 된다.
3. ON 01910.Na 농축액 75 mg/mL은 항미생물 보존제를 전혀 함유하지 않는다. 희석물을 제조하기 위하여 엄격한 무균 기술에 따라야 한다.
4. 0.9% 염화나트륨 농축액으로 규정된 용량(표 9 참조)에 필요한 ON 01910.Na 농축액 75 mg/mL 부피 희석하고, 주입 백에서 최종 부피 500 mL로 농축한다. 라텍스 및 DEHP를 포함하지 않는 주입 백 사용이 권장된다. 현장에서 백을 정기적으로 보관하는 경우, 빛으로부터 보호되는 백이 권장된다.
5. ON 01910.Na 농축액이 0.9% 염화나트륨과 완전히 균일하게 혼합되도록 주입 백을 여러 번 부드럽게 뒤집는다. (PEG 400 비히클의 밀도 및 점도는 혼합에 영향을 미칠 수 있다).
6. 주입 용액을 사용하기 전에 입자상 물질 및 변색이 있는지 육안으로 검사한다. 생성된 용액은 투명하고 무색이거나 약간 노란색이어야 한다.
7. 일단 주입용액이 제조되면, 이는 실온에서 30시간 동안 안정적이다. 따라서, 일단 주입용액이 제조되면, 주입액 투여는 6시간 이내에 시작되어야 한다. 연속 72시간 주입 요법의 24시간 세그먼트마다 새로운 배치의 주입용액을 제조하여야 하며, 각각의 새로운 배치마다 새로운 IV 백과 주입 세트를 사용해야 한다. 72시간 요법을 완료하기 위해서는 500 mL 주입액 3개 배치가 필요하다.
8. 펌프가 원하는 사전 구성된 한계를 벗어나 작동할 때 작업자와 환자에게 경고하는 약물 오류 방지 소프트웨어가 있는 주입 펌프를 사용하여 24시간에 걸쳐 각각의 500 mL 주입액을 투여한다. 0.2 내지 1.2 미크론 기공 크기의 인라인 필터가 구비된 투여 세트를 통해 주입액을 주입하여야 한다.
9. 작은 중단이 있는 경우, 나머지 리고세르팁을 전달하기 위하여 주입을 다시 시작해야 한다. 대상체가 주입 속도의 증가를 견딜 수 있는 경우, 24시간 이내에 잔여물을 전달하기 위하여 주입 속도를 증가시킬 필요가 있을 수 있다(즉, 30시간 안정성 윈도우 내에 있는 경우 잔여물이 전달될 수 있음). 장기간 중단으로 인해 다량의 리고세르팁이 남은 경우, 주입된 부피를 EDC에 넣고 (안정성으로 인해) 다음 백을 개시해야 한다. 누락된 리고세르팁을 전달하기 위하여 4일차에 새로운 백을 제조할 수 있다.
10. IV 백에 ON 01910.Na 농축액과 다른 약물을 혼합하거나 동일한 라인을 통해 ON 01910.Na와 동시에 다른 약물을 투여하지 않는다.
실시예
7
요로상피
독성을 감소시키기 위한 경구
리고세르팁
캡슐 단독 및
아자시티딘과의
조합을 이용한 치료 프로토콜
리고세르팁의 연질 젤라틴 캡슐을 cGMP 하에 제조하였다. 캡슐의 충전 물질의 조성은 다음과 같이 열거된다:
습식 외피 물질의 조성은 다음과 같다:
상기 조성의 연질 젤라틴 캡슐을 당업계에 공지된 표준 방법을 이용하여 제조하고, 다음 연구에 사용하였다.
임상 프로토콜 요약:
연속적 투여와 간헐적 투여를 비교하는 연구
리고세르팁의 연질 젤라틴 캡슐을 이 2상 연구에서 LR(IPSS 분류에 따른 저위험 중간-1 또는 저위험) 수혈 의존적 MDS 환자에서 시험하였다. 캡슐(560 mg)을 공복 조건 하에서, 약 12시간 간격으로 1일 2회 투여하였다. 약물의 총 용량은 1일당 1120 mg이었다. 다양한 치료 요법을 시험하였다:
· 연속적 투여, 즉, 4주 중 4주. 9명의 환자를 치료하였다.
· 간헐적 투여; 즉, 2주 투약 및 1주 휴약. 35명의 환자를 치료하였다.
연속적 리고세르팁 투약 코호트(cohort)는 높은 요로 유해 사례(adverse event, AE)로 인하여 조기에 중단되었다. 간헐적 투여는 연속적 투여보다 내약성이 우수하였으나, 요로 유해 사례의 발병률(%)은 여전히 문제가 되었다. 따라서, 간헐적 투여에도, 요로 유해 사례를 감소시키는 개선된 투여 요법이 여전히 필요하였다.
두 용량 간 더 짧은 간격 연구: 2상, 2부(확장)(N = 최대 40명의 평가 가능한 환자):
본 연구는 고위험 MDS 환자에서 수행되었다. RAEB-t(전환 중인 과량의 모세포가 있는 난치성 빈혈)/비증식성 AML은 적격이었으나, CMML(만성 골수단핵구성 백혈병) 환자는 제외되었다.
연구의 2상, 2부 구성요소는 공복 상태에서 아침식사 전 아침에 560 mg 및 오후에 560 mg, 또는 공복 상태에서 아침식사 전 아침에 840 mg 및 오후에 280 mg, 24시간에 걸쳐 1120 mg의 리고세르팁을 각각 복용하는 최대 20명의 환자의 2개 코호트로 1:1 무작위화된 최대 40명의 평가 가능한 환자의 2개의 코호트로 구성되었다. 두 코호트의 오후 용량은 점심식사 적어도 2시간 후인 오후 3시(±1시간)에 투여되어야 한다. 각 코호트는 HMA(저메틸화제) 미경험(naive) 및 HMA 불응성 환자 중에서 계층화될 것이다.
투여된 치료제:
각 환자는 약물 섭취 날짜와 시간을 나타내는 일지를 작성하고, 매일 소변 딥스틱(urinary dipstick) pH 및 현미경 혈뇨 검사를 기록해야 한다. 리고세르팁은 온코노바(Onconova)에 의해 (상이한 용량이 필요한 경우) 280 mg 및 70 mg 캡슐로 제공되었다. 환자는 간헐적 요법(3주 투약, 1주 휴약)으로 경구 리고세르팁을 복용하였다. 환자가 또 다른 이유로 입원환자가 아닌 한, 리고세르팁은 외래환자 기준으로 투여되었다. 경구 리고세르팁 투여는 7일까지 아자시티딘("AZA") 투여 이전에 수행되었다. 리고세르팁은 1일 2회 공복 상태에서 복용해야 한다. 환자는 밤새 금식 후 공복에 아침 용량을 섭취하고, 투약 후 1시간을 기다려 아침식사를 하도록 지시받았다. 오후 용량은 공복 상태에서 점심식사 적어도 2시간 후인 약 오후 3시(± 1시간)에 복용해야 하며, 환자는 다음 식사 전에 1시간을 기다려야 한다. 오후 용량은 제1 용량 약 6 내지 8시간 후에 복용하였다. 금식 기간 동안 물은 허용되었다. 모든 환자에게 적절한 수분 공급(즉, 1일당 적어도 2리터의 물)이 권장되었다. 또한, 환자는 자기 전 용변을 보도록 권장하였다. 환자가 아침 용량 약 2시간 후 소변의 pH를 검사하고, pH가 7.5 미만인 경우 환자는 하루에 3회 650 mg의 중탄산나트륨을 복용하도록 제안하였다.
8일에 시작하여, AZA는 28일 주기의 7일 동안 75 mg/m2 1일 용량으로 SC 주사 또는 IV 주입에 의해 투여되었다.
평가 기준:
안전성 평가: 병력, 신체 검사, 활력 징후(혈압, 온도, 호흡 속도 및 맥박), 체중, 표준 12-리드 ECG, 실험실 평가, 독성 및 AE 평가가 연구 전체에 걸쳐 모니터링되었다. 요로 유해 사례는 빈뇨증(pollakiuria), 배뇨 절박(micturition rugency), 요로 통증(urinary tract pain), 혈뇨(hematuria) 및 배뇨 곤란(dysuria)이다.
결과: 표 10의 데이터는 약물이 약 8시간 간격으로 투여될 때 요로 유해 사례의 발병률이 급격히 감소함을 보여준다.
특허, 특허 출원 및 간행물을 포함하는 본원에 인용된 모든 참고문헌은 이전에 구체적으로 포함되었는지 여부에 관계없이 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
상기 개별 섹션에서 언급된 본 발명의 다양한 특징 및 구현예는 적절하게 다른 섹션에 준용된다. 결과적으로, 한 섹션에 명시된 특징은 다른 섹션에 명시된 특징과 적절하게 조합될 수 있다.
일부 특정 구현예에 대한 전술한 설명은 현재의 지식을 적용함으로써 일반적인 개념을 벗어나지 않으면서 이러한 특정 구현예를 용이하게 수정 또는 다양한 응용을 위하여 각색할 수 있는 충분한 정보를 제공하므로, 이러한 각색 및 변형은 개시된 구현예의 등가물의 의미 및 범위 내에서 이해되어야 하고 이해되도록 의도된 것이다. 본원에 사용된 어구 또는 용어는 설명을 위한 것으로 제한하고자 하는 것이 아님을 이해하여야 한다. 도면 및 설명에서, 예시적인 구현예가 개시되었으며, 특정 용어가 사용되었을 수 있지만, 달리 언급되지 않는 한, 그것들은 포괄적이고 설명적인 의미로만 사용된 것이지 제한의 목적이 아니므로, 청구범위의 범위는 그렇게 제한되지 않는다. 또한, 당업자는 본원에서 논의된 방법의 특정 단계가 대안적인 순서로 배열될 수 있거나 단계가 조합될 수 있음을 이해할 것이다. 그러므로 첨부된 청구범위는 본원에 개시된 특정 구현예로 제한되지 않는 것으로 의도된다. 당업자는 본원에 기재된 본 발명의 구현예에 대한 여러 등가물을 일상적인 실험을 사용하여 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 다음의 청구범위에 포함된다.
Claims (47)
- 다음을 포함하는 약학 조성물:
a) (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염,
b) PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600 및/또는 PEG 800 중 하나 이상을 포함하는, 염기성(basic)의 전처리된 저분자량 폴리에틸렌 글리콜;
c) 11.0±0.2 내지 14.0±0.2의 희석되지 않은(undiluted) pH; 및
d) 5% 미만의 물 또는 수용액. - 제1항에 있어서,
2% 이하의 물 또는 수용액이 존재하는 것인 약학 조성물. - 제2항에 있어서,
상기 폴리에틸렌 글리콜은 수산화바륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 메타규산나트륨, 수산화칼슘, 인산삼나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화암모늄, 아르기닌, 리신, 및 글리신으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 아미노산, 및 이들의 염, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트로메타민, 피콜린, 디사이클로헥실아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 염기로 전처리되는 것인 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 폴리에틸렌 글리콜은 NaOH로 전처리되는 것인 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 전처리된 폴리에틸렌 글리콜은 9.0±0.2 내지 11.0±0.2의 희석된 pH를 갖는 것인 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 약학 조성물은 12.0±0.2 내지 13.5±0.2의 희석되지 않은 pH를 갖는 것인 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 약학 조성물은 12.6±0.2 내지 13.0±0.2의 희석되지 않은 pH를 갖는 것인 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰, 나트륨염을 포함하는 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 전처리된 저분자량 폴리에틸렌 글리콜은 PEG 400인 것인 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 1% 미만의 물을 포함하는 것인 약학 조성물. - 삭제
- 제1항에 있어서,
조성물은 비경구 투여에 적합하며, 6 내지 8.5 중량%의 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰, 나트륨염인 것인 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
조성물은 비경구 투여에 적합하며, 6.7 내지 8.3 중량%의 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰, 나트륨염인 것인 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
조성물은 비경구 투여에 적합하며, 6 내지 7 중량%의 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰, 나트륨염인 것인 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
조성물은 경구 투여에 적합하며, 35±15% mg/mL 내지 300±15% mg/mL의 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰, 나트륨염인 것인 약학 조성물. - 제15항에 있어서,
조성물은 경구 투여에 적합하며, 35±15% mg/mL의 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰, 나트륨염인 것인 약학 조성물. - 제15항에 있어서,
조성물은 경구 투여에 적합하며, 70±15% mg/mL의 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰, 나트륨염인 것인 약학 조성물. - 제15항에 있어서,
조성물은 경구 투여에 적합하며, 280±15% mg/mL의 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰, 나트륨염인 것인 약학 조성물. - 제12항에 있어서,
조성물은 비경구 투여에 적합하며, 75±5% mg/mL의 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰, 나트륨염인 것인 약학 조성물. - 제12항에 있어서,
상기 조성물은 87 중량% 내지 94 중량%의 PEG 400을 포함하는 것인 약학 조성물. - 제20항에 있어서,
상기 조성물은 92% w/w PEG 400 및 6.7 w/w% (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰, 나트륨염을 포함하는 것인 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
다음을 포함하는 것인 약학 조성물:
a) (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰, 나트륨염;
b) 염기성의 전처리된 PEG 400;
c) 12.6±0.2 내지 13.0±0.2의 희석되지 않은 pH; 및
d) 2% 이하의 물 또는 수용액. - 각각 경구 투여 형태로 35 내지 400 mg의 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰, 나트륨염을 가지는, 제1항 내지 제10항 및 제12항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 포함하는 경구 투여 형태.
- 제23항에 있어서,
상기 경구 투여 형태는 겔 캡슐, 비-젤라틴 캡슐 및 장용 캡슐로부터 선택되는 것인 경구 투여 형태. - 제23항에 있어서,
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰, 나트륨염의 농도는 35 내지 300 mg/mL인 것인 경구 투여 형태. - 제23항에 있어서,
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰, 나트륨염의 용량(dose)은 70 내지 80 mg 또는 270 mg 내지 290 mg인 것인 경구 투여 형태. - 제1항 내지 제10항 및 제12항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약학 조성물은 대상체에서 암(cancer)을 치료하기 위한 것인 약학 조성물. - 제27항에 있어서,
상기 암은 혈액암(hematological cancer)으로부터 선택되는 것인 약학 조성물. - 제28항에 있어서,
상기 혈액암은 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, AML) 및 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome, MDS)으로부터 선택되는 것인 약학 조성물. - 제27항에 있어서,
상기 약학 조성물은 투여 형태당 70 mg 내지 280 mg의 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰, 나트륨염을 포함하는 경구 투여 형태인 것인 약학 조성물. - 제27항에 있어서,
상기 약학 조성물은 투여 형태당 280 mg의 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰, 나트륨염을 포함하는 경구 투여 형태이며, 상기 경구 투여 형태는 상기 대상체에게 280 mg 내지 840 mg의 용량으로 1일 2회 투여되는 것인 약학 조성물. - 암을 치료하기 위한 약학 조성물로서,
유효량의 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰, 나트륨염을 포함하며, 상기 약학 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 아침식사 1 내지 2시간 전에 840 mg의 제1 용량 및 점심식사 2시간 후에 280 mg의 제2 용량을 경구 투여하거나, 또는 아침식사 1 내지 2시간 전에 560 mg의 제1 용량 및 점심식사 2시간 후에 280 내지 560 mg의 제2 용량을 투여하는 것인 약학 조성물. - 제32항에 있어서,
상기 환자는 3주 동안 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰, 나트륨염을 투여받은 후 1주를 중단하고, 상기 환자는 또한 8일째에 시작하여 아자시티딘(azacitidine)을 1주 동안 투여받는 것인 약학 조성물. - 제32항에 있어서,
상기 암은 혈액암인 것인 약학 조성물. - 제32항에 있어서,
상기 혈액암은 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, AML) 및 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome, MDS)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물. - 암을 치료하기 위한 약학 조성물로서,
유효량의 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰, 나트륨염을 포함하며, 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 아침식사 1 내지 2시간 전에 840 mg의 제1 용량 및 공복 상태에서 제1 용량 6시간 내지 8시간 후에 280 mg의 제2 용량을 경구 투여하거나, 또는 아침식사 1 내지 2시간 전에 560 mg의 제1 용량 및 공복 상태에서 제1 용량 6시간 내지 8시간 후에 280 내지 560 mg의 제2 용량을 투여하는 것인 약학 조성물. - 제36항에 있어서,
상기 환자는 3주 동안 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(카복시메틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰, 나트륨염을 투여받은 후 1주를 중단하고, 상기 환자는 또한 8일째에 시작하여 아자시티딘을 1주 동안 투여받는 것인 약학 조성물. - 제36항에 있어서,
상기 암은 혈액암인 것인 약학 조성물. - 제36항에 있어서,
상기 혈액암은 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, AML) 및 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome, MDS)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물. - 제32항에 있어서,
제1항의 약학 조성물이 상기 환자에 투여되는 것인 약학 조성물. - 제36항에 있어서,
제1항의 약학 조성물이 상기 환자에 투여되는 것인 약학 조성물. - 제27항에 있어서,
상기 암은 고형 종양(solid tumor)인 것인 약학 조성물. - 제42항에 있어서,
상기 고형 종양은 전립선암(prostate cancer), 폐암(lung cancer), 유방암(breast cancer), 난소암(ovarian cancer), 위암(stomach cancer), 췌장암(pancreas cancer), 후두암(larynx cancer), 식도암(esophagus cancer), 고환암(testes cancer), 간암(liver cancer), 이하선암(parotid cancer), 담도암(biliary tract cancer), 결장암(colon cancer), 직장암(rectum cancer), 자궁 경부암(cervix cancer), 자궁암(uterus cancer), 자궁 내막암(endometrium cancer), 신장암(kidney cancer), 방광암(bladder cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 흑색종(melanoma), 교모세포종(glioblastoma), 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 평활근육종(leiomyosarcoma), 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer), 결장직장암(colorectal cancer) 및 두경부암(head and neck cancer)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물. - 제43항에 있어서,
상기 고형 종양은 비소세포 폐암인 것인 약학 조성물. - 제32항 또는 제36항에 있어서,
상기 암은 고형 종양인 것인 약학 조성물. - 제45항에 있어서,
상기 고형 종양은 전립선암, 폐암, 유방암, 난소암, 위암, 췌장암, 후두암, 식도암, 고환암, 간암, 이하선암, 담도암, 결장암, 직장암, 자궁 경부암, 자궁암, 자궁 내막암, 신장암, 방광암, 갑상선암, 흑색종, 교모세포종, 카포시 육종, 평활근육종, 비소세포 폐암, 결장직장암 및 두경부암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물. - 제46항에 있어서,
상기 고형 종양은 비소세포 폐암인 것인 약학 조성물.
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