CN116637095A - 具有增强的稳定性和生物利用度的制剂 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及具有增强的稳定性和生物利用度的制剂。描述了(E)‑2，4，6‑三甲氧基苯乙烯基‑3‑[(羧甲基)氨基]‑4‑甲氧基苄基砜及其可药用盐的药物组合物以及它们的使用方法，以及(E)‑2，4，6‑三甲氧基苯乙烯基‑3‑[(羧甲基)氨基]‑4‑甲氧基苄基砜钠盐降低尿路上皮毒性发生率的剂量方案。
Description
本申请是申请日为2018年4月13日、申请号为“201880024896.3”、发明名称为“用于施用经(E)-2，6-二烷氧基苯乙烯基4-取代的苄基砜的具有增强的稳定性和生物利用度的制剂”的中国专利申请的分案申请，原申请是国际申请PCT/US2018/027514的中国国家阶段申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年4月13日提交的美国临时申请No.62/485,355的权益；本申请是2017年8月28日提交的美国专利申请No.15/688,320和2017年8月28日提交的国际申请No.PCT/US2017/048890的部分继续申请，其所有在此以其整体(包括所有表格、数字和权利要求)并入。
技术领域
本发明涉及Rigosertib的药物组合物及其用于治疗癌症和增殖性疾病的用途。具体地，本发明的组合物是具有良好稳定性和生物利用度的Rigosertib制剂。
背景技术
(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜及其可药用盐是靶向受体酪氨酸激酶的抗增殖剂并且其阻断Ras/Raf/MEK/ERK激酶级联。该钠盐被称为Rigosertib和ON 01910.Na，并且在US 8,063,109B2、US 8,476,320 B2和US 7,598,232B2中有所描述。
如US 8,476,320 B2中所述，Rigosertib是一种候选药物，并且已与水溶性聚合物(例如PEG 400)和与水性缓冲剂一起配制。然而，这些制剂导致不可接受的杂质水平。特别是，当包含Rigosertib和PEG 400的小瓶在室温下储存几个月的情况下其显示出不可接受的杂质水平，并且因此这样的小瓶必须在冷藏条件下储存，这是不方便的并且增加了费用。另外，当通过输液袋施用时，在100％PEG 400，NF中的Rigosertib可在长期输注过程中降解，其降低了准确递送药物的能力。同样，在高pH下包含Rigosertib、PEG 400和磷酸盐缓冲剂的小瓶可形成晶体。因此，需要用于经口和肠胃外施用的具有增强的稳定性的药物组合物。还需要具有改善的经口生物利用度的药物组合物。
当经口施用时，常见的不良事件是尿路上皮毒性。Bowles等，Clin.CancerRes.2014 March 15；20(6)：1656-1665。因此，还需要以降低尿路上皮毒性的方式施用Rigosertib的方法。
本发明至少部分地基于以下发现：Rigosertib溶液在未稀释pH为约11.0至约14.0的聚乙二醇溶液中已经预料不到的改善了稳定性和杂质水平。还发现这些药物组合物具有预料不到的良好的经口生物利用度特征。
发明内容
在本发明的第一个方面中，提供了药物组合物，其包含：
a)(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜及其可药用盐；
b)碱性预处理的低分子量聚乙二醇；
c)约11.0至约14.0的未稀释pH；和
d)小于5％的水或水溶液。
在本发明的第二个方面中，提供了药物组合物，其包含：
a)(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜钠盐；
b)碱性预处理的PEG 400；
c)约11.0至约14.0的未稀释pH；和
d)小于或等于2％的水或水溶液。
在本发明的另一个方面中，提供了通过施用包含以下的药物组合物来治疗癌症和增殖性疾病的方法：
a)(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜及其可药用盐，
b)碱性预处理的低分子量聚乙二醇；
c)约11.0至约14.0的未稀释pH；和
d)小于5％的水或水溶液。
在本发明的另一个方面中，提供了通过施用包含以下的药物组合物来治疗癌症和增殖性疾病的方法：
a)(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜钠盐，
b)碱性预处理的PEG 400；
c)约11.0至约14.0的未稀释pH；和
d)小于或等于2％的水或水溶液。
在本发明的另一个方面中，提供了用于通过施用包含以下的药物组合物来治疗癌症和增殖性疾病的药物组合物：
a)(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜及其可药用盐，
b)碱性预处理的低分子量聚乙二醇；
c)约11.0至约14.0的未稀释pH；和
d)小于5％的水或水溶液。
在本发明的另一个方面中，提供了用于通过施用包含以下的药物组合物来治疗癌症和增殖性疾病的药物组合物：
a)(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜钠盐，
b)碱性预处理的PEG 400；
c)约11.0至约14.0的未稀释pH；和
d)小于或等于2％的水或水溶液。
在本发明的另一个方面中，提供了用于使用(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜钠盐来治疗癌症和增殖性疾病的降低尿毒性(urotoxicity)的经口剂量方案，其包括以以下方式施用(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜及其可药用盐：在早餐之前约1至2小时施用约840mg的第一剂量，随后在午餐之后约2小时或在第一剂量之后约6至约8小时施用约280mg的第二剂量。在本发明的另一个方面中，提供了用于治疗癌症和增殖性疾病的降低尿毒性的经口剂量方案，其包括以以下方式施用(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜及其可药用盐：在早餐之前约1至2小时施用约560mg的第一剂量，随后在午餐之后约2小时或在第一剂量之后约6至约8小时施用约280mg至560mg的第二剂量。
在本发明的另一个方面中，提供了(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜钠盐用于制备用于治疗癌症和增殖性疾病的药物的用途，其中制备该药物以根据以下的经口剂量方案施用，该方案包括在早餐之前1至2小时施用约840mg的第一剂量，随后在午餐之后约2小时或第一剂量之后约6至约8小时施用约280mg的第二剂量；或者在早餐之前1至2小时施用约560mg的第一剂量，随后在午餐之后约2小时或在第一剂量之后约6至约8小时施用约280mg至560mg的第二剂量。
本说明书中提及的所有出版物和专利申请通过引用其整体并入，其程度如同每个单独的出版物或专利申请具体地和单独地指出通过引用并入。
附图说明
图1示出了在25℃/60％RH下存储0至18个月的制剂中总杂质的百分比。
图2示出了在用三种不同的ON 01910.Na经口胶囊制剂经口给药之后犬血浆中ON01910的浓度随时间的变化。
具体实施方式
本发明提供了新药物组合物，其包含(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜及其可药用盐。药物组合物为经口和肠胃外溶液的形式，特别是液体填充的经口胶囊和浓缩的可注射溶液。该药物组合物包含碱性低分子量聚乙二醇；具有约11.0至约14.0的未稀释pH；和小于5％的水或水溶液。
如实施例2中所示，与现有制剂相比，本发明的新药物组合物在储存时具有预料不到的优异的稳定性和显著降低的杂质。如实施例3至5中所示，与先前的制剂相比，本发明的药物组合物也具有非常良好的经口生物利用度。
在一个实施方案中，将(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜的钠盐用作组合物中的药物物质。
低分子量液体聚乙二醇，例如PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 600和PEG 800是优选的水溶性聚合物，其可独立地或彼此组合用于，例如本发明的制剂。特别优选的是PEG200、PEG 300、PEG 400和PEG600。例如， E 300、 E 400和 E 600是可从BASF公司(Mount Olive，NJ)商购获得的。最优选PEG 400(聚乙二醇400、Macrogol 400、PEG 400和 E 400)。
当使用直接探针法(direct probe mothod)测量时，碱性低分子量聚乙二醇由已用碱化试剂处理以将pH提高至约10至约14的低分子量聚乙二醇构成。在另一个方面中，使用未稀释直接探针法测量的用碱化试剂处理的碱性低分子量聚乙二醇的pH为约11至约13。在另一个方面中，药物组合物还包含一种或更多种碱化试剂，其可在将(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜及其可药用盐添加至碱性低分子量聚乙二醇之后添加。
在一个方面中，聚乙二醇用选自以下的至少一种碱进行预处理：氢氧化钡，氢氧化钠，氢氧化钾，偏硅酸钠，氢氧化钙，磷酸三钠，碳酸钾，碳酸钠，氢氧化铵，二乙胺、三乙胺，氨丁三醇，甲基吡啶，二环己胺，N，N’-二苄基乙二胺，和包括精氨酸、赖氨酸和甘氨酸的氨基酸及其盐。在一个方面中，聚乙二醇用选自KOH和NaOH，特别是4N至10N，更特别地4N NaOH的至少一种碱进行预处理。
在一个方面中，经预处理的PEG的稀释pH为约9.0至约11.0或约10.0至约11.0。
在一个方面中，使用直接探针法或未稀释方法测量的药物组合物的pH为约12.0至约13.5。在另一个方面中，药物组合物的未稀释pH为12.6至13.0。在另一个方面中，药物组合物的未稀释pH为12.8+0.2。
在一个方面中，药物组合物包含的水或水溶液小于或等于2.0％，或小于或等于1.0％。在另一个方面中，组合物基本上不含添加的缓冲剂。
在一些实施方案中，药物组合物适用于肠胃外施用并且为约6重量％至约8.5重量％的(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜钠盐。在一些实施方案中，药物组合物适用于肠胃外施用并且为6.7至8.3重量％的(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜钠盐)。在一些实施方案中，药物组合物适用于肠胃外施用并且为约6至约7重量％的(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜钠盐。在一些实施方案中，该组合物包含约87至约94重量％的PEG 400。在一些实施方案中，该组合物包含约92至约94重量％的PEG 400。在一些实施方案中，该组合物包含约6.7重量％的(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜钠盐和约92重量％的PEG 400。
当描述(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜钠盐的重量％时，其是纯药物，例如不包含水或杂质。
在一些实施方案中，药物组合物适用于经口施用并且为约3重量％至约29重量％的(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜钠盐。在一些实施方案中，药物组合物适用于经口施用并且为3.8至28.5重量％的(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜钠盐。在一些实施方案中，该组合物包含约64至约71重量％的PEG 400。在一些实施方案中，该组合物包含约28.5重量％的(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜钠盐和约68.7重量％的PEG 400。在一些实施方案中，组合物包含约28.5重量％的(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜钠盐、约68.7重量％的PEG 400和约2.6％的水。在一些实施方案中，该组合物包含约28.5重量％的(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜钠盐、约70.5重量％的PEG 400和小于约1.0％的水。
在一些实施方案中，药物组合物适用于经口施用并且具有约35mg/mL至约300mg/mL的(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜钠盐。在一个方面中，该药物组合物适用于经口施用并且为约35mg/mL、约70mg/mL、140mg/mL或约280mg/mL的(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜钠盐。
在一个方面中，所述药物组合物适用于肠胃外施用并且为约6至约8.5重量％的(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜钠盐。在另一个方面中，该药物物质为约75mg/mL至约280mg/ml。在另一个方面中，药物物质为约75mg/mL。
在一个方面中，药物组合物包含约92重量％的PEG 400和约6.7重量％的(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜钠盐。
在一个方面中，所述药物组合物适用于口经口施用并且为约35mg/mL至约300mg/mL的药物物质。在另一个方面中，药物物质为约35mg/mL、约70mg/mL、75mg/mL、140mg/mL或约280mg/mL。
在一个方面中，药物组合物包含：
a)(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜钠盐；
b)碱性预处理的PEG 400；
c)约12.6至约13.0的未稀释pH；和
d)小于或等于2％的水或水溶液。
在本发明的一个方面中，提供了经口剂型，其包含：
a)约35至约400mg的(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜钠盐，
b)碱性预处理的低分子量聚乙二醇；
c)约11.0至约14.0的未稀释pH；和
d)小于5％的水或水溶液。
在一个实施方案中，这样的经口剂型选自凝胶胶囊、非明胶胶囊和肠溶胶囊。在一种这样的经口剂型中，药物的浓度为约35至约300mg/mL、或约35至280mg/mL。在另一些实施方案中，经口剂型中的药物剂量为约70至80mg或约270至约290mg。
在一个实施方案中，所治疗的疾病是血液学癌症或增殖性疾病。在一个实施方案中，该疾病选自AML和MDS。
术语
除非另外限定，否则本文所使用的所有技术术语和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同含义。
说明书中使用的术语具有以下含义：
本文中使用的术语“碱化试剂”是指碱，例如氢氧化钡，氢氧化钠，氢氧化钾，偏硅酸钠，氢氧化钙，磷酸三钠，碳酸钾，碳酸钠，氢氧化铵，二乙胺，三乙胺，氨丁三醇，甲基吡啶，二环己胺，N，N’-二苄基乙二胺，和包括精氨酸、赖氨酸和甘氨酸的氨基酸及其盐。优选的碱化试剂是KOH和NaOH，特别是4N至10N，更特别是4N NaOH。
本文中使用的术语“碱性低分子量聚乙二醇”是指已用一种或更多种碱化试剂处理的低分子量聚乙二醇，使得其根据在2016年12月1日的USP39-NF34的第二增刊，第8560至8563页中描述的PEG专论测量的未稀释pH为约11至约13或pH为约9至约11。在下面的实施例1中提供了测量pH的详细操作。
本文中使用的术语“化学纯度”是指产品中存在的杂质的百分比。杂质可能是例如不想要的溶剂、降解产物或氧化产物的存在形式。在具体实施方案中，化学纯度高，即高于95％，特别是高于97％、98％或99％。
术语“基本上不含添加的缓冲剂”是指药物组合物具有小于1重量％的添加的缓冲剂。添加的缓冲剂可以是固体形式或作为水溶液，其中其由弱酸及其共轭碱组成。
本文中使用的术语“约”的含义取决于其使用的上下文。当关于pH使用时，术语“约”包括在±0.2个pH单位内的水平。当关于药物浓度使用时，术语“约”包括肠胃外组合物中±5％的浓度，并且包括用于经口施用的溶液中±15％的浓度。例如，约75mg/mL的Rigosertib肠胃外组合物包括67.5至82.5mg/mL的Rigosertib。
本文中使用的术语“药物组合物”意指例如在可药用载体中包含特定量的治疗化合物(例如治疗有效量)的混合物，该混合物待施用于哺乳动物(例如人)以治疗疾病。
本文中使用的术语“可药用”是指在合理医学判断的范围内适用于与哺乳动物(特别是人)的组织接触而无过度毒性、刺激、变应性反应(allergic response)和其他问题并发症与合理益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
术语“治疗”应理解为意指为了对抗疾病、病症或紊乱而对患者进行的管理和护理。
术语“低分子量聚乙二醇”或“PEG”应理解为包括PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG600和PEG 800，及其组合。
剂型
药物组合物包括适用于经口或肠胃外(特别是静脉内)施用的那些。药物组合物可置于其单位剂量中，并且可以以这样的形式用作液体(例如溶液、酏剂)或填充有其的胶囊，其全部用于经口使用或以无菌可注射溶液的形式用于肠胃外使用，包括在施用前稀释的浓缩溶液。这样的药物组合物及其单位剂量形式可包含常规比例的常规成分，并且这样的单位剂量形式可包含与待应用的预期日剂量范围相称的任何合适有效量的活性成分。
Rigosertib可以以多种经口和肠胃外剂型施用。经口剂型包括在硬胶囊或软胶囊中的浓缩物体。胶囊的壳可由明胶或非明胶构成。胶囊可涂覆有延迟释放聚合物，或者这样的延迟释放聚合物可以是壳的组成的一部分。在一个具体的实施方案中，将Rigosertib配制成在软凝胶胶囊中的液体用于经口施用。在另一个实施方案中，将Rigosertib配制成在肠溶包衣胶囊中的液体。在另一个实施方案中，将Rigosertib配制成在由延迟释放纤维素材料制成的胶囊(例如Capsugel公司的enTRinsicTM胶囊)中的液体。
Rigosertib也可通过将浓缩的液体制剂在水或其他合适的饮料中混合然后让患者饮用液体来经口施用。
可通过将活性化合物溶解在聚乙二醇中并根据期望添加合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备适用于经口使用的水溶液。经口制剂可包含标准载体。这样的组合物包含治疗有效量的化合物(优选以纯化的形式)以及合适量的载体，以便向患者提供用于适当施用的形式。
包含每个胶囊35毫克、70毫克、140毫克、280毫克、300毫克或400毫克活性成分或更广泛地为35至400毫克的经口制剂是相应的合适的代表性单位剂量形式。这样的经口剂型的Rigosertib浓度可为约35mg/mL至约300mg/mL。这样的经口剂型可包含35mg、70mg、75mg、140mg或280mg的剂量。
活性剂可配制用于肠胃外施用(例如，通过注射，例如经由在将浓缩制剂稀释之后的连续输注)，并且可以以单位剂量形式存在于安瓿、小瓶、预填充注射器、小容量输注或在多剂量容器中，无论添加或不添加防腐剂。肠胃外制剂可包括合适的抗氧化剂、渗透压调节剂、稳定剂和其他可药用赋形剂。合适的抗氧化剂包括亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、抗坏血酸钠、L-半胱氨酸和硫代硫酸钠、甲醛合次硫酸氢钠、柠檬酸、d，l-α-生育酚、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、硫代甘油、抗坏血酸和没食子酸丙酯。
在一个具体实施方案中，小瓶中的溶液包含按重量计约6％至约8.5％的Rigosertib。在另一个实施方案中，小瓶中的溶液包含按重量计约6％至约7％的Rigosertib。这些小瓶可用于肠胃外溶液或混合以形成饮料的经口溶液。
在一个优选的实施方案中，根据常规操作将本发明的组合物配制成适于向人静脉内施用的药物组合物。通常，用于静脉内施用的组合物是碱性聚乙二醇中的无菌溶液。必要时，组合物还可包含增溶剂和局部麻醉剂(例如利多卡因)以缓解注射部位的疼痛。通常，成分单独地或混合在一起，以单位剂量形式在表明活性剂之量的密封容器例如小瓶、安瓿或小药囊中，例如作为无水浓缩物供应。当本发明的组合物将通过输注施用时，其可用包含适用于稀释和/或施用的液体，例如无菌药用级水、林格氏液、乳酸林格氏液、5％葡萄糖溶液或盐水的输液袋或瓶进行分配。输注时间可为约15分钟至约7天。当通过注射施用本发明的组合物时，可提供一安瓿的无菌注射用水或盐水以便可在施用之前混合成分。
肠胃外制剂可包含约35mg/mL至约300mg/mL的Rigosertib浓度。在一些实施方案中，Rigosertib的浓度为约75mg/mL。
本发明的药物组合物已存在于单位剂量或多剂量容器，例如密封的安瓿瓶和小瓶中，仅需要在使用之前立刻添加无菌液体载体，例如注射用水。
本发明包括含有Rigosertib的小瓶或安瓿瓶和作为载体的合适液体(例如水)的容器的药盒。
治疗方法
可用本发明的治疗方法进行治疗的恶性和转移性病症包括但不限于血液学癌症和实体瘤，包括本文所述的所有癌症和本领域已知的其他癌症(对于这样的疾病的综述，参见Fishman等，Medicine，第2版，J.B.Lippincott Co.，Philadelphia(1985))。
血液学恶性肿瘤是影响血液、骨髓和淋巴结的癌症类型。由于这三个谱系通过免疫系统紧密相连，因此影响这三个谱系中的一个的疾病将通常影响其他谱系。例如，虽然淋巴瘤是淋巴结的疾病，但其经常扩散到骨髓，影响血液并偶尔产生副蛋白质。
血液学癌症通常来源于两种主要的血细胞谱系中的任一个：髓样和淋巴样细胞系。髓样细胞系通常产生粒细胞、红细胞、血小板、巨噬细胞和肥大细胞；淋巴样细胞系产生B、T、NK和浆细胞。淋巴瘤、淋巴细胞白血病和骨髓瘤来自淋巴样系，而急性和慢性髓细胞性白血病、骨髓增殖异常综合征和骨髓增殖性疾病起源于髓样。血液学疾病的实例包括但不限于：白血病、急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)、急性髓细胞性白血病(acute myelogenous leukemia，AML)、MDS(骨髓增殖异常综合征)(Myelodysplastic Syndrome)、MPN(骨髓增殖性肿瘤)(Myeloproliferative neoplasm)、MDS/MPN重叠和PDGFR/FGFR1-重排髓样/淋巴样肿瘤伴嗜酸性粒细胞增多、慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(small lymphocyticlymphoma，SLL)、慢性髓细胞性白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)、急性单核细胞白血病(acute monocytic leukemia，AMOL)、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(所有四种亚型)和非霍奇金淋巴瘤等。
实体瘤的实例包括：前列腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌、喉癌、食道癌、睾丸癌、肝癌、腮腺癌、胆道癌、结肠癌、直肠癌、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌；原发性肿瘤和转移瘤、黑素瘤；胶质母细胞瘤、卡波西肉瘤；平滑肌肉瘤、非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈癌等。
本发明的药物组合物和方法在治疗和/或改善与造血干细胞有关疾病的症状方面特别有效。血液的细胞组分来源于多能造血干细胞。干细胞具有广泛的再生和分化能力，并产生淋巴样和髓样前体，然后其产生淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、红细胞和血小板。在骨髓增殖异常综合征中，分化过程中出现调节异常。骨髓增殖异常综合征的死亡率与出血、反复感染和白血病转化有关。在没有治疗的情况下，骨髓增殖异常综合征可能是快速致命的疾病，无论是否转化为急性髓样白血病。估计有20至40％的成人骨髓增殖异常综合征会发展为白血病，而30至40％的骨髓增殖异常综合征患者会死于感染、出血或二者兼而有之。
急性髓样白血病是在成人中发生的急性白血病的最常见变体，占在大于20岁个体中诊断出的急性白血病病例的约80至85％。髓样造血细胞的急性白血病疾病的异质组已被称为多种名称，其包括急性髓细胞性白血病、急性粒细胞白血病(acute myelocyticleukemia)、急性髓样白血病、急性原粒细胞白血病、急性粒细胞白血病(acutegranulocytic leukemia)和急性非淋巴细胞白血病。reddynant胚细胞的髓样特征可通过检测其特征性形态学和免疫学发现来确定。该疾病的临床方面由C.A.Schiffer和R.M.Stone在Cancer Medicine，David W.Kufe等编辑，第6增刊版，B.C.Decker，2003中进行了综述，其全部公开内容通过引用并入本文。
由于对肿瘤细胞存活和有丝分裂途径的双重作用，Rigosertib在多种癌症类型(包括血液学恶性肿瘤和实体瘤)中具有潜在效用。正在进行的临床试验正在评估Rigosertib在以下疾病中的活性，所述疾病为MDS：III期和II期试验；其他血液恶性肿瘤(包括AML和CLL)：I期试验；实体瘤，包括转移性胰腺癌的随机II期和卵巢癌的II期。
在美国和国外的领先机构中，已经或正在对多于1200例具有实体瘤和血液学癌症(包括MDS和AML)的患者进行与Rigosertib有关的广泛的I期、II期和III期研究。MDS和AML是被普遍认为难以治疗的血液疾病，其对患者、尤其是患有抗药性疾病的那些患者而言可获得的治疗选择有限。
Rigosertib在MDS和AML患者中安全有效，所述患者在旨在确定该药物最佳剂量和抗白血病效力的I期和II期临床试验中进行治疗。这些研究是对Rigosertib的安全性和活性进行综合评价的一部分。迄今为止，已有多于400例患有MDS或AML的患者在I期和II期试验中进行治疗。这些研究已导致正在进行的在较高风险MDS患者中的多位点III期关键性试验，所述患者先前使用次甲基化试剂治疗失败。
根据一个实施方案，将Rigosertib以静脉输注给予MDS患者。在一项试验中，患者每隔一周接受800mg的Rigosertib，持续二至五天。根据另一个实施方案，患者每隔一周接受650至1,700mg的Rigosertib，持续三至六天。根据另一个实施方案，患者最初每周两天用800mg至1,500mg的Rigosertib进行治疗，持续三周，随后一周不进行治疗。这些研究中的治疗时间表后来改为每隔一周每天1,800mg的Rigosertib，持续三天。通常，患者的未成熟骨髓细胞(胚细胞)数量至少减少了50％或稳定。
根据一个实施方案，将Rigosertib以每天650mg至3120mg以静脉内输注给予癌症患者。
根据一个实施方案，将Rigosertib经口给予MDS患者。在一个试验中，每天一次施用70mg、140mg、280mg、560mg和700mg，持续一周，并且在另一个试验中，将Rigosertib在21天周期的头14天以70mg BID、140mg BID、280mg BID、560mg BID、700mg BID或每天共1120mg的分剂量施用。
根据一个实施方案，将Rigosertib以分叉剂量时间表经口给予MDS患者。在一个试验中，在早上施用560mg并且在晚上施用280mg作为第二剂量，持续两周，随后将Rigosertib停药一周。当经口施用时，Rigosertib通常在禁食状态下使用，特别是一餐之前或一餐之后约1至约2小时，并且更特别地在一餐之前或一餐之后约2小时。
根据一个实施方案，将Rigosertib以旨在减少尿路上皮毒性的剂量方案经口给予癌症患者，所述方案包括在早餐之前约1至2小时施用560mg，随后在午餐之后约2小时或第一剂量之后约6至约8小时施用560mg或280mg；或者包括在早餐之前约1至2小时施用840mg，随后在午餐之后约2小时或在第一剂量之后约6至约8小时施用280mg。根据建模，通过在较短的时间间隔内施用第二剂量，Rigosertib及其代谢产物的膀胱浓度将在睡眠周期中降低，并因而降低尿路上皮毒性。在一个实施方案中，施用Rigosertib持续三周，随后停药一周。在一个实施方案中，将Rigosertib以旨在降低尿路上皮毒性的剂量方案经口给予癌症患者，该方案包括在早餐之前约1至2小时施用560mg，随后在午餐之后约2小时或在第一剂量之后约6至约8小时施用560mg或280mg；或者包括在早餐之前约1至2小时施用840mg，随后在午餐之后约2小时或在第一剂量之后约6至约8小时施用280mg，其中施用Rigosertib持续三周，随后停药一周，并且所述患者从28天周期的第8天开始，每月以75mg/m2/天用可注射的阿扎胞苷进行治疗，持续一周。在一个这样的实施方案中，所述癌症患者患有血液学癌症。在一个这样的实施方案中，所述血液学癌症选自MDS和AML。在一个实施方案中，鼓励所述患者每天饮用至少2L的液体。在一个实施方案中，建议所述患者服用碳酸氢钠(650mg)每天三次，特别是如果尿液的pH小于7.5。
在一个实施方案中，将Rigosertib以旨在降低尿路上皮毒性的剂量方案在禁食状态下经口给予血液学癌症患者，所述方案包括在早餐之前约1至2小时施用560mg，随后在午餐之后约2小时或第一剂量之后约6至约8小时施用560mg或280mg；或者包括在早餐之前约1至2小时施用840mg，随后在午餐之后约2小时或在第一剂量之后约6至约8小时施用280mg，其中施用Rigosertib持续三周，随后停药一周，并且所述患者从28天周期的第8天开始，每月以75mg/m2/天用可注射的阿扎胞苷进行治疗，持续一周。在一个这样的实施方案中，所述血液学癌症患者患有选自MDS和AML的癌症。在一个实施方案中，鼓励所述患者每天饮用至少2L的液体。在一个实施方案中，建议所述患者服用碳酸氢钠(650mg)每天三次，特别是如果尿液的pH小于7.5。
本文旨在通过列举这样的指定范围，所列举的范围还包括所列举范围之间的所有那些特定整数。例如，约650mg至1,700mg Rigosertib或800mg至1,500mg Rigosertib的范围，也旨在涵盖600mg、750mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1600mg和1700mg Rigosertib。
在另一个实施方案中，在先前已用Vidaza(阿扎胞苷)或Dacogen(地西他滨)治疗失败的较高风险MDS患者中显示了Rigosertib的效力。他们发现先前的治疗失败对Rigosertib的反应没有负面影响。这些患者的未成熟骨髓细胞数量至少减少了50％或稳定，并且其中位生存期为约36周。
获得性抗性癌症
根据本发明的一个实施方案，可在将特定抗癌剂施用于已获得抗性的癌症患者之前、同时和/或之后将本发明的化合物施用于抗药性癌症患者。
抗癌剂的实例包括：细胞毒性剂、化学治疗剂(包括烷化剂、抗代谢物、蒽环类、生物碱、拓扑异构酶抑制剂、单克隆抗体等)、包含含有EPO(内源性、重组和/或合成的EPO)的ESA的促红细胞生成调节剂、重组人红细胞生成素α、普罗克瑞、依泼金、重组人红细胞生成素β、促红细胞生成素α和/或甲氧基聚乙二醇-重组人红细胞生成素β；DNA甲基转移酶抑制剂(包括阿扎胞苷、地西他滨、5-氟-2’-脱氧胞苷、5，6-二氢-5-氮杂胞苷、zebularine、fazarabine、hydralizine、普鲁卡因、普鲁卡因酰胺、表没食子儿茶素没食子酸酯、psammaplin A或(S)-2-(1，3-fioxo-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸或其可药用盐)、免疫调节剂(例如来那度胺)等。
患者的癌症不能对特定治疗作出反应可能是由以下两个普遍原因之一引起的：宿主因素和癌细胞中特定的遗传或表观遗传改变。宿主因素包括：药物的吸收不良或者代谢或排泄迅速，导致血清水平低；对药物作用的耐受性差，特别是在老年患者中，导致需要将剂量降低至低于最佳水平；不能将药物递送至肿瘤部位，如大块的肿瘤或者高分子量和低组织渗透性的生物制剂(例如单克隆抗体和免疫毒素)可能会发生这种情况。另外，宿主肿瘤环境中的多种变化都可能影响肿瘤对癌症治疗的反应，这些影响包括正常细胞对药物的局部代谢、肿瘤血液供应的异常和/或异常特征，其可能会影响肿瘤内药物的转运时间等。
本发明的药物组合物和所要求保护的治疗方案通过提高对抗癌剂或治疗的耐受性或抗性有效克服了癌症治疗中的一个或更多个上述障碍。因此，本发明的方法提供了用于有效的癌症治疗以对抗和击败癌症患者中的抗药性的另外工具。
多药抗性是许多癌症对化学治疗药物产生抗性的主要机制，其是多种化学治疗失败中的主要因素。其影响患有多种血液癌症和实体瘤的患者。肿瘤通常由混合的恶性细胞群组成，其中一些是药物敏感的，而另一些是抗药的。化学治疗可破坏对药物敏感的细胞，但会留下更高比例的抗药细胞。随着肿瘤再次开始生长，化学治疗可能会失败，因为现在剩下的肿瘤细胞是抗药的。
对治疗的抗性与肿瘤细胞膜中至少两种分子“泵”的存在相关，所述分子“泵”从内部积极地排出化学治疗药物。这允许肿瘤细胞避免药物或分子过程在细胞核或细胞质内的毒性作用。通常发现在癌症中具有化学抗性的两个泵是P-糖蛋白和所谓的多药抗性相关蛋白(multidrug resistance-associated protein，MRP)。由于其功能和重要性，其是数种抗癌努力的目标。
根据一个实施方案，本发明的组合物和方法克服了对DNA甲基转移酶抑制剂、ESA，或其组合的抗性。
本发明的方法和组合物可用于治疗癌症和与癌症有关的贫血，特别是在已获得对外源促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)的抗性的患者中。对外源EPO的抗性与死亡风险增加有关。癌症患者中的贫血是通过许多不同的作用机制和途径引起的，这可能是癌细胞在体内的直接作用，是癌细胞的生物活性产物的结果，或者是癌症治疗的结果。贫血和血液癌症的进展之间也存在关联。贫血的主要原因是促红细胞生成素(EPO)产生不足、铁缺乏和内源性EPO抗性的慢性疾病。多至10％的接受EPO的患者对治疗反应低下，并且需要大剂量的药物。促炎细胞因子通过对红系祖细胞产生抑制作用并破坏铁代谢来拮抗EPO的作用。参见美国专利8,664,272 B2。
本发明还提供了药包或药盒，其包括一个或更多个填充有本发明药物组合物的一种或更多种成分的容器。任选地，这样的容器可以伴随具有由管理药物或生物制品的生产、使用或销售的政府机构所规定的形式的通知，该通知反映了机构对于用于人施用的生产、使用或销售的批准。
通过以下实施例对本发明进行进一步举例说明，这些实施例不应以任何方式解释为对本发明范围施加限制。相反，应清楚地理解，可以寻求多个其他实施方案、其修改方案和等同方案，其在本领域技术人员阅读本文的说明之后可以是明显的而不脱离本发明的精神和/或所附权利要求书的范围。
实施例
如US7,598,232中的实施例4a中所述合成(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-[(3-羧甲基)氨基-4-甲氧基苄基砜钠盐(ON 01910.Na)。然而，可使用其他药学上合适的方法。(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-[(3-羧甲基)氨基-4-甲氧基苄基砜钠盐可包含0.1％至3％的水。
PEG 400获自Croda并且可包含0.1至2％的水。其密度为1.13Gms/mL。
实施例1
通过稀释法和直接探针法测量pH
稀释法
将5g样品溶于100mL无二氧化碳的水中，并且添加0.30mL的饱和氯化钾溶液。详细的样品制备技术在USP 39-NF34的第二增刊；第8562页中有所描述。如USP 39<791>所述在25℃±2℃下测量所得溶液的pH。
2.1通过直接探针法测量pH(也被称为未稀释pH)
Solvotrode Probe(Metrohm，目录#：6.0339.010或等同)被设计用于测量非水溶液的pH，该非水溶液通常是指具有≤2.0％水的溶液。首先，在使用之前按照制造商的说明对新探头进行检查、调节和测试。然后通过使用pH为4、7、9和12的pH标准缓冲溶液在带有Solvotrode电极的pH计上进行校准。以pH为13的缓冲溶液(通过0.2M NaOH调节至pH为13的0.2M KCl)的pH为划界标准。该方法的有效范围为pH 9.1至13.0。校准之后，在pH计上切换到“测量”模式；用蒸馏水冲洗电极，并用软纸巾擦去球端(bulb)上的水。取出药物产物溶液，使样品达到室温。获取并记录样品温度(应在25℃±3℃内)。然后将至少15mL样品倒入干净的20mL烧杯或杯子中。将小搅拌棒放入烧杯中。将样品放在搅拌板上并开始搅拌。将电极的球端浸入样品中并启动计时器。在10分钟时，将pH值记录在小数点后3位。用DI水彻底清洗并冲洗电极。水合电极并使用相同样品再测量一次pH。完成所有样品分析之后，验证pH13缓冲溶液作为划界溶液的读数。计算并报告小数点后2位的平均pH值。该方法用于确定制剂的未稀释pH。未稀释pH通常比使用稀释法测量的相应样品高约2个pH单位。
实施例2
用于Rigosertib(ON 01910.Na)注射剂的未经pH调节和经pH调节的药物产物的制
备和长期稳定性
介绍
最初在没有pH调节剂的情况下制备Rigosertib(ON 01910.Na)注射剂(75mg/mL)。药物产物制剂是PEG 400中Rigosertib的非水溶液。通过添加NaOH提高药物产物pH可显著改善药物产物的稳定性。比较了未经pH调节的药物产物(ZBN060&ZBN061)和经pH调节的药物产物(ZBP026&ZBR006)的制备方法和稳定性。如美国专利8,476,320 B1的实施例VIII和IX中所示，还提供了25％PEG 400/75％磷酸盐缓冲剂，pH 10.0和50％PEG 400/50％磷酸盐缓冲剂，pH 10.0中Rigosertib水溶液中的数据。
制备方法
通过将少量的ON 01910.Na API缓慢添加至PEG 400中来制备ON 01910.Na未经pH调节的浓缩物。混合内容物直至完全溶解。然后将溶液过滤，之后填充至小瓶中、塞住并密封。
对于经pH调节的浓缩物，将PEG 400用4.0N NaOH预处理以将未稀释pH提高至约pH10至约pH 11。然后通过在搅拌下将ON 01910.Na API缓慢添加至经NaOH处理的PEG 400中来开始配混。搅拌2小时之后，通过直接探针法测量混合物的pH，并且如果pH不在目标(12.8+0.2)内，则以约250μl的增量将另外的4.0N NaOH添加至混合物中。继续搅拌另外的30至40分钟，然后进行下一次pH测量，直至最终pH达到目标pH(12.6±0.2)。ZBR006的最终组成包含0.8％的水，并且ZBP026的最终水含量经计算为0.9重量％。然后将药物产物溶液过滤，之后进行小瓶填充、塞住并密封。表1中提供了根据本发明的两批高pH制剂的成分总量。
表1：Rigosertib的高pH制剂的组成
| 成分 | ZBP026 | ZBR006 |
| ON 01910.Na | 2.625Kgs | 3.75Kgs |
| PEG 400 | 37.342Kgs | 54.06Kgs |
| 4N氢氧化钠溶液 | 110ml | 205ml |
稳定性
在不同条件下将药物产物小瓶放入稳定室中，并根据稳定性方案在不同时间点将样品取出进行分析。表2中总结了以上四批以及美国专利8,476,320的实施例VIII和IX的25％和50％水性PEG/缓冲剂制剂在25℃/60％RH储存条件下的总杂质。不同批次之间的总杂质也绘制在图1中。
表2.在25℃/60％RH条件下的总杂质的总结。NA：不可用。
*使用直接探针法(未稀释pH方法)
**在不需要另外稀释样品的情况下使用标准探针测量水溶液的pH；USP 39<791>
总结
当在25℃/60％RH下存储2个月或更长时间时，未经pH调节的药物产物(ZBN060&ZBN061)的总杂质超出规格限制(2.0％)。当在25℃/60％RH下储存2个月或更长时间时，具有磷酸盐缓冲剂的25％PEG也超出规格。相反，在释放经pH调节的药物产物(ZBR006和ZBP026)时，总杂质大大降低，并且在相同的储存条件下(25℃/60％RH)，提高也显著减慢。即使在25℃/60％RH下储存18个月之后，总杂质含量也不大于0.5％，而其他制剂的总杂质在12个月时均大于1.3％。根据趋势，在25℃/60％RH下经pH调节的药物产物(ZBR006和ZBP026)的总杂质有望在24个月内保持在规格(NMT2.0％)内。
实施例3
Rigosertib溶液给药之后，犬中Rigosertib的经口吸收
介绍
将Rigorsertib(ON 01910.Na)经口溶液给药于禁食的非幼稚雄性比格犬(beagledog)并比较两种制剂间的吸收。
1.实验操作
制备经口Rigosertib溶液的两种制剂：A.ON 01910.Na 75mg/mL常规pH浓缩物(经USP<791>的最终pH：7.11)B.ON 01910.Na 75mg/mL高pH浓缩物(经USP<791>的最终pH：10.12)
2.1.制备药物产物制剂
通过将ON 01910.Na API缓慢添加至PEG 400中来制备ON 01910.Na未经pH调节的浓缩物，并使用顶置搅拌进行搅拌直至获得均质溶液。然后将药物产物通过0.45μm膜滤器过滤。用稀释法测量最终药物产物的pH(最终pH为7.11)，然后在冷藏条件下储存。通过以下操作来制备高pH制剂：首先将4.0N NaOH添加至PEG 400载体中，然后缓慢添加称量的ON01910.NaAPI，并混合约2小时直至获得均质溶液。测量溶液的pH，并用4.0NaOH进一步调节直至使pH接近10。然后将药物产物通过膜滤器过滤，并通过稀释法测量最终pH。然后将药物产物通过0.45μm膜滤器过滤，并在使用之前在冷藏条件下储存。最终的pH为10.12。两种制剂的最终浓度为约75mg/ml。
2.2.动物给药和血液收集
将所有动物禁食至少12小时，然后经由经口管饲法以25mg/kg单次经口施用。经由颈静脉将约1.0mL全血收集至包含K2EDTA的管中。在给药之前，收集约10mL全血。收集之后约30分钟，将血液轻轻混合以确保抗凝剂的分布。收集血液样品并混合之后，立即将其置于湿冰上或冷藏，然后在4至8℃下在约3,000rpm下离心10分钟。然后收集血浆，并在样品收集之后的两个小时内将其在约-80℃下冷冻储存。详细的研究设计描述如下(表3)。
表3：研究设计
2.3.LC-MS/MS法确定药物浓度
通过内部开发的LC-MS/MS测定法，通过多反应监测(multiple reactionmonitoring，MRM)确定犬血浆样品中的药物浓度，对于ON 01910，校正范围为10至4000ng/mL。简而言之，使用五倍体积的乙腈通过蛋白质沉淀法提取样品。涡旋之后，将样品在冷藏条件下在12,000rpm下离心5分钟。然后收集上清液，并将5μL注入Agilent 6410LC/MS/MS系统中进行分析。流动相A(MPA)是水中10mM乙酸铵，并且流动相B(MPB)是乙腈中0.1％甲酸。通过在Hypersil BDS C18柱(5μm，100×2.1mm)上用50％MPB等度洗脱5.5分钟来分离样品。所使用的流量为0.25mL/分钟。
2.结果
在表4中总结了在用两种不同的ON 01910.Na药物产物溶液给药之后ON 01910的浓度，其提供了鉴定为A1、A2和A3的单个犬的数据，其中同一只犬首先施用了未经调节的pH制剂然后是高pH制剂，每次给药之间的冲洗时间为96小时。与常规pH制剂相比，经口给药高pH制剂的犬中药物的吸收和暴露显著更高。
犬数据
表4.单个犬中Rigosertib的经口吸收-剂量-25mg/kg
实施例4
经使用不同批次的API制备的Rigosertib制剂给药之后犬中Rigosertib的经口吸
收
介绍
将Rigorsertib(ON 01910.Na)经口溶液给药于禁食的非幼稚雄性比格犬，并比较三种制剂的吸收。
实验操作
制备经口Rigosertib溶液的三种制剂：
C.ON 01910.Na 75mg/mL未经pH调节的浓缩物(经USP<791>的最终pH：6.98；API批次#：ONA1LA03J)
D.ON 01910.Na 75mg/mL高pH浓缩物(经USP<791>的最终pH：9.82；API批次#：ONA1LA03J)
E.ON 01910.Na 75mg/mL高pH浓缩物(经USP<791>的最终pH：9.80；API批次#：ONA1NA04J)
制备药物产物制剂
通过简单地将ON 01910.Na API缓慢添加至PEG 400溶液中来制备ON 01910.Na(API Lot#ONA1LA03J)未经pH调节的浓缩物，并使用顶置搅拌进行搅拌直至获得均质溶液。然后将药物产物通过0.45μm膜滤器过滤。用稀释法(最终pH为6.98)测量最终药物产物的pH，然后在冷藏条件下储存。
通过以下操作来制备高pH制剂，首先将4.0N NaOH添加至PEG 400载体中，然后缓慢添加经称量的量的ON 01910.NaAPI并混合约2小时直至获得均质溶液。通过USP<791>稀释法测量溶液的pH，并用4.0NaOH进一步调节直至使pH接近10。然后将药物产物通过膜滤器过滤，并通过稀释法测量最终pH。然后将药物产物通过0.45μm膜滤器过滤，并在使用之前在冷藏条件下储存。在经pH调节的制剂中，使用了两批不同的API(批次#：ONA1LA03J和ONA1NA04J)，以比较API是否对吸收有任何影响。
动物给药和血液收集
将所有动物禁食过夜，然后经由经口放置法以25mg/kg单次经口施用。经由颈静脉将约1.0mL全血收集至包含K2EDTA的管中。在给药之前，收集约10mL全血。收集之后约30分钟，将血液轻轻混合以确保抗凝剂的分布。收集血液样品并混合之后，立即将其置于湿冰上或冷藏，然后在4至8℃下在约3,000rpm下冷藏离心10分钟。收集血浆，并在样品收集之后的两个小时内将其在约-80℃下冷冻储存。详细的研究设计描述如下(表5)。
表5：研究设计
LC-MS/MS法确定药物浓度
如上文实施例3中所述，通过内部开发的LC-MS/MS测定法，通过多反应监测(MRM)确定犬血浆样品中的药物浓度，对于ON 01910，校正范围为10至5000ng/mL。
结果
表5中示出了单个犬用三种不同的ON 01910.Na药物产物溶液给药之后ON 01910的Cmax和AUC。数据显示，与常规pH制剂相比，犬在经口施用高pH制剂的犬中显示出更高的吸收，而与制剂中使用的药物物质数量无关。
表6.犬中Rigosertib的经口吸收-剂量-25mg/kg；n＝3
实施例5
用三种不同胶囊剂给药之后犬中Rigosertib的经口吸收
介绍
将三种不同形式的Rigorsertib(ON 01910.Na)经口制剂给药于比格犬并比较不同制剂之间的吸收。
实验操作
制备了经口Rigosertib的三种制剂：
A.填充有280mg ON 01910.NaAPI粉末的Enteric enTRinsicTM胶囊
B.填充有140mg ON 01910.Na高pH制剂的Enteric enTRinsicTM胶囊。
C.填充有280mg ON 01910.Na未经pH调节的制剂(Pii批#：19702.008A)的软胶囊
制备高pH药物产物制剂
如下制备高pH制剂(对于200mL药物制剂)：
称重169.46g的PEG 400(Croda超精制PEG 400)放入500mL烧杯中。使用直接探针在搅拌下确定初始pH为5.90(Metrohm cat.#：6.0229.010)。添加0.5mL 4.0N NaOH并在室温下搅拌约30分钟之后，确定pH为13.39。然后将57.14g的ON 01910.Na药物物质(Lot#：14208344)缓慢添加至经pH调节的PEG 400中。将混合物在700rpm下搅拌约1小时，直至获得均质的混悬液。通过直接探针法测量pH为10.31。重复添加4.0N NaOH并在每次搅拌约30分钟之后再次测量其pH的过程，直至通过直接探针法测量pH为12.30至13.00。添加的4.0NNaOH的总量为约0.6mL并且药物产物溶液的最终pH为12.69。总混合时间为约3小时。将经pH调节的制剂通过250μM筛网过滤以得到澄清的浅黄色溶液。经过滤药物产物的最终pH为12.26。将最终药物产物在冷藏条件下储存在玻璃小瓶中。制剂的最终浓度为280mg/ml。
胶囊填充
对于制剂A，小心地称量280mg ON 01910.Na药物物质粉末并手动填充至空的enTRinsic胶囊中。关闭盖子。对于制剂B，通过注射器将包含约140mg药物的0.56g高pH制剂转移至空的enTRinsic胶囊中。关闭盖子。制剂C的软凝胶包含含有约280mg药物的1mL未经pH调节的制剂。
制备280mg经口ON 01910.Na(Rigosertib)软明胶胶囊(制剂C)
Rigosertib的软明胶胶囊由ON 01910.Na黄色长方形不透明胶囊构成，其包含浓稠的透明溶液。这些胶囊另外包含明胶，NF；甘油，USP；山梨糖醇山梨聚糖溶液，NF；OpatintWhite(G-18000)；FD&C黄色#6粉末；D&C黄色#10；和纯化水，USP。如下制备强度为280mg的Rigosertib胶囊。每个重为1000mg的280mg强度胶囊包含溶于673.4mg聚乙二醇400，NF，(Dow Chemical Company)；20mg聚乙二醇4000，NF，(Dow Chemical Company)和26.6mg纯化水，USP中的280mg ON 01910.Na。
280mg药物产物的制备过程包括在氮气保护下的不锈钢容器中将ON 01910.Na添加至PEG 400中。将产物在15℃至20℃下均质化，直至赋形剂和药物完全分散。将产物在室温下保持9至12小时，然后目视检查是否有任何未溶解的颗粒。如果存在未溶解的颗粒，则将内容物在冰浴或冷却器中均质化30至60分钟。然后将内容物通过#40目手动筛，然后收集所有筛分的材料。将产品真空脱气不少于一个小时，直至观察不到气泡。然后将产品封装、干燥并目视检查，以除去有漏产品、废产品、未充满产品和黏着产品。
动物给药和血液收集
将9只雄性比格犬分为三组(3只/组)。将所有动物禁食过夜，然后单次经口施用280mg平剂量的胶囊。通过颈静脉或四肢静脉将约1.0mL全血收集至包含K2EDTA的管中，不同之处在于给药之前从每只狗抽出2mL全血。将血液轻轻倒置以确保与抗凝剂均匀混合。收集血液样品并混合之后，立即将其放在湿冰或冰袋上，并在4至8℃下在约3,000rpm下冷藏离心10分钟。然后将血浆收集至预先标记帽顶的1.5mL管中，并在样品收集之后的两个小时内将其在约-80℃下冷冻储存。详细的给药方案描述如下(表7)。
表7：研究设计
LC-MS/MS法确定药物浓度
通过经过验证的LC-MS/MS测定法，通过多反应监测(MRM)，确定血浆样品中的药物浓度，对于ON 01910，校正范围为10至10,000ng/mL并且对于其潜在代谢产物ON 01500，校正范围为1至1000ng/mL。简而言之，使用四倍体积的乙腈通过蛋白质沉淀法提取样品。涡旋之后，将样品在14,000rpm下离心10分钟。然后将上清液用20％ACN/80％H2O进一步稀释3倍，并将3μL注入AB Sciex API-4000LC/MS/MS系统中进行分析。流动相A(MPA)是水中10mM乙酸铵，并且流动相B(MPB)是乙腈中0.1％甲酸。通过在Hypersil BDS C18柱(5μm，100×2.1mm)上用55％MPB等度洗脱来分离样品。所使用的流量为0.25mL/分钟，然后在2.6至4.4分钟改变为0.5mL/分钟以洗涤柱。总运行时间为约5.1分钟。
结果
在图2中绘制了用三种不同经口制剂给药之后ON 01910的浓度与给药时间的关系曲线。计算了药代动力学参数Cmax并总结在表8中。数据显示，与目前软胶囊中未经pH调节的临床给药形式相比，经用高pH制剂填充的enTRinsic胶囊给药的犬中药物的暴露量提高了约1.7倍。填充有API粉末的enTRinsic胶囊的暴露量非常低。
表8.犬中Rigosertib的经口吸收-胶囊新制剂
剂量-280mg；n＝3
总结
犬研究表明，与填充有未经pH调节的制剂的软凝胶胶囊相比，填充有高pH制剂的enTRinsic胶囊的经口制剂将使药物暴露量提高约1.7倍。
实施例6
使用Rigosertib浓缩物进行输注的治疗方案
Rigosertib浓缩物是在标记的密封玻璃小瓶中的无菌浓缩溶液，其必须储存在2℃至8℃。就在给药之前，应将rigosertib浓缩物解冻，并在0.9％氯化钠中稀释以进行注射。重构的rigosertib必须保持在室温下，并且必须在重构之后6小时内使用带有在管线中的滤器的输注泵通过端口或中心管线开始施用。
Rigosertib标签将包含满足适用法规要求的信息。在前8个周期的2周周期的第1、2和3天以及之后的4周周期的第1、2和3天，以72小时CIV输注以1800mg/24小时施用Rigosertib。输液袋必须每24小时更换，并且每个随后的24小时都必须使用新输液袋，直至完成总共72小时的输液时间。
供应方式
将75mg/mL的研究剂ON 01910.Na浓缩物配制成每毫升包含75mg的ON 01910.Na(相当于每mL包含75mg的rigosertib钠)作为聚乙二醇400(PEG 400)中的无菌溶液，该聚乙二醇400含有少量的氢氧化钠用于pH调节。将75mg/mL的ON 01910.Na浓缩物装在具有聚四氟乙烯衬里的橡胶塞的一次性玻璃小瓶中，该小瓶包含24mL的药物产物(1800mg)。现场将提供包含25小瓶ON 01910.Na浓缩物的纸箱。
75mg/mL ON 01910.Na浓缩物的储存指南
应将小瓶冷藏储存(2℃至8℃)在其原始的储存纸箱中以避光。
通常，当将小瓶的内容物适当地储存在2℃至8℃下时，其似乎呈固态或液态。当将小瓶加热至室温以准备稀释时，小瓶的内容物应为透明、无色至淡黄色、微粘稠的液体。
稀释ON 01910.Na浓缩物用于施用
1.在与0.9％的氯化钠，USP施用之前，必须将75mg/mL ON 01910.Na浓缩物进行稀释。
2.在准备稀释液之前，从冰箱取出小瓶，并使其在室温下放置30至60分钟，然后将小瓶中的内容物轻轻混合。请勿将小瓶加热至高于环境温度。
3.ON 01910.Na浓缩物，75mg/mL，不含抗微生物防腐剂。必须遵循严格的无菌技术来制备稀释液。
4.用0.9％氯化钠稀释规定剂量(参见表9)所需的75mg/mL ON 01910.Na浓缩物的体积，在输液袋中浓缩至最终体积为500mL。建议使用不含乳胶和DEHP的输液袋。如果您的现场通常保存这些物品，则建议使用避光袋。
5.将输液袋轻轻倒置数次，以确保ON 01910.Na浓缩物与0.9％氯化钠完全均匀混合。(PEG 400载剂的密度和黏度可能会影响混合)。
6.使用之前，目视检查输液溶液中是否有颗粒物质和变色。所得溶液应为澄清无色或微黄色。
7.一旦制备了输注溶液，其在室温下可稳定30小时。因此，一旦制备了输液溶液，就必须在6小时内开始输注。对于连续72小时输注方案的每个24小时段，必须准备一批新鲜的输注溶液，并且对于每个新鲜批次应使用新IV袋和输液器。需要三批500mL输注以完成72小时的方案。
8.在24小时内施用每次输注500mL，其使用装有预防药物错误软件的输液泵，以当泵运行超出期望的预先配制的限制之外时提醒操作员和患者。输液应通过具有在管线中的滤器的施用装置进行，所述滤器的孔径为0.2至1.2微米。
9.如果存在小的中断，则应重新开始输注以递送剩余的rigosertib。如果对象可忍受提高，则可能需要提高输注速度以在24小时内递送剩余物(即，如果在30小时稳定性窗口内则可递送剩余物)。如果由于长时间中断而遗留大量的rigosertib，则应将输注的体积输入EDC并开始下一个袋子(由于稳定性)。可能会在第4天准备新袋子，以递送错过的rigosertib。
10.请勿将其他药物与ON 01910.Na浓缩物混合在IV袋中或者通过同一管线将其他药物与ON 01910.Na同时施用。
表9
*这些剂量将在按照协议要求减少剂量的情况下使用。
实施例7
单独使用经口Rigosertib胶囊和与阿扎胞苷组合以降低尿路上皮毒性的治疗方
案
在cGMP下制备了Rigosertib的软明胶胶囊。胶囊填充材料的组成如下：
| 成分 | 每胶囊量(mg) |
| Rigosertib | 280 |
| 聚乙二醇6000 | 20 |
| 聚乙二醇400 | 673.40 |
| 纯化水 | 26.60 |
湿壳材料的组成如下：
| 成分 | 每胶囊量(mg) |
| 牛明胶150泡发 | 42.073 |
| 甘油 | 10.664 |
| 山梨糖醇山梨聚糖溶液NF | 14.024 |
| 二氧化钛 | 0.324 |
| FD&C黄6 | 0.008 |
| 纯化水 | 32.907 |
使用本领域已知的标准方法制备上述组合物的软明胶胶囊并将其用于以下研究中。
临床方案总结：
连续施用和间歇施用的比较研究
将Rigosertib的软明胶胶囊在LR(根据IPSS分类为较低风险中度1级或较低风险)输血依赖性MDS患者的2期研究中进行了测试。在禁食的条件下，施用胶囊(560mg)每天两次，间隔约12小时。药物的总剂量为每天1120mg。测试了多种治疗方案：
·连续施用，即4周中的4周。9例患者接受治疗。
·间歇施用；即施用2周并停药1周。35例患者接受治疗。
由于较高的尿不良事件(adverse event，AE)，所以在早期中断了连续rigosertib给药组。间歇施用比连续施用耐受性更好，但是尿不良事件的发生率仍然存在问题。因此，即使是间歇施用，仍需要改善的给药方案以减少尿不良事件。
两个剂量之间较短间隔的研究：II期，第二部分(扩展)(N＝多至40位可评估患者)：
该研究是在具有高风险MDS的患者中进行的。RAEB-t(难治性贫血伴有过度转化)/非增殖性AML符合条件，但排除了CMML(慢性粒单核细胞白血病)患者。
该研究的II期，第二部分由2个组组成，这些组由多至40位可评估患者组成，其以1∶1的比例随机分为2个组，每组多至20位患者，每组在24小时内接受1120mg的rigosertib：或者在空腹状态下早餐之前的早晨560mg并且下午560mg，或者在空腹状态早餐之前的早晨840mg并且下午280mg。两组中的下午剂量必须在午餐之后至少2小时的下午3点(±1小时)施用。每组将在HMA(hypomethylating agent)(次甲基化试剂)幼稚和HMA难治性患者中进行分层。
施用的治疗：
要求每位患者填写日记以表明药物摄入的日期和时间，并记录每日尿液试纸的pH和显微血尿测试。Rigosertib由Onconova以280mg和70mg(在需要不用剂量的情况下)胶囊提供。患者采用经口rigosertib作为间歇方案(施用3周，停药1周)。除非患者因其他原因住院，否则Rigosertib在门诊基础上施用。先于施用阿扎胞苷(“AZA”)7天经口施用rigosertib。Rigosertib应在禁食状态下服用每天两次。指示患者禁食过夜之后空腹服用早晨剂量，并在给药之后等待1小时吃早餐。下午剂量应在午餐之后至少2小时的约下午3点(±1小时)空腹服用，并且患者应在下一餐之前等待1小时。在第一剂量之后约6至8小时服用下午剂量。禁食期间允许饮水。建议所有患者保持良好的水合作用(即每天至少2升水)。还建议患者睡前排空膀胱。如果患者在早晨剂量之后约2小时测试其尿液的pH值，且pH值小于7.5，则建议患者服用650mg碳酸氢钠每天三次。
在第8天开始，以75mg/m2的日剂量通过SC注射或IV输注施用AZA，持续28天周期的7天。
评价标准：
安全性评估：在整个研究过程中对病史、身体检查、生命体征(血压、温度、呼吸频率和脉搏)、体重、标准12导联心电图、实验室评估以及毒性和AE评估进行监控。尿路不良事件有频尿、排尿急、尿路疼痛、血尿和排尿困难。
结果：表10中的数据证明了当间隔约8小时施用药物时尿不良事件的发生率显著降低。
本文引用的所有参考文献，包括专利、专利申请和出版物，均通过引用其整体并入本文，无论先前是否明确地并入。
在以上各个部分中提及的本发明的多个特征和实施方案经必要修改后适当应用于其他部分。因此，可适当地将一个部分中指定的特征和在其他部分中指定的特征组合。
对一些具体实施方案的前述描述提供了充分的信息使得其他人员可以通过应用目前知识针对不同应用容易地对这样的具体实施方案进行修改或调整而不脱离一般概念，并且因此这样的调整和修改应当且旨在包含在所公开实施方案的等同方案的含义和范围内。应理解的是，本文所使用的短语或术语是出于描述而非限制的目的。在附图和说明书中已经公开了示例性实施方案，并且尽管可能已经使用特定的术语，但是除非另作声明，否则其仅以一般性的描述性含义使用，而非出于限制目的，权利要求书的范围因此并不局限于此。此外，本领域技术人员将理解，本文所讨论方法的某些步骤可以以可替选顺序来排序或步骤可以进行组合。因此，这意味着所附权利要求书并不限于本文所公开的具体实施方案。本领域技术人员将认识到或能够仅使用常规实验就可确定本文所述的本发明实施方案的许多等同方案。这样的等同方案涵盖在以下权利要求书中。
本申请还涉及以下技术方案：
1.药物组合物，其包含：
a)(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜及其可药用盐，
b)碱性预处理的低分子量聚乙二醇；
c)约11.0至约14.0的未稀释pH；和
d)小于5％的水或水溶液。
2.实施方案1所述的药物组合物，其中所述碱性预处理的低分子量聚乙二醇包含PEG 200、PEG 300、PEG 400和PEG 600中的一种或更多种。
3.根据实施方案1至2中任一项所述的药物组合物，其中存在的水或水溶液小于或等于2％。
4.根据实施方案1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述聚乙二醇用选自以下的至少一种碱进行预处理：氢氧化钡，氢氧化钠，氢氧化钾，偏硅酸钠，氢氧化钙，磷酸三钠，碳酸钾，碳酸钠，氢氧化铵，选自精氨酸、赖氨酸和甘氨酸的氨基酸及其盐，二乙胺，三乙胺，氨丁三醇，甲基吡啶，二环己胺和N，N’-二苄基乙二胺。
5.根据实施方案1至4中任一项所述的药物组合物，其中所述聚乙二醇用NaOH进行预处理。
6.根据实施方案1至5中任一项所述的药物组合物，其中所述经预处理的聚乙二醇的稀释pH为约9.0至约11.0。
7.根据实施方案1至5中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的未稀释pH为约12.0至约13.5。
8.根据实施方案1至5中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的未稀释pH为约12.6至约13.0。
9.根据实施方案1至7中任一项所述的药物组合物，其包含(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜钠盐。
10.根据实施方案1至9中任一项所述的药物组合物，其中所述经预处理的低分子量聚乙二醇是PEG 400。
11.根据实施方案1至10中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含的水小于约1％。
12.根据实施方案1至11中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物基本上不含添加的缓冲剂。
13.根据实施方案1至10中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物适用于肠胃外施用并且为约6至约8.5重量％的(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜钠盐。
14.根据实施方案1至13中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物适用于肠胃外施用并且为约6.7至约8.3重量％的(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜钠盐。
15.根据实施方案1至13中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物适用于肠胃外施用并且为约6至约7重量％的(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜钠盐。
16.根据实施方案1至10中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物适用于经口施用并且为约35mg/mL至约300mg/mL的(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜钠盐。
17.实施方案16所述的药物组合物，其中所述组合物适用于经口施用并且为约35mg/mL的(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜钠盐。
18.实施方案16所述的药物组合物，其中所述组合物适用于经口施用并且为约70mg/mL的(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜钠盐。
19.实施方案16所述的药物组合物，其中所述组合物适用于经口施用并且为约280mg/mL的(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜钠盐。
20.根据实施方案13至15中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物适用于肠胃外施用并且为约75mg/mL的(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜钠盐。
21.根据实施方案13至15中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含约87％重量至约94％重量的PEG 400。
22.实施方案21所述的药物组合物，其中所述组合物包含约92％w/w的PEG 400和约6.7w/w％的(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜钠盐。
23.实施方案1所述的药物组合物，其中所述组合物包含：
a)(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜钠盐；
b)碱性预处理的PEG 400；
c)约12.6至约13.0的未稀释pH；和
d)小于或等于2％的水或水溶液。
24.经口剂型，其包含根据实施方案1至12、16至19和23中任一项所述的药物组合物，其在每个经口剂型中具有约35至约400mg的(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜钠盐。
25.实施方案24所述的经口剂型，其中所述经口剂型选自凝胶胶囊、非明胶胶囊和肠溶胶囊。
26.根据实施方案24至25中任一项所述的经口剂型，其中药物浓度为约35至约300mg/mL。
27.根据实施方案24至26中任一项所述的经口剂型，其中药物剂量为约70至约80mg或约270mg至约290mg。
28.治疗由异常细胞增殖介导的病症的方法，其包括向有此需要的对象施用有效量的根据实施方案1至23中任一项所述的药物组合物。
29.实施方案28所述的方法，其中所述病症选自血液学癌症。
30.实施方案29所述的方法，其中所述血液学癌症选自AML和MDS。
31.根据实施方案28至30中任一项所述的方法，其中所述药物组合物为经口剂型，其每剂型包含70mg至280mg的(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜钠盐。
32.根据实施方案28至31中任一项所述的方法，其中所述药物组合物为经口剂型，其每剂型包含280mg的(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜钠盐，并且所述经口剂型以约280mg至840mg的剂量每天两次向所述对象施用。
33.治疗由异常细胞增殖介导的病症的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜钠盐，其包括早餐之前约1至2小时经口施用840mg的第一剂量以及午餐之后约2小时经口施用280mg的第二剂量，或者早餐之前约1至2小时施用560mg的第一剂量以及午餐之后约2小时施用280至560mg的第二剂量。
34.实施方案33所述的方法，其中向所述患者施用(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜钠盐三周，随后停药一周，并且还从第8天开始向所述患者施用阿扎胞苷一周。
35.实施方案33所述的方法，其中所述病症是血液学癌症。
36.实施方案33所述的方法，其中所述血液学癌症选自AML和MDS。
Claims (17)
1.有效量的(E)-2,4,6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜钠盐在制备药物中的用途，所述药物用于在治疗由异常细胞增殖介导的病症的方法中使用，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的(E)-2,4,6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜钠盐，其包括早餐之前约1至2小时经口施用840mg的第一剂量以及午餐之后2小时经口施用280mg的第二剂量，或者早餐之前约1至2小时施用560mg的第一剂量以及午餐之后2小时施用280至560mg的第二剂量。
2.权利要求1所述的用途，其中向所述患者施用(E)-2,4,6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜钠盐三周，随后停药一周，并且还从第8天开始向所述患者施用阿扎胞苷一周。
3.权利要求1所述的用途，其中所述病症是血液学癌症。
4.权利要求1所述的用途，其中所述血液学癌症选自AML和MDS。
5.权利要求1所述的用途，其中所述病症是实体瘤癌症。
6.权利要求5所述的用途，其中所述实体瘤癌症是：前列腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌、喉癌、食道癌、睾丸癌、肝癌、腮腺癌、胆道癌、结肠癌、直肠癌、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌、黑素瘤、胶质母细胞瘤、卡波西肉瘤、平滑肌肉瘤、非小细胞肺癌、结直肠癌和头颈癌。
7.权利要求5所述的用途，其中所述实体瘤是非小细胞肺癌。
8.有效量的(E)-2,4,6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜钠盐在制备药物中的用途，所述药物用于在治疗由异常细胞增殖介导的病症的方法中使用，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的(E)-2,4,6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜钠盐，其包括早餐之前约1至2小时经口施用840mg的第一剂量以及在第一剂量之后6至8小时在禁食状态下经口施用280mg的第二剂量，或者早餐之前约1至2小时施用560mg的第一剂量以及在第一剂量之后6至8小时在禁食状态下施用280至560mg的第二剂量。
9.权利要求8所述的用途，其中向所述患者施用(E)-2,4,6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜钠盐三周，随后停药一周，并且还从第8天开始向所述患者施用阿扎胞苷一周。
10.权利要求8所述的用途，其中所述病症是血液学癌症。
11.权利要求8所述的用途，其中所述血液学癌症选自AML和MDS。
12.权利要求8所述的用途，其中所述病症是实体瘤癌症。
13.权利要求12所述的用途，其中所述实体瘤癌症是：前列腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌、喉癌、食道癌、睾丸癌、肝癌、腮腺癌、胆道癌、结肠癌、直肠癌、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌、黑素瘤、胶质母细胞瘤、卡波西肉瘤、平滑肌肉瘤、非小细胞肺癌、结直肠癌和头颈癌。
14.权利要求12所述的用途，其中所述实体瘤是非小细胞肺癌。
15.权利要求1所述的用途，其中所述药物是包含以下的药物组合物：
a)(E)-2,4,6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜及其可药用盐，
b)碱性预处理的低分子量聚乙二醇，其包含PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 600和/或PEG 800中的一种或更多种；
c)11.0至14.0的未稀释pH；和
d)小于5％的水或水溶液。
16.权利要求8所述的用途，其中所述药物是包含以下的药物组合物：
a)(E)-2,4,6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜及其可药用盐，
b)碱性预处理的低分子量聚乙二醇，其包含PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 600和/或PEG 800中的一种或更多种；
c)11.0至14.0的未稀释pH；和
d)小于5％的水或水溶液。
17.权利要求16所述的用途，其中所述药物是包含以下的药物组合物：
a)(E)-2,4,6-三甲氧基苯乙烯基-3-[(羧甲基)氨基]-4-甲氧基苄基砜及其可药用盐，
b)碱性预处理的PEG 400；
c)12.6至13.0的未稀释pH；和
d)小于或等于2％的水或水溶液。
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