JP6034883B2 - ヘテロ三環状部分を有する抗ウイルス性化合物 - Google Patents
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Description
本願は、2012年2月10日に提出されたインド特許仮出願第0147/KOL/2012号、及び2012年9月4日に提出された同第1017/KOL/2012号に基づく利益を主張するものであり、これらの開示内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
式中、
Aは、−CR7=、−C(H)(R7)−、及び−O−から選択し、
Bは、−C(R7)=及び−S−から選択し、
Uは、−N=及び−S−から選択し、
その際、B及びUの両方がSであることはできないものとし、
は、単結合又は二重結合を表し、
R1及びR4は2価の基であり、その各々は、それらが結合している各炭素原子と一体になって、3〜7員の炭素環、又は窒素及び任意に応じて酸素を含む5〜7員の複素環を形成し、
R2及びR3はそれぞれ独立して、水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクリル、R8aC(=O)−、R8aS(=O)2−、R8aOC(=O)−、(R9)R8NC(=O)−、R8aOC(=O)N(R9)CRb(Ra)C(=O)−、R8aOC(=O)N(R9)CRb(Ra)C(Rd)(Rc)C(=O)−、R8aC(=O)N(R9)C(Rb)(Ra)C(=O)−、R8aC(=O)N(R9)CRb(Ra)C(Rd)(Rc)C(=O)−、(R9)R8NC(=O)N(R10)C(Rb)(Ra)C(=O)−、及びR9(R8)NC(=O)N(R10)CRb(Ra)C(Rd)(Rc)C(=O)−から選択し、
R5及びR6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、及び置換又は非置換シクロアルキルから選択し、
R7は、水素、ハロゲン、及び炭素数1〜3の置換又は非置換アルキルから選択し、
R8は、水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、及び置換又は非置換ヘテロシクリルから選択し、
R9及びR10はそれぞれ独立して、水素、置換又は非置換アルキルから選択し、
R8aは独立して、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、及び置換又は非置換ヘテロシクリルからなる群から選択し、
Ra、Rb、Rc、及びRdは独立して、水素、炭素数1〜6の置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、及び置換若しくは非置換ヘテロシクリルから選択するか、あるいは、Ra、Rb、Rc、及びRdは、それらが結合している炭素原子(単一若しくは複数)と一体になって、置換若しくは非置換炭素環、又は置換若しくは非置換ヘテロ環を形成し、
m及びnは、独立して0及び1から選択した整数であり、
qは、1、2、及び3から選択した整数であり、
上記のアルキル基が置換アルキル基であるときには、そのアルキル基は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ペルハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、R11aO−、(アルキル)S(=O)2−、(アルキル)C(=O)−、(アルキル)OC(=O)−、(アルキル)C(=O)O−、R11N(H)C(=O)−、R11(アルキル)NC(=O)−、(アルキル)C(=O)N(H)−、R11N(H)−、R11(アルキル)N−、R11(H)NC(=O)N(H)−、及びR11(アルキル)NC(=O)N(H)−から独立して選択した1〜4個の置換基で置換されており、
上記の「シクロアルキル」及び炭素環基が置換されているときには、それらの各々は、オキソ、ハロゲン、シアノ、炭素数1〜6のアルキル、ペルハロアルキル、R11aO−、(アルキル)S(=O)2−、(アルキル)C(=O)−、(アルキル)OC(=O)−、(アルキル)C(=O)O−、R11(H)NC(=O)−、R11(アルキル)NC(=O)−、(アルキル)C(=O)N(H)−、R11(H)N−、R11(アルキル)N−、R11(H)NC(=O)N(H)−、及びR11(アルキル)NC(=O)N(H)−から独立して選択した1〜3個の置換基で置換されており、
上記のアリール基が置換されているときには、そのアリール基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、炭素数1〜6のアルキル、ペルハロアルキル、アルキル−O−、ペルハロアルキル−O−、アルキル(アルキル)N−、アルキル(H)N−、H2N−、アルキル−S(=O)2−、アルキル−C(=O)(アルキル)N−、アルキル−C(=O)N(H)−、アルキル(アルキル)NC(=O)−、アルキル(H)NC(=O)−、H2NC(=O)−、アルキル(アルキル)NS(=O)2−、アルキル(H)NS(=O)2−、及びH2NS(=O)2−から独立して選択した1〜3個の置換基で置換されており、
上記のヘテロアリール基が置換されているときには、そのヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、炭素数1〜6のアルキル、ペルハロアルキル、アルキル−O−、ペルハロアルキル−O−、アルキル(アルキル)N−、アルキル(H)N−、H2N−、アルキル−S(=O)2−、アルキル−C(=O)(アルキル)N−、アルキル−C(=O)N(H)−、アルキル(アルキル)NC(=O)−、アルキル(H)NC(=O)−、H2NC(=O)−、アルキル(アルキル)NS(=O)2−、アルキル(H)NS(=O)2−、及びH2NS(=O)2−から独立して選択した1〜3個の置換基で置換されており、
上記のヘテロ環基が置換されているときには、そのヘテロ環基は、環内炭素原子上又は環内ヘテロ原子上のいずれかで置換されていることができ、環内炭素原子上で置換されているときには、ハロゲン、シアノ、オキソ、炭素数1〜6のアルキル、ペルハロアルキル、R11aO−、(アルキル)OC(=O)−、(アルキル)C(=O)O−、R11(H)NC(=O)−、R11(アルキル)NC(=O)−、(アルキル)C(=O)N(H)−、R11(H)N−、R11(アルキル)N−、R11(H)NC(=O)N(H)−、及びR11(アルキル)NC(=O)N(H)−から独立して選択した1〜3個の置換基で置換されており、
「ヘテロ環」基が、環内窒素上で置換されているときには、そのヘテロ環は、炭素数1〜6のアルキル、(アルキル)SO2−、(アルキル)C(=O)−、(アルキル)OC(=O)−、R11(H)NC(=O)−、及びR11(アルキル)NC(=O)−から選択した置換基で置換されており、
R11は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択し、
R11aは、水素、アルキル、ペルハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択する。
1.ジメチル((2S,2’S)−((2S,2’S)−2,2’−(5,5’−(4,9b−ジヒドロ−3aH−チエノ[3,2−c]クロメン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル))ジカルバメート(化合物1)と、
2.ジメチル((2S,2’S)−((2S,2’S)−2,2’−(5,5’−(4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル))ジカルバメート(化合物2)と、
3.ジメチル((2S,2’S)−((2S,2’S)−2,2’−(5,5’−(4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジイル)ビス(4−クロロ−1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル))ジカルバメート(化合物3)と、
4.ジメチル((2S,2’S)−((2S,2’S)−2,2’−(5,5’−(ナフト[1,2−d]チアゾール−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル))ジカルバメート(化合物4)と、
5.ジメチル((2S,2’S)−((2S,2’S)−2,2’−(5,5’−(4,5−ジヒドロナフト[1,2−b]チオフェン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル))ジカルバメート(化合物5)と、
6.ジメチル((2S,2’S)−((2S,2’S)−2,2’−(5,5’−(3−クロロ−4,5−ジヒドロナフト[1,2−b]チオフェン−2,7−ジイル)ビス(4−クロロ−1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル))ジカルバメート(化合物6)と、
7.ジメチル((2S,2’S)−((2S,2’S)−2,2’−(5,5’−(ナフト[1,2−b]チオフェン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル))ジカルバメート(化合物7)と、
8.ジメチル((2S,2’S)−((2S,2’S)−2,2’−(5,5’−(5,6−ジヒドロ−4H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−b]チオフェン−2,8−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル))ジカルバメート(化合物8)と、
9.ジメチル((2S,2’S)−((2S,2’S)−2,2’−(5,5’−(5,6−ジヒドロ−4H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−b]チオフェン−2,8−ジイル)ビス(4−クロロ−1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル))ジカルバメート(化合物9)と、
10.ジメチル((2S,2’S)−((1R,1’R,3S,3’S,4S,4’S)−3,3’−(5,5’−(ナフト[1,2−b]チオフェン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3,2−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル))ジカルバメート(化合物10)と、
11.メチル((S)−1−((S)−2−(5−(2−(2−((1R,3S,4S)−2−((S)−2−(メトキシカルボニル)アミノ−3−メチルブタノイル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)ナフト[1,2−b]チオフェン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート(化合物11)と、
から選択する。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ10.16(s,1H),7.55(d,J=8Hz,1H),7.23−7.20(m,1H),7.12−7.11(m,1H),5.03(s,2H)
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41(s,1H),7.25−7.22(m,1H),7.13−7.11(m,2H),5.27(s,2H),2.56(s,3H)
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.60−7.58(m,1H),7.54−7.53(m,1H),7.47−7.45(m,2H),5.33(s,2H),2.60(s,3H),2.58(s,3H)
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.98(s,1H),7.72−7.56(m,3H),5.43−5.40(m,2H),4.97(s,2H),4.82(s,2H)
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.53−7.42(m,4H),5.40−5.15(m,2H),4.44−4.15(m,4H),3.72−3.30(m,6H),2.35−2.20(m,4H),2.10−1.85(m,4H),1.45(s,9H),1.35(s,9H)
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.23−7.02(m,5H),6.85−6.80(m,1H),5.23(s,2H),5.01−4.97(m,2H),3.52−3.43(m,4H),2.30−1.90(m,8H),1.50(s,18H)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.13(s,1H),7.95(s,1H),7.58−7.55(m,3H),7.45−7.43(m,1H),7.30−7.28(d,J=8Hz,2H),5.38(s,2H),5.18−5.11(m,2H),4.13−4.09(m,2H),3.98−3.96(m,2H),3.82−3.65(m,2H),3.53(s,6H),2.37−2.33(m,2H),2.17−1.98(m,8H),0.91−0.82(m,6H),0.77−0.75(m,6H)
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ10.35(s,1H),7.62(d,J=8Hz,1H),7.41−7.38(m,1H),7.31(d,J=2Hz,1H),4.52(t,J=6Hz,2H),2.62(t,J=6Hz,2H)
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1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.84−7.82(m,1H),7.65−7.50(m,3H),5.39−5.13(m,4H),4.50−4.10(m,4H),3.60−3.25(m,6H),2.40−1.91(m,8H),1.50(s,9H),1.45(s,9H)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.00−11.92(m,2H),7.56−7.52(m,2H),7.44−7.28(m,3H),7.08(s,1H),4.81−4.73(m,2H),4.27−4.24(m,2H),3.52−3.50(m,2H),3.40−3.35(m,2H),3.16−3.15(m,2H),2.30−1.65(m,8H),1.33(s,9H),1.17(s,9H)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.10−11.84(m,2H),7.52−7.49(m,2H),7.40−7.34(m,4H),7.05(s,2H),5.06−5.01(m,2H),4.30−4.26(m,2H),4.06−4.02(m,2H),3.85−3.79(m,4H),3.55(s,6H),3.15−3.10(m,2H),2.20−1.90(m,10H),0.83−0.81(m,12H)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.71−7.67(m,1H),7.47−7.45(m,1H),7.42−7.40(m,1H),7.33−7.31(m,2H),7.25(s,1H),4.98−4.94(m,2H),4.33−4.31(m,2H),4.06−4.02(m,2H),3.79−3.77(m,4H),3.53(s,6H),3.24−3.21(m,2H),2.15−1.90(m,10H),0.88−0.82(m,12H)
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.54(d,J=8.4Hz,1H),7.37(dd、J=2Hz,8.4Hz,1H),7.32(d,J=2Hz,1H),5.05(br s、2H),3.03−2.99(m,2H),2.88−2.83(m,2H)
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.74(d,J=8.4Hz,1H),7.42(dd、J=2Hz,8.4Hz,1H),7.36(d,J=2Hz,1H),3.06−3.02(m,2H),3.00−2.95(m,2H)
1H−NMR(400MHz,CDCl3),δ8.09(d,J=8Hz,1H),7.94(dd、J=1.6Hz,8Hz,1H),7.87(d,J=1.6Hz,1H),3.20−3.15(m,4H),2.78(s,3H),2.65(s,3H)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.85−8.82(m,1H),8.40−8.26(m,3H),7.95(s,1H),5.21(s,2H),5.11(s,2H)
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ8.75−8.72(m,1H),8.47(s,1H),8.22−8.19(m,1H),8.01−7.86(m,3H),7.43(s,1H),5.18−5.16(m,2H),4.38−4.35(m,2H),3.69−3.50(m,2H),3.40−3.37(m,2H),2.27−2.19(m,2H),2.06−1.90(m,4H),1.54(s,9H),1.51(s,9H)
1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ8.72(d,J=8.8Hz,1H),8.34−8.26(m,1H),7.98−7.96(m,2H),7.86−7.80(m,2H),7.47(s,1H),5.22−5.20(m,2H),4.27−4.25(m,2H),4.05−3.99(m,2H),3.94−3.92(m,2H),3.67(s,6H),3.48−3.45(m,2H),2.40−2.22(m,4H),2.16−2.01(m,4H),1.03−0.91(m,12H)
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ10.41(s,1H),7.89−7.87(m,1H),7.41−7.33(m,2H),7.24−7.22(m,1H),2.90−2.84(m,2H),2.67−2.63(m,2H)
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.52(s,1H),7.49−7.46(m,1H),7.29−7.24(m,3H),3.10−2.97(m,2H),2.88−2.84(m,2H),2.57(s,3H)
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.86−7.83(m,2H),7.54−7.52(m,2H),3.07−3.04(m,2H),2.93−2.89(m,2H),2.62(s,3H),2.58(s,3H)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.15−7.97(m,2H),7.90−7.87(m,2H),7.68−7.62(m,2H),3.06−3.02(m,2H),2.90−2.88(m,2H)
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.89−7.87(m,2H),7.58−7.53(m,2H),4.45(s,2H),4.36(m,2H),3.87−3.78(m,2H),3.75−3.70(m,2H)
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.79−7.77(m,2H),7.59−7.52(m,2H),5.39−5.25(m,4H),4.41−4.20(m,4H),3.60−3.30(m,4H),3.10−2.90(m,2H),2.40−2.20(m,4H),2.10−1.85(m,4H),1.47−1.40(m,18H)
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.61−7.50(m,2H),7.32−7.30(m,1H),7.21−7.13(m,2H),7.10−7.01(m,1H),4.98−4.95(m,2H),3.56−3.33(m,4H),2.98−2.80(m,4H),2.26−1.92(m,8H),1.51(s,18H)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.14−8.10(m,1H),7.95−7.91(m,1H),7.80−7.73(m,2H),7.65−7.52(m,1H),7.46−7.44(d,J=8Hz,1H),7.36−7.34(d,J=8Hz,2H),5.15−5.10(m,2H),4.11−4.10(m,2H),3.91−3.85(m,4H),3.54(s,6H),3.00−2.89(m,2H),2.87−2.85(m,2H),2.39−2.01(m,8H),0.90−0.76(m,12H)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.60−12.50(m,2H),7.68−7.60(m,2H),7.50−7.48(m,1H),7.40−7.30(m,2H),5.05−4.95(m,2H),4.11−4.00(m,2H),3.85−3.70(m,4H),3.54(s,6H),3.10−3.00(m,2H),2.90−2.80(m,2H),2.20−1.85(m,10H),0.90−0.76(m,12H)
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ12.11−12.03(m,1H),11.97−11.90(m,1H),8.32(s,1H),8.00(s,2H),7.77(s,2H),7.63−7.55(m,3H),4.87−4.80(m,2H),3.56−3.50(m,2H),3.40−3.35(m,3H),2.27−2.20(m,3H),2.02−1.87(m,4H),1.41(s,9H),1.18(s,9H)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ15.33(br s、1H),14.77(br s、1H),8.62(s,1H),8.25−8.18(m,2H),8.13−8.01(m,4H),7.89−7.87(m,1H),7.34−7.32(m,2H),5.21−5.15(m,2H),4.16−4.10(m,2H),3.98−3.85(m,4H),3.54(s,6H),2.50−2.38(m,2H),2.20−2.19(m,4H),2.10−2.01(m,4H),0.92−0.77(m,12H)
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ10.10(s,1H),7.70−7.66(m,1H),7.41−7.36(m,2H),7.29−7.28(m,1H),2.63(t,J=7Hz,2H),2.26−2.06(m,4H)
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.56(s,1H),7.52−7.47(m,1H),7.36−7.25(m,3H),2.71−2.63(m,4H),2.58(s,3H),2.30−2.19(m,2H)
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ8.05−8.02(m,1H),7.90−7.86(m,1H),7.57−7.55(m,1H),7.40−7.38(m,1H),2.75−2.68(m,4H),2.64(s,3H),2.58(s,3H),2.29−2.26(m,2H)
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ8.09−8.05(m,1H),7.96−7.90(m,1H),7.68−7.59(m,1H),7.57−7.54(m,1H),4.48(s,2H),4.37(s,2H),2.78−2.65(m,4H),2.34−2.28(m,2H)
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ8.06−7.43(m,4H),4.48−4.14(m,4H),3.74−3.70(m,2H),3.45−3.33(m,2H),3.16−3.12(m,2H),2.71−2.68(m,4H),2.34−2.29(m,4H),2.06−1.90(m,6H),1.48−1.34(m,18H)
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.70−7.10(m,6H),5.01−4.98(m,2H),3.57−3.36(m,4H),2.90−2.56(m,4H),2.35−1.91(m,8H),1.51−1.40(m,18H)
1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ7.78−7.73(m,1H),7.56−7.42(m,2H),7.31−7.25(m,2H),7.20−7.16(m,1H),7.10−7.09(m,1H),5.15−5.10(m,2H),4.24−4.22(m,2H),4.05−3.87(m,4H),3.66(s,6H),2.75−2.69(m,4H),2.35−2.21(m,8H),2.07−2.02(m,4H),1.00−0.90(m,12H)
1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ7.78−7.75(m,1H),7.67−7.55(m,2H),7.35−7.33(m,1H),7.09−7.06(m,2H),5.07−5.06(m,2H),4.22−4.20(m,2H),4.05−3.87(m,4H),3.65(s,6H),2.75−2.69(m,4H),2.35−2.21(m,8H),2.07−2.02(m,4H),1.00−0.92(m,12H)
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ8.55(s,1H),8.24(d,J=8Hz,1H),8.17(dd、J=8Hz,1Hz,1H),8.01(s,1H),7.92−7.86(m,2H),2.77(s,3H),2.73(s,3H)
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ8.74(s,1H),8.42(s,1H),8.28(s,2H),8.00−7.80(m,2H),6.83(s,1H),6.61(s,1H)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.88−8.84(m,1H),8.66(s,1H),8.44−8.38(m,1H),8.19−8.09(m,3H),5.11(s,2H),5.03(s,2H)
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ8.52−8.50(m,1H),8.27−8.25(m,1H),8.15−8.10(m,2H),7.95−7.87(m,2H),5.57−5.31(m,4H),4.41−4.40(m,1H),4.29−4.27(m,1H),4.05−4.04(m,2H),3.99−3.97(m,2H),3.07−2.88(m,2H),1.80−1.75(m,4H),1.74−1.65(m,4H),1.62−1.57(m,2H),1.51−1.44(m,18H)
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ8.28(br s、1H),7.98−7.97(m,2H),7.77−7.54(m,5H),7.21−7.19(d,J=8Hz,2H),4.54−4.52(m,4H),4.16−4.12(m,2H),3.54(s,6H),2.60−2.55(m,2H),2.01−1.99(m,2H),1.86−1.75(m,6H),1.56−1.44(m,4H),1.23−1.12(m,2H),1.01−0.94(m,6H),0.90−0.89(m,6H)
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.72(d,J=8Hz,1H),7.48(dd、J=8Hz,2Hz,1H),7.39(s,1H),2.84(t,J=6Hz,2H),2.64(t,J=6Hz,2H)
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50(s,1H),7.40(s,1H),7.37(d,J=2Hz,1H),7.32(d,J=8Hz,1H),2.97(t,J=6Hz,2H),2.85(t,J=6Hz,2H),2.56(s,3H)
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ8.09(d,J=2Hz,1H),8.04(d,J=8Hz,2H),7.83(d,J=8Hz,1H),7.69(dd、J=8Hz,2Hz,1H),7.66(d,J=8Hz,1H),2.71(s,3H)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.53(s,1H),8.39(d,J=8Hz,1H),8.21(d,J=8Hz,1H),8.02(d,J= 8Hz,1H),7.93(s,1H),7.89(d,J=8Hz,2H),7.82(dd、J=8Hz及び2Hz,1H),7.50(d,J=8Hz,2H),5.65(s,2H),2.43(s,3H)
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ8.11−8.09(m,2H),8.04−8.01(m,1H),7.85(d,J=8.8Hz,1H),7.72−7.64(m,2H),5.60−5.25(m,2H),4.40−4.27(m,1H),4.04−3.96(m,1H),3.02−3.00(m,1H),2.11−2.06(m,2H),1.83−1.58(m,4H),1.48−1.46(m,9H)
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ8.04(m,1H),7.94(d,J=8.8Hz,1H),7.75(d,J=8.8Hz,1H),7.59(d,J=8.8Hz,2H),7.30(s,1H),4.46(s,1H),4.18(s,1H),3.47(s,1H),2.06−1.62(m,6H),1.55−1.52(m,9H)
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ8.42(s,1H),8.06(d,J=8Hz,1H),7.93(d,J=8Hz,1H),7.75(s,2H),7.64(s,1H),7.31(s,1H),4.46(s,1H),4.18(s,1H),3.54(s,1H),2.06−1.61(m,6H),1.42(s,12H),1.27−1.24(m,9H)
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.81(s,1H),7.70−7.66(m,2H),7.61−7.54(m,2H),7.51−7.46(m,2H),7.07(s,1H),5.13(br s、2H),4.50(m,2H),3.51(m,3H),2.22−1.75(m,6H),1.55−1.49(m,18H),1.34−1.30(m,3H)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ15.26(br s、1H),14.74(br s、1H),8.58(s,1H),8.22−8.19(m,2H),8.09(d,J=8Hz,1H),8.01(d,J=8Hz,1H),7.86(d,J=8Hz,1H),7.35−7.33(m,2H),5.20−5.18(m,2H),4.72−4.48(m,2H),4.22−4.11(m,2H),3.96−3.86(m,2H),3.56(s,3H),3.54(s,3H),2.72−2.70(m,2H),2.19−2.05(m,4H),1.85−1.71(m,4H),1.52−1.49(m,2H),0.96−0.76(m,12H)
HCVレプリコンアッセイを用いて、本発明の化合物の抗ウイルス活性をモニタリングした。Huh7.5細胞内でバイシストロニックな遺伝子型1bレプリコンを持続的に発現するHuh7.5/Con1/SG−Neo(I)hRluc2aUb細胞株と、Huh7.5細胞内でバイシストロニックな遺伝子型2aレプリコンを発現するHuh7.5/J6/JFH1/EMCVIRES/hRlucNeo細胞株をApath LLCから得た。これらの細胞株は、ウミシイタケルシフェラーゼ酵素活性値をウイルス複製効率の尺度として用いて、試験化合物によるレプリコンレベルの阻害を試験するのに用いた。
化合物のIC50値/阻害率(%)は、レプリコンアッセイにおいて2〜3回求めた。
Claims (24)
- 下記の式(I)の化合物、その互変異性体、その立体異性体、又はその製薬学的に許容可能な塩
Aは、−CR7=、−C(H)(R7)−、及び−O−から選択し、
Bは、−C(R7)=及び−S−から選択し、
Uは、−N=及び−S−から選択し、
その際、B及びUの両方がSであることはできないものとし、
は、単結合又は二重結合を表し、
R1及びR4は2価の基であり、その各々は、それらが結合している各炭素原子と一体になって、3〜7員の炭素環、又は窒素及び任意に応じて酸素を含む5〜7員の複素環を形成し、
R2及びR3はそれぞれ独立して、水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクリル、R8aC(=O)−、R8aS(=O)2−、R8aOC(=O)−、(R9)R8NC(=O)−、R8aOC(=O)N(R9)CRb(Ra)C(=O)−、R8aOC(=O)N(R9)CRb(Ra)C(Rd)(Rc)C(=O)−、R8aC(=O)N(R9)C(Rb)(Ra)C(=O)−、R8aC(=O)N(R9)CRb(Ra)C(Rd)(Rc)C(=O)−、(R9)R8NC(=O)N(R10)C(Rb)(Ra)C(=O)−、及びR9(R8)NC(=O)N(R10)CRb(Ra)C(Rd)(Rc)C(=O)−から選択し、
R5及びR6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、及び置換又は非置換シクロアルキルから選択し、
R7は、水素、ハロゲン、及び炭素数1〜3の置換又は非置換アルキルから選択し、
R8は、水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、及び置換又は非置換ヘテロシクリルから選択し、
R9及びR10はそれぞれ独立して、水素、置換又は非置換アルキルから選択し、
R8aは独立して、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、及び置換又は非置換ヘテロシクリルからなる群から選択し、
Ra、Rb、Rc、及びRdは独立して、水素、炭素数1〜6の置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、及び置換若しくは非置換ヘテロシクリルから選択するか、あるいは、Ra、Rb、Rc、及びRdは、それらが結合している炭素原子(単一若しくは複数)と一体になって、置換若しくは非置換炭素環、又は置換若しくは非置換ヘテロ環を形成し、
m及びnは、独立して0及び1から選択した整数であり、
qは、1、2、及び3から選択した整数であり、
前記アルキル基が置換アルキル基であるときには、そのアルキル基は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ペルハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、R11aO−、(アルキル)S(=O)2−、(アルキル)C(=O)−、(アルキル)OC(=O)−、(アルキル)C(=O)O−、R11N(H)C(=O)−、R11(アルキル)NC(=O)−、(アルキル)C(=O)N(H)−、R11N(H)−、R11(アルキル)N−、R11(H)NC(=O)N(H)−、及びR11(アルキル)NC(=O)N(H)−から独立して選択した1〜4個の置換基で置換されており、
前記「シクロアルキル」及び炭素環基が置換されているときには、それらの各々は、オキソ、ハロゲン、シアノ、炭素数1〜6のアルキル、ペルハロアルキル、R11aO−、(アルキル)S(=O)2−、(アルキル)C(=O)−、(アルキル)OC(=O)−、(アルキル)C(=O)O−、R11(H)NC(=O)−、R11(アルキル)NC(=O)−、(アルキル)C(=O)N(H)−、R11(H)N−、R11(アルキル)N−、R11(H)NC(=O)N(H)−、及びR11(アルキル)NC(=O)N(H)−から独立して選択した1〜3個の置換基で置換されており、
前記アリール基が置換されているときには、そのアリール基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、炭素数1〜6のアルキル、ペルハロアルキル、アルキル−O−、ペルハロアルキル−O−、アルキル(アルキル)N−、アルキル(H)N−、H2N−、アルキル−S(=O)2−、アルキル−C(=O)(アルキル)N−、アルキル−C(=O)N(H)−、アルキル(アルキル)NC(=O)−、アルキル(H)NC(=O)−、H2NC(=O)−、アルキル(アルキル)NS(=O)2−、アルキル(H)NS(=O)2−、及びH2NS(=O)2−から独立して選択した1〜3個の置換基で置換されており、
前記ヘテロアリール基が置換されているときには、そのヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、炭素数1〜6のアルキル、ペルハロアルキル、アルキル−O−、ペルハロアルキル−O−、アルキル(アルキル)N−、アルキル(H)N−、H2N−、アルキル−S(=O)2−、アルキル−C(=O)(アルキル)N−、アルキル−C(=O)N(H)−、アルキル(アルキル)NC(=O)−、アルキル(H)NC(=O)−、H2NC(=O)−、アルキル(アルキル)NS(=O)2−、アルキル(H)NS(=O)2−、及びH2NS(=O)2−から独立して選択した1〜3個の置換基で置換されており、
前記ヘテロ環基が置換されているときには、そのヘテロ環基は、環内炭素原子上又は環内ヘテロ原子上のいずれかで置換されていることができ、環内炭素原子上で置換されているときには、ハロゲン、シアノ、オキソ、炭素数1〜6のアルキル、ペルハロアルキル、R11aO−、(アルキル)OC(=O)−、(アルキル)C(=O)O−、R11(H)NC(=O)−、R11(アルキル)NC(=O)−、(アルキル)C(=O)N(H)−、R11(H)N−、R11(アルキル)N−、R11(H)NC(=O)N(H)−、及びR11(アルキル)NC(=O)N(H)−から独立して選択した1〜3個の置換基で置換されており、
前記「ヘテロ環」基が、環内窒素上で置換されているときには、そのヘテロ環は、炭素数1〜6のアルキル、(アルキル)SO2−、(アルキル)C(=O)−、(アルキル)OC(=O)−、R11(H)NC(=O)−、及びR11(アルキル)NC(=O)−から選択した置換基で置換されており、
R11は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択し、
R11aは、水素、アルキル、ペルハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択する)。 - R1及びR4が、炭素数1〜4のアルキレニルである、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物、その互変異性体、その立体異性体、又はその製薬学的に許容可能な塩。
- R2及びR3がそれぞれ独立して、R8aC(=O)−、R8aS(=O)2−、R8aOC(=O)−、(R9)R8NC(=O)−、R8aOC(=O)N(R9)CRb(Ra)C(=O)−、R8aOC(=O)N(R9)CRb(Ra)C(Rd)(Rc)C(=O)−、R8aC(=O)N(R9)C(Rb)(Ra)C(=O)−、R8aC(=O)N(R9)CRb(Ra)C(Rd)(Rc)C(=O)−、(R9)R8NC(=O)N(R10)C(Rb)(Ra)C(=O)−、及びR9(R8)NC(=O)N(R10)CRb(Ra)C(Rd)(Rc)C(=O)−から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、その互変異性体、その立体異性体、又はその製薬学的に許容可能な塩。
- R2及びR3がそれぞれ独立して、R8aOC(=O)N(R9)CRb(Ra)C(=O)−、R8aOC(=O)N(R9)CRb(Ra)C(Rd)(Rc)C(=O)−、R8aC(=O)N(R9)C(Rb)(Ra)C(=O)−、R8aC(=O)N(R9)CRb(Ra)C(Rd)(Rc)C(=O)−、(R9)R8NC(=O)N(R10)C(Rb)(Ra)C(=O)−、及びR9(R8)NC(=O)N(R10)CRb(Ra)C(Rd)(Rc)C(=O)−から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、その互変異性体、その立体異性体、又はその製薬学的に許容可能な塩。
- R2及びR3がいずれも、R8aOC(=O)N(R9)CRb(Ra)C(=O)−として選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、その互変異性体、その立体異性体、又はその製薬学的に許容可能な塩。
- R5及びR6が、水素及びハロゲンから独立して選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、その互変異性体、その立体異性体、又はその製薬学的に許容可能な塩。
- 前記化合物が、
ジメチル((2S,2’S)−((2S,2’S)−2,2’−(5,5’−(4,9b−ジヒドロ−3aH−チエノ[3,2−c]クロメン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル))ジカルバメート、
ジメチル((2S,2’S)−((2S,2’S)−2,2’−(5,5’−(4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル))ジカルバメート、
ジメチル((2S,2’S)−((2S,2’S)−2,2’−(5,5’−(4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジイル)ビス(4−クロロ−1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル))ジカルバメート、
ジメチル((2S,2’S)−((2S,2’S)−2,2’−(5,5’−(ナフト[1,2−d]チアゾール−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル))ジカルバメート、
ジメチル((2S,2’S)−((2S,2’S)−2,2’−(5,5’−(4,5−ジヒドロナフト[1,2−b]チオフェン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル))ジカルバメート、
ジメチル((2S,2’S)−((2S,2’S)−2,2’−(5,5’−(3−クロロ−4,5−ジヒドロナフト[1,2−b]チオフェン−2,7−ジイル)ビス(4−クロロ−1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル))ジカルバメート、
ジメチル((2S,2’S)−((2S,2’S)−2,2’−(5,5’−(ナフト[1,2−b]チオフェン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル))ジカルバメート、
ジメチル((2S,2’S)−((2S,2’S)−2,2’−(5,5’−(5,6−ジヒドロ−4H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−b]チオフェン−2,8−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル))ジカルバメート、
ジメチル((2S,2’S)−((2S,2’S)−2,2’−(5,5’−(5,6−ジヒドロ−4H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−b]チオフェン−2,8−ジイル)ビス(4−クロロ−1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル))ジカルバメート、
ジメチル((2S,2’S)−((1R,1’R,3S,3’S,4S,4’S)−3,3’−(5,5’−(ナフト[1,2−b]チオフェン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3,2−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル))ジカルバメート、及び
メチル((S)−1−((S)−2−(5−(2−(2−((1R,3S,4S)−2−((S)−2−(メトキシカルボニル)アミノ−3−メチルブタノイル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)ナフト[1,2−b]チオフェン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート、
から選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、その互変異性体、その立体異性体、又はその製薬学的に許容可能な塩。 - 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物若しくは化合物の組み合わせ、又はその製薬学的に許容可能な塩を、製薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
- RNAを含むウイルスの複製を阻害する医薬組成物であって、前記ウイルスの治療有効量を接触させることができる、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物若しくは化合物の組み合わせ、又はその製薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
- RNAを含むウイルスを原因とする感染を治療又は予防する医薬組成物であって、前記治療又は予防を必要とする患者に投与される治療有効量の、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物若しくは化合物の組み合わせ、又はその製薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
- 前記RNAを含むウイルスがC型肝炎ウイルスである、請求項11に記載の医薬組成物。
- 宿主免疫調節剤、及び抗ウイルス剤、又はこれらの組み合わせから選択した1種以上の薬剤と共投与される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記宿主免疫調節剤が、インターフェロン−α、ペグインターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、コンセンサスインターフェロン、サイトカイン、及びワクチンから選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記抗ウイルス剤が、ウイルス複製と関連する宿主細胞機能を阻害することによって、HCVの複製を阻害するものである、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記抗ウイルス剤が、ウイルスゲノムのタンパク質を標的とすることによって、HCVの複製を阻害するものである、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記抗ウイルス剤が、HCVウイルスタンパク質、複製プロセス、又はこれらの組み合わせの阻害剤であり、前記標的タンパク質又は複製プロセスが、ヘリカーゼ、プロテアーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、NS4A、NS4B、NS5A、アセンブリー、侵入、及びIRESから選択されるものである、請求項13に記載の医薬組成物。
- 肝硬変及び肝臓の炎症から選択した、HCV感染の症状を治療又は改善する薬剤又は薬剤の組み合わせと共投与される、請求項13に記載の医薬組成物。
- 患者の、B型肝炎(HBV)感染を原因とする疾患を治療する1種以上の薬剤と共投与される、請求項13に記載の医薬組成物。
- 患者の、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染を原因とする疾患を治療する1種以上の薬剤と共投与される、請求項13に記載の医薬組成物。
- インターフェロン、ペグインターフェロン、リバビリン、アマンタジン、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、HCVヘリカーゼ阻害剤、又は内部リボソーム侵入部位阻害剤から選択した薬剤をさらに含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- シトクロムP450モノオキシゲナーゼ阻害剤、又はその製薬学的に許容可能な塩をさらに含む、請求項9に記載の組成物。
- C型肝炎感染の治療を必要とする対象におけるC型肝炎感染を治療する医薬組成物であって、前記対象に、シトクロムP450モノオキシゲナーゼ阻害剤、又はその製薬学的に許容可能な塩と共投与される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
- 患者における、RNAを含むウイルスを原因とする感染を治療又は予防するのに用いるための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容可能な塩。
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