KR20140129034A - 헤테로트리사이클 부분을 갖는 항바이러스성 화합물 - Google Patents

헤테로트리사이클 부분을 갖는 항바이러스성 화합물 Download PDF

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아드바이트 아룬 조쉬
몰로이 마노즈 반지
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디팍 사헤브라오 왈케
벤카타 피. 팔레
라젠더 쿠마르 캄보즈
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Abstract

항바이러스제, 특히, C형 간염 항바이러스제로 사용하기 위한 식(I)의 화합물이 개시되고, 상기 식에서, A, B, U, R1-R7, m, n, 및 q는 본 명세서에 기술된 바와 같다. 또한, 약제 조성물, 및 이러한 화합물을 단독으로 사용하거나 다른 약제 활성제와 함께 사용하여 숙주의 바이러스성 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 개시된다. 이러한 화합물을 제조하는 방법이 추가 개시된다.

Description

헤테로트리사이클 부분을 갖는 항바이러스성 화합물{ANTIVIRAL COMPOUNDS WITH A HETEROTRICYCLE MOIETY}
본 발명은, 항바이러스성 화합물, 그 토토머 형태, 그 입체이성질체, 및 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 이러한 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제 조성물, 및 바이러스성 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은, 2012년 2월 10일 출원된 인도 가특허 출원 번호 0147/KOL/2012호와 2012년 9월 4일 출원된 1017/KOL/2012호의 이점을 청구하고, 상기 출원의 기재 내용은 본 명세서에 모두 참조로 포함되어 있다.
지속성 C형 간염 바이러스(persistent hepatitis C virus)(HCV)는 전 세계적으로 세계 인구의 3% 이하에 영향을 미치는 주요 건강 문제이고 간경화증(liver cirrhosis), 간세포암(hepatocellular carcinoma), 및 간부전(liver failure)으로 끝이 나는 만성 간 질병에 대한 중요한 기여 인자이다. [Szabo E, Lotz G 등의 Pathol . Oncol . Res., 2003, 9, 215-221; Hoofnagle JH., Hepatology, 1997, 26 15S-20]. 전세계에서 예측되는 1억 7천만 명의 만성 보균자가 간 질병 발병의 위험에 처하여 있다. 미국에서만 최대 3백만 명이 HCV에 만성 감염되어 있고, HCV와 관련된 사망자의 수가 해마다 크게 늘고 있다 [Barnes E., WHO factsheet 2010. 다음에서 입수 가능: http://www.who.int/vaccine_research/diseases/viral_cancers/en/index2.html]. 임상적으로, 만성 감염은 흔히 광범위한 간 손상이 발생한 징후 전에 수십 년 동안 지속하는 잠복기를 갖고 자각 증상이 없다. HCV는 일차적으로 안전이 확보되지 않은 수혈과 오염된 바늘과 주사기의 사용을 통해 퍼진다; 가장 높은 위험군은, 정맥내 약물 사용자와, 1990년 이전에 HCV를 위한 선별검사(screening)가 도입되었을 때 수혈을 받은 사람들(주로 혈우병 환자)이다. HCV 질병 진행의 속도에 영향을 미치는 것으로 보고된 인자는, 연령(증가하는 연령은 보다 빠른 진행과 연관이 있다), 성별(남성은 여성보다 더 빠른 질병 진행을 갖는다), 알코올 소비(질병 진행의 증가 속도와 연관), HIV 동시 감염(질병 진행의 현저하게 증가된 속도와 연관), 및 지방간을 포함한다.
HCV에 대한 표준 요법은, 페길화 인터페론(pegylated interferon)(PEG-IFN) α와 중량 기준 리바바린(weight based ribavarin)(RBV)의 조합으로, 이는, 대부분의 환자에게 적합하지 않고, 범혈구감소증(pancytopenia), 감기 같은 증상(flu-like symptom) 또는 우울증과 같이, 요법과 관련된 부작용이 일반적으로 관찰되어 초기 치료 중단에 이르게 하였다 [Fried MW 등의, N. Engl . J. Med., 2002, 347, 975-982]. 두 개의 직접 작용제(DAA), 즉, 1세대 프로테아제 억제제인, 인시벡(Incivek)과 빅트레리스(Victrelis)의 2011년 5월 승인은 특정하게 겨냥된 HCV 요법의 시대를 알렸다 [Jesudian AB, Gambarin-Gelwan M and Jacobson IM., Gastroenterology Hepatol. 2012, 8, 91-101].
앞에서 언급된 DAAs, PEG-IFN, 및 RBV의 조합(삼중 요법)은 경험이 없는 환자와 경험이 있는 환자의 치료에서 지속된 바이러스학적 반응의 속도를 실질적으로 증가시켰다. 그러나, 많은 쟁점이 이러한 약물의 사용을 제한한다 - i) 규제 기관에 의해 제기된 복잡한 치료 알고리즘; ii) 이들은 유전자형(genotype) 1에 제한된다; iii) 내성 돌연변이(resistance mutation)에 대한 낮은 장벽 및/또는 iv) 치료에 대해 오직 제한된 접근에 이르게 하는 요법의 증가 비용. 그래서, 더 넓은 유전자형 범위, 더 나은 효능, 더 나은 내성 및/또는 저항성 HCV 변종의 제한된 선택을 제공하는 대안적인 치료 전략에 대한 필요성이 존재한다.
HCV의 순서 다양성(sequence diversity)은 6개의 개별 유전자형과 100개 이상의 하위유형(subtype)으로 구성된 바이러스 때문에 복잡하다. 또한, HCV는 감염된 개인에게서 유사-종(quasi-species)이라 불리는 밀접하게 관련된 많은 바이러스 순서(viral sequence)로 존재하여, HCV 단백질의 특정한 약제학적 표적화(pharmaceutical targeting)가 도주 돌연변이(escape mutant)의 빠른 진화로 인해 도전적이 되도록 한다. 다수의 필수 바이러스성 기능을 표적으로 하는 특정한, 전(pan) 유전자형 항바이러스성 약물의 광범위한 수집이, 현재의 바이러스성 요법 외에, HCV의 효과적인 전 세계적 통제를 위해 필요할 것이라는 점이 점차 분명하다.
HCV 억제제를 기술하는 명세서는, US 2009/0202478, US 2009/0202483, WO 2009/020828, WO 2009/020825, WO 2009/102318, WO 2009/102325, WO 2009/102694, WO 2008/144380, WO 2008/021927, WO 2008/021928, WO 2008/021936, WO 2006/133326, WO 2004/014852, WO 2008/070447, WO 2009/034390, WO 2006/079833, WO 2007/031791, WO 2007/070556, WO 2007/070600, WO 2008/064218, WO 2008/154601, WO 2007/082554, WO 2008/048589, EP 2121697, US 8008264, US 8008263, US 2011/0217265, US 2011/0217261, US 8012982, US 8012942, US 8012941, US 2011/0223134, WO 2011/106992, WO 2011/106929, US 2011/0237636, US 20110/237579, US 2011/0236348, US 2011/0250176, US 2011/0250172, US 2011/269956, US 2011/274648, EP 2385048, US 2011/0281910, US 2011/0286961, US 2011/0294819, US 2011/0293563, US 2011/300104, WO 2011/156543, WO 2011/153396, WO 2011/151652, WO 2011/151651, US 2012/004196, US 8093243, US 8101643, US 2012/0028978, WO 2012/018534, WO 2012/018325, WO 2012/021704, WO 2012/021591, US 2012/0040977, US 2012/0040962, WO 2012/024363, EP 2086995, EP 2049116, US 8133884, US 2012/0076755, EP 2250163, US 8143414, US 8143301, US 8143288, US 2012/0083483, US 8147818, WO 2012/039717, WO 2012/041227, WO 2012/041014, EP 2146984, US 8188132, 및 US 8198449를 포함하고, 그 기재 내용은 참조로 포함되어 있다.
본 발명은 다음 일반식(I)의 항바이러스성 화합물:
Figure pct00001
그 토토머 형태, 그 이성질체, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들을 함유하는 약제 조성물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 및 이들을 항바이러스성 화합물로 사용하는 방법을 제공하고; 상기 식에서 A, B, U, 및 R1-R7, m, n, 및 q는 아래에서 상세히 기술된다.
본 발명의 한 가지 양상에 따라, 일반식(I)으로 표시된 화합물, 그 토토머 형태, 그 입체 이성질체, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 적절한 약(medicament)과의 그 조합, 및 HCV의 다중 유전자형(multiple genotype)에 대해 높은 효능으로 억제 작용을 나타내기 때문에 더 넓은 활성 범위를 갖는 이들 물질을 함유하는 약제 조성물이 제공된다.
본 발명은 또한 일반식(I)으로 표시된 화합물, 그 토토머 형태, 그 입체 이성질체, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 적절한 약과의 그 조합, 및 인간의 간 마이크로솜(liver microsome)에서 우수한 안정성을 갖고 향상된 간 농도(liver concentration) 및 높은 간 대(對) 혈장 비로 우수한 경구 생체 이용성(oral bioavailability)을 갖는 이들 물질을 함유하는 약제 조성물을 제공한다.
본 발명은 다음 일반식(I)의 화합물:
Figure pct00002
그 토토머 형태, 그 이성질체, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들을 함유하는 약제 조성물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 및 이들을 항바이러스성 화합물로 사용하는 방법을 제공하고;
상기 식에서,
A는, -CR7=, -C(H)(R7)-, 및 -O-로부터 선택되고;
B는, -C(R7)=과 -S-로부터 선택되며;
U는, -N=과 -S-로부터 선택되고;
B와 U 양쪽 모두는 동시에 S일 수 없음을 전제로 하며;
"
Figure pct00003
"은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
R1과 R4는 2가 기로서, 그 각각은 이들이 부착된 각 탄소 원자와 함께 3 내지 7 원자 카보사이클릭 고리 또는 질소, 및 선택적으로 산소를 함유하는 5 내지 7 원자 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;
R2와 R3는, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, R8aC(=O)-, R8aS(=O)2-, R8aOC(=O)-, (R9)R8NC(=O)-, R8aOC(=O)N(R9)CRb(Ra)C(=O)-, R8aOC(=O)N(R9)CRb(Ra)C(Rd)(Rc)C(=O)-, R8aC(=O)N(R9)C(Rb)(Ra)C(=O)-, R8aC(=O)N(R9)CRb(Ra)C(Rd)(Rc)C(=O)-, (R9)R8NC(=O)N(R10)C(Rb)(Ra)C(=O)-, 및 R9(R8)NC(=O)N(R10)CRb(Ra)C(Rd)(Rc)C(=O)-로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R5와 R6은, 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R7은, 수소, 할로겐, 및 치환되거나 치환되지 않은 C1 -3 알킬로부터 선택되고;
R8은, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
R9와 R10은, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R8a는, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
Ra, Rb, Rc, 및 Rd는, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1 -6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되거나, Ra, Rb, Rc, 및 Rd는, 이들이 부착된 탄소 원자(들)와 함께 치환되거나 치환되지 않은 카보사이클, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클을 형성하고;
m과 n은, 0과 1로부터 독립적으로 선택된 정수이며;
q는, 1, 2, 및 3으로부터 선택된 정수이고;
알킬기가 치환된 알킬기이면, 알킬기는, 옥소, 할로겐, 시아노, 퍼할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, R11aO-, (알킬)S(=O)2-, (알킬)C(=O)-, (알킬)OC(=O)-, (알킬)C(=O)O-, R11N(H)C(=O)-, R11(알킬)NC(=O)-, (알킬)C(=O)N(H)-, R11N(H)-, R11(알킬)N-, R11(H)NC(=O)N(H)-, 및 R11(알킬)NC(=O)N(H)-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되며;
'시클로알킬'과 카보사이클릭기가 치환되면, 이들 각각은, 옥소, 할로겐, 시아노, C1 -6 알킬, 퍼할로알킬, R11aO-, (알킬)S(=O)2-, (알킬)C(=O)-, (알킬)OC(=O)-, (알킬)C(=O)O-, R11(H)NC(=O)-, R11(알킬)NC(=O)-, (알킬)C(=O)N(H)-, R11(H)N-, R11(알킬)N-, R11(H)NC(=O)N(H)-, 및 R11(알킬)NC(=O)N(H)-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
아릴기가 치환되면, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1 -6 알킬, 퍼할로알킬, 알킬-O-, 퍼할로알킬-O-, 알킬(알킬)N-, 알킬(H)N-, H2N-, 알킬-S(=O)2-, 알킬-C(=O)(알킬)N-, 알킬-C(=O)N(H)-, 알킬(알킬)NC(=O)-, 알킬(H)NC(=O)-, H2NC(=O)-, 알킬(알킬)NS(=O)2-, 알킬(H)NS(=O)2-, 및 H2NS(=O)2-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
헤테로아릴기가 치환되면, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1 -6 알킬, 퍼할로알킬, 알킬-O-, 퍼할로알킬-O-, 알킬(알킬)N-, 알킬(H)N-, H2N-, 알킬-S(=O)2-, 알킬-C(=O)(알킬)N-, 알킬-C(=O)N(H)-, 알킬(알킬)NC(=O)-, 알킬(H)NC(=O)-, H2NC(=O)-, 알킬(알킬)NS(=O)2-, 알킬(H)NS(=O)2-, 및 H2NS(=O)2-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
헤테로사이클릭기가 치환되면, 고리 탄소 원자 또는 고리 헤테로 원자 상에 치환될 수 있고, 고리 탄소 원자 상에 치환되면, 할로겐, 시아노, 옥소, C1 -6 알킬, 퍼할로알킬, R11aO-, (알킬)OC(=O)-, (알킬)C(=O)O-, R11(H)NC(=O)-, R11(알킬)NC(=O)-, (알킬)C(=O)N(H)-, R11(H)N-, R11(알킬)N-, R11(H)NC(=O)N(H)-, 및 R11(알킬)NC(=O)N(H)-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
'헤테로사이클릭' 기가 고리 질소 상에 치환되면, C1 -6 알킬, (알킬)SO2-, (알킬)C(=O)-, (알킬)OC(=O)-, R11(H)NC(=O)-, 및 R11(알킬)NC(=O)-로부터 선택된 치환기로 치환되고;
R11은, 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
R11a는, 수소, 알킬, 퍼할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
R1과 R4는 임의의 적절한 2가 기, 예를 들어, C1 -4 알킬에닐(alkylenyl) 기, 특히, -CH2- 또는 -CH2CH2-일 수 있다.
R2와 R3는, R8aC(=O)-, R8aS(=O)2-, R8aOC(=O)-, (R9)R8NC(=O)-, R8aOC(=O)N(R9)CRb(Ra)C(=O)-, R8aOC(=O)N(R9)CRb(Ra)C(Rd)(Rc)C(=O)-, R8aC(=O)N(R9)C(Rb)(Ra)C(=O)-, R8aC(=O)N(R9)CRb(Ra)C(Rd)(Rc)C(=O)-, (R9)R8NC(=O)N(R10)C(Rb)(Ra)C(=O)-, 및 R9(R8)NC(=O)N(R10)CRb(Ra)C(Rd)(Rc)C(=O)-로부터 각각 독립적으로 선택된다.
R2와 R3는, R8aOC(=O)N(R9)CRb(Ra)C(=O)-, R8aOC(=O)N(R9)CRb(Ra)C(Rd)(Rc)C(=O)-, R8aC(=O)N(R9)C(Rb)(Ra)C(=O)-, R8aC(=O)N(R9)CRb(Ra)C(Rd)(Rc)C(=O)-, (R9)R8NC(=O)N(R10)C(Rb)(Ra)C(=O)-, 및 R9(R8)NC(=O)N(R10)CRb(Ra)C(Rd)(Rc)C(=O)-로부터 각각 독립적으로 선택된다.
R2와 R3는 모두 특히 R8aOC(=O)N(R9)CRb(Ra)C(=O)-로 선택된다.
R5와 R6은 각각 특히 수소와 할로겐으로부터 선택된다;
구조에서 원자의 개수의 범위가 표시될 때마다 (예를 들어, C1 -12, C1 -8, C1-6, 또는 C1 -4 알킬, 알킬아미노 등), 표시된 범위 내에 속하는 탄소 원자의 개별 수 또는 임의의 하위 범위가 또한 사용될 수 있는 것으로 구체적으로 고려된다. 그래서, 예를 들어, 본 명세서에 참조로 포함된 임의의 화학 기(예를 들어, 알킬, 알킬아미노 등)에 관하여 사용된 1-8 탄소 원자(예를 들어, C1-C8), 1-6 탄소 원자(예를 들어, C1-C6), 1-4 탄소 원자(예를 들어, C1-C4), 1-3 탄소 원자(예를 들어, C1-C3), 또는 2-8 탄소 원자(예를 들어, C2-C8) 범위의 상술(recitation)은, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 및/또는 12 탄소 원자를 포함하고 적절한 것으로 구체적으로 기술할 뿐만 아니라, 그 임의의 하위 범위(예를 들어, 적절하게는, 1-2 탄소 원자, 1-3 탄소 원자, 1-4 탄소 원자, 1-5 탄소 원자, 1-6 탄소 원자, 1-7 탄소 원자, 1-8 탄소 원자, 1-9 탄소 원자, 1-10 탄소 원자, 1-11 탄소 원자, 1-12 탄소 원자, 2-3 탄소 원자, 2-4 탄소 원자, 2-5 탄소 원자, 2-6 탄소 원자, 2-7 탄소 원자, 2-8 탄소 원자, 2-9 탄소 원자, 2-10 탄소 원자, 2-11 탄소 원자, 2-12 탄소 원자, 3-4 탄소 원자, 3-5 탄소 원자, 3-6 탄소 원자, 3-7 탄소 원자, 3-8 탄소 원자, 3-9 탄소 원자, 3-10 탄소 원자, 3-11 탄소 원자, 3-12 탄소 원자, 4-5 탄소 원자, 4-6 탄소 원자, 4-7 탄소 원자, 4-8 탄소 원자, 4-9 탄소 원자, 4-10 탄소 원자, 4-11 탄소 원자, 및/또는 4-12 탄소 원자 등)를 포함하고 적절한 것으로 구체적으로 기술한다.
본 발명의 실시예 중 하나는 식(Ia)의 화합물이다;
Figure pct00004
본 발명의 다른 실시예는 식(Ib)의 화합물이다;
Figure pct00005
본 발명의 추가 실시예는 식(Ic)의 화합물이다;
Figure pct00006
본 발명의 또 다른 실시예는 식(Id)의 화합물이다;
Figure pct00007
상술한 임의의 실시예에서, R2와 R3 모두는 특히 R8aOC(=O)R9N(Rb)RaCC(=O)-로 선택된다.
상술한 임의의 실시예에서, R5와 R6은 특히 수소와 할로겐으로부터 독립적으로 선택된다.
상기 식의 기술시 사용된 일반 용어는 아래와 같이 정의될 수 있지만, 의미는 용어의 범위를 본질적으로 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
본 명세서에 사용된 "알킬"이라는 용어는, 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지형 하이드로카빌(hydrocarbyl) 사슬을 의미한다. 바람직하게, 알킬기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다. 더 바람직하게, 알킬기는 6개 이하의 탄소 원자를 함유한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, sec-부틸, iso-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 및 n-헥실을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
치환된 알킬기에서, 알킬기는, 옥소, 할로겐, 시아노, 퍼할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, R11aO-, (알킬)S(=O)2-, (알킬)C(=O)-, (알킬)OC(=O)-, (알킬)C(=O)O-, R11N(H)C(=O)-, R11(알킬)NC(=O)-, (알킬)C(=O)N(H)-, R11N(H)-, R11(알킬)N-, R11(H)NC(=O)N(H)-, 및 R11(알킬)NC(=O)N(H)-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고; R11은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로부터 선택되며; R11a는 수소, 알킬, 퍼할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
본 명세서에 사용된 "시클로알킬"이라는 용어는, 3 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 비방향족 고리 시스템을 의미하고, 바람직하게는, 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 모노사이클릭 시클로알킬 고리를 의미한다. 모노사이클릭 고리 시스템의 예는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함한다. 바이사이클릭 고리 시스템은, 알리사이클릭(alicyclic) 고리이거나 또는 방향족 고리일 수 있는 다른 사이클릭 시스템과 결합을 통해 융합된 모노사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 바이사이클릭 고리는 또한 스피로사이클릭(spirocyclic) 시스템을 포함하고, 여기서, 제 2 고리는 단일 탄소 원자 상에 고리가 형성된다. 바이사이클릭 고리 시스템은 모노사이클릭 고리의 두 개의 인접하지 않은 탄소 원자가 알킬렌 다리에 의해 연결된 다리 걸친(bridged) 모노사이클릭 고리 시스템으로 또한 예시된다. 바이사이클릭 소리 시스템의 예는, 바이시클로[3.1.1]헵탄, 바이시클로[2.2.1]헵탄, 바이시클로[2.2.2]옥탄, 바이시클로[3.2.2]노난, 바이시클로[3.3.1]노난과, 바이시클로[4.2.1]노난, 바이시클로[3.3.2]데칸, 바이시클로[3.1.0]헥산, 바이시클로[410]헵탄, 바이시클로[3.2.0]헵탄, 옥타하이드로-1H-인덴, 스피로[2.5]옥탄, 스피로[4.5]데칸, 스피로[바이시클로[4.1.0]헵탄-2,1'-시클로펜탄], 헥사하이드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,1'-펜탈렌]을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 트리사이클릭 고리 시스템은, 상술한 바이사이클릭 시스템이, 알리사이클릭 고리 또는 방향족 고리일 수 있는 제 3 고리와 추가로 고리가 형성되는 시스템이다. 트리사이클릭 고리 시스템은, 바이사이클릭 고리의 두 개의 인접하지 않은 탄소 원자가 결합 또는 알킬렌 다리를 통해 연결된 바이사이클릭 고리 시스템을 통해 또한 예시된다. 트리사이클릭 고리 시스템의 예는, 트리시클로[3.3.1.03.7]노난과 트리시클로[3.3.1.13.7]데칸 (아다만탄)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 "카보사이클(carbocycle)"이라는 용어는, 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 아릴을 포함하는 탄소 원자로 이루어진 사이클릭 시스템을 의미한다.
시클로알킬 또는 카보사이클릭 기(group)가 치환되면, 이들은, 옥소, 할로겐, 시아노, C1 -6 알킬, 퍼할로알킬, R11aO-, (알킬)S(=O)2-, (알킬)C(=O)-, (알킬)OC(=O)-, (알킬)C(=O)O-, R11(H)NC(=O)-, R11(알킬)NC(=O)-, (알킬)C(=O)N(H)-, R11(H)N-, R11(알킬)N-, R11(H)NC(=O)N(H)-, 및 R11(알킬)NC(=O)N(H)-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고; R11은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고; R11a는 수소, 알킬, 퍼할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"아릴"이라는 용어는, 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 탄화수소 고리 시스템을 나타낸다. 아릴 기의 예는, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐 등을 포함한다. 아릴 기는 또한 테트라하이드로-나프탈렌과 같은 부분 포화 바이사이클릭 및 트리사이클릭 방향족 탄화수소를 포함한다.
아릴 기가 치환되면, 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1 -6 알킬, 퍼할로알킬, 알킬-O-, 퍼할로알킬-O-, 알킬(알킬)N-, 알킬(H)N-, H2N-, 알킬-S(=O)2-, 알킬-C(=O)(알킬)N-, 알킬-C(=O)N(H)-, 알킬(알킬)NC(=O)-, 알킬(H)NC(=O)-, H2NC(=O)-, 알킬(알킬)NS(=O)2-, 알킬(H)NS(=O)2-, 및 H2NS(=O)2-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
"헤테로아릴"이라는 용어는, O, N, 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖고 나머지 고리 원자는 탄소인 (다른 표시가 없으면 적절한 수소 원자를 갖는) 5 내지 14 원자의 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 고리 시스템을 나타내고, 고리 시스템에서 적어도 하나의 고리는 방향족이다. 헤테로아릴 기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시예에서, 헤테로아릴 기의 각 고리의 0, 1, 2, 3, 또는 4 원자는 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로 아릴 기의 예는, 피리딜, 1-옥소-피리딜, 퓨라닐, 티에닐, 피롤일, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 퀴놀리닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 이소퀴놀리닐, 벤조옥사졸릴, 벤조퓨라닐, 인돌리지닐, 이미다조피리딜, 테트라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 인돌릴, 아자인돌릴, 이미다조피리딜, 퀴나졸리닐, 퓨리닐, 피롤로[2,3]피리미디닐, 피라졸로[3,4]피리미디닐, 및 벤조(b)티에닐, 2,3-티아디아졸릴, 1H-피라졸로[5,1-c]-1,2,4-트리아졸릴, 피롤로[3,4-d]-1,2,3-트리아졸릴, 시클로펜타트리아졸릴, 3H-피롤로[3,4-c]-이소옥사졸릴, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일, 2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일, 2,3-디하이드로-벤조퓨란-4-일, 2,3-디하이드로-벤조퓨란-6-일, 2,3-디하이드로-벤조퓨란-6-일, 2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일, 2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일, 2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일, 2,3-디하이드로-1H-인돌-7-일, 벤조[1,3]디옥솔-4-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 2,3-디하이드로벤조티엔-4-일, 2-옥소인돌린-5-일 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
헤테로아릴 기가 치환되면, 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1 -6 알킬, 퍼할로알킬, 알킬-O-, 퍼할로알킬-O-, 알킬(알킬)N-, 알킬(H)N-, H2N-, 알킬-S(=O)2-, 알킬-C(=O)(알킬)N-, 알킬-C(=O)N(H)-, 알킬(알킬)NC(=O)-, 알킬(H)NC(=O)-, H2NC(=O)-, 알킬(알킬)NS(=O)2-, 알킬(H)NS(=O)2-, 및 H2NS(=O)2-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
본 명세서에 사용된 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"이라는 용어는 '시클로알킬' 기를 의미하고, 여기서, 탄소 원자 중 하나 이상은 -O-, -S-, -S(O2)-, -S(O)-, -N(Rm)-, -Si(Rm)Rn-으로 대체되고, Rm과 Rn은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다. 헤테로사이클은, 헤테로사이클 내에 함유된 임의의 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 모(母) 분자 부분에 연결될 수 있다. 모노사이클릭 헤테로사이클의 예는, 아제티디닐, 아제파닐, 아지리디닐, 디아제파닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥소라닐, 1,3-디티오라닐, 1,3-디티아닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 이소옥사졸리닐, 이소옥사졸리디닐, 모폴리닐, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐. 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티에닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티오모폴리닐, 1.1-디옥시도티오모폴리닐 (티오모폴린 설폰), 티오피라닐, 및 트리티아닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바이사이클릭 헤테로사이클의 예는, 1,3-벤조디옥솔릴, 1,3-벤조디티올릴, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, 2,3-디하이드로-1-벤조퓨라닐, 2,3-디하이드로-1-벤조티에닐, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴, 및 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 헤테로사이클이라는 용어는, 아자바이시클로[3.2.1]옥탄, 아자바이시클로[3.3.1]노난 등과 같은 다리 걸친 헤테로사이클릭 시스템을 또한 포함한다.
헤테로사이클릭 기는, 치환시, 고리 탄소 원자 또는 고리 헤테로 원자 상에 치환될 수 있다. 예를 들어, 할로겐, 니트로, 시아노, 옥소, C1 -6 알킬, 퍼할로알킬, R11aO-, (알킬)OC(=O)-, (알킬)C(=O)O-, R11(H)NC(=O)-, R11(알킬)NC(=O)-, (알킬)C(=O)N(H)-, R11(H)N-, R11(알킬)N-, R11(H)NC(=O)N(H)-, 및 R11(알킬)NC(=O)N(H)-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 고리 탄소 상에 치환되고; R11은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고; R11a는 수소, 알킬, 퍼할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
헤테로사이클릭 기가 고리 질소 상에 치환되면, C1 -6 알킬, (알킬)SO2-, (알킬)C(=O)-, (알킬)OC(=O)-, R11(H)NC(=O)-, 및 R11(알킬)NC(=O)-로부터 선택된 치환기로 치환되고; R11은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고; R11a는 수소, 알킬, 퍼할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
모 작용기가 "옥소" 기로 치환되면, 이것은 2가 산소(=O)가 모 작용기의 탄소 원자에 부착되게 되는 것을 의미한다. 예를 들어, CH2 기가 옥소 치환기로 치환되면, 모 CH2 기는 카르보닐(C=O) 기가 되고; 그래서, 시클로헥산 상에 치환된 옥소는, 예를 들어, 시클로헥사논을 형성한다.
"고리가 형성된(annulated)"이라는 용어는, 고려 중인 고리 시스템이 사이클릭 시스템의 탄소 원자에서 또는 스피로 또는 융합 고리 시스템의 경우에서와 같이 사이클릭 시스템의 결합을 통해 다른 고리와 고리가 형성되는 것을 의미한다.
"다리 걸친(bridged)"이라는 용어는, 고려 중인 고리 시스템이 두 개의 인접하지 않은 고리 원자를 결합하는 1 내지 4개의 메틸렌 단위를 갖는 알킬렌 다리를 함유하는 것을 의미한다.
특정 실시예에서, 본 발명은, 화합물, 그 입체 이성질체, 라세미 화합물(racemate), 상술한 바와 같이 약제학적으로 허용 가능한 그 염을 제공하고, 일반식(I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
1. 디메틸 ((2S,2'S)-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(4,9b-디하이드로-3aH-티에노[3,2-c]크로멘-2,7-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일))디카바메이트 (화합물 1);
2. 디메틸 ((2S,2'S)-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일))디카바메이트 (화합물 2);
3. 디메틸 ((2S,2'S)-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디일)비스(4-클로로-1H-이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일))디카바메이트 (화합물 3);
4. 디메틸 ((2S,2'S)-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(나프토[1,2-d]티아졸-2,7-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일))디카바메이트 (화합물 4);
5. 디메틸 ((2S,2'S)-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(4,5-디하이드로나프토[1,2-b]티오펜-2,7-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일))디카바메이트 (화합물 5);
6. 디메틸 ((2S,2'S)-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(3-클로로-4,5-디하이드로나프토[1,2-b]티오펜-2,7-디일)비스(4-클로로-1H-이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일))디카바메이트 (화합물 6);
7. 디메틸 ((2S,2'S)-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(나프토[1,2-b]티오펜-2,7-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일))디카바메이트 (화합물 7);
8. 디메틸 ((2S,2'S)-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]시클로헵타[1,2-b]티오펜-2,8-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일))디카바메이트 (화합물 8);
9. 디메틸 ((2S,2'S)-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]시클로헵타[1,2-b]티오펜-2,8-디일)비스(4-클로로-1H-이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일))디카바메이트 (화합물 9);
10. 디메틸 ((2S,2'S)-((1R,1'R,3S,3'S,4S,4'S)-3,3'-(5,5'-(나프토[1,2-b]티오펜-2,7-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3,2-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일))디카바메이트 (화합물 10); 및
11. 메틸 ((S)-1-((S)-2-(5-(2-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-(메톡시카르보닐)아미노-3-메틸부타노일)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-일)-1H-이미다졸-5-일)나프토[1,2-b]티오펜-7-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트 (화합물 11).
본 발명의 일 실시예에 따라, 모든 기호가 앞에서 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물은 아래 도식과 예에서 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 대표적인 절차가 아래 도시되어 있지만, 앞에 기재된 바와 같은 식(I)의 화합물에 도달하는, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
(도식 1)
Figure pct00008
브롬과 같은 할로겐화제(halogenating agent)를 사용하는 1의 할로겐화(EP 1650202에 기술된 방법에 따라 합성)는 2의 형성에 이르게 하고, 이는 스틸레 결합(Stille coupling)하여 화합물(3)을 생성한다. 대안적으로, 1의 직접적인 프리델 크라프츠 아실화(Friedel Crafts acylation)는 3의 형성에 이르게 한다. NBS, NCS, NIS, 브롬, 및 요오드와 같은 할로겐화제를 사용하는 3의 할로겐화는 4(X = 할로겐)의 합성에 이르게 하고, 이는 Boc-L-프롤린을 사용하는 O-알킬화를 거쳐서, 도식 1에 도시된 바와 같이 5의 형성에 이르게 한다. 톨루엔, 자일렌, 또는 1,4-디옥산 용매의 아세트산 암모늄와 같은 시약을 사용하는 5의 고리화(cyclization)는 6의 형성에 이르게 한다. 이렇게 얻어진 중간체(6)는 산성 조건 하에 탈보호되고, 이렇게 얻어진 아민은 식(I)의 화합물을 생성하기 위해 종래 기술에 공지되어 있는 방법을 사용하여 (S)-2-[(메톡시카르보닐)-아미노]-3-메틸부탄산과 같은 산과 결합된다.
(도식 2)
Figure pct00009
티오펜 트리사이클을 함유하는 일반식(I)의 화합물을 합성하기 위한 대안적인 방법은 도식 2에 예시되어 있고, 7과 같은 벤조 융합 사이클릭 케톤으로부터 출발한 다음, 빌스마이어-학크 반응(Vilsmeier-Haack reaction)에 의해 이를 클로로 비닐 알데히드(8)로 변환한다. 머캅토아세톤을 이용한 8의 염기 매개 고리화(base mediated cyclisation)는 9와 같은 트리사이클을 생성하고, 이는 프리델 크라프츠 아실화를 통해 디아세틸 트리사이클(10)을 제공한다. 일 단계에서 아세틸 기의 알파 할로겐화 또는 하이드록시화에 이은 보호는 중간체(11)(Z는 Br, I, Cl, OTs, OMs와 같은 이탈기를 나타냄)를 제공하고, 이는, 도식 1에 도시된 바와 같이 O-알킬화, 고리화, 방향족화(방향족 트리사이클의 경우), 및 펩티드 결합의 순서에 의해 일반식(I)의 화합물로 추가 변환된다.
(도식 3)
Figure pct00010
트리사이클의 중간 고리에 산소 원자를 결합하기 위해, 출발 물질은 브로모벤조 융합 피라논(pyranone) 또는 옥세파논(oxepanone)(12)으로, 이는 빌스마이어-헥크 반응에 의해 클로로 비닐 알데히드(13)로 변환된다. 머캅토아세톤을 이용한 13의 염기 매개 고리화는 14와 같은 트리사이클을 제공한다. 이러한 중간체 상에서 스틸레 반응은 디아세틸 트리사이클(15)을 제공한다. 일 단계에서 아세틸 기의 알파 할로겐화 또는 하이드록시화에 이은 보호는 중간체(16)(Z는 Br, I, Cl, OTs, OMs와 같은 이탈기를 나타냄)를 제공하고, 이는, 도식 1에 도시된 바와 같이 O-알킬화, 고리화, 및 펩티드 결합의 순서에 의해 일반식(I)의 화합물로 변환된다.
본 발명의 중간체와 화합물은, 예를 들어, 순수한 형태로, 예를 들어, 진공에서 용매를 증류하여 제거하고 펜탄, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세트산 에틸, 아세톤 또는 그 조합과 같은 적절한 용매로부터 얻어진 잔류물을 재결정화하거나, 또는 디클로로메탄, 아세트산 에틸, 헥산, 메탄올, 아세톤, 및 그 조합과 같은 용리액(eluent)을 사용하여 알루미나 또는 실리카겔과 같은 적절한 지지 재료 상에서 컬럼 크로마토그래피(예를 들어, 플래시 크로마토그래피)와 같은 정제 방법 중 하나의 방법을 거치게 하여, 본래 알려진 방식으로 얻어진다. 예비 HPLC 방법은 또한 여기에 설명된 분자의 정제를 위해 사용된다.
식(I)의 화합물의 염은, 적절한 용매, 예를 들어, 염소화 탄화수소(염화 메틸렌 또는 클로로포름과 같은) 또는 저 분자량의 지방족 알코올(예를 들어, 에탄올 또는 이소프로판올)에 화합물을 용해시킨 다음, 예를 들어, Berge S. M. 등의 "Pharmaceutical Salts, a review articl, Journal of Pharmaceutical Sciences, 제 66권, 1~19 페이지 (1977)" 및 P. H. Einrich Stahl과 Camille G. wermuth의 "Handbook of Pharmaceutical Salts - Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH (2002)"에 기술된 바와 같이, 원하는 산 또는 염기로 처리되어 얻어진다. 적절한 염의 목록은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 제 18판, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445, 및 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2~19 (1977)에서 또한 발견될 수 있다. 예를 들어, 이들 염은 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨 또는 칼륨), 알칼리 토금속(예를 들어, 칼슘), 또는 암모늄염의 염일 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그 조성물은, 무기산(염산, 브롬화수소산, 과염소산, 질산, 티오시안산, 황산, 및 인산과 같은) 및 유기산{포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루빈산(pyruvic acid), 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 및 푸마르산과 같은}과의 반응, 또는 무기 염기(수산화 나트륨, 수산화 칼륨과 같은)와의 반응으로 형성된, 약제학적으로 허용 가능한 산-첨가, 염기 중화 또는 첨가 염으로 잠재적으로 투여될 수 있다. 염기로의 변환은 염기 화합물을 적어도 화학량론적인 양의 적절한 산으로 처리하여 이루어진다. 전형적으로, 유리 염기는 디에틸 에테르, 아세트산 에틸, 클로로포름, 에탄올, 메탄올 등과 같은 비활성 유기 용매에 용해되고, 산은 유사한 용매에 첨가된다. 혼합물은 적절한 온도에서 유지된다 (예를 들어, 0℃ 내지 50℃). 생성된 염은 동시에 침전하거나 또는 극성이 더 적은 용매로 용액에서 나올 수 있다.
본 발명의 식(I)의 화합물의 입체 이성질체는, 광학 활성 아민, 산 또는 착물 형성제를 사용하는 라세미 화합물의 분해 또는 입체 특이적 합성과, 분별 결정화 또는 컬럼 크로마토그래피에 의한 부분 입체 이성질체 염/착물을 분리하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물, 그 토토머 형태, 그 입체 이성질체, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 적절한 약과의 그 조합, 및 이들 물질을 함유하는 약제 조성물은 이들 물질이 HCV의 다중 유전자형에 대해 높은 효능으로 억제 작용을 나타내기 때문에 더 넓은 활성 범위를 나타내었다.
본 발명의 화합물, 그 토토머 형태, 그 입체 이성질체, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 적절한 약과의 그 조합, 및 이들 물질을 함유하는 약제 조성물은 인간의 간 마이크로솜에서 우수한 안정성을 입증하였고 향상된 간 농도 및 높은 간 대(對) 혈장 비로 임상 전의 종(preclinical species)에서 우수한 경구 생체 이용성을 보여주었다.
본 발명의 화합물은 아래 제시된 합성 도식을 사용하여 제조되었다:
화합물 1 내지 3은 도식 I에 예시된 경로를 따라 제조되었다:
Figure pct00011
(도식 I)
화합물 4는 도식 II에 예시된 경로를 따라 제조되었다:
Figure pct00012
(도식 II)
화합물 5 내지 9는 도식 III에 예시된 경로를 따라 제조되었다:
Figure pct00013
(도식 III)
화합물 10은 도식 IV에 예시된 경로를 따라 제조되었다:
Figure pct00014
(도식 IV)
화합물 11은 도식 V에 예시된 경로를 따라 제조되었다:
Figure pct00015
(도식 V)
본 발명의 추가 실시예는, 임의의 단일 화합물, 토토머, 또는 그 이성질체, 본 명세서에 기술된 둘 이상의 화합물의 조합, 토토머, 또는 그 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염 또는 염들을, 약제학적으로 허용 가능한 캐리어(carrier) 또는 부형제(excipient)와 함께 포함하는 약제 조성물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시예는, 임의의 단일 화합물, 토토머, 또는 그 이성질체, 본 명세서에 기술된 둘 이상의 화합물의 조합, 토토머, 또는 그 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염 또는 염들을, 종래 기술에 알려진 하나 이상의 약제와 결합하여, 약제학적으로 허용 가능한 캐리어 또는 부형제와 함께 포함하는 약제 조성물이다.
약제학적으로 허용 가능한 캐리어(또는 부형제)는, 본 발명의 화합물에 화학적으로 비활성인 것이고, 사용 조건 하에 유해한 부작용 또는 독성을 갖지 않는 것임이 바람직하다. 이러한 약제학적으로 허용 가능한 캐리어는 염수(saline)(예를 들어, 0.9% 염수), 크레모포(Cremophor) EL(미주리 주, 세인트 루이스의 시그마 케미컬 컴퍼니로부터 구입 가능한 피마자유와 에틸렌 산화물의 유도체)(예를 들어, 5% Cremophor EL/5% 에탄올/90% 염수, 10% Cremophor EL/90% 염수, 또는 50% Cremophor EL/50% 에탄올), 프로필렌 글리콜(예를 들어, 40% 프로필렌 글리콜/10% 에탄올/50% 물), 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, 40% PEG 400/60% 염수), 및 알코올(예를 들어, 40% 에탄올/60% 물)을 포함하는 것이 바람직하다. 바람직한 약제 캐리어는 PEG 400과 같은 폴리에틸렌 글리콜과, 특히, 40% PEG 400과 60% 물 또는 염수를 포함하는 조성물이다. 캐리어의 선택은 선택된 특정 화합물뿐만 아니라, 조성물을 투여하기 위해 사용된 특정 방법에 의해 부분적으로 결정될 것이다. 따라서, 본 발명의 약제 조성물의 매우 다양한 적절한 제제(formulation)가 있다.
경구, 에어로졸, 비경구, 피하, 정맥내, 동맥내(intra-arterial), 근육내, 복막간(inter-peritoneal), 직장, 및 질 투여용 제제는 단지 예시적이고 결코 제한적이지 않다.
약제 조성물은 비경구적으로, 예를 들어, 정맥 내로, 동맥 내로, 피하로, 피부 내로, 척추 강내로(intra-thecally), 또는 근육 내로 투여될 수 있다. 그래서, 본 발명은, 수성 또는 비수성의 등장성 멸균 주사액(isotonic sterile injection solution)을 포함하는, 비경구 투여에 적합한 허용 가능한 캐리어에 용해되거나 부유된 본 발명의 화합물의 용액을 포함하는 비경구 투여용 조성물을 제공한다.
전체적으로, 비경구 조성물을 위한 효과적인 약제 캐리어에 대한 요건은 이 기술 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다. Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Company, Philadelphia, PA, Banker and Chalmers, eds., 238-250페이지(1982), 및 ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 제 4판, 622-630페이지(1986)를 참조한다. 이러한 조성물은, 산화방지제, 완충제, 세균 발육 저지제(bacteriostats), 및 의도된 수용체의 혈액과 제제가 등장성이 되도록 하는 용질을 함유하는 용액과, 서스펜션화제(suspending agent), 가용화제, 및 방부제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 서스펜션을 포함한다. 화합물은, 물, 염수, 수성 덱스트로오스, 및 관련 당 용액(sugar solution)을 포함하는 멸균액 또는 액체 혼합물과 같은 약제 캐리어, 에탄올, 이소프로판올(예를 들어, 국소 용도에서), 또는 헥사데실 알코올과 같은 알코올, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜, 디메틸설폭사이드, 2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-메탄올과 같은 글리세롤 케탈, 폴리(에틸렌글리콜) 400과 같은 에테르, 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 글리세리드, 또는 비누 또는 세제와 같은 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 첨가하거나 첨가하지 않은 아세틸화 지방산 글리세리드, 펙틴, 카르보머, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 또는 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 서스펜션화제, 또는 에멀션화제, 및 이와 다른 약제학적 보조제에 용해된 생리학적으로 허용 가능한 희석제로 투여될 수 있다.
비경구 제제에 유용한 오일은, 석유, 동물성, 식물성, 및 합성 오일을 포함한다. 이러한 제제에 유용한 오일의 특정한 예는, 땅콩, 콩, 참깨, 면실, 옥수수, 올리브, 바셀린, 및 광물성 오일을 포함한다. 비경구 제제에 사용하기 위한 적절한 지방산은, 올레산, 스테아르산, 및 이소스테아르산을 포함한다. 올레산 에틸과 이소프로필 미리스테이트는 적절한 지방산 에스테르의 예이다.
비경구 제제에 사용하기 위한 적절한 비누는, 지방 알칼리 금속, 암모늄, 및 트리에탄올아민 염을 포함하고, 적절한 세제는, (a) 예를 들어, 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드, 및 알킬 피리디늄 할라이드와 같은 양이온성 세제, (b) 예를 들어, 알킬, 아릴, 및 올레핀 설포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르, 및 모노글리세리드 설페이트, 및 설포숙시네이트와 같은 음이온성 세제, (c) 예를 들어, 지방 아민 산화물, 지방산 알칸올아미드, 및 폴리옥시에틸렌 폴리프로필렌 공중합체와 같은 비이온성 세제, (d) 예를 들어, 알킬-β-아미노프로피오네이트, 및 2-알킬-이미다졸린 4차 암모늄염과 같은 양쪽성 세제, 및 (e) 그 혼합물을 포함한다.
비경구 제제는 전형적으로 약 0.5 중량% 이하 내지 약 25 중량% 이상의 본 발명의 화합물, 토토머, 또는 그 이성질체, 또는 그 염을 용액에 함유할 것이다. 방부제와 완충제가 사용될 수 있다. 주사 부위에서 자극을 최소화하거나 제거하기 위해, 이러한 화합물은 약 12 내지 약 17의 친수성-친유성 평형(HLB)을 갖는 하나 이상의 비이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 이러한 제제에서 계면활성제의 양은 전형적으로 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 범위일 것이다. 적절한 계면활성제는, 모노올레산 소르비탄과 같은 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 및 프로필렌 글리콜과 프롤필렌 산화물의 축합에 의해 형성된, 소수성(hydrophobic) 염기와 에틸렌 산화물의 고 분자량 부가 생성물(adduct)을 포함한다. 비경구 제제는 앰플 및 바이얼(vial)과 같은 1회 투여량(unit-dose) 또는 다중 투여량(multi-dose) 밀봉 용기에 제공될 수 있고, 사용 바로 전에, 주사용 멸균액 부형제, 예를 들어, 물의 첨가만을 필요로 하는 동결 건조(냉동 건조) 조건에서 저장될 수 있다. 임시 주사액과 서스펜션은 멸균 분말, 과립, 및 정제로부터 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합한 제제는, (a) 물, 염수, 또는 오렌지 주스와 같은 희석제에 용해된, 유효량의 본 발명의 화합물, 토토머, 또는 그 이성질체, 또는 그 염과 같은 액체 용액; (b) 각각 미리 결정된 양의 본 발명의 화합물, 토토머, 또는 그 이성질체, 또는 그 염을, 고형물 또는 과립으로 함유하고 있는, 캡슐, 주머니(sachet), 정제, 마름모꼴 정제(lozenge), 및 트로키(troche); (c) 분말; (d) 적절한 액체의 서스펜션; 및 (e) 적절한 에멀션으로 이루어질 수 있다. 액체 제제는, 물 및 알코올과 같은 희석제, 예를 들어, 에탄올, 벤질 알코올, 및 폴리에틸렌 알코올을, 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제, 서스펜션화제, 또는 에멀션화제를 첨가하거나 첨가하지 않고, 포함할 수 있다. 캡슐 형태는, 예를 들어, 계면활성제, 윤활제, 및 비활성 충전제(락토오스, 수크로오스, 인산 칼슘, 및 옥수수 전분과 같은)를 함유하는 일반적인 경질- 또는 연질-껍질의 젤라틴 유형일 수 있다. 정제 형태는, 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산, 미정질 셀룰로오스, 아카시아, 젤라틴, 구아검, 콜로이드 이산화규소, 크로스카멜로스 나트륨(croscarmellose sodium), 활석(talc), 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 아연, 스테아르산, 및 다른 부형제, 착색제, 희석제, 완충제, 붕해제(disintegrating agent), 습윤제, 방부제, 방향제, 및 약제학적으로 화합성이 있는 부형제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 마름모꼴 정제 형태는, 향료(flavor)의 화합물 성분, 일반적으로, 수크로오스와 아카시아 또는 트라가칸트를 포함할 뿐만 아니라, 젤라틴과 글리세린, 또는 수크로오스와 아카시아, 에멀션, 젤 등과 같이, 본 발명의 화합물 외에, 이 기술 분야에 알려져 있는 이러한 부형제를 함유하는 비활성 베이스(base)에 본 발명의 화합물을 포함하는 사탕형 알약(pastilles)을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물, 토토머, 또는 그 이성질체, 또는 그 염은, 단독으로 또는 다른 적절한 성분과 함께, 흡입을 통해 투여될 에어로졸 제제로 만들어질 수 있다. 본 발명의 화합물, 토토머, 또는 그 이성질체, 또는 그 염은, 계면활성제 및 추진제와 함께 미세하게 분할된 형태로 공급되는 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물의 전형적인 백분율은 약 0.01 중량% 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 1 중량% 내지 약 10 중량%이다. 계면활성제는, 물론, 무독성이어야만 하고, 바람직하게는 추진제에서 용해성이 있어야만 한다. 이러한 계면활성제의 대표적인 것은, 지방족 다가 알코올 또는 그 고리형 무수물과 함께, 카프로산, 옥탄산, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 올레스테릭산(olesteric acid), 및 올레산과 같이 6 내지 22개의 탄소 원자를 함유하는 지방산의 에스테르 또는 부분 에스테르이다. 혼합 또는 천연 글리세리드와 같은 혼합 에스테르가 채택될 수 있다. 계면활성제는 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량%의 조성물, 바람직하게는 약 0.25 중량% 내지 약 5 중량%의 조성물로 구성될 수 있다. 조성물의 나머지는 일반적으로 추진제이다. 비강내 전달을 위해, 예를 들어, 레시틴과 같은 캐리어가 또한 원하는 대로 포함될 수 있다. 이러한 에어로졸 제제는, 디클로로디플루오로메탄, 프로판, 질소 등과 같은 허용 가능한 가압 추진제 안에 넣어질 수 있다. 이들은 분무기(nebulizer 또는 atomizer)와 같은 것에서, 비가압 제조를 위한 약제(pharmaceuticals)로 또한 제제화될 수 있다. 이러한 분무 제제는 점막을 분무하기 위해 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물, 토토머, 또는 그 이성질체, 또는 그 염은, 에멀션화 베이스 또는 수용성 베이스와 같은 다양한 베이스와 혼합하여, 좌약으로 만들어질 수 있다. 질에 투여하기 적합한 제제는, 화합물 성분 외에, 이 기술 분야에서 적절할 것으로 알려진 이러한 캐리어를 함유하는 페서리(pessary), 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 거품(foam), 또는 분무 제제로 제공될 수 있다.
약제 제제(pharmaceutical formulation)에서 화합물, 토토머, 또는 그 이성질체, 또는 그 염의 농도는, 예를 들어, 약 1 중량% 미만 내지 약 10 중량%, 20 중량% 내지 50 중량% 이상까지 변할 수 있고, 선택된 투여의 특정 방식에 따라, 일차적으로 유체 부피와 점성도에 따라 선택될 수 있다.
예를 들어, 정맥내 주입을 위한 전형적인 약제 조성물은, 250㎖의 멸균 링거액과, 100㎖의 본 발명의 적어도 하나의 화합물, 토토머, 또는 그 이성질체, 또는 그 염을 함유하도록 구성될 수 있다. 본 발명의 비경구적으로 투여 가능한 화합물을 제조하기 위한 실제 방법은 이 기술 분야의 당업자에게 알려지거나 명백할 것이고, 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Science (제 17판, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985)에 보다 상세하게 기술된다.
상술한 약제 조성물 외에, 본 발명의 화합물, 토토머, 또는 그 이성질체, 또는 그 염은 시클로덱스트린 포접 착물과 같은 포접 착물(inclusion complex), 또는 리포솜으로 제제화될 수 있는 것으로 이 기술 분야의 당업자에 의해 평가될 것이다. 리포솜은 본 발명의 화합물을 림프 조직 또는 암 간세포(cancerous hepatic cell)와 같은 특별한 조직으로 표적을 정하도록 작용할 수 있다. 리포솜은 또한 본 발명의 화합물의 반감기를 증가시키기 위해 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, Szoka 등의 Ann . Rev . Biophys . Bioeng ., 9, 467 (1980) 및 미국 특허 4235871, 4501728, 4837028, 및 5019369에 기술된 바와 같이, 리포솜을 제조하기 위해 많은 방법이 사용 가능하다.
본 발명의 화합물, 토토머, 또는 그 이성질체, 또는 그 염은 질병, 상태, 또는 질환을 치료하는데 충분한 투여량으로 투여될 수 있다. 이러한 투여량은 이 기술 분야에 알려져 있다 {예를 들어, Physicians' Desk Reference (2004) 참조}. 화합물은, 예를 들어, Wasserman 등의 Cancer, 36, 1258-1268 페이지 (1975) 및 Physicians's Desk Reference, 제 58판, Thomson PDR (2004)에 기술되어 있는 것과 같은 기술을 사용하여 투여될 수 있다.
적절한 투여량과 투여량 양생법(dosage regimen)은 이 기술 분야의 당업자에게 알려져 있는 종래의 범위 측정 기술(range-finding technique)에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 치료는 본 발명의 화합물의 최적 투여량 미만인 더 적은 투여량으로 시작된다. 이후, 환경 하에서 최적의 결과에 도달할 때까지 적은 증분만큼 투여량이 증가한다. 본 방법은, 개인 체중 1kg당 약 0.1㎍ 내지 약 50mg의 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 투여하는 단계를 수반할 수 있다. 70kg 환자에 대해서, 환자의 생리적 반응에 따라, 약 10㎍ 내지 약 200mg의 본 발명의 화합물의 투여가 더 일반적으로 사용될 것이다.
예를 통해, 그리고 본 발명을 제한하도록 의도하지 않으면서, 상술한 바와 같이 질병 또는 상태를 치료하거나 예방하는 방법을 위해 본 명세서에 기술된 약제 활성제(들)의 투여량은, 1일마다 피험자의 체중에 대해 약 0.001 내지 약 1 mg/kg, 예를 들어, 1일마다 피험자의 체중 1kg에 대해서, 약 0.001 mg, 0.002 mg, 0.005 mg, 0.010 mg, 0.015 mg, 0.020 mg, 0.025 mg, 0.050 mg, 0.075 mg, 0.1 mg, 0.15 mg, 0.2 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 또는 1 mg일 수 있다. 기술된 방법을 위해 본 명세서에 기술된 약제 활성제(들)의 투여량은, 1일마다 치료중인 피험자의 체중 1kg에 대해 약 1 내지 약 1000 mg, 예를 들어, 1일마다 체중 1kg에 대해서, 약 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 0.020 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 또는 1000 mg일 수 있다.
실시예에 따라, 본 발명은, 식(I)의 화합물 또는 그 염을 투여하는 단계를 포함하는, C형 간염 바이러스 감염증을 치료, 예방, 개선, 및/또는 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 HCV 1b 및 2a 유전자형에 대해 효과적이다. 본 발명의 화합물은 HCV의 다중 유전자형을 억제할 수 있음이 또한 이해되어야 한다. 그래서, 본 발명의 일 실시예에 따라, 본 발명의 화합물은 HCV의 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 및 5a 유전자형에 대해 활성이다.
"치료하다", "예방하다", "개선하다", 및 "억제하다"라는 용어뿐만 아니라, 이로부터 파생된 단어는, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 반드시 100% 또는 완전한 치료, 예방, 개선, 또는 억제를 의미하지는 않는다. 오히려, 이 기술 분야의 당업자가 잠재적인 이득 또는 치료 효과를 갖는 것으로 인식하는 다양한 정도의 치료, 예방, 개선, 및 억제가 존재한다. 이러한 점에서, 본 발명의 방법은, 포유류 질환의 임의의 수준의 치료, 예방, 개선, 또는 억제의 임의의 양을 제공할 수 있다. 예를 들어, 증상 또는 그 상태를 포함하는 질환은, 예를 들어, 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 또는 10% 감소할 수 있다. 또한, 본 발명의 방법에 의해 제공된 치료, 예방, 개선, 또는 억제는, 질환의 하나 이상의 상태 또는 증상의 치료, 예방, 개선, 또는 억제를 포함할 수 있다. 또한, 본 명세서의 목적을 위해, "치료", "예방", "개선", 또는 "억제"는 질환, 또는 질환의 증상 또는 상태를 지연시키는 것을 포함할 수 있다.
본 발명에 따라, 피험자라는 용어는, "동물"을 포함하고, 이는 다시 생쥐와 같은 설취목(order Rodentia), 토끼와 같은 토끼목(order Lagomorpha)을 제한 없이 포함한다. 포유류는 고양잇과 동물(고양이)과 개속 동물(개)을 포함하는 육식류목(order Carnivora)인 것이 바람직하다. 포유류는 소속 동물(젖소)과 멧돼지과 동물(돼지)을 포함하는 우제류목(order Artiodactyla) 또는 말과 동물(말)을 포함하는 기제류목(order Perissodactyla)인 것이 더 바람직하다. 포유류는 영장류, 세보이드(Ceboid), 또는 시모이드(Simoid)(원숭이) 목 또는 유인원류목(order Anthropoids)(인간과 유인원)인 것이 가장 바람직하다. 특히 바람직한 포유류는 인간이다.
"바이러스 감염"이라는 용어는, 세포 또는 조직 안으로 바이러스의 도입, 예를 들어, C형 간염 바이러스(HCV)를 나타낸다. 일반적으로, 바이러스의 도입은 복제와 또한 연관이 있다. 바이러스 감염은, 예를 들어, 효소 면역검정을 사용하여 혈액과 같은 생리학적 유체의 샘플에서 바이러스 항체 역가를 측정하여 결정될 수 있다. 다른 적절한 진단 방법은, RT-PCR, 직접 혼성 포획 분석(direct hybrid capture assay), 핵산 염기서열 기반 증폭(nucleic acid sequence based amplification) 등과 같은 분자 기반 기술을 포함한다. 바이러스는 기관, 예를 들어, 간을 감염시키고, 질병, 예를 들어, 간염, 간경변, 만성 간 질병, 및 간세포암을 일으킬 수 있다.
"면역 조절자"라는 용어는, 피험자의 체액 또는 세포 면역계의 작용을 변화시키도록 정해진 임의의 물질을 나타낸다. 이러한 면역 조절자는, 비만 세포 매개 염증의 억제제, 인터페론, 인터류킨(interleukin), 프로스타글란딘(prostaglandin), 스테로이드, 코르티코-스테로이드, 집락 자극 인자(colony-stimulating factor), 화학 주성 인자(chemotactic factor) 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 단일의 활성 약제로 투여되거나, C형 간염 감염 또는 HCV 감염과 연관된 증상을 치료 또는 예방하기 위한 하나 이상의 약품과 함께 사용될 수 있는 것으로 추가 평가될 것이다. 본 발명의 화합물과 함께 또는 화합물들과 함께 투여될 다른 약품은, 직접 또는 간접 메커니즘을 통해 HCV 바이러스 복제를 억제하는 HCV 감염에 의해 일어난 질병에 대한 요법을 포함한다. 이러한 약품은, 숙주 면역 조절자{예를 들어, 인터페론-알파, 페길화 인터페론-알파, 컨센서스 인터페론(consensus interferon), 인터페론-베타, 인터페론-감마, CpG 올리고뉴클레오티드 등}; 이노신 1인산염 탈수소효소(inosine monophosphate dehydrogenase)와 같이 숙주 세포 기능을 억제하는 항바이러스 화합물{예를 들어, 리바비린(ribavirin) 등}; 면역 기능을 조절하는 사이토카인(cytokine)(예를 들어, 인터류킨 2, 인터류킨 6, 및 인터류킨 12); 타입 1 보조 T 세포 응답의 발생을 향상시키는 화합물; 간섭 RNA; 앤티-센스 RNA; HCV에 대한 HCV 항원들 또는 항원 보조 조합(adjuvant combination)을 포함하는 백신; HCV 바이러스성 복제의 내부 리보솜 유입점(internal ribosome entry site)(IRES) 개시 번역 단계를 억제하여 바이러스성 단백질 합성을 차단하거나, 예를 들어, HCV P7 등과 같은 막 단백질의 비로포린(viroporin) 족을 대상으로 하는 약품으로 바이러스성 입자 성숙과 방출을 차단하기 위해 숙주 세포 성분과 상호 작용하는 약품; 및 바이러스성 복제에 연루된 바이러스 유전자의 기타 단백질을 표적으로 하여 HCV의 복제를 억제하고/억제하거나, NS3/NS4A 프로테아제, NS3 헬리카제(helicase), NS5B 폴리메라아제(polymerase), NS4A 단백질, 및 NS5A 단백질과 같은 다른 바이러스성 표적의 기능을 방해하는 임의의 약품 또는 약품의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 실시예에 따라, 본 발명의 약제 조성물은, 헬리카제, 폴리메라아제, 메탈로프로테아제(metalloprotease), NS4A 단백질, NS5A 단백질, 및 내부 리보솜 유입점(IRES)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 HCV 수명 주기에서 다른 표적의 억제제(들)를 더 포함할 수 있다.
이에 따라, 본 발명의 일 실시예는, 숙주 면역 조절자와 제 2 또는 그 이상의 항바이러스제, 또는 그 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 약품을, 본 발명의 치료 유효량의 화합물 또는 화합물의 조합, 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염과 함께, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 공동 투여하는 단계를 포함하는, RNA 함유 바이러스에 의해 일어난 감염을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다. 숙주 면역 조절자의 예는, 인터페론-알파, 페길화 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마, 사이토카인, 백신, 및 항원과 보조제를 포함하는 백신이지만, 이에 제한되지 않고, 상기 제 2 항바이러스제는 바이러스성 복제와 연관된 숙주 세포 기능을 억제하거나, 또는 바이러스성 유전자의 단백질을 표적으로 하여, HCV의 복제를 억제한다.
본 발명의 추가 실시예는, 간경변과 간의 염증을 포함하는 HCV 감염의 증상을 치료 또는 완화하는 약품 또는 약품의 조합을, 본 발명의 치료 유효량의 화합물 또는 화합물의 조합, 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염과 함께, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 공동 투여하는 단계를 포함하는, RNA 함유 바이러스에 의해 일어난 감염을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 실시예는, B형 간염 (HBV) 감염에 의해 일어난 질병에 대해 환자를 치료하는 하나 이상의 약품을, 본 발명의 치료 유효량의 화합물 또는 화합물의 조합, 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염과 함께, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 공동 투여하는 단계를 포함하는, RNA 함유 바이러스에 의해 일어난 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. B형 간염 (HBV) 감염에 의해 일어난 질병에 대해 환자를 치료하는 약품은, 예를 들어, L-디옥시타이미딘, 아데포비어(adefovir), 라미부딘(lamivudine) 또는 테노포비어(tenofovir), 또는 그 임의의 조합일 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 추가 실시예는, 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV) 감염에 의해 일어난 질병에 대해 환자를 치료하는 하나 이상의 약품을, 본 발명의 치료 유효량의 화합물 또는 화합물의 조합, 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염과 함께, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 공동 투여하는 단계를 포함하는, RNA 함유 바이러스에 의해 일어난 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV) 감염에 의해 일어난 질병에 대해 환자를 치료하는 약품은, 리토나비어(ritonavir), 로피나비어(lopinavir), 인디나비어(indinavir), 넬프마비어(nelfmavir), 사퀴나비어(saquinavir), 암프레나비어(amprenavir), 아타자나비어(atazanavir), 티프라나비어(tipranavir), TMC-114, 포삼프레나비어(fosamprenavir), 지도부딘(zidovudine), 라미부딘(lamivudine), 디다노신(didanosine), 스타부딘(stavudine), 테노포비어(tenofovir), 잘시타빈(zalcitabine), 아바카비어(abacavir), 에파비렌즈(efavirenz), 네비라핀(nevirapine), 데라비어딘(delavirdine), TMC-125, L-870812, S-1360, 엔푸비어타이드(enfuvirtide)(T-20) 또는 T-1249, 또는 그 임의의 조합을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
상기 임의의 실시예에서 RNA 함유 바이러스의 예는 C형 간염 바이러스(HCV)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
환자는, C형 간염 바이러스와, 인간 면역 결핍 바이러스(HIV), A형 간염 바이러스(HAV), 및 B형 간염 바이러스(HBV)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 다른 바이러스에 동시 감염될 수 있는 것이 일어날 수 있다. 그래서, 본 발명에 따른 화합물을, HIV 억제제, HAV 억제제, 및 HBV 억제제 중 적어도 하나와 함께 공동 투여하여 이러한 동시 감염을 치료하기 위한 병용 요법(combination therapy)이 또한 생각된다.
또한, 본 발명은, 환자에게서 RNA 함유 바이러스, 특히, C형 간염 바이러스에 의해 일어난 감염을 치료하기 위한 약(medicament)을 제조하기 위해, 본 발명의 화합물 또는 화합물의 조합, 또는 치료적으로 허용 가능한 그 염, 및 숙주 면역 조절자와 제 2 또는 그 이상의 항바이러스제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 약품, 또는 그 조합을 사용하는 방법을 제공한다. 숙주 면역 조절자의 예는, 인터페론-알파, 페길화 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마, 사이토카인, 백신, 및 항원과 보조제를 포함하는 백신을 포함하지만, 이에 제한되지 않고, 상기 제 2 항바이러스제는 바이러스성 복제와 연관된 숙주 세포 기능을 억제하거나, 또는 바이러스성 유전자의 단백질을 표적으로 하여, HCV의 복제를 억제한다.
상기 또는 이와 다른 치료에 사용시, 본 발명의 화합물 또는 화합물의 조합은, 상기 본 명세서에 정의된 바와 같은 하나 이상의 약품과 함께, 순수한 형태로, 또는 이러한 형태가 존재하는 경우, 약제학적으로 허용 가능한 그 염으로 사용될 수 있다. 대안적으로, 치료제(therapeutic agent)의 이러한 조합은, 치료 유효량의 중요 화합물 또는 화합물의 조합, 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염을 함유하는 약제 조성물로, 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 약품, 및 약제학적으로 허용 가능한 캐리어와 함께, 투여될 수 있다. 이러한 약제 조성물은, RNA 함유 바이러스, 특히, C형 간염 바이러스(HCV)의 복제를 억제하기 위해, 상기 바이러스를 상기 약제 조성물과 접촉시켜, 사용될 수 있다. 또한, 이러한 조성물은 RNA 함유 바이러스, 특히, C형 간염 바이러스(HCV)에 의해 일어난 감염을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
그러므로, 본 발명의 다른 추가 실시예는, 본 발명의 화합물 또는 화합물의 조합 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염, 및 앞에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 약품을 포함하는 약제 조성물을, 약제학적으로 허용 가능한 캐리어와 함께, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, RNA 함유 바이러스, 특히, C형 간염 바이러스(HCV)에 의해 일어난 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
조합으로 투여시, 치료제는, 동시에 또는 미리 결정된 시간 기간 내에 제공되는 개별 조성물로 제제화되거나, 치료제는 단일 단위 제형(dosage form)으로 제공될 수 있다. 치료제는 동시에, 순차적으로, 또는 주기적으로 투여될 수 있다.
이러한 병용 요법에 사용하도록 의도된 항바이러스제는, 포유류에서 바이러스의 형성 및/또는 복제를 위해 필요한 숙주 또는 바이러스 메커니즘 중 하나를 방해하는 약품을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 포유류에서 바이러스의 형성 및/또는 복제를 억제하는데 효과적인 약품{화합물 또는 생물학제(biologicals)}을 포함한다. 이러한 약품은, 다른 항-HCV 약품; HIV 억제제; HAV 억제제; 및 HBV 억제제로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 투여될 다른 약품은, 본 발명의 화합물의 물질대사를 억제하는 것으로 예상되는 시토크롬 P450 모노옥시게나아제(cytochrome P450 monooxygenase) 억제제를 포함한다. 이에 따라, 시토크롬 P450 모노옥시게나아제는 본 발명의 화합물의 물질대사를 억제하는데 효과적인 양일 것이다. 따라서, CYP 억제제는, 본 발명의 화합물의 생체 이용성이 CYP 억제제의 부재시 생체 이용성과 비교해서 증가하도록 하는 양으로 투여된다.
명세서에 사용된 "실온"이라는 용어는, 명세서에 특정하게 기재된 경우를 제외하고, 명세서에 다르게 특정하게 기재되어 있지 않으면, 약 20℃ 내지 약 40℃ 범위의 임의의 온도를 나타낸다.
다르게 기재되어 있지 않으면, 본 명세서에서 아래 상세한 설명에 사용된 약어는 다음의 의미를 갖는다:
EDCI는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-디카르보디이미드를 의미하고; HATU는 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 의미하며; DIPEA는 디이소프로필 에틸아민을 의미하고; Boc는 부톡시카르보닐을 의미하고; DMF는 디메틸포름아미드를 의미하며; DMSO는 디메틸설폭사이드를 의미하고; NBS는 N-브로모숙신이미드를 의미하며; NCS는 N-클로로숙신이미드를 의미하며; NIS는 N-요오드숙신이미드를 의미하고; EtOAc는 아세트산 에틸을 의미하며; THF는 테트라하이드로퓨란을 의미하고; Tf는 트리플레이트를 의미하며; DCM은 디클로로메탄을 의미하고; Et3N은 트리에틸아민을 의미하며; MeOH는 메탄올을 의미하고; ACN은 아세토니트릴을 의미하며; Ts는 토실을 의미하고, Ms는 메실을 의미하며, RT는 실온을 의미하고; Ac는 아세틸을 의미하며; HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하고, TLC는 박층 크로마토그래피를 의미하며, PEG는 폴리에틸렌 글리콜을 의미하고; TFA는 트리플루오로아세트산을 의미하며; KF는 플루오르화 칼륨을 의미하고; DDQ는 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논을 의미한다.
다음 예는 본 발명을 추가 예시하도록 제공되므로, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로는 결코 해석되지 않아야 한다. 모든 1HNMR 스펙트럼은 표시된 용매에서 얻어지고, 화학적 이동(chemical shift)은 내부 표준인 테트라메틸실란(TMS)으로부터 다운필드에 δ 단위로 기록되며, 양성자간 커플링 상수(interproton coupling constant)는 헤르츠(Hz) 단위로 기록된다. 이성질체의 혼합물의 경우, 제공된 피크 값은 우세한 이성질체{회전 이성질체(rotamer)/토토머(tautomer)}에 대한 것이다.
본 발명은, 항바이러스성 화합물, 그 토토머 형태, 그 입체이성질체, 및 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 이러한 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제 조성물, 및 바이러스성 감염을 치료하는 방법을 제공하는 효과를 갖는다.
예 1: 디메틸((2S,2'S)-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(4,9b- 디하이드로 -3 aH - 티에노[3,2-c]크로멘 -2,7- 디일 ) 비스 (1H- 이미다졸 -5,2- 디일 )) 비스 ( 피롤리딘 -2,1-디일)) 비스 (3- 메틸 -1- 옥소부탄 -2,1- 디일 )) 디카바메이트 (화합물 1)의 합성
단계 1: 7-브로모-4-클로로-2H-크로멘-3-카브알데히드 (1a)
Figure pct00016
무수 디메틸포름아미드(8.18㎖, 106mmol)는 적하 깔때기(dropping funnel)가 달린 2-목 둥근 바닥 플라스크(two-necked round bottomed flask)에 넣어졌다. 플라스크를 아이스 배쓰(ice bath)에서 유지하여 POCl3(7.23㎖, 78mmol)가 플라스크에 첨가되고 첨가 완료 후, 아이스 배쓰가 제거되고 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 7-브로모크로만-4-온(16g, 71mmol)이 200㎖ 클로로포름에 용해되고 아이스 배쓰에서 유지된 플라스크에 천천히 가해지며, 첨가 완료 후, 아이스 배쓰가 제거되고 반응 혼합물은 60℃에서 밤새 교반되었다. 반응은 실온으로 되고 찬 얼음물이 반응에 가해지고 화합물은 클로로포름으로 추출되었다. 유기층은 10% NaHCO3 용액으로 세척되고 Na2SO4에 의해 건조되며 여과 및 농축되어 다음 단계를 위해 충분히 순수한 미정제 표제 화합물(crude title compound)(15.1g, 78%)을 얻었다. m/z 273.9 (M+).
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 10.16(s, 1H), 7.55(d, J = 8Hz, 1H), 7.23-7.20(m, 1H), 7.12-7.11(m, 1H), 5.03(s, 2H).
단계 2: 1-(7-브로모-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-일)에탄온 (1b)
Figure pct00017
0℃에서 250㎖ 메탄올의 메톡사이드 나트륨(sodium methoxide)(5.57g, 103mmol) 용액에, 머캅토아세톤(mercaptoacetone)(5.11g, 57mmol)이 조금씩 첨가되고, 15분 후, 7-브로모-4-클로로-2H-크로멘-3-카브알데히드(1a)(14g, 52mmol)가 교반하면서 조금씩 첨가되었다. 첨가 후, 아이스 배쓰가 제거되고 생성물은 점진적으로 황색 고형물로 침전하기 시작했다. 교반은 3시간 동안 더 계속되었고, 그 후 반응을 억제하기 위해 물이 첨가되고 진공 하에 메탄올이 제거되었다. 물의 첨가는 여과 및 건조된 황색 고형물(1b)(14.1g, 78%)로서 표제 화합물을 산출했다. m/z 308.9 (79Br) & 310.9 (81Br).
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.41(s, 1H), 7.25-7.22(m, 1H), 7.13-7.11(m, 2H), 5.27(s, 2H), 2.56(s, 3H).
단계 3: 1,1'-(4H-티에노[3,2-c]크로멘-2,7-디일)디에탄온 (1c)
Figure pct00018
300㎖ 무수 디옥산의 1-(7-브로모-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-일)에탄온 (1b)(14g, 45.3mmol) 용액은 45분 동안 질소 가스를 통과시켜 탈기되었다. 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난(16.35g, 45.3mmol)이 이것에 첨가된 다음, Pd(PPh3)4(4.19g, 3.62mmol)와 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가생성물(2.65g, 3.62mmol)이 첨가되고 용액은 90℃에서 밤새 가열되었다. 냉각 후, 디옥산의 부피가 감소되고, KF 포화 용액이 이것에 첨가되고 15분 동안 교반되었으며, 그 후 혼합물이 셀라이트(celite)의 패드를 통해 지나고 아세트산 에틸로 세척되었다. 결합된 여과액은 1시간 동안 4N HCl 용액과 교반되고 유기층은 Na2SO4에 의해 건조되고, 여과 및 농축되었다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 디아세틸 화합물(1c)(11.5g, 68%)을 얻었다. m/z 272.9 (M+H)+.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.60-7.58(m, 1H), 7.54-7.53(m, 1H), 7.47-7.45(m, 2H), 5.33(s, 2H), 2.60(s, 3H), 2.58(s, 3H).
단계 4: 1,1'-(4H-티에노[3,2-c]크로멘-2,7-디일)비스(2-브로모에탄온) (1d)의 합성
Figure pct00019
0℃에서 100㎖ DCM의 1,1'-(4H-티에노[3,2-c]크로멘-2,7-디일)디에탄온(1c)(7g, 25.7mmol) 용액에, 브롬(3.97㎖, 77mmol)이 한 방울씩 첨가되고 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 찬 얼음물에 가해지고 DCM 층이 나누어졌다. 다음으로, DCM 층은 포화 중탄산 나트륨 용액과 포화 브라인(brine) 용액으로 각각 세척되었다. 유기층은 무수 황산 나트륨에 의해 건조되고, 여과되며, 감압 하에 농축되어 황색 고형물(1d)로 1,1'-(4H-티에노[3,2-c]크로멘-2,7-디일)비스(2-브로모에탄온)(12g, 79%)을 제공하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.98(s, 1H), 7.72-7.56(m, 3H), 5.43-5.40(m, 2H), 4.97(s, 2H), 4.82(s, 2H).
단계 5: (S)-2-(2-(7-(2-(((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르보닐)옥시)아세틸)-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-일)-2-옥소에틸)-1-tert-부틸피롤리딘-1,2-디카르복시레이트 (1e)
Figure pct00020
실온에서 40㎖ 아세토니트릴의 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복시산(1d)(8.81g, 40.9mmol) 용액에, 후니그 염기(Hunig's base)(12.96㎖, 74.4 mmol) 다음에 1,1'-(4H-티에노[3,2-c]크로멘-2,7-디일)비스(2-브로모에탄온)(8g, 18.60mmol)이 첨가되고 50℃에서 4시간 동안 교반되었다. 용매의 부피가 감소되고 아세트산 에틸이 잔여 유기층에 첨가된 다음, 물과 브라인 용액으로 세척되었다. 유기층은 무수 황산 나트륨에 의해 건조되고 감압 하에 농축되어 끈적끈적한 오일(1e)로 생성물(7g, 54%)을 제공하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.53-7.42(m, 4H), 5.40-5.15(m, 2H), 4.44-4.15(m, 4H), 3.72-3.30(m, 6H), 2.35-2.20(m, 4H), 2.10-1.85(m, 4H), 1.45(s, 9H), 1.35(s, 9H).
단계 6: (2S,2'S)-디-tert-부틸 2,2'-(5,5'-(4H-티에노[3,2-c]크로멘-2,7-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-1-카르복시레이트) (1f)
Figure pct00021
500㎖ 톨루엔의 (S)-2-(2-(7-(2-(((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르보닐)옥시)아세틸)-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-일)-2-옥소에틸)-1-tert-부틸피롤리딘-1,2-디카르복시레이트(1e)(10g, 14.31mmol) 용액에, 아세트산 암모늄(22.06g, 286mmol)이 첨가되고 혼합물은 밤새 환류되었다. 톨루엔은 진공 하에 제거되고 반응 혼합물을 용해하기 위해 아세트산 에틸이 첨가되었다. 아세트산 에틸 층은 물과 브라인으로 세척되고, 무수 황산 나트륨에 의해 건조되며, 감압 하에 농축되어 미정제 생성물을 제공하고, 이는 다음으로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 순수한 화합물(1f)(6g, 64%)을 제공하였다. m/z 659.3 (M+H)+.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.23-7.02(m, 5H), 6.85-6.80(m, 1H), 5.23(s, 2H), 5.01-4.97(m, 2H), 3.52-3.43(m, 4H), 2.30-1.90(m, 8H), 1.50(s, 18H).
단계 7: 디메틸((2S,2'S)-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(4H-티에노[3,2-c]크로멘-2,7-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일))디카바메이트 (화합물 1)
Figure pct00022
50㎖ DCM의 (2S,2'S)-디-tert-부틸 2,2'-(5,5'-(4H-티에노[3,2-c]크로멘-2,7-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-1-카르복시레이트)(1f)(3g, 4.55mmol) 용액에, 10㎖ 트리플루오로아세트산이 실온에서 첨가되고 용액은 4시간 동안 교반되었다. 휘발성 물질(volatile)은 진공 하에 제거되고 얻어진 고형물은 디에틸 에테르로 세척되고 여과되어 탈보호 화합물(deprotected compound)의 TFA 염을 얻었다. 0℃에서 10㎖ 무수 DMF의 TFA 염에, DIPEA(3.98㎖, 22.77mmol)가 첨가되고 내용물은 10분 동안 교반되었으며, 그 후 (S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부탄산(1.84g, 10.47mmol)과 HATU(4.33g, 11.38mmol)가 첨가되고 반응 혼합물은 실온으로 데워지고 질소 대기 하에 밤새 교반되었다. 분쇄된 얼음이 반응 혼합물에 가해지고 형성된 침전물이 여과되며, 고형물은 물, n-펜탄으로 세척되고, 건조된 다음, EtOAc-MeOH를 용리액으로 갖는 콤비플래시 컬럼(Combiflash column) 상에서 정제되어 옅은 황색 고형물(2.28g, 65%)을 얻었다. m/z 773.6 (M+H)+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.58-7.55(m, 3H), 7.45-7.43(m, 1H), 7.30-7.28(d, J = 8 Hz, 2H), 5.38(s, 2H), 5.18-5.11(m, 2H), 4.13-4.09(m, 2H), 3.98-3.96(m, 2H), 3.82-3.65(m, 2H), 3.53(s, 6H), 2.37-2.33(m, 2H), 2.17-1.98(m, 8H), 0.91-0.82(m, 6H), 0.77-0.75(m, 6H).
예 2: 디메틸((2S,2'S)-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(4,5-디하이드로벤조[b] 티에노 [ 2,3-d]옥세핀 -2,8- 디일 ) 비스 (1H- 이미다졸 -5,2- 디일 )) 비스 ( 피롤리딘 -2,1- 디일 )) 비스 (3- 메틸 -1- 옥소부탄 -2,1- 디일 )) 디카바메이트 (화합물 2)의 합성
단계 1: 8-브로모-5-클로로-2,3-디하이드로벤조[b]옥세핀-4-카브알데히드 (2a)
Figure pct00023
는, 예 1의 단계 1에 기술된 유사 절차를 따라 8-브로모-3,4-디하이드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온으로부터 합성되었다. m/z 288.2 (M+H)+.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 10.35(s, 1H), 7.62(d, J = 8 Hz, 1H), 7.41-7.38(m, 1H), 7.31(d, J = 2 Hz, 1H), 4.52(t, J = 6 Hz, 2H), 2.62(t, J = 6 Hz, 2H).
단계 2: 1-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)에탄온 (2b)
Figure pct00024
은, 예 1의 단계 2에 기술된 유사 절차를 따라 8-브로모-5-클로로-2,3-디하이드로벤조[b]옥세핀-4-카브알데히드(2a)로부터 합성되었다. m/z 322.9 (79Br) & 324.9 (81Br).
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.62(d, J = 8 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.24-7.23(m, 1H), 7.21-7.19(m, 1H), 4.35(t, J = 5 Hz, 2H), 3.24(t, J = 5 Hz, 2H), 2.55(s, 3H).
단계 3: 1,1'-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디일)디에탄온 (2c)
Figure pct00025
은, 예 1의 단계 3에 기술된 유사 절차를 따라 1-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)에탄온과 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (2b)으로부터 합성되었다. m/z 287.0 (M+H)+
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.85(d, J = 8 Hz, 1H), 7.66-7.62(m, 2H), 7.52(s, 1H), 4.38(t, J = 5 Hz, 2H), 3.30(t, J = 5 Hz, 2H), 2.61(s, 3H), 2.58(s, 3H).
단계 4: 1,1'-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디일)비스(2,2-디브로모에탄온) (2d)
Figure pct00026
은, 예 1의 단계 4에 기술된 유사 절차를 따라 1,1'-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디일)디에탄온(2c)으로부터 합성되었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.91-7.78(m, 3H), 7.67-7.65(m, 1H), 6.64(s, 1H), 6.43(s, 1H), 4.45-4.41(m, 2H), 3.36-3.33(m, 2H).
단계 5: 1,1'-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디일)비스(2-브로모에탄온) (2e)
Figure pct00027
0℃에서 20㎖ THF의 1,1'-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디일)비스(2,2-디브로모에탄온)(2d)(0.65g, 1.08mmol) 교반 용액에, Et3N(0.45㎖, 3.24mmol)과 디에틸 포스파이트(diethyl phosphite)(0.42㎖, 3.24mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 점진적으로 실온으로 데워졌고 혼합물은 1시간 동안 교반되었다. 휘발성 물질은 감압 하에 제거되고 미정제 잔류물은 n-펜탄으로 세척되어 다음 단계에서 정제 없이 사용된 황색 고형물(2e)을 산출하였다(0.42g, 88%).
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.90-7.64(m, 4H), 4.43(s, 2H), 4.35(s, 2H), 4.30-4.10(m, 2H), 3.36-3.33(m, 2H).
단계 6: (S)-2-(2-(8-(2-(((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르보닐)옥시)아세틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-2-옥소에틸)-1-tert-부틸피롤리딘-1,2-디카르복시레이트 (2f)
Figure pct00028
는, 예 1의 단계 5에 기술된 유사 절차를 따라 1,1'-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디일)비스(2-브로모에탄온)과 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복시산(2e)으로부터 합성되었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.84-7.82(m, 1H), 7.65-7.50(m, 3H), 5.39-5.13(m, 4H), 4.50-4.10(m, 4H), 3.60-3.25(m, 6H), 2.40-1.91(m, 8H), 1.50(s, 9H), 1.45(s, 9H).
단계 7: (2S,2'S)-디-tert-부틸 2,2'-(5,5'-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-1-카르복시레이트) (2g)
Figure pct00029
는, 예 1의 단계 6에 기술된 유사 절차를 따라 (S)-2-(2-(8-(2-(((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르보닐)옥시)아세틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-2-옥소에틸)-1-tert-부틸피롤리딘-1,2-디카르복시레이트(2f)로부터 합성되었다. m/z 673.3 (M+H)+
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 12.00-11.92(m, 2H), 7.56-7.52(m, 2H), 7.44-7.28(m, 3H), 7.08(s, 1H), 4.81-4.73(m, 2H), 4.27-4.24(m, 2H), 3.52-3.50(m, 2H), 3.40-3.35(m, 2H), 3.16-3.15(m, 2H), 2.30-1.65(m, 8H), 1.33(s, 9H), 1.17(s, 9H).
단계 8: 디메틸-((2S,2'S)-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일))디카바메이트 (화합물 2)
Figure pct00030
는, 예 1의 단계 7에 기술된 유사 절차를 따라 (2S,2'S)-디-tert-부틸 2,2'-(5,5'-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-1-카르복시레이트)와 (S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부탄산으로부터 합성되었다. m/z 394.3 (M+2H)+2.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 12.10-11.84(m, 2H), 7.52-7.49(m, 2H), 7.40-7.34(m, 4H), 7.05(s, 2H), 5.06-5.01(m, 2H), 4.30-4.26(m, 2H), 4.06-4.02(m, 2H), 3.85-3.79(m, 4H), 3.55(s, 6H), 3.15-3.10(m, 2H), 2.20-1.90(m, 10H), 0.83-0.81(m, 12H).
예 3: 디메틸((2S,2'S)-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(4,5-디하이드로벤조[b] 티 에노[ 2,3-d]옥세핀 -2,8- 디일 ) 비스 (4- 클로로 -1H- 이미다졸 -5,2- 디일 )) 비스 ( 피롤리 딘-2,1- 디일 )) 비스 (3- 메틸 -1- 옥소부탄 -2,1- 디일 )) 디카바메이트 (화합물 3)의 합성
Figure pct00031
10㎖ DMF의 디메틸((2S,2'S)-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일))디카바메이트(화합물 2)(0.17g, 0.216mmol)의 교반 용액에, NCS(0.063g, 0.475mmol)가 첨가되고 반응 혼합물은 40℃에서 2시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 출발 물질의 완전한 반응 후, 반응 혼합물은 물에 부어지고, 수성 층이 아세트산 에틸로 추출되고, 무수 Na2SO4에 의해 건조되며, 감압 하에 농축되었다. 미정제 물질은 예비(preparative) HPLC에 의해 정제되어 원하는 생성물을 얻었다. m/z 855.4 (M+H)+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.71-7.67(m, 1H), 7.47-7.45(m, 1H), 7.42-7.40(m, 1H), 7.33-7.31(m, 2H), 7.25(s, 1H), 4.98-4.94(m, 2H), 4.33-4.31(m, 2H), 4.06-4.02(m, 2H), 3.79-3.77(m, 4H), 3.53(s, 6H), 3.24-3.21(m, 2H), 2.15-1.90(m, 10H), 0.88-0.82(m, 12H).
예 4: 디메틸((2S,2'S)-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-( 나프토[1,2-d]티아졸 -2,7-디일) 비스 (1H- 이미다졸 -5,2- 디일 )) 비스 ( 피롤리딘 -2,1- 디일 )) 비스 (3- 메틸 -1- 옥소 부탄-2,1- 디일 )) 디카바메이트 (화합물 4)의 합성
단계 1: 7-브로모-4,5-디하이드로나프토[1,2-d]티아졸-2-아민 (4a)
Figure pct00032
6-브로모-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온(3.5g, 15.55mmol), 티오우레아(thiourea)(3.55g, 46.6mmol), 및 요오드(4.34g, 17.10mmol)가 20㎖ 에탄올에 용해되고, 용액은 100℃에서 4시간 동안 가열되었다. 에탄올의 부피는 감소되고 고형 하이드로요오드화 아민 염(amine hydroiodide salt)은 여과되고 에테르로 세척되었다. 얻어진 고형물은 물에 용해되고 10% NaOH 용액으로 염기화되고 아세트산 에틸로 추출되었다. 아세트산 에틸 층은 Na2SO4에 의해 건조되고 농축되어 원하는 화합물(4a)(4.37g, 80%)을 얻었다. m/z 280.9(79Br) & 282.9(81Br) (M+H)+.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.54(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37(dd, J = 2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.32(d, J = 2 Hz, 1H), 5.05(br s, 2H), 3.03-2.99(m, 2H), 2.88-2.83(m, 2H).
단계 2: 2,7-디브로모-4,5-디하이드로나프토[1,2-d]티아졸 (4b)
Figure pct00033
25㎖ 아세토니트릴의 7-브로모-4,5-디하이드로나프토[1,2-d]티아졸-2-아민(4a)(1.4g, 4.98mmol) 용액에, tert-부틸 나이트라이트(butyl nitrite)(0.724㎖, 5.48mmol)와 구리(I) 브롬화물(0.786g, 5.48mmol)이 첨가되고 생성된 검정 용액은 50℃에서 30분 동안 교반되었다. 아세토니트릴의 부피는 진공 하에 감소하고 이에 물이 첨가되었다. 유기 물질은 아세트산 에틸로 추출되고 유기층은 건조 및 농축되어 갈색 고형물(4b)(1.7g, 99%)을 얻었다. m/z 345.7 (M+H)+.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.74(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.36(d, J = 2 Hz, 1H), 3.06-3.02(m, 2H), 3.00-2.95(m, 2H).
단계 3: 1,1'-(4,5-디하이드로나프토[1,2-d]티아졸-2,7-디일)디에탄온 (4c)
Figure pct00034
30㎖ 무수 디옥산의 2,7-디브로모-4,5-디하이드로나프토[1,2-d]티아졸(4b)(1.7g, 5.07mmol) 용액은 15분 동안 질소 가스를 통과시켜 탈기되었다. 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난(4.58g, 12.68mmol)이 이에 첨가된 다음, PdCl2(PPh3)2(0.36g, 0.51mmol)가 첨가되고, 용액은 90℃에서 밤새 가열되었다. 냉각 후, 디옥산의 부피가 감소되고 KF 포화 용액이 이에 첨가되고 15분 동안 교반된 후, 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 지나고 아세트산 에틸로 세척되었다. 결합된 여과액은 4N HCl 용액과 1시간 동안 교반되고 유기층이 건조 및 농축되며 잔류물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 디아세틸 화합물(4c)(1.37g, 73%)을 얻었다. m/z 271.0 (M+).
1H-NMR(400 MHz, CDCl3), δ 8.09(d, J = 8 Hz, 1H), 7.94(dd, J = 1.6 Hz, 8 Hz, 1H), 7.87(d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.20-3.15(m, 4H), 2.78(s, 3H), 2.65 (s, 3H).
단계 4: 1,1'-(나프토[1,2-d]티아졸-2,7-디일)비스(2-브로모에탄온) (4d)
Figure pct00035
은, 예 1의 단계 4에 기술된 유사 절차를 따라 1,1'-(4,5-디하이드로나프토[1,2-d]티아졸-2,7-디일)디에탄온(4c)으로부터 합성되었다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.85-8.82(m, 1H), 8.40-8.26(m, 3H), 7.95(s, 1H), 5.21(s, 2H), 5.11(s, 2H).
단계 5: (2S,2'S)-디-tert-부틸 2,2'-(5,5'-(나프토[1,2-d]티아졸-2,7-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-1-카르복시레이트) (4e)
Figure pct00036
는, 예 1의 단계 5에 이어 예 1의 단계 6에 기술된 유사 절차를 따라 1,1'-(나프토[1,2-d]티아졸-2,7-디일)비스(2-브로모에탄온)(4d)과 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복시산으로부터 합성되었다. m/z 656.1 (M+H)+.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.75-8.72(m, 1H), 8.47(s, 1H), 8.22-8.19(m, 1H), 8.01-7.86(m, 3H), 7.43(s, 1H), 5.18-5.16(m, 2H), 4.38-4.35(m, 2H), 3.69-3.50(m, 2H), 3.40-3.37(m, 2H), 2.27-2.19(m, 2H), 2.06-1.90(m, 4H), 1.54(s, 9H), 1.51(s, 9H).
단계 6: 디메틸((2S,2'S)-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(나프토[1,2-d]티아졸-2,7-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일))디카바메이트 (화합물 4)
Figure pct00037
는, 예 1의 단계 7에 기술된 유사 절차를 따라 (2S,2'S)-디-tert-부틸 2,2'-(5,5'-(나프토[1,2-d]티아졸-2,7-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-1-카르복시레이트)(4e)로부터 합성되었다. m/z 770.2 (M+H)+.
1H-NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.72(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.34-8.26(m, 1H), 7.98-7.96(m, 2H), 7.86-7.80(m, 2H), 7.47(s, 1H), 5.22-5.20(m, 2H), 4.27-4.25(m, 2H), 4.05-3.99(m, 2H), 3.94-3.92(m, 2H), 3.67(s, 6H), 3.48-3.45(m, 2H), 2.40-2.22(m, 4H), 2.16-2.01(m, 4H), 1.03-0.91(m, 12H).
예 5: 디메틸((2S,2'S)-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(4,5- 디하이드로나프 토[ 1,2-b]티오펜 -2,7- 디일 ) 비스 (1H- 이미다졸 -5,2- 디일 )) 비스 ( 피롤리딘 -2,1- 디 일)) 비스 (3- 메틸 -1- 옥소부탄 -2,1- 디일 )) 디카바메이트 (화합물 5)의 합성
단계 1: 1-클로로-3,4-디하이드로나프탈렌-2-카브알데히드 (5a)
Figure pct00038
는, 예 1의 단계 1에 기술된 유사 절차를 따라 α-테트라론(tetralone)으로부터 합성되었다. m/z 193.0 (M+H)+.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 10.41(s, 1H), 7.89-7.87(m, 1H), 7.41-7.33(m, 2H), 7.24-7.22(m, 1H), 2.90-2.84(m, 2H), 2.67-2.63(m, 2H).
단계 2: 1-(4,5-디하이드로나프토[1,2-b]티오펜-2-일)에탄온 (5b)
Figure pct00039
은, 예 1의 단계 2에 기술된 유사 절차를 따라 1-클로로-3,4-디하이드로나프탈렌-2-카브알데히드(5a)로부터 합성되었다. m/z 227.9 (M+).
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.52(s, 1H), 7.49-7.46(m, 1H), 7.29-7.24(m, 3H), 3.10-2.97(m, 2H), 2.88-2.84(m, 2H), 2.57(s, 3H).
단계 3: 1,1'-(4,5-디하이드로나프토[1,2-b]티오펜-2,7-디일)디에탄온 (5c)
Figure pct00040
0℃에서 500㎖ DCM의 1-(4,5-디하이드로나프토[1,2-b]티오펜-2-일)에탄온(5b)(30g, 131mmol) 용액에, AlCl3(52.6g, 394mmol)가 조금씩 첨가되고 15분 후, 염화 아세틸(18.69㎖, 263mmol)이 동일 온도에서 30분 이상 조금씩 첨가되며 혼합물은 실온에서 48시간 동안 교반되었다. 반응 물질은 얼음물에 천천히 가해지고 2N HCl 용액으로 산성화되며 DCM으로 추출되고, 유기층은 무수 황산 나트륨에 의해 건조되고 감압 하에 농축되어 황색 고형물(5c)(28.3g, 80%)로 표제 화합물을 제공하였다. m/z 270.0 (M+).
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.86-7.83(m, 2H), 7.54-7.52(m, 2H), 3.07-3.04(m, 2H), 2.93-2.89(m, 2H), 2.62(s, 3H), 2.58(s, 3H).
단계 4: 1,1'-(4,5-디하이드로나프토[1,2-b]티오펜-2,7-디일)비스(2,2-디브로모에탄온) (5d)
Figure pct00041
은, 예 1의 단계 4에 기술된 유사 절차를 따라 1,1'-(4,5-디하이드로나프토[1,2-b]티오펜-2,7-디일)디에탄온(5c)으로부터 합성되었다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.15-7.97(m, 2H), 7.90-7.87(m, 2H), 7.68-7.62(m, 2H), 3.06-3.02(m, 2H), 2.90-2.88(m, 2H).
단계 5: 1,1'-(4,5-디하이드로나프토[1,2-b]티오펜-2,7-디일)비스(2-브로모에탄온) (5e)
Figure pct00042
은, 예 2의 단계 5에 기술된 유사 절차를 따라 1,1'-(4,5-디하이드로나프토[1,2-b]티오펜-2,7-디일)비스(2,2-디브로모에탄온)(5d)으로부터 합성되었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.89-7.87(m, 2H), 7.58-7.53(m, 2H), 4.45(s, 2H), 4.36(m, 2H), 3.87-3.78(m, 2H), 3.75-3.70(m, 2H).
단계 6: (S)-2-(2-(7-(2-(((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르보닐)옥시)아세틸)-4,5-디하이드로나프토[1,2-b]티오펜-2-일)-2-옥소에틸)-1-tert-부틸피롤리딘-1,2-디카르복시레이트 (5f)
Figure pct00043
는, 예 1의 단계 5에 기술된 유사 절차를 따라 1,1'-(4,5-디하이드로나프토[1,2-b]티오펜-2,7-디일)비스(2-브로모에탄온)과 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복시산(5e)으로부터 합성되었다..
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.79-7.77(m, 2H), 7.59-7.52(m, 2H), 5.39-5.25(m, 4H), 4.41-4.20(m, 4H), 3.60-3.30(m, 4H), 3.10-2.90(m, 2H), 2.40-2.20(m, 4H), 2.10-1.85(m, 4H), 1.47-1.40(m, 18H).
단계 7: (2S,2'S)-디-tert-부틸 2,2'-(5,5'-(4,5-디하이드로나프토[1,2-b]티오펜-2,7-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-1-카르복시레이트) (5g)
Figure pct00044
는, 예 1의 단계 6에 기술된 유사 절차를 따라 (S)-2-(2-(7-(2-(((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르보닐)옥시)아세틸)-4,5-디하이드로나프토[1,2-b]티오펜-2-일)-2-옥소에틸)-1-tert-부틸피롤리딘-1,2-디카르복시레이트(5f)로부터 합성되었다. m/z 657.4 (M+H)+
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.61-7.50(m, 2H), 7.32-7.30(m, 1H), 7.21-7.13(m, 2H), 7.10-7.01(m, 1H), 4.98-4.95(m, 2H), 3.56-3.33(m, 4H), 2.98-2.80(m, 4H), 2.26-1.92(m, 8H), 1.51(s, 18H).
단계 8: 디메틸((2S,2'S)-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(4,5-디하이드로나프토[1,2-b]티오펜-2,7-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일))디카바메이트 디하이드로클로라이드 염(화합물 5의 디하이드로클로라이드 염)
Figure pct00045
은, 예 1의 단계 7에 기술된 유사 절차를 따라 ((2S,2'S)-디-tert-부틸 2,2'-(5,5'-(4,5-디하이드로나프토[1,2-b]티오펜-2,7-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-1-카르복시레이트)(5g)와 (S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부탄산으로부터 합성되었다. 유리 염기는 MeOH에 용해되고 MeOH의 3N HCl 용액은 이것에 첨가되며 생성된 용액은 30분 동안 교반된 후, MeOH의 부피가 감소하고, 옅은 황색 고형물을 침전시키기 위해 아세톤이 첨가되고 상기 옅은 황색 고형물은 디에틸 에테르로 세척되고 건조되어 표제 화합물의 디하이드로클로라이드를 얻었다. m/z 771.4 (M+H)+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.14-8.10(m, 1H), 7.95-7.91(m, 1H), 7.80-7.73(m, 2H), 7.65-7.52(m, 1H), 7.46-7.44(d, J = 8 Hz, 1H), 7.36-7.34(d, J = 8 Hz, 2H), 5.15-5.10(m, 2H), 4.11-4.10(m, 2H), 3.91-3.85(m, 4H), 3.54(s, 6H), 3.00-2.89(m, 2H), 2.87-2.85(m, 2H), 2.39-2.01(m, 8H), 0.90-0.76(m, 12H).
예 6: 디메틸((2S,2'S)-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(3- 클로로 -4,5- 디하이드로 나프토[ 1,2-b]티오펜 -2,7- 디일 ) 비스 (4- 클로로 -1H- 이미다졸 -5,2- 디일 )) 비스 ( 피롤 리딘-2,1- 디일 )) 비스 (3- 메틸 -1- 옥소부탄 -2,1- 디일 )) 디카바메이트 (화합물 6)의 합성
Figure pct00046
은, 예 3에 기술된 유사 절차를 따라 디메틸((2S,2'S)-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(4,5-디하이드로나프토[1,2-b]티오펜-2,7-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일))디카바메이트(화합물 5)로부터 합성되었다. m/z 875.2 (M+H)+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 12.60-12.50(m, 2H), 7.68-7.60(m, 2H), 7.50-7.48(m, 1H), 7.40-7.30(m, 2H), 5.05-4.95(m, 2H), 4.11-4.00(m, 2H), 3.85-3.70(m, 4H), 3.54(s, 6H), 3.10-3.00(m, 2H), 2.90-2.80(m, 2H), 2.20-1.85(m, 10H), 0.90-0.76(m, 12H).
예 7: 디메틸((2S,2'S)-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-( 나프토[1,2-b]티오펜 -2,7-디일) 비스 (1H- 이미다졸 -5,2- 디일 )) 비스 ( 피롤리딘 -2,1- 디일 )) 비스 (3- 메틸 -1- 옥소 부탄-2,1- 디일 )) 디카바메이트 (화합물 7)의 합성
단계 1: ((2S,2'S)-디-tert-부틸 2,2'-(5,5'-(나프토[1,2-b]티오펜-2,7-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-1-카르복시레이트) (7a)
Figure pct00047
20㎖ 톨루엔의 (2S,2'S)-디-tert-부틸 2,2'-(5,5'-(4,5-디하이드로나프토[1,2-b]티오펜-2,7-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-1-카르복시레이트)(5g)(0.5g, 0.76mmol) 교반 용액에, DDQ(0.346g, 1.52mmol)가 첨가되고 혼합물은 90℃에서 16시간 동안 교반되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 감압 하에 농축되고 100㎖의 포화 중탄산 나트륨 용액이 첨가되고 유기 물질은 아세트산 에틸로 추출되었다. 아세트산 에틸 층은 무수 황산 나트륨에 의해 건조되고 감압 하에 농축되어 미정제 화합물을 얻고, 상기 미정제 화합물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 방향성 화합물을 황색 고형물로 얻었다 (7a)(0.25g, 51%). m/z 655.5 (M+H)+
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 12.11-12.03(m, 1H), 11.97-11.90(m, 1H), 8.32(s, 1H), 8.00(s, 2H), 7.77(s, 2H), 7.63-7.55(m, 3H), 4.87-4.80(m, 2H), 3.56-3.50(m, 2H), 3.40-3.35(m, 3H), 2.27-2.20(m, 3H), 2.02-1.87(m, 4H), 1.41(s, 9H), 1.18(s, 9H).
단계 2: 디메틸((2S,2'S)-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(나프토[1,2-b]티오펜-2,7-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일))디카바메이트 (화합물 7과 그 디하이드로클로라이드 염)
Figure pct00048
는, 예 1의 단계 7에 기술된 유사 절차를 따라 ((2S,2'S)-디-tert-부틸 2,2'-(5,5'-(나프토[1,2-b]티오펜-2,7-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-1-카르복시레이트)(7a)로부터 합성되었다. 유리 염기는 MeOH에 용해되고 MeOH의 3N HCl 용액이 이에 첨가되며 생성된 용액은 30분 동안 교반된 후, MeOH의 부피가 감소하고 아세톤이 첨가되어 옅은 황색 고형물을 침전시키고, 상기 황색 고형물은 디에틸 에테르로 세척되고 건조되어 표제 화합물의 디하이드로클로라이드 염을 얻었다. m/z 769.2 (M+H)+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 15.33(br s, 1H), 14.77(br s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.25-8.18(m, 2H), 8.13-8.01(m, 4H), 7.89-7.87(m, 1H), 7.34-7.32(m, 2H), 5.21-5.15(m, 2H), 4.16-4.10(m, 2H), 3.98-3.85(m, 4H), 3.54(s, 6H), 2.50-2.38(m, 2H), 2.20-2.19(m, 4H), 2.10-2.01(m, 4H), 0.92-0.77(m, 12H).
예 8: 디메틸((2S,2'S)-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(5,6- 디하이드로 -4H-벤조[ 6,7]시클로헵타 [1,2-b]티오펜-2,8- 디일 ) 비스 (1H- 이미다졸 -5,2- 디일 )) 비스 ( 피 롤리딘-2,1- 디일 )) 비스 (3- 메틸 -1- 옥소부탄 -2,1- 디일 )) 디카바메이트 (화합물 8)의 합성
단계 1: 9-클로로-6,7-디하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-8-카브알데히드 (8a)
Figure pct00049
는, 예 1의 단계 1에 기술된 유사 절차를 따라 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온으로부터 합성되었다. m/z 205.9 (M+).
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 10.10(s, 1H), 7.70-7.66(m, 1H), 7.41-7.36(m, 2H), 7.29-7.28(m, 1H), 2.63(t, J = 7 Hz, 2H), 2.26-2.06(m, 4H).
단계 2: 1-(5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]시클로헵타[1,2-b]티오펜-2-일)에탄온 (8b)
Figure pct00050
은, 예 1의 단계 2에 기술된 유사 절차를 따라 9-클로로-6,7-디하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-8-카브알데히드(8a)로부터 합성되었다. m/z 242.1 (M+).
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.56(s, 1H), 7.52-7.47(m, 1H), 7.36-7.25(m, 3H), 2.71-2.63(m, 4H), 2.58(s, 3H), 2.30-2.19(m, 2H).
단계 3: 1,1'-(5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]시클로헵타[1,2-b]티오펜-2,8-디일)디에탄온 (8c)
Figure pct00051
은, 예 5의 단계 3에 기술된 유사 절차를 따라 1-(5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]시클로헵타[1,2-b]티오펜-2-일)에탄온(8b)으로부터 합성되었다. m/z 283.9 (M+).
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.05-8.02(m, 1H), 7.90-7.86(m, 1H), 7.57-7.55(m, 1H), 7.40-7.38(m, 1H), 2.75-2.68(m, 4H), 2.64(s, 3H), 2.58(s, 3H), 2.29-2.26(m, 2H).
단계 4: 1,1'-(5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]시클로헵타[1,2-b]티오펜-2,8-디일)비스(2-브로모에탄온) (8d)
Figure pct00052
은, 예 1의 단계 4에 기술된 유사 절차를 따라 1,1'-(5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]시클로헵타[1,2-b]티오펜-2,8-디일)디에탄온(8c)으로부터 합성되었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.09-8.05(m, 1H), 7.96-7.90(m, 1H), 7.68-7.59(m, 1H), 7.57-7.54(m, 1H), 4.48(s, 2H), 4.37(s, 2H), 2.78-2.65(m, 4H), 2.34-2.28(m, 2H).
단계 5: (S)-2-(2-(8-(2-(((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르보닐)옥시)아세틸)-5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]시클로헵타[1,2-b]티오펜-2-일)-2-옥소에틸)-1-tert-부틸피롤리딘-1,2-디카르복시레이트 (8e)
Figure pct00053
는, 예 1의 단계 5에 기술된 유사 절차를 따라 1,1'-(5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]시클로헵타[1,2-b]티오펜-2,8-디일)비스(2-브로모에탄온)과 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복시산(8d)으로부터 합성되었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.06-7.43(m, 4H), 4.48-4.14(m, 4H), 3.74-3.70(m, 2H), 3.45-3.33(m, 2H), 3.16-3.12(m, 2H), 2.71-2.68(m, 4H), 2.34-2.29(m, 4H), 2.06-1.90(m, 6H), 1.48-1.34(m, 18H).
단계 6: (2S,2'S)-디-tert-부틸 2,2'-(5,5'-(5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]시클로헵타[1,2-b]티오펜-2,8-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-1-카르복시레이트) (8f)
Figure pct00054
는, 예 1의 단계 6에 기술된 유사 절차를 따라 (S)-2-(2-(8-(2-(((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르보닐)옥시)아세틸)-5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]시클로헵타[1,2-b]티오펜-2-일)-2-옥소에틸)-1-tert-부틸피롤리딘-1,2-디카르복시레이트(8e)로부터 합성되었다. m/z 671.4 (M+H)+.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.70-7.10(m, 6H), 5.01-4.98(m, 2H), 3.57-3.36(m, 4H), 2.90-2.56(m, 4H), 2.35-1.91(m, 8H), 1.51-1.40(m, 18H).
단계 7: 디메틸((2S,2'S)-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]시클로헵타[1,2-b]티오펜-2,8-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일))디카바메이트 (화합물 8)
Figure pct00055
는, 예 1의 단계 7에 기술된 유사 절차를 따라 (2S,2'S)-디-tert-부틸 2,2'-(5,5'-(5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]시클로헵타[1,2-b]티오펜-2,8-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-1-카르복시레이트)(8f)로부터 합성되었다. m/z 782.5 (M+H)+.
1H-NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.78-7.73(m, 1H), 7.56-7.42(m, 2H), 7.31-7.25(m, 2H), 7.20-7.16(m, 1H), 7.10-7.09(m, 1H), 5.15-5.10(m, 2H), 4.24-4.22(m, 2H), 4.05-3.87(m, 4H), 3.66(s, 6H), 2.75-2.69(m, 4H), 2.35-2.21(m, 8H), 2.07-2.02(m, 4H), 1.00-0.90(m, 12H).
예 9: 디메틸((2S,2'S)-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(5,6- 디하이드로 -4H-벤조[6,7] 시클로헵타 [1,2-b]티오펜-2,8- 디일 ) 비스 (4- 클로로 -1H- 이미다졸 -5,2-디일)) 비스 ( 피롤리딘 -2,1- 디일 )) 비스 (3- 메틸 -1- 옥소부탄 -2,1- 디일 )) 디카바메이트 (화합물 9)의 합성
Figure pct00056
는, 예 3에 기술된 유사 절차를 따라 디메틸((2S,2'S)-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]시클로헵타[1,2-b]티오펜-2,8-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일))디카바메이트(화합물 8)로부터 합성되었다. m/z 853.3 (M+H)+.
1H-NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.78-7.75(m, 1H), 7.67-7.55(m, 2H), 7.35-7.33(m, 1H), 7.09-7.06(m, 2H), 5.07-5.06(m, 2H), 4.22-4.20(m, 2H), 4.05-3.87(m, 4H), 3.65(s, 6H), 2.75-2.69(m, 4H), 2.35-2.21(m, 8H), 2.07-2.02(m, 4H), 1.00-0.92(m, 12H).
예 10: 디메틸((2S,2'S)-((1R,1'R,3S,3'S,4S,4'S)-3,3'-(5,5'-( 나프 토[ 1,2-b]티오펜 -2,7- 디일 ) 비스 (1H- 이미다졸 -5,2- 디일 )) 비스 (2- 아자바이시클로 [2.2.1]헵탄-3,2- 디일 )) 비스 (3- 메틸 -1- 옥소부탄 -2,1- 디일 )) 디카바메이트 (화합물 10)의 합성
단계 1: 1,1'-(나프토[1,2-b]티오펜-2,7-디일)디에탄온 (10a)
Figure pct00057
30㎖ 톨루엔의 1,1'-(4,5-디하이드로나프토[1,2-b]티오펜-2,7-디일)디에탄온(5c)(1g, 3.7mmol) 교반 용액에, DDQ(0.84g, 3.7mmol)가 첨가되고 혼합물은 110℃에서 60시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축되고, 100㎖ 물이 첨가되고 유기물은 아세트산 에틸로 추출되었다. 유기층은 무수 황산 나트륨에 의해 건조되고 감압 하에 농축되어 미정제 화합물을 얻고, 상기 미정제 화합물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 1,1'-(나프토[1,2-b]티오펜-2,7-디일)디에탄온을 황색 고형물로 얻었다(10a)(0.45g, 55%).
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.55(s, 1H), 8.24(d, J = 8 Hz, 1H), 8.17(dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H), 8.01(s, 1H), 7.92-7.86(m, 2H), 2.77(s, 3H), 2.73 (s, 3H).
단계 2: 1,1'-(나프토[1,2-b]티오펜-2,7-디일)비스(2,2-디브로모에탄온) (10b)
Figure pct00058
300㎖ DCM의 1,1'-(나프토[1,2-b]티오펜-2,7-디일)디에탄온(10a)(100g, 373mmol) 용액에, 브롬(48㎖, 932mmol)이 실온에서 한 방울씩 첨가되었다. 첨가 후, 용액은 실온에서 3시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 감압 하에 35℃에서 농축되어 반고형 물질을 얻고, 이 반고형 물질은 최소량의 DCM으로 세척되고 여과되어 갈색 고형물을 얻었다. 갈색 고형물은 디에틸 에테르로 세척되어 표제 화합물(10b)(189g, 88%)을 산출했다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.74(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.28(s, 2H), 8.00-7.80(m, 2H), 6.83(s, 1H), 6.61(s, 1H).
단계 3: 1,1'-(나프토[1,2-b]티오펜-2,7-디일)비스(2-브로모에탄온) (10c)
Figure pct00059
상기와 같이 얻어진 1,1'-(나프토[1,2-b]티오펜-2,7-디일)비스(2,2-디브로모에탄온)(10b)(180g, 310mmol)은 500㎖ THF에 용해되고, 용액은 0℃로 냉각되었다. 50㎖ THF의 디에틸 포스파이트(80㎖, 620mmol)와 트리에틸아민(86㎖, 210mmol)의 혼합물은 아이스 배쓰에 유지된 용액에 한 방울씩 첨가되었다. 첨가 후, 아이스 배쓰는 제거되고 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었다. THF의 부피는 회전 증발(rotary evaporation)에 의해 감소되어 고형 잔류물을 얻고, 이 고형 잔류물은 펜탄으로 세척되어 1,1'-(나프토[1,2-b]티오펜-2,7-디일)비스(2-브로모에탄온)을 갈색 고형물로 제공했다(10c)(110g, 84%).
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.88-8.84(m, 1H), 8.66(s, 1H), 8.44-8.38(m, 1H), 8.19-8.09(m, 3H), 5.11(s, 2H), 5.03(s, 2H).
단계 4: (1R,3S,4S)-3-(2-(2-(2-(((1R,3S,4S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-카르보닐)옥시)아세틸)나프토[1,2-b]티오펜-7-일)-2-옥소에틸)-2-tert-부틸 2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카르복시레이트 (10d)
Figure pct00060
는, 예 1의 단계 5에 기술된 유사 절차를 따라 1,1'-(나프토[1,2-b]티오펜-2,7-디일)비스(2-브로모에탄온)(10c)과 (1R,3S,4S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복시산(예를 들어, WO 2012/041227 참조)으로부터 합성되었다. m/z 746.3 (M+H)+.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.52-8.50(m, 1H), 8.27-8.25(m, 1H), 8.15-8.10(m, 2H), 7.95-7.87(m, 2H), 5.57-5.31(m, 4H), 4.41-4.40(m, 1H), 4.29-4.27(m, 1H), 4.05-4.04(m, 2H), 3.99-3.97(m, 2H), 3.07-2.88(m, 2H), 1.80-1.75(m, 4H), 1.74-1.65(m, 4H), 1.62-1.57(m, 2H), 1.51-1.44(m, 18H).
단계 5: (1R,1'R,3S,3'S,4S,4'S)-디-tert-부틸 3,3'-(5,5'-(나프토[1,2-b]티오펜-2,7-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복시레이트) (10e)
Figure pct00061
는, 예 1의 단계 6에 기술된 유사 절차를 따라 (1R,3S,4S)-3-(2-(2-(2-(((1R,3S,4S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-카르보닐)옥시)아세틸)나프토[1,2-b]티오펜-7-일)-2-옥소에틸)-2-tert-부틸 2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카르복시레이트(10d)와 아세트산 암모늄으로부터 합성되었다. m/z 706.1 (M+H)+.
단계 6: 디메틸((2S,2'S)-((1R,1'R,3S,3'S,4S,4'S)-3,3'-(5,5'-(나프토[1,2-b]티오펜-2,7-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3,2-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일))디카바메이트 (화합물 10)
Figure pct00062
는, 예 1의 단계 7에 기술된 유사 절차를 따라 (1R,1'R,3S,3'S,4S,4'S)-디-tert-부틸 3,3'-(5,5'-(나프토[1,2-b]티오펜-2,7-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복시레이트)와 (S)-2-((메톡시카르보닐)-아미노)-3-메틸부탄산(10e)으로부터 합성되었다. m/z 820.4 (M+H)+.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.28(br s, 1H), 7.98-7.97(m, 2H), 7.77-7.54(m, 5H), 7.21-7.19(d, J = 8 Hz, 2H), 4.54-4.52(m, 4H), 4.16-4.12(m, 2H), 3.54(s, 6H), 2.60-2.55(m, 2H), 2.01-1.99(m, 2H), 1.86-1.75(m, 6H), 1.56-1.44(m, 4H), 1.23-1.12(m, 2H), 1.01-0.94(m, 6H), 0.90-0.89(m, 6H).
예 11: 메틸((S)-1-((S)-2-(5-(2-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-( 메톡시카르보 닐)아미노-3- 메틸부타노일 )-2- 아자바이시클로[2.2.1]헵탄 -3-일)-1H- 이미다졸 -5-일) 나프토 [1,2-b]티오펜-7-일)-1H- 이미다졸 -2-일) 피롤리딘 -1-일)-3- 메틸 -1- 옥소 부탄-2-일) 카바메이트 (화합물 11)의 합성
단계 1: 6-브로모-1-클로로-3,4-디하이드로나프탈렌-2-카브알데히드 (11a)
Figure pct00063
는, 예 1의 단계 1에 기술된 유사 절차를 따라 6-브로모-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온으로부터 합성되었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.72(d, J = 8 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 7.39(s, 1H), 2.84(t, J = 6 Hz, 2H), 2.64(t, J = 6 Hz, 2H).
단계 2: 1-(7-브로모-4,5-디하이드로나프토[1,2-b]티오펜-2-일)에탄온 (11b)
Figure pct00064
은, 예 1의 단계 2에 기술된 유사 절차를 따라 6-브로모-1-클로로-3,4-디하이드로나프탈렌-2-카브알데히드(11a)로부터 합성되었다. m/z 305.9, 307.9.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.50(s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.37(d, J = 2 Hz, 1H), 7.32(d, J = 8 Hz, 1H), 2.97(t, J = 6 Hz, 2H), 2.85(t, J = 6 Hz, 2H), 2.56(s, 3H).
단계 3: 1-(7-브로모나프토[1,2-b]티오펜-2-일)에탄온 (11c)
Figure pct00065
1-(7-브로모-4,5-디하이드로나프토[1,2-b]티오펜-2-일)에탄온(11b)(600mg, 1.95mmol)은 20㎖ 톨루엔에 용해되고, 이산화 망간(943mg, 9.77mmol)이 첨가되며, 혼합물은 100℃에서 26시간 동안 가열되었다. 이 중간에 분취액(Aliquot)이 채취되어 HPLC에 의한 반응의 진행을 점검하였다. 일단 반응이 완료되면, 혼합물은 셀라이트의 패드에 의해 여과되고, 셀라이트 패드는 아세트산 에틸로 세척되었다. 아세트산 에틸 층이 농축되어 원하는 화합물을 얻었다(11c)(0.51g, 85%). m/z 304, 306 (M+H)+.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.09(d, J = 2 Hz, 1H), 8.04(d, J = 8 Hz, 2H), 7.83(d, J = 8 Hz, 1H), 7.69(dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 7.66(d, J = 8 Hz, 1H), 2.71(s, 3H).
단계 4: 2-(7-브로모나프토[1,2-b]티오펜-2-일)-2-옥소에틸-4-메틸벤젠설포네이트 (11d)
Figure pct00066
75℃에서 15㎖ 아세토니트릴의 1-(7-브로모나프토[1,2-b]티오펜-2-일)에탄온(11c)(1.26g, 4.13mmol) 용액에, 하이드록시토실옥시요오드벤젠(hydroxytosyloxyiodobenzene)(2.59g, 6.61mmol)이 첨가되고, 혼합물은 8시간 동안 환류되었다. 아세토니트릴의 부피는 진공 하에 감소되고 에탄올이 이에 첨가되었다. 얻어진 오렌지색 고형물이 여과되고 에테르로 세척되어 원하는 화합물을 얻었다(11d)(1.6g, 82%).
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.53(s, 1H), 8.39(d, J = 8 Hz, 1H), 8.21(d, J = 8 Hz, 1H), 8.02(d, J = 8 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.89(d, J = 8 Hz, 2H), 7.82(dd, J = 8 Hz & 2 Hz, 1H), 7.50(d, J = 8 Hz, 2H), 5.65(s, 2H), 2.43(s, 3H).
단계 5: (1R,3S,4S)-3-(2-(7-브로모나프토[1,2-b]티오펜-2-일)-2-옥소에틸) 2-tert-부틸 2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카르복시레이트(11e)의 합성
Figure pct00067
상기 화합물은 예 1의 단계 5에 기술된 유사 절차를 따라 2-(7-브로모나프토[1,2-b]티오펜-2-일)-2-옥소에틸-4-메틸벤젠설포네이트(11d)와 (1R,3S,4S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복시산으로부터 합성되었다. m/z 543.9, 545.9 (M+H)+.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.11-8.09(m, 2H), 8.04-8.01(m, 1H), 7.85(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72-7.64(m, 2H), 5.60-5.25(m, 2H), 4.40-4.27(m, 1H), 4.04-3.96(m, 1H), 3.02-3.00(m, 1H), 2.11-2.06(m, 2H), 1.83-1.58(m, 4H), 1.48-1.46(m, 9H).
단계 6: (1R,3S,4S)-tert-부틸 3-(5-(7-브로모나프토[1,2-b]티오펜-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복시레이트 (11f)
Figure pct00068
는, 예 1의 단계 6에 기술된 유사 절차를 따라 (1R,3S,4S)-3-(2-(7-브로모나프토[1,2-b]티오펜-2-일)-2-옥소에틸) 2-tert-부틸 2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카르복시레이트(11e)와 아세트산 암모늄으로부터 합성되었다. m/z 524.4, 526.4 (M+H)+.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.04(m, 1H), 7.94(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30(s, 1H), 4.46(s, 1H), 4.18(s, 1H), 3.47(s, 1H), 2.06-1.62(m, 6H), 1.55-1.52(m, 9H).
단계 7: (1R,3S,4S)-tert-부틸 3-(5-(7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프토[1,2-b]티오펜-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복시레이트 (11g)
Figure pct00069
디옥산(10㎖)은 15분 동안 질소를 통과시켜 탈기되고, 비스-피나콜라토디보론(bis-pinacolatodiboron)(261mg, 1.03mmol), 아세트산 칼륨(152mg, 1.55mmol), 트리시클로헥실포스핀(11.55mg, 0.04mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2-부가 생성물(adduct)(33.6mg, 0.04mmol), 및 (1R,3S,4S)-tert-부틸 3-(5-(7-브로모나프토[1,2-b]티오펜-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복시레이트(11f)(270mg, 0.52mmol)의 혼합물이 마이크로파 바이얼(microwave vial)에 가해지고 뚜껑(cap)이 밀봉되었다. 혼합물은 95℃에서 8시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 아세트산 에틸로 희석되고, 아세트산 에틸 층은 물로 세척되고 건조 및 농축되어 미정제 화합물을 얻고, 상기 미정제 화합물은 콤비플래시 컬럼 상에서 정제되어 표제 화합물을 얻었다 (11g)(0.27g, 92%). m/z 571.8 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.42(s, 1H), 8.06(d, J = 8 Hz, 1H), 7.93(d, J = 8 Hz, 1H), 7.75(s, 2H), 7.64(s, 1H), 7.31(s, 1H), 4.46(s, 1H), 4.18(s, 1H), 3.54(s, 1H), 2.06-1.61(m, 6H), 1.42(s, 12H), 1.27-1.24(m, 9H).
단계 8: (1R,3S,4S)-tert-부틸 3-(5-(7-(2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)나프토[1,2-b]티오펜-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복시레이트 (11h)
Figure pct00070
6㎖ 톨루엔과 2㎖ 물의 혼합물이 질소로 퍼지(purge)되고 (1R,3S,4S)-tert-부틸 3-(5-(7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프토[1,2-b]티오펜-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복시레이트(11h)(300mg, 0.53mmol), (S)-tert-부틸 2-(5-요오드-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복시레이트(286mg, 0.79mmol), (예를 들어, WO 2010/096302 참조), K3PO4(334mg, 1.58mmol), Pd(PPh3)4(61mg, 0.05mmol), 및 트리시클로헥실포스핀(15mg, 0.05mmol)이 반응 용기에 가해지고 밀봉되었다. 반응 용기는 100℃ 오일 배쓰(oil bath)에서 24시간 동안 가열되었다. 반응 완료 후, 형성된 화합물은 아세트산 에틸 안으로 추출되고, 아세트산 에틸 층은 물로 세척되고, Na2SO4에 의해 건조되고 농축되었다. 미정제 물질은 콤비플래시 컬럼 상에서 정제되어 표제 화합물을 얻었다 (11h)(0.16g, 45%). m/z 681.2 (M+H)+.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.81(s, 1H), 7.70-7.66(m, 2H), 7.61-7.54(m, 2H), 7.51-7.46(m, 2H), 7.07(s, 1H), 5.13(br s, 2H), 4.50(m, 2H), 3.51(m, 3H), 2.22-1.75(m, 6H), 1.55-1.49(m, 18H), 1.34-1.30(m, 3H).
단계 9: 메틸((S)-1-((S)-2-(5-(2-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-( 메톡시카르보닐 )아미노-3- 메틸부타노일 )-2- 아자바이시클로[2.2.1]헵탄 -3-일)-1H- 이미다졸 -5-일) 나프토 [1,2-b]티오펜-7-일)-1H- 이미다졸 -2-일) 피롤리딘 -1-일)-3- 메틸 -1-옥소부탄-2-일) 카바메이트 디하이드로클로라이드 염(화합물 11)의 합성
Figure pct00071
상기 화합물은 예 1의 단계 7에 기술된 유사 절차를 따라 (1R,3S,4S)-tert-부틸 3-(5-(7-(2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)나프토[1,2-b]티오펜-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복시레이트(11h)와 (S)-2-((메톡시카르보닐)-아미노)-3-메틸부탄산으로부터 합성되었다. m/z 795.2 (M+H)+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 15.26(br s, 1H), 14.74(br s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.22-8.19(m, 2H), 8.09(d, J = 8 Hz, 1H), 8.01(d, J = 8 Hz, 1H), 7.86(d, J = 8 Hz, 1H), 7.35-7.33(m, 2H), 5.20-5.18(m, 2H), 4.72-4.48(m, 2H), 4.22-4.11(m, 2H), 3.96-3.86(m, 2H), 3.56(s, 3H), 3.54(s, 3H), 2.72-2.70(m, 2H), 2.19-2.05(m, 4H), 1.85-1.71(m, 4H), 1.52-1.49(m, 2H), 0.96-0.76(m, 12H).
예 12: 생물학적 활성
본 발명의 항바이러스 활성은 HCV 레플리콘 분석(replicon assay)을 사용하여 모니터되었다. Huh 7.5 세포에서 바이시스트로닉(bicistronic) 유전자형 1b 레플리콘을 지속적으로 발현하는 Huh7.5/Con1/SG-Neo(I)hRluc2aUb 세포주(cell line)와 Huh 7.5 세포에서 바이시스트로닉 유전자형 2a 레플리콘을 발현하는 Huh7.5/J6/JFH1/EMCVIRES/hRlucNeo 세포주가 Apath LLC로부터 얻어졌다. 이러한 세포주는, 바이러스성 복제 효율의 척도로 레닐라 루시페라아제 효소 활성 판독(Renilla luciferase enzyme activity readout)을 사용하여 시험 화합물에 의한 레플리콘 레벨의 억제를 시험하기 위해 사용되었다.
간단히, 7000 내지 7500 세포가 96개의 웰(well) 블랙 클리어 하부 플레이트에 시딩되고 밤새 부착되도록 허용되었다. 다음날 각 화합물은 원하는 농도로 세포에 3회 첨가되었다 (최종 DMSO 농도는 0.5%). 매개물 단독의 세포와, 약물 없이 0.5% DMSO로 배양된 세포가 대조군으로 작용했다. 플레이트는 루시페라아제 분석(luciferase assay)을 실행하기 전에 37℃에서 72시간 동안 배양되었다. 효소 활성은 제조업자의 사용 설명서에 따라 프로메가(Promega)의 레닐라-글로(Renilla - Glo) 루시페라아제 분석 키트를 사용하여 측정되었다. 다음 방정식은 각 시험 농도에 대한 퍼센트 억제 값을 생성하도록 사용되었다.
Figure pct00072
IC50 값은 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)과 다음 방정식을 사용하여 결정되었다:
Y = 하부　+　(상부-하부)/(1+10^((LogIC50-X) * Hill Slope))
IC50 값/ 화합물의 %억제는 레플리콘 분석에서 2~3회 측정되었다.
표 1은, 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물의 IC50 값(유전자형 1b와 2a 레플리콘의 억제를 위한)을 개시한다. A 그룹 화합물은 1 pM 내지 999 pM의 IC50 값을 나타내고, B 그룹은 1 nM 내지 100 nM의 IC50 값을 나타내며, C 그룹은 100 nM 이상의 IC50 값을 나타내었다.
화합물 번호 Gt 1b IC50 Gt 2a IC50
1 A A
2 A B
3 A B
4 A C
5 A A
6 A A
7 A A
8 A A
9 A A
10 A A
11 A A
공보, 특허 출원, 및 특허를 포함하여, 본 명세서에서 인용된 모든 참조는, 각 참조가 참조로 포함될 것으로 개별적 및 특정하게 표시되고 본 명세서에 완전하게 개시된 것과 같이 동일하게, 본 명세서에 의해 참조로 포함되어 있다.
본 발명의 기술하는 문맥에서 (특히, 다음 청구항의 문맥에서) "단수", "상기", "적어도 하나", 및 이와 유사한 지시 대상 용어의 사용은, 본 명세서에 다르게 표시되거나 문맥에 의하여 다르게 분명하게 부정되지 않으면, 단수와 복수 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. "적어도 하나"라는 용어 다음에 하나 이상의 항목의 목록을 사용하는 것은 (예를 들어, "A와 B 중 적어도 하나"), 본 명세서에 다르게 표시되거나 문맥에 의하여 다르게 분명하게 부정되지 않으면, 나열된 항목으로부터 선택된 하나의 항목(A 또는 B)을 의미하거나 또는 나열된 항목 중 두 개 이상의 임의의 조합(A와 B)을 의미하는 것으로 해석되어야 한다. "포함하는", "갖는", 및 "함유하는"이라는 용어는, 다르게 기재되어 있지 않으면, 제한을 두지 않는 용어(open-ended term)(즉, "포함하지만, 이에 제한되지 않는"을 의미하는)로 해석되어야 한다. 본 명세서에서 값의 범위의 상술(recitation)은, 단지, 본 명세서에 다르게 표시되지 않으면, 범위 내에 속하는 각각의 독립된 값을 개별적으로 인용하는 단축 방법으로 작용하도록 의도되고, 각각의 독립된 값은 본 명세서에 개별적으로 열거된 것처럼 상세한 설명에 포함된다. 본 명세서에 기술된 모든 방법은, 본 명세서에 다르게 표시되거나 문맥에 의하여 다르게 분명하게 부정되지 않으면, 임의의 적절한 순서로 수행될 수 있다. 임의의 예와 모든 예의 사용, 또는 본 명세서에 제공된 예시적인 언어(예를 들어, "~와 같은")의 사용은 단지 본 발명을 더욱 잘 설명하기 위한 것으로 의도되고, 다르게 주장되지 않으면, 본 발명의 범위에 제한을 가하지 않는다. 상세한 설명의 언어는, 본 발명의 실행에 필수적인 임의의 비청구 요소를 가리키는 것으로는 해석되지 않아야 한다.
이 발명의 바람직한 실시예는, 본 발명을 실행하기 위해 발명자에게 공지된 최상의 양식을 포함하여, 본 명세서에 기술되어 있다. 이러한 바람직한 실시예의 변형예는, 상기 상세한 설명을 읽으면 이 기술 분야의 당업자에게 분명해질 수 있다. 발명자는, 숙련된 기술자들이 이러한 변형예를 적절한 것으로 채택할 것을 예상하고, 본 발명이 본 명세서에 특정하게 기술된 것과 다르게 실행될 것으로 의도한다. 따라서, 이 발명은 적용 가능한 법에 의해 허용된 바와 같이 본 명세서에 첨부된 청구항에 기재된 주제(subject matter)의 모든 변형예와 이에 상당하는 예를 포함한다. 또한, 그 모든 가능한 변형예에서 상술한 요소의 임의의 조합은, 본 명세서에 다르게 표시되거나 문맥에 의하여 다르게 분명하게 부정되지 않으면, 본 발명에 의해 포함된다.

Claims (24)

  1. 식(I)의 화합물, 그 토토머 형태, 그 이성질체, 그 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
    Figure pct00073

    상기 식에서,
    A는, -CR7=, -C(H)(R7)-, 및 -O-로부터 선택되고;
    B는, -C(R7)=과 -S-로부터 선택되며;
    U는, -N=과 -S-로부터 선택되고;
    B와 U 양쪽 모두는 동시에 S일 수 없음을 전제로 하며;
    "
    Figure pct00074
    "은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    R1과 R4는 2가 기로서, 그 각각은 이들이 부착된 각 탄소 원자와 함께 3 내지 7 원자 카보사이클릭 고리 또는 질소, 및 선택적으로 산소를 함유하는 5 내지 7 원자 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;
    R2와 R3는, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, R8aC(=O)-, R8aS(=O)2-, R8aOC(=O)-, (R9)R8NC(=O)-, R8aOC(=O)N(R9)CRb(Ra)C(=O)-, R8aOC(=O)N(R9)CRb(Ra)C(Rd)(Rc)C(=O)-, R8aC(=O)N(R9)C(Rb)(Ra)C(=O)-, R8aC(=O)N(R9)CRb(Ra)C(Rd)(Rc)C(=O)-, (R9)R8NC(=O)N(R10)C(Rb)(Ra)C(=O)-, 및 R9(R8)NC(=O)N(R10)CRb(Ra)C(Rd)(Rc)C(=O)-로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R5와 R6은, 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되며;
    R7은, 수소, 할로겐, 및 치환되거나 치환되지 않은 C1 -3 알킬로부터 선택되고;
    R8은, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
    R9와 R10은, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R8a는, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    Ra, Rb, Rc, 및 Rd는, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1 -6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되거나, Ra, Rb, Rc, 및 Rd는, 이들이 부착된 탄소 원자(들)와 함께 치환되거나 치환되지 않은 카보사이클, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클을 형성하고;
    m과 n은, 0과 1로부터 독립적으로 선택된 정수이며;
    q는, 1, 2, 및 3으로부터 선택된 정수이고;
    알킬기가 치환된 알킬기이면, 알킬기는, 옥소, 할로겐, 시아노, 퍼할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, R11aO-, (알킬)S(=O)2-, (알킬)C(=O)-, (알킬)OC(=O)-, (알킬)C(=O)O-, R11N(H)C(=O)-, R11(알킬)NC(=O)-, (알킬)C(=O)N(H)-, R11N(H)-, R11(알킬)N-, R11(H)NC(=O)N(H)-, 및 R11(알킬)NC(=O)N(H)-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되며;
    '시클로알킬'과 카보사이클릭기가 치환되면, 이들 각각은, 옥소, 할로겐, 시아노, C1 -6 알킬, 퍼할로알킬, R11aO-, (알킬)S(=O)2-, (알킬)C(=O)-, (알킬)OC(=O)-, (알킬)C(=O)O-, R11(H)NC(=O)-, R11(알킬)NC(=O)-, (알킬)C(=O)N(H)-, R11(H)N-, R11(알킬)N-, R11(H)NC(=O)N(H)-, 및 R11(알킬)NC(=O)N(H)-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    아릴기가 치환되면, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1 -6 알킬, 퍼할로알킬, 알킬-, 퍼할로알킬-O-, 알킬(알킬)N-, 알킬(H)N-, H2N-, 알킬-S(=O)2-, 알킬-C(=O)(알킬)N-, 알킬-C(=O)N(H)-, 알킬(알킬)NC(=O)-, 알킬(H)NC(=O)-, H2NC(=O)-, 알킬(알킬)NS(=O)2-, 알킬(H)NS(=O)2-, 및 H2NS(=O)2-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
    헤테로아릴기가 치환되면, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1 -6 알킬, 퍼할로알킬, 알킬-O-, 퍼할로알킬-O-, 알킬(알킬)N-, 알킬(H)N-, H2N-, 알킬-S(=O)2-, 알킬-C(=O)(알킬)N-, 알킬-C(=O)N(H)-, 알킬(알킬)NC(=O)-, 알킬(H)NC(=O)-, H2NC(=O)-, 알킬(알킬)NS(=O)2-, 알킬(H)NS(=O)2-, 및 H2NS(=O)2-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    헤테로사이클릭기가 치환되면, 고리 탄소 원자 또는 고리 헤테로 원자 상에 치환될 수 있고, 고리 탄소 원자 상에 치환되면, 할로겐, 시아노, 옥소, C1 -6 알킬, 퍼할로알킬, R11aO-, (알킬)OC(=O)-, (알킬)C(=O)O-, R11(H)NC(=O)-, R11(알킬)NC(=O)-, (알킬)C(=O)N(H)-, R11(H)N-, R11(알킬)N-, R11(H)NC(=O)N(H)-, 및 R11(알킬)NC(=O)N(H)-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
    '헤테로사이클릭' 기가 고리 질소 상에 치환되면, C1 -6 알킬, (알킬)SO2-, (알킬)C(=O)-, (알킬)OC(=O)-, R11(H)NC(=O)-, 및 R11(알킬)NC(=O)-로부터 선택된 치환기로 치환되고;
    R11은, 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
    R11a는, 수소, 알킬, 퍼할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 그 토토머 형태, 그 이성질체, 그 약제학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 식(I)의 화합물은,
    Figure pct00075

    Figure pct00076

    Figure pct00077
    및
    Figure pct00078
    로부터
    선택되는, 식(I)의 화합물, 그 토토머 형태, 그 이성질체, 그 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R1과 R4는, C1 -4 알킬에닐(alkylenyl)인, 식(I)의 화합물, 그 토토머 형태, 그 이성질체, 그 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, R2와 R3는, R8aC(=O)-, R8aS(=O)2-, R8aOC(=O)-, (R9)R8NC(=O)-, R8aOC(=O)N(R9)CRb(Ra)C(=O)-, R8aOC(=O)N(R9)CRb(Ra)C(Rd)(Rc)C(=O)-, R8aC(=O)N(R9)C(Rb)(Ra)C(=O)-, R8aC(=O)N(R9)CRb(Ra)C(Rd)(Rc)C(=O)-, (R9)R8NC(=O)N(R10)C(Rb)(Ra)C(=O)-, 및 R9(R8)NC(=O)N(R10)CRb(Ra)C(Rd)(Rc)C(=O)-로부터 각각 독립적으로 선택된, 식(I)의 화합물, 그 토토머 형태, 그 이성질체, 그 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, R2와 R3는, R8aOC(=O)N(R9)CRb(Ra)C(=O)-, R8aOC(=O)N(R9)CRb(Ra)C(Rd)(Rc)C(=O)-, R8aC(=O)N(R9)C(Rb)(Ra)C(=O)-, R8aC(=O)N(R9)CRb(Ra)C(Rd)(Rc)C(=O)-, (R9)R8NC(=O)N(R10)C(Rb)(Ra)C(=O)-, 및 R9(R8)NC(=O)N(R10)CRb(Ra)C(Rd)(Rc)C(=O)-로부터 각각 독립적으로 선택되는, 식(I)의 화합물, 그 토토머 형태, 그 이성질체, 그 약제학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R2와 R3는 모두 R8aOC(=O)N(R9)CRb(Ra)C(=O)-로 선택되는, 식(I)의 화합물, 그 토토머 형태, 그 이성질체, 그 약제학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, R5와 R6은, 수소와 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는, 식(I)의 화합물, 그 토토머 형태, 그 이성질체, 그 약제학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은,
    디메틸 ((2S,2'S)-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(4,9b-디하이드로-3aH-티에노[3,2-c]크로멘-2,7-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일))디카바메이트;
    디메틸 ((2S,2'S)-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일))디카바메이트;
    디메틸 ((2S,2'S)-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디일)비스(4-클로로-1H-이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일))디카바메이트;
    디메틸 ((2S,2'S)-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(나프토[1,2-d]티아졸-2,7-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일))디카바메이트;
    디메틸 ((2S,2'S)-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(4,5-디하이드로나프토[1,2-b]티오펜-2,7-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일))디카바메이트;
    디메틸 ((2S,2'S)-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(3-클로로-4,5-디하이드로나프토[1,2-b]티오펜-2,7-디일)비스(4-클로로-1H-이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일))디카바메이트;
    디메틸 ((2S,2'S)-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(나프토[1,2-b]티오펜-2,7-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일))디카바메이트;
    디메틸 ((2S,2'S)-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]시클로헵타[1,2-b]티오펜-2,8-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일))디카바메이트;
    디메틸 ((2S,2'S)-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]시클로헵타[1,2-b]티오펜-2,8-디일)비스(4-클로로-1H-이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일))디카바메이트;
    디메틸 ((2S,2'S)-((1R,1'R,3S,3'S,4S,4'S)-3,3'-(5,5'-(나프토[1,2-b]티오펜-2,7-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3,2-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일))디카바메이트; 및
    메틸 ((S)-1-((S)-2-(5-(2-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-(메톡시카르보닐)아미노-3-메틸부타노일)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-일)-1H-이미다졸-5-일)나프토[1,2-b]티오펜-7-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트로부터
    선택되는, 식(I)의 화합물, 그 토토머 형태, 그 이성질체, 그 약제학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 화합물의 조합 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염을, 약제학적으로 허용 가능한 캐리어(carrier) 또는 부형제(excipient)와 함께 포함하는, 약제 조성물.
  10. RNA 함유 바이러스의 복제를 억제하는 방법에 있어서,
    제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 기재된 치료 유효량의 화합물 또는 화합물의 조합, 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염과 상기 바이러스를 접촉시키는 단계를
    포함하는, RNA 함유 바이러스의 복제 억제 방법.
  11. RNA 함유 바이러스에 의해 일어난 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 있어서,
    제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 기재된 치료 유효량의 화합물 또는 화합물의 조합, 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염을, 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를
    포함하는, RNA 함유 바이러스에 의해 일어난 감염의 치료 또는 예방 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 RNA 함유 바이러스는 C형 간염 바이러스(hepatitis C virus)인, RNA 함유 바이러스에 의해 일어난 감염의 치료 또는 예방 방법.
  13. 제 11항에 있어서, 숙주 면역 조절자(host immune modulator)와 항바이러스제(antiviral agent), 또는 그 조합으로부터 선택된 하나 이상의 약품(agent)을 동시 투여하는 단계를 더 포함하는, RNA 함유 바이러스에 의해 일어난 감염의 치료 또는 예방 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 숙주 면역 조절자는, 인터페론-알파, 페길화(pegylated) 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마, 컨센서스 인터페론(consensus interferon), 사이토카인(cytokine), 및 백신으로부터 선택되는, RNA 함유 바이러스에 의해 일어난 감염의 치료 또는 예방 방법.
  15. 제 13항에 있어서, 상기 항바이러스제는, 바이러스 복제와 연관된 숙주 세포 기능을 억제하여 HCV의 복제를 억제하는, RNA 함유 바이러스에 의해 일어난 감염의 치료 또는 예방 방법.
  16. 제 13항에 있어서, 상기 항바이러스제는, 바이러스 유전자의 단백질을 표적으로 하여 HCV의 복제를 억제하는, RNA 함유 바이러스에 의해 일어난 감염의 치료 또는 예방 방법.
  17. 제 13항에 있어서, 상기 항바이러스제는, HCV 바이러스성 단백질, 복제 공정, 또는 그 조합의 억제제이고, 상기 표적화 단백질(targeting protein) 또는 복제 공정은, 헬리카제(helicase), 프로테아제, 폴리메라아제, 메탈로프로테아제(metalloprotease), NS4A, NS4B, NS5A, 어셈블리(assembly), 엔트리(entry), 및 IRES로부터 선택되는, RNA 함유 바이러스에 의해 일어난 감염의 치료 또는 예방 방법.
  18. 제 13항에 있어서, 간경변(cirrhosis)과 간의 염증으로부터 선택된 HCV 감염의 증상을 치료 또는 완화하는 약품 또는 약품의 조합을, 공동 투여(co-administering)하는 단계를 더 포함하는, RNA 함유 바이러스에 의해 일어난 감염의 치료 또는 예방 방법.
  19. 제 13항에 있어서, B형 간염(HBV) 감염에 의해 일어난 질병에 대해 환자를 치료하는 하나 이상의 약품을 공동 투여하는 단계를 더 포함하는, RNA 함유 바이러스에 의해 일어난 감염의 치료 또는 예방 방법.
  20. 제 13항에 있어서, 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염에 의해 일어난 질병에 대해 환자를 치료하는 하나 이상의 약품을 공동 투여하는 단계를 더 포함하는, RNA 함유 바이러스에 의해 일어난 감염의 치료 또는 예방 방법.
  21. 제 9항에 있어서, 인터페론, 페길화 인터페론, 리바비린(ribavirin), 아만타딘(amantadine), HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리메라아제 억제제, HCV 헬리카제 억제제, 또는 내부 리보솜 유입점(internal ribosome entry site) 억제제로부터 선택되는, 약제 조성물.
  22. 제 9항에 있어서, 시토크롬 P450 모노옥시게나아제(cytochrome P450 monooxygenase) 억제제 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염을 더 포함하는, 약제 조성물.
  23. 필요로 하는 피험자의 C형 간염 감염을 치료하는 방법에 있어서,
    시토크롬 P450 모노옥시게나아제 억제제 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염과, 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염을, 상기 피험자에게 공동 투여하는 단계를
    포함하는, C형 간염 감염의 치료 방법.
  24. RNA 함유 바이러스에 의해 일어난 환자의 감염을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염.
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