CN114605310B - 一种氮杂五元环并三元环羧酸酯衍生物及其盐的合成方法 - Google Patents

一种氮杂五元环并三元环羧酸酯衍生物及其盐的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种氮杂五元环并三元环羧酸酯衍生物及其盐的合成方法，合成路线采用市场供应充足、易于获得的N‑保护的L‑羟基脯氨酸为原料，通过五步反应得到产品。本发明原料易得，操作简便，整体收率高，ee值高，三废可控，环境友好，易于工业化生产。本发明具有重要的社会价值和经济价值，同时为下游产品的生产以及相关药品的工业生产和成本控制提供了保障。

Description

一种氮杂五元环并三元环羧酸酯衍生物及其盐的合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，特别涉及一种医药中间体的合成方法，具体是一种氮杂五元环并三元环羧酸酯衍生物及其盐的合成方法。
背景技术
(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯盐是一类重要的医药合成中间体，用于构建多种药物的母核结构。例如辉瑞的口服药物PAXLOVID，从逆合成分析和文献检索看，化合物(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯盐是该药物分子的关键中间体。其中，最常使用的是(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐，分子式为C9H16ClNO2，分子量为205.68，CAS号为565456-77-1。所以，(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯盐的合成方法产业化研究，具有十分重要的社会效益，广阔的市场前景和经济价值。
PF-07321332(PAXLOVID)
CAS 2628280-40-8
现有技术中已有较多关于N-Boc-3，4-去氢-L-脯氨酸酯合成的记载，但是目前仍然难以产业化，技术困难在于其含有一个手性中心和一个不饱和五元环结构，因此要求反应条件温和，以防消旋、氧化或开环；此外，作为中间体，对生产成本敏感，原料成本和分离纯化成本都要尽可能降低。
文献报道，N-Boc-3，4-去氢-L-脯氨酸酯的合成方案主要有以下两种：
合成路线1：
路线1的缺陷主要在于：第一步用到了剧毒品MsCl，不具备工业化生产优势；消除步骤为了消除条件温和，保证手性纯度，采用了有机硒试剂，但是试剂昂贵；第三步双氧水氧化条件剧烈不易控制。此外，由于起始原料选择了Boc保护的脯氨酸甲酯，其每一步分离纯化都较为困难，不用柱层析很难分离，不利于工业化生产。
合成路线2：
路线2用烯烃复分解反应引入了双键，接着用酶拆分选择性的水解得到了所需要构型的羧酸，最后可以甲基化制成N-Boc-3，4-去氢-L-脯氨酸酯。该路线试剂成本较高，且烯烃复分解反应引入了重金属；酶拆分损失了一部分物料，收率低，因此不适合这个化合物的生产。
文献中合成(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯酸盐，使用卡龙酸酐(SM)作原料经过转化成二酰亚胺(式MI)，然后还原成胺(式MII)，再经过酶催化得到含氰基的化合物(式MIII)，再把氰基水解成羧基式MIV化合物，然后酯化成盐得到产品式MV化合物。
这条路线的原料卡龙酸酐(SM)不易得，市场供应量有限，然后反应步骤多，用到的酶催化剂体系大，使产能不能提高。
因此，如何优化(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯盐的制备及纯化方法，以达到适宜工业化放大的工艺，是当前需要解决的技术问题。
发明内容
鉴于以上所述合成方法的短缺，本发明的目的在于提供一种氮杂五元环并三元环羧酸酯衍生物及其盐的合成方法，用于解决现有技术中的问题。
第一方面，本发明提供氮杂五元环并三元环羧酸酯衍生物盐的合成方法，反应式如下：
按照如下的步骤进行：
步骤一：使用式Ⅰ化合物为起始原料，反应得到中间体式Ⅱ化合物；
步骤二：中间体式Ⅱ化合物在碱性条件下发生消除反应生成中间体式Ⅲ化合物；
步骤三：中间体式Ⅲ化合物反应成酯得到中间体式IV化合物，即N-保护的3，4-去氢-L-脯氨酸酯；
步骤四：中间体式Ⅳ化合物反应得到中间体式Ⅴ化合物，即N-保护(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯；
步骤五：中间体式Ⅴ化合物脱氨基保护及成盐反应得到式Ⅵ化合物，即(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯盐；所述氮杂五元环并三元环羧酸酯衍生物盐为式Ⅵ化合物；
R1选自氨基保护基；所述氨基保护基选自Boc，Cbz，Bn，Bz,Fmoc，Alloc，Teoc，Ts，Tfa，Trt，Dmb，PMB或Pht。优选Boc、Cbz、Bn。
R2为离去基团，选自氟，氯，溴，碘，或取代的磺酰基，所述取代的磺酰基选自C1-6烷基取代的磺酰基、苯磺酰基，所述苯磺酰基的苯环可以被1-3个C1-4烷基、烷氧基、卤素、硝基所取代。优选自甲磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基，丁基磺酰基，苯磺酰基，对甲苯磺酰基，对甲氧基苯磺酰基，2-氯苯磺酰基，2-氟苯磺酰基，2,6-二氯苯磺酰基，2,4,6-三氯苯磺酰基，4-溴-2-氯苯磺酰基，2,3-二氯苯磺酰基，3-氯苯磺酰基，3,5-二氯苯磺酰基，4-氯苯磺酰基，2,4,5-三氯苯磺酰基，2,4-二氯苯磺酰基，3,4-二氯苯甲基磺酰基，5-氯-2,4-二氟苯磺酰基，4-氯-3-硝基苯磺酰基，3-溴苯磺酰基，2-溴苯磺酰基，4-溴苯磺酰基，4-溴-3-氟苯磺酰基，4-溴-2-氟苯磺酰基，4-氟苯磺酰基，4-硝基苯磺酰基，2-硝基苯磺酰基，3-硝基苯磺酰基，进一步优选为对甲基苯磺酰基、甲磺酰基。
R3选自C1-10直链或支链烃基、C3-10环烃基、C6-10芳基或杂芳基，所述C1-10直链或支链烃基可以被1-3个卤素原子或C3-6环烃基、苯基、甲基苯基、二甲基苯基、乙基苯基取代，所述C3-10环烃基、C6-10芳基或杂芳基可以被1-3个C1-6烃基、卤素原子或硝基所取代。优选甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，2-仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，叔戊基，正己基，环己基，苯基，苄基，4-甲氧基苄基，4-硝基苄基，二苯甲基，三苯甲基，4-吡啶甲基，β,β,β-三氯乙基，β-甲基-硫代乙基，β-对甲苯磺酰乙基，β-对硝基苯基硫代乙基，三甲基硅基，叔丁基二甲基硅基，三乙基硅基，炔丙基。特别优选甲基、乙基。
本发明合成路线采用市场供应充足的N-保护的L-羟基脯氨酸(式I化合物或直接写成化合物I)为原料。式I化合物容易从市场上购买到，或者，基于本领域的公知常识，由L-羟基脯氨酸进行相应的氨基保护反应很容易地制备得到。
本发明中，术语化合物I所表达的含义同式I化合物，化合物II所表达的含义同式II化合物，化合物III所表达的含义同式III化合物，化合物IV所表达的含义同式IV化合物，化合物V所表达的含义同式V化合物，化合物VI所表达的含义同式VI化合物，化合物VII所表达的含义同式VII化合物，以此类推。
步骤一的反应试剂为：当R2选自氟时，试剂为DAST,Morph-DAST,氟化锂，氟化钠，氟化钾，四丁基氟化铵；R2为氯时，试剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、六氯乙烷，氯化锂，氯化钠，氯化钾，四丁基氯化铵；当R2选自溴时，试剂为溴甲烷，溴仿，四溴甲烷，溴化锂，溴化钠，溴化钾，四丁基溴化铵，1，2-二溴四氟乙烷，当R2选自碘时，试剂为碘化锂，碘化钠，碘化钾，四丁基碘化铵，碘单质，碘甲烷。当R2为取代的磺酰基时，为R2-Cl、R2-Br或R2-O-R2所表示的酰氯、酰溴或酸酐。所使用的碱根据溶剂选择无机碱或者有机碱，具体选自碳酸钠、碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾、碳酸铯，氢氧化铯，碳酸锂，氢氧化锂，磷酸钾，磷酸二氢钾，磷酸氢二钾，磷酸二氢钠，磷酸氢二钠，甲胺，乙胺，丙胺，二甲胺，二乙胺，二异丙基胺，二丁基胺，二环己基胺，α-苯乙胺，R-苯乙胺，S-苯乙胺，苄胺，萘胺，3-甲氨基丙胺，N,N'-二甲基乙二胺，N N'-二乙基乙二胺，四乙烯五胺，轮环藤宁，三乙烯四胺，N-乙基乙二胺，二乙烯三胺，进一步优选为氢氧化钠或三乙胺；所述碱的当量为2.0-7.0当量，进一步优选为3.0-3.6当量。
作为优选，步骤一以水为溶剂，控制体系温度进行反应，反应完成后通过酸化处理，过滤，干燥后即得到中间体式Ⅱ化合物。所述反应温度为-20～70℃，进一步优选为0-20℃。
作为另一种优选的方式，步骤一还可以使用有机溶剂，式I化合物先用新戊酰氯保护羧基，之后再与反应试剂反应，新戊酰基后处理过程中水解除去，反应的后处理需进行酸解，萃取。
步骤二控制体系温度，中间体式Ⅱ化合物在碱和醇的共同作用下，发生消除反应，酸化后，形成羧酸，通过与胺成盐纯化，可以使中间体式Ⅲ化合物手性纯度e.e.值保持在99.0％以上。
步骤二中所述消除反应所用的碱选自甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾，叔丁醇钠，叔丁醇锂，叔戊醇钠，叔戊醇钾，DBU，氢化钠，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，丁基锂，LDA，LiHMDS中的一种或多种；进一步优选为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾。
步骤二中所述反应温度为-20～60℃，进一步优选为0～40℃，更优选10-30℃。
步骤二中所述消除反应所用的醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、叔戊醇、2-(甲氧基)乙醇、2-[2-(甲氧基)乙氧基]乙醇、2-[2-(二甲胺基)-乙氧基]乙醇中的一种或多种，优化为2-[2-(二甲胺基)-乙氧基]乙醇。
步骤二所述的溶剂选自丙酮、乙腈、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，1,3-二甲基-2-咪唑啉酮或其混合物，进一步优选为乙腈、丙酮或其混合物。
步骤二中所述酸化所选用的酸包括磷酸、盐酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、亚硝酸、高氯酸、硫酸、亚硫酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、甲酸、醋酸、三氟乙酸、丙烯酸、丙酸、丙酮酸、草酸、酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、对甲基二苯甲酰基酒石酸、苹果酸、乳酸、硬脂酸、柠檬酸中的一种或多种，进一步优选为盐酸、硫酸中的一种或多种。
步骤二中后处理为酸化后萃取、浓缩有机相，粗产品溶于非质子有机溶剂后再加入有机碱沉淀、过滤；所述有机碱选自甲胺，乙胺，丙胺，二甲胺，二乙胺，二异丙基胺，二丁基胺，二环己基胺，α-苯乙胺，R-苯乙胺，S-苯乙胺，苄胺，萘胺，3-甲氨基丙胺，N,N'-二甲基乙二胺，N N'-二乙基乙二胺，四乙烯五胺，轮环藤宁，三乙烯四胺，N-乙基乙二胺，二乙烯三胺中的一种或多种，进一步优选为二乙胺、二异丙基胺中的一种或多种。
步骤三，在碱性环境中反应，反应完成后，通过分离，干燥后处理，最后通过蒸馏纯化，即得到终产物Ⅳ。
步骤三所用反应的试剂选自含有R3结构的下列化合物：苯磺酸酯、被1-3个C1-6烷基取代的苯磺酸酯、碳酸酯、硫酸酯、三氟甲磺酸酯、溴代烃、碘代烃。优选的反应试剂为碘甲烷、对甲基苯磺酸甲酯、苯磺酸甲酯、碳酸二甲酯、硫酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯，溴乙烷，碘乙烷，1-溴丙烷，2-溴丙烷，1-溴丁烷，2-溴丁烷，叔丁基氯，叔丁基溴，1-溴戊烷，1-溴己烷，苄溴，4-甲氧基苄溴，4-硝基苄溴，最终优选为对甲基苯磺酸甲酯、甲磺酸甲酯。
步骤三所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、氢化钠、DBU中的一种或多种，最终优选为碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种。
步骤三中所述溶剂选自丙酮、乙腈、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、甲酸乙酯、醋酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、甲基叔丁基醚、甲基异丁基酮中的一种或多种，进一步优选为丙酮、乙腈中的一种或多种。
步骤三中的反应温度为-20～100℃，进一步优选为40-60℃；
步骤三中所述的纯化不经柱层析，包括过滤、萃取、洗涤、蒸馏；优选地，最后一步通过蒸馏直接获得高纯度的最终产品。所述蒸馏选自减压蒸馏、分子蒸馏。
步骤四所用的反应溶剂选自丙酮、乙腈、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，1,3-二甲基-2-咪唑啉酮，乙二醇二甲醚，二异丙醚，甲基叔丁基醚，二氧六环、石油醚、正庚烷、正已烷之中的一种或多种的混合物，进一步优选为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种。
步骤四所用的反应试剂用的是2，2-二氯丙烷、2，2-二溴丙烷、2，2-二碘丙烷、2-氯-2-溴丙烷、2-氯-2-碘丙烷、2-溴-2-碘丙烷中的一种或多种。
步骤四所用的反应温度为-78～100℃，进一步优选为-10-30℃。
在一些实施方案中，所述步骤四采用含金属的吡啶亚胺配体为催化剂，即式VIII化合物，M选自铁、钴、镍、铑、钌、钯或铂，优选为钴；R4选自C3-10环烃基、C6-10芳基或杂芳基，所述C3-10环烃基、C6-10芳基或杂芳基可被1-3个C1-6烃基、烷氧基、卤素或硝基所取代；
所述催化剂的用量为0.001-0.3当量，优选为0.05-0.1当量。
在一些实施方案中，R4选自式L1化合物、式L2化合物、式L3化合物、式L4化合物、式L5化合物，优选式L1化合物；
步骤五所用的反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二氯甲烷、乙腈、石油醚、正庚烷、丙酮、乙腈、正已烷、二甲基亚砜、乙酸乙酯，甲酸乙酯、醋酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯，N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，1,3-二甲基-2-咪唑啉酮，乙二醇二甲醚，二异丙醚，甲基叔丁基醚，二氧六环之中的一种或多种的混合物，进一步优选为乙酸乙酯、甲醇、乙醇中的一种或多种。
步骤五中得到的产品是一个盐，成盐用到的酸有磷酸、盐酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、亚硝酸、高氯酸、硫酸、亚硫酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、甲酸、醋酸、三氟乙酸、丙烯酸、丙酸、丙酮酸、草酸、酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、对甲基二苯甲酰基酒石酸、苹果酸、乳酸、硬脂酸、柠檬酸，进一步优选为盐酸、甲磺酸中的一种或多种。
本发明所述的卤素原子，选自氟、氯、溴、碘。
本发明中所述的干燥为用真空烘箱或者鼓风风箱干燥，也可以根据生产规模选择其他干燥方式。
另一方面，本发明还公开了一种氮杂五元环并三元环羧酸酯衍生物的合成方法，所述氮杂五元环并三元环羧酸酯衍生物为式VII化合物，即(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯；
其中，R3同前述中的R3；
所述氮杂五元环并三元环羧酸酯衍生物的合成方法包括：
采用前述的合成方法得到所述氮杂五元环并三元环羧酸酯衍生物盐；
步骤六：将所述氮杂五元环并三元环羧酸酯衍生物盐与碱性化合物混合反应，得到所述氮杂五元环并三元环羧酸酯衍生物。
所述氮杂五元环并三元环羧酸酯衍生物的合成方法的反应式如下：
在一些实施方案中，所述步骤六中的碱性化合物选自碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种。
本发明的相比现有技术的优势在于：
1.本发明原料易得，N-Boc-L-羟基脯氨酸价格低廉且市场供应充足，工艺安全，没有用到剧毒或者高危的试剂。
2.本发明第一步用水做溶剂，大大降低有机溶剂的使用以及其带来的环境污染，安全，环保，三废量少。
3.后处理操作简单，通过蒸馏纯化，即可得到高纯度的产品，气相纯度超过99％，对映体过量(enantiomeric excess,ee)值超过99％，符合高端客户需求。
4.该工艺效率较高，后处理简单，加快了产能，满足大量产品的供应需求。
5、该工艺效率高，设备需求常规，适合工业化放大生产。
6、本发明采用N-Boc-L-羟基脯氨酸而不是N-Boc-L-羟基脯氨酸酯作为起始原料，优点在于，N-Boc-L-羟基脯氨酸价格更便宜，更容易获得；且在消除反应之后再酯化能够使得消除反应生成双键时ee值更好控制，获得更高的ee值。当消除反应的反应物为N-Boc-L-羟基脯氨酸酯时，一般采用三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯作为羟基保护试剂。其中用三氟甲磺酸酯保护羟基是不容易得到稳定的化合物，用三氟甲磺酸酐去做三氟甲磺酸酯很容易形成其它副反应。而甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯这两个虽然可以得到比较稳定的化合物，但不容易消除形成双键。当用1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)作为碱，停留数分钟消除甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯得到双键的同时，必定会造成酯基的消旋，EE值受到影响。
7.本发明在步骤三中采用蒸馏的方式可以除去步骤二消除反应生成的化合物III的位置异构体。若不除去化合物III的位置异构体直接进入环丙烷化会影响后续反应物的生成。
8.本发明采用釜式反应进行，避免了连续流体化学反应采用DBU负载固定相来减少产物对DBU的接触时间。避免使用价格昂贵的固定相，从而使得本发明适合工业化生产。同时，如果使用DBU溶液与底物混合来进行消除反应，那么产品会在DBU存在的条件下发生消旋化，使得消除反应产物的ee值降低。
由于本申请选用N-保护的L-脯氨酸作为起始原料，原料和中间体都有羧基，利用羧酸在酸性和碱性条件下在水相和有机相中的溶解度差异，容易通过萃取、离心、过滤等简单手段实现分离纯化，因此，大大降低了后续分离纯化的难度。
具体地：步骤一只需要酸化即可析出物料，过滤或者萃取即可得到中间体。步骤二酸化萃取后，向有机相中加入有机胺成盐沉淀即完成精制。步骤三采用传统的成酯反应，最后通过分子蒸馏设备纯化，即可得到气相纯度≥99％，ee值≥99.0％的式IV化合物。步骤四中通过特殊的催化剂特殊的反应一步得到多取代的环丙基结构的产物，得到的产品的对映体选择性(ee值)大于99％，最后通过蒸馏、结晶精制。步骤五通过简单的反应然后成盐就可以得到气相纯度≥99％，ee值≥99.0％的产品。
综上所述，本发明原料易得，操作简便，整体收率高，ee值高，三废可控，环境友好，易于工业化生产。本发明具有重要的社会价值和经济价值，同时为下游产品的生产以及相关药品的工业生产和成本控制提供了保障。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明的中间体N-Boc-3，4-去氢-L-脯氨酸甲酯的1H NMR图谱。
图2是发明的产品(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的1H NMR图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施方式阐述本发明的技术方案，本领域的技术人员能更清晰直观的理解本发明，对此类化合物的合成提供更大的帮助。
实施例1
向1L三口瓶中加入水(150g)，搅拌下加入氢氧化钠(31g)，溶解完全后降温至0-20℃备用。
将化合物I(50g)加入上述碱液中，充分搅拌溶解，保持体系温度0-20℃。
向体系中加入对甲苯磺酰氯固体(TsCl，66g)，控制温度0-20℃，反应2±1小时。
反应结束后，加入盐酸溶液(1M,294g)，析出产品。
过滤，滤饼用水(50g)淋洗，过滤滤液作为废液处理。
将滤饼转移至托盘，控温40-60℃，鼓风干燥24±8小时，得68g白色固体，HPLC纯度98.3％，收率82％。
实施例2
搅拌下向100ml三口瓶中投入化合物I(5g)，二氯甲烷(30g)，降温至0-20℃。
滴加三乙胺(TEA,2.5g)，再滴加特戊酰氯(2.8g)，0-20℃反应1小时。
再次滴加三乙胺(2.5g)，然后滴加4-硝基苯磺酰氯(NsCl，5.5g)的二氯甲烷(20g)溶液，0-20℃反应1小时。
反应结束后，加入盐酸溶液(0.5M,15.6g)，调节pH至1-2，控制温度10-30℃，搅拌酸解2±1小时。
酸解反应结束后，静置分层，水相用二氯甲烷(20g)再萃取一次，合并有机相。
有机相用饱和食盐水(50g)洗涤一次，分液后有机相减压浓缩得到类白色固体5.8g，HPLC纯度为97.6％，收率64％。
实施例3
搅拌下向100ml三口瓶中投入化合物I(5g)，二氯甲烷(30g)，降温至0-20℃。
滴加三乙胺(2.5g)，再滴加特戊酰氯(2.8g)，0-20℃反应1小时。
再次滴加三乙胺(2.5g)，然后滴加甲基磺酰氯(MsCl，2.8g)的二氯甲烷(20g)溶液，0-20℃反应2±1小时。
反应结束后，加入盐酸溶液(0.5M,15.6g)，调节pH至1-2，控制温度10-30℃，搅拌酸解2±1小时。
酸解反应结束后，静置分层，水相用二氯甲烷(20g)再萃取一次，合并有机相。
有机相用饱和食盐水(50g)洗涤一次，分液后有机相减压浓缩得到油状液体，用醋酸异丙酯和正庚烷的混合溶剂进行重结晶(浓缩粗品：醋酸异丙酯：正庚烷＝1g:1ml:2.5ml),析出白色固体。
过滤，滤饼用少量正庚烷淋洗，过滤滤液作为废液处理。
将滤饼转移至托盘，控温40-60℃，鼓风干燥24±8小时，得5.2g白色固体，HPLC纯度98.4％，收率78％。
实施例4
搅拌下向100ml三口瓶中投入化合物I(5g)，四氯化碳(40g)，降温至0-20℃。
滴加三乙胺(2.5g)，再滴加特戊酰氯(2.8g)，0-20℃反应1小时。
搅拌下向三口瓶中加入三苯基膦(PPh3,6.8g),控温至0-20℃。
向体系中滴加偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD,5.2g)，加完后保温0-20℃反应16±2小时。
反应结束后，加入盐酸溶液(0.5M,15.6g)，调节pH至1-2，控制温度10-30℃，搅拌酸解2±1小时。
淬灭结束后，醋酸异丙酯萃取三次(20g×3)。
合并有机相，饱和食盐水(50g)洗涤一次，分液后有机相减压浓缩得到油状液体，柱分离纯化后得到2.6g无色油状物，HPLC纯度87.6％，收率48％。
表1.合成化合物Ⅱ其他实施例列表
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实施例17：
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向1L三口瓶中加入甲苯(261g)，甲醇钠(38g)，2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]乙醇(104g)，Ar(氩气)保护下搅拌升温至50-70℃，反应2h后减压蒸馏至无明显馏分，向所得浓缩品中加入乙腈(156g)溶解后备用。
向2L三口瓶中加入乙腈(390g)，实施例1所得中间体化合物II(100g)，充分搅拌，冰水浴降温至10-30℃，向体系中加入上述浓缩品的乙腈溶液，控制温度10-30℃反应24±8小时。
反应结束后，向体系中加入水(300g)，充分搅拌溶解后用10％盐酸溶液(455g)调体系pH＝2-3，保温10-30℃，酸化反应4±2小时。
酸化反应完全后，用甲基叔丁基醚(185g×2)萃取两次，水相作为废液处理。
所得有机相加水(300g×2)洗涤两次后减压浓缩至无明显馏分，得到48g黄色油状物。
加入甲基叔丁基醚(110g)溶解完全，控温10-30℃，滴加二乙胺(13.2g)，保温反应1h。
过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(17.7g)淋洗，滤液作为废液处理。
所得滤饼47g，加水(94g)溶解清亮，控温10-30℃，滴加10％HCl(52g)，调pH＝2-3，加甲基叔丁基醚(62g×2)充分萃取两次。
合并有机相，减压浓缩至无明显馏分，得淡黄色油状物36g，收率65％，ee值99.7％。
实施例18：
具体实验步骤参照实施例17，不同的是消除反应所用的醇由2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]乙醇更换为2-[2-(二甲氧基)乙氧基]乙醇，产物收率为57％，ee值96.8％。
表2.化合物Ⅲ其他实施例列表
实施例22
向20L四口反应瓶中依次加入实施例17所得中间体(1.3kg)，丙酮(10.4kg)，碳酸氢钾(1.9kg),对甲苯磺酸甲酯(1.0kg)，充分搅拌下升温至40-60℃反应。
反应结束后，反应液过滤，滤饼用丙酮淋洗两次(1.0kg×2)，合并滤液，减压浓缩至无明显馏分。
向上述浓缩品中加入甲基叔丁基醚(8.2kg)，充分搅拌溶解后水(5.2kg×3)洗三次。
分液后有机相加入稳定剂2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT，0.02％)，减压浓缩至无明显馏分，得到黄色油状液体1.2kg。
所得浓缩粗品进行分子蒸馏纯化(真空度<10Pa)，收集主馏分984g，GC纯度99.2％，ee值99.5％，收率70％。所得到的中间体N-Boc-3，4-去氢-L-脯氨酸甲酯的1H NMR图谱如图1所示。
实施例23
向100ml三口瓶中依次加入实施例17所得中间体(5g)，丙酮(30g)，碳酸氢钾(3.5g),碘乙烷(EtI，10g)，充分搅拌下升温至40-60℃反应4±1小时。
反应结束后，反应液过滤，滤饼用丙酮淋洗两次(5g×2)，合并滤液，减压浓缩至无明显馏分。
向上述浓缩品中加入甲基叔丁基醚(30g)，充分搅拌溶解后水(30g×3)洗三次。
分液后有机相加入稳定剂BHT(0.02％)，减压浓缩至无明显馏分，得到黄色油状液体，所得浓缩粗品进行高真空蒸馏纯化(真空度200Pa)，收集主馏分3.1g，GC纯度97.4％，ee值99.2％，收率55％。
实施例24
向100ml三口瓶中依次加入实施例17所得中间体(5g)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF，30g)，碳酸钾(3.5g),溴苄(4g)，40-60℃条件下充分搅拌反应16±4小时。
反应结束后，反应液过滤，滤饼用N，N-二甲基甲酰胺淋洗两次(5g×2)，合并滤液，减压浓缩至无明显馏分。
向上述浓缩品中加入甲基叔丁基醚(30g)，充分搅拌溶解后水(30g×3)洗三次。
分液后有机相减压浓缩至无明显馏分，得到黄色油状液体，柱分离纯化后得到3.6g产物，GC纯度96.6％，ee值99.3％，收率50％。
实施例25
具体实验步骤参照实施例24，不同的是羧基保护基由溴苄更换为环戊基溴，所得浓缩粗品柱分离纯化后GC纯度92.3％，ee值99.1％，收率45％。
表3.化合物Ⅳ其他实施例列表
实施例33
向250ml三口瓶中加入THF(100g)，化合物IV(8g)，催化剂式YL1化合物(2g)，锌粉(5g)，溴化锌(8g)，Ar气保护下搅拌滴加2，2-二溴丙烷12克，控制温度至-10-20℃，滴加完成后反应2h后加入水100克与甲基叔丁基醚100克，过滤后分离有机相，有机相水洗，然后减压脱溶剂，向所得浓缩品中加入石油醚(15g)冷却结晶得到化合物V8.16克，ee值99.6％，收率92％。
表4.化合物V其他实施例列表
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实施例41
向250ml三口瓶中加入乙酸乙酯(EA，100g)，化合物V(15g)，然后向溶液中滴加50ml氯化氢的乙酸乙酯溶液(3mol/L)，控制温度至20-30℃，滴加完成后反应4-6小时后反应完成，减压脱除溶剂，向所得浓缩品中加入异丙醇(30g)搅拌冷却结晶得到化合物VI10.78克，HPLC纯度97.7％，收率95.5％。所得到的产物(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的1H NMR图谱如图2所示。
对比例1
搅拌下向100ml三口瓶中投入化合物I(5g)，四氢呋喃(15g)，氢氧化钠(3.1g)，搅拌降温至0-20℃。
向体系中滴加对甲苯磺酰氯(TsCl，6.6g)的四氢呋喃(15g)溶液，控制温度0-20℃，反应2±1小时。
反应结束后，加入盐酸溶液(1M,31.4g)，析出产品。
过滤，滤饼用水(10g)淋洗，过滤滤液作为废液处理。
将滤饼转移至托盘，控温40-60℃，鼓风干燥24±8小时，得3.6g白色固体，HPLC纯度96.3％，收率43％。
对比例2
向1L三口瓶中加入甲苯(261g)，甲醇钠(38g)，2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]乙醇(104g)，Ar保护下搅拌升温至50-70℃，反应2h后减压蒸馏至无明显馏分，向所得浓缩品中加入乙腈(156g)溶解后备用。
向2L三口瓶中加入乙腈(390g)，实施例1所得中间体(100g)，充分搅拌，控温在50-70℃，向体系中加入上述浓缩品的乙腈溶液，控制温度50-70℃反应24±8小时。
反应结束后，向体系中加入水(300g)，充分搅拌溶解后用10％盐酸溶液(455g)调体系pH＝2-3，保温10-30℃，酸化反应4±2小时。
酸化反应完全后，用甲基叔丁基醚(185g×2)萃取两次，水相作为废液处理。
所得有机相加水(300g×2)洗涤两次后减压浓缩至无明显馏分，得到48g黄色油状物。
加入甲基叔丁基醚(110g)溶解完全，控温10-30℃，滴加二乙胺(13.2g)，保温反应1h。
过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(17.7g)淋洗，滤液作为废液处理。
所得滤饼47g，加水(94g)溶解清亮，控温10-30℃，滴加10％HCl(52g)，调pH＝2-3，加甲基叔丁基醚(62g×2)充分萃取两次。
合并有机相，减压浓缩至无明显馏分，得淡黄色油状物36g，收率48％，ee值60.7％。
对比例3
向100ml三口瓶中加入乙腈(20g)，实施例1所得中间体化合物II(5g)，充分搅拌，冰水浴降温至10-30℃，向体系中加入叔丁醇钾(3.9g)，控制温度10-30℃反应24±8小时。
后处理过程同实施例17，所得产物收率42％，ee值50.1％。
对比例4
具体实验步骤参照实施例22，所得浓缩粗品进行高真空蒸馏纯化(真空度200Pa)，主馏分GC纯度95.0％，ee值99.2％，收率58％。
对比例5
具体实验步骤参照实施例22，所得浓缩粗品进行柱分离纯化，产品GC纯度99.3％，ee值99.4％，收率52％。
对比例6
具体实验步骤参照实施例33，所得浓缩品进行柱分离纯化，产品GC纯度98.1％，ee值99.7％，收率93％。
对比例7
具体实验步骤参照实施例33，所得浓缩品进行柱分离纯化，产品GC纯度97.4％，ee值99.5％，收率96％。
对比例8
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向250ml三口瓶中加入甲醇(100g)，化合物V(10g)，10％的钯炭1克，然后向溶液中滴加50ml氯化氢的甲醇溶液(18％w/w)，先氮气置换3次，然后氢气置换3次，控制温度至20-30℃，再常压反应12-16小时后反应完成，反应液过滤，然后减压脱除溶剂，向所得浓缩品中加入异丙醇(20g)搅拌冷却结晶得到产品化合物VI 7.32克，HPLC纯度98.6％，收率96.9％。
对比例9
向250ml三口瓶中加入甲醇(100g)，化合物V(10g)，10％的钯炭1克，然后向溶液中滴加50ml氯化氢的甲醇溶液(18％w/w)，先氮气置换3次，然后氢气置换3次，控制温度至20-30℃，再常压反应12-16小时后反应完成，反应液过滤，然后减压脱除溶剂，向所得浓缩品中加入异丙醇(20g)搅拌冷却结晶得到产品化合物VI 10.6克，HPLC纯度97.2％，收率86.6％。
实施例42：
向250ml三口瓶中加入DCM(100ml)，化合物VI(20g)，搅拌，然后向溶液中滴加100ml的碳酸钠水溶液(15％溶度)，控制温度至10-15℃，滴加完成后反应0.5-1小时后反应完成，静置分层，分出下层有机层用50ml水洗，然后有机层减压脱除溶剂，得浓缩品产品化合物VII 15.58克，HPLC纯度98.7％，收率94.5％。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (18)

1.一种氮杂五元环并三元环羧酸酯衍生物盐的合成方法，其特征在于，反应式如下：
按照如下的步骤进行：
步骤一：使用式Ⅰ化合物为起始原料，反应得到中间体式Ⅱ化合物；
步骤二：中间体式Ⅱ化合物在碱性条件下发生消除反应生成中间体式Ⅲ化合物；
步骤三：中间体式Ⅲ化合物反应成酯得到中间体式IV化合物，即N-保护的3，4-去氢-L-脯氨酸酯；
步骤四：中间体式Ⅳ化合物反应得到中间体式Ⅴ化合物，即N-保护(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯；
步骤五：中间体式Ⅴ化合物脱氨基保护及成盐反应得到式Ⅵ化合物，即(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯盐；所述氮杂五元环并三元环羧酸酯衍生物盐为式Ⅵ化合物；
R1选自氨基保护基；
R2选自取代的苯磺酰氧基，所述苯磺酰氧基的苯环被1-3个C1-6烃基、C1-6烷氧基、卤素、硝基所取代；
R3选自甲基、乙基、丙基、正丁基、2-仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、正己基、环己基、苯基、苄基、4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基、4-吡啶甲基、β,β,β-三氯乙基、β-甲基-硫代乙基、β-对甲苯磺酰乙基、β-对硝基苯基硫代乙基、炔丙基；
所述步骤一的反应溶剂为水，式I化合物直接和反应试剂反应；所述步骤一反应完成后，通过酸化处理，过滤，干燥后即得到式I I化合物；
所述步骤二控制体系温度，中间体式Ⅱ化合物在碱和醇的共同作用下，发生消除反应；所述步骤二中的消除反应所用的碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾中的一种或多种；所述消除反应所用的醇选自2-[2-(甲氧基)乙氧基]乙醇、2-[2-(二甲胺基)-乙氧基]乙醇中的一种或多种；所述步骤二的反应温度为10-30℃；
所述步骤三反应后不经柱层析，通过分子蒸馏纯化得到中间体式Ⅳ化合物,真空度<10Pa；
所述步骤二中后处理为酸化后萃取、浓缩有机相，粗产品溶于非质子有机溶剂后再加入有机碱沉淀、过滤；所述有机碱选自甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、二异丙基胺、二丁基胺、二环己基胺、α-苯乙胺、R-苯乙胺、S-苯乙胺、苄胺、萘胺、3-甲氨基丙胺、N,N'-二甲基乙二胺、N N'-二乙基乙二胺、四乙烯五胺、轮环藤宁、三乙烯四胺、N-乙基乙二胺、二乙烯三胺中的一种或多种；
所述酸化用到的酸选自磷酸、盐酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、亚硫酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、甲酸、醋酸、丙烯酸、丙酸、丙酮酸、草酸、酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、对甲基二苯甲酰基酒石酸、苹果酸、乳酸、硬脂酸、柠檬酸中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
R1选自Boc、Cbz、Bn、Al loc、Teoc、Ts、Tfa、Trt、Dmb或PMB；
R2选自对甲苯磺酰氧基、对甲氧基苯磺酰氧基、2-氯苯磺酰氧基、2-氟苯磺酰氧基、2,6-二氯苯磺酰氧基、2,4,6-三氯苯磺酰氧基、4-溴-2-氯苯磺酰氧基、2,3-二氯苯磺酰氧基、3-氯苯磺酰氧基、3,5-二氯苯磺酰氧基、4-氯苯磺酰氧基、2,4,5-三氯苯磺酰氧基、2,4-二氯苯磺酰氧基、3,4-二氯苯甲基磺酰氧基、5-氯-2,4-二氟苯磺酰氧基、4-氯-3-硝基苯磺酰氧基、3-溴苯磺酰氧基、2-溴苯磺酰氧基、4-溴苯磺酰氧基、4-溴-3-氟苯磺酰氧基、4-溴-2-氟苯磺酰氧基、4-氟苯磺酰氧基、4-硝基苯磺酰氧基、2-硝基苯磺酰氧基、3-硝基苯磺酰氧基；
R3选自甲基、乙基。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，R1选自Boc、Cbz、Bn；R2选自对甲基苯磺酰氧基。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤二所用的反应溶剂选自丙酮、乙腈、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮之中的一种或多种的混合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤二所用的反应溶剂选自乙腈、丙酮之中的一种或两种的混合物。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机碱选自二乙胺、二异丙基胺中的一种或多种；所述酸化用到的酸选自盐酸、硫酸中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤三中的反应温度为-20～100℃。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述步骤三中的反应温度为40-60℃。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤四所用的反应溶剂选自丙酮、乙腈、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、甲基叔丁基醚之中的一种或多种的混合物。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述步骤四所用的反应溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃之中的一种或多种的混合物。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤四所用的反应试剂用的是2，2-二氯丙烷、2，2-二溴丙烷、2，2-二碘丙烷、2-氯-2-溴丙烷、2-氯-2-碘丙烷、2-溴-2-碘丙烷之中的一种或多种的混合物。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤四所用的反应温度为-78～100℃。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述步骤四所用的反应温度为-10-30℃。
14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤四采用含金属的吡啶亚胺配体为催化剂，即式VIII化合物，M选自钴；R4选自C6-10芳基，所述C6-10芳基被1-3个C1-6烃基、烷氧基、卤素或硝基所取代；
所述催化剂的用量为0.001-0.3当量。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述催化剂的用量为0.05-0.1当量。
16.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤五所用的反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二氯甲烷、乙腈、石油醚、正庚烷、丙酮、乙腈、正已烷、二甲基亚砜、乙酸乙酯、甲酸乙酯、醋酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯，N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、乙二醇二甲醚，二异丙醚、甲基叔丁基醚、二氧六环之中的一种或多种的混合物；
所述步骤五中成盐用到的酸选自磷酸、盐酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、亚硫酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、甲酸、醋酸、三氟乙酸、丙烯酸、丙酸、丙酮酸、草酸、酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、对甲基二苯甲酰基酒石酸、苹果酸、乳酸、硬脂酸、柠檬酸中的一种或多种。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述步骤五所用的反应溶剂选自乙酸乙酯、甲醇、乙醇之中的一种或多种；所述步骤五中成盐用到的酸选自盐酸、甲磺酸中的一种或多种。
18.一种氮杂五元环并三元环羧酸酯衍生物的合成方法，其特征在于，所述氮杂五元环并三元环羧酸酯衍生物为式VII化合物；
其中，R3同权利要求1中的R3；
所述氮杂五元环并三元环羧酸酯衍生物的合成方法包括：
采用权利要求1-17任一项所述的合成方法得到所述氮杂五元环并三元环羧酸酯衍生物盐；
步骤六：将所述氮杂五元环并三元环羧酸酯衍生物盐与碱性化合物混合反应，得到所述氮杂五元环并三元环羧酸酯衍生物。
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