JP2008509218A5

JP2008509218A5 -

Info

Publication number: JP2008509218A5
Application number: JP2007525623A
Authority: JP
Filing date: 2005-07-15
Publication date: 2008-09-18

Claims

式（Ｉ）：

［式中、
ｎは、０、１、２、または３であり；
Ａは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を適宜含む５または６員芳香環であり；
Ｂは、０または１個の二重結合を含み、窒素、酸素、および硫黄から選択される１または２個の別のヘテロ原子を適宜含む５〜１２員環であり；その中で該環は、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ＮＲ⁴Ｒ⁵、（ＮＲ⁴Ｒ⁵）カルボニル、およびオキソから独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で適宜置換され；
Ｒ¹は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＣＯ₂Ｒ⁴、５−テトラゾリル、シアノ、

から選択され；
各Ｒ²は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルコキシ、アリールオキシ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルから独立して選択され；
Ｒ³は、５〜７員環シクロアルキル環であり；
Ｒ⁴は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、アリール、アリールアルキル、および（ＮＲ⁶Ｒ⁷）アルキルから選択され；
Ｒ⁵は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、アリール、アリールアルキル、（ＮＲ⁶Ｒ⁷）アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、（ＮＲ⁶Ｒ⁷）カルボニル、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁸、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ⁶Ｒ⁷、

から選択され；あるいは
ＮＲ⁴Ｒ⁵は一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり；それらはアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、およびピリジニルからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換され；
Ｒ⁶およびＲ⁷は独立して、水素、アルキルおよびシクロアルキルから選択され；
Ｒ⁸は、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立して、水素およびアルキルから選択され；あるいは
Ｒ⁹およびＲ¹⁰はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を適宜含む４〜７員飽和環を形成し、その中で該環は適宜、アルコキシカルボニル、アルキル、およびオキソから独立して選択される１または２個の置換基で置換され；および
Ｒ¹¹は、窒素、酸素、および硫黄から選択される０、１、２、または３個のヘテロ原子を含む５または６員の飽和、一部飽和、または芳香環であり、その中で該環は、アルコキシカルボニルアルケニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリール、カルボキシ、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、およびヘテロアリールから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換され、該アリールおよびヘテロアリールは、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルケニル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシカルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、およびヒドロキシから独立して選択される１または２個の置換基で更に適宜置換される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
Ａがフリル、フェニル、またはピリジニルである、請求項１の化合物。
Ｂが０または１個の二重結合を含み、窒素および酸素から選択される１個の別のヘテロ原子を適宜含む５〜９員環であり、その中で該環がアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、（ＮＲ⁴Ｒ⁵）カルボニル、およびオキソから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換される、請求項１の化合物。
Ｂが０または１個の二重結合を含み、窒素および酸素から選択される１個の別のヘテロ原子を適宜含む７員環であり、その中で該環がアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、（ＮＲ⁴Ｒ⁵）カルボニル、およびオキソから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換される、請求項１の化合物。
Ｒ⁴が水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、および（ＮＲ⁶Ｒ⁷）アルキルから選択され；
Ｒ⁵が水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（ＮＲ⁶Ｒ⁷）アルキル、アルキルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁸、および−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ⁶Ｒ⁷から選択されか、あるいはＮＲ⁴Ｒ⁵が一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり；それらはアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、およびピリジニルからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換される、請求項４の化合物。
Ｒ¹が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵および−ＣＯ₂Ｒ⁴から選択される、請求項１の化合物。
Ｒ¹が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、Ｒ⁴が水素であり、Ｒ⁵が−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁸または−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ⁶Ｒ⁷である、請求項１の化合物。
Ｒ¹が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、Ｒ⁴が水素であり、Ｒ⁵が

であり、

が

からなる群から選択される、請求項１の化合物。
各Ｒ²が独立して、ハロ、アルコキシ、アリールアルコキシ、およびヒドロキシから選択される、請求項１の化合物。
ｎが０であるかまたはｎが１であり、Ｒ²がハロまたはＣ_1-3アルコキシである、請求項１の化合物。
式（ＩＩ）：

［式中、
ｎは、０または１であり；
Ａは、フリル、フェニル、およびピリジニルから選択され；
Ｂは、０または１個の二重結合を含み、窒素および酸素から選択される１個の別のヘテロ原子を適宜含む５〜９員環であり；その中で該環は、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、（ＮＲ⁴Ｒ⁵）カルボニル、およびオキソから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換され；
Ｒ¹は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵および−ＣＯ₂Ｒ⁴から選択され；
Ｒ²は、アルコキシ、アリールアルコキシ、およびヒドロキシから選択され；
Ｒ⁴は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、アルキルから選択され；
Ｒ⁵は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、アルキル、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁸、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ⁶Ｒ⁷、

から選択され；あるいは
ＮＲ⁴Ｒ⁵は一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり；それらはアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、およびピリジニルからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換され；
Ｒ⁶およびＲ⁷は独立して、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ⁸は、アリール、シクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立して、水素およびアルキルから選択され；あるいは
Ｒ⁹およびＲ¹⁰はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を適宜含む４〜７員飽和環を形成し；および
Ｒ¹¹は、窒素、酸素、および硫黄から選択される０、１、２、または３個のヘテロ原子を含む５または６員の芳香環であり、その中で該環は、アルコキシカルボニルアルケニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、カルボキシアルケニル、およびカルボキシアルキルから独立して選択される１個の置換基で適宜置換され、該アリールは、カルボキシおよびカルボキシアルケニルから独立して選択される１個の置換基で更に適宜置換される］
で表される請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
からなる群から選択される、請求項１の化合物。
からなる群から選択される、請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
［式中、Ｒ^aはアルキルであり、Ｒ²は存在しないか、またはアルコキシもしくはハロである］
を製造する方法で、

を、塩基性条件下、極性の非プロトン性溶媒中、

と反応させることを特徴とする方法。
請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
更に抗ＨＣＶ活性を有する化合物を含む、請求項１５の組成物。
抗ＨＣＶ活性を有する化合物がインターフェロンである、請求項１６の組成物。
インターフェロンが、インターフェロンα２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンτから選択される、請求項１７の組成物。
抗ＨＣＶ活性を有する化合物がサイクロスポリンである、請求項１６の組成物。
サイクロスポリンがサイクロスポリンＡである、請求項１９の組成物。
抗ＨＣＶ活性を有する化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞反応の進行を高める化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項１６の組成物。
更にインターフェロンおよびリバビリンを含む請求項１５の組成物。
抗ＨＣＶ活性を有する化合物が低分子化合物である請求項１６の組成物。
抗ＨＣＶ活性を有する化合物が、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶ侵入、ＨＣＶ集合、ＨＣＶ放出、ＨＣＶＮＳ５Ａタンパク質、ＩＭＰＤＨ、およびＨＣＶ感染治療用ヌクレオシドアナログから選択されるターゲットの機能を阻害するのに効果がある、請求項１６の組成物。
請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩を含むＨＣＶレプリコン機能の阻害剤であって、その阻害がＨＣＶレプリコンを請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることで行われることを特徴とする、ＨＣＶレプリコン機能の阻害剤。
請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩を含むＨＣＶＮＳ５Ｂタンパク質機能の阻害剤であって、その阻害がＨＣＶＮＳ５Ｂタンパク質を請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることで行われることを特徴とする、ＨＣＶＮＳ５Ｂタンパク質機能の阻害剤。
請求項１の化合物またはその医薬的に許容される溶媒和物もしくは塩を有効成分として含む、ＨＣＶ感染の治療剤。
該化合物がＨＣＶレプリコンの機能を阻害するのに効果がある、請求項２７の治療剤。
該化合物がＨＣＶＮＳ５Ｂタンパク質の機能を阻害するのに効果がある、請求項２７の治療剤。
更に抗ＨＣＶ活性を有する別の化合物を請求項１の化合物の前に、後に、または同時に投与することを特徴とする請求項２７の治療剤。
抗ＨＣＶ活性を有する別の化合物がインターフェロンである、請求項３０の治療剤。
インターフェロンが、インターフェロンα２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンτから選択される、請求項３１の治療剤。
抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物がサイクロスポリンである、請求項３０の治療剤。
サイクロスポリンがサイクロスポリンＡである、請求項３３の治療剤。
抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞反応の進行を高める化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項３０の治療剤。
抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が低分子である、請求項３０の治療剤。
抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶ侵入、ＨＣＶ集合、ＨＣＶ放出、ＨＣＶＮＳ５Ａタンパク質、ＩＭＰＤＨ、およびＨＣＶ感染治療用ヌクレオシドアナログから選択されるターゲットの機能を阻害するのに効果がある、請求項３６の治療剤。
抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物がＨＣＶＮＳ５Ｂタンパク質以外のＨＣＶライフサイクルにおけるターゲットの機能を阻害するのに効果がある、請求項３０の治療剤。