JP3208140B2 - レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用な置換された環状カルボニルおよびその誘導体 - Google Patents
レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用な置換された環状カルボニルおよびその誘導体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 初期の出願に対する前後参照 本出願は、1991年10月11日に出願された米国特許出願
07/776,491の部分継続出願である、1992年5月15日に出
願された米国特許出願07/883,944の部分継続出願であ
る。
07/776,491の部分継続出願である、1992年5月15日に出
願された米国特許出願07/883,944の部分継続出願であ
る。
発明の分野 本発明は、レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として
有用な置換された環状カルボニルおよびその誘導体、こ
のような化合物を含有する医薬組成物およびウイルス感
染を治療するためにこれらの化合物を使用する方法に関
するものである。
有用な置換された環状カルボニルおよびその誘導体、こ
のような化合物を含有する医薬組成物およびウイルス感
染を治療するためにこれらの化合物を使用する方法に関
するものである。
発明の背景 ウイルス疾患に対する現在の治療は、普通、ウイルス
DNA合成を阻害する化合物を投与することからなる。AID
S(Dagani,Chem.Eng.News,November 23,1987,pp.41−4
9)に対する現在の治療は、ウイルスDNA合成を阻害する
2′,3′−ジデオキシシチジン、ホスホノギ酸三ナトリ
ウム、アンモニウム21−タングスト−9−アンチモニエ
ート、1−b−D−リボフラノキシル−1,2,4−トリア
ゾール−3−カルボキサミド、3′−アジド−3′−デ
オキシチミジン(AZT)およびアドリアマイシンのよう
な化合物;HIVが宿主細胞を透過することを防止すること
のできるAL−721およびポリマンノアセテートのような
化合物;およびHIV感染から生ずる免疫抑制によって惹
起される条件的感染を治療する化合物の投与からなる。
現在のAIDS治療のいずれもは該疾患の治療および/また
は反転において全体的に有効であるとは証明されていな
い。さらに、AIDS治療に現在使用されている化合物の多
くは有害な副作用例えば血小板の少ない数、腎毒性およ
び骨髄血球減少症を惹起させる。
DNA合成を阻害する化合物を投与することからなる。AID
S(Dagani,Chem.Eng.News,November 23,1987,pp.41−4
9)に対する現在の治療は、ウイルスDNA合成を阻害する
2′,3′−ジデオキシシチジン、ホスホノギ酸三ナトリ
ウム、アンモニウム21−タングスト−9−アンチモニエ
ート、1−b−D−リボフラノキシル−1,2,4−トリア
ゾール−3−カルボキサミド、3′−アジド−3′−デ
オキシチミジン(AZT)およびアドリアマイシンのよう
な化合物;HIVが宿主細胞を透過することを防止すること
のできるAL−721およびポリマンノアセテートのような
化合物;およびHIV感染から生ずる免疫抑制によって惹
起される条件的感染を治療する化合物の投与からなる。
現在のAIDS治療のいずれもは該疾患の治療および/また
は反転において全体的に有効であるとは証明されていな
い。さらに、AIDS治療に現在使用されている化合物の多
くは有害な副作用例えば血小板の少ない数、腎毒性およ
び骨髄血球減少症を惹起させる。
プロテアーゼは特異なペプチド結合において蛋白質を
分解する酵素である。多くの生物学的作用はプロテアー
ゼおよびそれらの相補的プロテアーゼ阻害剤によって制
御されまたは仲介される。例えば、プロテアーゼのレニ
ンはペプチドのアンギオテンシノーゲンを分解してペプ
チドのアンギオテンシンIを生成する。アンギオテンシ
ンIはプロテアーゼのアンギオテンシン変換酵素(AC
E)によりさらに分解されて血圧降下性ペプチドのアン
ギオテンシンIIを生成する。レニンおよびACEの阻害剤
はインビボで高血圧を下げることが知られている。しか
し、経口アベイラビリティーおよびインビボ安定性の問
題のために治療上有用なレニンプロテアーゼ阻害剤は今
までに全く開発されていない。
分解する酵素である。多くの生物学的作用はプロテアー
ゼおよびそれらの相補的プロテアーゼ阻害剤によって制
御されまたは仲介される。例えば、プロテアーゼのレニ
ンはペプチドのアンギオテンシノーゲンを分解してペプ
チドのアンギオテンシンIを生成する。アンギオテンシ
ンIはプロテアーゼのアンギオテンシン変換酵素(AC
E)によりさらに分解されて血圧降下性ペプチドのアン
ギオテンシンIIを生成する。レニンおよびACEの阻害剤
はインビボで高血圧を下げることが知られている。しか
し、経口アベイラビリティーおよびインビボ安定性の問
題のために治療上有用なレニンプロテアーゼ阻害剤は今
までに全く開発されていない。
レトロウイルスのゲノムは、1個以上のポリ蛋白質前
駆体例えばpolおよびgag遺伝子生成物の蛋白質分解プロ
セッシングの原因になるプロテアーゼをコード化する
〔Wellink,Arch.Virol.98,1(1988)参照〕。レトロウ
イルスプロテアーゼは最も一般的にはgag前駆体を処理
してコア蛋白質にし、そしてまたpol前駆体を処理して
逆転写酵素およびレトロウイルスプロテアーゼにする。
駆体例えばpolおよびgag遺伝子生成物の蛋白質分解プロ
セッシングの原因になるプロテアーゼをコード化する
〔Wellink,Arch.Virol.98,1(1988)参照〕。レトロウ
イルスプロテアーゼは最も一般的にはgag前駆体を処理
してコア蛋白質にし、そしてまたpol前駆体を処理して
逆転写酵素およびレトロウイルスプロテアーゼにする。
感染性ビリオンのアッセンブリーにはレトロウイルス
プロテアーゼによる前駆体ポリ蛋白質の正確なプロセッ
シングが必要である。プロテアーゼ欠乏ウイルスを生産
するインビトロ突然変異誘発が、伝染性を欠く未熟コア
形態の生成をもたらすということは分かっている〔Craw
ford,J.Virol.53,899(1985);Katoh et al.,Virology
145,280(1985)参照〕。従って、レトロウイルスプロ
テアーゼ阻害は抗ウイルス療法によって興味ある対象を
提供する〔Mitsuya,Nature 325,775(1987)参照〕。
プロテアーゼによる前駆体ポリ蛋白質の正確なプロセッ
シングが必要である。プロテアーゼ欠乏ウイルスを生産
するインビトロ突然変異誘発が、伝染性を欠く未熟コア
形態の生成をもたらすということは分かっている〔Craw
ford,J.Virol.53,899(1985);Katoh et al.,Virology
145,280(1985)参照〕。従って、レトロウイルスプロ
テアーゼ阻害は抗ウイルス療法によって興味ある対象を
提供する〔Mitsuya,Nature 325,775(1987)参照〕。
Moore,Biochem.Biophys.Res.Commun.,159 420(198
9)は、HIVプロテアーゼのペプチジル阻害剤を開示して
いる。Erickson、欧州特許出願No.WO 89/10752は、HIV
プロテアーゼの阻害剤であるペプチドの誘導体を開示し
ている。
9)は、HIVプロテアーゼのペプチジル阻害剤を開示して
いる。Erickson、欧州特許出願No.WO 89/10752は、HIV
プロテアーゼの阻害剤であるペプチドの誘導体を開示し
ている。
米国特許第4,652,552号は、ウイルスプロテアーゼの
阻害剤としてのテトラペプチドのメチルケトン誘導体を
開示している。米国特許第4,644,055号は、ウイルスプ
ロテアーゼの阻害剤としてのペプチドのハロメチル誘導
体を開示している。欧州特許出願No.WO 87/07836は、抗
ウイルス剤としてのL−グルタミン酸ガンマ−モノヒド
ロキサメートを開示している。
阻害剤としてのテトラペプチドのメチルケトン誘導体を
開示している。米国特許第4,644,055号は、ウイルスプ
ロテアーゼの阻害剤としてのペプチドのハロメチル誘導
体を開示している。欧州特許出願No.WO 87/07836は、抗
ウイルス剤としてのL−グルタミン酸ガンマ−モノヒド
ロキサメートを開示している。
ウイルスプロテアーゼを阻害する能力は、ウイルスの
複製を遮断する方法を提供しそしてそれ故に、現在の治
療に比較した場合に、副作用がより少なく、より有効で
ありそして薬剤抵抗性の傾向の少ないAIDSのようなウイ
ルス疾患の治療方法を提供する。
複製を遮断する方法を提供しそしてそれ故に、現在の治
療に比較した場合に、副作用がより少なく、より有効で
ありそして薬剤抵抗性の傾向の少ないAIDSのようなウイ
ルス疾患の治療方法を提供する。
本発明のトピックは、ウイルスプロテアーゼを阻害す
ることができそしてAIDSのようなウイルス疾患を抑制
(combating)する手段として役立つものと信じられる
置換された環状カルボニルおよびその誘導体である。本
発明の置換された環状カルボニルおよびその誘導体は、
当該技術において知られているプロテアーゼ阻害剤以上
の有意な改善を与える。多数の化合物がレニンのような
プロテアーゼの阻害剤であることが報告されているが、
これらの化合物は、十分なバイオアベラビリティーに欠
けておりそしてその結果、特に経口投与が望まれる場合
に、治療剤として有用でない。この貧弱な活性は、大部
分のプロテアーゼ阻害剤の比較的高い分子量、不十分な
溶解性、および多数のペプチド結合の存在による。該ペ
プチド結合はインビボで哺乳動物のプロテアーゼにより
分解され易くそして一般にはその分子をヒト血清中で広
範囲になって結合させしめる。本明細書中に記載の置換
された環状カルボニルおよび誘導体は、この点において
ペプチド結合を含有しておらず、低分子量でありしかも
親水性であってなおウイルスプロテアーゼ酵素を阻害す
るという明確な利点を有する。
ることができそしてAIDSのようなウイルス疾患を抑制
(combating)する手段として役立つものと信じられる
置換された環状カルボニルおよびその誘導体である。本
発明の置換された環状カルボニルおよびその誘導体は、
当該技術において知られているプロテアーゼ阻害剤以上
の有意な改善を与える。多数の化合物がレニンのような
プロテアーゼの阻害剤であることが報告されているが、
これらの化合物は、十分なバイオアベラビリティーに欠
けておりそしてその結果、特に経口投与が望まれる場合
に、治療剤として有用でない。この貧弱な活性は、大部
分のプロテアーゼ阻害剤の比較的高い分子量、不十分な
溶解性、および多数のペプチド結合の存在による。該ペ
プチド結合はインビボで哺乳動物のプロテアーゼにより
分解され易くそして一般にはその分子をヒト血清中で広
範囲になって結合させしめる。本明細書中に記載の置換
された環状カルボニルおよび誘導体は、この点において
ペプチド結合を含有しておらず、低分子量でありしかも
親水性であってなおウイルスプロテアーゼ酵素を阻害す
るという明確な利点を有する。
さらに、その他の非HIVプロテアーゼの知られた阻害
剤はHIVプロテアーゼを阻害しない。このような阻害剤
の構造活性要件はHIVプロテアーゼ阻害剤のそれとは相
異なる。本発明の置換された環状カルボニルおよび誘導
体はHIVプロテアーゼおよび同様のレトロウイルスプロ
テアーゼの阻害剤として特に有用である。
剤はHIVプロテアーゼを阻害しない。このような阻害剤
の構造活性要件はHIVプロテアーゼ阻害剤のそれとは相
異なる。本発明の置換された環状カルボニルおよび誘導
体はHIVプロテアーゼおよび同様のレトロウイルスプロ
テアーゼの阻害剤として特に有用である。
その他のHIVプロテアーゼ阻害剤は報告されている
が、しかし今日までいずれも臨床的に有効であることは
示されていない。この点における有用性の欠如は部分的
には、レニン阻害剤について前述した因子、特に低いバ
イオアベラビリティーによる。本発明化合物は、低分子
量でありそしてそれ故に多くは哺乳動物において1〜10
0%絶対経口アベイラビリティーの良好な経口吸収を有
するという点で前記問題への有効な解決を提供する。
が、しかし今日までいずれも臨床的に有効であることは
示されていない。この点における有用性の欠如は部分的
には、レニン阻害剤について前述した因子、特に低いバ
イオアベラビリティーによる。本発明化合物は、低分子
量でありそしてそれ故に多くは哺乳動物において1〜10
0%絶対経口アベイラビリティーの良好な経口吸収を有
するという点で前記問題への有効な解決を提供する。
発明の詳細な説明 本発明により式(I): で表される化合物またはその医薬的に許容しうる塩また
はそのプロドラッグ形態が提供される。
はそのプロドラッグ形態が提供される。
上記式中、 R4およびR7は 水素; 0〜3個のR11で置換されているC1〜C8アルキル; 0〜3個のR11で置換されているC2〜C8アルケニル; 0〜3個のR11で置換されているC2〜C8アルキニル; 0〜3個のR11で置換されているC3〜C8シクロアルキ
ル; 0〜3個のR11で置換されているC6〜C10ビシクロアル
キル; 0〜3個のR12で置換されているアリール; 0〜3個のR12で置換されているC6〜C14炭素環式残
基; 0〜2個のR12で置換されていて、少なくとも1個の
窒素、酸素または硫黄原子を包含する5〜10個の原子か
らなる複素環式環系; から独立して選択され、 R4AおよびR7Aは 水素; ハロゲンまたはC1〜C2アルコキシで置換されているC1
〜C4アルキル; ハロゲンまたはC1〜C2アルコキシで置換されているベ
ンジル; から独立して選択され、 R4およびR4Aはあるいはまた結合して、0〜2個のR12で
置換されている5〜7員の炭素環式環を形成することも
でき; R7およびR7Aはあるいはまた結合して、0〜2個のR12で
置換されている5〜7員の炭素環式環を形成することも
でき; nは0、1または2であり; R5はフルオロ、ジフルオロ、=0、C1〜C3アルキルまた
は−OR20から選択され; R6はnが1の場合には、水素、=O、フルオロ、ジフル
オロ、C1〜C3アルキルまたは−OR21から選択され; R6はnが2の場合には、水素、=O、フルオロ、ジフル
オロ、C1〜C3アルキルまたは−OR21から独立して選択さ
れ; R5およびR6はあるいはまた結合して、エポキシド環;−
OCH2SCH2O;−OS(=O)O−;−OC(=O)O−;−OC
H2O−;−OC(=S)O−;−OC(=O)C(=O)O
−;−OC(CH3)2O−;−OC(OCH3)(CH2CH2CH3)O−
を形成することができるか、または哺乳動物被験者に投
与する場合、分裂して遊離ジヒドロキシルを形成するい
ずれかの基であることができ; R20およびR21は 水素; 0〜3個のR11で置換されているC1〜C6アルキル; 0〜3個のR11で置換されているC3〜C6アルコキシル
アルキル; 0〜3個のR11で置換されているC1〜C6アルキルカル
ボニル; 0〜3個のR11で置換されているC1〜C6アルコキシカ
ルボニル; 0〜3個のR12で置換されているベンゾイル; 0〜3個のR12で置換されているフェノキシカルボニ
ル; 0〜3個のR12で置換されているフェニルアミノカル
ボニル;または哺乳動物被験者に投与する場合、分裂し
て遊離ヒドロキシルを形成するいずれかの基; から独立して選択され、 R11は1個以上の下記の基: ケト、ハロゲン、シアノ、−CH2NR13R14、−NR
13R14、−CO2R13、−OC(=O)R13、−OR13、C2〜C6ア
ルコキシアルキル、−S(O)mR13、−NHC(=NH)NHR
13、−C(=NH)NHR13、−C(=O)NR13R14、−NR14
C(=O)R13、=NOR14、−NR14C(=O)OR14、−OC
(=O)NR13R14、−NR13C(=O)NR13R14、−NR14SO2
NR13R14、−NR14SO2R13、−SO2NR13R14、C1〜C4アルキ
ル、C2〜C4アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6
シクロアルキルメチル; アミド結合を介して一緒に結合されそしてアミンまた
はカルボキシレート末端を介してR4またはR7に結合され
た1〜3個のアミノ酸; 0〜3個のR12で置換されているC5〜C14炭素環式残
基; 0〜3個のR12で置換されているアリール;または 0〜2個のR12で置換されていて、少なくとも1個の
窒素、酸素または硫黄原子を有する5〜10個の原子から
なる複素環式環系; から選択され; R12は炭素上の置換基の場合には、1個以上の下記の
基: フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベン
ジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、
C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロ
アルキルメチル、C7〜C10アリールアルキル、C1〜C4ア
ルコキシ、−CO2H、ヒドロキサム酸、ヒドラジド、オキ
シム、ボロン酸、スルホンアミド、ホルミル、C3〜C6シ
クロアルコキシ、−OR13、−NR13R14で置換されたC1〜C
4アルキル、−NR13R14、C2〜C6アルコキシアルキル、C1
〜C4ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレン
ジオキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキ
シ、C1〜C4アルコキシカルボニル、C1〜C4アルキルカル
ボニルオキシ、C1〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アル
キルカルボニルアミノ、−S(O)mR13、−SO2NR
13R14、−NHSO2R14、−OCH2CO2H、2−(1−モルホリ
ノ)エトキシ;もしくは酸素、窒素または硫黄から選択
される1〜4個のヘテロ原子を含有する5−または6−
員複素環式環; から選択されるか、または R12は環上の隣接炭素に結合して5−または6−員の縮
合環を形成する3−または4−炭素鎖であって、その際
該5−または6−員環は脂肪族炭素上においてハロゲ
ン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシま
たは−NR13R14で場合により置換されていてもよく;ま
たはR12が飽和炭素原子に結合している場合にはそれは
カルボニルまたはチオカルボニルであることができ;ま
たは R12は窒素上の置換基の場合には、1個以上の下記の
基: フェニル、ベンジル、フェネチル、ヒドロキシ、C1〜
C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アル
キル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルメ
チル、−CH2NR13R14、−NR13R14、C2〜C6アルコキシア
ルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシカルボ
ニル、−CO2H、C1〜C4アルキルカルボニルオキシ、C1〜
C4アルキルカルボニル; から選択され、 R13はH、フェニル、ベンジル、C1〜C6アルキルまたはC
3〜C6アルコキシアルキルであり、 R14はOH、H、C1〜C4アルキルまたはベンジルであり、 R13およびR14はあるいはまた一緒になって−(C
H2)4、−(CH2)5−、−CH2CH2N(R15)CH2CH2−ま
たは−CH2CH2OCH2CH2−を形成することができ、 R15はHまたはCH3であり、 mは0、1または2であり、 Wは−N(R22)C(=Z)N(R23)−; −W(R22)S(=O)N(R23)−; −OC(=Z)O−; −N(R22)C(=Z)O−; −C(R25)(R26)C(=Z)C(R27)(R28)
−; −N(R22)C(=Z)C(R27)(R28)−; −C(R25)(R26)C(=Z)O−; −N(R22)C(=O)C(=O)N(R23)−; −C(R25)(R26)C(F2)C(R27)(R28)−; −C(R25)(R26)N(CH3)(O)C(R27)(R
28)−; −C(R25)(R26)N(OR29)C(R27)(R28)
−; −C(R25)(R26)C(=Z)S−; から選択され、ここで ZはO、SまたはNR24であり、 R22およびR23は 水素; 0〜3個のR31で置換されているC1〜C8アルキル; 0〜3個のR31で置換されているC2〜C8アルケニル; 0〜3個のR31で置換されているC2〜C8アルキニル; 0〜3個のR31で置換されているC3〜C8シクロアルキ
ル; 0〜3個のR31で置換されているC6〜C10ビシクロアル
キル; 0〜3個のR32で置換されているアリール; 0〜3個のR32で置換されているC6〜C14炭素環式残
基; 0〜2個のR32で置換されていて、少なくとも1個の
窒素、酸素または硫黄原子を包含する5〜10個の原子か
らなる複素環式環系; から独立して選択され、 R24はヒドロキシ;アミノ;C1〜C4アルキル;C1〜C4アル
コキシ;C1〜C4アミノアルキル;シアノ;ニトロ;ベン
ジルオキシから選択され、 R25およびR27は 水素; 0〜3個のR31で置換されているC1〜C8アルキル; 0〜3個のR31で置換されているC2〜C8アルケニル; 0〜3個のR31で置換されているC2〜C8アルキニル; 0〜3個のR31で置換されているC3〜C8シクロアルキ
ル; 0〜3個のR31で置換されているC6〜C10ビシクロアル
キル; 0〜3個のR32で置換されているアリール; 0〜3個のR32で置換されているC6〜C14炭素環式残
基; 0〜2個のR32で置換されていて、少なくとも1個の
窒素、酸素または硫黄原子を包含する5〜10個の原子か
らなる複素環式環系; から独立して選択され、 R26およびR28は 水素; ハロゲンまたはC1〜C2アルコキシで置換されているC1
〜C4アルキル; ハロゲンまたはC1〜C2アルコキシで置換されているベ
ンジル; から独立して選択され、 R29は 水素; ハロゲンまたはC1〜C2アルコキシで置換されているC1
〜C4アルキル; ハロゲンまたはC1〜C2アルコキシで置換されているベ
ンジル; から選択され、 あるいはまた、R22、R25またはR26は独立してR4またはR
4Aと一緒になって0〜2個のR12で置換されている5−
または6−員の縮合複素環式環または炭素環式環を形成
することができ;そして あるいはまた、R23、R27またはR28は独立してR7またはR
7Aと一緒になって0〜2個のR12で置換されている5−
または6−員の縮合複素環式環または炭素環式環を形成
することができ;そして あるいはまた、WはR5またはR6と一緒になって0〜2個
のR12で置換されている3〜7員の縮合複素環式環また
は炭素環式環を形成することができ; R31は1個以上の下記の基: ケト、ハロゲン、シアノ、−CH2NR13R14、−NR
13R14、−CO2R13、−OC(=O)R13、−OR13、C2〜C6ア
ルコキシアルキル、−S(O)mR13、−NHC(=NH)NHR
13、−C(=NH)NHR13、−C(=O)NR13R14、−NR14
C(=O)R13、=NOR14、−NR14C(=O)OR14、−OC
(=O)NR13R14、−NR13C(=O)NR13R14、−NR14SO2
NR13R14、−NR14SO2R13、−SO2NR13R14、C1〜C4アルキ
ル、C2〜C4アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6
シクロアルキルメチル; アミド結合を介して一緒に結合されそしてアミンまた
はカルボキシレート末端を介してR4またはR7に結合され
た1〜3個のアミノ酸; 0〜3個のR32で置換されているC5〜C14炭素環式残
基; 0〜3個のR32で置換されているアリール;または 0〜2個のR32で置換されていて、少なくとも1個の
窒素、酸素または硫黄原子を有する5〜10個の原子から
なる複素環式環系; から選択され; R32は炭素上の置換基の場合には、1個以上の下記の
基: フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベン
ジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、
C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロ
アルキルメチル、C7〜C10アリールアルキル、C1〜C4ア
ルコキシ、−CO2H、ヒドロキサム酸、ヒドラジド、オキ
シム、ボロン酸、スルホンアミド、ホルミル、C3〜C6シ
クロアルコキシ、−OR13、−NR13R14で置換されたC1〜C
4アルキル、−NR13R14、C2〜C6アルコキシアルキル、C1
〜C4ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレン
ジオキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキ
シ、C1〜C4アルコキシカルボニル、C1〜C4アルキルカル
ボニルオキシ、C1〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アル
キルカルボニルアミノ、−S(O)mR12、−SO2NR
13R14、−NHSO2R14、−OCH2CO2H、2−(1−モルホリ
ノ)エトキシ;−C(R14)=N(OR14);もしくは酸
素、窒素または硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原
子を含有する5−または6−員複素環式環; から選択されるか、または R32は環上の隣接炭素に結合して5−または6−員の
縮合環を形成する3−または4−炭素鎖であって、その
際該5−または6−員環は脂肪族炭素上においてハロゲ
ン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシま
たは−NR13R14で場合により置換されていてもよく;ま
たはR32が飽和炭素原子に結合している場合にはそれは
カルボニルまたはチオカルボニルであることができ;ま
たは R32は窒素上の置換基の場合には、1個以上の下記の
基: フェニル、ベンジル、フェネチル、ヒドロキシ、C1〜
C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アル
キル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルメ
チル、−CH2NR13R14、−NR13R14、C2〜C6アルコキシア
ルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシカルボ
ニル、−CO2H、C1〜C4アルキルカルボニルオキシ、C1〜
C4アルキルカルボニル;−C(R14)=N(OR14); から選択され、 但し: R4、R4A、R7およびR7Aは全てが水素であることはな
く;Wが−OC(=Z)O−である場合R4およびR7は水素で
はなく;R4およびR4Aが両方とも水素である場合には
R22、R23、R25、R26、R27およびR28のうちの少なくとも
1つは水素ではない。
ル; 0〜3個のR11で置換されているC6〜C10ビシクロアル
キル; 0〜3個のR12で置換されているアリール; 0〜3個のR12で置換されているC6〜C14炭素環式残
基; 0〜2個のR12で置換されていて、少なくとも1個の
窒素、酸素または硫黄原子を包含する5〜10個の原子か
らなる複素環式環系; から独立して選択され、 R4AおよびR7Aは 水素; ハロゲンまたはC1〜C2アルコキシで置換されているC1
〜C4アルキル; ハロゲンまたはC1〜C2アルコキシで置換されているベ
ンジル; から独立して選択され、 R4およびR4Aはあるいはまた結合して、0〜2個のR12で
置換されている5〜7員の炭素環式環を形成することも
でき; R7およびR7Aはあるいはまた結合して、0〜2個のR12で
置換されている5〜7員の炭素環式環を形成することも
でき; nは0、1または2であり; R5はフルオロ、ジフルオロ、=0、C1〜C3アルキルまた
は−OR20から選択され; R6はnが1の場合には、水素、=O、フルオロ、ジフル
オロ、C1〜C3アルキルまたは−OR21から選択され; R6はnが2の場合には、水素、=O、フルオロ、ジフル
オロ、C1〜C3アルキルまたは−OR21から独立して選択さ
れ; R5およびR6はあるいはまた結合して、エポキシド環;−
OCH2SCH2O;−OS(=O)O−;−OC(=O)O−;−OC
H2O−;−OC(=S)O−;−OC(=O)C(=O)O
−;−OC(CH3)2O−;−OC(OCH3)(CH2CH2CH3)O−
を形成することができるか、または哺乳動物被験者に投
与する場合、分裂して遊離ジヒドロキシルを形成するい
ずれかの基であることができ; R20およびR21は 水素; 0〜3個のR11で置換されているC1〜C6アルキル; 0〜3個のR11で置換されているC3〜C6アルコキシル
アルキル; 0〜3個のR11で置換されているC1〜C6アルキルカル
ボニル; 0〜3個のR11で置換されているC1〜C6アルコキシカ
ルボニル; 0〜3個のR12で置換されているベンゾイル; 0〜3個のR12で置換されているフェノキシカルボニ
ル; 0〜3個のR12で置換されているフェニルアミノカル
ボニル;または哺乳動物被験者に投与する場合、分裂し
て遊離ヒドロキシルを形成するいずれかの基; から独立して選択され、 R11は1個以上の下記の基: ケト、ハロゲン、シアノ、−CH2NR13R14、−NR
13R14、−CO2R13、−OC(=O)R13、−OR13、C2〜C6ア
ルコキシアルキル、−S(O)mR13、−NHC(=NH)NHR
13、−C(=NH)NHR13、−C(=O)NR13R14、−NR14
C(=O)R13、=NOR14、−NR14C(=O)OR14、−OC
(=O)NR13R14、−NR13C(=O)NR13R14、−NR14SO2
NR13R14、−NR14SO2R13、−SO2NR13R14、C1〜C4アルキ
ル、C2〜C4アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6
シクロアルキルメチル; アミド結合を介して一緒に結合されそしてアミンまた
はカルボキシレート末端を介してR4またはR7に結合され
た1〜3個のアミノ酸; 0〜3個のR12で置換されているC5〜C14炭素環式残
基; 0〜3個のR12で置換されているアリール;または 0〜2個のR12で置換されていて、少なくとも1個の
窒素、酸素または硫黄原子を有する5〜10個の原子から
なる複素環式環系; から選択され; R12は炭素上の置換基の場合には、1個以上の下記の
基: フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベン
ジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、
C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロ
アルキルメチル、C7〜C10アリールアルキル、C1〜C4ア
ルコキシ、−CO2H、ヒドロキサム酸、ヒドラジド、オキ
シム、ボロン酸、スルホンアミド、ホルミル、C3〜C6シ
クロアルコキシ、−OR13、−NR13R14で置換されたC1〜C
4アルキル、−NR13R14、C2〜C6アルコキシアルキル、C1
〜C4ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレン
ジオキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキ
シ、C1〜C4アルコキシカルボニル、C1〜C4アルキルカル
ボニルオキシ、C1〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アル
キルカルボニルアミノ、−S(O)mR13、−SO2NR
13R14、−NHSO2R14、−OCH2CO2H、2−(1−モルホリ
ノ)エトキシ;もしくは酸素、窒素または硫黄から選択
される1〜4個のヘテロ原子を含有する5−または6−
員複素環式環; から選択されるか、または R12は環上の隣接炭素に結合して5−または6−員の縮
合環を形成する3−または4−炭素鎖であって、その際
該5−または6−員環は脂肪族炭素上においてハロゲ
ン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシま
たは−NR13R14で場合により置換されていてもよく;ま
たはR12が飽和炭素原子に結合している場合にはそれは
カルボニルまたはチオカルボニルであることができ;ま
たは R12は窒素上の置換基の場合には、1個以上の下記の
基: フェニル、ベンジル、フェネチル、ヒドロキシ、C1〜
C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アル
キル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルメ
チル、−CH2NR13R14、−NR13R14、C2〜C6アルコキシア
ルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシカルボ
ニル、−CO2H、C1〜C4アルキルカルボニルオキシ、C1〜
C4アルキルカルボニル; から選択され、 R13はH、フェニル、ベンジル、C1〜C6アルキルまたはC
3〜C6アルコキシアルキルであり、 R14はOH、H、C1〜C4アルキルまたはベンジルであり、 R13およびR14はあるいはまた一緒になって−(C
H2)4、−(CH2)5−、−CH2CH2N(R15)CH2CH2−ま
たは−CH2CH2OCH2CH2−を形成することができ、 R15はHまたはCH3であり、 mは0、1または2であり、 Wは−N(R22)C(=Z)N(R23)−; −W(R22)S(=O)N(R23)−; −OC(=Z)O−; −N(R22)C(=Z)O−; −C(R25)(R26)C(=Z)C(R27)(R28)
−; −N(R22)C(=Z)C(R27)(R28)−; −C(R25)(R26)C(=Z)O−; −N(R22)C(=O)C(=O)N(R23)−; −C(R25)(R26)C(F2)C(R27)(R28)−; −C(R25)(R26)N(CH3)(O)C(R27)(R
28)−; −C(R25)(R26)N(OR29)C(R27)(R28)
−; −C(R25)(R26)C(=Z)S−; から選択され、ここで ZはO、SまたはNR24であり、 R22およびR23は 水素; 0〜3個のR31で置換されているC1〜C8アルキル; 0〜3個のR31で置換されているC2〜C8アルケニル; 0〜3個のR31で置換されているC2〜C8アルキニル; 0〜3個のR31で置換されているC3〜C8シクロアルキ
ル; 0〜3個のR31で置換されているC6〜C10ビシクロアル
キル; 0〜3個のR32で置換されているアリール; 0〜3個のR32で置換されているC6〜C14炭素環式残
基; 0〜2個のR32で置換されていて、少なくとも1個の
窒素、酸素または硫黄原子を包含する5〜10個の原子か
らなる複素環式環系; から独立して選択され、 R24はヒドロキシ;アミノ;C1〜C4アルキル;C1〜C4アル
コキシ;C1〜C4アミノアルキル;シアノ;ニトロ;ベン
ジルオキシから選択され、 R25およびR27は 水素; 0〜3個のR31で置換されているC1〜C8アルキル; 0〜3個のR31で置換されているC2〜C8アルケニル; 0〜3個のR31で置換されているC2〜C8アルキニル; 0〜3個のR31で置換されているC3〜C8シクロアルキ
ル; 0〜3個のR31で置換されているC6〜C10ビシクロアル
キル; 0〜3個のR32で置換されているアリール; 0〜3個のR32で置換されているC6〜C14炭素環式残
基; 0〜2個のR32で置換されていて、少なくとも1個の
窒素、酸素または硫黄原子を包含する5〜10個の原子か
らなる複素環式環系; から独立して選択され、 R26およびR28は 水素; ハロゲンまたはC1〜C2アルコキシで置換されているC1
〜C4アルキル; ハロゲンまたはC1〜C2アルコキシで置換されているベ
ンジル; から独立して選択され、 R29は 水素; ハロゲンまたはC1〜C2アルコキシで置換されているC1
〜C4アルキル; ハロゲンまたはC1〜C2アルコキシで置換されているベ
ンジル; から選択され、 あるいはまた、R22、R25またはR26は独立してR4またはR
4Aと一緒になって0〜2個のR12で置換されている5−
または6−員の縮合複素環式環または炭素環式環を形成
することができ;そして あるいはまた、R23、R27またはR28は独立してR7またはR
7Aと一緒になって0〜2個のR12で置換されている5−
または6−員の縮合複素環式環または炭素環式環を形成
することができ;そして あるいはまた、WはR5またはR6と一緒になって0〜2個
のR12で置換されている3〜7員の縮合複素環式環また
は炭素環式環を形成することができ; R31は1個以上の下記の基: ケト、ハロゲン、シアノ、−CH2NR13R14、−NR
13R14、−CO2R13、−OC(=O)R13、−OR13、C2〜C6ア
ルコキシアルキル、−S(O)mR13、−NHC(=NH)NHR
13、−C(=NH)NHR13、−C(=O)NR13R14、−NR14
C(=O)R13、=NOR14、−NR14C(=O)OR14、−OC
(=O)NR13R14、−NR13C(=O)NR13R14、−NR14SO2
NR13R14、−NR14SO2R13、−SO2NR13R14、C1〜C4アルキ
ル、C2〜C4アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6
シクロアルキルメチル; アミド結合を介して一緒に結合されそしてアミンまた
はカルボキシレート末端を介してR4またはR7に結合され
た1〜3個のアミノ酸; 0〜3個のR32で置換されているC5〜C14炭素環式残
基; 0〜3個のR32で置換されているアリール;または 0〜2個のR32で置換されていて、少なくとも1個の
窒素、酸素または硫黄原子を有する5〜10個の原子から
なる複素環式環系; から選択され; R32は炭素上の置換基の場合には、1個以上の下記の
基: フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベン
ジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、
C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロ
アルキルメチル、C7〜C10アリールアルキル、C1〜C4ア
ルコキシ、−CO2H、ヒドロキサム酸、ヒドラジド、オキ
シム、ボロン酸、スルホンアミド、ホルミル、C3〜C6シ
クロアルコキシ、−OR13、−NR13R14で置換されたC1〜C
4アルキル、−NR13R14、C2〜C6アルコキシアルキル、C1
〜C4ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレン
ジオキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキ
シ、C1〜C4アルコキシカルボニル、C1〜C4アルキルカル
ボニルオキシ、C1〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アル
キルカルボニルアミノ、−S(O)mR12、−SO2NR
13R14、−NHSO2R14、−OCH2CO2H、2−(1−モルホリ
ノ)エトキシ;−C(R14)=N(OR14);もしくは酸
素、窒素または硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原
子を含有する5−または6−員複素環式環; から選択されるか、または R32は環上の隣接炭素に結合して5−または6−員の
縮合環を形成する3−または4−炭素鎖であって、その
際該5−または6−員環は脂肪族炭素上においてハロゲ
ン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシま
たは−NR13R14で場合により置換されていてもよく;ま
たはR32が飽和炭素原子に結合している場合にはそれは
カルボニルまたはチオカルボニルであることができ;ま
たは R32は窒素上の置換基の場合には、1個以上の下記の
基: フェニル、ベンジル、フェネチル、ヒドロキシ、C1〜
C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アル
キル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルメ
チル、−CH2NR13R14、−NR13R14、C2〜C6アルコキシア
ルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシカルボ
ニル、−CO2H、C1〜C4アルキルカルボニルオキシ、C1〜
C4アルキルカルボニル;−C(R14)=N(OR14); から選択され、 但し: R4、R4A、R7およびR7Aは全てが水素であることはな
く;Wが−OC(=Z)O−である場合R4およびR7は水素で
はなく;R4およびR4Aが両方とも水素である場合には
R22、R23、R25、R26、R27およびR28のうちの少なくとも
1つは水素ではない。
本発明の好ましい化合物は式(I): で表される化合物またはその医薬的に許容しうる塩また
はそのプロドラッグ形態である。
はそのプロドラッグ形態である。
上記式中、 R4およびR7は 水素; 0〜3個のR11で置換されているC1〜C4アルキル; 0〜3個のR11で置換されているC3〜C4アルケニル; 0〜3個のR11で置換されているC3〜C4アルキニル; から独立して選択され、 R4AおよびR7Aは水素であり、 nは0または1であり、 R5はフルオロ、ジフルオロ、=Oまたは−OR20から選択
され、 R6は水素、=O、フルオロ、ジフルオロまたは−OR21か
ら選択され、 R5およびR6はあるいはまた結合して、エポキシド環;−
OCH2SCH2O;−OS(=O)O−;−OC(=O)O−;−OC
H2O−;−OC(=S)O−;−OC(=O)C(=O)O
−;−OC(CH3)2O−;−OC(OCH3)(CH2CH2CH3)O−
を形成することができるか、または哺乳動物被験者に投
与する場合、分裂して遊離ジヒドロキシルを形成するい
ずれかの基であることができ; R20およびR21は 水素; C1〜C6アルキルカルボニル; C1〜C6アルコキシカルボニル; ベンゾイル;または 哺乳動物被験者に投与する場合、分裂して遊離ヒドロ
キシルを形成するいずれかの基; から独立して選択され、 R11は1個以上の下記の基: ケト、ハロゲン、シアノ、−CH2NR13R14、−NR
13R14、−CO2R13、−OC(=O)R13、−OR13、C2〜C4ア
ルコキシアルキル、−S(O)mR13、C1〜C4アルキル、
C2〜C4アルケニル、C3〜C6シクロアルキル; 0〜3個のR12で置換されているC5〜C14炭素環式残
基; 0〜3個のR12で置換されているアリール;または 0〜2個のR12で置換されていて、少なくとも1個の
窒素、酸素または硫黄原子を有する5〜10個の原子から
なる複素環式環系; から選択され; R12は炭素上の置換基の場合には、1個以上の下記の
基: フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベン
ジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、
C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロ
アルキルメチル、C7〜C10アリールアルキル、C1〜C4ア
ルコキシ、−CO2H、ヒドロキサム酸、ヒドラジド、オキ
シム、ボロン酸、スルホンアミド、ホルミル、C3〜C6シ
クロアルコキシ、−OR13、−NR13R14で置換されたC1〜C
4アルキル、−NR13R14、C2〜C6アルコキシアルキル、C1
〜C4ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレン
ジオキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキ
シ、C1〜C4アルコキシカルボニル、C1〜C4アルキルカル
ボニルオキシ、C1〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アル
キルカルボニルアミノ、−S(O)mR12、−SO2NR
13R14、−NHSO2R14、もしくは酸素、窒素または硫黄か
ら選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5−また
は6−員複素環式環; から選択されるか、または R12は環上の隣接炭素に結合して5−または6−員の
縮合環を形成する3−または4−炭素鎖であって、その
際該5−または6−員環は脂肪族炭素上においてハロゲ
ン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシま
たは−NR13R14で場合により置換されていてもよく;ま
たはR12が飽和炭素原子に結合している場合にはそれは
カルボニルまたはチオカルボニルであることができ;ま
たは R12は窒素上の置換基の場合には、1個以上の下記の
基: フェニル、ベンジル、フェネチル、ヒドロキシ、C1〜
C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アル
キル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルメ
チル、−CH2NR13R14、−NR13R14、C2〜C6アルコキシア
ルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシカルボ
ニル、−CO2H、C1〜C4アルキルカルボニルオキシ、C1〜
C4アルキルカルボニル、−CO2H; から選択され、 R13はH、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6アルコキシアル
キルであり、 R14はOH、H、C1〜C4アルキルまたはベンジルであり、 R13およびR14はあるいはまた一緒になって−(C
H2)4、−(CH2)5−、−CH2CH2N(R15)CH2CH2−ま
たは−CH2CH2OCH2CH2−を形成することができ、 R15はHまたはCH3であり、 mは0、1または2であり、 Wは−N(R22)C(=Z)N(R23)−; −N(R22)C(=Z)O−; −C(R25)(R26)C(=Z)C(R27)(R28)
−; −N(R22)C(=Z)C(R27)(R28)−; −C(R25)(R26)C(=Z)O−; −N(R22)C(=O)C(=O)N(R23)−; −C(R25)(R26)C(F2)C(R27)(R28)−; から選択され、ここで ZはO、S、N−CN、N−OHまたはN−OCH3であり、 R22およびR23は 水素; 0〜3個のR31で置換されているC1〜C8アルキル; 0〜3個のR31で置換されているC3〜C8アルケニル; 0〜3個のR31で置換されているC3〜C8アルキニル; 0〜3個のR31て置換されているC3〜C6シクロアルキ
ル; から独立して選択され、 R25およびR27は 水素; 0〜3個のR31で置換されているC1〜C8アルキル; 0〜3個のR31で置換されているC2〜C8アルケニル; 0〜3個のR31で置換されているC3〜C8アルキニル; から独立して選択され、 R26およびR28は水素であり、 R31は1個以上の下記の基: ケト、ハロゲン、シアノ、−CH2NR13R14、−NR
13R14、−CO2R13、−OC(=O)R13、−OR13、C2〜C6ア
ルコキシアルキル、−S(O)mR13、C1〜C4アルキル、
C2〜C4アルケニル、C3〜C6シクロアルキル; 0〜3個のR12で置換されているC5〜C14炭素環式残
基; 0〜3個のR32で置換されているアリール;または 0〜2個のR32で置換されていて、少なくとも1個の
窒素、酸素または硫黄原子を有する5〜10個の原子から
なる複素環式環系; から選択され; R32は炭素上の置換基の場合には、1個以上の下記の
基: フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベン
ジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、
C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロ
アルキルメチル、C7〜C10アリールアルキル、C1〜C4ア
ルコキシ、−CO2H、ヒドロキサム酸、ヒドラジド、オキ
シム、ボロン酸、スルホンアミド、ホルミル、C3〜C6シ
クロアルコキシ、−OR13、−NR13R14で置換されたC1〜C
4アルキル、−NR13R14、C2〜C6アルコキシアルキル、C1
〜C4ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレン
ジオキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキ
シ、C1〜C4アルコキシカルボニル、C1〜C4アルキルカル
ボニルオキシ、C1〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アル
キルカルボニルアミノ、−S(O)mR12、−SO2NR
13R14、−NHSO2R14、−C(R14)=N(OR14);もしく
は酸素、窒素または硫黄から選択される1〜4個のヘテ
ロ原子を含有する5−または6−員複素環式環; から選択されるか、または R32は環上の隣接炭素に結合して5−または6−員の
縮合環を形成する3−または4−炭素鎖であって、その
際該5−または6−員環は脂肪族炭素上においてハロゲ
ン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシま
たは−NR13R14で場合により置換されていてもよく;ま
たはR32が飽和炭素原子に結合している場合にはそれは
カルボニルまたはチオカルボニルであることができ;ま
たは R32は窒素上の置換基の場合には、1個以上の下記の
基: フェニル、ベンジル、フェネチル、ヒドロキシ、C1〜
C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アル
キル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルメ
チル、−CH2NR13R14、−NR13R14、C2〜C6アルコキシア
ルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシカルボ
ニル、−CO2H、−C(R14)=N(OR14); から選択され、 但し: R4、R4A、R7およびR7Aは全てが水素であることはな
く;Wが−OC(=Z)O−である場合R4およびR7は水素で
はなく;R4およびR4Aが両方とも水素である場合には
R22、R23、R25、R26、R27およびR28のうちの少なくとも
1つは水素ではない。
され、 R6は水素、=O、フルオロ、ジフルオロまたは−OR21か
ら選択され、 R5およびR6はあるいはまた結合して、エポキシド環;−
OCH2SCH2O;−OS(=O)O−;−OC(=O)O−;−OC
H2O−;−OC(=S)O−;−OC(=O)C(=O)O
−;−OC(CH3)2O−;−OC(OCH3)(CH2CH2CH3)O−
を形成することができるか、または哺乳動物被験者に投
与する場合、分裂して遊離ジヒドロキシルを形成するい
ずれかの基であることができ; R20およびR21は 水素; C1〜C6アルキルカルボニル; C1〜C6アルコキシカルボニル; ベンゾイル;または 哺乳動物被験者に投与する場合、分裂して遊離ヒドロ
キシルを形成するいずれかの基; から独立して選択され、 R11は1個以上の下記の基: ケト、ハロゲン、シアノ、−CH2NR13R14、−NR
13R14、−CO2R13、−OC(=O)R13、−OR13、C2〜C4ア
ルコキシアルキル、−S(O)mR13、C1〜C4アルキル、
C2〜C4アルケニル、C3〜C6シクロアルキル; 0〜3個のR12で置換されているC5〜C14炭素環式残
基; 0〜3個のR12で置換されているアリール;または 0〜2個のR12で置換されていて、少なくとも1個の
窒素、酸素または硫黄原子を有する5〜10個の原子から
なる複素環式環系; から選択され; R12は炭素上の置換基の場合には、1個以上の下記の
基: フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベン
ジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、
C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロ
アルキルメチル、C7〜C10アリールアルキル、C1〜C4ア
ルコキシ、−CO2H、ヒドロキサム酸、ヒドラジド、オキ
シム、ボロン酸、スルホンアミド、ホルミル、C3〜C6シ
クロアルコキシ、−OR13、−NR13R14で置換されたC1〜C
4アルキル、−NR13R14、C2〜C6アルコキシアルキル、C1
〜C4ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレン
ジオキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキ
シ、C1〜C4アルコキシカルボニル、C1〜C4アルキルカル
ボニルオキシ、C1〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アル
キルカルボニルアミノ、−S(O)mR12、−SO2NR
13R14、−NHSO2R14、もしくは酸素、窒素または硫黄か
ら選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5−また
は6−員複素環式環; から選択されるか、または R12は環上の隣接炭素に結合して5−または6−員の
縮合環を形成する3−または4−炭素鎖であって、その
際該5−または6−員環は脂肪族炭素上においてハロゲ
ン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシま
たは−NR13R14で場合により置換されていてもよく;ま
たはR12が飽和炭素原子に結合している場合にはそれは
カルボニルまたはチオカルボニルであることができ;ま
たは R12は窒素上の置換基の場合には、1個以上の下記の
基: フェニル、ベンジル、フェネチル、ヒドロキシ、C1〜
C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アル
キル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルメ
チル、−CH2NR13R14、−NR13R14、C2〜C6アルコキシア
ルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシカルボ
ニル、−CO2H、C1〜C4アルキルカルボニルオキシ、C1〜
C4アルキルカルボニル、−CO2H; から選択され、 R13はH、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6アルコキシアル
キルであり、 R14はOH、H、C1〜C4アルキルまたはベンジルであり、 R13およびR14はあるいはまた一緒になって−(C
H2)4、−(CH2)5−、−CH2CH2N(R15)CH2CH2−ま
たは−CH2CH2OCH2CH2−を形成することができ、 R15はHまたはCH3であり、 mは0、1または2であり、 Wは−N(R22)C(=Z)N(R23)−; −N(R22)C(=Z)O−; −C(R25)(R26)C(=Z)C(R27)(R28)
−; −N(R22)C(=Z)C(R27)(R28)−; −C(R25)(R26)C(=Z)O−; −N(R22)C(=O)C(=O)N(R23)−; −C(R25)(R26)C(F2)C(R27)(R28)−; から選択され、ここで ZはO、S、N−CN、N−OHまたはN−OCH3であり、 R22およびR23は 水素; 0〜3個のR31で置換されているC1〜C8アルキル; 0〜3個のR31で置換されているC3〜C8アルケニル; 0〜3個のR31で置換されているC3〜C8アルキニル; 0〜3個のR31て置換されているC3〜C6シクロアルキ
ル; から独立して選択され、 R25およびR27は 水素; 0〜3個のR31で置換されているC1〜C8アルキル; 0〜3個のR31で置換されているC2〜C8アルケニル; 0〜3個のR31で置換されているC3〜C8アルキニル; から独立して選択され、 R26およびR28は水素であり、 R31は1個以上の下記の基: ケト、ハロゲン、シアノ、−CH2NR13R14、−NR
13R14、−CO2R13、−OC(=O)R13、−OR13、C2〜C6ア
ルコキシアルキル、−S(O)mR13、C1〜C4アルキル、
C2〜C4アルケニル、C3〜C6シクロアルキル; 0〜3個のR12で置換されているC5〜C14炭素環式残
基; 0〜3個のR32で置換されているアリール;または 0〜2個のR32で置換されていて、少なくとも1個の
窒素、酸素または硫黄原子を有する5〜10個の原子から
なる複素環式環系; から選択され; R32は炭素上の置換基の場合には、1個以上の下記の
基: フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベン
ジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、
C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロ
アルキルメチル、C7〜C10アリールアルキル、C1〜C4ア
ルコキシ、−CO2H、ヒドロキサム酸、ヒドラジド、オキ
シム、ボロン酸、スルホンアミド、ホルミル、C3〜C6シ
クロアルコキシ、−OR13、−NR13R14で置換されたC1〜C
4アルキル、−NR13R14、C2〜C6アルコキシアルキル、C1
〜C4ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレン
ジオキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキ
シ、C1〜C4アルコキシカルボニル、C1〜C4アルキルカル
ボニルオキシ、C1〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アル
キルカルボニルアミノ、−S(O)mR12、−SO2NR
13R14、−NHSO2R14、−C(R14)=N(OR14);もしく
は酸素、窒素または硫黄から選択される1〜4個のヘテ
ロ原子を含有する5−または6−員複素環式環; から選択されるか、または R32は環上の隣接炭素に結合して5−または6−員の
縮合環を形成する3−または4−炭素鎖であって、その
際該5−または6−員環は脂肪族炭素上においてハロゲ
ン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシま
たは−NR13R14で場合により置換されていてもよく;ま
たはR32が飽和炭素原子に結合している場合にはそれは
カルボニルまたはチオカルボニルであることができ;ま
たは R32は窒素上の置換基の場合には、1個以上の下記の
基: フェニル、ベンジル、フェネチル、ヒドロキシ、C1〜
C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アル
キル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルメ
チル、−CH2NR13R14、−NR13R14、C2〜C6アルコキシア
ルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシカルボ
ニル、−CO2H、−C(R14)=N(OR14); から選択され、 但し: R4、R4A、R7およびR7Aは全てが水素であることはな
く;Wが−OC(=Z)O−である場合R4およびR7は水素で
はなく;R4およびR4Aが両方とも水素である場合には
R22、R23、R25、R26、R27およびR28のうちの少なくとも
1つは水素ではない。
式(I)で表される本発明のさらに好ましい化合物は
式(II) で表される化合物である。
式(II) で表される化合物である。
上記式中、 R4およびR7は 水素; 0〜3個のR11で置換されているC1〜C4アルキル; 0〜3個のR11で置換されているC3〜C4アルケニル; から独立して選択され、 R5は−OR20であり、 R6は水素、または−OR21であり、 R20およびR21は独立して水素であるかまたは哺乳動物被
験者に投与する場合、分裂して遊離ヒドロキシルを形成
するいずれかの基であり、 R11は1個以上の下記の基: ケト、ハロゲン、−CH2NR13R14、−NR13R14、−O
R13、C2〜C4アルコキシアルキル、C1〜C4アルキル、C2
〜C4アルケニル、C3〜C6シクロアルキル; 0〜3個のR12で置換されているアリール;または 0〜2個のR12で置換されていて、少なくとも1個の
窒素、酸素または硫黄原子を有する5〜10個の原子から
なる複素環式環系; から選択され; R12は炭素上の置換基の場合には、1個以上の下記の
基: フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベン
ジルオキシ、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C7〜C10アリ
ールアルキル、C1〜C4アルコキシ、−CO2H、ヒドロキサ
ム酸、ヒドラジド、オキシム、ボロン酸、スルホンアミ
ド、ホルミル、C3〜C6シクロアルコキシ、−OR13、−NR
13R14で置換されているC1〜C4アルキル、−NR13R14、メ
チレンジオキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルキル
カルボニル、C1〜C4アルキルカルボニルアミノ、ヒドロ
キシ、ヒドロキシメチル;または酸素、窒素または硫黄
から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5−ま
たは6−員複素環式環; から選択され、 R12は窒素上の置換基の場合には、ベンジルまたはメチ
ルから選択され、 R13はH、C1〜C2アルキルまたはC3〜C6アルコキシアル
キルであり、 R14はOH、HまたはC1〜C2アルキルであり、 R13およびR14はあるいはまた一緒になって−(C
H2)4、−(CH2)5−、−CH2CH2N(R15)CH2CH2−ま
たは−CH2CH2OCH2CH2−を形成することができ、 Wは−N(R22)C(=Z)N(R23)−; −C(R25)(R26)C(=Z)C(R27)(R28)
−; −N(R22)C(=Z)C(R27)(R28)−; −C(R25)(R26)C(=Z)O−; から選択され、ここで ZはO、SまたはN−CNであり、 R22およびR23は 水素; 0〜3個のR31で置換されているC1〜C4アルキル; 0〜3個のR31で置換されているC3〜C4アルケニル; から独立して選択され、 R25およびR27は 水素; 0〜3個のR31で置換されているC1〜C4アルキル; 0〜3個のR31で置換されているC3〜C4アルケニル; から独立して選択され、 R26およびR28は水素であり、 R31は1個以上の下記の基: ケト、ハロゲン、−CH2NR13R14、−NR13R14、−O
R13、C2〜C4アルコキシアルキル、C1〜C4アルキル、C2
〜C4アルケニル、C3〜C6シクロアルキル; 0〜3個のR32で置換されているアリール;または 0〜2個のR32で置換されていて、少なくとも1個の
窒素、酸素または硫黄原子を有する5〜10個の原子から
なる複素環式環系; から選択され; R32は炭素上の置換基の場合には、1個以上の下記の
基: フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベン
ジルオキシ、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C7〜C10アリ
ールアルキル、C1〜C4アルコキシ、−CO2H、ヒドロキサ
ム酸、ヒドラジド、オキシム、ボロン酸、スルホンアミ
ド、ホルミル、C3〜C6シクロアルコキシ、−OR13、−NR
13R14で置換されているC1〜C4アルキル、−NR13R14、メ
チレンジオキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルキル
カルボニル、C1〜C4アルキルカルボニルアミノ、ヒドロ
キシ、ヒドロキシメチル、−C(R14)=N(OR14);
または 酸素、窒素または硫黄から選択される1〜4個のヘテ
ロ原子を含有する5−または6−員複素環式環; から選択され、 R32は窒素上の置換基の場合には、ベンジルまたはメチ
ルから選択され、 但し: R4およびR7は両方とも水素であることはなく;R4が水
素の場合にはR22、R23、R25、R26、R27およびR28のうち
の少なくとも1つは水素ではない。
験者に投与する場合、分裂して遊離ヒドロキシルを形成
するいずれかの基であり、 R11は1個以上の下記の基: ケト、ハロゲン、−CH2NR13R14、−NR13R14、−O
R13、C2〜C4アルコキシアルキル、C1〜C4アルキル、C2
〜C4アルケニル、C3〜C6シクロアルキル; 0〜3個のR12で置換されているアリール;または 0〜2個のR12で置換されていて、少なくとも1個の
窒素、酸素または硫黄原子を有する5〜10個の原子から
なる複素環式環系; から選択され; R12は炭素上の置換基の場合には、1個以上の下記の
基: フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベン
ジルオキシ、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C7〜C10アリ
ールアルキル、C1〜C4アルコキシ、−CO2H、ヒドロキサ
ム酸、ヒドラジド、オキシム、ボロン酸、スルホンアミ
ド、ホルミル、C3〜C6シクロアルコキシ、−OR13、−NR
13R14で置換されているC1〜C4アルキル、−NR13R14、メ
チレンジオキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルキル
カルボニル、C1〜C4アルキルカルボニルアミノ、ヒドロ
キシ、ヒドロキシメチル;または酸素、窒素または硫黄
から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5−ま
たは6−員複素環式環; から選択され、 R12は窒素上の置換基の場合には、ベンジルまたはメチ
ルから選択され、 R13はH、C1〜C2アルキルまたはC3〜C6アルコキシアル
キルであり、 R14はOH、HまたはC1〜C2アルキルであり、 R13およびR14はあるいはまた一緒になって−(C
H2)4、−(CH2)5−、−CH2CH2N(R15)CH2CH2−ま
たは−CH2CH2OCH2CH2−を形成することができ、 Wは−N(R22)C(=Z)N(R23)−; −C(R25)(R26)C(=Z)C(R27)(R28)
−; −N(R22)C(=Z)C(R27)(R28)−; −C(R25)(R26)C(=Z)O−; から選択され、ここで ZはO、SまたはN−CNであり、 R22およびR23は 水素; 0〜3個のR31で置換されているC1〜C4アルキル; 0〜3個のR31で置換されているC3〜C4アルケニル; から独立して選択され、 R25およびR27は 水素; 0〜3個のR31で置換されているC1〜C4アルキル; 0〜3個のR31で置換されているC3〜C4アルケニル; から独立して選択され、 R26およびR28は水素であり、 R31は1個以上の下記の基: ケト、ハロゲン、−CH2NR13R14、−NR13R14、−O
R13、C2〜C4アルコキシアルキル、C1〜C4アルキル、C2
〜C4アルケニル、C3〜C6シクロアルキル; 0〜3個のR32で置換されているアリール;または 0〜2個のR32で置換されていて、少なくとも1個の
窒素、酸素または硫黄原子を有する5〜10個の原子から
なる複素環式環系; から選択され; R32は炭素上の置換基の場合には、1個以上の下記の
基: フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベン
ジルオキシ、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C7〜C10アリ
ールアルキル、C1〜C4アルコキシ、−CO2H、ヒドロキサ
ム酸、ヒドラジド、オキシム、ボロン酸、スルホンアミ
ド、ホルミル、C3〜C6シクロアルコキシ、−OR13、−NR
13R14で置換されているC1〜C4アルキル、−NR13R14、メ
チレンジオキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルキル
カルボニル、C1〜C4アルキルカルボニルアミノ、ヒドロ
キシ、ヒドロキシメチル、−C(R14)=N(OR14);
または 酸素、窒素または硫黄から選択される1〜4個のヘテ
ロ原子を含有する5−または6−員複素環式環; から選択され、 R32は窒素上の置換基の場合には、ベンジルまたはメチ
ルから選択され、 但し: R4およびR7は両方とも水素であることはなく;R4が水
素の場合にはR22、R23、R25、R26、R27およびR28のうち
の少なくとも1つは水素ではない。
本発明のさらに好ましい化合物は前記範囲のさらに好
ましい範囲にある化合物である。そこでは R4およびR7が水素;0〜1個のR11で置換されているC1〜C
3アルキル;から独立して選択され、 R5が−OR20であり、 R6が水素または−OR21であり、 R20およびR21が独立して水素であるか、または哺乳動物
被験者に投与する場合、分裂して遊離ヒドロキシルを形
成するいずれかの基であり、 R11が1個以上の下記の基: ハロゲン、−OR13、C1〜C4アルキル、C3〜C5シクロア
ルキル; 0〜2個のR12で置換されているアリール;または ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、
チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テト
ラゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、
イソキノリニルから選択される複素環式環系; から選択され、 R12が炭素上の置換基の場合には、1個以上の下記の
基: ベンジルオキシ、ハロゲン、メチル、C1〜C4アルコキ
シ、CF3、2−(1−モルホリノ)エトキシ、−CO2H、
ヒドロキサム酸、ヒドラジド、オキシム、シアノ、ボロ
ン酸、スルホンアミド、ホルミル、C3〜C6シクロアルコ
キシ、−NR13R14で置換されているC1〜C4アルキル、−N
R13R14、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル; から選択され、または R12が窒素上の置換基の場合には、メチルであり、 R13がHまたはメチルであり、 R14がOH、Hまたはメチルであり、 R13およびR14があるいはまた一緒になって−(C
H2)4、−(CH2)5−、−CH2CH2N(R15)CH2CH2−ま
たは−CH2CH2OCH2CH2−を形成することができ、 Wが−N(R22)C(=O)N(R23)−または−N(R
22)C(=N−CN)N(R23)−であり、 R22およびR23が下記の基: 水素; 0〜1個のR31で置換されているC1〜C4アルキル; 0〜1個のR31で置換されているC3〜C4アルケニル; から独立して選択され、 R31が1個以上の下記の基: ハロゲン、−OR13、C1〜C4アルキル、C3〜C5シクロア
ルキル; 0〜2個のR32で置換されているアリール;または ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、
チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テト
ラゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、
イソキノリニルから選択される複素環式環系; から選択され、 R32が炭素上の置換基の場合には、1個以上の下記の
基: ベンジルオキシ、ハロゲン、メチル、C1〜C4アルコキ
シ、CF3、2−(1−モルホリノ)エトキシ、−CO2H、
ヒドロキサム酸、ヒドラジド、オキシム、シアノ、ボロ
ン酸、スルホンアミド、ホルミル、C3〜C6シクロアルコ
キシ、−NR13R14で置換されているC1〜C4アルキル、−N
R13R14、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、−C(R14)
=N(OR14); から選択され、または R32が窒素上の置換基の場合には、メチルであり、 但し、 R4が水素である場合にはR7は水素ではなく; R4が水素である場合にはR22およびR23のうちの少なく
とも1つは水素ではない。
ましい範囲にある化合物である。そこでは R4およびR7が水素;0〜1個のR11で置換されているC1〜C
3アルキル;から独立して選択され、 R5が−OR20であり、 R6が水素または−OR21であり、 R20およびR21が独立して水素であるか、または哺乳動物
被験者に投与する場合、分裂して遊離ヒドロキシルを形
成するいずれかの基であり、 R11が1個以上の下記の基: ハロゲン、−OR13、C1〜C4アルキル、C3〜C5シクロア
ルキル; 0〜2個のR12で置換されているアリール;または ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、
チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テト
ラゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、
イソキノリニルから選択される複素環式環系; から選択され、 R12が炭素上の置換基の場合には、1個以上の下記の
基: ベンジルオキシ、ハロゲン、メチル、C1〜C4アルコキ
シ、CF3、2−(1−モルホリノ)エトキシ、−CO2H、
ヒドロキサム酸、ヒドラジド、オキシム、シアノ、ボロ
ン酸、スルホンアミド、ホルミル、C3〜C6シクロアルコ
キシ、−NR13R14で置換されているC1〜C4アルキル、−N
R13R14、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル; から選択され、または R12が窒素上の置換基の場合には、メチルであり、 R13がHまたはメチルであり、 R14がOH、Hまたはメチルであり、 R13およびR14があるいはまた一緒になって−(C
H2)4、−(CH2)5−、−CH2CH2N(R15)CH2CH2−ま
たは−CH2CH2OCH2CH2−を形成することができ、 Wが−N(R22)C(=O)N(R23)−または−N(R
22)C(=N−CN)N(R23)−であり、 R22およびR23が下記の基: 水素; 0〜1個のR31で置換されているC1〜C4アルキル; 0〜1個のR31で置換されているC3〜C4アルケニル; から独立して選択され、 R31が1個以上の下記の基: ハロゲン、−OR13、C1〜C4アルキル、C3〜C5シクロア
ルキル; 0〜2個のR32で置換されているアリール;または ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、
チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テト
ラゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、
イソキノリニルから選択される複素環式環系; から選択され、 R32が炭素上の置換基の場合には、1個以上の下記の
基: ベンジルオキシ、ハロゲン、メチル、C1〜C4アルコキ
シ、CF3、2−(1−モルホリノ)エトキシ、−CO2H、
ヒドロキサム酸、ヒドラジド、オキシム、シアノ、ボロ
ン酸、スルホンアミド、ホルミル、C3〜C6シクロアルコ
キシ、−NR13R14で置換されているC1〜C4アルキル、−N
R13R14、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、−C(R14)
=N(OR14); から選択され、または R32が窒素上の置換基の場合には、メチルであり、 但し、 R4が水素である場合にはR7は水素ではなく; R4が水素である場合にはR22およびR23のうちの少なく
とも1つは水素ではない。
本発明のさらに好ましい化合物は前記範囲のさらに好
ましい範囲にある化合物である。そこではR4およびR7が
ベンジルであり、 R5が−OHであり、 R6が水素または−OHであり、 R13がHまたはメチルであり、 R14がHまたはメチルであり、 Wが−N(R22)C(=O)N(R23)−または−N(R
22)C(=N−CN)N(R23)−であり、 R22およびR23が水素;0〜1個のR31で置換されているC1
〜C4アルキル;から独立して選択され、 R31が1個以上の下記の基: C3〜C5シクロアルキル; 0〜2個のR32で置換されているアリール;または ピリジル、チエニル、キノリニルまたはイソキノリニ
ルから選択される複素環式環系; から選択され; R32が炭素上の置換基の場合には、1個以上の下記の
基: −CONH2、−CO2H、−CHO、−CH2NHOH、−CH2NR
13R14、−NR13R14、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、−
C(R14)=N(OR14); から選択され、または R32が窒素上の置換基の場合にはメチルである。
ましい範囲にある化合物である。そこではR4およびR7が
ベンジルであり、 R5が−OHであり、 R6が水素または−OHであり、 R13がHまたはメチルであり、 R14がHまたはメチルであり、 Wが−N(R22)C(=O)N(R23)−または−N(R
22)C(=N−CN)N(R23)−であり、 R22およびR23が水素;0〜1個のR31で置換されているC1
〜C4アルキル;から独立して選択され、 R31が1個以上の下記の基: C3〜C5シクロアルキル; 0〜2個のR32で置換されているアリール;または ピリジル、チエニル、キノリニルまたはイソキノリニ
ルから選択される複素環式環系; から選択され; R32が炭素上の置換基の場合には、1個以上の下記の
基: −CONH2、−CO2H、−CHO、−CH2NHOH、−CH2NR
13R14、−NR13R14、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、−
C(R14)=N(OR14); から選択され、または R32が窒素上の置換基の場合にはメチルである。
また式(II a) 〔式中、R22およびR23は水素、アリル、プロピル、シク
ロプロピルメチル、n−ブチル、i−ブチル、CH2CH=C
H(CH3)2、ピリジルメチル、メタリル、n−ペンチ
ル、i−ペンチル、ヘキシル、ベンジル、ピリジルメチ
ル、イソプレニル、プロパルギル、ピコリニル、メトキ
シエチル、シクロヘキシルメチル、ジメチル−ブチル、
エトキシエチル、メチル−オキサゾリニルメチル、ナフ
チルメチル、メチルオキサゾリニルメチル、ビニルオキ
シエチル、ペンタフルオロベンジル、キノリニルメチ
ル、カルボキシベンジル、クロロチエニル、ピコリニ
ル、ベンジルオキシベンジル、フェニルベンジル、アダ
マンチルエチル、シクロプロピルメトキシベンジル、エ
トキシベンジル、ヒドロキシベンジル、ヒドロキシメチ
ルベンジル、アミノベンジル、ホルミルベンジル、シア
ノベンジル、シンナミル、アリルオキシベンジル、フル
オロベンジル、シクロブチルメチル、ホルムアルドキシ
ムベンジル、シクロペンチルメチル、ニトロベンジル、
ニトリロベンジル、カルボキサミドベンジル、カルボメ
トキシベンジル、テトラゾリルベンジルおよびジメチル
アリルからなる群より独立して選択される〕で表される
化合物も好ましい。
ロプロピルメチル、n−ブチル、i−ブチル、CH2CH=C
H(CH3)2、ピリジルメチル、メタリル、n−ペンチ
ル、i−ペンチル、ヘキシル、ベンジル、ピリジルメチ
ル、イソプレニル、プロパルギル、ピコリニル、メトキ
シエチル、シクロヘキシルメチル、ジメチル−ブチル、
エトキシエチル、メチル−オキサゾリニルメチル、ナフ
チルメチル、メチルオキサゾリニルメチル、ビニルオキ
シエチル、ペンタフルオロベンジル、キノリニルメチ
ル、カルボキシベンジル、クロロチエニル、ピコリニ
ル、ベンジルオキシベンジル、フェニルベンジル、アダ
マンチルエチル、シクロプロピルメトキシベンジル、エ
トキシベンジル、ヒドロキシベンジル、ヒドロキシメチ
ルベンジル、アミノベンジル、ホルミルベンジル、シア
ノベンジル、シンナミル、アリルオキシベンジル、フル
オロベンジル、シクロブチルメチル、ホルムアルドキシ
ムベンジル、シクロペンチルメチル、ニトロベンジル、
ニトリロベンジル、カルボキサミドベンジル、カルボメ
トキシベンジル、テトラゾリルベンジルおよびジメチル
アリルからなる群より独立して選択される〕で表される
化合物も好ましい。
特に好ましいのは式(II a): で表される化合物であって、 R22がアリルでありそしてR23がアリルである式(II a)
の化合物; R22がプロピルでありそしてR23がプロピルである式(II
a)の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23がシクロプ
ロピルメチルである式(II a)の化合物; R22がn−ブチルでありそしてR23がn−ブチルである式
(II a)の化合物; R22がCH2CH=CH(CH3)2でありそしてR23がCH2CH=CH
(CH3)2である式(II a)の化合物; R22がi−ペンチルでありそしてR23がi−ペンチルであ
る式(II a)の化合物; R22が4−ピリジルメチルでありそしてR23が4−ピリジ
ルメチルである式(II a)の化合物; R22が2−メタリルでありそしてR23が2−メタリルであ
る式(II a)の化合物; R22がn−ペンチルでありそしてR23がn−ペンチルであ
る式(II a)の化合物; R22がi−ブチルでありそしてR23がi−ブチルである式
(II a)の化合物; R22がベンジルでありそしてR23がベンジルである式(II
a)の化合物; R22が3−ピリジルメチルでありそしてR23が3−ピリジ
ルメチルである式(II a)の化合物; R22がアリルでありそしてR23がイソプレニルである式
(II a)の化合物; R22が3−プロパルギルでありそしてR23が3−プロパル
ギルである式(II a)の化合物; R22が2−ピコリニルでありそしてR23が2−ピコリニル
である式(II a)の化合物; R22が2−メトキシエチルでありそしてR23が2−メトキ
シエチルである式(II a)の化合物; R22がシクロヘキシルメチルでありそしてR23がシクロヘ
キシルメチルである式(II a)の化合物; R22が3,3−ジメチル−1−ブチルでありそしてR23が3,3
−ジメチル−1−ブチルである式(II a)の化合物; R22が2−エトキシエチルでありそしてR23が2−エトキ
シエチルである式(II a)の化合物; R22が3−メチル−5−オキサゾリニルメチルでありそ
してR23が水素である式(II a)の化合物; R22が1−ナフチルメチルでありそしてR23が1−ナフチ
ルメチルである式(II a)の化合物; R22が3−メチルオキサゾリニルメチルでありそしてR23
が3−メチルオキサゾリニルメチルである式(II a)の
化合物; R22が2−ビニルオキシエチルでありそしてR23が2−ビ
ニルオキシエチルである式(II a)の化合物; R22が2,3,4,5,6−ペンタフルオロベンジルでありそして
R23が2,3,4,5,6−ペンタフルオロベンジルである式(II
a)の化合物; R22がベンジルでありそしてR23が2−キノリニルメチル
である式(II a)の化合物; R22が4−カルボキシベンジルでありそしてR23が4−カ
ルボキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が5−クロロ−2−チエニルでありそしてR23が5−
クロロ−2−チエニルである式(II a)の化合物; R22が2−キノリニルメチルでありそしてR23が2−キノ
リニルメチルである式(II a)の化合物; R22が2−プロピルでありそしてR23が2−ピコリニルで
ある式(II a)の化合物; R22が3−ベンジルオキシベンジルでありそしてR23が3
−ベンジルオキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が4−フェニルベンジルでありそしてR23がフェニル
ベンジルである式(II a)の化合物; R22が2−アダマンチルエチルでありそしてR23が2−ア
ダマンチルエチルである式(II a)の化合物; R22が水素でありそしてR23がシクロプロピルメチルであ
る式(II a)の化合物; R22が2−ピコリニルでありそしてR23が2−ナフチルメ
チルである式(II a)の化合物; R22が3−アリルでありそしてR23が水素である式(II
a)の化合物; R22が3−アリルでありそしてR23が2−ピコリニルであ
る式(II a)の化合物; R22が3−アリルでありそしてR23が4−ピコリニルであ
る式(II a)の化合物; R22が3−ベンジルオキシベンジルでありそしてR23が3
−ベンジルオキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−シクロプロピルメトキシベンジルでありそし
てR23が3−シクロプロピルメトキシベンジルである式
(II a)の化合物; R22が3−エトキシベンジルでありそしてR23が3−エト
キシベンジルである式(II a)の化合物; R22が4−ベンジルオキシベンジルでありそしてR23が4
−ベンジルオキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−ヒドロキシベンジルでありそしてR23が3−ヒ
ドロキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が4−ヒドロキシベンジルでありそしてR23が4−ヒ
ドロキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−ヒドロキシメチルベンジルでありそしてR23が
3−ヒドロキシメチルベンジルである式(II a)の化合
物; R22が4−ヒドロキシメチルベンジルでありそしてR23が
4−ヒドロキシメチルベンジルである式(II a)の化合
物; R22が3−アミノベンジルでありそしてR23が3−アミノ
ベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−カルボキシルベンジルでありそしてR23が3−
カルボキシルベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−ホルミルベンジルでありそしてR23が3−ホル
ミルベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−シアノベンジルでありそしてR23が3−シアノ
ベンジルである式(II a)の化合物; R22が2−ナフチルメチルでありそしてR23が2−ナフチ
ルメチルである式(II a)の化合物; R22がn−ブチルでありそしてR23がベンジルである式
(II a)の化合物; R22がアリルでありそしてR23がシクロプロピルメチルで
ある式(II a)の化合物; R22がn−ブチルでありそしてR23がシクロプロピルメチ
ルである式(II a)の化合物; R22が3−メタリルでありそしてR23がベンジルである式
(II a)の化合物; R22がベンジルでありそしてR23がエチルである式(II
a)の化合物; R22がベンジルでありそしてR23が4−ピコリニルである
式(II a)の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23が4−ピコ
リニルである式(II a)の化合物; R22がベンジルでありそしてR23がシクロプロピルメチル
である式(II a)の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23がシクロプ
ロピルメチルである式(II a)の化合物; R22がベンジルでありそしてR23がn−プロピルである式
(II a)の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23がシンナミ
ルである式(II a)の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23が2−ナフ
チルメチルである式(II a)の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23が2−ナフ
チルメチルである式(II a)の化合物; R22がベンジルでありそしてR23が2−ナフチルメチルで
ある式(II a)の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23が2−ピコ
リニルである式(II a)の化合物; R22が3−シアノベンジルでありそしてR23が3−シアノ
ベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−アリルでありそしてR23が2−ナフチルメチル
である式(II a)の化合物; R22がn−プロピルでありそしてR23が2−ナフチルメチ
ルである式(II a)の化合物; R22がn−ブチルでありそしてR23が2−ナフチルメチル
である式(II a)の化合物; R22がHでありそしてR23が2−ナフチルメチルである式
(II a)の化合物; R22が4−ピコリニルでありそしてR23が2−ナフチルメ
チルである式(II a)の化合物; R22が3−アリルでありそしてR23がシクロペンチルメチ
ルである式(II a)の化合物; R22が3−アリルでありそしてR23が2−キノリニルメチ
ルである式(II a)の化合物; R22が3−ピコリニルでありそしてR23がシクロプロピル
メチルである式(II a)の化合物; R22が3−ピコリニルでありそしてR23が2−ナフチルメ
チルである式(II a)の化合物; R22が3−アリルオキシベンジルでありそしてR23が3−
アリルオキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−アリルオキシベンジルでありそしてR23が3−
ヒドロキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−ピコリニルでありそしてR23が3−ピコリニル
である式(II a)の化合物; R22が2−ナフチルメチルでありそしてR23が4−フルオ
ロベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−カルボメトキシベンジルでありそしてR23が3
−カルボメトキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が4−ホルミルベンジルでありそしてR23が4−ホル
ミルベンジルである式(II a)の化合物; R22が4−シアノベンジルでありそしてR23が4−シアノ
ベンジルである式(II a)の化合物; R22が4−ヒドロキシベンジルでありそしてR23がn−プ
ロピルである式(II a)の化合物; R22が3−ヒドロキシベンジルでありそしてR23がn−プ
ロピルである式(II a)の化合物; R22が3−カルボキシベンジルでありそしてR23が3−カ
ルボキシベンジルである式(II a)の化合物; R22がシクロブチルメチルでありそしてR23がシクロブチ
ルメチルである式(II a)の化合物; R22がシクロペンチルメチルでありそしてR23がシクロペ
ンチルメチルである式(II a)の化合物; R22がn−ブチルでありそしてR23が3−メタリルである
式(II a)の化合物; R22がn−ブチルでありそしてR23がシクロペンチルメチ
ルである式(II a)の化合物; R22が3−ホルムアルドキシムベンジルでありそしてR23
が3−ホルムアルドキシムベンジルである式(II a)の
化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23が3−ヒド
ロキシベンジルである式(II a)の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23が4−ヒド
ロキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−(N−メチルアミノ)ベンジルでありそしてR
23が3−(N−メチルアミノ)ベンジルである式(II
a)の化合物; R22が3−アセチルベンジルでありそしてR23が3−アセ
チルベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−ヒドロキシアミノベンジルでありそしてR23が
3−ヒドロキシアミノベンジルである式(II a)の化合
物; R22が2−ナフチルメチルでありそしてR23が3−ヒドロ
キシベンジルである式(II a)の化合物; R22が4−ヒドロキシメチルベンジルでありそしてR23が
3−ヒドロキシベンジルである式(II a)の化合物; R22がN−メチル−(3−アミド)ベンジルでありそし
てR23がN−メチル−(3−アミド)ベンジルである式
(II a)の化合物; R22がN−メチル−(3−アミド)ベンジルでありそし
てR23が3−(アミジノ)ベンジルである式(II a)の
化合物; R22が3−(5−テトラゾリル)ベンジルでありそしてR
23がシクロプロピルメチルである式(II a)の化合物; R22が3−(5−テトラゾリル)ベンジルでありそしてR
23が3−(5−テトラゾリル)ベンジルである式(II
a)の化合物; R22がフェニルメチル−3−ボロン酸でありそしてR23が
フェニルメチル−3−ボロン酸である式(II a)の化合
物; からなる群より選択される化合物である。
の化合物; R22がプロピルでありそしてR23がプロピルである式(II
a)の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23がシクロプ
ロピルメチルである式(II a)の化合物; R22がn−ブチルでありそしてR23がn−ブチルである式
(II a)の化合物; R22がCH2CH=CH(CH3)2でありそしてR23がCH2CH=CH
(CH3)2である式(II a)の化合物; R22がi−ペンチルでありそしてR23がi−ペンチルであ
る式(II a)の化合物; R22が4−ピリジルメチルでありそしてR23が4−ピリジ
ルメチルである式(II a)の化合物; R22が2−メタリルでありそしてR23が2−メタリルであ
る式(II a)の化合物; R22がn−ペンチルでありそしてR23がn−ペンチルであ
る式(II a)の化合物; R22がi−ブチルでありそしてR23がi−ブチルである式
(II a)の化合物; R22がベンジルでありそしてR23がベンジルである式(II
a)の化合物; R22が3−ピリジルメチルでありそしてR23が3−ピリジ
ルメチルである式(II a)の化合物; R22がアリルでありそしてR23がイソプレニルである式
(II a)の化合物; R22が3−プロパルギルでありそしてR23が3−プロパル
ギルである式(II a)の化合物; R22が2−ピコリニルでありそしてR23が2−ピコリニル
である式(II a)の化合物; R22が2−メトキシエチルでありそしてR23が2−メトキ
シエチルである式(II a)の化合物; R22がシクロヘキシルメチルでありそしてR23がシクロヘ
キシルメチルである式(II a)の化合物; R22が3,3−ジメチル−1−ブチルでありそしてR23が3,3
−ジメチル−1−ブチルである式(II a)の化合物; R22が2−エトキシエチルでありそしてR23が2−エトキ
シエチルである式(II a)の化合物; R22が3−メチル−5−オキサゾリニルメチルでありそ
してR23が水素である式(II a)の化合物; R22が1−ナフチルメチルでありそしてR23が1−ナフチ
ルメチルである式(II a)の化合物; R22が3−メチルオキサゾリニルメチルでありそしてR23
が3−メチルオキサゾリニルメチルである式(II a)の
化合物; R22が2−ビニルオキシエチルでありそしてR23が2−ビ
ニルオキシエチルである式(II a)の化合物; R22が2,3,4,5,6−ペンタフルオロベンジルでありそして
R23が2,3,4,5,6−ペンタフルオロベンジルである式(II
a)の化合物; R22がベンジルでありそしてR23が2−キノリニルメチル
である式(II a)の化合物; R22が4−カルボキシベンジルでありそしてR23が4−カ
ルボキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が5−クロロ−2−チエニルでありそしてR23が5−
クロロ−2−チエニルである式(II a)の化合物; R22が2−キノリニルメチルでありそしてR23が2−キノ
リニルメチルである式(II a)の化合物; R22が2−プロピルでありそしてR23が2−ピコリニルで
ある式(II a)の化合物; R22が3−ベンジルオキシベンジルでありそしてR23が3
−ベンジルオキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が4−フェニルベンジルでありそしてR23がフェニル
ベンジルである式(II a)の化合物; R22が2−アダマンチルエチルでありそしてR23が2−ア
ダマンチルエチルである式(II a)の化合物; R22が水素でありそしてR23がシクロプロピルメチルであ
る式(II a)の化合物; R22が2−ピコリニルでありそしてR23が2−ナフチルメ
チルである式(II a)の化合物; R22が3−アリルでありそしてR23が水素である式(II
a)の化合物; R22が3−アリルでありそしてR23が2−ピコリニルであ
る式(II a)の化合物; R22が3−アリルでありそしてR23が4−ピコリニルであ
る式(II a)の化合物; R22が3−ベンジルオキシベンジルでありそしてR23が3
−ベンジルオキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−シクロプロピルメトキシベンジルでありそし
てR23が3−シクロプロピルメトキシベンジルである式
(II a)の化合物; R22が3−エトキシベンジルでありそしてR23が3−エト
キシベンジルである式(II a)の化合物; R22が4−ベンジルオキシベンジルでありそしてR23が4
−ベンジルオキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−ヒドロキシベンジルでありそしてR23が3−ヒ
ドロキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が4−ヒドロキシベンジルでありそしてR23が4−ヒ
ドロキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−ヒドロキシメチルベンジルでありそしてR23が
3−ヒドロキシメチルベンジルである式(II a)の化合
物; R22が4−ヒドロキシメチルベンジルでありそしてR23が
4−ヒドロキシメチルベンジルである式(II a)の化合
物; R22が3−アミノベンジルでありそしてR23が3−アミノ
ベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−カルボキシルベンジルでありそしてR23が3−
カルボキシルベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−ホルミルベンジルでありそしてR23が3−ホル
ミルベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−シアノベンジルでありそしてR23が3−シアノ
ベンジルである式(II a)の化合物; R22が2−ナフチルメチルでありそしてR23が2−ナフチ
ルメチルである式(II a)の化合物; R22がn−ブチルでありそしてR23がベンジルである式
(II a)の化合物; R22がアリルでありそしてR23がシクロプロピルメチルで
ある式(II a)の化合物; R22がn−ブチルでありそしてR23がシクロプロピルメチ
ルである式(II a)の化合物; R22が3−メタリルでありそしてR23がベンジルである式
(II a)の化合物; R22がベンジルでありそしてR23がエチルである式(II
a)の化合物; R22がベンジルでありそしてR23が4−ピコリニルである
式(II a)の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23が4−ピコ
リニルである式(II a)の化合物; R22がベンジルでありそしてR23がシクロプロピルメチル
である式(II a)の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23がシクロプ
ロピルメチルである式(II a)の化合物; R22がベンジルでありそしてR23がn−プロピルである式
(II a)の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23がシンナミ
ルである式(II a)の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23が2−ナフ
チルメチルである式(II a)の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23が2−ナフ
チルメチルである式(II a)の化合物; R22がベンジルでありそしてR23が2−ナフチルメチルで
ある式(II a)の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23が2−ピコ
リニルである式(II a)の化合物; R22が3−シアノベンジルでありそしてR23が3−シアノ
ベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−アリルでありそしてR23が2−ナフチルメチル
である式(II a)の化合物; R22がn−プロピルでありそしてR23が2−ナフチルメチ
ルである式(II a)の化合物; R22がn−ブチルでありそしてR23が2−ナフチルメチル
である式(II a)の化合物; R22がHでありそしてR23が2−ナフチルメチルである式
(II a)の化合物; R22が4−ピコリニルでありそしてR23が2−ナフチルメ
チルである式(II a)の化合物; R22が3−アリルでありそしてR23がシクロペンチルメチ
ルである式(II a)の化合物; R22が3−アリルでありそしてR23が2−キノリニルメチ
ルである式(II a)の化合物; R22が3−ピコリニルでありそしてR23がシクロプロピル
メチルである式(II a)の化合物; R22が3−ピコリニルでありそしてR23が2−ナフチルメ
チルである式(II a)の化合物; R22が3−アリルオキシベンジルでありそしてR23が3−
アリルオキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−アリルオキシベンジルでありそしてR23が3−
ヒドロキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−ピコリニルでありそしてR23が3−ピコリニル
である式(II a)の化合物; R22が2−ナフチルメチルでありそしてR23が4−フルオ
ロベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−カルボメトキシベンジルでありそしてR23が3
−カルボメトキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が4−ホルミルベンジルでありそしてR23が4−ホル
ミルベンジルである式(II a)の化合物; R22が4−シアノベンジルでありそしてR23が4−シアノ
ベンジルである式(II a)の化合物; R22が4−ヒドロキシベンジルでありそしてR23がn−プ
ロピルである式(II a)の化合物; R22が3−ヒドロキシベンジルでありそしてR23がn−プ
ロピルである式(II a)の化合物; R22が3−カルボキシベンジルでありそしてR23が3−カ
ルボキシベンジルである式(II a)の化合物; R22がシクロブチルメチルでありそしてR23がシクロブチ
ルメチルである式(II a)の化合物; R22がシクロペンチルメチルでありそしてR23がシクロペ
ンチルメチルである式(II a)の化合物; R22がn−ブチルでありそしてR23が3−メタリルである
式(II a)の化合物; R22がn−ブチルでありそしてR23がシクロペンチルメチ
ルである式(II a)の化合物; R22が3−ホルムアルドキシムベンジルでありそしてR23
が3−ホルムアルドキシムベンジルである式(II a)の
化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23が3−ヒド
ロキシベンジルである式(II a)の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23が4−ヒド
ロキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−(N−メチルアミノ)ベンジルでありそしてR
23が3−(N−メチルアミノ)ベンジルである式(II
a)の化合物; R22が3−アセチルベンジルでありそしてR23が3−アセ
チルベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−ヒドロキシアミノベンジルでありそしてR23が
3−ヒドロキシアミノベンジルである式(II a)の化合
物; R22が2−ナフチルメチルでありそしてR23が3−ヒドロ
キシベンジルである式(II a)の化合物; R22が4−ヒドロキシメチルベンジルでありそしてR23が
3−ヒドロキシベンジルである式(II a)の化合物; R22がN−メチル−(3−アミド)ベンジルでありそし
てR23がN−メチル−(3−アミド)ベンジルである式
(II a)の化合物; R22がN−メチル−(3−アミド)ベンジルでありそし
てR23が3−(アミジノ)ベンジルである式(II a)の
化合物; R22が3−(5−テトラゾリル)ベンジルでありそしてR
23がシクロプロピルメチルである式(II a)の化合物; R22が3−(5−テトラゾリル)ベンジルでありそしてR
23が3−(5−テトラゾリル)ベンジルである式(II
a)の化合物; R22がフェニルメチル−3−ボロン酸でありそしてR23が
フェニルメチル−3−ボロン酸である式(II a)の化合
物; からなる群より選択される化合物である。
さらに具体的に好ましいのは式(I)を有する下記の
化合物であって、それらはHIVプロテアーゼの阻害に関
して約10nMより小さなIC50またはKi値を有する。
化合物であって、それらはHIVプロテアーゼの阻害に関
して約10nMより小さなIC50またはKi値を有する。
R22がアリルでありそしてR23がアリルである式(II a)
の化合物; R22がプロピルでありそしてR23がプロピルである式(II
a)の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23がシクロプ
ロピルメチルである式(II a)の化合物; R22がn−ブチルでありそしてR23がn−ブチルである式
(II a)の化合物; R22がCH2CH=CH(CH3)2でありそしてR23がCH2CH=CH
(CH3)2である式(II a)の化合物; R22がi−ペンチルでありそしてR23がi−ペンチルであ
る式(II a)の化合物; R22が2−メタリルでありそしてR23が2−メタリルであ
る式(II a)の化合物; R22がn−ペンチルでありそしてR23がn−ペンチルであ
る式(II a)の化合物; R22がベンジルでありそしてR23がベンジルである式(II
a)の化合物; R22がアリルでありそしてR23がイソプレニルである式
(II a)の化合物; R22が3−ヒドロキシベンジルでありそしてR23が3−ヒ
ドロキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が4−ヒドロキシベンジルでありそしてR23が4−ヒ
ドロキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−ヒドロキシメチルベンジルでありそしてR23が
3−ヒドロキシメチルベンジルである式(II a)の化合
物; R22が4−ヒドロキシメチルベンジルでありそしてR23が
4−ヒドロキシメチルベンジルである式(II a)の化合
物; R22が3−アミノベンジルでありそしてR23が3−アミノ
ベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−カルボキシルベンジルでありそしてR23が3−
カルボキシルベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−ホルミルベンジルでありそしてR23が3−ホル
ミルベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−シアノベンジルでありそしてR23が3−シアノ
ベンジルである式(II a)の化合物; R22が2−ナフチルメチルでありそしてR23が2−ナフチ
ルメチルである式(II a)の化合物; R22がn−ブチルでありそしてR23がベンジルである式
(II a)の化合物; R22がアリルでありそしてR23がシクロプロピルメチルで
ある式(II a)の化合物; R22がn−ブチルでありそしてR23がシクロプロピルメチ
ルである式(II a)の化合物; R22が3−メタリルでありそしてR23がベンジルである式
(II a)の化合物; R22がベンジルでありそしてR23がエチルである式(II
a)の化合物; R22がベンジルでありそしてR23が4−ピコリニルである
式(II a)の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23が4−ピコ
リニルである式(II a)の化合物; R22がベンジルでありそしてR23がシクロペンチルメチル
である式(II a)の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23がシクロペ
ンチルメチルである式(II a)の化合物; R22がベンジルでありそしてR23がn−プロピルである式
(II a)の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23がシンナミ
ルである式(II a)の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23が2−ナフ
チルメチルである式(II a)の化合物; R22がシクロペンチルメチルでありそしてR23が2−ナフ
チルメチルである式(II a)の化合物; R22がベンジルでありそしてR23が2−ナフチルメチルで
ある式(II a)の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23が2−ピコ
リニルである式(II a)の化合物; R22が3−シアノベンジルでありそしてR23が3−シアノ
ベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−アリルでありそしてR23が2−ナフチルメチル
である式(II a)の化合物; R22がn−プロピルでありそしてR23が2−ナフチルメチ
ルである式(II a)の化合物; R22がn−ブチルでありそしてR23が2−ナフチルメチル
である式(II a)の化合物; R22がHでありそしてR23が2−ナフチルメチルである式
(II a)の化合物; R22が4−ピコリニルでありそしてR23が2−ナフチルメ
チルである式(II a)の化合物; R22が3−アリルでありそしてR23がシクロペンチルメチ
ルである式(II a)の化合物; R22が3−アリルでありそしてR23が2−キノリニルメチ
ルである式(II a)の化合物; R22が3−ピコリニルでありそしてR23がシクロプロピル
メチルである式(II a)の化合物; R22が3−ピコリニルでありそしてR23が2−ナフチルメ
チルである式(II a)の化合物; R22が3−アリルオキシベンジルでありそしてR23が3−
アリルオキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−アリルオキシベンジルでありそしてR23が3−
ヒドロキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−ピコリニルでありそしてR23が3−ピコリニル
である式(II a)の化合物; R22が2−ナフチルメチルでありそしてR23が4−フルオ
ロベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−カルボメトキシベンジルでありそしてR23が3
−カルボメトキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が4−ホルミルベンジルでありそしてR23が4−ホル
ミルベンジルである式(II a)の化合物; R22が4−シアノベンジルでありそしてR23が4−シアノ
ベンジルである式(II a)の化合物; R22が4−ヒドロキシベンジルでありそしてR23がn−プ
ロピルである式(II a)の化合物; R22が3−ヒドロキシベンジルでありそしてR23がn−プ
ロピルである式(II a)の化合物; R22が3−カルボキシベンジルでありそしてR23が3−カ
ルボキシベンジルである式(II a)の化合物; R22がシクロブチルメチルでありそしてR23がシクロブチ
ルメチルである式(II a)の化合物; R22がシクロペンチルメチルでありそしてR23がシクロペ
ンチルメチルである式(II a)の化合物; R22がn−ブチルでありそしてR23が3−メタリルである
式(II a)の化合物; R22がn−ブチルでありそしてR23がシクロペンチルメチ
ルである式(II a)の化合物; R22が3−ホルムアルドキシムベンジルでありそしてR23
が3−ホルムアルドキシムベンジルである式(II a)の
化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23が3−ヒド
ロキシベンジルである式(II a)の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23が4−ヒド
ロキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−(N−メチルアミノ)ベンジルでありそしてR
23が3−(N−メチルアミノ)ベンジルである式(II
a)の化合物; R22が3−アセチルベンジルでありそしてR23が3−アセ
チルベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−ヒドロキシアミノベンジルでありそしてR23が
3−ヒドロキシアミノベンジルである式(II a)の化合
物; R22が2−ナフチルメチルでありそしてR23が3−ヒドロ
キシベンジルである式(II a)の化合物; R22が4−ヒドロキシメチルベンジルでありそしてR23が
3−ヒドロキシベンジルである式(II a)の化合物; R22がN−メチル−(3−アミド)ベンジルでありそし
てR23がN−メチル−(3−アミド)ベンジルである式
(II a)の化合物; R22がN−メチル−(3−アミド)ベンジルでありそし
てR23が3−(アミジノ)ベンジルである式(II a)の
化合物; R22が3−(5−テトラゾリル)ベンジルでありそしてR
23がシクロプロピルメチルである式(II a)の化合物; R22が3−(5−テトラゾリル)ベンジルでありそしてR
23が3−(5−テトラゾリル)ベンジルである式(II
a)の化合物; R22がフェニルメチル−3−ボロン酸でありそしてR23が
フェニルメチル−3−ボロン酸である式(II a)の化合
物。
の化合物; R22がプロピルでありそしてR23がプロピルである式(II
a)の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23がシクロプ
ロピルメチルである式(II a)の化合物; R22がn−ブチルでありそしてR23がn−ブチルである式
(II a)の化合物; R22がCH2CH=CH(CH3)2でありそしてR23がCH2CH=CH
(CH3)2である式(II a)の化合物; R22がi−ペンチルでありそしてR23がi−ペンチルであ
る式(II a)の化合物; R22が2−メタリルでありそしてR23が2−メタリルであ
る式(II a)の化合物; R22がn−ペンチルでありそしてR23がn−ペンチルであ
る式(II a)の化合物; R22がベンジルでありそしてR23がベンジルである式(II
a)の化合物; R22がアリルでありそしてR23がイソプレニルである式
(II a)の化合物; R22が3−ヒドロキシベンジルでありそしてR23が3−ヒ
ドロキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が4−ヒドロキシベンジルでありそしてR23が4−ヒ
ドロキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−ヒドロキシメチルベンジルでありそしてR23が
3−ヒドロキシメチルベンジルである式(II a)の化合
物; R22が4−ヒドロキシメチルベンジルでありそしてR23が
4−ヒドロキシメチルベンジルである式(II a)の化合
物; R22が3−アミノベンジルでありそしてR23が3−アミノ
ベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−カルボキシルベンジルでありそしてR23が3−
カルボキシルベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−ホルミルベンジルでありそしてR23が3−ホル
ミルベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−シアノベンジルでありそしてR23が3−シアノ
ベンジルである式(II a)の化合物; R22が2−ナフチルメチルでありそしてR23が2−ナフチ
ルメチルである式(II a)の化合物; R22がn−ブチルでありそしてR23がベンジルである式
(II a)の化合物; R22がアリルでありそしてR23がシクロプロピルメチルで
ある式(II a)の化合物; R22がn−ブチルでありそしてR23がシクロプロピルメチ
ルである式(II a)の化合物; R22が3−メタリルでありそしてR23がベンジルである式
(II a)の化合物; R22がベンジルでありそしてR23がエチルである式(II
a)の化合物; R22がベンジルでありそしてR23が4−ピコリニルである
式(II a)の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23が4−ピコ
リニルである式(II a)の化合物; R22がベンジルでありそしてR23がシクロペンチルメチル
である式(II a)の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23がシクロペ
ンチルメチルである式(II a)の化合物; R22がベンジルでありそしてR23がn−プロピルである式
(II a)の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23がシンナミ
ルである式(II a)の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23が2−ナフ
チルメチルである式(II a)の化合物; R22がシクロペンチルメチルでありそしてR23が2−ナフ
チルメチルである式(II a)の化合物; R22がベンジルでありそしてR23が2−ナフチルメチルで
ある式(II a)の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23が2−ピコ
リニルである式(II a)の化合物; R22が3−シアノベンジルでありそしてR23が3−シアノ
ベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−アリルでありそしてR23が2−ナフチルメチル
である式(II a)の化合物; R22がn−プロピルでありそしてR23が2−ナフチルメチ
ルである式(II a)の化合物; R22がn−ブチルでありそしてR23が2−ナフチルメチル
である式(II a)の化合物; R22がHでありそしてR23が2−ナフチルメチルである式
(II a)の化合物; R22が4−ピコリニルでありそしてR23が2−ナフチルメ
チルである式(II a)の化合物; R22が3−アリルでありそしてR23がシクロペンチルメチ
ルである式(II a)の化合物; R22が3−アリルでありそしてR23が2−キノリニルメチ
ルである式(II a)の化合物; R22が3−ピコリニルでありそしてR23がシクロプロピル
メチルである式(II a)の化合物; R22が3−ピコリニルでありそしてR23が2−ナフチルメ
チルである式(II a)の化合物; R22が3−アリルオキシベンジルでありそしてR23が3−
アリルオキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−アリルオキシベンジルでありそしてR23が3−
ヒドロキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−ピコリニルでありそしてR23が3−ピコリニル
である式(II a)の化合物; R22が2−ナフチルメチルでありそしてR23が4−フルオ
ロベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−カルボメトキシベンジルでありそしてR23が3
−カルボメトキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が4−ホルミルベンジルでありそしてR23が4−ホル
ミルベンジルである式(II a)の化合物; R22が4−シアノベンジルでありそしてR23が4−シアノ
ベンジルである式(II a)の化合物; R22が4−ヒドロキシベンジルでありそしてR23がn−プ
ロピルである式(II a)の化合物; R22が3−ヒドロキシベンジルでありそしてR23がn−プ
ロピルである式(II a)の化合物; R22が3−カルボキシベンジルでありそしてR23が3−カ
ルボキシベンジルである式(II a)の化合物; R22がシクロブチルメチルでありそしてR23がシクロブチ
ルメチルである式(II a)の化合物; R22がシクロペンチルメチルでありそしてR23がシクロペ
ンチルメチルである式(II a)の化合物; R22がn−ブチルでありそしてR23が3−メタリルである
式(II a)の化合物; R22がn−ブチルでありそしてR23がシクロペンチルメチ
ルである式(II a)の化合物; R22が3−ホルムアルドキシムベンジルでありそしてR23
が3−ホルムアルドキシムベンジルである式(II a)の
化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23が3−ヒド
ロキシベンジルである式(II a)の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23が4−ヒド
ロキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−(N−メチルアミノ)ベンジルでありそしてR
23が3−(N−メチルアミノ)ベンジルである式(II
a)の化合物; R22が3−アセチルベンジルでありそしてR23が3−アセ
チルベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−ヒドロキシアミノベンジルでありそしてR23が
3−ヒドロキシアミノベンジルである式(II a)の化合
物; R22が2−ナフチルメチルでありそしてR23が3−ヒドロ
キシベンジルである式(II a)の化合物; R22が4−ヒドロキシメチルベンジルでありそしてR23が
3−ヒドロキシベンジルである式(II a)の化合物; R22がN−メチル−(3−アミド)ベンジルでありそし
てR23がN−メチル−(3−アミド)ベンジルである式
(II a)の化合物; R22がN−メチル−(3−アミド)ベンジルでありそし
てR23が3−(アミジノ)ベンジルである式(II a)の
化合物; R22が3−(5−テトラゾリル)ベンジルでありそしてR
23がシクロプロピルメチルである式(II a)の化合物; R22が3−(5−テトラゾリル)ベンジルでありそしてR
23が3−(5−テトラゾリル)ベンジルである式(II
a)の化合物; R22がフェニルメチル−3−ボロン酸でありそしてR23が
フェニルメチル−3−ボロン酸である式(II a)の化合
物。
HIV増殖抑制に関して約10mg/mlより小さなIC90値を示
す式(I)の好ましい化合物は下記のとおりである。
す式(I)の好ましい化合物は下記のとおりである。
R22がアリルでありそしてR23がアリルである式(II a)
の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23がシクロプ
ロピルメチルである式(II a)の化合物; R22がn−ブチルでありそしてR23がn−ブチルである式
(II a)の化合物; R22がCH2CH=CH(CH3)2でありそしてR23がCH2CH=CH
(CH3)2である式(II a)の化合物; R22がプロピルでありそしてR23がプロピルである式(II
a)の化合物; R22がi−ペンチルでありそしてR23がi−ペンチルであ
る式(II a)の化合物; R22がベンジルでありそしてR23がベンジルである式(II
a)の化合物; R22が3−ヒドロキシベンジルでありそしてR23が3−ヒ
ドロキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が4−ヒドロキシベンジルでありそしてR23が4−ヒ
ドロキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−ヒドロキシメチルベンジルでありそしてR23が
3−ヒドロキシメチルベンジルである式(II a)の化合
物; R22が4−ヒドロキシメチルベンジルでありそしてR23が
4−ヒドロキシメチルベンジルである式(II a)の化合
物; R22が3−アミノベンジルでありそしてR23が3−アミノ
ベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−カルボキシルベンジルでありそしてR23が3−
カルボキシルベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−ホルミルベンジルでありそしてR23が3−ホル
ミルベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−ホルムアルドキシムベンジルでありそしてR23
が3−ホルムアルドキシムベンジルである式(II a)の
化合物; R22が3−(N−メチルアミノ)ベンジルでありそしてR
23が3−(N−メチルアミノ)ベンジルである式(II
a)の化合物; R22が3−アセチルベンジルでありそしてR23が3−アセ
チルベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−ヒドロキシアミノベンジルでありそしてR23が
3−ヒドロキシアミノベンジルである式(II a)の化合
物; R22が2−ナフチルメチルでありそしてR23が3−ヒドロ
キシベンジルである式(II a)の化合物; R22が4−ヒドロキシメチルベンジルでありそしてR23が
3−ヒドロキシベンジルである式(II a)の化合物; R22がN−メチル−(3−アミド)ベンジルでありそし
てR23がN−メチル−(3−アミド)ベンジルである式
(II a)の化合物; R22がN−メチル−(3−アミド)ベンジルでありそし
てR23が3−(アミジノ)ベンジルである式(II a)の
化合物; R22が3−(5−テトラゾリル)ベンジルでありそしてR
23がシクロプロピルメチルである式(II a)の化合物; R22が3−(5−テトラゾリル)ベンジルでありそしてR
23が3−(5−テトラゾリル)ベンジルである式(II
a)の化合物; R22がフェニルメチル−3−ボロン酸でありそしてR23が
フェニルメチル−3−ボロン酸である式(II a)の化合
物。
の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23がシクロプ
ロピルメチルである式(II a)の化合物; R22がn−ブチルでありそしてR23がn−ブチルである式
(II a)の化合物; R22がCH2CH=CH(CH3)2でありそしてR23がCH2CH=CH
(CH3)2である式(II a)の化合物; R22がプロピルでありそしてR23がプロピルである式(II
a)の化合物; R22がi−ペンチルでありそしてR23がi−ペンチルであ
る式(II a)の化合物; R22がベンジルでありそしてR23がベンジルである式(II
a)の化合物; R22が3−ヒドロキシベンジルでありそしてR23が3−ヒ
ドロキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が4−ヒドロキシベンジルでありそしてR23が4−ヒ
ドロキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−ヒドロキシメチルベンジルでありそしてR23が
3−ヒドロキシメチルベンジルである式(II a)の化合
物; R22が4−ヒドロキシメチルベンジルでありそしてR23が
4−ヒドロキシメチルベンジルである式(II a)の化合
物; R22が3−アミノベンジルでありそしてR23が3−アミノ
ベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−カルボキシルベンジルでありそしてR23が3−
カルボキシルベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−ホルミルベンジルでありそしてR23が3−ホル
ミルベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−ホルムアルドキシムベンジルでありそしてR23
が3−ホルムアルドキシムベンジルである式(II a)の
化合物; R22が3−(N−メチルアミノ)ベンジルでありそしてR
23が3−(N−メチルアミノ)ベンジルである式(II
a)の化合物; R22が3−アセチルベンジルでありそしてR23が3−アセ
チルベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−ヒドロキシアミノベンジルでありそしてR23が
3−ヒドロキシアミノベンジルである式(II a)の化合
物; R22が2−ナフチルメチルでありそしてR23が3−ヒドロ
キシベンジルである式(II a)の化合物; R22が4−ヒドロキシメチルベンジルでありそしてR23が
3−ヒドロキシベンジルである式(II a)の化合物; R22がN−メチル−(3−アミド)ベンジルでありそし
てR23がN−メチル−(3−アミド)ベンジルである式
(II a)の化合物; R22がN−メチル−(3−アミド)ベンジルでありそし
てR23が3−(アミジノ)ベンジルである式(II a)の
化合物; R22が3−(5−テトラゾリル)ベンジルでありそしてR
23がシクロプロピルメチルである式(II a)の化合物; R22が3−(5−テトラゾリル)ベンジルでありそしてR
23が3−(5−テトラゾリル)ベンジルである式(II
a)の化合物; R22がフェニルメチル−3−ボロン酸でありそしてR23が
フェニルメチル−3−ボロン酸である式(II a)の化合
物。
また、本発明においては式(I b): 〔式中、R22およびR23は水素、シクロプロピルメチル、
CH2(C6H4)−p−OCH2C6H5、CH2(C6H4)−p−OH、シ
クロペンチルメチル、アリル、n−ブチル、β−ナフチ
ルメチル、ベンジル、CH2(C6H4)−m−OCH2C6H5、p
−ニトロベンジル、m−ニトロベンジル、CH2(C6H4)
−m−OH、p−アミノベンジル、m−アミノベンジル、
p−ニトリロベンジル、m−ニトリロベンジル、ジメチ
ルアリル、シクロヘキシルメチル、シクロブチルメチ
ル、プロピル、3−メチル−1−ブチル、カルボキサミ
ドベンジルおよびホルムアルドキシムベンジルからなる
群より独立して選択される〕で表される化合物またはそ
の医薬的に許容しうる塩またはそのプロドラッグ形態も
好ましい。
CH2(C6H4)−p−OCH2C6H5、CH2(C6H4)−p−OH、シ
クロペンチルメチル、アリル、n−ブチル、β−ナフチ
ルメチル、ベンジル、CH2(C6H4)−m−OCH2C6H5、p
−ニトロベンジル、m−ニトロベンジル、CH2(C6H4)
−m−OH、p−アミノベンジル、m−アミノベンジル、
p−ニトリロベンジル、m−ニトリロベンジル、ジメチ
ルアリル、シクロヘキシルメチル、シクロブチルメチ
ル、プロピル、3−メチル−1−ブチル、カルボキサミ
ドベンジルおよびホルムアルドキシムベンジルからなる
群より独立して選択される〕で表される化合物またはそ
の医薬的に許容しうる塩またはそのプロドラッグ形態も
好ましい。
さらに具体的に好ましい式(I)の化合物は、R22が
3−ホルムアルドキシムベンジルでありそしてR23が3
−ホルムアルドキシムベンジルである式(I b)の化合
物であって、それはHIVプロテアーゼ阻害に関して約10n
Mより小さなIC50またはKi値を有する。
3−ホルムアルドキシムベンジルでありそしてR23が3
−ホルムアルドキシムベンジルである式(I b)の化合
物であって、それはHIVプロテアーゼ阻害に関して約10n
Mより小さなIC50またはKi値を有する。
また本発明においては式: 〔式中、R33はOH、ハロゲン、HまたはN3であり、R22お
よびR23は水素、アリル、プロピル、シクロプロピルメ
チル、n−ブチル、i−ブチル、CH2CH=CH(CH3)2、
ピリジルメチル、メタリル、n−ペンチル、i−ペンチ
ル、ヘキシル、ベンジル、ピリジルメチル、イソプレニ
ル、プロパルギル、ピコリニル、メトキシエチル、シク
ロヘキシルメチル、ジメチル−ブチル、エトキシエチ
ル、メチル−オキサゾリニルメチル、ナフチルメチル、
メチルオキサゾリニルメチル、ビニルオキシエチル、ペ
ンタフルオロベンジル、キノリニルメチル、カルボキシ
ベンジル、クロロ−チエニル、ピコリニル、ベンジルオ
キシベンジル、フェニルベンジル、アダマンチルエチ
ル、シクロプロピルメトキシベンジル、エトキシベンジ
ル、ヒドロキシベンジル、ヒドロキシメチルベンジル、
アミノベンジル、ホルミルベンジル、シアノベンジル、
シンナミル、アリルオキシベンジル、フルオロベンジ
ル、シクロブチルメチル、ホルムアルドキシムベンジ
ル、シクロペンチルメチル、ニトロベンジル、ニトリロ
ベンジル、カルボキサミドベンジル、カルボメトキシベ
ンジルおよびメチルアリルからなる群より独立して選択
される〕で表される化合物またはその医薬的に許容しう
る塩またはそのプロドラッグ形態も好ましい。
よびR23は水素、アリル、プロピル、シクロプロピルメ
チル、n−ブチル、i−ブチル、CH2CH=CH(CH3)2、
ピリジルメチル、メタリル、n−ペンチル、i−ペンチ
ル、ヘキシル、ベンジル、ピリジルメチル、イソプレニ
ル、プロパルギル、ピコリニル、メトキシエチル、シク
ロヘキシルメチル、ジメチル−ブチル、エトキシエチ
ル、メチル−オキサゾリニルメチル、ナフチルメチル、
メチルオキサゾリニルメチル、ビニルオキシエチル、ペ
ンタフルオロベンジル、キノリニルメチル、カルボキシ
ベンジル、クロロ−チエニル、ピコリニル、ベンジルオ
キシベンジル、フェニルベンジル、アダマンチルエチ
ル、シクロプロピルメトキシベンジル、エトキシベンジ
ル、ヒドロキシベンジル、ヒドロキシメチルベンジル、
アミノベンジル、ホルミルベンジル、シアノベンジル、
シンナミル、アリルオキシベンジル、フルオロベンジ
ル、シクロブチルメチル、ホルムアルドキシムベンジ
ル、シクロペンチルメチル、ニトロベンジル、ニトリロ
ベンジル、カルボキサミドベンジル、カルボメトキシベ
ンジルおよびメチルアリルからなる群より独立して選択
される〕で表される化合物またはその医薬的に許容しう
る塩またはそのプロドラッグ形態も好ましい。
本発明において、前記化合物はHIVプロテアーゼおよ
び同様のレトロウイルスプロテアーゼの阻害剤として有
用でありそしてHIV感染症および同様のレトロウイルス
感染症の治療に有用であることが見出された。
び同様のレトロウイルスプロテアーゼの阻害剤として有
用でありそしてHIV感染症および同様のレトロウイルス
感染症の治療に有用であることが見出された。
また、本発明はHIV感染した宿主に医薬的に有用な量
の前記式(I)の化合物を投与することによるHIV感染
症の治療方法を提供する。
の前記式(I)の化合物を投与することによるHIV感染
症の治療方法を提供する。
本明細書中に記載の化合物は不斉中心を有する。本発
明には全てのキラル、ジアステレオマーおよびラセミ形
態が包含される。またオレフィン、C=N二重結合等に
関する多くの幾何異性体も本明細書中に記載の化合物に
おいて存在し、そしてこのような安定な異性体の全ては
本発明に包含される。
明には全てのキラル、ジアステレオマーおよびラセミ形
態が包含される。またオレフィン、C=N二重結合等に
関する多くの幾何異性体も本明細書中に記載の化合物に
おいて存在し、そしてこのような安定な異性体の全ては
本発明に包含される。
いずれかの記号(例えばR1〜R28、R4AおよびR7A、
m、n、W、Z等)が本明細書中に記載のいずれかの構
成または式(I)もしくは(II)もしくはいずれかの他
の式において1回以上現れる場合には、各記載における
その定義はその他のあらゆる場合の記載におけるその定
義とは無関係である。また、置換基および/または記号
の組合せも、該組合せが安定な化合物を生成する場合の
み許可されうる。
m、n、W、Z等)が本明細書中に記載のいずれかの構
成または式(I)もしくは(II)もしくはいずれかの他
の式において1回以上現れる場合には、各記載における
その定義はその他のあらゆる場合の記載におけるその定
義とは無関係である。また、置換基および/または記号
の組合せも、該組合せが安定な化合物を生成する場合の
み許可されうる。
ここで使用する「アルキル」は特定数の炭素原子を有
する分枝鎖および直鎖状双方の飽和脂肪族炭化水素基を
包含することを意味する。「アルコキシ」は酸素橋を介
して結合する、指示された数の炭素原子からなるアルキ
ル基を示す。「シクロアルキル」は飽和環の基例えばシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを包含
することを意味する。「ビシクロアルキル」は飽和二環
式環の基例えば〔3.3.0〕ビシクロオクタン、〔4.3.0〕
ビシクロノナン、〔4.4.0〕ビシクロデカン(デカリ
ン)、〔2.2.2〕ビシクロオクタン等を包含することを
意味する。「アルケニル」は直鎖または分枝鎖状のいず
れかの配置を有していて、その鎖のいずれか安定な個所
で生じうる1個以上の不飽和炭素−炭素結合のある炭化
水素鎖例えばエテニル、プロペニル等を包含することを
意味する。「アルキニル」は直鎖または分枝鎖状のいず
れかの配置を有していて、その鎖のいずれか安定な個所
で生じうる1個以上の炭素−炭素の三重結合のある炭化
水素鎖例えばエチニル、プロピニル等を包含することを
意味する。ここで使用する「ハロ」はフルオロ、クロ
ロ、ブロモおよびヨードを意味し、「対イオン」は負に
荷電した小さな種例えばクロリド、ブロミド、ヒドロキ
シド、アセテート、スルフェート等を示すのに使用され
る。
する分枝鎖および直鎖状双方の飽和脂肪族炭化水素基を
包含することを意味する。「アルコキシ」は酸素橋を介
して結合する、指示された数の炭素原子からなるアルキ
ル基を示す。「シクロアルキル」は飽和環の基例えばシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを包含
することを意味する。「ビシクロアルキル」は飽和二環
式環の基例えば〔3.3.0〕ビシクロオクタン、〔4.3.0〕
ビシクロノナン、〔4.4.0〕ビシクロデカン(デカリ
ン)、〔2.2.2〕ビシクロオクタン等を包含することを
意味する。「アルケニル」は直鎖または分枝鎖状のいず
れかの配置を有していて、その鎖のいずれか安定な個所
で生じうる1個以上の不飽和炭素−炭素結合のある炭化
水素鎖例えばエテニル、プロペニル等を包含することを
意味する。「アルキニル」は直鎖または分枝鎖状のいず
れかの配置を有していて、その鎖のいずれか安定な個所
で生じうる1個以上の炭素−炭素の三重結合のある炭化
水素鎖例えばエチニル、プロピニル等を包含することを
意味する。ここで使用する「ハロ」はフルオロ、クロ
ロ、ブロモおよびヨードを意味し、「対イオン」は負に
荷電した小さな種例えばクロリド、ブロミド、ヒドロキ
シド、アセテート、スルフェート等を示すのに使用され
る。
ここで使用する「アリール」または「芳香族残基」は
フェニルまたはナフチルを意味する。「炭素環式」はい
ずれかの安定な5−〜7−員単環式もしくは二環式また
は7−〜14−員二環式もしくは三環式の炭素環を意味
し、該環のいずれかは飽和、部分的に不飽和または芳香
族であってもよい。例えばインダニルまたはテトラヒド
ロナフチル(テトラリン)が挙げられる。
フェニルまたはナフチルを意味する。「炭素環式」はい
ずれかの安定な5−〜7−員単環式もしくは二環式また
は7−〜14−員二環式もしくは三環式の炭素環を意味
し、該環のいずれかは飽和、部分的に不飽和または芳香
族であってもよい。例えばインダニルまたはテトラヒド
ロナフチル(テトラリン)が挙げられる。
ここで使用する「複素環」の用語は安定な5−〜7−
員単環式もしくは二環式または7−〜10−員二環式の複
素環式環であって、該環は飽和または不飽和のいずれか
であり、炭素原子並びにN、OおよびSからなる群より
選択される1〜3個のヘテロ原子からなりそしてその際
該窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されてい
てもよく、または該窒素は場合により第4級化されてい
てもよく、また前述の定義を有する複素環式環のいずれ
かがベンゼン環に縮合しているいずれかの二環式基を包
含する環を意味する。該複素環式環は、安定な構造をも
たらす、いずれかのヘテロ原子または炭素原子上の懸垂
基に結合していてもよい。ここに記載の複素環式環は、
生成する化合物が安定である場合には炭素または窒素原
子上で置換されていてもよい。このような複素環の例と
してはピリジル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、
ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、
ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イ
ンドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミ
ダゾリル、ピペリジニル、4−ピペリドニル、ピロリジ
ニル、2−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフ
ラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキ
ノリニル、デカヒドロキノリニルまたはオクタヒドロイ
ソキノリニルを挙げることができるが、これらに限定さ
れるものではない。ここで使用する「置換された」の用
語は明示された原子上にある1個以上の水素が指示され
た基から選択された基で置き換えられることを意味する
が、但し明示された原子の通常の原子価を越えることは
なく、しかもその置換は安定な化合物を生成する。
員単環式もしくは二環式または7−〜10−員二環式の複
素環式環であって、該環は飽和または不飽和のいずれか
であり、炭素原子並びにN、OおよびSからなる群より
選択される1〜3個のヘテロ原子からなりそしてその際
該窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されてい
てもよく、または該窒素は場合により第4級化されてい
てもよく、また前述の定義を有する複素環式環のいずれ
かがベンゼン環に縮合しているいずれかの二環式基を包
含する環を意味する。該複素環式環は、安定な構造をも
たらす、いずれかのヘテロ原子または炭素原子上の懸垂
基に結合していてもよい。ここに記載の複素環式環は、
生成する化合物が安定である場合には炭素または窒素原
子上で置換されていてもよい。このような複素環の例と
してはピリジル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、
ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、
ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イ
ンドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミ
ダゾリル、ピペリジニル、4−ピペリドニル、ピロリジ
ニル、2−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフ
ラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキ
ノリニル、デカヒドロキノリニルまたはオクタヒドロイ
ソキノリニルを挙げることができるが、これらに限定さ
れるものではない。ここで使用する「置換された」の用
語は明示された原子上にある1個以上の水素が指示され
た基から選択された基で置き換えられることを意味する
が、但し明示された原子の通常の原子価を越えることは
なく、しかもその置換は安定な化合物を生成する。
ここでの「安定な化合物」または「安定な構造」は反
応混合物から有用な純度で単離されかつ有効な治療剤に
処方されうるのに十分強固でる化合物を意味する。
応混合物から有用な純度で単離されかつ有効な治療剤に
処方されうるのに十分強固でる化合物を意味する。
ここで用いる「医薬的に許容しうる塩およびプロドラ
ッグ」は、開示された化合物の誘導体であって、酸塩ま
たは塩基塩を製造することにより調製されるかまたは、
該化合物中に存在する官能基を、常套操作またはインビ
ボのいずれかで修飾が分解されて原化合物になるような
方法で修飾することにより調製される誘導体を意味す
る。例としては、例えばアミンのような塩基性残基の無
機または有機酸の塩;例えばカルボン酸のような酸性残
基のアルカリまたは有機の塩;アルコールおよびアミン
のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体;
等を挙げることができるが、これらに限定されるもので
はない。
ッグ」は、開示された化合物の誘導体であって、酸塩ま
たは塩基塩を製造することにより調製されるかまたは、
該化合物中に存在する官能基を、常套操作またはインビ
ボのいずれかで修飾が分解されて原化合物になるような
方法で修飾することにより調製される誘導体を意味す
る。例としては、例えばアミンのような塩基性残基の無
機または有機酸の塩;例えばカルボン酸のような酸性残
基のアルカリまたは有機の塩;アルコールおよびアミン
のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体;
等を挙げることができるが、これらに限定されるもので
はない。
本発明化合物の医薬的に許容しうる塩は、これら化合
物の遊離酸または塩基形態を水もしくは有機溶媒または
これら双方の混合物、一般的には好ましくは例えばエー
テル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまた
はアセトニトリルのような非水性媒体中において適当な
塩基または酸の化学量論的量と反応させることによって
製造することができる。適当な塩の例はRemington's Ph
armaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Com
pany,Easton,PA,1985,p.1418に記載されており、該文献
の開示は本明細書中に参照により組み込まれる。
物の遊離酸または塩基形態を水もしくは有機溶媒または
これら双方の混合物、一般的には好ましくは例えばエー
テル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまた
はアセトニトリルのような非水性媒体中において適当な
塩基または酸の化学量論的量と反応させることによって
製造することができる。適当な塩の例はRemington's Ph
armaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Com
pany,Easton,PA,1985,p.1418に記載されており、該文献
の開示は本明細書中に参照により組み込まれる。
合成 本発明の化合物は下記に示す一般的な合成方法を用い
て合成できる。下記で引用する文献の各々は参照によっ
て本明細書に組み込まれる。
て合成できる。下記で引用する文献の各々は参照によっ
て本明細書に組み込まれる。
Wが−N(R22)C(=Z)N(R23)−または−N
(R22)C(=O)C(=O)N(R23)−であり; R5が−OR20またはHであり; R6がOOR21またはHであり;そして、 nが1; であるような本発明の化合物は、下記(III): のジアミンから形成できる。
(R22)C(=O)C(=O)N(R23)−であり; R5が−OR20またはHであり; R6がOOR21またはHであり;そして、 nが1; であるような本発明の化合物は、下記(III): のジアミンから形成できる。
式(III)のジアミンは同時係続中の共通譲渡されて
いる米国特許出願07/714,042号(Jadfav等.,91年5月31
日出願)に記載されているとおり合成できる。上記式
(III)の化合物を合成するのに用いることのできる別
の方法は、欧州特許出願402646A1号、米国特許4,837,20
4号およびカナダ国特許出願2,026,832号に記載されてい
る。
いる米国特許出願07/714,042号(Jadfav等.,91年5月31
日出願)に記載されているとおり合成できる。上記式
(III)の化合物を合成するのに用いることのできる別
の方法は、欧州特許出願402646A1号、米国特許4,837,20
4号およびカナダ国特許出願2,026,832号に記載されてい
る。
式(III)の化合物は、当業者の知るとおり、環状尿
素を形成するために通常用いられる条件下で環化して式
(IV)の化合物とすることができる。JおよびJ′が除
去される基であるような試薬J−(C=Z)−J′を、
好ましくは相対的に希薄な条件下(例えば約0.1M未満)
で用いて閉環し、式(I)の化合物とする。Jおよび
J′の例の多くは知られており、好ましくは、カルボニ
ルジイミダゾール、チオカルボニルジイミタゾール、ホ
スゲン、チオホスゲン、ジフェニルカーボネートまたは
ジフェニルチオカーボネートである。更に、Wが−N
(R22)C(=O)C(=O)N(R23)−であるような
化合物については、式(III)の化合物を上記条件下、
シュウ酸の活性化誘導体、好ましくはオキサリルクロリ
ドと反応させてジアミドを形成できる。
素を形成するために通常用いられる条件下で環化して式
(IV)の化合物とすることができる。JおよびJ′が除
去される基であるような試薬J−(C=Z)−J′を、
好ましくは相対的に希薄な条件下(例えば約0.1M未満)
で用いて閉環し、式(I)の化合物とする。Jおよび
J′の例の多くは知られており、好ましくは、カルボニ
ルジイミダゾール、チオカルボニルジイミタゾール、ホ
スゲン、チオホスゲン、ジフェニルカーボネートまたは
ジフェニルチオカーボネートである。更に、Wが−N
(R22)C(=O)C(=O)N(R23)−であるような
化合物については、式(III)の化合物を上記条件下、
シュウ酸の活性化誘導体、好ましくはオキサリルクロリ
ドと反応させてジアミドを形成できる。
R20またはR21が−OHであるような本発明の化合物のた
めには、環化の前に遊離のヒドロキシルを保護するのが
好都合である。使用する保護基はGreeneの「有機合成に
おける保護基(Protective Groups in Organic Synthes
is),第2章」(Wiley,NY(1981))に記載されている
何れのものであってもよい。好ましい保護基はトリメチ
ルシリルエトキシメチル(SEM)、メトキシエトキシメ
チル(MEM)またはメトキシメチル(MOM)である。
めには、環化の前に遊離のヒドロキシルを保護するのが
好都合である。使用する保護基はGreeneの「有機合成に
おける保護基(Protective Groups in Organic Synthes
is),第2章」(Wiley,NY(1981))に記載されている
何れのものであってもよい。好ましい保護基はトリメチ
ルシリルエトキシメチル(SEM)、メトキシエトキシメ
チル(MEM)またはメトキシメチル(MOM)である。
式(III)の化合物の環化により下記構造(IV)(即
ちWが−N(R22)C(=O)C(=O)N(R23)−お
よびnが1であるような構造(I)が得られる。
ちWが−N(R22)C(=O)C(=O)N(R23)−お
よびnが1であるような構造(I)が得られる。
あるいは、R22およびR23がCH2残基によりその対応す
る窒素に連結している場合は、式(IV)の化合物を形成
するための好ましい方法は、R22およびR23が水素である
ような構造(III)の化合物を環化し、塩基、相変換触
媒およびアルキル化剤を用いて、当業者のよく知る方法
で窒素をアルキル化する方法である。好ましい塩基は水
素化ナトリウムであり、好ましいアルキル化剤はR22Yお
よびR23Yであり、ここでYはハロゲン、トリフレート、
またはメシレートであり、好ましくはブロミドまたはヨ
ーダイドである。好ましい条件は0〜100℃の極性比プ
ロトン溶媒中である。
る窒素に連結している場合は、式(IV)の化合物を形成
するための好ましい方法は、R22およびR23が水素である
ような構造(III)の化合物を環化し、塩基、相変換触
媒およびアルキル化剤を用いて、当業者のよく知る方法
で窒素をアルキル化する方法である。好ましい塩基は水
素化ナトリウムであり、好ましいアルキル化剤はR22Yお
よびR23Yであり、ここでYはハロゲン、トリフレート、
またはメシレートであり、好ましくはブロミドまたはヨ
ーダイドである。好ましい条件は0〜100℃の極性比プ
ロトン溶媒中である。
もしも用いられている場合の保護基の開裂によりR5お
よびR6がヒドロキシルであるような式(I)の構造が得
られる。
よびR6がヒドロキシルであるような式(I)の構造が得
られる。
R5およびR6がOR20およびOR21以外のものである場合、
有機合成の当業者が知るとおり、式(III)または(I
V)の化合物の調製においては、官能基の化学的操作を
行う必要がある場合がある。このような操作の例を以下
に記載する。
有機合成の当業者が知るとおり、式(III)または(I
V)の化合物の調製においては、官能基の化学的操作を
行う必要がある場合がある。このような操作の例を以下
に記載する。
R5がOHであり、R6がOR21であるような化合物を得るた
めの方法では、必要に応じて窒素を保護し、次いで、ジ
オールと1当量の塩基および1当量のアシルハライド、
アルキルハライド、アルコキシアルキルハライド、アル
コキシカルボニルハライド、ベンゾイルハライド、ジフ
ェニルカーボネートまたはフェニルイソシアネートとの
反応を行い、そして不必要なビスアルキル化物質および
未反応物質をカラムクロマトグラフィーにより精製除去
する。
めの方法では、必要に応じて窒素を保護し、次いで、ジ
オールと1当量の塩基および1当量のアシルハライド、
アルキルハライド、アルコキシアルキルハライド、アル
コキシカルボニルハライド、ベンゾイルハライド、ジフ
ェニルカーボネートまたはフェニルイソシアネートとの
反応を行い、そして不必要なビスアルキル化物質および
未反応物質をカラムクロマトグラフィーにより精製除去
する。
R5がOHであり、R6がHであるような化合物を得るため
の方法では、必要に応じて窒素を保護し、当業者の知る
方法(例えばChem.Comm.1971,1097;J.Org.Chem.1969,39
23)のを用いてジオールをモノオールに還元する。好ま
しい方法は環状ジオールエステルの形成および水素化物
を用いた還元である。必要に応じて窒素を脱保護し、所
望の化合物とする。
の方法では、必要に応じて窒素を保護し、当業者の知る
方法(例えばChem.Comm.1971,1097;J.Org.Chem.1969,39
23)のを用いてジオールをモノオールに還元する。好ま
しい方法は環状ジオールエステルの形成および水素化物
を用いた還元である。必要に応じて窒素を脱保護し、所
望の化合物とする。
R5がOHであり、R6がFであるような化合物を得るため
の方法では、必要に応じて窒素を保護し、モノ保護ジオ
ールを上記したとおり形成する。フッ素化剤、好ましく
はジエチルアミノイオウトリフロリド(DAST)(「有機
合成の試薬(Reagents for Organic Synthesis),Vol.1
3,p.110,Wiley Interscience,NY,1988)との反応により
アルキルフロリドが得られる。必要に応じて窒素および
ヒドロキシル脱保護して所望の化合物とする。
の方法では、必要に応じて窒素を保護し、モノ保護ジオ
ールを上記したとおり形成する。フッ素化剤、好ましく
はジエチルアミノイオウトリフロリド(DAST)(「有機
合成の試薬(Reagents for Organic Synthesis),Vol.1
3,p.110,Wiley Interscience,NY,1988)との反応により
アルキルフロリドが得られる。必要に応じて窒素および
ヒドロキシル脱保護して所望の化合物とする。
R5がOHでありR6が=Oであるような化合物を得るため
の方法は、必要に応じて窒素を保護し、そして通常の条
件下でグリコールを酸化してピナコールとする。好まし
い酸化剤はジクロロメタン中1当量のジクロム酸ピリジ
ニウムまたはHOAc中の1当量のNaOClである。必要に応
じて窒素を脱保護し、所望の化合物とする。あるいは、
上記したモノヒドロキシ化合物を標準的な条件下、好ま
しくはオキサリルクロリド、DMSOおよびEt3Nを用いたSw
ern酸化により、酸化してケトンとし、次いで、ケトン
をアルファヒドロキシル化する(Tet.Lett.1981,607;Te
t.Lett.1982,2917参照)。
の方法は、必要に応じて窒素を保護し、そして通常の条
件下でグリコールを酸化してピナコールとする。好まし
い酸化剤はジクロロメタン中1当量のジクロム酸ピリジ
ニウムまたはHOAc中の1当量のNaOClである。必要に応
じて窒素を脱保護し、所望の化合物とする。あるいは、
上記したモノヒドロキシ化合物を標準的な条件下、好ま
しくはオキサリルクロリド、DMSOおよびEt3Nを用いたSw
ern酸化により、酸化してケトンとし、次いで、ケトン
をアルファヒドロキシル化する(Tet.Lett.1981,607;Te
t.Lett.1982,2917参照)。
R5がOHであり、そしてR6がジフルオロであるような化
合物を得るための方法では、必要に応じて窒素を、そし
て上記で得られたピナコールのヒドロキシルを保護し、
次いでDASTのようなフッ素化剤とカルボニルを反応させ
る。ヒドロキシルおよび必要に応じて窒素を脱保護し、
所望の化合物とする。
合物を得るための方法では、必要に応じて窒素を、そし
て上記で得られたピナコールのヒドロキシルを保護し、
次いでDASTのようなフッ素化剤とカルボニルを反応させ
る。ヒドロキシルおよび必要に応じて窒素を脱保護し、
所望の化合物とする。
R5とR6が一緒になってエポキシドを形成するような化
合物を得るための方法では、必要に応じて窒素を保護
し、次いで通常の条件下でグリコールからエポキシドを
形成する(例えばJ.Org.Chem,1981,3361を参照)。好ま
しくはグリコールを2当量より多い塩基および1当量の
活性化基、例えばメタンスルホニルクロリドと反応させ
る。必要に応じて脱保護して所望の化合物とする。
合物を得るための方法では、必要に応じて窒素を保護
し、次いで通常の条件下でグリコールからエポキシドを
形成する(例えばJ.Org.Chem,1981,3361を参照)。好ま
しくはグリコールを2当量より多い塩基および1当量の
活性化基、例えばメタンスルホニルクロリドと反応させ
る。必要に応じて脱保護して所望の化合物とする。
R5がOHでありR6がC1〜C3アルキルであるような化合物
を得るための方法では、必要に応じて窒素を保護し、上
記したとおり調製したエポキシドをC1〜C3アルキル金属
試薬と反応させる。好ましくは、低温(−78〜−40℃)
で非プロトン性溶媒中リチウムジアルキルキュプレート
を反応させる(Carruthers,「有機合成におけるいくつ
かの新しい方法(Some Modern Methods in Organic Syn
thesis)」,p64,Cambridge University Press,1978)参
照)。
を得るための方法では、必要に応じて窒素を保護し、上
記したとおり調製したエポキシドをC1〜C3アルキル金属
試薬と反応させる。好ましくは、低温(−78〜−40℃)
で非プロトン性溶媒中リチウムジアルキルキュプレート
を反応させる(Carruthers,「有機合成におけるいくつ
かの新しい方法(Some Modern Methods in Organic Syn
thesis)」,p64,Cambridge University Press,1978)参
照)。
当業者の知るとおり、試薬の正しい選択により、これ
らの操作は直接的な方法で実施でき、望ましいR5とR6の
組合せのものが得られる。
らの操作は直接的な方法で実施でき、望ましいR5とR6の
組合せのものが得られる。
Wが−N(R22)C(=Z)N(R23)−または−N
(R22)C(=O)C(=O)N(R23)−であり、nが
0であるような本発明の化合物は、下記式(V): のジアミンから合成でき、このジアミンは欧州特許出願
402646 A1号に記載の通り合成できる。
(R22)C(=O)C(=O)N(R23)−であり、nが
0であるような本発明の化合物は、下記式(V): のジアミンから合成でき、このジアミンは欧州特許出願
402646 A1号に記載の通り合成できる。
必要に応じて保護、環化および所望により官能基の操
作を上記したとおり実施して下記構造(VI): の化合物を得る。
作を上記したとおり実施して下記構造(VI): の化合物を得る。
Wが−OC(=O)O−でありnが1であるような本発
明の化合物は下記構造(VII): のジオールから形成でき、このジオールは同時係争中の
共通譲渡された米国特許出願07/714,042号(Jadhav等.,
1991年5月31日出願)に記載のとおり合成できる。
明の化合物は下記構造(VII): のジオールから形成でき、このジオールは同時係争中の
共通譲渡された米国特許出願07/714,042号(Jadhav等.,
1991年5月31日出願)に記載のとおり合成できる。
所望により官能基の操作は、上記したとおり実施して
よく、その後、標準的な方法を用いて、好ましくは水素
化カリウムのような塩基2当量の存在下ホスゲンまたは
チオホスゲンを用いて環化してカーボネートとし、構造
(I)の化合物を得る。
よく、その後、標準的な方法を用いて、好ましくは水素
化カリウムのような塩基2当量の存在下ホスゲンまたは
チオホスゲンを用いて環化してカーボネートとし、構造
(I)の化合物を得る。
Wが−N(R22)C(=Z)O−でありnが1である
ような本発明の化合物は下記構造(VIII): のアミノアルコールから形成でき、このアミノアルコー
ルは、同時係争中の共通譲渡された米国特許出願07/71
4,042号(Jadhav等.,1991年5月31日出願)に記載のと
おり、式(VII)のジオールの反応において1当量のア
ジドを用いることによりアジドアルコールとし、次いで
米国特許出願07/714,042号に記載のとおり還元してアミ
ノアルコールを形成することにより合成できる。
ような本発明の化合物は下記構造(VIII): のアミノアルコールから形成でき、このアミノアルコー
ルは、同時係争中の共通譲渡された米国特許出願07/71
4,042号(Jadhav等.,1991年5月31日出願)に記載のと
おり、式(VII)のジオールの反応において1当量のア
ジドを用いることによりアジドアルコールとし、次いで
米国特許出願07/714,042号に記載のとおり還元してアミ
ノアルコールを形成することにより合成できる。
上記したとおり、必要に応じて保護し、所望により官
能基を操作し、次いで、標準的条件を用いて、好ましく
は水素化カリウムのような塩基2当量の存在下ホスゲン
またはチオホスゲンを用いて、環化してカーバメートと
することにより、構造(I)の化合物を得る。
能基を操作し、次いで、標準的条件を用いて、好ましく
は水素化カリウムのような塩基2当量の存在下ホスゲン
またはチオホスゲンを用いて、環化してカーバメートと
することにより、構造(I)の化合物を得る。
Wが−OC(=Z)O−でありnが0であるような本発
明の化合物は、下記構造(IX): のジオールから形成でき、このジオールはR4CHOと1,3−
ジチアンのリチウムアニオンとの反応、次いでR7CHOと
生成物のアニオンとの反応により合成できる(Carruthe
rs,「有機合成におけるいくつかの新しい方法(Some Mo
dern Methods in Organic Synthesis」),p45,Cambridg
s University Press,1978)参照)。水銀イオンによる
ジチアンの分解により非環式のα,α′ジヒドロキシケ
トンを得る。
明の化合物は、下記構造(IX): のジオールから形成でき、このジオールはR4CHOと1,3−
ジチアンのリチウムアニオンとの反応、次いでR7CHOと
生成物のアニオンとの反応により合成できる(Carruthe
rs,「有機合成におけるいくつかの新しい方法(Some Mo
dern Methods in Organic Synthesis」),p45,Cambridg
s University Press,1978)参照)。水銀イオンによる
ジチアンの分解により非環式のα,α′ジヒドロキシケ
トンを得る。
所望により、官能基の操作を上記したとおり実施し、
次いで、標準的条件を用いて、好ましくは水素化カリウ
ムのような塩基2当量の存在下ホスゲンまたはチオホス
ゲンを用いて、環化してカーバメートとすることによ
り、構造(I)の化合物を得る。
次いで、標準的条件を用いて、好ましくは水素化カリウ
ムのような塩基2当量の存在下ホスゲンまたはチオホス
ゲンを用いて、環化してカーバメートとすることによ
り、構造(I)の化合物を得る。
Wが−N(R22)C(=Z)O−であり、nが0であ
るような本発明の化合物は、下記式(X): のアミノアルコールから合成でき、このアミノアルコー
ルは、上記の構造(V)の化合物の合成に関する欧州特
許出願402646 A1号に記載の通り合成できるが、ここで
は、アジドの代わりに、オキシランの開環(下記)にお
いて、酸素求核物質、例えばアセテートまたはヒドロキ
シドイオンをDMSOのような極性非プロトン性溶媒の存在
下に反応させる。
るような本発明の化合物は、下記式(X): のアミノアルコールから合成でき、このアミノアルコー
ルは、上記の構造(V)の化合物の合成に関する欧州特
許出願402646 A1号に記載の通り合成できるが、ここで
は、アジドの代わりに、オキシランの開環(下記)にお
いて、酸素求核物質、例えばアセテートまたはヒドロキ
シドイオンをDMSOのような極性非プロトン性溶媒の存在
下に反応させる。
あるいは、オキシランを、水および必要に応じて共溶
媒中、強酸触媒量で処理するが、この方法でもBOC保護
基が除去される。
媒中、強酸触媒量で処理するが、この方法でもBOC保護
基が除去される。
上記したとおり、必要に応じて保護し、所望により官
能基を操作し、次いで、標準的条件を用いて、好ましく
は水素化カリウムのような塩基2当量の存在下ホスゲン
またはチオホスゲンを用いて、環化してカーバメートと
することにより、構造(I)の化合物を得る。
能基を操作し、次いで、標準的条件を用いて、好ましく
は水素化カリウムのような塩基2当量の存在下ホスゲン
またはチオホスゲンを用いて、環化してカーバメートと
することにより、構造(I)の化合物を得る。
Wが−C(R25)(R26)N(CH3)(O)C(R27)
(R28)−であるような本発明の化合物は、アミノアル
コール(VIII)および(X)から、以下の段階:必要に
応じて、好ましくはベンジルオキシカルボニル基を用い
た窒素の保護;アルコールの活性化による、好ましくは
スルホネート誘導体、例えばメシルクロリドにより置
換;Pd/Cのような触媒の存在下、好ましくは水素を用い
た窒素保護基の除去;および、トリエチルアミンのよう
な塩基の存在下希薄条件下での加熱による環化、により
合成できる。
(R28)−であるような本発明の化合物は、アミノアル
コール(VIII)および(X)から、以下の段階:必要に
応じて、好ましくはベンジルオキシカルボニル基を用い
た窒素の保護;アルコールの活性化による、好ましくは
スルホネート誘導体、例えばメシルクロリドにより置
換;Pd/Cのような触媒の存在下、好ましくは水素を用い
た窒素保護基の除去;および、トリエチルアミンのよう
な塩基の存在下希薄条件下での加熱による環化、により
合成できる。
次に第2環状アミンを、好ましくはギ酸/ホルムアル
デヒドでメチル化し、好ましくは過酸、例えばMCPBAで
酸化してWが−C(R25)(R26)N(CH3)(O)C(R
27)(R28)−であるような式(I)の化合物を形成す
る。第2環状アミンはまた、直接酸化してWが−C(R
25)(R26)N(OR29)C(R27)(R28)−があるよう
な構造(I)の化合物とすることができる。
デヒドでメチル化し、好ましくは過酸、例えばMCPBAで
酸化してWが−C(R25)(R26)N(CH3)(O)C(R
27)(R28)−であるような式(I)の化合物を形成す
る。第2環状アミンはまた、直接酸化してWが−C(R
25)(R26)N(OR29)C(R27)(R28)−があるよう
な構造(I)の化合物とすることができる。
Wが−C(R25)(R26)C(=Z)(R27)(R28)−
でありnが0であるような化合物は、保護されたシクロ
ヘキサンジオン(XI)を、所望のR4−LGおよびR7−LG、
および、場合によりR4A−LGおよびR7A−LG基(ここでLG
はハロゲンおよびスルホネートエステルのような除去さ
れる基を示す)でアルキル化することにより調製でき
る。
でありnが0であるような化合物は、保護されたシクロ
ヘキサンジオン(XI)を、所望のR4−LGおよびR7−LG、
および、場合によりR4A−LGおよびR7A−LG基(ここでLG
はハロゲンおよびスルホネートエステルのような除去さ
れる基を示す)でアルキル化することにより調製でき
る。
好ましくはLiAlH4を用いたケトンからアルコールへの
還元または上記した別のR5への操作を行い、その後、ケ
タールを分解する(Greene,「有機合成における保護基
(Protective Group in Organic Synthesis)」、第2
章、Wiley,NY,1981)。アルコールまたは他の反応性の
基の保護を行い、次いでケトンのアルキル化および脱保
護によりWが−C(R25)(R26)C(=Z)C(R27)
(R28)−でありnが0であるような構造(I)の化合
物を得る。
還元または上記した別のR5への操作を行い、その後、ケ
タールを分解する(Greene,「有機合成における保護基
(Protective Group in Organic Synthesis)」、第2
章、Wiley,NY,1981)。アルコールまたは他の反応性の
基の保護を行い、次いでケトンのアルキル化および脱保
護によりWが−C(R25)(R26)C(=Z)C(R27)
(R28)−でありnが0であるような構造(I)の化合
物を得る。
Wが−C(R25)(R26)C(=Z)C(R27)(R28)
−でありnが1であるような化合物は、上記した保護ヒ
ドロキシケトンから、環拡大により、例えばTiffeneau
−Demyanov反応(March,「進歩した有機化学(Advanced
Organic Chemistry)」,p.965,Wiley,NY,1985)を介し
て、または、ジメチルスルホニウムイリロによる処理に
よるスピロエポキシドの形成の後の酸触媒環拡大により
シクロヘプタノンにすることにより調製できる(前記,p
p.871,966)。
−でありnが1であるような化合物は、上記した保護ヒ
ドロキシケトンから、環拡大により、例えばTiffeneau
−Demyanov反応(March,「進歩した有機化学(Advanced
Organic Chemistry)」,p.965,Wiley,NY,1985)を介し
て、または、ジメチルスルホニウムイリロによる処理に
よるスピロエポキシドの形成の後の酸触媒環拡大により
シクロヘプタノンにすることにより調製できる(前記,p
p.871,966)。
上記した経路は多くの立体異性体を生成する利点を有
し、これは精製により力価、安全性およびin vivoの利
用性の最良の組合せを得るために評価することができ
る。
し、これは精製により力価、安全性およびin vivoの利
用性の最良の組合せを得るために評価することができ
る。
Wが−C(R25)(R26)C(F2)C(R27)(R28)−
でありnが0または1であるような化合物は、上記した
とおり、フッ素化剤、好ましくはDASTにより処理によ
り、上記した保護ヒドロキシケトンから得ることができ
る。
でありnが0または1であるような化合物は、上記した
とおり、フッ素化剤、好ましくはDASTにより処理によ
り、上記した保護ヒドロキシケトンから得ることができ
る。
Wが−N(R22)C(=Z)C(R27)(R28)−であ
りnが0であるような化合物は、当業者から知る方法を
用いて化合物(XII)を環化してラクタムとすることに
より得ることができる(March,「進歩した有機化学(Ad
vanced Organic Chemistry)」,p.371,Wiley,NY,198
5)。
りnが0であるような化合物は、当業者から知る方法を
用いて化合物(XII)を環化してラクタムとすることに
より得ることができる(March,「進歩した有機化学(Ad
vanced Organic Chemistry)」,p.371,Wiley,NY,198
5)。
構造(XII)の化合物は、欧州特許出願434 365 A2、
欧州特許出願386 611 A2、欧州特許出願389 127 A1およ
びCA 2005337号に記載の通り得ることができる。これら
の記載は参考のため本明細書に組み込まれる。構造(XI
I)中のOPは保護された酸素を示す。ヒドロキシルはGre
enの「有機合成における保護基」第2章(Wiley,NY,198
9)に記載の多くの基の何れかを用いて保護できる。
欧州特許出願386 611 A2、欧州特許出願389 127 A1およ
びCA 2005337号に記載の通り得ることができる。これら
の記載は参考のため本明細書に組み込まれる。構造(XI
I)中のOPは保護された酸素を示す。ヒドロキシルはGre
enの「有機合成における保護基」第2章(Wiley,NY,198
9)に記載の多くの基の何れかを用いて保護できる。
所望により、得られる下記式(XIII): のラクタムに、例えば以下の方法により、更に官能基を
付与することができる。ラクタム窒素を、好ましくはDM
F中水素化ナトリウムを用いてR22−LG基でアルキル化で
き;R4A、R7またはR7A基をアルコールの脱保護および酸
化により付加し、次いでR4A−LG、R7−LGまたはR7A−LG
を用いてエノレートをアルキル化でき;そしてケトンを
還元してヒドロキシルにするか、または他の方法で官能
基を付与して上記したような所定のR5を得ることができ
る。
付与することができる。ラクタム窒素を、好ましくはDM
F中水素化ナトリウムを用いてR22−LG基でアルキル化で
き;R4A、R7またはR7A基をアルコールの脱保護および酸
化により付加し、次いでR4A−LG、R7−LGまたはR7A−LG
を用いてエノレートをアルキル化でき;そしてケトンを
還元してヒドロキシルにするか、または他の方法で官能
基を付与して上記したような所定のR5を得ることができ
る。
Wが−N(R22)C(=Z)C(R27)(R28)−であ
りnが1であるような化合物は、好ましくはBeckmann転
移を介してWが−C(R25)(R26)C(=Z)C
(R27)(R28)−でありnが0であるような構造(I)
のケトンから当業者の知る方法で得ることができる(Ma
rch,「進歩した有機化学(Advanced Organic Chemistr
y)」,p.987,Wiley,NY,1985)。所望によりR5基の操作
を上記したとおり行うことによりWが−N(R22)C
(=Z)C(R27)(R28)−でありnが1であるような
式(I)のR5およびR6−置換体が得られる。
りnが1であるような化合物は、好ましくはBeckmann転
移を介してWが−C(R25)(R26)C(=Z)C
(R27)(R28)−でありnが0であるような構造(I)
のケトンから当業者の知る方法で得ることができる(Ma
rch,「進歩した有機化学(Advanced Organic Chemistr
y)」,p.987,Wiley,NY,1985)。所望によりR5基の操作
を上記したとおり行うことによりWが−N(R22)C
(=Z)C(R27)(R28)−でありnが1であるような
式(I)のR5およびR6−置換体が得られる。
Wが−C(R25)(R26)C(=Z)O−でありnが1
であるような化合物は、例えば、ラクタムの加水分解の
後ヒドロキシルによる第1アミンの変位を行い、閉環し
てラクトンとすることにより、Wが−N(R22)C(=
Z)C(R27)(R28)−であり、nが0であり、そして
R22がHであるような式(I)の化合物を得ることがで
きる(March,「進歩した有機化学(Advanced Organic C
hemistry)」,p.348,Wiley,NY.1985)。
であるような化合物は、例えば、ラクタムの加水分解の
後ヒドロキシルによる第1アミンの変位を行い、閉環し
てラクトンとすることにより、Wが−N(R22)C(=
Z)C(R27)(R28)−であり、nが0であり、そして
R22がHであるような式(I)の化合物を得ることがで
きる(March,「進歩した有機化学(Advanced Organic C
hemistry)」,p.348,Wiley,NY.1985)。
同様にして、Wが−C(R25)(R26)C(=Z)S−
でありnが0であるような化合物、例えばラクトンの加
水分解の後第1アミンをジアゾニウム塩に変換し、NaSH
で変位させ、閉環してチオラクトンとすることにより、
Wが−N(R22)C(=Z)C(R27)(R28)−であ
り、nが0または1であり、そしてR22がHであるよう
な式(I)の化合物を得ることができる(March,「進歩
した有機化学(Advanced Organic Chemistry)」,p.60
1,Wiley,NY,1985)。
でありnが0であるような化合物、例えばラクトンの加
水分解の後第1アミンをジアゾニウム塩に変換し、NaSH
で変位させ、閉環してチオラクトンとすることにより、
Wが−N(R22)C(=Z)C(R27)(R28)−であ
り、nが0または1であり、そしてR22がHであるよう
な式(I)の化合物を得ることができる(March,「進歩
した有機化学(Advanced Organic Chemistry)」,p.60
1,Wiley,NY,1985)。
Z=Oであるような上記式(I)の化合物は標準的な
条件を用いてチオ誘導体Z=Sに変換できる(March,
「進歩した有機化学(Advanced Organic Chemistr
y)」,p.792,Wiley,NY,1985)。好ましくはBull Soc.Ch
im.Belges 1978,223に記載のジスルフィドを使用する。
条件を用いてチオ誘導体Z=Sに変換できる(March,
「進歩した有機化学(Advanced Organic Chemistr
y)」,p.792,Wiley,NY,1985)。好ましくはBull Soc.Ch
im.Belges 1978,223に記載のジスルフィドを使用する。
Z=Oであるような上記式(I)の化合物は標準的な
条件を用いてイミノ誘導体Z=R24に変換できるR24がOH
またはO−アルキルである場合は、オキシムが形成で
き、Marchの進歩した有機化学、pp.359,Wiley,NY,1985
に記載の通り所望によりアルキル化できる。ヒドラゾン
およびイミンも同様に形成できる(前出,pp.553,79
7)。
条件を用いてイミノ誘導体Z=R24に変換できるR24がOH
またはO−アルキルである場合は、オキシムが形成で
き、Marchの進歩した有機化学、pp.359,Wiley,NY,1985
に記載の通り所望によりアルキル化できる。ヒドラゾン
およびイミンも同様に形成できる(前出,pp.553,79
7)。
本発明の化合物は反応式1(下記)に示すようにして
調製することもできることが予測される。N−置換また
は未置換のジアルデヒドの分子内カップリングも、バナ
ジウム、チタニウム、サマリウムなどから誘導した有機
金属試薬により行ってよい。ジアルデヒド前駆体は、好
ましくは同時係続中の共同譲渡された米国特許出願07/6
95,442号(Hodge,出願1991年2月21日出願)に開示する
方法により、有機合成の当業者のよく知る方法で市販の
原料から調製できる。
調製することもできることが予測される。N−置換また
は未置換のジアルデヒドの分子内カップリングも、バナ
ジウム、チタニウム、サマリウムなどから誘導した有機
金属試薬により行ってよい。ジアルデヒド前駆体は、好
ましくは同時係続中の共同譲渡された米国特許出願07/6
95,442号(Hodge,出願1991年2月21日出願)に開示する
方法により、有機合成の当業者のよく知る方法で市販の
原料から調製できる。
Wが−N(R22)C(=O)N(R23)−でありnが2
であるような化合物は反応式2(下記)に示すとおり合
成できる。反応式2の8員環の尿素は必要に応じて保護
でき、上記したとおり操作して所望の化合物を得ること
ができる。
であるような化合物は反応式2(下記)に示すとおり合
成できる。反応式2の8員環の尿素は必要に応じて保護
でき、上記したとおり操作して所望の化合物を得ること
ができる。
Wが−N(R22)C(=O)N(R23)−でありnが1
であるような化合物は反応式3、4、6、7(下記)に
示すとおり合成できる。必要に応じてここに記載した中
間体を有機合成の当業者の知るとおり操作して、本発明
の範囲に含まれる化合物を得ることができる。
であるような化合物は反応式3、4、6、7(下記)に
示すとおり合成できる。必要に応じてここに記載した中
間体を有機合成の当業者の知るとおり操作して、本発明
の範囲に含まれる化合物を得ることができる。
Wが−N(R22)C(=N−OR)N(R23)−または−
N(R22)C(=S)N(R23)−でありnが1であるよ
うな化合物は反応式5(下記)に示すとおり合成でき
る。必要に応じてここに記載した中間体を有機合成の当
業者の知るとおり操作して、本発明の範囲に含まれる化
合物を得ることができる。
N(R22)C(=S)N(R23)−でありnが1であるよ
うな化合物は反応式5(下記)に示すとおり合成でき
る。必要に応じてここに記載した中間体を有機合成の当
業者の知るとおり操作して、本発明の範囲に含まれる化
合物を得ることができる。
Wが−N(R22)C(=O)N(R23)−でありnが0
であるような化合物は反応式8(下記)に示すとおり合
成できる。必要に応じてここに記載した中間体を有機合
成の当業者の知るとおり操作して、本発明の範囲に含ま
れる化合物を得ることができる。
であるような化合物は反応式8(下記)に示すとおり合
成できる。必要に応じてここに記載した中間体を有機合
成の当業者の知るとおり操作して、本発明の範囲に含ま
れる化合物を得ることができる。
本発明の化合物の合成を以下に更に詳述する。
操作1 ジ−N−CBZ保護1,4−ジアミノ−2,3−ジオール(XI
X):の調製 化合物(XIX)の合成の詳細な実験操作は同時係争中
の共同譲渡された米国特許出願07/714,042号(Jadhav
等.,1991年5月31日出願)に記載されている。
X):の調製 化合物(XIX)の合成の詳細な実験操作は同時係争中
の共同譲渡された米国特許出願07/714,042号(Jadhav
等.,1991年5月31日出願)に記載されている。
操作2 ジ−O保護ジ−N−CBZ 1,4−ジアミノオール(XX a)
および(XX b)の調製 A.2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEM)エー
テル(XX a)としての保護 化合物(XIX)(60g,105ミリモル)を乾燥DMF(600m
l)に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(75ml)
およびSEMCl(66.8g,400ミリモル)を添加し、混合物を
窒素下室温で16時間撹拌した。溶液を水(1)で希釈
し、ヘキサン(400ml)で抽出した。有機層を分離して
水で洗浄した(2×100ml)。水層を合わせヘキサンで
て抽出した(2×300ml)。有機層を合わせ、水(2×1
00ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、蒸発させた。残存物をシリカ上のクロマトグラフィ
ーに付し、10〜30% 酢酸エチル/ヘキサンで溶離さ
せ、白色固体(91g,100%)を得た。
および(XX b)の調製 A.2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEM)エー
テル(XX a)としての保護 化合物(XIX)(60g,105ミリモル)を乾燥DMF(600m
l)に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(75ml)
およびSEMCl(66.8g,400ミリモル)を添加し、混合物を
窒素下室温で16時間撹拌した。溶液を水(1)で希釈
し、ヘキサン(400ml)で抽出した。有機層を分離して
水で洗浄した(2×100ml)。水層を合わせヘキサンで
て抽出した(2×300ml)。有機層を合わせ、水(2×1
00ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、蒸発させた。残存物をシリカ上のクロマトグラフィ
ーに付し、10〜30% 酢酸エチル/ヘキサンで溶離さ
せ、白色固体(91g,100%)を得た。
NMR(CDCl3):δ 7.0−7.4(m,20H,Ph),5.01(br
s,4H,PhCH2CO),4.5−4.95(m,6H,NH,OCH2O),3.6−4.2
5(m,4H,CHOCH2,CHNH),3.5(s,4H,OCH2CH2),2.76(br
d,4H,PhCH2),0.8−1.0(m,4H,SiCH2)。MS:846(M+
NH4,100),695(M−SEM,40)。
s,4H,PhCH2CO),4.5−4.95(m,6H,NH,OCH2O),3.6−4.2
5(m,4H,CHOCH2,CHNH),3.5(s,4H,OCH2CH2),2.76(br
d,4H,PhCH2),0.8−1.0(m,4H,SiCH2)。MS:846(M+
NH4,100),695(M−SEM,40)。
B.メトキシメチル(MOM)エーテル(XX b)としての保
護 化合物(XIX)(0.50g,0.88ミリモル)を乾燥DMF(10
ml)中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(0.46
ml,2.64ミリモル)およびメトキシメチルブロミド(0.1
65ml,2.20ミリモル)を添加し、溶液を4時間窒素下40
℃で撹拌した。TLC(50/50 酢酸エチル/塩化メチレ
ン)によれば反応は終了していた。混合物を塩化メチレ
ン(50ml)と5%塩酸(30ml)との間に分配した。有機
層を分離し、水(5×20ml)、塩水(20ml)で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて明黄
色油状物を得た。シリカ上のクロマトグラフィーを行い
1〜20%酢酸エチル/塩水メチレンで溶離させて、透明
の油状物として化合物(XX b)(0.29g,53%)を得た。
護 化合物(XIX)(0.50g,0.88ミリモル)を乾燥DMF(10
ml)中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(0.46
ml,2.64ミリモル)およびメトキシメチルブロミド(0.1
65ml,2.20ミリモル)を添加し、溶液を4時間窒素下40
℃で撹拌した。TLC(50/50 酢酸エチル/塩化メチレ
ン)によれば反応は終了していた。混合物を塩化メチレ
ン(50ml)と5%塩酸(30ml)との間に分配した。有機
層を分離し、水(5×20ml)、塩水(20ml)で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて明黄
色油状物を得た。シリカ上のクロマトグラフィーを行い
1〜20%酢酸エチル/塩水メチレンで溶離させて、透明
の油状物として化合物(XX b)(0.29g,53%)を得た。
NMR(CDCl3):δ 6.95−7.42(m,20H,Ph),5.1−3.8
(m,複合),3.35(s,6H,OCH3),2.8−2.95(m,4H,PhC
H2)。MS:657(13,M+1),674(21,M+NH4),522(8
4),414(100),370(34)。
(m,複合),3.35(s,6H,OCH3),2.8−2.95(m,4H,PhC
H2)。MS:657(13,M+1),674(21,M+NH4),522(8
4),414(100),370(34)。
操作3 化合物(XXI a)および(XXI b)を得るための水素化を
介したアミン(XX a)および(XX b)の脱保護 A.SEMエーテル(XX a)の水素化 化合物(XX a)(90g,108.5ミリモル)を無水エタノ
ール(2.5)に溶解した。5%Pd/C(6.5g)を添加
し、水素の取り込みが終了するまで1.5時間水素化に溶
液を撹拌した。TLC(20/80 酢酸エチル/ヘキサン)に
よれば、反応は終了していた。溶液はセライトを通して
濾過し、減圧下に濃縮し、無色のガム状物(60g,99%)
を得た。
介したアミン(XX a)および(XX b)の脱保護 A.SEMエーテル(XX a)の水素化 化合物(XX a)(90g,108.5ミリモル)を無水エタノ
ール(2.5)に溶解した。5%Pd/C(6.5g)を添加
し、水素の取り込みが終了するまで1.5時間水素化に溶
液を撹拌した。TLC(20/80 酢酸エチル/ヘキサン)に
よれば、反応は終了していた。溶液はセライトを通して
濾過し、減圧下に濃縮し、無色のガム状物(60g,99%)
を得た。
NMR(CDCl3):δ 7.1−7.35(m,10H,Ph),4.72(br
d,4H,OCH2O),3.5−3.9(m,6H,NH2,CHOCH2),3.15(m,2
H,CHNH2),2.55−2.95(m,4H,PhCH2),0.95(m,4H,SiCH
2)。
d,4H,OCH2O),3.5−3.9(m,6H,NH2,CHOCH2),3.15(m,2
H,CHNH2),2.55−2.95(m,4H,PhCH2),0.95(m,4H,SiCH
2)。
B.MONエーテル(XX b)の水素化 化合物(XX b)(0.29g,0.441ミリモル)を酢酸エチ
ル(6ml)およびメタノール(3ml)に溶解した。10%Pd
/C(70mg)を添加し、水素の取り込みが終了するまで水
素化に溶液を撹拌した。TLC(20/80 酢酸エチル/ヘキ
サン)によれば、反応は終了していた。溶液はセライト
を通して濾過し、減圧下に濃縮し、透明の油状物として
化合物3b(0.132g,74.4%)を得た。
ル(6ml)およびメタノール(3ml)に溶解した。10%Pd
/C(70mg)を添加し、水素の取り込みが終了するまで水
素化に溶液を撹拌した。TLC(20/80 酢酸エチル/ヘキ
サン)によれば、反応は終了していた。溶液はセライト
を通して濾過し、減圧下に濃縮し、透明の油状物として
化合物3b(0.132g,74.4%)を得た。
NMR(CDCl3):δ 7.1−7.35(m,10H,Ph),4.58(s,4
H,OCH2O),3.75(br s,2H,CHOCH2),3.3−3.5(m,2H,CH
NH2),3.23(s,6H,OCH3),2.85(br d,4H,PhCH2)。MS:
389(M+1,100),345(3.7),280(1.8),120(6,
1)。
H,OCH2O),3.75(br s,2H,CHOCH2),3.3−3.5(m,2H,CH
NH2),3.23(s,6H,OCH3),2.85(br d,4H,PhCH2)。MS:
389(M+1,100),345(3.7),280(1.8),120(6,
1)。
操作4 環状尿素(XXII a)および(XXII b)の形成 A.SEMエーテル(XXI a)の環化 化合物(XXI a)(40g,71.3ミリモル)を塩化メチレ
ン(200ml)に溶解した。カルボニルジイミダゾール(1
3.87g,85.6ミリモル)を別のアラスコ中で塩化メチレン
(200ml)に溶解した。次に各溶液を90ml/hの速度で乾
燥塩化メチレン(6)に送液した。混合物を窒素下室
温で18時間撹拌した。TLC(60/40 酢酸エチル/ヘキサ
ン)によれば反応は終了していた。溶媒を減圧下に除去
し、残存物をシリカ上のクロマトグラフィーに付し、1
〜50% 酢酸エチル/ヘキサンで溶離して白色固体とし
て化合物(XXII a)(38.82g,93%)を得た。融点:75〜
76℃ NMR(CDCl3):δ 7.05−7.4(m,10H,Ph),4.6−4.8
(dd,4H,OCH2O),4.08(s,2H,CHOCH2),3.5−3.91(m,8
H,NH,CHNH,OCH2CH2),2.86(br d,4H,PhCH2),0.8−0.9
5(m,4H,SiCH2)。
ン(200ml)に溶解した。カルボニルジイミダゾール(1
3.87g,85.6ミリモル)を別のアラスコ中で塩化メチレン
(200ml)に溶解した。次に各溶液を90ml/hの速度で乾
燥塩化メチレン(6)に送液した。混合物を窒素下室
温で18時間撹拌した。TLC(60/40 酢酸エチル/ヘキサ
ン)によれば反応は終了していた。溶媒を減圧下に除去
し、残存物をシリカ上のクロマトグラフィーに付し、1
〜50% 酢酸エチル/ヘキサンで溶離して白色固体とし
て化合物(XXII a)(38.82g,93%)を得た。融点:75〜
76℃ NMR(CDCl3):δ 7.05−7.4(m,10H,Ph),4.6−4.8
(dd,4H,OCH2O),4.08(s,2H,CHOCH2),3.5−3.91(m,8
H,NH,CHNH,OCH2CH2),2.86(br d,4H,PhCH2),0.8−0.9
5(m,4H,SiCH2)。
MS:587(M+1,100)。
B.MOMエーテル(XXI b)の環化 化合物(XXI b)(0.53g,1.364ミリモル)を乾燥塩化
メチレン(20ml)中に溶解した。別のフラスコ中で、カ
ルボニルジイミダゾール(0.265g,1.64ミリモル)を塩
化メチレン(20ml)中に溶解した。窒素下室温で塩化メ
チレン(100ml)中ピリジン(0.22ml,2.73ミリモル)の
入った第3のフラスコに、1.7ml/hの速度でシリンジポ
ンプを介して最初の2種類の溶液を添加した。溶液を室
温で一夜撹拌した。TLC(50/50 酢酸エチル/塩化メチ
レン)によれば、反応は終了していた。溶液を5%塩酸
(50ml)、NaHCO3(50ml)、塩水(50ml)で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残存
物をシリカ上のクロマトグラフィーに付し、50〜75%
酢酸エチル/塩化メチレンで溶離させ、無色のガム状物
として化合物(XXI b)(198mg,35%)を得た。
メチレン(20ml)中に溶解した。別のフラスコ中で、カ
ルボニルジイミダゾール(0.265g,1.64ミリモル)を塩
化メチレン(20ml)中に溶解した。窒素下室温で塩化メ
チレン(100ml)中ピリジン(0.22ml,2.73ミリモル)の
入った第3のフラスコに、1.7ml/hの速度でシリンジポ
ンプを介して最初の2種類の溶液を添加した。溶液を室
温で一夜撹拌した。TLC(50/50 酢酸エチル/塩化メチ
レン)によれば、反応は終了していた。溶液を5%塩酸
(50ml)、NaHCO3(50ml)、塩水(50ml)で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残存
物をシリカ上のクロマトグラフィーに付し、50〜75%
酢酸エチル/塩化メチレンで溶離させ、無色のガム状物
として化合物(XXI b)(198mg,35%)を得た。
NMR(CDCl3):δ 7.1−7.4(m,10H,Ph),4.65(q,4
H,OCH2O),4.13(s,2H,NH),3.89(t,2H,CHNH),3.59
(s,2H,CHOCH2),3.18(s,6H,OCH3),2.87(m,4H,PhC
H2)。MS:415(M+1,100),102(11)。
H,OCH2O),4.13(s,2H,NH),3.89(t,2H,CHNH),3.59
(s,2H,CHOCH2),3.18(s,6H,OCH3),2.87(m,4H,PhC
H2)。MS:415(M+1,100),102(11)。
Dimem DiZ中間体の合成 DiZジオール(507g,0.89モル)をジクロロメタン4
中で撹拌した。スラリーに、室温で1回でN,N−ジイソ
プロピルエチルアミン780g(6.05モル)を添加し、次い
で、B−メトキシエトキシメチルクロリド(500g,4モ
ル)を滴下添加した(1時間添加、発熱)。溶液を還流
下に12時間加熱した。TLC(10:1:10,EtOAc:EtOH:ヘキサ
ン,Rf=0.56)によれば反応は終了していた。溶液を氷
水(3)でクエンチングすることにより後処理した。
ジクロロメタン抽出液を水(2×2)で洗浄し、硫酸
マグネシウム上に乾燥した。濾液を乾固させた。得られ
た半固体をクロロブタン(1)に溶解した溶液をシリ
カゲルの4インチパッドに通過させ、濃い赤色の大部分
を除去した。クロロブタン抽出液に、ヘキサン(2)
を添加し、所望のDiZ Dimem中間体を沈殿させた。白色
固体をヘキサン(3×350ml)で洗浄し、室温で乾燥し
た。収量525g(79%)で白色固体として所望のDiZ Dime
m中間体を回収した。融点52〜54℃ 1H NMR(CDCl3):δ 2.80(m,4H)−CH2Ph,3.38(s,
6H)−OCH3,3.58(m,8H)−OCH2CH2O−,3.80(m,2H),
4.20(m,2H),4.6−5.2(m,10H)NH,H2CCO2,−OCH2O−,
7.25(m,20H)C6H5。
中で撹拌した。スラリーに、室温で1回でN,N−ジイソ
プロピルエチルアミン780g(6.05モル)を添加し、次い
で、B−メトキシエトキシメチルクロリド(500g,4モ
ル)を滴下添加した(1時間添加、発熱)。溶液を還流
下に12時間加熱した。TLC(10:1:10,EtOAc:EtOH:ヘキサ
ン,Rf=0.56)によれば反応は終了していた。溶液を氷
水(3)でクエンチングすることにより後処理した。
ジクロロメタン抽出液を水(2×2)で洗浄し、硫酸
マグネシウム上に乾燥した。濾液を乾固させた。得られ
た半固体をクロロブタン(1)に溶解した溶液をシリ
カゲルの4インチパッドに通過させ、濃い赤色の大部分
を除去した。クロロブタン抽出液に、ヘキサン(2)
を添加し、所望のDiZ Dimem中間体を沈殿させた。白色
固体をヘキサン(3×350ml)で洗浄し、室温で乾燥し
た。収量525g(79%)で白色固体として所望のDiZ Dime
m中間体を回収した。融点52〜54℃ 1H NMR(CDCl3):δ 2.80(m,4H)−CH2Ph,3.38(s,
6H)−OCH3,3.58(m,8H)−OCH2CH2O−,3.80(m,2H),
4.20(m,2H),4.6−5.2(m,10H)NH,H2CCO2,−OCH2O−,
7.25(m,20H)C6H5。
環状尿素中間体の合成 DiZ Dimem(20g,26.8ミリモル)をテトラヒドロフラ
ン200ml中に溶解した。溶液に10%Pd/C 2gを添加し、懸
濁液を水素化(1atm)7時間撹拌した。TLC(10:1:10,E
tOAc:EtOH:ヘキサン,Rf=0.05)によれば反応は終了し
ていた。懸濁液をセライト床を通して濾過し、触媒を除
去した。セライト床をテトラヒドロフラン150mlで洗浄
した。THF溶液を500mlの丸底フラスコに移した。THF溶
液に固体として数回に分けて1,1′−カルボニルジイミ
ダゾール5.5g(33.3ミリモル)を添加した。12時間室温
で撹拌した。TLC(10:1:10,EtOAc:EtOH:ヘキサン,Rf=
0.26)によれば反応は終了していた。氷冷0.5N塩酸(15
0ml)によりクエンチングし、ジエチルエーテル(2×5
0ml)で抽出することにより混合物を後処理した。有機
抽出液を水(2×100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥した。濾液を乾固させた。残存物をシリカゲル
(200g;1:1 EtOAc:ヘキサン、次いで、10:1:10,EtOAc:E
tOH:ヘキサン)上で生成し、無色の油状物として所望の
環状尿素中間体10.2g(2段階に渡り収率75.5%)を得
た。
ン200ml中に溶解した。溶液に10%Pd/C 2gを添加し、懸
濁液を水素化(1atm)7時間撹拌した。TLC(10:1:10,E
tOAc:EtOH:ヘキサン,Rf=0.05)によれば反応は終了し
ていた。懸濁液をセライト床を通して濾過し、触媒を除
去した。セライト床をテトラヒドロフラン150mlで洗浄
した。THF溶液を500mlの丸底フラスコに移した。THF溶
液に固体として数回に分けて1,1′−カルボニルジイミ
ダゾール5.5g(33.3ミリモル)を添加した。12時間室温
で撹拌した。TLC(10:1:10,EtOAc:EtOH:ヘキサン,Rf=
0.26)によれば反応は終了していた。氷冷0.5N塩酸(15
0ml)によりクエンチングし、ジエチルエーテル(2×5
0ml)で抽出することにより混合物を後処理した。有機
抽出液を水(2×100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥した。濾液を乾固させた。残存物をシリカゲル
(200g;1:1 EtOAc:ヘキサン、次いで、10:1:10,EtOAc:E
tOH:ヘキサン)上で生成し、無色の油状物として所望の
環状尿素中間体10.2g(2段階に渡り収率75.5%)を得
た。
1H NMR(CDCl3):δ 2.90(m,4H)−CH2Ph,3.36(s,
6H)−OCH3,3.40(m,8H)−OCH2CH2O−,3.60(m,2H),
3.90(t,2H),4.10(s,2H)NH,4.80(q,4H)−OCH2O−,
7.30(m,10H)C6H5。
6H)−OCH3,3.40(m,8H)−OCH2CH2O−,3.60(m,2H),
3.90(t,2H),4.10(s,2H)NH,4.80(q,4H)−OCH2O−,
7.30(m,10H)C6H5。
操作5 一般的なアルキル化・加水分解操作 乾燥DMF(5ml)中の化合物(XXII a)(1ミリモル)
をDMF(5ml)中水素化ナトリウム(10ミリモル,ヘキサ
ン3×20mlで洗浄しておいたもの)の入ったフラスコに
添加した。溶液を5分間窒素下室温で撹拌した。水素ガ
スの発生を観察した。適切なアルキルブロミド(5ミリ
モル)を添加し、溶液を1時間窒素下に室温で撹拌し
た。ヒンダードアルキルブロミドは40〜70℃で5時間ま
で加熱を必要とした。TLC(40/60 酢酸エチル/ヘキサ
ン)を用いて出発物質が残存しないことを確認した。溶
液にメタノール(1ml)を添加してクエンチングし、エ
ーテル(60ml)と水(50ml)との間に分配し、有機層を
除去した。水層をエーテル(50ml)で洗浄し、有機層を
合わせ、水(4×30ml)、塩水(30ml)で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。アルキ
ルブロミドが窒素を含有している場合は、水の代わりに
1N水酸化ナトリウムを使用した。
をDMF(5ml)中水素化ナトリウム(10ミリモル,ヘキサ
ン3×20mlで洗浄しておいたもの)の入ったフラスコに
添加した。溶液を5分間窒素下室温で撹拌した。水素ガ
スの発生を観察した。適切なアルキルブロミド(5ミリ
モル)を添加し、溶液を1時間窒素下に室温で撹拌し
た。ヒンダードアルキルブロミドは40〜70℃で5時間ま
で加熱を必要とした。TLC(40/60 酢酸エチル/ヘキサ
ン)を用いて出発物質が残存しないことを確認した。溶
液にメタノール(1ml)を添加してクエンチングし、エ
ーテル(60ml)と水(50ml)との間に分配し、有機層を
除去した。水層をエーテル(50ml)で洗浄し、有機層を
合わせ、水(4×30ml)、塩水(30ml)で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。アルキ
ルブロミドが窒素を含有している場合は、水の代わりに
1N水酸化ナトリウムを使用した。
粗生成物を室温で16時間まで、メタノール(10ml)お
よび4N HCl/ジオキサン(5ml)中で直接加水分解した。
溶液を蒸発させ、シリカ上で直接クロマトグラフィーに
付し、ビスアルキル化環状尿素を得た。窒素が存在する
場合は、溶液を先ず1N水酸化ナトリウムで塩基性とし、
酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し、蒸発させ、そしてクロマトグラフィーに付した。
よび4N HCl/ジオキサン(5ml)中で直接加水分解した。
溶液を蒸発させ、シリカ上で直接クロマトグラフィーに
付し、ビスアルキル化環状尿素を得た。窒素が存在する
場合は、溶液を先ず1N水酸化ナトリウムで塩基性とし、
酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し、蒸発させ、そしてクロマトグラフィーに付した。
同じ条件下で化合物(XXII b)を加水分解し、実施例
1AのN,N−未置換環状尿素を67%収率で得た。融点170〜
174℃。
1AのN,N−未置換環状尿素を67%収率で得た。融点170〜
174℃。
実施例1G 実験操作は実施例1Eの合成と同様とする。合成に必要
な異性体(2R,3R,4R,5R)−2,5−ジアミノ−1,6−ジフ
ェニル−3,4−ヘキサンジオールを同時係争中の共同譲
渡された米国特許出願07/714,042号(Jadhav等.,1991年
5月31日出願)に記載のとおり、3塩化バナジウムカッ
プリング反応から単離した(上記操作1参照)。
な異性体(2R,3R,4R,5R)−2,5−ジアミノ−1,6−ジフ
ェニル−3,4−ヘキサンジオールを同時係争中の共同譲
渡された米国特許出願07/714,042号(Jadhav等.,1991年
5月31日出願)に記載のとおり、3塩化バナジウムカッ
プリング反応から単離した(上記操作1参照)。
実施例1G:13C NMR(CDCl3):(75.48MHz)37.387,51.5
1,65.136,72.779,118.649,126.540,128,409,129,714,13
4,618,137.757,162.705。
1,65.136,72.779,118.649,126.540,128,409,129,714,13
4,618,137.757,162.705。
実施例1F 化合物(XXII b)(0.85g)を4時間85℃で、酢酸
(9.5ml)および水(0.5ml)の混合物とともに加熱し
た。ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和重炭酸ナト
リウムおよび塩水で洗浄した後、得られた混合物をカラ
ムクロマトグラフィーで分離して、化合物(XXII b)
(TLC 1:10 酢酸エチル/ヘキサン Rf=0.4:0.54
g)、所望のモノアルコール中間体(TLC 1:10 酢酸エ
チル/ヘキサン Rf=0.1;0.13g)および過加水分解さ
れたジオール(0.05g)を得た。
(9.5ml)および水(0.5ml)の混合物とともに加熱し
た。ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和重炭酸ナト
リウムおよび塩水で洗浄した後、得られた混合物をカラ
ムクロマトグラフィーで分離して、化合物(XXII b)
(TLC 1:10 酢酸エチル/ヘキサン Rf=0.4:0.54
g)、所望のモノアルコール中間体(TLC 1:10 酢酸エ
チル/ヘキサン Rf=0.1;0.13g)および過加水分解さ
れたジオール(0.05g)を得た。
上記したモノアルコール中間体(0.25g,0.466ミリモ
ル)、トルフェニルホスフィン(183mg,0.7ミリモ
ル)、ジエチルアザジカルボキシレート(0.11ml,0.7ミ
リモル)およびクロロ酢酸66mg(0.7ミリモル)を15分
間0℃で、ついで18時間室温で、無水テトラヒドロフラ
ン5ml中で撹拌した。過剰な試薬をメタノール0.5mlでク
エンチングし、混合物を20分間撹拌した。混合物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、構造の反転
を伴う所望のクロロアセテート中間体を得た。
ル)、トルフェニルホスフィン(183mg,0.7ミリモ
ル)、ジエチルアザジカルボキシレート(0.11ml,0.7ミ
リモル)およびクロロ酢酸66mg(0.7ミリモル)を15分
間0℃で、ついで18時間室温で、無水テトラヒドロフラ
ン5ml中で撹拌した。過剰な試薬をメタノール0.5mlでク
エンチングし、混合物を20分間撹拌した。混合物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、構造の反転
を伴う所望のクロロアセテート中間体を得た。
13C NMR(CDCl3):(75.48MHz)−1.373,14.413,14.
487,18.253,25.591,33.851,35.741,40.505,48.824,49.9
62,57.507,58.234,66.589,67.885,73.179,77.423,95.45
4,117.296,118.554,126.588,126.887,128.518,128.610,
129.117,129.199,129.479,133,686,134.168,136.324,13
8.285,155.698,166.323。
487,18.253,25.591,33.851,35.741,40.505,48.824,49.9
62,57.507,58.234,66.589,67.885,73.179,77.423,95.45
4,117.296,118.554,126.588,126.887,128.518,128.610,
129.117,129.199,129.479,133,686,134.168,136.324,13
8.285,155.698,166.323。
乾燥メタノール2ml中の上記したクロロ酢酸中間体(7
3mg,0.12ミリモル)をナトリウムメトキシド(0.25ml,
0.5M)で処理し、室温で30分間撹拌した。次に内容物を
メタノール中4%塩酸0.3mlで処理し、室温で4.5時間撹
拌した。溶媒を除去した後の残存物をシリカゲルカラム
上で精製して実施例1Fを得た。
3mg,0.12ミリモル)をナトリウムメトキシド(0.25ml,
0.5M)で処理し、室温で30分間撹拌した。次に内容物を
メタノール中4%塩酸0.3mlで処理し、室温で4.5時間撹
拌した。溶媒を除去した後の残存物をシリカゲルカラム
上で精製して実施例1Fを得た。
実施例1F:13C NMR(CDCl3):(75.48MHz)34.075,37.6
72,48.941,48.985,58.071,60.640,65.861,73.212,177.9
75,118.669,126.535,126.858,128.603,128,.815,129.22
5,133.605,134.172,137.637,138.273,155.497。
72,48.941,48.985,58.071,60.640,65.861,73.212,177.9
75,118.669,126.535,126.858,128.603,128,.815,129.22
5,133.605,134.172,137.637,138.273,155.497。
モノアルキル環状尿素の合成 前段階の中間体(2g,4ミリモル)をトルエン25mlに溶
解し、100ml容の丸底フラスコに入れた。この溶液に、8
5%水酸化カリウム(0.82g,12ミリモル)およびポリエ
チレングリコール(MW=1000,0.20g)を添加した。Dean
Starkトラップを設置して理論値量の水(0.20ml)が回
収されるまで4時間混合物を還流し、室温に冷却し、
(ブロモメチル)シクロプロパン(1.78g,13.2ミリモ
ル)を添加した。17時間75℃で撹拌した。TLC(10:1:10
EtOAc:EtOH:Hex,Rf=0.52)によれば、反応は終了して
いた。水性塩化アンモニウム(50ml)でクエンチング
し、酢酸エチル(2×35ml)で抽出することにより後処
理した。有機層を水(2×35ml)で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。濾液を乾固させた。残存物をシリ
カゲル(150g,2:3 EtOAc:ヘキサン)上で精製し、無色
の油状物として所望のモノアルキル環状尿素(1.55g,収
率70%)を得た。
解し、100ml容の丸底フラスコに入れた。この溶液に、8
5%水酸化カリウム(0.82g,12ミリモル)およびポリエ
チレングリコール(MW=1000,0.20g)を添加した。Dean
Starkトラップを設置して理論値量の水(0.20ml)が回
収されるまで4時間混合物を還流し、室温に冷却し、
(ブロモメチル)シクロプロパン(1.78g,13.2ミリモ
ル)を添加した。17時間75℃で撹拌した。TLC(10:1:10
EtOAc:EtOH:Hex,Rf=0.52)によれば、反応は終了して
いた。水性塩化アンモニウム(50ml)でクエンチング
し、酢酸エチル(2×35ml)で抽出することにより後処
理した。有機層を水(2×35ml)で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。濾液を乾固させた。残存物をシリ
カゲル(150g,2:3 EtOAc:ヘキサン)上で精製し、無色
の油状物として所望のモノアルキル環状尿素(1.55g,収
率70%)を得た。
13C NMR(CDCl3):3.331,4.000,10.619,32.877,34.15
9,55.677,58.294,58.972,64.085,67.361,67.437,71.72
3,71.753,76.576,78.023,96.347,96.519,126.224,126.3
16,128.336,128.563,129.400,129.447,139.475,139.55
5,161.558。
9,55.677,58.294,58.972,64.085,67.361,67.437,71.72
3,71.753,76.576,78.023,96.347,96.519,126.224,126.3
16,128.336,128.563,129.400,129.447,139.475,139.55
5,161.558。
実施例1A−1Z、1AA−1AZ、および1BA−1BD 表1aに列挙する化合物(実施例1A−1Z、1AA−1AZ、お
よび1BA−1BD)は上記した方法を用いて合成した。
よび1BA−1BD)は上記した方法を用いて合成した。
表1中のKi値はHIVプロテアーゼ阻害検定で記載する
検定条件を用いて測定した。Kiの値は以下のとおり示
す。
検定条件を用いて測定した。Kiの値は以下のとおり示
す。
+++=<10nM;++=10nM〜1μM;+=>1μM 以下に本発明の代表的な化合物の物理データを示す。
実施例1W:融点170〜174℃(67%収率)。MS:355(M+
1,100)。NMR(CDCl3):δ 7.1−7.35(m,10H,Ph),4.
03(s,2H,CHOH),3.5(d,2H,NCH),2.8−3.1(m,6H,PhC
H2,OH),2.58(s,6H,NH3)。
1,100)。NMR(CDCl3):δ 7.1−7.35(m,10H,Ph),4.
03(s,2H,CHOH),3.5(d,2H,NCH),2.8−3.1(m,6H,PhC
H2,OH),2.58(s,6H,NH3)。
実施例1AD:融点214〜215℃。MS:383(M+1,100)。NMR
(CDCl3):δ 7.1−7.35(m,10H,Ph),3.95(s,2H,CHO
H),3.5(d,2H,NCH),2.8−3.1(m,4H,PhCH2,OH),2.7
(br s,2H,OH),2.3(m,2H,NCH),.95(t,6H,CH3)。
(CDCl3):δ 7.1−7.35(m,10H,Ph),3.95(s,2H,CHO
H),3.5(d,2H,NCH),2.8−3.1(m,4H,PhCH2,OH),2.7
(br s,2H,OH),2.3(m,2H,NCH),.95(t,6H,CH3)。
実施例1AF:融点180〜182℃。MS:411(M+1,100)。NMR
(CDCl3):δ 7.05−7.3(m,10H,Ph),4.0(s,2H,CHO
H),3.68(m,2H,NCH2),3.52(d,2H,NCH),3.05(m,4H,
PhCH2),2.1(m,2H,NCH2),1.6(s,2H,OH),1.4(m,4H,
MeCH2),.79(t,6H,CH3)。
(CDCl3):δ 7.05−7.3(m,10H,Ph),4.0(s,2H,CHO
H),3.68(m,2H,NCH2),3.52(d,2H,NCH),3.05(m,4H,
PhCH2),2.1(m,2H,NCH2),1.6(s,2H,OH),1.4(m,4H,
MeCH2),.79(t,6H,CH3)。
実施例1Z:HRMS:理論値:439.2960。実測値:439.2959。
実測値1AK:融点125〜127℃。MS:467(M+1,100)。NMR
(CDCl3):δ 7.15−7.35(m,10H,Ph),3.95(s,2H,CH
OH),3.68(m,2H,NCH2),3.55(d,2H,NCH),2.9−3.15
(m,4H,PhCH2),2.75(s,2H,OH),2.18(m,2H,NCH2),
>8−1.45(m,複合,ペンチル)。
(CDCl3):δ 7.15−7.35(m,10H,Ph),3.95(s,2H,CH
OH),3.68(m,2H,NCH2),3.55(d,2H,NCH),2.9−3.15
(m,4H,PhCH2),2.75(s,2H,OH),2.18(m,2H,NCH2),
>8−1.45(m,複合,ペンチル)。
実施例1Y:融点110〜112℃。MS:495(M+1,100)。NMR
(CDCl3):δ 7.1−7.35(m,10H,Ph),4.0(s,2H,CHO
H),3.65(m,2H,NCH−H),3.52(d,2H,NCH),2.8−3.2
(m,4H,PhCH2),2.15(m,2H,OH),.9−1.45(m,11H,ヘ
キシル)。
(CDCl3):δ 7.1−7.35(m,10H,Ph),4.0(s,2H,CHO
H),3.65(m,2H,NCH−H),3.52(d,2H,NCH),2.8−3.2
(m,4H,PhCH2),2.15(m,2H,OH),.9−1.45(m,11H,ヘ
キシル)。
実施例1AB:融点100〜101℃。MS:523(M+1,100)。NMR
(CDCl3):δ 7.1−7.35(m,10H,Ph),3.95(s,2H,CHO
H),3.65(m,2H,NCH−H),3.5(d,2H,NCH),2.9−3.1
(m,4H,PhCH2),2.6(s,2H,OH),2.15(m,2H,NCH),.8
−1.4(m,複合,ヘプチル)。
(CDCl3):δ 7.1−7.35(m,10H,Ph),3.95(s,2H,CHO
H),3.65(m,2H,NCH−H),3.5(d,2H,NCH),2.9−3.1
(m,4H,PhCH2),2.6(s,2H,OH),2.15(m,2H,NCH),.8
−1.4(m,複合,ヘプチル)。
実施例1I:MS:507(M+1,100)。NMR(CDCl3):δ 7.0
5−7.4(m,20H,Ph),4.91(d,4H,PhCH2N),3.5−3.65
(m,4H,NCH,CHOH),3.05(m,4H,PhCH2),2.35(br s,2
H,OH)。
5−7.4(m,20H,Ph),4.91(d,4H,PhCH2N),3.5−3.65
(m,4H,NCH,CHOH),3.05(m,4H,PhCH2),2.35(br s,2
H,OH)。
実施例5i(R22およびR23=アリール;R20およびR21=C
(=O)CH3):融点164〜166℃。MS:407(M+1,10
0)。NMR(CDCl3):δ 7.1−7.4(m,10H,Ph),5.65
(m,2H,CH2CH),5.01(m,4H,CH2CH),4.26(m,4H,NC
H2),3.91(s,2H,CHOH),3.59(d,2H,CHN),3.1(m,4H,
PhCH2),2.7(m,2H,CHCH2),2.41(s,2H,OH)。
(=O)CH3):融点164〜166℃。MS:407(M+1,10
0)。NMR(CDCl3):δ 7.1−7.4(m,10H,Ph),5.65
(m,2H,CH2CH),5.01(m,4H,CH2CH),4.26(m,4H,NC
H2),3.91(s,2H,CHOH),3.59(d,2H,CHN),3.1(m,4H,
PhCH2),2.7(m,2H,CHCH2),2.41(s,2H,OH)。
実施例1AO:MS 439(M+1,100),NMR(CDCl3):δ 7.1
5−7.35(m,10H,Ph),4.05(s,2H,CHOH),3.7(m,2H,NC
H2),3.55(d,2H,NCH),3.0−3.2(m,4H,PhCH2),2.65
(s,2H,OH),1.78(m,2H,NCH),1.6(s,2H,CH2CH),.82
(d,12H,CHMe2)。
5−7.35(m,10H,Ph),4.05(s,2H,CHOH),3.7(m,2H,NC
H2),3.55(d,2H,NCH),3.0−3.2(m,4H,PhCH2),2.65
(s,2H,OH),1.78(m,2H,NCH),1.6(s,2H,CH2CH),.82
(d,12H,CHMe2)。
実施例1AH:融点194〜195℃。MS:467(M+1,100)。NMR
(CDCl3):δ 7.15−7.35(m,10H,Ph),3.95(s,2H,CH
OH),3.65(m,2H,NCH),3.49(d,2H,NCH),2.9−3.1
(m,4H,PhCH2),2.61(s,2H,OH),2.2(m,2H,NCH),1.1
−1.5(m,複合),.9(m,12H,CHMe2)。
(CDCl3):δ 7.15−7.35(m,10H,Ph),3.95(s,2H,CH
OH),3.65(m,2H,NCH),3.49(d,2H,NCH),2.9−3.1
(m,4H,PhCH2),2.61(s,2H,OH),2.2(m,2H,NCH),1.1
−1.5(m,複合),.9(m,12H,CHMe2)。
実施例1AM:融点120〜122℃。MS:495(M+1,100)。NMR
(CDCl3):δ 7.1−7.35(m,10H,Ph),3.95(s,2H,NC
H),3.45−3.7(m,4H,NCH2,NCH),2.9−3.2(m,4H,PhCH
2),2.1(m,2H,NCH2),.78−1.45(m,複合,ヘキシ
ル)。
(CDCl3):δ 7.1−7.35(m,10H,Ph),3.95(s,2H,NC
H),3.45−3.7(m,4H,NCH2,NCH),2.9−3.2(m,4H,PhCH
2),2.1(m,2H,NCH2),.78−1.45(m,複合,ヘキシ
ル)。
実施例1AN:融点105〜107℃。MS:523(M+1,100)。NMR
(CDCl3):δ 7.18−7.31(m,10H,Ph),3.95(s,2H,CH
OH),3.7(m,2H,NCH2),3.56(d,2H,NCH),2.9−3.15
(m,4H,PhCH2),2.18(m,2H,NCH2),.9−1.45(m,複
合,ヘキシル)。
(CDCl3):δ 7.18−7.31(m,10H,Ph),3.95(s,2H,CH
OH),3.7(m,2H,NCH2),3.56(d,2H,NCH),2.9−3.15
(m,4H,PhCH2),2.18(m,2H,NCH2),.9−1.45(m,複
合,ヘキシル)。
実施例1AL:融点144〜145℃。MS:551(M+1,100)。NMR
(CDCl3):δ 7.15−7.35(m,10H,Ph),3.95(s,2H,CH
OH),3.65(m,2H,NCH2),3.55(d,2H,NCH),2.9−3.15
(m,6H,PhCH2,OH),2.15(m,2H,NCH2),.9−1.5(m,複
合,ヘプチル)。
(CDCl3):δ 7.15−7.35(m,10H,Ph),3.95(s,2H,CH
OH),3.65(m,2H,NCH2),3.55(d,2H,NCH),2.9−3.15
(m,6H,PhCH2,OH),2.15(m,2H,NCH2),.9−1.5(m,複
合,ヘプチル)。
実施例1AC:融点160〜163℃。MS:463(M+1,100)。NMR
(CDCl3):δ 7.15−7.35(m,10H,Ph),5.06(br t,2
H,NCH2CH),4.1(dd,2H,NCH2),3.9(s,2H,CHOH),3.5
(d,2H,NCH),2.8−3.1(m,4H,PhCH2),1.65(s,6H,CHC
H3),1.38(s,6H,CHCH3)。
(CDCl3):δ 7.15−7.35(m,10H,Ph),5.06(br t,2
H,NCH2CH),4.1(dd,2H,NCH2),3.9(s,2H,CHOH),3.5
(d,2H,NCH),2.8−3.1(m,4H,PhCH2),1.65(s,6H,CHC
H3),1.38(s,6H,CHCH3)。
実施例1AJ:融点205〜207℃。MS:435(M+1,100)。NMR
(CDCl3):δ 7.1−7.35(m,10H,Ph),4.85(s,2H,C=
CH),4.58(s,2H,C=CH),4.28(d,2H,NCH2),3.95(s,
2H,CHOH),3.7(br d,2H,CHOH),2.9−3.2(m,4H,PhC
H2),2.5(d,2H,NCH2),1.75(s,6H,CH3)。
(CDCl3):δ 7.1−7.35(m,10H,Ph),4.85(s,2H,C=
CH),4.58(s,2H,C=CH),4.28(d,2H,NCH2),3.95(s,
2H,CHOH),3.7(br d,2H,CHOH),2.9−3.2(m,4H,PhC
H2),2.5(d,2H,NCH2),1.75(s,6H,CH3)。
実施例1AI:MS:509(M+1,100)。NMR(CDCl3):δ 7.
0−8.4(m,18H,Ph,pyr.),4.8−5.0(m,4H,NCH2),3.7
(s,2H,CHOH),3.5(d,2H,NCH),2.9−3.2(m,8H,PhC
H2,pyrCH2)。
0−8.4(m,18H,Ph,pyr.),4.8−5.0(m,4H,NCH2),3.7
(s,2H,CHOH),3.5(d,2H,NCH),2.9−3.2(m,8H,PhC
H2,pyrCH2)。
実施例1AP:融点198〜200℃。MS:403(M+1,100)。NMR
(CDCl3):δ 7.2−7.35(m,10H,Ph),4.5(s,2H,CC
H),4.42(s,2H,NCH),4.1(s,2H,CHOH),3.8(d,2H,NC
H),2.9−3.2(m,4H,PhCH2),2.7−2.85(m,4H,NC
H2)。
(CDCl3):δ 7.2−7.35(m,10H,Ph),4.5(s,2H,CC
H),4.42(s,2H,NCH),4.1(s,2H,CHOH),3.8(d,2H,NC
H),2.9−3.2(m,4H,PhCH2),2.7−2.85(m,4H,NC
H2)。
実施例1O:融点105〜106℃。MS:531(M+1,100)。NMR
(CDCl3):δ 7.1−7.35(m,10H,Ph),3.0〜4.15(m,
複合),2.25(m,2H,OH)。
(CDCl3):δ 7.1−7.35(m,10H,Ph),3.0〜4.15(m,
複合),2.25(m,2H,OH)。
実施例1S:MS 619(M+1,100)。NMR(CDCl3):δ 7.1
8−7.3(m,10H,Ph),3.0−4.2(m,複合),2.25(m,2H,O
H)。
8−7.3(m,10H,Ph),3.0−4.2(m,複合),2.25(m,2H,O
H)。
実施例1P:融点80〜82℃。MS:607(M+1,100)。257
(9.6)。NMR(CDCl3):δ 7.05−7.35(m,10H,Ph),
3.95(s,2H,CHOH),3.4−3.75(m,4H,NCH,NCH2),2.9−
3.15(m,4H,PhCH2),2.1(m,2H,OH),.85−1.6(m,複
合)。
(9.6)。NMR(CDCl3):δ 7.05−7.35(m,10H,Ph),
3.95(s,2H,CHOH),3.4−3.75(m,4H,NCH,NCH2),2.9−
3.15(m,4H,PhCH2),2.1(m,2H,OH),.85−1.6(m,複
合)。
実施例1AA:融点70〜75℃。MS:553(M+1,100)。NMR
(CDCl3):δ 7.05−7.4(m,10H,Ph),3.4−4.25(m,
複合),2.9−3.15(m,4H,PhCH2),2.2−2.8(m,複
合)。
(CDCl3):δ 7.05−7.4(m,10H,Ph),3.4−4.25(m,
複合),2.9−3.15(m,4H,PhCH2),2.2−2.8(m,複
合)。
実施例1X:融点210〜212℃。MS:435(M+1,100)。NMR
(CDCl3):δ 7.18−7.35(m,10H,Ph),4.06(s,2H,CH
OH),3.68(br d,2H,NCH),3.55(q,2H,NCHCH),3.1
(m,4H,PhCH2),2.55(s,2H,OH),2.05(q,2H,CHCH),.
9(m,2H,NCH2CH),.42(m,4H,−CH2−),.008(m,4H,−
CH2−)。
(CDCl3):δ 7.18−7.35(m,10H,Ph),4.06(s,2H,CH
OH),3.68(br d,2H,NCH),3.55(q,2H,NCHCH),3.1
(m,4H,PhCH2),2.55(s,2H,OH),2.05(q,2H,CHCH),.
9(m,2H,NCH2CH),.42(m,4H,−CH2−),.008(m,4H,−
CH2−)。
上記した方法または有機合成の当業者の知るその変法
を用いて、表1bの化合物が調製できる。
を用いて、表1bの化合物が調製できる。
環状グアニジンの合成 WがNH(C=N−CN)NHであるような本発明の環状グ
アニジン化合物は、WがNH(C=O)NHであるような本
発明の環状尿素化合物とは異なる。以下に本発明の環状
グアニジン化合物の調製のための代表的な方法を記載す
る。
アニジン化合物は、WがNH(C=O)NHであるような本
発明の環状尿素化合物とは異なる。以下に本発明の環状
グアニジン化合物の調製のための代表的な方法を記載す
る。
以下に示す実施例の構造は表1cに示す。
中間体Aの合成:ジアミノDisem(561mg,1ミリモル)
をピリジン2ml中に溶解し、この溶液にジメチルN−シ
アノジチオイミノカーボネート(175mg,1.2ミリモル)
を添加した。内容物を2時間125℃のオイルバス中で還
流させた。(注意:メチルメルカプタンは副生成物であ
り、反応はCloroxスクラバーで換気しながら行う必要が
ある。)TLC(1:2 EtOAc:ヘキサン Rf=0.4)によれば
反応は終了していた。反応液をジクロロメタン100mlで
希釈した。有機層を1N塩酸(2×25ml)、次いで飽和重
炭酸ナトリウム溶液(25ml)で洗浄した。分離させて硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して乾固させた、残存
物をシリカゲル(55g;1:3ついで1:2 EtOAc:ヘキサン使
用)上で精製し、無色の油状物として所望の中間体Aを
得た。
をピリジン2ml中に溶解し、この溶液にジメチルN−シ
アノジチオイミノカーボネート(175mg,1.2ミリモル)
を添加した。内容物を2時間125℃のオイルバス中で還
流させた。(注意:メチルメルカプタンは副生成物であ
り、反応はCloroxスクラバーで換気しながら行う必要が
ある。)TLC(1:2 EtOAc:ヘキサン Rf=0.4)によれば
反応は終了していた。反応液をジクロロメタン100mlで
希釈した。有機層を1N塩酸(2×25ml)、次いで飽和重
炭酸ナトリウム溶液(25ml)で洗浄した。分離させて硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して乾固させた、残存
物をシリカゲル(55g;1:3ついで1:2 EtOAc:ヘキサン使
用)上で精製し、無色の油状物として所望の中間体Aを
得た。
中間体Bの合成:中間体A(305mg,0.5ミリモル)をジ
メチルホルムアミド2mlに溶解し、この溶液に、アイス
バス中0℃で冷却しながらゆっくり水素化ナトリウム
(油中60%,80mg,2ミリモル)を添加した。内容物を30
分間室温で撹拌した。0℃のアイスバス中で混合物を冷
却し、(ブロモメチル)シクロプロパン(0.19ml,2ミリ
モル)をシリンジから添加し、18時間室温で撹拌した。
TLC(1:4 EtOAc:ヘキサン Rf=0.31)によれば反応は
終了していた。水(50ml)で希釈し、ジエチルエーテル
(2×25ml)で抽出することにより反応を後処理した。
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃液を乾固させ
た。残存物をシリカゲル(33g:1.5次いで1:4 EtOAc:ヘ
キサン)上で精製し、無色の油状物として所望の中間体
B(243mg,収率67.6%)を得た。
メチルホルムアミド2mlに溶解し、この溶液に、アイス
バス中0℃で冷却しながらゆっくり水素化ナトリウム
(油中60%,80mg,2ミリモル)を添加した。内容物を30
分間室温で撹拌した。0℃のアイスバス中で混合物を冷
却し、(ブロモメチル)シクロプロパン(0.19ml,2ミリ
モル)をシリンジから添加し、18時間室温で撹拌した。
TLC(1:4 EtOAc:ヘキサン Rf=0.31)によれば反応は
終了していた。水(50ml)で希釈し、ジエチルエーテル
(2×25ml)で抽出することにより反応を後処理した。
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃液を乾固させ
た。残存物をシリカゲル(33g:1.5次いで1:4 EtOAc:ヘ
キサン)上で精製し、無色の油状物として所望の中間体
B(243mg,収率67.6%)を得た。
実施例1BSの合成:中間体B(119mg,0.153ミリモル)
を10ml容のR.B.フラスコに入れ、0℃のアイスバス中で
冷却した。フラスコにジオキサン中4M塩酸(1ml,4ミリ
モル)を添加し、混合物を15分間室温で撹拌した。TLC
(1:1 EtOAc:ヘキサン Rf=0.15によれば、反応は終了
していた。飽和重炭酸ナトリウム(25ml)中でクエンチ
ングしジクロロメタン(2×25ml)で抽出することによ
り混合物を後処理した。有機抽出液を、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過して乾固させた。残存物をシリカゲ
ル(33g;1:1 EtOAc:ヘキサン、ついで10:1:10 EtOAc:Et
OH:ヘキサン)上で精製し、白色固体として所望のQ8239
27g(収率38.5%)を得た。融点211.2℃ 実施例1BT 中間体Cの合成:中間体A(1.515g,2.48ミリモル)
をジメチルホルムアミド7.5mlに溶解し、0℃のアイス
バス中で冷却したこの溶液に、ゆっくり水素化ナトリウ
ム(油中60%,398mg,9.92ミリモル)を添加した。混合
物を0℃のアイスバス中で冷却し、p−ベンジルオキシ
ベンジルクロリド(2.308g,9.92ミリモル)を固体とし
て添加し、混合物を18時間室温で撹拌した。TLC(1:4 E
tOAc:ヘキサン Rf=0.31)によれば反応は終了してい
た。水(100ml)で希釈し、ジエチルエーテル(2×50m
l)で抽出することにより反応液を後処理した。有機層
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾液を乾固させた。残
存物をシリカゲル(130g;1:4次いで1:3 EtOAc:ヘキサ
ン)上で精製し、無色の油状物として所望の中間体C2.0
68g(収率83.1%)を得た。
を10ml容のR.B.フラスコに入れ、0℃のアイスバス中で
冷却した。フラスコにジオキサン中4M塩酸(1ml,4ミリ
モル)を添加し、混合物を15分間室温で撹拌した。TLC
(1:1 EtOAc:ヘキサン Rf=0.15によれば、反応は終了
していた。飽和重炭酸ナトリウム(25ml)中でクエンチ
ングしジクロロメタン(2×25ml)で抽出することによ
り混合物を後処理した。有機抽出液を、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過して乾固させた。残存物をシリカゲ
ル(33g;1:1 EtOAc:ヘキサン、ついで10:1:10 EtOAc:Et
OH:ヘキサン)上で精製し、白色固体として所望のQ8239
27g(収率38.5%)を得た。融点211.2℃ 実施例1BT 中間体Cの合成:中間体A(1.515g,2.48ミリモル)
をジメチルホルムアミド7.5mlに溶解し、0℃のアイス
バス中で冷却したこの溶液に、ゆっくり水素化ナトリウ
ム(油中60%,398mg,9.92ミリモル)を添加した。混合
物を0℃のアイスバス中で冷却し、p−ベンジルオキシ
ベンジルクロリド(2.308g,9.92ミリモル)を固体とし
て添加し、混合物を18時間室温で撹拌した。TLC(1:4 E
tOAc:ヘキサン Rf=0.31)によれば反応は終了してい
た。水(100ml)で希釈し、ジエチルエーテル(2×50m
l)で抽出することにより反応液を後処理した。有機層
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾液を乾固させた。残
存物をシリカゲル(130g;1:4次いで1:3 EtOAc:ヘキサ
ン)上で精製し、無色の油状物として所望の中間体C2.0
68g(収率83.1%)を得た。
実施例1BTの合成:中間体C(1.982g,1.92ミリモル)
を100ml容のR.B.フラスコに入れ、0℃のアイスバス中
で冷却した。このフラスコに、ジオキサン中4M塩酸(15
ml,60ミリモル)を添加し、混合物を15分間室温で撹拌
した。TLC(1:1 EtOAc:ヘキサン Rf=0.25)によれば
反応は終了していた。0.5N水酸化ナトリウム溶液(100m
l)でクエンチングし、飽和重炭酸ナトリウム(50ml)
で洗浄し、ジクロロメタン(3×50ml)で抽出すること
により混合物を後処理した。有機抽出液を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾液を乾固させた。残存物をシリカゲ
ル8130g;1:1 EtOAc:ヘキサン)上で精製し、白色固体と
して所望のQ8241(1.284g,収率89.9%)を得た。融点9
0.1℃ 実施例1BU 実施例1BUの合成:実施例番号1BT(1.161g,1.56ミリ
モル)をエタノール15mlに溶解した。混合物に5%Pd/C
1.1gを添加し、懸濁液を水素化(1atm)18時間撹拌し
た。TLCによれば反応は終了していた。混合物を10%PdO
H/C 1.1gで処理し、水素下(1atm)2時間撹拌した。TL
C(10:1:10 EtOAc:ヘキサン Rf=0.31)によれば、反
応は終了していた。懸濁液をラセイトパッドを通して濾
過し、濾液を乾固させた。残存物をシリカゲル(130g,1
0:1:10次いで10:2:10 EtOAc:EtOH:ヘキサン)上で精製
し、白色固体として所望のQ8242(458mg,収率52.2%)
を得た。融点103.3℃ 以下に示す実施例の構造は表1dおよび1eに示す。
を100ml容のR.B.フラスコに入れ、0℃のアイスバス中
で冷却した。このフラスコに、ジオキサン中4M塩酸(15
ml,60ミリモル)を添加し、混合物を15分間室温で撹拌
した。TLC(1:1 EtOAc:ヘキサン Rf=0.25)によれば
反応は終了していた。0.5N水酸化ナトリウム溶液(100m
l)でクエンチングし、飽和重炭酸ナトリウム(50ml)
で洗浄し、ジクロロメタン(3×50ml)で抽出すること
により混合物を後処理した。有機抽出液を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾液を乾固させた。残存物をシリカゲ
ル8130g;1:1 EtOAc:ヘキサン)上で精製し、白色固体と
して所望のQ8241(1.284g,収率89.9%)を得た。融点9
0.1℃ 実施例1BU 実施例1BUの合成:実施例番号1BT(1.161g,1.56ミリ
モル)をエタノール15mlに溶解した。混合物に5%Pd/C
1.1gを添加し、懸濁液を水素化(1atm)18時間撹拌し
た。TLCによれば反応は終了していた。混合物を10%PdO
H/C 1.1gで処理し、水素下(1atm)2時間撹拌した。TL
C(10:1:10 EtOAc:ヘキサン Rf=0.31)によれば、反
応は終了していた。懸濁液をラセイトパッドを通して濾
過し、濾液を乾固させた。残存物をシリカゲル(130g,1
0:1:10次いで10:2:10 EtOAc:EtOH:ヘキサン)上で精製
し、白色固体として所望のQ8242(458mg,収率52.2%)
を得た。融点103.3℃ 以下に示す実施例の構造は表1dおよび1eに示す。
実施例7F 塩化メチレン(25ml)中の実施例IX(120mg,0.27ミリ
モル)の溶液を0℃でアイスバス中で冷却し、トリエチ
ルアミン(110mg,1.1ミリモル)で処理した。次に塩化
メチレン(10ml)中のチオニルクロリド(150mg,1.3ミ
リモル)の溶液を滴下添加した。混合物を10分間撹拌
し、次に、飽和重炭酸ナトリウム(水溶液)、塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶液を濾過し、
溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残
存物をシリカゲル(50% EtOAc:ヘキサン)上のHPLCク
ロマトグラフィーに付し、白色泡状物100mgを得た。HRM
S C27H32N2O4S理論値:481.2161、実測値:481.2152 実施例7G 塩化メチレン(25ml)中の実施例IX(120mg,0.27ミリ
モル)の溶液を0℃でアイスバス中で冷却し、トリエチ
ルアミン(80mg,0.8ミリモル)で処理した。次に塩化メ
チレン(5ml)中のトリクロロメチルホルメート(DIPHO
SGENE)(53mg,0.27ミリモル)の溶液を滴下添加した。
混合物を60分間撹拌し、次に、飽和重炭酸ナトリウム
(水溶液)、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
した。溶液を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーター
で除去し、得られた残存物をシリカゲル(50% EtOAc:
ヘキサン)上のクロマトグラフィーに付し、白色泡状物
90mgを得た。MS NH2(M+H)+=461 実施例7I THF(25ml)中の実施例IX(50mg,1.15ミリモル)の溶
液をチオカルボニルジイミダゾール(410mg,2.3ミリモ
ル)で処理し、1.5時間還流下に加熱した。溶媒をロー
タリーエバポレーターで除去し、得られた残存物をシリ
カゲル(50%,EtOAc:ヘキサン)上のクロマトグラフィ
ーに付し、白色固体320mgを得た。MS NH3(M+H)+
=477.3 実施例7Hおよび7U 乾燥トルエン(25ml)中の実施例7I(220mg,0.46ミリ
モル)の溶液を還流下に加熱し、Bu3SnH(0.4ml,1.5m
l)およびAIBN 20mgで処理した。混合物を2.5時間還流
下に加熱した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去
し、得られた残存物をシリカゲル(20% EtOAc:ヘキサ
ン)上のクロマトグラフィーに付し、白色固体として7H
を70mg得た。MS NH3(M+H)+=447.2。後の画分か
ら白色固体として実施例7U 30mgが得られた。MS(M+
H)+=419.2 実施例7V 塩化メチレン(5ml)中の実施例IX(112mg,0.26ミリ
モル)の溶液を0℃のアイスバス中で冷却し、DAST(11
0mg,1.1ミリモル)で処理した。混合物を10分間撹拌
し、次に、飽和重炭酸ナトリウム(水溶液)、塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶液を濾過し、
溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残
存物をシリカゲル(65% EtOAc:ヘキサン)上のHPLCク
ロマトグラフィーに付し、無色の残存物40mgを得た。HR
MS C27H33N2O2F:理論値:437.2604;実測値:437.2593 実施例7o ピリジン(10ml)中の実施例3U(600mg,1.9ミリモ
ル)の溶液をメタンスルホニルクロリド(170mg,1.5ミ
リモル)で処理し、3時間室温で撹拌した。混合物をメ
タノール5mlでクエンチングした。溶液をロータリーエ
バポレーターで濃縮し、得られた残存物を酢酸エチルに
溶解し、希塩酸(水性)、塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。溶液を濾過し、溶媒をロータリーエ
バポレーターで除去し、得られた残存物をシリカゲル
(40%酢酸EtOAc/ヘキサン)上のクロマトグラフィーに
付して白色固体として実施例7o(420mg)を得た。ms
(M+S)+=685 実施例7Y DMF(4ml)中の実施例7o(100mg,0.15ミリモル)の溶
液をNan3(100mg,1.5ミリモル)で処理し、2時間80℃
で加熱し、40℃で一夜撹拌した。溶液を水で希釈し、得
られた白色固体を酢酸エチル中に抽出した。有機抽出液
を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。
溶液を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去
し、得られた残存物をシリカゲル(50%,EtOAc/ヘキサ
ン)上のHPLCクロマトグラフィーに付し、白色固体とし
て実施例7Y(80mg)を得た。MS(M+H)+=632。IR
(CHCl3)N3について2214cm-1 実施例7Jおよび7K ピリジン(3ml)中の実施例3U(100mg,0.165ミリモ
ル)の溶液を無水酢酸(84mg,0.824ミリモル)で処理
し、2時間室温で撹拌した。メタノール5mlで混合物を
撹拌した。溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、
得られた残存物を酢酸エチルに溶解し、希塩酸(水
性)、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。
濾液を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーションで除
去し、得られた残存物をシリカゲル(40% EtOAc/ヘキ
サン)上のHPLCクロマトグラフィーに付し、白色固体と
して実施例7J(24mg)を得た。HRMS:(M+H)+:C45H
43N2O5:理論値:691.317198;実測値:691.316252。あとの
画分として白色固体として実施例7K(27mg)を得た。HR
MS:(M+H)+:C43H41N2O4:理論値:649.306633;実測
値:649.304918 実施例7R 塩化メチレン(5ml)中の実施例3U(199mg,0.165ミリ
モル)の溶液を2,2−ジメトキシプロパン(174mg,1.65
ミリモル)、p−トルエンスルホン酸(10mg)で処理
し、一夜室温で撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈
し、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。溶液を濾過し、溶媒をロータリー
エバポレーターで除去し、得られた残存物をシリカゲル
(50% EtOAc/ヘキサン)上のHPLCクロマトグラフィー
に付し、白色固体として実施例7R(73mg)を得た。HRM
S:(M+H)+:C44H43N2O3:理論値:67.327369;実測値:6
47.327531 実施例7P 塩化メチレン(5ml)中の実施例3U(200mg,0.33ミリ
モル)の溶液をオキサリルクロリド(249mg,2.0ミリモ
ル)で処理し、一夜室温で撹拌した。溶媒をロータリー
エバポレーターで除去し、得られた残存物をシリカゲル
(50% EtOAc/ヘキサン)上のHPLCクロマトグラフィー
に付し、褐色の固体を得た。これを塩化メチレン/ヘキ
サから再結晶させて、白色固体として実施例7P(80mg)
を得た。MS:(M+H)+=661.4 実施例7S 塩化メチレン(5ml)中の実施例3U(100mg,0.165ミリ
モル)の溶液をトリメチルオルトブチレート(244mg,1.
65ミリモル)およびp−トルエンスルホン酸(10mg)で
処理し、30分間室温で撹拌した。混合物を塩化メチレン
で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥した。溶液を濾過し、溶媒をロー
タリーエバポレーターで除去し、得られた残存物をシリ
カゲル(50% EtOAc/ヘキサン)上のHPLCクロマトグラ
フィーに付し、実施例7Sを得た。MS:(M+H)+=69
1.5 実施例7B ピリジン(11ml)中のDi−MEM保護された実施例1C(5
50mg,0.94ミリモル)の溶液をP2S5(420mg,0.94ミリモ
ル)で処理し、3時間還流下に加熱した。ピリジンをロ
ータリーエバポレーターで蒸発させ、残存物を塩化メチ
レンに溶解し、水、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄
した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶
媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残存
物をシリカゲル(40% EtOAc/ヘキサン)上のクロマト
グラフィーに付し、透明の油状物として実施例7B(120m
g)を得た。HRMS:(M+H)+ C27H33N2O3S:理論値:46
5.221190;実測値:465.220899 実施例7A ピリジン(5ml)中の実施例1C(330mg,0.8ミリモル)
の溶液を無水酢酸(160mg,1.6ミリモル)で処理し、4
時間室温で撹拌した。混合物をメタノール5mlでクエン
チングした。溶液をロータリーエバポレーターで濃縮
し、得られた残存物を酢酸エチルに溶解し、希塩酸(水
性)、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。
溶液を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去
し、得られた残存物をシリカゲル(50% EtOAc/ヘキサ
ン)上のクロマトグラフィーに付し、白色固体として実
施例7A(120mg)を得た。MS:(CI,NH3)(N+H)+=
449.1 実施例7W 塩化メチレン(5ml)中の実施例1C(160mg,0.38ミリ
モル)の溶液を0℃のアイスバス内で冷却し、DAST(63
mg,0.4ミリモル)で処理した。混合物を10分間撹拌し、
飽和重炭酸ナトリウム(水性)、塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。溶液を濾過し、溶媒をロータ
リーエバポレーターで除去し、得られた残存物をシリカ
ゲル(50% EtOAc/ヘキサン)上のHPLCクロマトグラフ
ィーに付し、無色の残存物80mgを得た。HRMS C25H30N2O
2F:理論値:409.2291;実測値:409.2291 実施例7X 塩化メチレン(5ml)中の実施例3U(100mg,0.16ミリ
モル)の溶液を0℃のアイスバス内で冷却し、DAST(26
mg,0.16ミリモル)で処理した。混合物を10分間撹拌
し、次いで飽和重炭酸ナトリウム(水性)、塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶液を濾過し、溶
媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残存
物をシリカゲル(50% EtOAc/ヘキサン)上のHPLCクロ
マトグラフィーに付し、白色泡状物35mgを得た。HRMS C
41H38N2O2F:理論値:609.2917;実測値:609.2911 実施例8A 塩化メチレン中の実施例IX(2.06g,4.74ミリモル)の
溶液をジイソプロピルエチルアミン(1.53g,11.8ミリモ
ル)、MEM−Cl(0.71g,5.7ミリモル)で処理し、5時間
還流下に加熱し、室温で一夜撹拌した。溶液をロータリ
ーエバポレーターで濃縮し、残存物をシリカゲル(50%
MeOH/CHCl3)上のHPLCクロマトグラフィーに付し、モ
ノMEMモノ−オール中間体1.3gを得た。MS:(CI,NH3)
(M+H)+=523.4 THF中の上記モノ−MEMモノ−オール中間体(1.0g,1.9
ミリモル)の溶液をトリフェニルホスフィン(1.0g,3.8
ミリモル)、ジエチルアザジカルボキシレート(DEAD)
(0.7g,4.0ミリモル)およびクロロ酢酸(0.4g,4.2ミリ
モル)で処理した。溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒を
蒸発させ、得られた残存物をシリカゲル(50% EtOAc/
ヘキサン)上のクロマトグラフィーに付し、クロロアセ
テート中間体0.9gを得た。MS:(CI,NH3)(M+H)+
=599.3 (100%);600(39%) クロロ酢酸中間体(0.9g,1.5ミリモル)をメタノール
(15ml)に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(4ml,1N)
で処理し、15分間室温で撹拌した。溶液を蒸発乾固さ
せ、残存物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層
を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。溶液を濾過し、濃縮し、残存物をシリカゲル(85%
EtOAc/ヘキサン)上のHPLCクロマトグラフィーに付
し、実施例8A 400mgを得た。MS:(Cl,NH3)(M+H)
+=523.4 実施例7Z メタノール中の実施例8A(100mg,0.2ミリモル)の溶
液をアイスバス中で冷却し、20分間塩酸ガスで処理し、
更に40分間0℃で撹拌した。次に溶液を室温で蒸発乾固
させ、残存物をシリカゲル(80% EtOAc/ヘキサン)上
のHPLCクロマトグラフィーに付し、白色泡状物として実
施例7Z 48mgを得た。MS:(CI,NH3)(M+H)+=435.
2 実施例8C 塩化メチレン(10ml)中の実施例8A(160mg,0.3ミリ
モル)の溶液をアイスバス中で0℃に冷却し、DAST(50
mg,0.3ミリモル)で処理した。溶液を15分間室温で撹拌
し、次に水でクエンチングした。有機層を水および塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶液を濾過
し触媒を蒸発させて残存物をシリカゲル(50% EtOAc/
ヘキサン)上のHPLCクロマトグラフィーに付し、実施例
8C 100mgを得た。MS:(CI,NH3)(M+H)+=525.4 実施例8B メタノール中の実施例8C(70mg,0.13ミリモル)の溶
液をアイスバス中で冷却し、塩酸ガスで20分間処理し、
次に更に40分間0℃で撹拌した。次に、溶液を室温で蒸
発乾固させ、残存物をシリカゲル(80% EtOAc/ヘキサ
ン)上のHPLCクロマトグラフィーに付し、白色泡状物と
して実施例8B 40mgを得た。MS:(CI,NH3)(M+H)+
=437.3 実施例7AA 塩化メチレン35ml中のジオール(IX)(750mg,1.72ミ
リモル)の撹拌懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン
(445mg,3.45ミリモル)およびMEMクロリド(322mg,2.5
9ミリモル)を添加した。5日間撹拌した後、得られた
溶液を希塩酸、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、残存物をシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーに付した。ヘキサン中50%酢
酸エチルで溶離させてモノ保護エーテル(XXV a)430mg
(48%)を得た。
モル)の溶液を0℃でアイスバス中で冷却し、トリエチ
ルアミン(110mg,1.1ミリモル)で処理した。次に塩化
メチレン(10ml)中のチオニルクロリド(150mg,1.3ミ
リモル)の溶液を滴下添加した。混合物を10分間撹拌
し、次に、飽和重炭酸ナトリウム(水溶液)、塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶液を濾過し、
溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残
存物をシリカゲル(50% EtOAc:ヘキサン)上のHPLCク
ロマトグラフィーに付し、白色泡状物100mgを得た。HRM
S C27H32N2O4S理論値:481.2161、実測値:481.2152 実施例7G 塩化メチレン(25ml)中の実施例IX(120mg,0.27ミリ
モル)の溶液を0℃でアイスバス中で冷却し、トリエチ
ルアミン(80mg,0.8ミリモル)で処理した。次に塩化メ
チレン(5ml)中のトリクロロメチルホルメート(DIPHO
SGENE)(53mg,0.27ミリモル)の溶液を滴下添加した。
混合物を60分間撹拌し、次に、飽和重炭酸ナトリウム
(水溶液)、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
した。溶液を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーター
で除去し、得られた残存物をシリカゲル(50% EtOAc:
ヘキサン)上のクロマトグラフィーに付し、白色泡状物
90mgを得た。MS NH2(M+H)+=461 実施例7I THF(25ml)中の実施例IX(50mg,1.15ミリモル)の溶
液をチオカルボニルジイミダゾール(410mg,2.3ミリモ
ル)で処理し、1.5時間還流下に加熱した。溶媒をロー
タリーエバポレーターで除去し、得られた残存物をシリ
カゲル(50%,EtOAc:ヘキサン)上のクロマトグラフィ
ーに付し、白色固体320mgを得た。MS NH3(M+H)+
=477.3 実施例7Hおよび7U 乾燥トルエン(25ml)中の実施例7I(220mg,0.46ミリ
モル)の溶液を還流下に加熱し、Bu3SnH(0.4ml,1.5m
l)およびAIBN 20mgで処理した。混合物を2.5時間還流
下に加熱した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去
し、得られた残存物をシリカゲル(20% EtOAc:ヘキサ
ン)上のクロマトグラフィーに付し、白色固体として7H
を70mg得た。MS NH3(M+H)+=447.2。後の画分か
ら白色固体として実施例7U 30mgが得られた。MS(M+
H)+=419.2 実施例7V 塩化メチレン(5ml)中の実施例IX(112mg,0.26ミリ
モル)の溶液を0℃のアイスバス中で冷却し、DAST(11
0mg,1.1ミリモル)で処理した。混合物を10分間撹拌
し、次に、飽和重炭酸ナトリウム(水溶液)、塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶液を濾過し、
溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残
存物をシリカゲル(65% EtOAc:ヘキサン)上のHPLCク
ロマトグラフィーに付し、無色の残存物40mgを得た。HR
MS C27H33N2O2F:理論値:437.2604;実測値:437.2593 実施例7o ピリジン(10ml)中の実施例3U(600mg,1.9ミリモ
ル)の溶液をメタンスルホニルクロリド(170mg,1.5ミ
リモル)で処理し、3時間室温で撹拌した。混合物をメ
タノール5mlでクエンチングした。溶液をロータリーエ
バポレーターで濃縮し、得られた残存物を酢酸エチルに
溶解し、希塩酸(水性)、塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。溶液を濾過し、溶媒をロータリーエ
バポレーターで除去し、得られた残存物をシリカゲル
(40%酢酸EtOAc/ヘキサン)上のクロマトグラフィーに
付して白色固体として実施例7o(420mg)を得た。ms
(M+S)+=685 実施例7Y DMF(4ml)中の実施例7o(100mg,0.15ミリモル)の溶
液をNan3(100mg,1.5ミリモル)で処理し、2時間80℃
で加熱し、40℃で一夜撹拌した。溶液を水で希釈し、得
られた白色固体を酢酸エチル中に抽出した。有機抽出液
を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。
溶液を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去
し、得られた残存物をシリカゲル(50%,EtOAc/ヘキサ
ン)上のHPLCクロマトグラフィーに付し、白色固体とし
て実施例7Y(80mg)を得た。MS(M+H)+=632。IR
(CHCl3)N3について2214cm-1 実施例7Jおよび7K ピリジン(3ml)中の実施例3U(100mg,0.165ミリモ
ル)の溶液を無水酢酸(84mg,0.824ミリモル)で処理
し、2時間室温で撹拌した。メタノール5mlで混合物を
撹拌した。溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、
得られた残存物を酢酸エチルに溶解し、希塩酸(水
性)、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。
濾液を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーションで除
去し、得られた残存物をシリカゲル(40% EtOAc/ヘキ
サン)上のHPLCクロマトグラフィーに付し、白色固体と
して実施例7J(24mg)を得た。HRMS:(M+H)+:C45H
43N2O5:理論値:691.317198;実測値:691.316252。あとの
画分として白色固体として実施例7K(27mg)を得た。HR
MS:(M+H)+:C43H41N2O4:理論値:649.306633;実測
値:649.304918 実施例7R 塩化メチレン(5ml)中の実施例3U(199mg,0.165ミリ
モル)の溶液を2,2−ジメトキシプロパン(174mg,1.65
ミリモル)、p−トルエンスルホン酸(10mg)で処理
し、一夜室温で撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈
し、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。溶液を濾過し、溶媒をロータリー
エバポレーターで除去し、得られた残存物をシリカゲル
(50% EtOAc/ヘキサン)上のHPLCクロマトグラフィー
に付し、白色固体として実施例7R(73mg)を得た。HRM
S:(M+H)+:C44H43N2O3:理論値:67.327369;実測値:6
47.327531 実施例7P 塩化メチレン(5ml)中の実施例3U(200mg,0.33ミリ
モル)の溶液をオキサリルクロリド(249mg,2.0ミリモ
ル)で処理し、一夜室温で撹拌した。溶媒をロータリー
エバポレーターで除去し、得られた残存物をシリカゲル
(50% EtOAc/ヘキサン)上のHPLCクロマトグラフィー
に付し、褐色の固体を得た。これを塩化メチレン/ヘキ
サから再結晶させて、白色固体として実施例7P(80mg)
を得た。MS:(M+H)+=661.4 実施例7S 塩化メチレン(5ml)中の実施例3U(100mg,0.165ミリ
モル)の溶液をトリメチルオルトブチレート(244mg,1.
65ミリモル)およびp−トルエンスルホン酸(10mg)で
処理し、30分間室温で撹拌した。混合物を塩化メチレン
で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥した。溶液を濾過し、溶媒をロー
タリーエバポレーターで除去し、得られた残存物をシリ
カゲル(50% EtOAc/ヘキサン)上のHPLCクロマトグラ
フィーに付し、実施例7Sを得た。MS:(M+H)+=69
1.5 実施例7B ピリジン(11ml)中のDi−MEM保護された実施例1C(5
50mg,0.94ミリモル)の溶液をP2S5(420mg,0.94ミリモ
ル)で処理し、3時間還流下に加熱した。ピリジンをロ
ータリーエバポレーターで蒸発させ、残存物を塩化メチ
レンに溶解し、水、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄
した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶
媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残存
物をシリカゲル(40% EtOAc/ヘキサン)上のクロマト
グラフィーに付し、透明の油状物として実施例7B(120m
g)を得た。HRMS:(M+H)+ C27H33N2O3S:理論値:46
5.221190;実測値:465.220899 実施例7A ピリジン(5ml)中の実施例1C(330mg,0.8ミリモル)
の溶液を無水酢酸(160mg,1.6ミリモル)で処理し、4
時間室温で撹拌した。混合物をメタノール5mlでクエン
チングした。溶液をロータリーエバポレーターで濃縮
し、得られた残存物を酢酸エチルに溶解し、希塩酸(水
性)、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。
溶液を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去
し、得られた残存物をシリカゲル(50% EtOAc/ヘキサ
ン)上のクロマトグラフィーに付し、白色固体として実
施例7A(120mg)を得た。MS:(CI,NH3)(N+H)+=
449.1 実施例7W 塩化メチレン(5ml)中の実施例1C(160mg,0.38ミリ
モル)の溶液を0℃のアイスバス内で冷却し、DAST(63
mg,0.4ミリモル)で処理した。混合物を10分間撹拌し、
飽和重炭酸ナトリウム(水性)、塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。溶液を濾過し、溶媒をロータ
リーエバポレーターで除去し、得られた残存物をシリカ
ゲル(50% EtOAc/ヘキサン)上のHPLCクロマトグラフ
ィーに付し、無色の残存物80mgを得た。HRMS C25H30N2O
2F:理論値:409.2291;実測値:409.2291 実施例7X 塩化メチレン(5ml)中の実施例3U(100mg,0.16ミリ
モル)の溶液を0℃のアイスバス内で冷却し、DAST(26
mg,0.16ミリモル)で処理した。混合物を10分間撹拌
し、次いで飽和重炭酸ナトリウム(水性)、塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶液を濾過し、溶
媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残存
物をシリカゲル(50% EtOAc/ヘキサン)上のHPLCクロ
マトグラフィーに付し、白色泡状物35mgを得た。HRMS C
41H38N2O2F:理論値:609.2917;実測値:609.2911 実施例8A 塩化メチレン中の実施例IX(2.06g,4.74ミリモル)の
溶液をジイソプロピルエチルアミン(1.53g,11.8ミリモ
ル)、MEM−Cl(0.71g,5.7ミリモル)で処理し、5時間
還流下に加熱し、室温で一夜撹拌した。溶液をロータリ
ーエバポレーターで濃縮し、残存物をシリカゲル(50%
MeOH/CHCl3)上のHPLCクロマトグラフィーに付し、モ
ノMEMモノ−オール中間体1.3gを得た。MS:(CI,NH3)
(M+H)+=523.4 THF中の上記モノ−MEMモノ−オール中間体(1.0g,1.9
ミリモル)の溶液をトリフェニルホスフィン(1.0g,3.8
ミリモル)、ジエチルアザジカルボキシレート(DEAD)
(0.7g,4.0ミリモル)およびクロロ酢酸(0.4g,4.2ミリ
モル)で処理した。溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒を
蒸発させ、得られた残存物をシリカゲル(50% EtOAc/
ヘキサン)上のクロマトグラフィーに付し、クロロアセ
テート中間体0.9gを得た。MS:(CI,NH3)(M+H)+
=599.3 (100%);600(39%) クロロ酢酸中間体(0.9g,1.5ミリモル)をメタノール
(15ml)に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(4ml,1N)
で処理し、15分間室温で撹拌した。溶液を蒸発乾固さ
せ、残存物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層
を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。溶液を濾過し、濃縮し、残存物をシリカゲル(85%
EtOAc/ヘキサン)上のHPLCクロマトグラフィーに付
し、実施例8A 400mgを得た。MS:(Cl,NH3)(M+H)
+=523.4 実施例7Z メタノール中の実施例8A(100mg,0.2ミリモル)の溶
液をアイスバス中で冷却し、20分間塩酸ガスで処理し、
更に40分間0℃で撹拌した。次に溶液を室温で蒸発乾固
させ、残存物をシリカゲル(80% EtOAc/ヘキサン)上
のHPLCクロマトグラフィーに付し、白色泡状物として実
施例7Z 48mgを得た。MS:(CI,NH3)(M+H)+=435.
2 実施例8C 塩化メチレン(10ml)中の実施例8A(160mg,0.3ミリ
モル)の溶液をアイスバス中で0℃に冷却し、DAST(50
mg,0.3ミリモル)で処理した。溶液を15分間室温で撹拌
し、次に水でクエンチングした。有機層を水および塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶液を濾過
し触媒を蒸発させて残存物をシリカゲル(50% EtOAc/
ヘキサン)上のHPLCクロマトグラフィーに付し、実施例
8C 100mgを得た。MS:(CI,NH3)(M+H)+=525.4 実施例8B メタノール中の実施例8C(70mg,0.13ミリモル)の溶
液をアイスバス中で冷却し、塩酸ガスで20分間処理し、
次に更に40分間0℃で撹拌した。次に、溶液を室温で蒸
発乾固させ、残存物をシリカゲル(80% EtOAc/ヘキサ
ン)上のHPLCクロマトグラフィーに付し、白色泡状物と
して実施例8B 40mgを得た。MS:(CI,NH3)(M+H)+
=437.3 実施例7AA 塩化メチレン35ml中のジオール(IX)(750mg,1.72ミ
リモル)の撹拌懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン
(445mg,3.45ミリモル)およびMEMクロリド(322mg,2.5
9ミリモル)を添加した。5日間撹拌した後、得られた
溶液を希塩酸、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、残存物をシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーに付した。ヘキサン中50%酢
酸エチルで溶離させてモノ保護エーテル(XXV a)430mg
(48%)を得た。
MS:523(M+1,100);NMR(CDCl3):δ 7.20(m,10
H),4.96(s,2H),4.08(m,1H),3.90(m,2H),3.61
(m,7H),3.42(s,3H),3.13(m,4H),1.99(m,2H),0.
88(m,2H),0.40(m,4H),0.06(m,4H)。
H),4.96(s,2H),4.08(m,1H),3.90(m,2H),3.61
(m,7H),3.42(s,3H),3.13(m,4H),1.99(m,2H),0.
88(m,2H),0.40(m,4H),0.06(m,4H)。
塩化メチレン3ml中の化合物(XXV a)(78mg,0.15ミ
リモル)の撹拌溶液に、酢酸ナトリウム(60mg,0.74ミ
リモル)およびPCC(95mg,0.44ミリモル)を添加した。
得られた懸濁液を3日間撹拌し、エーテルで希釈し、フ
ロリジルで濾過した。溶媒を減圧下に除去し、残存物を
シリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。塩化メチ
レン中2.5%メタノールで溶離させ、実施例7AA 68mg(8
8%)を得た。
リモル)の撹拌溶液に、酢酸ナトリウム(60mg,0.74ミ
リモル)およびPCC(95mg,0.44ミリモル)を添加した。
得られた懸濁液を3日間撹拌し、エーテルで希釈し、フ
ロリジルで濾過した。溶媒を減圧下に除去し、残存物を
シリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。塩化メチ
レン中2.5%メタノールで溶離させ、実施例7AA 68mg(8
8%)を得た。
MS:521(m+1,100);NMR(CDCl3):δ 7.21(m,10
H),4.90(d,1H),4.70(dd,2H),4.10(t,1H),3.80−
3.37(m,8H),3.36(s,3H),3.26−2.82(m,4H),2.22
(q,1H),1.03(m,2H),0.51(m,4H),0.20(m,4H)。
H),4.90(d,1H),4.70(dd,2H),4.10(t,1H),3.80−
3.37(m,8H),3.36(s,3H),3.26−2.82(m,4H),2.22
(q,1H),1.03(m,2H),0.51(m,4H),0.20(m,4H)。
モノ保護ジオールの酸化:XXV bの調製 メタノール4ml中の実施例7AA(51mg,0.10ミリモル)
の撹拌溶液に、濃塩酸1mlを添加した。得られた溶液を
5時間撹拌し、水を添加することにより生成物を沈殿さ
せた。懸濁液を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層
を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下に
除去し、残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに
付した。ヘキサン中33%酢酸エチルで溶離させて、ケト
ール(XXV b)34mg(80%)を得た。
の撹拌溶液に、濃塩酸1mlを添加した。得られた溶液を
5時間撹拌し、水を添加することにより生成物を沈殿さ
せた。懸濁液を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層
を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下に
除去し、残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに
付した。ヘキサン中33%酢酸エチルで溶離させて、ケト
ール(XXV b)34mg(80%)を得た。
MS:433(m+1,100);NMR(CDCl3):δ 7.21(m,10
H),4.82(m,1H),4.24(t,1H),3.85(m,1H),3.74
(d,1H),3.44(m,3H),3.22−2.73(m,4H),2.27(q,1
H),1.01(m,2H),0.51(m,4H),0.20(m,4H)。
H),4.82(m,1H),4.24(t,1H),3.85(m,1H),3.74
(d,1H),3.44(m,3H),3.22−2.73(m,4H),2.27(q,1
H),1.01(m,2H),0.51(m,4H),0.20(m,4H)。
実施例7AC エタノール4mlおよび水2ml中のケトール(XXV b)(3
7mg,0.09ミリモル)の撹拌溶液に、塩酸メトキシルアミ
ン(40mg,0.48ミリモル)を添加した。得られた溶液を
一夜撹拌し、水を添加することにより生成物を沈殿させ
た。懸濁液を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を
無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下に除
去し、実施例7AC 40mg(100%)を得た。
7mg,0.09ミリモル)の撹拌溶液に、塩酸メトキシルアミ
ン(40mg,0.48ミリモル)を添加した。得られた溶液を
一夜撹拌し、水を添加することにより生成物を沈殿させ
た。懸濁液を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を
無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下に除
去し、実施例7AC 40mg(100%)を得た。
MS:462(m+1,100);NMR(CDCl3):δ 7.20(m,10
H),5.30(m,2H),4.80(t,1H),4.24(t,1H),3.77
(m,4H),3.40(m,3H),2.90(m,4H),2.25(dd,1H),
1.03(m,2H),0.48(m,4H),0.23(m,2H),0.12(m,2
H)。
H),5.30(m,2H),4.80(t,1H),4.24(t,1H),3.77
(m,4H),3.40(m,3H),2.90(m,4H),2.25(dd,1H),
1.03(m,2H),0.48(m,4H),0.23(m,2H),0.12(m,2
H)。
実施例7AB 上記操作において塩酸ヒドロキシルアミンを置き換え
ることにより、所望の生成物を得た。
ることにより、所望の生成物を得た。
MS:(m+1,100);NMR(CDCl3):δ 8.13(s,1H),
7.20(m,10H),5.42(t,1H),4.83(t,1H),3.75(m,2
H),3.40(m,3H),2.94(m,4H),2.22(dd,1H),1.17
(m,1H),0.90(m,1H),0.47(m,4H),0.23(m,2H),0.
11(m,2H)。
7.20(m,10H),5.42(t,1H),4.83(t,1H),3.75(m,2
H),3.40(m,3H),2.94(m,4H),2.22(dd,1H),1.17
(m,1H),0.90(m,1H),0.47(m,4H),0.23(m,2H),0.
11(m,2H)。
実施例7AD ブタノール5ml中のケトール(XXV b)(98mg,0.23ミ
リモル)の撹拌溶液に、塩酸ホルムアミジン(57mg,0.7
1ミリモル)およびナトリウムメトキシド(40mg,0.75ミ
リモル)を添加した。得られた懸濁液を30分間撹拌し、
一夜還流した。ブタノールを減圧下に除去し、水を添加
した。懸濁液を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層
を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下に
除去し、残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに
付した。ヘキサン中25%酢酸エチルで溶離して実施例7A
D(28mg,28%)を得た。
リモル)の撹拌溶液に、塩酸ホルムアミジン(57mg,0.7
1ミリモル)およびナトリウムメトキシド(40mg,0.75ミ
リモル)を添加した。得られた懸濁液を30分間撹拌し、
一夜還流した。ブタノールを減圧下に除去し、水を添加
した。懸濁液を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層
を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下に
除去し、残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに
付した。ヘキサン中25%酢酸エチルで溶離して実施例7A
D(28mg,28%)を得た。
MS:442(m+1,100);NMR(CDCl3):δ 7.58(s,1
H),7.20(m,10H),4.55(m,2H),3.51(m,2H),3.24
(m,2H),3.05(m,2H),2.53(q,1H),2.27(q,1H),0.
91(m,2H),0.45(m,4H),0.11(m,4H)。
H),7.20(m,10H),4.55(m,2H),3.51(m,2H),3.24
(m,2H),3.05(m,2H),2.53(q,1H),2.27(q,1H),0.
91(m,2H),0.45(m,4H),0.11(m,4H)。
実施例7AEおよび7AF DMF(1ml)中のジオール(IX)(54mg,0.15ミリモ
ル)の撹拌溶液に、80%水素化ナトリウム(5.5mg,0.18
ミリモル)を添加した。得られた懸濁液を20分間撹拌
し、ヨウ化メチル(68mg,0.48ミリモル)を添加し。一
夜撹拌した後、懸濁液を水でクエンチングし、酢酸エチ
ルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上
で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、残存物をシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーに付した。ヘキサン中25%酢
酸エチルで溶離させ、実施例7AAE(19mg,28%)および
実施例7AF(25mg,37%)を得た。
ル)の撹拌溶液に、80%水素化ナトリウム(5.5mg,0.18
ミリモル)を添加した。得られた懸濁液を20分間撹拌
し、ヨウ化メチル(68mg,0.48ミリモル)を添加し。一
夜撹拌した後、懸濁液を水でクエンチングし、酢酸エチ
ルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上
で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、残存物をシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーに付した。ヘキサン中25%酢
酸エチルで溶離させ、実施例7AAE(19mg,28%)および
実施例7AF(25mg,37%)を得た。
実施例7AE:MS:449(m+1,100);NMR(CDCl3):δ 7.2
6(m,10H),4.05(dd,1H),3.84(m,1H),3.67(m,2
H),3.60(s,3H),3.53(m,2H),3.13(m,3H),2.90
(m,2H),1.94(dt,2H),0.89(m,2H),0.41(m,4H),
0.04(m,4H)。
6(m,10H),4.05(dd,1H),3.84(m,1H),3.67(m,2
H),3.60(s,3H),3.53(m,2H),3.13(m,3H),2.90
(m,2H),1.94(dt,2H),0.89(m,2H),0.41(m,4H),
0.04(m,4H)。
実施例7AF:MS:463(m+1,100);NMR(CDCl3):δ 7.2
1(m,10H),3.67(m,4H),3.62(s,6H),3.58(s,2H),
3.10(m,4H),1.92(dd,2H),0.83(m,2H),0.41(m,4
H),0.04(m,4H)。
1(m,10H),3.67(m,4H),3.62(s,6H),3.58(s,2H),
3.10(m,4H),1.92(dd,2H),0.83(m,2H),0.41(m,4
H),0.04(m,4H)。
実施例7AGおよび7AH 上記操作においてベンジルオキシメチルクロリドを置
き換えることにより、実施例7AGおよび7AHを得た。
き換えることにより、実施例7AGおよび7AHを得た。
実施例7AG:MS:615(m+1,100);1H NMR(CDCl3):δ
7.50−7.06(m,20H),4.88(ab,4H),3.92(s,2H),3.5
6(m,2H),3.47(dd,2H),3.14(m,4H),1.88(dd,2
H),0.62(m,2H),0.34(m,4H),0.05(m,4H)。
7.50−7.06(m,20H),4.88(ab,4H),3.92(s,2H),3.5
6(m,2H),3.47(dd,2H),3.14(m,4H),1.88(dd,2
H),0.62(m,2H),0.34(m,4H),0.05(m,4H)。
実施例7AH:MS:525(m+1,100);1H NMR(CDCl3):δ
7.45−7.10(m,15H),4.74(ab,2H),4.13(dd,1H),3.
82−3.50(m,5H),3.09(m,4H),2.76(s,1H),1.95(d
t,2H),0.92(m,2H),0.40(m,4H),0.03(m,4H)。
7.45−7.10(m,15H),4.74(ab,2H),4.13(dd,1H),3.
82−3.50(m,5H),3.09(m,4H),2.76(s,1H),1.95(d
t,2H),0.92(m,2H),0.40(m,4H),0.03(m,4H)。
実施例7AIおよび7AJ 上記操作においてアリールブロミドを置き換えること
により、実施例7AIおよび7AJを得た。
により、実施例7AIおよび7AJを得た。
実施例7AI:1 NMR(CDCl3):δ 7.26(m,10H),6.05
(m,2H),5.30(dd,4H),4.28(m,2H),3.76(s,2H),
3.60(m,4H),3.10(m,4H),1.93(dd,2H),0.86(m,2
H),0.40(m,4H),0.01(m,4H)。
(m,2H),5.30(dd,4H),4.28(m,2H),3.76(s,2H),
3.60(m,4H),3.10(m,4H),1.93(dd,2H),0.86(m,2
H),0.40(m,4H),0.01(m,4H)。
実施例7AJ:MS:475(m+1,100);1H NMR(CDCl3):δ
7.27(m,10H),6.01(m,1H),5.32(dd,2H),4.34(dd,
1H),4.18(dd,1H),4.66(m,5H),3.10(m,4H),2.82
(s,1H),1.95(m,2H),0.85(m,2H),0.40(m,4H),0.
04(m,4H)。
7.27(m,10H),6.01(m,1H),5.32(dd,2H),4.34(dd,
1H),4.18(dd,1H),4.66(m,5H),3.10(m,4H),2.82
(s,1H),1.95(m,2H),0.85(m,2H),0.40(m,4H),0.
04(m,4H)。
実施例8E 塩化メチレン(10ml)中の実施例5F(500mg,0.7ミリ
モル)の溶液をアイスバス中で0℃に冷却し、DAST(11
2mg,0.7ミリモル)で処理した。溶液を15分間0℃で撹
拌し、飽和中炭酸ナトリウムでクエンチングした。有機
層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
した。溶液を濾過し、溶媒を蒸発させ、残存物をシリカ
ゲル(50% EtOAc/ヘキサン)上のHPLCクロマトグラフ
ィーに付し、白色泡状物として実施例8E(250mg)を得
た。MS:(CI,NH3)(M+H)+=721 実施例8F メタノール中の実施例8E(200mg,0.28ミリモル)の溶
液をアイスバス中で冷却し、塩酸ガスで20分間処理し、
次に、更に40分間0℃で撹拌した。溶液を室温で蒸発乾
固させ、残存物をシリカゲル(5% MeOH/CHCl3)上の
クロマトグラフィーに付し、白色泡状物として実施例8F
(120mg)を得た。MS:(CI,NH3)(M+H)+=541 実施例8G(アルケン中間体XXIX経由) DMF中の実施例7Q(150mg,0.22ミリモル)の溶液をヨ
ウ化ナトリウム(160mg,1.1ミリモル)で処理し、2時
間90℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈
し、沈殿を塩化メチレン中に抽出した。抽出液を水およ
び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発さ
せて黄色の油状物を得た。これをシリカゲル(50% EtO
Ac/ヘキサン)上のHPLCクロマトグラフィーに付し、白
色固体としてアルケン中間体(XXIX)50mgを得た。MS:
(CI,NH3)(M+H)+=589 THF中のアルケン中間体(XXIX)(40mg,0.07ミリモ
ル)の溶液を10%Pd/C 20mgで処理し、一夜50psiでParr
水素添加器内で水素添加した。触媒を濾去し、濾液を濃
縮した。得られた残存物をシリカゲル(70% EtOAc/ヘ
キサン)上のHPLCクロマトグラフィーに付し、白色固体
として実施例8G(10mg)を得た。MS:(CI,NH3)(M+
H)+=591.5 実施例8H 方法1. A.6−員環の環状尿素(XXX)の合成 6員環の環状尿素(XXX)の合成は反応式8に記載す
る。エーテル中のN−Cbz−D−フェニルアラニンN,O−
ジメチルヒドロキシルアミド(33.5g,0.098モル)の溶
液を0℃に冷却し、THF中ビニルマグネシウムブロミド
の1M溶液300mlで処理した。混合物を30分間撹拌し、次
に1N塩酸(500ml)の氷冷溶液に注ぎ込んだ。混合物を
エーテ中に抽出し、抽出液を水および塩水で洗浄した。
有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し
て、濃厚な明黄色の残存物として所望のビニルケトンを
得たが、これは更に精製することなく使用した。MS:(C
I,NH3)(M+H)+=310(77%);(M+NH4)+=3
27.1(100%) 組成のケトンをメタノール(350ml)中に溶解し、3
塩化セリウム7水塩(37.2g,0.1モル)で処理し、アイ
スバス中で冷却した。激しく撹拌しながらナトリウムボ
ロハイドライド(3.78g,0.1ミリモル)を30分間かけ
て、少しずつゆっくり添加した。添加終了後、混合物を
室温に戻し、更に1時間撹拌した。溶媒をロータリーエ
バポレーターで真空下に除去し、残存物を1N塩酸と塩化
メチレンとの間に分配した。有機層を水、塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、
オフホワイトの固体として所望のアリールアルコールを
得たが、これは更に精製することなく使用した。
モル)の溶液をアイスバス中で0℃に冷却し、DAST(11
2mg,0.7ミリモル)で処理した。溶液を15分間0℃で撹
拌し、飽和中炭酸ナトリウムでクエンチングした。有機
層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
した。溶液を濾過し、溶媒を蒸発させ、残存物をシリカ
ゲル(50% EtOAc/ヘキサン)上のHPLCクロマトグラフ
ィーに付し、白色泡状物として実施例8E(250mg)を得
た。MS:(CI,NH3)(M+H)+=721 実施例8F メタノール中の実施例8E(200mg,0.28ミリモル)の溶
液をアイスバス中で冷却し、塩酸ガスで20分間処理し、
次に、更に40分間0℃で撹拌した。溶液を室温で蒸発乾
固させ、残存物をシリカゲル(5% MeOH/CHCl3)上の
クロマトグラフィーに付し、白色泡状物として実施例8F
(120mg)を得た。MS:(CI,NH3)(M+H)+=541 実施例8G(アルケン中間体XXIX経由) DMF中の実施例7Q(150mg,0.22ミリモル)の溶液をヨ
ウ化ナトリウム(160mg,1.1ミリモル)で処理し、2時
間90℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈
し、沈殿を塩化メチレン中に抽出した。抽出液を水およ
び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発さ
せて黄色の油状物を得た。これをシリカゲル(50% EtO
Ac/ヘキサン)上のHPLCクロマトグラフィーに付し、白
色固体としてアルケン中間体(XXIX)50mgを得た。MS:
(CI,NH3)(M+H)+=589 THF中のアルケン中間体(XXIX)(40mg,0.07ミリモ
ル)の溶液を10%Pd/C 20mgで処理し、一夜50psiでParr
水素添加器内で水素添加した。触媒を濾去し、濾液を濃
縮した。得られた残存物をシリカゲル(70% EtOAc/ヘ
キサン)上のHPLCクロマトグラフィーに付し、白色固体
として実施例8G(10mg)を得た。MS:(CI,NH3)(M+
H)+=591.5 実施例8H 方法1. A.6−員環の環状尿素(XXX)の合成 6員環の環状尿素(XXX)の合成は反応式8に記載す
る。エーテル中のN−Cbz−D−フェニルアラニンN,O−
ジメチルヒドロキシルアミド(33.5g,0.098モル)の溶
液を0℃に冷却し、THF中ビニルマグネシウムブロミド
の1M溶液300mlで処理した。混合物を30分間撹拌し、次
に1N塩酸(500ml)の氷冷溶液に注ぎ込んだ。混合物を
エーテ中に抽出し、抽出液を水および塩水で洗浄した。
有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し
て、濃厚な明黄色の残存物として所望のビニルケトンを
得たが、これは更に精製することなく使用した。MS:(C
I,NH3)(M+H)+=310(77%);(M+NH4)+=3
27.1(100%) 組成のケトンをメタノール(350ml)中に溶解し、3
塩化セリウム7水塩(37.2g,0.1モル)で処理し、アイ
スバス中で冷却した。激しく撹拌しながらナトリウムボ
ロハイドライド(3.78g,0.1ミリモル)を30分間かけ
て、少しずつゆっくり添加した。添加終了後、混合物を
室温に戻し、更に1時間撹拌した。溶媒をロータリーエ
バポレーターで真空下に除去し、残存物を1N塩酸と塩化
メチレンとの間に分配した。有機層を水、塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、
オフホワイトの固体として所望のアリールアルコールを
得たが、これは更に精製することなく使用した。
粗製の塩化メチレン中のアリールアルコールおよびジ
イソプロピルエチルアミン(30g,0.23モル)の溶液をア
イスバス内で冷却し、メタンスルホニルクロリド(28g,
0.24モル)を滴下して処理した。溶液を30分間撹拌し、
次に順次、1N塩酸、水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。溶液を濾過し、濃縮して濃厚な油状物
として粗製のメシレートを得た。火炎乾燥したフラスコ
にシアン化銅(12g,0.144モル)およびTHF 100mlを添加
した。フラスコを窒素雰囲気下−78℃に冷却した。ベン
ジルマグネシウムクロリドの溶液(360ml,THF中2M,0.72
モル)をシリンジから添加し、得られた濃厚な溶液を20
分間−60℃で、そして30分間0℃で撹拌した。次に、溶
液を−78℃に冷却し、THF 130ml中のメシレートの溶液
をシリンジから添加した。溶液を45分間−60℃で撹拌
し、1N塩酸/氷の混合物に注ぎ込んだ。これを酢酸エチ
ル中に抽出し、有機層を順次、塩化アンモニウム(水
性)、水酸化アンモニウム、塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残存物
をシリカゲル(ヘキサン、次いで10% EtOAc/ヘキサ
ン)上のクロマトグラフィーに付し、白色固体として所
望のアルケン11.7gを得た。MS:(CI,NH3)(M+H)+
=386.3(98%);(M+NH4)+=403.2(100%) 塩化メチレン(75ml)中の上記アルケン(11.0g,0.02
9モル)の溶液をアイスバス中0℃に冷却し、60%m−
クロロ過安息香酸(14.0mg,0.049モル)で処理した。TL
C分析により出発物質が残存しなくなるまで7時間0℃
で溶液を撹拌した。この間沈殿が形成した。懸濁液を塩
化メチレンで希釈し、順次1Nチオ硫酸ナトリウム、1N水
酸化ナトリウム、水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、濃縮し、濃厚な油状物としてエポ
キシドを得たが、これは、更に精製することなく使用し
た。
イソプロピルエチルアミン(30g,0.23モル)の溶液をア
イスバス内で冷却し、メタンスルホニルクロリド(28g,
0.24モル)を滴下して処理した。溶液を30分間撹拌し、
次に順次、1N塩酸、水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。溶液を濾過し、濃縮して濃厚な油状物
として粗製のメシレートを得た。火炎乾燥したフラスコ
にシアン化銅(12g,0.144モル)およびTHF 100mlを添加
した。フラスコを窒素雰囲気下−78℃に冷却した。ベン
ジルマグネシウムクロリドの溶液(360ml,THF中2M,0.72
モル)をシリンジから添加し、得られた濃厚な溶液を20
分間−60℃で、そして30分間0℃で撹拌した。次に、溶
液を−78℃に冷却し、THF 130ml中のメシレートの溶液
をシリンジから添加した。溶液を45分間−60℃で撹拌
し、1N塩酸/氷の混合物に注ぎ込んだ。これを酢酸エチ
ル中に抽出し、有機層を順次、塩化アンモニウム(水
性)、水酸化アンモニウム、塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残存物
をシリカゲル(ヘキサン、次いで10% EtOAc/ヘキサ
ン)上のクロマトグラフィーに付し、白色固体として所
望のアルケン11.7gを得た。MS:(CI,NH3)(M+H)+
=386.3(98%);(M+NH4)+=403.2(100%) 塩化メチレン(75ml)中の上記アルケン(11.0g,0.02
9モル)の溶液をアイスバス中0℃に冷却し、60%m−
クロロ過安息香酸(14.0mg,0.049モル)で処理した。TL
C分析により出発物質が残存しなくなるまで7時間0℃
で溶液を撹拌した。この間沈殿が形成した。懸濁液を塩
化メチレンで希釈し、順次1Nチオ硫酸ナトリウム、1N水
酸化ナトリウム、水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、濃縮し、濃厚な油状物としてエポ
キシドを得たが、これは、更に精製することなく使用し
た。
DMF 80ml中の粗製のエポキシドの溶液に、アジ化ナト
リウム(20g,0.3モル)、塩化アンモニウム(2.5g,0.04
7ミリモル)および水20mlを添加した。混合物を3時間9
0℃で加熱し、次に一夜室温で撹拌した。溶媒を高真空
下ロータリーエバポレーターで除去し、残存物を水と塩
化メチレンとの間に分配した。有機層を水および塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し
て残存物を得た。これをシリカゲル(20% EtOAc/ヘキ
サン)上のクロマトグラフィーに付し、白色固体として
アジドアルコール7.4gを得た。MS:(CI,NH3)(M+
H)+=445.0(25%);(M+NH4−BnOH)+=462.2
(100%) 塩化メチレン中の上記アジドアルコール(7.2g,0.016
モル)の溶液をジイソプロピルエチルアミン(4.2g,0.0
32モル)およびMEM−Cl(4.0g,0.032モル)で処理し、
一夜(18時間)還流下に加熱した。混合物を濃縮し残存
物をシリカゲル(20% EtOAc/ヘキサン)−35% EtOAc/
ヘキサン)上のクロマトグラフィーに付し、無色の油状
物としてMEM保護アジドアルコール7.7gを得た。MS:(C
I,NH3)(M+H)+=533.2(100%) 酢酸エチル中のMEM保護アジドアルコール(5.7g,0.01
07モル)の溶液に、酢酸2mlおよびPearlman触媒(10%P
d(OH)2/C)1gを添加し、溶液を22時間55psiで水素添
加した。溶液をセライトで濾過し、濾液を1N塩酸で抽出
した(有機層はオレンジ色に変色)。酸性の水性抽出液
を50%水酸化ナトリウムで塩基性とし(その間アイスバ
スで冷却する)、沈殿を酢酸エチル中に抽出した。有機
層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、濃縮して無色の油状物としてMEM保護ジアミノ
アルコール2.5gを得た。MS:(CI,NH3)(M+H)+=3
73.1(100%) THF中のMEM保護ジアミノアルコール(2.5g,0.0067モ
ル)の溶液に、1,1−カルボニルジイミダゾール(1.1g,
0.0067モル)を添加し、室温で一夜撹拌した。溶液を濃
縮し、残存物を1N塩酸と塩化メチレンとの間に分配し
た。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、濃縮した。残存物をシリカゲル(5% MeO
H/CHCl3)上のHPLCクロマトグラフィーに付し、白色固
体としてMEM保護6員環環状尿素(XXX)1.2gを得た。M
S:(CI,NH3)(M+H)+=399.1(100%) B.MEM保護6員環環状尿素(XXX)(100mg,0.27ミリモ
ル)をシクロプロピルメチルブロミド(250mg,1.8ミリ
モル)でアルキル化し、操作5に記載の通りMEM基を除
去し、HPLCクロマトグラフィー(シリカゲル,10% MeOH
/CHCl3)の後、透明で粘稠な残存物として実施例8H 20m
gを得た。MS:(CI,NH3)(M+H)+=419.4(100%) 方法2. THF中の実施例8A(160mg,0.3ミリモル)およびチオカ
ルボニルジイミダゾール(55mg,0.3ミリモル)の溶液を
4時間還流下に加熱した。混合物を蒸発させ、残存物を
シリカゲル(50% EtOAc/ヘキサン)上のクロマトグラ
フィーに付し、相当するチオカーバメート(34mg,0.055
モル)を得た。このチオカーバメートをトルエン2mlに
溶解し、還流下に加熱した。還流溶液に、水素化トリブ
チルすず(32mg,0.1ミリモル)およびAIBN 2mgを添加し
た。混合物を1時間還流し、濃縮し、残存物をHPLCクロ
マトグラフィー(シリカゲル,65% EtOAc/ヘキサン)に
付し、透明の無色の油状物20mgを得た。油状物をメタノ
ールに溶解し、アイスバス中で冷却し、塩素ガスを30分
間溶液にバブリングした。次に溶液を一夜室温で撹拌
し、濃縮し、残存物をHPLCクロマトグラフィー(シリカ
ゲル、10% MeOH/CHCl3)に付し、透明で粘稠な残存物
として実施例8H 10mgを得た。MS:(CI,NH3)(M+H)
+=419.2(100%) 上記した方法または有機合成の当業者の知るその変法
を用いて表3〜13(以下に記載)の化合物を調製でき
る。
リウム(20g,0.3モル)、塩化アンモニウム(2.5g,0.04
7ミリモル)および水20mlを添加した。混合物を3時間9
0℃で加熱し、次に一夜室温で撹拌した。溶媒を高真空
下ロータリーエバポレーターで除去し、残存物を水と塩
化メチレンとの間に分配した。有機層を水および塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し
て残存物を得た。これをシリカゲル(20% EtOAc/ヘキ
サン)上のクロマトグラフィーに付し、白色固体として
アジドアルコール7.4gを得た。MS:(CI,NH3)(M+
H)+=445.0(25%);(M+NH4−BnOH)+=462.2
(100%) 塩化メチレン中の上記アジドアルコール(7.2g,0.016
モル)の溶液をジイソプロピルエチルアミン(4.2g,0.0
32モル)およびMEM−Cl(4.0g,0.032モル)で処理し、
一夜(18時間)還流下に加熱した。混合物を濃縮し残存
物をシリカゲル(20% EtOAc/ヘキサン)−35% EtOAc/
ヘキサン)上のクロマトグラフィーに付し、無色の油状
物としてMEM保護アジドアルコール7.7gを得た。MS:(C
I,NH3)(M+H)+=533.2(100%) 酢酸エチル中のMEM保護アジドアルコール(5.7g,0.01
07モル)の溶液に、酢酸2mlおよびPearlman触媒(10%P
d(OH)2/C)1gを添加し、溶液を22時間55psiで水素添
加した。溶液をセライトで濾過し、濾液を1N塩酸で抽出
した(有機層はオレンジ色に変色)。酸性の水性抽出液
を50%水酸化ナトリウムで塩基性とし(その間アイスバ
スで冷却する)、沈殿を酢酸エチル中に抽出した。有機
層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、濃縮して無色の油状物としてMEM保護ジアミノ
アルコール2.5gを得た。MS:(CI,NH3)(M+H)+=3
73.1(100%) THF中のMEM保護ジアミノアルコール(2.5g,0.0067モ
ル)の溶液に、1,1−カルボニルジイミダゾール(1.1g,
0.0067モル)を添加し、室温で一夜撹拌した。溶液を濃
縮し、残存物を1N塩酸と塩化メチレンとの間に分配し
た。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、濃縮した。残存物をシリカゲル(5% MeO
H/CHCl3)上のHPLCクロマトグラフィーに付し、白色固
体としてMEM保護6員環環状尿素(XXX)1.2gを得た。M
S:(CI,NH3)(M+H)+=399.1(100%) B.MEM保護6員環環状尿素(XXX)(100mg,0.27ミリモ
ル)をシクロプロピルメチルブロミド(250mg,1.8ミリ
モル)でアルキル化し、操作5に記載の通りMEM基を除
去し、HPLCクロマトグラフィー(シリカゲル,10% MeOH
/CHCl3)の後、透明で粘稠な残存物として実施例8H 20m
gを得た。MS:(CI,NH3)(M+H)+=419.4(100%) 方法2. THF中の実施例8A(160mg,0.3ミリモル)およびチオカ
ルボニルジイミダゾール(55mg,0.3ミリモル)の溶液を
4時間還流下に加熱した。混合物を蒸発させ、残存物を
シリカゲル(50% EtOAc/ヘキサン)上のクロマトグラ
フィーに付し、相当するチオカーバメート(34mg,0.055
モル)を得た。このチオカーバメートをトルエン2mlに
溶解し、還流下に加熱した。還流溶液に、水素化トリブ
チルすず(32mg,0.1ミリモル)およびAIBN 2mgを添加し
た。混合物を1時間還流し、濃縮し、残存物をHPLCクロ
マトグラフィー(シリカゲル,65% EtOAc/ヘキサン)に
付し、透明の無色の油状物20mgを得た。油状物をメタノ
ールに溶解し、アイスバス中で冷却し、塩素ガスを30分
間溶液にバブリングした。次に溶液を一夜室温で撹拌
し、濃縮し、残存物をHPLCクロマトグラフィー(シリカ
ゲル、10% MeOH/CHCl3)に付し、透明で粘稠な残存物
として実施例8H 10mgを得た。MS:(CI,NH3)(M+H)
+=419.2(100%) 上記した方法または有機合成の当業者の知るその変法
を用いて表3〜13(以下に記載)の化合物を調製でき
る。
用途 式(I)の化合物はレトロウイルスプロテアーゼ阻害
活性を有し、このため、ウイルス疾患の治療のための抗
ウイルス剤として有用である。特に、式(I)の化合物
はHIVプロテアーゼ阻害活性を有し、HIVの生育の抑制剤
として有効である。本発明の化合物のプロテアーゼ阻害
活性は、例えば、HIVプロテアーゼ活性の阻害剤の検定
のために後述する検定方法を用いて、プロテアーゼ活性
の標準的な検定方法を用いて示すことができる。本発明
の化合物がウイルスの生育または感染性を抑制する能力
は、例えば後述する検定方法を用いて、ウイルスの生育
または感染性の標準的な検定方法において示すことがで
きる。
活性を有し、このため、ウイルス疾患の治療のための抗
ウイルス剤として有用である。特に、式(I)の化合物
はHIVプロテアーゼ阻害活性を有し、HIVの生育の抑制剤
として有効である。本発明の化合物のプロテアーゼ阻害
活性は、例えば、HIVプロテアーゼ活性の阻害剤の検定
のために後述する検定方法を用いて、プロテアーゼ活性
の標準的な検定方法を用いて示すことができる。本発明
の化合物がウイルスの生育または感染性を抑制する能力
は、例えば後述する検定方法を用いて、ウイルスの生育
または感染性の標準的な検定方法において示すことがで
きる。
HIVプロテアーゼ阻害またはHIVウイルスの生育または
感染性を抑制するために約1mM未満のIC50またはKi値を
有する場合、その化合物は活性有りと見なす。
感染性を抑制するために約1mM未満のIC50またはKi値を
有する場合、その化合物は活性有りと見なす。
HIVプロテアーゼ阻害検定−スペクトル分析方法 材料: プロテアーゼ:誘導T7プロモーターの制御下にあるHI
Vプロテアーゼを含有するプラスミドを与えるE.coliの
細胞封入体をCheng等(1990)の方法(Gene,87;243)に
従って調製した。細胞封入体を8M尿素、50mMトリス(pH
8.0)中で可溶化した。プロテアーゼ活性を50mM酢酸ナ
トリウム(pH5.5)、1mM EDTA、10%グリセロールおよ
び5%エチレングリコールを含有する緩衝液中に20倍希
釈することにより回収した。酵素は最終濃度1.0〜10μg
/mlで使用した。
Vプロテアーゼを含有するプラスミドを与えるE.coliの
細胞封入体をCheng等(1990)の方法(Gene,87;243)に
従って調製した。細胞封入体を8M尿素、50mMトリス(pH
8.0)中で可溶化した。プロテアーゼ活性を50mM酢酸ナ
トリウム(pH5.5)、1mM EDTA、10%グリセロールおよ
び5%エチレングリコールを含有する緩衝液中に20倍希
釈することにより回収した。酵素は最終濃度1.0〜10μg
/mlで使用した。
基質:p−ニトロフェニルアラニン(Phe(NO2))を含
有する以下の配列:Ala−Thr−His−Cln−Val−Tyr−Phe
(NO2)−Val−Arg−Lys−AlaのペプチドをCheng等(19
90)(Proc.Natl,Acad.Sci.USA 87:9660)に記載のとお
り固相ペプチド合成により調製した。10mMの保存溶液を
DMSO中に調製した。
有する以下の配列:Ala−Thr−His−Cln−Val−Tyr−Phe
(NO2)−Val−Arg−Lys−AlaのペプチドをCheng等(19
90)(Proc.Natl,Acad.Sci.USA 87:9660)に記載のとお
り固相ペプチド合成により調製した。10mMの保存溶液を
DMSO中に調製した。
阻害化合物を充分な量のDMSO中に溶解し、2.5または2
5mMの保存溶液を調製した。これ以降の全ての希釈はDMS
O中で行った。
5mMの保存溶液を調製した。これ以降の全ての希釈はDMS
O中で行った。
反応: 化合物(1〜5μ)およびHIVプロテアーゼを50mM
MES,pH6.5,1M NaCl,1mM EDTA,1mMジチオスレイトール,1
0%グリセロールを含有する緩衝液中で混合した。最終
濃度240μMとなるようにペプチド基質を添加すること
により反応を開始し、300nMの吸光度を10分間モニター
した。阻害剤の結合に対するKi値を、基質のKmに0.07mM
の値を用いて、既知濃度の阻害剤の存在下および非存在
下で%活性測定から求めた(Cheng等(1990)Proc.Nat
l,Acad.Sci.USA 87:9660)。
MES,pH6.5,1M NaCl,1mM EDTA,1mMジチオスレイトール,1
0%グリセロールを含有する緩衝液中で混合した。最終
濃度240μMとなるようにペプチド基質を添加すること
により反応を開始し、300nMの吸光度を10分間モニター
した。阻害剤の結合に対するKi値を、基質のKmに0.07mM
の値を用いて、既知濃度の阻害剤の存在下および非存在
下で%活性測定から求めた(Cheng等(1990)Proc.Nat
l,Acad.Sci.USA 87:9660)。
本発明の代表的なHIV−1プロテアーゼ阻害活性を表
1および2に示す。
1および2に示す。
HIVプロテアーゼ阻害活性−HPLC法 材料: プロテアーゼ:HIVプロテアーゼの一重鎖連結二量体を
コードする合成遺伝子を有するプラスミドT1718Rを有す
るプラスミドを与えるE.coliの細胞封入体をCheng等(P
roc.Natl,Acad.Sci.USA,87,9660−9664,1990)の記載の
とおり調製した。活性プロテアーゼは記載のとおり、67
%酢酸による抽出、水で33倍希釈、水、次いで20mM ME
S,1mMジチオスレイトールおよび10%グリセロールより
なる「リフォールデイング緩衝液」に対する透析により
調製した。プロテアーゼはリフォールデイング緩衝液中
10μMの保存調製物として保存した。
コードする合成遺伝子を有するプラスミドT1718Rを有す
るプラスミドを与えるE.coliの細胞封入体をCheng等(P
roc.Natl,Acad.Sci.USA,87,9660−9664,1990)の記載の
とおり調製した。活性プロテアーゼは記載のとおり、67
%酢酸による抽出、水で33倍希釈、水、次いで20mM ME
S,1mMジチオスレイトールおよび10%グリセロールより
なる「リフォールデイング緩衝液」に対する透析により
調製した。プロテアーゼはリフォールデイング緩衝液中
10μMの保存調製物として保存した。
基質:p−ニトロフェニルアラニンを含有する以下の配
列アイノベンゾイル−Aal−Thr−His−Gln−Val−Tyr−
Phe(NO2)−Val−Arg−Lys−AlaのペプチドをCheng等
(前出)の記載の通り、固相合成により調製した。2mM
基質の保存溶液はDMSO中に調製した。
列アイノベンゾイル−Aal−Thr−His−Gln−Val−Tyr−
Phe(NO2)−Val−Arg−Lys−AlaのペプチドをCheng等
(前出)の記載の通り、固相合成により調製した。2mM
基質の保存溶液はDMSO中に調製した。
阻害化合物を充分な量のDMSOに溶解し、3mMの保存溶
液を調製した。これ以降の希釈は全て、「検定緩衝
液」:1M NaCl,50mM MES,pH5.5,1mM EDTA,1mM DTT,20%
グリセロール中に調製した。
液を調製した。これ以降の希釈は全て、「検定緩衝
液」:1M NaCl,50mM MES,pH5.5,1mM EDTA,1mM DTT,20%
グリセロール中に調製した。
反応: 酵素反応:2ml容の螺子蓋遠沈管に、プロテアーゼ50μ
(最終濃度0.25nM)および阻害化合物0.1ml(最終濃
度0.1〜12,500)を添加した。室温で15分間予備インキ
ュベートした後、基質0.05ml(最終濃度5μM)を添加
することにより反応を開始した。1時間30℃でインキュ
ベートした。0.1M水酸化アンモニウム1mlを添加して反
応を停止した。
(最終濃度0.25nM)および阻害化合物0.1ml(最終濃
度0.1〜12,500)を添加した。室温で15分間予備インキ
ュベートした後、基質0.05ml(最終濃度5μM)を添加
することにより反応を開始した。1時間30℃でインキュ
ベートした。0.1M水酸化アンモニウム1mlを添加して反
応を停止した。
生成物形成のHPLC測定:生成物(アミノベンゾイル−
Ala−Thr−His−Gln−Val−Tyr)をPharmacia MonoQ陰
イオン交換カラム上で基質から分離した。インジェクシ
ョン容量は0.2mlであった。移動相:A(20mMトリス塩酸,
pH9.0,0.02%アジ化ナトリウム,10%アセトニトリ
ル)、B(20mMトリス塩酸、pH9.0,0.02%アジ化ナトリ
ウム、0.5Mギ酸アンモニウム、10%アセトニトリル)。
移動相を1ml/分の速度で、5分以内で0〜30%B、4分
間100%Bの勾配を用いて送液することによりカラムを
洗浄し、4分間再度平衡化した。生成物の保持時間は3.
6分であった。ShimadzuRF535型蛍光モニターを用いて30
0nm(励起)および430nm(発光)で検知した。Kiは式Ki
=I/(((Km+S−FA*S)/(FA*Km)−1)〔式
中、Iは阻害剤濃度、Sは基質濃度、FAは画分の活性=
阻害剤を用いた場合のピーク高さ(cm)/阻害剤を用い
ない場合のピーク高さ(cm)であり、そしてKmはミカエ
リス定数=20μMである〕から計算した。
Ala−Thr−His−Gln−Val−Tyr)をPharmacia MonoQ陰
イオン交換カラム上で基質から分離した。インジェクシ
ョン容量は0.2mlであった。移動相:A(20mMトリス塩酸,
pH9.0,0.02%アジ化ナトリウム,10%アセトニトリ
ル)、B(20mMトリス塩酸、pH9.0,0.02%アジ化ナトリ
ウム、0.5Mギ酸アンモニウム、10%アセトニトリル)。
移動相を1ml/分の速度で、5分以内で0〜30%B、4分
間100%Bの勾配を用いて送液することによりカラムを
洗浄し、4分間再度平衡化した。生成物の保持時間は3.
6分であった。ShimadzuRF535型蛍光モニターを用いて30
0nm(励起)および430nm(発光)で検知した。Kiは式Ki
=I/(((Km+S−FA*S)/(FA*Km)−1)〔式
中、Iは阻害剤濃度、Sは基質濃度、FAは画分の活性=
阻害剤を用いた場合のピーク高さ(cm)/阻害剤を用い
ない場合のピーク高さ(cm)であり、そしてKmはミカエ
リス定数=20μMである〕から計算した。
HIV収率低下細胞検定 材料:MT−2、ヒトT細胞系統、を5%(v/v)熱不活
性化ウシ胎児血清(FCS)、L−グルタミンおよびゲン
タマイシンを添加したRPMI培地中で培養した。ヒト免疫
不全ウイルス株、HIV(3B)およびHIV(RF)を5%FCS
添加PRMI中H−9細胞中で増殖させた。ポリ−L−リジ
ン(Sigma)コーティング細部培養プレートHarada等(1
985,Science 229:563−566)に記載の方法で調製した。
MTT,3−(4,5−ジメチルチアゾリル−2−イル)−2,5
−ジフェニルテトラゾリウムブロミドはSigmaより入手
した。
性化ウシ胎児血清(FCS)、L−グルタミンおよびゲン
タマイシンを添加したRPMI培地中で培養した。ヒト免疫
不全ウイルス株、HIV(3B)およびHIV(RF)を5%FCS
添加PRMI中H−9細胞中で増殖させた。ポリ−L−リジ
ン(Sigma)コーティング細部培養プレートHarada等(1
985,Science 229:563−566)に記載の方法で調製した。
MTT,3−(4,5−ジメチルチアゾリル−2−イル)−2,5
−ジフェニルテトラゾリウムブロミドはSigmaより入手
した。
方法:被験化合物をジメチルスルホキシド中に溶解し
て5mg/mlとし、RPMI培地で10倍連続希釈して所望の最終
濃度とした。2.3ml中のMT−2細胞(5×105/ml)を適
切な被験化合物溶液0.3mlと混合し、室温で30分間放置
した。0.375ml中HIV(3B)またはHIV(RF)(〜5×105
プラーク形成単位/ml)を細胞と化合物の混合物に添加
し、36℃で1時間インキュベートした。混合物を10分間
1000rpmで遠心分離し、未連結のウイルスを含有する上
澄みを捨てた。細胞ペレットを適切な濃度の被験化合物
を含有する新鮮なRPMI培地に懸濁し、36℃、4%CO2の
インキュベーター中に入れた。ウイルスを3日間複製さ
せた。培養液を1000rpmで10分間遠心分離し、細胞非含
有後代ウイルスを含有する上澄みを除去してプラーク検
定を行った。
て5mg/mlとし、RPMI培地で10倍連続希釈して所望の最終
濃度とした。2.3ml中のMT−2細胞(5×105/ml)を適
切な被験化合物溶液0.3mlと混合し、室温で30分間放置
した。0.375ml中HIV(3B)またはHIV(RF)(〜5×105
プラーク形成単位/ml)を細胞と化合物の混合物に添加
し、36℃で1時間インキュベートした。混合物を10分間
1000rpmで遠心分離し、未連結のウイルスを含有する上
澄みを捨てた。細胞ペレットを適切な濃度の被験化合物
を含有する新鮮なRPMI培地に懸濁し、36℃、4%CO2の
インキュベーター中に入れた。ウイルスを3日間複製さ
せた。培養液を1000rpmで10分間遠心分離し、細胞非含
有後代ウイルスを含有する上澄みを除去してプラーク検
定を行った。
被験化合物の存在下または非存在下に製造した後代ウ
イルスのウイルス価をプラーク検定により測定した。後
代ウイルス懸濁液をRPMI培地中連続希釈し、各希釈液1.
0mlをRPMI中MT−2細胞9mlに添加した。細胞およびウイ
ルスを36℃で3時間インキュベートし、ウイルスと細胞
の連結を効率的に行った。各ウイルスと細胞の混合物を
6穴のポリ−L−リジンコーティング培養プレート2ウ
エルに等量ずつ分注し、36℃、4%CO2で一夜インキュ
ベートした。液体および未連結の細胞を除去した後、0.
75%(w/v)Seaplaqueアガアロース(FMC Corp.)およ
び5%FCSを含有するRPMI 1.5mlを添加した。プレート
を3日間インキュベートし、第2のRPMI/アガアロース
オーバーレイを添加した。36℃4%CO2で更に3日間の
後、0.75%Seaplaqueアガロースおよび1mg MTT/mlを含
有するリン酸塩緩衝液の最終オーバーレイを添加した。
プレートを36℃で一夜インキュベートした。紫の背景上
の透明なプラークを計数し、ウイルスのプラーク形成単
位数を各試料について計算した。被験化合物の抗ウイル
ス活性を、何れの阻害剤も非存在下で生育したウイルス
に対するウイルス価の%低下により測定した。
イルスのウイルス価をプラーク検定により測定した。後
代ウイルス懸濁液をRPMI培地中連続希釈し、各希釈液1.
0mlをRPMI中MT−2細胞9mlに添加した。細胞およびウイ
ルスを36℃で3時間インキュベートし、ウイルスと細胞
の連結を効率的に行った。各ウイルスと細胞の混合物を
6穴のポリ−L−リジンコーティング培養プレート2ウ
エルに等量ずつ分注し、36℃、4%CO2で一夜インキュ
ベートした。液体および未連結の細胞を除去した後、0.
75%(w/v)Seaplaqueアガアロース(FMC Corp.)およ
び5%FCSを含有するRPMI 1.5mlを添加した。プレート
を3日間インキュベートし、第2のRPMI/アガアロース
オーバーレイを添加した。36℃4%CO2で更に3日間の
後、0.75%Seaplaqueアガロースおよび1mg MTT/mlを含
有するリン酸塩緩衝液の最終オーバーレイを添加した。
プレートを36℃で一夜インキュベートした。紫の背景上
の透明なプラークを計数し、ウイルスのプラーク形成単
位数を各試料について計算した。被験化合物の抗ウイル
ス活性を、何れの阻害剤も非存在下で生育したウイルス
に対するウイルス価の%低下により測定した。
HIV低多重度検定 材料:MT−2、ヒトT細胞系統、を5%(v/v)熱不活
性ウシ胎児血清(FCS)、L−グルタミンおよびゲンタ
マイシン(GIBCO)を添加したRPMI培地中で培養した。
ヒト免疫不全ウイルス株、HIV(3B)およびHIV(RF)を
5%FCS添加RPMI中H−9細胞中で増殖させた。XTT、ベ
ンゼンスルホン酸、3,3′−〔1−〔(フェニルアミ
ノ)カルボニル〕−3,4−テトラゾリウム〕ビス(4−
メトキシ−6−ニトロ)−、ナトリウム塩はSrarks Ass
ociates,Inc.から入手した。
性ウシ胎児血清(FCS)、L−グルタミンおよびゲンタ
マイシン(GIBCO)を添加したRPMI培地中で培養した。
ヒト免疫不全ウイルス株、HIV(3B)およびHIV(RF)を
5%FCS添加RPMI中H−9細胞中で増殖させた。XTT、ベ
ンゼンスルホン酸、3,3′−〔1−〔(フェニルアミ
ノ)カルボニル〕−3,4−テトラゾリウム〕ビス(4−
メトキシ−6−ニトロ)−、ナトリウム塩はSrarks Ass
ociates,Inc.から入手した。
方法:被験物質をジメチルスルホキシド中に溶解して
5mg/mlとし、RPMI培地で10倍連続希釈して所望の濃度と
した。MT−2細胞(5×104/0.1ml)を96穴の培養プレ
ートの各ウエルに添加し、適切な被験化合物溶液0.02ml
を細胞に添加して、各化合物濃度が2ウエルに存在する
ようにした。細胞および化合物を室温で30分間放置し
た。HIV(3B)またはHIV(RF)(〜5×105プラーク形
成単位/ml)を培地中希釈し、細胞と化合物の混合物に
添加して、0.01プラーク形成単位/細胞の感染多重度と
した。混合物を36℃で7日間インキュベートし、その
間、ウイルスを複製させ、未保護の細胞を死滅させた。
ウイルス誘発細胞死から保護された細胞の比率をテトラ
ゾリウム染料XTTの代謝度から測定した。生存細胞で
は、XTTは代謝されて着色したホルマザン生成物とな
り、これを450nmで分光光度計で定量した。着色したホ
ルマザンの量は被験物質によりウイルスから保護された
細胞の数と比例した。未感染の培養細胞を基にして50%
(IC50)または90%(IC90)を保護した化合物の濃度を
測定した。
5mg/mlとし、RPMI培地で10倍連続希釈して所望の濃度と
した。MT−2細胞(5×104/0.1ml)を96穴の培養プレ
ートの各ウエルに添加し、適切な被験化合物溶液0.02ml
を細胞に添加して、各化合物濃度が2ウエルに存在する
ようにした。細胞および化合物を室温で30分間放置し
た。HIV(3B)またはHIV(RF)(〜5×105プラーク形
成単位/ml)を培地中希釈し、細胞と化合物の混合物に
添加して、0.01プラーク形成単位/細胞の感染多重度と
した。混合物を36℃で7日間インキュベートし、その
間、ウイルスを複製させ、未保護の細胞を死滅させた。
ウイルス誘発細胞死から保護された細胞の比率をテトラ
ゾリウム染料XTTの代謝度から測定した。生存細胞で
は、XTTは代謝されて着色したホルマザン生成物とな
り、これを450nmで分光光度計で定量した。着色したホ
ルマザンの量は被験物質によりウイルスから保護された
細胞の数と比例した。未感染の培養細胞を基にして50%
(IC50)または90%(IC90)を保護した化合物の濃度を
測定した。
上記した前細胞感染性検定における本発明の代表的化
合物のHIV抑制活性を表2に示す。 表 2 実施例番号 IC50 1C +++ IX +++ 1Z +++ IAC +++ IAF +++ 1AH +++ IAQ +++ 表2のIC90値は+++=<10μg/mlとした。
合物のHIV抑制活性を表2に示す。 表 2 実施例番号 IC50 1C +++ IX +++ 1Z +++ IAC +++ IAF +++ 1AH +++ IAQ +++ 表2のIC90値は+++=<10μg/mlとした。
ここに示す表では、Ki値は上記HIVプロテアーゼ阻害
検定で記載した検定条件を用いて測定した。Ki値は以下
のとおり表示した。
検定で記載した検定条件を用いて測定した。Ki値は以下
のとおり表示した。
+++=<10nM;++=10nM〜1μM;+=>1μM ここで示す表では、IC90値は上記HIV低多重度検定で
記載した検定条件を用いて測定した。IC90値は以下のと
おり表示した。
記載した検定条件を用いて測定した。IC90値は以下のと
おり表示した。
+++=<10μg/ml;++=10〜100μg/ml; +=>100μg/ml 用量および製剤 本発明の抗ウイルス化合物は、哺乳類の体内の活性成
分作用部位、即ちウイルスプロテアーゼと、活性成分を
接触させるようないかなる手段によってもウイルス感染
の治療手段として投与できる。これらは独立した治療薬
として、あるいは治療薬の組合せとして、薬剤に関して
使用することのできる何れかの従来の手段で投与でき
る。これらは単独手投与できるが、一般的には、選択さ
れた投与経路および標準的な薬学的慣行に基づいて選択
された薬学的担体とともに投与される。
分作用部位、即ちウイルスプロテアーゼと、活性成分を
接触させるようないかなる手段によってもウイルス感染
の治療手段として投与できる。これらは独立した治療薬
として、あるいは治療薬の組合せとして、薬剤に関して
使用することのできる何れかの従来の手段で投与でき
る。これらは単独手投与できるが、一般的には、選択さ
れた投与経路および標準的な薬学的慣行に基づいて選択
された薬学的担体とともに投与される。
用量は当然ながら、特定の薬剤の薬力学的特性および
その投与方法および投与経路;患者の年齢、健康状態お
よび体重;症状の性質および範囲;併用治療の種類;治
療の頻度;および所望の作用のような知られた要因に応
じて変化する。活性成分の一日当り用量は体重1kg当り
約0.001〜1000ミリグラムと推定できるが、好ましい用
量は0.1〜約30mg/kgである。
その投与方法および投与経路;患者の年齢、健康状態お
よび体重;症状の性質および範囲;併用治療の種類;治
療の頻度;および所望の作用のような知られた要因に応
じて変化する。活性成分の一日当り用量は体重1kg当り
約0.001〜1000ミリグラムと推定できるが、好ましい用
量は0.1〜約30mg/kgである。
剤型(投与に適する組成物)は単位当り活性成分約1m
g〜約100mgを含有する。これらの薬学的組成物中では、
活性成分は通常は組成物の総重量を基にして薬学的0.5
〜95重量%の量で存在する。
g〜約100mgを含有する。これらの薬学的組成物中では、
活性成分は通常は組成物の総重量を基にして薬学的0.5
〜95重量%の量で存在する。
活性成分はカプセル、錠剤および粉末のような固体剤
型で、またはエリキシル、シロップおよび懸濁液のよう
な液体剤型で経口投与できる。滅菌液体剤型で非経腸投
与することもできる。
型で、またはエリキシル、シロップおよび懸濁液のよう
な液体剤型で経口投与できる。滅菌液体剤型で非経腸投
与することもできる。
ゼラチンカプセルは活性成分および粉末担体、例えば
乳糖、澱粉、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸等を含有する。同様の希釈剤を用い
て圧縮錠剤を製造することができる。錠剤およびカプセ
ルはともに徐放性製品として製造でき、これによりある
時間に渡り薬剤の連続的な放出が得られる。圧縮錠剤は
糖コーティングまたはフィルムコーティングすることが
でき、これにより、不快な味をマスキングし、錠剤を環
境から保護したり、または、腸溶性コーティングを施し
て胃腸管内の選択的な崩壊を得ることもできる。
乳糖、澱粉、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸等を含有する。同様の希釈剤を用い
て圧縮錠剤を製造することができる。錠剤およびカプセ
ルはともに徐放性製品として製造でき、これによりある
時間に渡り薬剤の連続的な放出が得られる。圧縮錠剤は
糖コーティングまたはフィルムコーティングすることが
でき、これにより、不快な味をマスキングし、錠剤を環
境から保護したり、または、腸溶性コーティングを施し
て胃腸管内の選択的な崩壊を得ることもできる。
経口投与用の液体剤型は患者の許容性を向上させるた
めに着色料やフレーバーを含有できる。
めに着色料やフレーバーを含有できる。
一般的に、水、適当な油、食塩水、水性デキストロー
ス(グルコース)、および関連の糖溶液、およびグリコ
ール類、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレ
ングリコールが非経腸溶液のための適当な担体である。
非経腸投与用の溶液は好ましくは活性成分の水溶性の
塩、適当な安定化剤、および、必要に応じて、緩衝物質
を含有する。重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムま
たはアスコルビン酸のような抗酸化剤は、単独または組
合せで、適当な安定化剤である。クエン酸およびその塩
およびEDTAナトリウムも使用できる。更に、非経腸溶液
は、例えば塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロ
ピルパラペン、およびクロロブタノールのような保存料
も含有できる。
ス(グルコース)、および関連の糖溶液、およびグリコ
ール類、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレ
ングリコールが非経腸溶液のための適当な担体である。
非経腸投与用の溶液は好ましくは活性成分の水溶性の
塩、適当な安定化剤、および、必要に応じて、緩衝物質
を含有する。重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムま
たはアスコルビン酸のような抗酸化剤は、単独または組
合せで、適当な安定化剤である。クエン酸およびその塩
およびEDTAナトリウムも使用できる。更に、非経腸溶液
は、例えば塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロ
ピルパラペン、およびクロロブタノールのような保存料
も含有できる。
適当な薬学的担体はこの分野の標準的な参考文献、Re
mington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing
Companyに記載されている。
mington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing
Companyに記載されている。
本発明の化合物を投与するための有用な薬学的剤型を
以下に記載する。
以下に記載する。
カプセル 多数の単位カプセルは、標準的な2ピースのハードゼ
ラチンカプセルの各々に、粉末活性成分100mg、乳糖150
mg、セルロース50mgおよびステアリン酸マグネシウム6m
gを充填することにより調製する。
ラチンカプセルの各々に、粉末活性成分100mg、乳糖150
mg、セルロース50mgおよびステアリン酸マグネシウム6m
gを充填することにより調製する。
ソフトゼラチンカプセル 大豆油、綿実油またはオリーブ油のような消化性油中
の活性成分の混合物を調製し、陽圧置換ポンプによりゼ
ラチンに注入し、活性成分100mgを含有するソフトゼラ
チンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥す
る。
の活性成分の混合物を調製し、陽圧置換ポンプによりゼ
ラチンに注入し、活性成分100mgを含有するソフトゼラ
チンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥す
る。
錠剤 多数の錠剤は、従来の方法により、投与単位が、活性
成分100mg、コロイド状二酸化ケイ素0.2mg、ステアリン
酸マグネシウム5mg、微結晶セルロース275mg、澱粉11mg
および乳糖98.8mgとなるように調製する。適切なコーテ
ィングを適用して飲み易さを向上させたり吸収を遅延さ
せてよい。
成分100mg、コロイド状二酸化ケイ素0.2mg、ステアリン
酸マグネシウム5mg、微結晶セルロース275mg、澱粉11mg
および乳糖98.8mgとなるように調製する。適切なコーテ
ィングを適用して飲み易さを向上させたり吸収を遅延さ
せてよい。
以下に示す表3〜16は本発明の代表的な化合物を示
す。
す。
表3〜12において、実施例1〜5763の各々は示した構
造の全ての立体異性体を包含する。
造の全ての立体異性体を包含する。
表2dに示す本発明の化合物の合成を以下に詳述する。
実施例9A メタノール(5ml)中のビスm−(HO−N=CH)−C6H
4CH2環状尿素(0.297、0.502ミリモル)の溶液に、−10
℃でホウ素−ピリジン複合体(0.464g、5.02ミリモル)
を添加し、得られた混合物を15分間撹拌した。ジオキサ
ン中4M塩酸(5ml)で処理した後、反応混合物を更に1.5
時間室温で撹拌した。溶液を飽和重炭酸ナトリウムでpH
8.0に中和し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
した。溶媒除去後、残存物を酢酸エチル:ジクロロメタ
ン:メタノール(50:50:2)を用いてシリカゲルプレー
ト上で精製し、固体60mgを得た。融点214〜216℃ 1H NMR(CD3OD):δ 8.03(s,1H),7.46−7.06(m,1
8H),4.74(d,J=13.9Hz,1H),4.73(d,J=13.9Hz,1
H),3.92(s,2H),3.62−3.59(bs,4H),3.07−2.91
(m,6H)。13C NMR(CD3OD):163.88,149.70,141.26,14
1.23,139.92,139.39,138.73,134.91,131.50,131.41,13
0.64,130.00,129.72,129.64,129.57,129.53,128.47,12
7.45,127.42,127.31,71.96,71.92,67.42,67.11,58.65,5
7.09,57.03,33.62,33.57。MS:594(100%)595(M+H,
60%)。
4CH2環状尿素(0.297、0.502ミリモル)の溶液に、−10
℃でホウ素−ピリジン複合体(0.464g、5.02ミリモル)
を添加し、得られた混合物を15分間撹拌した。ジオキサ
ン中4M塩酸(5ml)で処理した後、反応混合物を更に1.5
時間室温で撹拌した。溶液を飽和重炭酸ナトリウムでpH
8.0に中和し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
した。溶媒除去後、残存物を酢酸エチル:ジクロロメタ
ン:メタノール(50:50:2)を用いてシリカゲルプレー
ト上で精製し、固体60mgを得た。融点214〜216℃ 1H NMR(CD3OD):δ 8.03(s,1H),7.46−7.06(m,1
8H),4.74(d,J=13.9Hz,1H),4.73(d,J=13.9Hz,1
H),3.92(s,2H),3.62−3.59(bs,4H),3.07−2.91
(m,6H)。13C NMR(CD3OD):163.88,149.70,141.26,14
1.23,139.92,139.39,138.73,134.91,131.50,131.41,13
0.64,130.00,129.72,129.64,129.57,129.53,128.47,12
7.45,127.42,127.31,71.96,71.92,67.42,67.11,58.65,5
7.09,57.03,33.62,33.57。MS:594(100%)595(M+H,
60%)。
実施例9C メタノール(10ml)中のビスm−(HO−N=CH)−C6
H4CH2環状尿素(257mg、0.434ミリモル)、ナトリウム
シアノボロハイドライド(290mg、4.6ミリモル)および
痕跡量のメチルオレンジの撹拌溶液に、室温で、3時間
に渡りpH3〜4を維持するのに充分な速度で2N塩酸を滴
下した。メタノールをロータリーエバポレーターで除去
した。残存物を、水中90%メタノールを用いて逆相TLC
プレートで精製し、生成物を得た。
H4CH2環状尿素(257mg、0.434ミリモル)、ナトリウム
シアノボロハイドライド(290mg、4.6ミリモル)および
痕跡量のメチルオレンジの撹拌溶液に、室温で、3時間
に渡りpH3〜4を維持するのに充分な速度で2N塩酸を滴
下した。メタノールをロータリーエバポレーターで除去
した。残存物を、水中90%メタノールを用いて逆相TLC
プレートで精製し、生成物を得た。
1H NMR(CD3OD):δ 7.33−7.09(m,18H),4.75(d,
J=13.9Hz,2H),3.93(s,4H),3.61−3.56(m,4H),3.0
6−2.94(m,6H)。13C NMR(CD3OD):162.42,139.72,13
7.88,137.79,129.92,129.20,128.31,128.14,128.06,12
6.02,70.36,65.49,57.40,55.59,32.09。
J=13.9Hz,2H),3.93(s,4H),3.61−3.56(m,4H),3.0
6−2.94(m,6H)。13C NMR(CD3OD):162.42,139.72,13
7.88,137.79,129.92,129.20,128.31,128.14,128.06,12
6.02,70.36,65.49,57.40,55.59,32.09。
実施例9E メタノール中の実施例9C(30mg)の溶液を室温でジオ
キサン中4M塩酸で処理した。全溶媒を真空下に除去して
塩酸ヒドロキシルアミンを得た。
キサン中4M塩酸で処理した。全溶媒を真空下に除去して
塩酸ヒドロキシルアミンを得た。
1H NMR(CD3OD):δ 7.44−7.23(m,4H),6.99(d,J
=6.2Hz,4H),4.65(d,J=14.3Hz,2H),4.35(s,4H),
3.70−3.66(m,4H),3.12−3.05(m,4H),2.89−2.85
(m,2H);13C NMR(CD3OD):163.68,141.13,140.39,13
2.09,132.03,131.06,130.59,130.50,129.59,127.48,71.
82,68.23,57.40,56.12,33.70。
=6.2Hz,4H),4.65(d,J=14.3Hz,2H),4.35(s,4H),
3.70−3.66(m,4H),3.12−3.05(m,4H),2.89−2.85
(m,2H);13C NMR(CD3OD):163.68,141.13,140.39,13
2.09,132.03,131.06,130.59,130.50,129.59,127.48,71.
82,68.23,57.40,56.12,33.70。
実施例9B 実施例9Cの未精製の試料を酢酸:酢酸エチル:ジクロ
ロメタン(5:50:45)を用いてTLCプレート上で精製し、
塩酸塩を得た。
ロメタン(5:50:45)を用いてTLCプレート上で精製し、
塩酸塩を得た。
1H NMR(CD3OD):δ 7.35−7.08(m,18H),4.73(d,
J=10.6Hz,2H),3.97(s,4H),3.62−3.53(m,4H),3.0
6−2.88(m,6H),1.97(s,3H)。
J=10.6Hz,2H),3.97(s,4H),3.62−3.53(m,4H),3.0
6−2.88(m,6H),1.97(s,3H)。
実施例9D ピリジン/エタノール(6ml、1:1)中のビス(m−CH
O−C6H4CH2)環状尿素(119mg、0.212ミリモル)および
O−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(203mg、1.27
ミリモル)の溶液を3時間還流した。溶媒を除去した
後、残存物をジクロロメタン中15%サクサンエチルを用
いてTLCプレート上で精製し、固体として生成物(164m
g)を得た。融点170.5〜171℃ 1H NMR(CDCl3):δ 8.01(s,2H),7.39−7.07(m,2
8H),5.09(s,4H),4.81(d,J=14.3Hz,2H),3.59(bs,
2H),3.52(d,J=11.0Hz,2H),3.07−2.88(m,8H);13C
NMR(CDCl3):162.14,148.55,139.40,138.62,137.39,1
32.50,130.50,129.43,128.87,128.62,128.35,128.27,12
8.87,127.57,126.56,126.46,76.34,71.32,64.55,55.57,
32.70;MS 790(M+NH4,100%)。
O−C6H4CH2)環状尿素(119mg、0.212ミリモル)および
O−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(203mg、1.27
ミリモル)の溶液を3時間還流した。溶媒を除去した
後、残存物をジクロロメタン中15%サクサンエチルを用
いてTLCプレート上で精製し、固体として生成物(164m
g)を得た。融点170.5〜171℃ 1H NMR(CDCl3):δ 8.01(s,2H),7.39−7.07(m,2
8H),5.09(s,4H),4.81(d,J=14.3Hz,2H),3.59(bs,
2H),3.52(d,J=11.0Hz,2H),3.07−2.88(m,8H);13C
NMR(CDCl3):162.14,148.55,139.40,138.62,137.39,1
32.50,130.50,129.43,128.87,128.62,128.35,128.27,12
8.87,127.57,126.56,126.46,76.34,71.32,64.55,55.57,
32.70;MS 790(M+NH4,100%)。
実施例9F 上記実施例9Cで記載した方法により、メタノール中の
実施例9D(60mg、0.078ミリモル)、ナトリウムシアノ
ボロハイドライド(70mg、1.1ミリモル)、痕跡量のメ
チルオレンジの溶液を2N塩酸(約0.5ml)で処理した。
塩化メチレン中40%酢酸エチルを用いたTLC上の精製に
より、生成物(30ml)を得た。
実施例9D(60mg、0.078ミリモル)、ナトリウムシアノ
ボロハイドライド(70mg、1.1ミリモル)、痕跡量のメ
チルオレンジの溶液を2N塩酸(約0.5ml)で処理した。
塩化メチレン中40%酢酸エチルを用いたTLC上の精製に
より、生成物(30ml)を得た。
1H NMR(CDCl3):δ 8.05(s,1H),7.43−7.06(m,2
8H),5.13(s,24),4.90(d,J=14.3Hz,1H),4.87(d,J
=14.3Hz,1H),4.61(s,2H),3.98(s,2H),3.59−3.49
(m,4H),3.07−2.95(m,6H)。13C NMR(CDCl3):161.
98,148.59,139.48,138.86,138.32,138.05,137.74,137.4
8,132.56,130.61,129.87,129.51,128.91,128.67,128.6
5,128.44,128.37,128.11,127.91,127.86,127.66,126.5
9,126.56,126.40,77.20,76.41,76.15,71.52,71.48,64.3
3,64.11,56.26,55.58,55.57,33.79,32.47。MS:792(M
+NH4,40%)775(M+H,100%)。
8H),5.13(s,24),4.90(d,J=14.3Hz,1H),4.87(d,J
=14.3Hz,1H),4.61(s,2H),3.98(s,2H),3.59−3.49
(m,4H),3.07−2.95(m,6H)。13C NMR(CDCl3):161.
98,148.59,139.48,138.86,138.32,138.05,137.74,137.4
8,132.56,130.61,129.87,129.51,128.91,128.67,128.6
5,128.44,128.37,128.11,127.91,127.86,127.66,126.5
9,126.56,126.40,77.20,76.41,76.15,71.52,71.48,64.3
3,64.11,56.26,55.58,55.57,33.79,32.47。MS:792(M
+NH4,40%)775(M+H,100%)。
実施例9G THF(4ml)中のビス(m−(HO)−C6H4CH2)環状尿
素(280mg、0.52ミリモル)およびCs2CO3(1.5g、4.6ミ
リモル)の懸濁液に、メチルクロロホルメート(122.9m
g、1.3ミリモル)を添加し、得られた混合物を一夜室温
で撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮し、得ら
れた残存物を、塩化メチレン中15%酢酸エチルを用いて
TLCプレート上で精製し、固体として生成物(220mg)を
得た。融点146〜147℃。
素(280mg、0.52ミリモル)およびCs2CO3(1.5g、4.6ミ
リモル)の懸濁液に、メチルクロロホルメート(122.9m
g、1.3ミリモル)を添加し、得られた混合物を一夜室温
で撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮し、得ら
れた残存物を、塩化メチレン中15%酢酸エチルを用いて
TLCプレート上で精製し、固体として生成物(220mg)を
得た。融点146〜147℃。
1H NMR(CD3OD):δ 7.34−6.95(m,18m),4.78(d,
J=14.3Hz,2H),3.78(s,6H),3.68(bs,2H),3.61(d,
J=11.4Hz,2H),3.10−2.83(m,6H)。13C NMR(CD3O
D):162.22,154.08,151.28,139.74,129.28,129.14,128.
11,126.52,125.99,121.63,119.85,70.44,66.14,55.46,5
4.51,32.22;MS:655(M+H,100%)。
J=14.3Hz,2H),3.78(s,6H),3.68(bs,2H),3.61(d,
J=11.4Hz,2H),3.10−2.83(m,6H)。13C NMR(CD3O
D):162.22,154.08,151.28,139.74,129.28,129.14,128.
11,126.52,125.99,121.63,119.85,70.44,66.14,55.46,5
4.51,32.22;MS:655(M+H,100%)。
実施例9I テトラヒドロフラン(1ml)中の実施例9S(100mg)の
溶液に、メチルアミン(0.4ml、水中40%)を添加し、
得られた溶液を一夜撹拌した。濃縮およびプレート精製
の後、生成物を良好な収率で得た。
溶液に、メチルアミン(0.4ml、水中40%)を添加し、
得られた溶液を一夜撹拌した。濃縮およびプレート精製
の後、生成物を良好な収率で得た。
実施例9Jおよび9K 実施例9Dの調製に関して前述した方法を用いたが、こ
こではエタノール中b−エタノールアミンおよび痕跡量
のモレキュラーシーブ(粉末)を用いた。反応混合物を
セライトで濾過し、濃縮し、得られた残存物を水中90%
メタノールを用いて逆相TLCプレート上で精製し、所望
の化合物を得た。
こではエタノール中b−エタノールアミンおよび痕跡量
のモレキュラーシーブ(粉末)を用いた。反応混合物を
セライトで濾過し、濃縮し、得られた残存物を水中90%
メタノールを用いて逆相TLCプレート上で精製し、所望
の化合物を得た。
実施例9J:1H NMR(CD3OD):δ 8.31(s,2H),7.67(d,
J=7.7Hz,2H),7.59(s,2H),7.43−7.03(m,14H),4.7
4(d,J=14Hz,2H),3.81−3.58(m,12H),3.10−2.86
(m,6H);13C NMR(CD3OD):164.97,163.73,141.22,14
0.14,137.66,133.06,130.65,130.53,130.06,129.56,12
8.50,127.46,71.93,67.90,64.26,62.29,57.20,33.68。M
S:649(M+H,100%)。
J=7.7Hz,2H),7.59(s,2H),7.43−7.03(m,14H),4.7
4(d,J=14Hz,2H),3.81−3.58(m,12H),3.10−2.86
(m,6H);13C NMR(CD3OD):164.97,163.73,141.22,14
0.14,137.66,133.06,130.65,130.53,130.06,129.56,12
8.50,127.46,71.93,67.90,64.26,62.29,57.20,33.68。M
S:649(M+H,100%)。
実施例9K:1H NMR(CD3OD):δ 8.31(s,1H),7.68−7.
03(m,18H),5.33(s,1H),4.76(d,J=13.9Hz,1H),4.
75(d,J=14.3Hz,1H),3.81−3.55(m,10H),3.12−2.7
(m,8H)。13C NMR(CD3OD):164.97,163.78,141.29,14
1.24,140.18,139.39,137.63,133.06,130.67,130.64,13
0.53,130.48,130.05,129.55,129.50,128.86,128.49,12
7.47,127.45,127.20,104.35,71.98,67.90,67.40,64.25,
62.39,57.22,57.11,53.23,33.67;MS:649(M+H,100
%) 実施例9L THF(5ml)中実施例5I(0.7g、1.3ミリモル)および
トリエチルアミン(0.263g、2.6ミリモル)の溶液に、
ベンジルイソシアネート(0.346g、2.6ミリモル)を添
加し、得られた溶液を一夜室温で撹拌した。揮発性物質
を全て除去した後、残存物をTLCプレート上で精製し、
固体として0.7gを得た。融点150℃(分解) 1H NMR(CD3OD):δ 7.33−6.83(m,28H),4.74(d,
J=13.9Hz,2H),4.30(s,4H),3.64(bs,2H),3.59(d,
J=12.1Hz,2H),3.13−2.91(m,6H);13C NMR(CD3O
D):162.54,155.68,151.33,139.88,139.30,138.64,129.
29,129.20,128.24,128.18,127.02,126.90,126.13,125.8
1,122.44,120.55,70.44,65.28,55.20,44.31,32.28;MS:8
05(M+H,100%)。
03(m,18H),5.33(s,1H),4.76(d,J=13.9Hz,1H),4.
75(d,J=14.3Hz,1H),3.81−3.55(m,10H),3.12−2.7
(m,8H)。13C NMR(CD3OD):164.97,163.78,141.29,14
1.24,140.18,139.39,137.63,133.06,130.67,130.64,13
0.53,130.48,130.05,129.55,129.50,128.86,128.49,12
7.47,127.45,127.20,104.35,71.98,67.90,67.40,64.25,
62.39,57.22,57.11,53.23,33.67;MS:649(M+H,100
%) 実施例9L THF(5ml)中実施例5I(0.7g、1.3ミリモル)および
トリエチルアミン(0.263g、2.6ミリモル)の溶液に、
ベンジルイソシアネート(0.346g、2.6ミリモル)を添
加し、得られた溶液を一夜室温で撹拌した。揮発性物質
を全て除去した後、残存物をTLCプレート上で精製し、
固体として0.7gを得た。融点150℃(分解) 1H NMR(CD3OD):δ 7.33−6.83(m,28H),4.74(d,
J=13.9Hz,2H),4.30(s,4H),3.64(bs,2H),3.59(d,
J=12.1Hz,2H),3.13−2.91(m,6H);13C NMR(CD3O
D):162.54,155.68,151.33,139.88,139.30,138.64,129.
29,129.20,128.24,128.18,127.02,126.90,126.13,125.8
1,122.44,120.55,70.44,65.28,55.20,44.31,32.28;MS:8
05(M+H,100%)。
実施例9M THF(1ml)中実施例5I(100mg、0.186ミリモル)およ
びトルエチルアミン(38mg、0.39ミリモル)の溶液に、
室温でメチルイソシアネート(27mg、0.47ミリモル)を
添加し、得られた混合物を一夜撹拌した。全揮発性試薬
を除去した後、残存物をジクロロメタン中40%酢酸エチ
ルを用いてTLCプレート上で精製し、固体として51mgを
得た。融点150℃(分解)。
びトルエチルアミン(38mg、0.39ミリモル)の溶液に、
室温でメチルイソシアネート(27mg、0.47ミリモル)を
添加し、得られた混合物を一夜撹拌した。全揮発性試薬
を除去した後、残存物をジクロロメタン中40%酢酸エチ
ルを用いてTLCプレート上で精製し、固体として51mgを
得た。融点150℃(分解)。
1H NMR(CD3OD)δ 7.44−6.99(m,18H),4.82(d,J
=14.2Hz,2H),3.69−3.65(m,4H),3.15−2.95(m,6
H),2.84(s,6H)。13C NMR(CD3OD):163.96,157.56,1
52.92,141.31,140.83,130.66,130.55,129.58,127.46,12
7.17,123.70,121.95,71.88,67.02,56.67,33.65,27.57。
MS:670(M+NH,100%)。
=14.2Hz,2H),3.69−3.65(m,4H),3.15−2.95(m,6
H),2.84(s,6H)。13C NMR(CD3OD):163.96,157.56,1
52.92,141.31,140.83,130.66,130.55,129.58,127.46,12
7.17,123.70,121.95,71.88,67.02,56.67,33.65,27.57。
MS:670(M+NH,100%)。
実施例9N トリエチルアミン(5ml)中のビス(m−ブロモベン
ジル)環状尿素(MEM−保護)(0.84g、1ミリモル)、
プロパルギルアルコール(10.224g、4ミリモル)、テ
トラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.11
6g、0.1ミリモル)、ヨウ化銅(0.019g、0.1ミリモル)
の溶液を、一夜窒素下に還流した。全揮発性物質を蒸発
した後、残存物をエーテル(20ml)で希釈し、セライト
で濾過した。濾液を濃縮し、TLCプレート上で精製し、M
EM−保護−モノ/カップリング生成物400mgを得た。標
準的な方法によりカップリング生成物170mgを脱保護
し、所望の生成物130mgを得た。
ジル)環状尿素(MEM−保護)(0.84g、1ミリモル)、
プロパルギルアルコール(10.224g、4ミリモル)、テ
トラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.11
6g、0.1ミリモル)、ヨウ化銅(0.019g、0.1ミリモル)
の溶液を、一夜窒素下に還流した。全揮発性物質を蒸発
した後、残存物をエーテル(20ml)で希釈し、セライト
で濾過した。濾液を濃縮し、TLCプレート上で精製し、M
EM−保護−モノ/カップリング生成物400mgを得た。標
準的な方法によりカップリング生成物170mgを脱保護
し、所望の生成物130mgを得た。
1H NMR(CD3OD):δ 7.50−7.09(m,18H),4.72(d,
J=13.9Hz,1H),4.69(d,J=13.4Hz,1H),4.46(s,2
H),3.75−3.68(m,4H),3.18−2.86(m,6H)。13C NMR
(CD3OD):163.61,141.99,141.07,139.73,133.64,133.5
4,131.91,131.76,131.47,130.57,130.50,129.81,129.5
9,129.19,127.51,124.69,123.46,89.28,85.09,71.93,7
1.91,68.12,67.75,57.07,57.03,51.15,33.60,33.59。M
S:639/641(M+H,100%),656/658(M+NH4,100
%)。
J=13.9Hz,1H),4.69(d,J=13.4Hz,1H),4.46(s,2
H),3.75−3.68(m,4H),3.18−2.86(m,6H)。13C NMR
(CD3OD):163.61,141.99,141.07,139.73,133.64,133.5
4,131.91,131.76,131.47,130.57,130.50,129.81,129.5
9,129.19,127.51,124.69,123.46,89.28,85.09,71.93,7
1.91,68.12,67.75,57.07,57.03,51.15,33.60,33.59。M
S:639/641(M+H,100%),656/658(M+NH4,100
%)。
実施例9oおよび9P THF(5ml)中ビス(m−Br−C6H4CH2)環状尿素(425
mg、0.64ミリモル)、1−エトキシ−1−トリメチル錫
エチレン(833mg、3.84ミリモル)およびPd(PPh3)4
(37mg、0.032ミリモル)の溶液を一夜窒素下に還流し
た。室温に冷却した後、反応混合物をエーテル(10ml)
で希釈し、シリカゲルで濾過して2種類の生成物を得
た。塩化メチレン中20%酢酸エチルを用いてTLC上で更
に精製して、実施例9o(107mg、融点190〜191℃)およ
び実施例9P(225mg、融点158〜159℃)を得た。
mg、0.64ミリモル)、1−エトキシ−1−トリメチル錫
エチレン(833mg、3.84ミリモル)およびPd(PPh3)4
(37mg、0.032ミリモル)の溶液を一夜窒素下に還流し
た。室温に冷却した後、反応混合物をエーテル(10ml)
で希釈し、シリカゲルで濾過して2種類の生成物を得
た。塩化メチレン中20%酢酸エチルを用いてTLC上で更
に精製して、実施例9o(107mg、融点190〜191℃)およ
び実施例9P(225mg、融点158〜159℃)を得た。
実施例9o:1H NMR(CDCl3):δ 7.78(d,J=7.3Hz,1
H),7.71(s,1H),7.42−7.02(m,16H),4.81(d,J=1
3.9Hz,1H),4.77(d,J=13.9Hz,1H),3.71(bs,2H),3.
62−3.54(m,2H),3.20−2.85(m,8H),2.50(s,3H);
13C NMR(CDCl3):198.27,161.86,140.38,139.29,139.2
2,138.81,137.22,133.99,132.36,130.65,130.09,129.3
6,129.32,128.99,128.86,128.66,127.70,127.55,126.6
1,122.53,71.38,65.24,65.12,55.83,55.59,32.77,26.5
8。MS:644/646(M+NH4,100%)。
H),7.71(s,1H),7.42−7.02(m,16H),4.81(d,J=1
3.9Hz,1H),4.77(d,J=13.9Hz,1H),3.71(bs,2H),3.
62−3.54(m,2H),3.20−2.85(m,8H),2.50(s,3H);
13C NMR(CDCl3):198.27,161.86,140.38,139.29,139.2
2,138.81,137.22,133.99,132.36,130.65,130.09,129.3
6,129.32,128.99,128.86,128.66,127.70,127.55,126.6
1,122.53,71.38,65.24,65.12,55.83,55.59,32.77,26.5
8。MS:644/646(M+NH4,100%)。
実施例9P:1H NMR(CDCl3):δ 7.78−7.03(m,18H),
4.83(d,J=14.3Hz,2H),3.73(bs,2H),3.60(d,J=1
0.6Hz,2H),3.17−3.08(m,4H),2.92−2.89(m,2H),
2.49(s,6H);13C NMR(CDCl3):198.03,161.83,139.4
0,138.78,137.12,133.87,129.29,129.04,128.74,128.5
2,127.36,126.46,71.25,71.15,65.32,55.82,30.73,26.5
1;MS:608(M+NH4,100%)。
4.83(d,J=14.3Hz,2H),3.73(bs,2H),3.60(d,J=1
0.6Hz,2H),3.17−3.08(m,4H),2.92−2.89(m,2H),
2.49(s,6H);13C NMR(CDCl3):198.03,161.83,139.4
0,138.78,137.12,133.87,129.29,129.04,128.74,128.5
2,127.36,126.46,71.25,71.15,65.32,55.82,30.73,26.5
1;MS:608(M+NH4,100%)。
実施例9Q ピリジン/エタノール(6ml、1:1)中の実施例9P(84
mg、0.142ミリモル)および塩酸ヒドロキシルアミン(5
9.4mg、0.854ミリモル)の溶液を一夜還流した。真空下
に全溶媒を蒸発させ、残存物を、酢酸エチル:塩化メチ
レン:メタノール(50:50:2)を用いて調製用TLCプレー
ト上で精製し、固体71mgを得た。融点200〜202℃。
mg、0.142ミリモル)および塩酸ヒドロキシルアミン(5
9.4mg、0.854ミリモル)の溶液を一夜還流した。真空下
に全溶媒を蒸発させ、残存物を、酢酸エチル:塩化メチ
レン:メタノール(50:50:2)を用いて調製用TLCプレー
ト上で精製し、固体71mgを得た。融点200〜202℃。
1H NMR(CD3OD):δ 7.67−7.07(m,18H),4.74(d,
J=13.9Hz,2H),3.64−3.62(m,4H),3.09−2.89(m,6
H),2.17(s,6H);13C NMR(CD3OD):163.94,155.43,14
1.23,139.46,138.97,130.77,130.65,129.69,129.37,12
8.10,127.47,126.32,72.02,67.16,57.08,33.62,11.96;M
S:621,(M+H,100%)。
J=13.9Hz,2H),3.64−3.62(m,4H),3.09−2.89(m,6
H),2.17(s,6H);13C NMR(CD3OD):163.94,155.43,14
1.23,139.46,138.97,130.77,130.65,129.69,129.37,12
8.10,127.47,126.32,72.02,67.16,57.08,33.62,11.96;M
S:621,(M+H,100%)。
表2dの注記 (1)一般的なアルキル化方法により調製した。
(2)モノアルキル化合物はモノアルキル環状尿素の合
成の標題で記載した操作5に従って調製した。
成の標題で記載した操作5に従って調製した。
(3)適切なモノアルキル化合物のアルキル化により調
製した。
製した。
(4)反応が未完了であったため、副生成物として単離
した。
した。
(5)塩酸ヒドロキシルアミン(0.384ミリモル)を、
ピリジン2mlおよびエタノール2mlの混合物中の適切なビ
ス(N−m−ベンズアルデヒド)環状尿素(0.064ミリ
モル)に添加した。混合物を4時間還流下に加熱し、溶
媒をロータリーエバポレーターで除去した。残存物をシ
リカゲル(0.2:3:7、メタノール:酢酸エチル:塩化メ
チレン)上で精製した。
ピリジン2mlおよびエタノール2mlの混合物中の適切なビ
ス(N−m−ベンズアルデヒド)環状尿素(0.064ミリ
モル)に添加した。混合物を4時間還流下に加熱し、溶
媒をロータリーエバポレーターで除去した。残存物をシ
リカゲル(0.2:3:7、メタノール:酢酸エチル:塩化メ
チレン)上で精製した。
(6)モノアルキル化合物の調製はアルキル化剤1当量
を用いて行った。
を用いて行った。
(7)DMF一滴およびピリジン(9.36ミリモル)を含有
する1:1ベンゼン:塩化メチレン中のビス(N−m−安
息香酸)環状尿素(1.56ミリモル)の溶液を0℃でオキ
サリルクロリド(塩化メチレン中2M、9.63ミリモル)で
処理し、一夜室温で撹拌した。溶媒をロータリーエバポ
レーターで除去し、得られた残存物を2時間ポンプ下で
乾燥した。残存物に塩化メチレン20mlを添加し、次いで
ピリジン(9.36ミリモル)およびメチルアミン(エタノ
ール中8.03M、9.36ミリモル)を添加した。一夜室温で
撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、シリカゲル(1:9 メタノール:クロ
ロホルム)上で精製した。
する1:1ベンゼン:塩化メチレン中のビス(N−m−安
息香酸)環状尿素(1.56ミリモル)の溶液を0℃でオキ
サリルクロリド(塩化メチレン中2M、9.63ミリモル)で
処理し、一夜室温で撹拌した。溶媒をロータリーエバポ
レーターで除去し、得られた残存物を2時間ポンプ下で
乾燥した。残存物に塩化メチレン20mlを添加し、次いで
ピリジン(9.36ミリモル)およびメチルアミン(エタノ
ール中8.03M、9.36ミリモル)を添加した。一夜室温で
撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、シリカゲル(1:9 メタノール:クロ
ロホルム)上で精製した。
(8)塩化メチレン中のビス(N−m−ヒドロキシベン
ジル)環状尿素(0.93ミリモル)の溶液を−20℃でトリ
エチルアミン(1.67ミリモル)で処理した。次に、塩化
メチレン5ml中の1−アラマンチルイソシアネート(1.4
ミリモル)の溶液を滴下添加した。混合物を10分間−20
℃で1時間0℃で、そして一夜室温で撹拌し、冷5%塩
酸、飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。残存物をシリカゲル(2:8 酢酸エ
チル:塩化メチレン)上で精製した。
ジル)環状尿素(0.93ミリモル)の溶液を−20℃でトリ
エチルアミン(1.67ミリモル)で処理した。次に、塩化
メチレン5ml中の1−アラマンチルイソシアネート(1.4
ミリモル)の溶液を滴下添加した。混合物を10分間−20
℃で1時間0℃で、そして一夜室温で撹拌し、冷5%塩
酸、飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。残存物をシリカゲル(2:8 酢酸エ
チル:塩化メチレン)上で精製した。
(9)OsO4(T−BuOH中25%)2滴、アセトン5ml中の
ビス(N−m−アリールオキシベンジル)環状尿素(0.
19ミリモル)およびN−メチルモルホリンN−オキシド
(0.57ミリモル)の混合物中に添加した。混合物を一夜
室温で撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除
去し、残存物をシリカゲル(2:8 メタノール:クロロ
ホルム)上で精製した。
ビス(N−m−アリールオキシベンジル)環状尿素(0.
19ミリモル)およびN−メチルモルホリンN−オキシド
(0.57ミリモル)の混合物中に添加した。混合物を一夜
室温で撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除
去し、残存物をシリカゲル(2:8 メタノール:クロロ
ホルム)上で精製した。
(10)エタノール中4M塩酸(ジオキサン中)とともに適
切な酸を還流することによりエチルエステルを調製し
た。
切な酸を還流することによりエチルエステルを調製し
た。
(11)適切なエチルエステル(0.21ミリモル)および塩
酸ヒドロキシルアミン(1.71ミリモル)の混合物(溶媒
としてメタノール10mlを使用)に、メタノール中水酸化
カリウムの5M溶液(2.1ミリモル)を室温で滴下添加し
た。24時間撹拌した後、メタノールを蒸発させ、固体残
存物を酢酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、これをシ
リカゲル(0.1:3:7 酢酸:メタノール:酢酸エチル)
上で精製した。
酸ヒドロキシルアミン(1.71ミリモル)の混合物(溶媒
としてメタノール10mlを使用)に、メタノール中水酸化
カリウムの5M溶液(2.1ミリモル)を室温で滴下添加し
た。24時間撹拌した後、メタノールを蒸発させ、固体残
存物を酢酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、これをシ
リカゲル(0.1:3:7 酢酸:メタノール:酢酸エチル)
上で精製した。
(12)メタノール(10ml)中のビス(N−m−アリール
オキシベンジル)環状尿素(0.16ミリモル)に、−78℃
で10分間オゾンをバブリングした。室温に加温した後、
ナトリウムボロハイドライド(1.6ミリモル)を添加
し、一夜室温で撹拌した。酢酸でクエンチングすること
により反応の後処理をし、溶媒をロータリーエバポレー
ターで除去し、シリカゲル(0.3:9.7 メタノール:酢
酸エチル)上で精製した。
オキシベンジル)環状尿素(0.16ミリモル)に、−78℃
で10分間オゾンをバブリングした。室温に加温した後、
ナトリウムボロハイドライド(1.6ミリモル)を添加
し、一夜室温で撹拌した。酢酸でクエンチングすること
により反応の後処理をし、溶媒をロータリーエバポレー
ターで除去し、シリカゲル(0.3:9.7 メタノール:酢
酸エチル)上で精製した。
(13)無水メタノール中のビスシアノ化合物の溶液を塩
酸で飽和させ、3時間0℃で放置した後、終了時までTL
Cを行なった。溶媒を蒸発させた後、残存物をエタノー
ル中2Mアンモニア中で可溶化した。室温で1週間撹拌し
た後、溶媒を減圧下に除去し、残存物をシリカゲル(0.
2:1:9 酢酸:メタノール:酢酸エチル)上で精製し、
固体を得た。
酸で飽和させ、3時間0℃で放置した後、終了時までTL
Cを行なった。溶媒を蒸発させた後、残存物をエタノー
ル中2Mアンモニア中で可溶化した。室温で1週間撹拌し
た後、溶媒を減圧下に除去し、残存物をシリカゲル(0.
2:1:9 酢酸:メタノール:酢酸エチル)上で精製し、
固体を得た。
(14)エタノール中ビス(N−p−ヒドロキシベンジ
ル)環状尿素(1.11ミリモル)に、水2ml中NaOH(15.54
ミリモル)を滴下添加した。混合物を1時間80℃に加熱
し、クロロホルム2mlを添加し、更に一夜80℃に加熱し
た。5%冷塩酸で中和することにより反応の後処理を行
ない、飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。残存物をシリカゲル(1.5:8.5
メタノール:クロロホルム)上で精製した。この固体
に、エタノールを添加し、次いで過剰のナトリウムボロ
ハイドライドを添加した。混合物を2時間還流下に加熱
した。酢酸でクエンチングすることにより反応を後処理
し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、シリカ
ゲル(2:8 メタノール:クロロホルム)上で精製し
た。
ル)環状尿素(1.11ミリモル)に、水2ml中NaOH(15.54
ミリモル)を滴下添加した。混合物を1時間80℃に加熱
し、クロロホルム2mlを添加し、更に一夜80℃に加熱し
た。5%冷塩酸で中和することにより反応の後処理を行
ない、飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。残存物をシリカゲル(1.5:8.5
メタノール:クロロホルム)上で精製した。この固体
に、エタノールを添加し、次いで過剰のナトリウムボロ
ハイドライドを添加した。混合物を2時間還流下に加熱
した。酢酸でクエンチングすることにより反応を後処理
し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、シリカ
ゲル(2:8 メタノール:クロロホルム)上で精製し
た。
(15)n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、5ミリモ
ル)を、−78℃でTHF中ビス(N−m−ブロモベンジ
ル)環状尿素(1ミリモル)に滴下添加した。0.5時間
撹拌した後、ホウ酸トリメチル(5ミリモル)を添加し
た。混合物をゆっくり室温に加温し、4時間撹拌した。
5%塩酸を添加して反応混合物を分解し、酢酸エチルで
希釈し、水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。残存物をシリカゲル(0.1:0.5:9.5 酢酸:メタノ
ール:クロロホルム)上で精製した。
ル)を、−78℃でTHF中ビス(N−m−ブロモベンジ
ル)環状尿素(1ミリモル)に滴下添加した。0.5時間
撹拌した後、ホウ酸トリメチル(5ミリモル)を添加し
た。混合物をゆっくり室温に加温し、4時間撹拌した。
5%塩酸を添加して反応混合物を分解し、酢酸エチルで
希釈し、水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。残存物をシリカゲル(0.1:0.5:9.5 酢酸:メタノ
ール:クロロホルム)上で精製した。
(16)必要なアルキル化剤は3段階:1)不整シクロプロ
パン化〔D.A.Evans等、J.Amer.Chem.Soc.1991,113,726
〜728〕、2)リチウムアルミニウムハイドライドによ
る還元、3)CBr4、Ph3Pおよびイミダゾールを用いたブ
ロミドへの変換の工程により調製した。
パン化〔D.A.Evans等、J.Amer.Chem.Soc.1991,113,726
〜728〕、2)リチウムアルミニウムハイドライドによ
る還元、3)CBr4、Ph3Pおよびイミダゾールを用いたブ
ロミドへの変換の工程により調製した。
表2dに列挙した化合物のデータの代表的リストを以下
に示す。
に示す。
実施例12A:MS:525(M+1)。NMR(CD3OD):δ 7.30
−7.10(m,10H),3.96−3.88(m,2H),3.58−3.42(m,4
H),3.37−3.28(m,4H),3.17−3.10(m,2H),3.94−1.
78(m,6H),2.20−2.08(m,2H),1.72−1.10(br m,14
H)。
−7.10(m,10H),3.96−3.88(m,2H),3.58−3.42(m,4
H),3.37−3.28(m,4H),3.17−3.10(m,2H),3.94−1.
78(m,6H),2.20−2.08(m,2H),1.72−1.10(br m,14
H)。
実施例12B:MS:516(M+1,100)。NMR(CD3OD):δ 6.
96−7.72(br m,15H),4.68(d,1H),3.78−3.89(m,1
H),3.43−3.64(m,3H),3.28−3.34(m,2H),3.10−3.
19(m,1H),2.81−3.02(m,6H),2.12−2.26(m,1H),
1.10−1.84(br m,9H)。
96−7.72(br m,15H),4.68(d,1H),3.78−3.89(m,1
H),3.43−3.64(m,3H),3.28−3.34(m,2H),3.10−3.
19(m,1H),2.81−3.02(m,6H),2.12−2.26(m,1H),
1.10−1.84(br m,9H)。
実施例12C:MS:427(M+1,100)。NMR(CDCl3):δ 7.
16−7.36(m,10H),4.82(d,1H),3.88−3.98(m,2H),
3.37−3.69(m,8H),3.04−3.19(m,3H),2.63−2.77
(m,1H),2.08−2.22(m,1H),1.74−1.88(m,2H),1.1
0−1.64(br m,6H)。
16−7.36(m,10H),4.82(d,1H),3.88−3.98(m,2H),
3.37−3.69(m,8H),3.04−3.19(m,3H),2.63−2.77
(m,1H),2.08−2.22(m,1H),1.74−1.88(m,2H),1.1
0−1.64(br m,6H)。
実施例12D:MS:527(M+1,100)。NMR(CDCl3):δ 7.
17−7.38(m,10H),3.99(s,2H),3.45−3.75(m,8H),
3.03−3.14(m,2H),2.89−3.01(m,2H),2.60−2.68
(m,2H),2.12−2.24(m,2H),1.12−1.62(br m,18
H)。
17−7.38(m,10H),3.99(s,2H),3.45−3.75(m,8H),
3.03−3.14(m,2H),2.89−3.01(m,2H),2.60−2.68
(m,2H),2.12−2.24(m,2H),1.12−1.62(br m,18
H)。
実施例12E:MS:481(M+1,100)。NMR(CDCl3):δ 7.
17−7.37(m,10H),3.94−4.13(m,2H),3.61−3.75
(m,2H),3.43−3.61(m,4H),3.05−3.20(m,3H),2.7
3−3.03(m,3H),2.10−2.23(m,1H),1.98−2.08(m,1
H),1.02−1.75(br m,9H),0.82−0.97(m,1H),0.30
−0.47(m,2H),0.02−0.13(m,2H)。
17−7.37(m,10H),3.94−4.13(m,2H),3.61−3.75
(m,2H),3.43−3.61(m,4H),3.05−3.20(m,3H),2.7
3−3.03(m,3H),2.10−2.23(m,1H),1.98−2.08(m,1
H),1.02−1.75(br m,9H),0.82−0.97(m,1H),0.30
−0.47(m,2H),0.02−0.13(m,2H)。
実施例12F:MS:471(M+1,100)。NMR(DMSO−d6):δ
7.06−7.33(m,10H),5.25(s,2H),4.34(t,2H),3.7
1(s,2H),3.44−3.58(m,2H),3.20−3.42(m,6H),2.
96−3.06(m,2H),2.79−2.91(m,2H),1.83−1.97(m,
2H),1.08−1.42(br m,8H)。
7.06−7.33(m,10H),5.25(s,2H),4.34(t,2H),3.7
1(s,2H),3.44−3.58(m,2H),3.20−3.42(m,6H),2.
96−3.06(m,2H),2.79−2.91(m,2H),1.83−1.97(m,
2H),1.08−1.42(br m,8H)。
実施例12G:FABMS:555(M+1,100)。NMR(DMSO−
d6):δ 8.41(s,4H),7.06−7.33(m,10H),3.71(s,
2H),3.33−3.50(m,5H),3.00−3.09(m,2H),2.75−
2.88(m,2H),2.11−2.21(m,2H),2.03−2.11(m,3
H),1.90−2.03(m,2H),1.02−1.54(br m,10H)。
d6):δ 8.41(s,4H),7.06−7.33(m,10H),3.71(s,
2H),3.33−3.50(m,5H),3.00−3.09(m,2H),2.75−
2.88(m,2H),2.11−2.21(m,2H),2.03−2.11(m,3
H),1.90−2.03(m,2H),1.02−1.54(br m,10H)。
実施例12H:MS:583(M+1,100)。NMR(CDCl3):δ 7.
12−7.35(m,10H),3.98(s,2H),3.61(s,6H),3.60−
3.74(m,2H),3.45−3.58(m,2H),3.03−3.13(m,2
H),2.84−3.03(m,4H),2.07−2.28(m,6H),1.08−1.
81(br m,12H)。
12−7.35(m,10H),3.98(s,2H),3.61(s,6H),3.60−
3.74(m,2H),3.45−3.58(m,2H),3.03−3.13(m,2
H),2.84−3.03(m,4H),2.07−2.28(m,6H),1.08−1.
81(br m,12H)。
実施例12I:MS:555(M−CH2+1,100)。NMR(CDCl3):
δ 7.12−7.34(m,10H),3.98(s,2H),3.62(s,3H),
3.45−3.76(m,6H),3.04−3.13(m,2H),2.85−2.99
(m,3H),2.79(s,1H),2.10−2.28(m,4H),1.08−1.6
4(br m,12H)。
δ 7.12−7.34(m,10H),3.98(s,2H),3.62(s,3H),
3.45−3.76(m,6H),3.04−3.13(m,2H),2.85−2.99
(m,3H),2.79(s,1H),2.10−2.28(m,4H),1.08−1.6
4(br m,12H)。
実施例12J:MS:759(M+1,100)。633(M−I+1,3
3),507(M−2I+1,17)。NMR(CDCl3):δ 7.00−7.
64(br m,18H),4.77(d,2H),3.70(s,2H),3.49−3.5
7(m,2H),2.99−3.12(m,4H),2.81−2.93(m,2H),2.
29(s,2H)。
3),507(M−2I+1,17)。NMR(CDCl3):δ 7.00−7.
64(br m,18H),4.77(d,2H),3.70(s,2H),3.49−3.5
7(m,2H),2.99−3.12(m,4H),2.81−2.93(m,2H),2.
29(s,2H)。
実施例12K:MS:583(M+1,100)。NMR(CDCl3):δ 7.
15−7.35(m,10H),3.98(s,2H),3.44−3.74(m,8H),
3.02−3.22(m,2H),2.88−3.02(m,2H),2.02−2.20
(m,2H),0.94−1.92(br m,28H)。
15−7.35(m,10H),3.98(s,2H),3.44−3.74(m,8H),
3.02−3.22(m,2H),2.88−3.02(m,2H),2.02−2.20
(m,2H),0.94−1.92(br m,28H)。
実施例12L:MS:495(M+1,100)。NMR(CDCl3):δ 7.
31(m,10H),4.22(m,4H),3.76−4.05(m,6H),3.60
(m,2H),3.03−3.37(m,6H),1.89(m,2H),0.95(m,2
H),0.80(m,2H),0.45(m,2H),0.30(m,2H)。
31(m,10H),4.22(m,4H),3.76−4.05(m,6H),3.60
(m,2H),3.03−3.37(m,6H),1.89(m,2H),0.95(m,2
H),0.80(m,2H),0.45(m,2H),0.30(m,2H)。
実施例12M:MS:501(M+1,100)。NMR(CDCl3):δ 7.
05−7.38(m,15H),4.84(dd,1H),4.04(m,1H),3.93
(m,1H),3.49−3.75(m,3H),3.05(m,6H),1.74(m,2
H),0.70−0.98(m,2H),0.40(m,1H),0.28(m,1H)。
05−7.38(m,15H),4.84(dd,1H),4.04(m,1H),3.93
(m,1H),3.49−3.75(m,3H),3.05(m,6H),1.74(m,2
H),0.70−0.98(m,2H),0.40(m,1H),0.28(m,1H)。
実施例12N:MS:411(M+1,100)。NMR(CDCl3):δ 7.
25(m,10H),4.72(br 1H),3.95(m,5H),3.53(m,2
H),3.11(m,6H),2.94(t,1H),2.76(m,1H),0.84
(m,2H),0.39(m,1H),0.24(m,1H)。
25(m,10H),4.72(br 1H),3.95(m,5H),3.53(m,2
H),3.11(m,6H),2.94(t,1H),2.76(m,1H),0.84
(m,2H),0.39(m,1H),0.24(m,1H)。
実施例12o:MS:441(M+1,100)。NMR(CDCl3):δ 7.
17−7.36(m,10H),4.70(d,1H),3.90−4.01(m,2H),
3.53−3.68(m,4H),3.37−3.45(m,1H),3.04−3.20
(m,3H),2.78−3.03(m,1H),2.68−2.77(m,1H),2.0
9−2.24(m,1H),1.10−1.95(br m,12H)。
17−7.36(m,10H),4.70(d,1H),3.90−4.01(m,2H),
3.53−3.68(m,4H),3.37−3.45(m,1H),3.04−3.20
(m,3H),2.78−3.03(m,1H),2.68−2.77(m,1H),2.0
9−2.24(m,1H),1.10−1.95(br m,12H)。
実施例12P:MS:555(M+1,100)。NMR(CDCl3):δ 7.
13−7.37(m,10H),3.98(s,2H),3.44−3.77(m,10
H),3.03−3.14(m,2H),2.80−3.01(m,4H),2.06−2.
21(m,2H),1.00−1.75(br m,20H)。
13−7.37(m,10H),3.98(s,2H),3.44−3.77(m,10
H),3.03−3.14(m,2H),2.80−3.01(m,4H),2.06−2.
21(m,2H),1.00−1.75(br m,20H)。
実施例12Q:m.p.185.7℃。FABMS:655(M+1,100),613
(M−HNCNH+1,80)。NMR(DMSO−d6):δ 8.99(br
s,8H),6.87−7.62(br m,18H),5.08−5.35(m,2H),
4.44−4.62(m,2H),3.41−3.61(m,4H),2.96−3.18
(m,4H),2.64−2.81(m,2H)。参考文献:K.Takagi,Che
mistry Letters(1985),pp.1307−1308。
(M−HNCNH+1,80)。NMR(DMSO−d6):δ 8.99(br
s,8H),6.87−7.62(br m,18H),5.08−5.35(m,2H),
4.44−4.62(m,2H),3.41−3.61(m,4H),2.96−3.18
(m,4H),2.64−2.81(m,2H)。参考文献:K.Takagi,Che
mistry Letters(1985),pp.1307−1308。
実施例12R:m.p.169.3℃。MS:599(M+1,100)。NMR(C
DCl3):δ 6.90−7.40(m,18H),4.88(d,2H),3.63
(s,2H),3.49−3.58(m,2H),2.91−3.12(m,6H),2.4
2(s,6H),2.22(s,2H)。
DCl3):δ 6.90−7.40(m,18H),4.88(d,2H),3.63
(s,2H),3.49−3.58(m,2H),2.91−3.12(m,6H),2.4
2(s,6H),2.22(s,2H)。
実施例12S:MS:663(M+1)。680(M+NH3+1)。NM
R(CDCl3):δ 6.93−7.83(br m,18H),4.78(d,2
H),3.71(s,2H),3.53−3.59(m,2H),3.19(d,2H),
3.00−3.14(m,4H),2.98(s,6H),2.75−2.83(m,2
H)。
R(CDCl3):δ 6.93−7.83(br m,18H),4.78(d,2
H),3.71(s,2H),3.53−3.59(m,2H),3.19(d,2H),
3.00−3.14(m,4H),2.98(s,6H),2.75−2.83(m,2
H)。
実施例12T:MS:415(M+1)。NMR(アセトン−d6):
δ 7.15−7.30(m,10H),5.29(s,1H),4.41(s,1H),
4.25(s,1H),3.81−4.05(m,3H),3.63−3.78(m,2
H),3.56−3.63(m,2H),3.37−3.47(m,5H),3.05−3.
25(m,3H),2.79−2.94(m,1H),2.20(br s,1H)。
δ 7.15−7.30(m,10H),5.29(s,1H),4.41(s,1H),
4.25(s,1H),3.81−4.05(m,3H),3.63−3.78(m,2
H),3.56−3.63(m,2H),3.37−3.47(m,5H),3.05−3.
25(m,3H),2.79−2.94(m,1H),2.20(br s,1H)。
実施例12U:MS:503(M+1)。NMR(アセトン−d6):
δ 7.15−7.28(m,10H),4.29(s,1H),3.95−4.07(m,
4H),3.49−3.66(m,8H),3.35−3.49(m,8H),3.14−
3.22(m,2H),3.02−3.09(m,2H),2.08−2.21(m,3
H)。
δ 7.15−7.28(m,10H),4.29(s,1H),3.95−4.07(m,
4H),3.49−3.66(m,8H),3.35−3.49(m,8H),3.14−
3.22(m,2H),3.02−3.09(m,2H),2.08−2.21(m,3
H)。
実施例12V:MS:569(M+1)。NMR(CDCl3):δ 7.14
−7.34(m,10H),3.90−4.03(m,4H),3.42−3.74(m,8
H),3.03−3.14(m,2H),2.86−3.01(m,2H),2.68−2.
86(m,2H),2.05−2.23(m,2H),2.01(s,3H),0.98−
1.75(br m,15H)。
−7.34(m,10H),3.90−4.03(m,4H),3.42−3.74(m,8
H),3.03−3.14(m,2H),2.86−3.01(m,2H),2.68−2.
86(m,2H),2.05−2.23(m,2H),2.01(s,3H),0.98−
1.75(br m,15H)。
実施例12W:MS:641(M+1),584(M−CONHCH2+1),
527(M−2CONHCH2+1)。NMR(CDCl3):δ 7.10−7.
35(m,10H),4.77(br s,2H),3.89−4.12(m,6H),3.6
0−3.80(m,2H),3.35−3.47(m,2H),3.04−3.16(m,2
H),2.87−3.01(m,2H),2.78(d,6H),2.01−2.16(m,
2H),0.98−1.80(br m,18H)。
527(M−2CONHCH2+1)。NMR(CDCl3):δ 7.10−7.
35(m,10H),4.77(br s,2H),3.89−4.12(m,6H),3.6
0−3.80(m,2H),3.35−3.47(m,2H),3.04−3.16(m,2
H),2.87−3.01(m,2H),2.78(d,6H),2.01−2.16(m,
2H),0.98−1.80(br m,18H)。
実施例12X:MS:626(M+1),569(M−CONHCH2+
1)。NMR(CDCl3):δ 7.09−7.35(m,10H),4.79(b
r s,1H),3.82−4.14(m,6H),3.38−3.81(m,4H),3.0
1−3.22(m,2H),2.83−3.01(m,2H),2.79(d,3H),2.
04−2.20(m,2H),2.01(s,3H),0.96−1.84(br m,18
H)。
1)。NMR(CDCl3):δ 7.09−7.35(m,10H),4.79(b
r s,1H),3.82−4.14(m,6H),3.38−3.81(m,4H),3.0
1−3.22(m,2H),2.83−3.01(m,2H),2.79(d,3H),2.
04−2.20(m,2H),2.01(s,3H),0.96−1.84(br m,18
H)。
実施例12Y:MS:584(M+1),527(M−CONHCH2+
1)。NMR(CDCl3):δ 7.11−7.41(m,10H),4.81(b
r s,1H),3.87−4.10(m,4H),3.41−3.76(m,6H),3.0
2−3.16(m,2H),2.81−3.02(m,2H),2.78(d,3H),2.
00−2.21(m,2H),1.79(br s,1H),0.95−1.63(br m,
18H)。
1)。NMR(CDCl3):δ 7.11−7.41(m,10H),4.81(b
r s,1H),3.87−4.10(m,4H),3.41−3.76(m,6H),3.0
2−3.16(m,2H),2.81−3.02(m,2H),2.78(d,3H),2.
00−2.21(m,2H),1.79(br s,1H),0.95−1.63(br m,
18H)。
実施例12Z:MS:425(M+1,100)。
実施例13A:MS:439(M+1,100)。
実施例13B:MS:481(M+1,100)。
実施例13C:MS:635(M+1,100)652(M+NH4)。
実施例13D:MS:491(M+1,100),NMR(CDCl3):δ 7.2
4(m,10H),5.68(m,2H),4.90(m,4H),3.98(s,2H),
3.66(m,2H),3.50(m,2H),3.04(m,4H),2.19(m,2
H),1.95(m,4H),1.22(m,8H)。
4(m,10H),5.68(m,2H),4.90(m,4H),3.98(s,2H),
3.66(m,2H),3.50(m,2H),3.04(m,4H),2.19(m,2
H),1.95(m,4H),1.22(m,8H)。
実施例13E:MS:523(M+1,100)。NMR(CDCl3):δ 7.
19(m,10H),3.98(s,2H),3.66(m,2H),3.53(m,2
H),3.23(s,2H),3.14−2.66(m,8H),2.40(m,2H),
2.21(m,2H),1.55−1.23(m,12H)。
19(m,10H),3.98(s,2H),3.66(m,2H),3.53(m,2
H),3.23(s,2H),3.14−2.66(m,8H),2.40(m,2H),
2.21(m,2H),1.55−1.23(m,12H)。
実施例13F:MS:811(M+1,100)。NMR(CDCl3):δ 7.
22(m,10H),4.00(m,4H),3.77(dd,2H),3.56(m,6
H),3.13(m,4H),2.93(m,2H),2.23(m,2H),2.00
(m,2H),1.65(m,2H),1.50−1.23(m,8H)。
22(m,10H),4.00(m,4H),3.77(dd,2H),3.56(m,6
H),3.13(m,4H),2.93(m,2H),2.23(m,2H),2.00
(m,2H),1.65(m,2H),1.50−1.23(m,8H)。
実施例13G:MS:685(M+1,100)。NMR(CDCl3):δ 7.
22(m,10H),4.01(m,2H),3.72−3.26(m,12H),3.14
(d,2H),2.96−2.70(m,6H),2.36(m,2H),1.43−1.1
8(m,8H)。
22(m,10H),4.01(m,2H),3.72−3.26(m,12H),3.14
(d,2H),2.96−2.70(m,6H),2.36(m,2H),1.43−1.1
8(m,8H)。
実施例13H:MS:499(M+1,100)。NMR(CDCl3):δ 7.
23(m,10H),3.99(s,2H),3.54(m,8H),3.12(m,2
H),2.94(m,4H),2.22(m,2H),1.47−1.20(m,12
H)。
23(m,10H),3.99(s,2H),3.54(m,8H),3.12(m,2
H),2.94(m,4H),2.22(m,2H),1.47−1.20(m,12
H)。
実施例13I:MS:559(M+1,100)。NMR(CDCl3/CD3O
D):δ 7.02(m,10H),3.79(s,2H),3.69(s,2H),3.
28(m,6H),3.13(m,4H),2.86(m,2H),2.67(m,2H),
1.95(m,2H),1.09−0.90(m,12H)。
D):δ 7.02(m,10H),3.79(s,2H),3.69(s,2H),3.
28(m,6H),3.13(m,4H),2.86(m,2H),2.67(m,2H),
1.95(m,2H),1.09−0.90(m,12H)。
実施例13J:MS:435(M+1,100)。NMR(CDCl3):δ 7.
26(m,10H),4.15(m,1H),3.86(m,1H),3.76(m,1
H),3.64(m,1H),3.53(m,2H),3.23−2.97(m,4H),
2.78(m,2H),2.16(d,1H),1.92(m,1H),1.18(m,1
H),0.88(m,1H),0.58(m,2H),0.46(m,2H),0.29
(d,1H),0.07(d,1H)。
26(m,10H),4.15(m,1H),3.86(m,1H),3.76(m,1
H),3.64(m,1H),3.53(m,2H),3.23−2.97(m,4H),
2.78(m,2H),2.16(d,1H),1.92(m,1H),1.18(m,1
H),0.88(m,1H),0.58(m,2H),0.46(m,2H),0.29
(d,1H),0.07(d,1H)。
実施例13K:MS:407(M+1,100)。NMR(CDCl3):δ 7.
23(m,10H),6.05(m,1H),5.67(m,1H),5.25(m,2
H),5.05(dd,2H),4.17(m,2H),3.96(m,1H),3.83
(m,1H),3.65(m,1H),3.55(m,1H),3.12−2.79(m,5
H),2.59(br s,1H),2.35(d,1H)。
23(m,10H),6.05(m,1H),5.67(m,1H),5.25(m,2
H),5.05(dd,2H),4.17(m,2H),3.96(m,1H),3.83
(m,1H),3.65(m,1H),3.55(m,1H),3.12−2.79(m,5
H),2.59(br s,1H),2.35(d,1H)。
実施例13L:MS:507(M+1,100)。NMR(CDCl3):δ 7.
28(m,18H),6.91(d,2H),4.10(d,2H),3.92(d,1
H),3.58(m,4H),3.18−2.63(m,5H)。
28(m,18H),6.91(d,2H),4.10(d,2H),3.92(d,1
H),3.58(m,4H),3.18−2.63(m,5H)。
実施例13M:MS:567(M+1,100)。NMR(CDCl3):δ 7.
46−6.95(m,18H),4.90(dd,2H),4.67(br d,4H),3.
84(d,1H),3.53(m,4H),3.09−2.75(m,5H),2.44
(d,1H)。
46−6.95(m,18H),4.90(dd,2H),4.67(br d,4H),3.
84(d,1H),3.53(m,4H),3.09−2.75(m,5H),2.44
(d,1H)。
実施例13N:MS:407(M+1,100)。NMR(CDCl3):δ 7.
24(m,10H),5.55(m,2H),5.14(m,4H),4.07(dd,2
H),3.74(m,2H),3.27(m,2H),3.12−2.84(m,6H),
2.09(s,2H)。
24(m,10H),5.55(m,2H),5.14(m,4H),4.07(dd,2
H),3.74(m,2H),3.27(m,2H),3.12−2.84(m,6H),
2.09(s,2H)。
実施例13o:MS:435(M+1,100)。NMR(CDCl3):δ 7.
26(m,10H),3.85(s,2H),3.41(m,4H),3.01(ddd,4
H),2.28(dd,2H),2.19(s,2H),0.93(m,2H),0.50
(m,2H),0.16(m,2H)。
26(m,10H),3.85(s,2H),3.41(m,4H),3.01(ddd,4
H),2.28(dd,2H),2.19(s,2H),0.93(m,2H),0.50
(m,2H),0.16(m,2H)。
実施例13P:MS:327(M+1,100)。NMR(CDCl3):δ 7.
28(m,10H),4.25(m,2H),3.35(m,6H),2.81(m,2
H),2.65(m,2H)。
28(m,10H),4.25(m,2H),3.35(m,6H),2.81(m,2
H),2.65(m,2H)。
実施例13Q:MS:507(M+1,100)。NMR(CDCl3):δ 7.
24(m,20H),4.74(d,2H),3.55(m,4H),3.20(m,2
H),2.96(m,2H),2.77(m,2H)。
24(m,20H),4.74(d,2H),3.55(m,4H),3.20(m,2
H),2.96(m,2H),2.77(m,2H)。
実施例13R:MS:439(M+1,100)。NMR(CDCl3):δ 7.
26(m,10H),3.75(s,2H),3.62(m,2H),3.20(m,2
H),3.08(m,2H),2.84(m,2H),2.38(m,2H),1.38−
1.23(m,8H),0.90(m,6H)。
26(m,10H),3.75(s,2H),3.62(m,2H),3.20(m,2
H),3.08(m,2H),2.84(m,2H),2.38(m,2H),1.38−
1.23(m,8H),0.90(m,6H)。
実施例13S:MS:567(M+1,100)。NMR(CDCl3):δ 7.
34−7.07(m,18H),4.68(m,6H),3.57(m,4H),3.17
(m,2H),2.96(m,2H),2.79(m,2H)。
34−7.07(m,18H),4.68(m,6H),3.57(m,4H),3.17
(m,2H),2.96(m,2H),2.79(m,2H)。
実施例13T:MS:617(M+H,100%)。NMR(CDCl3,300MH
z):δ 7.3(m,10H),6.7(m,4H),6.35(m,2H),4.75
(d,2H),3.5(s,4H),3.3(m,4H),3.0(m,6H),2.7
(m,4H),1.9(m,4H)。
z):δ 7.3(m,10H),6.7(m,4H),6.35(m,2H),4.75
(d,2H),3.5(s,4H),3.3(m,4H),3.0(m,6H),2.7
(m,4H),1.9(m,4H)。
実施例13U:m.p.264−266℃;MS:609(M+H,100%)。NM
R(CDCl3,300MHz):δ 8.6(d,2H),7.95(d,2H),7.8
(d,2H),7.6(d,2H),7.3(m,14H),5.1(d,2H),3.7
(m,4H),3.2(m,6H)。
R(CDCl3,300MHz):δ 8.6(d,2H),7.95(d,2H),7.8
(d,2H),7.6(d,2H),7.3(m,14H),5.1(d,2H),3.7
(m,4H),3.2(m,6H)。
実施例13V:MS:521(M+H,100%)。NMR(CDCl3,300MH
z):δ 8.8(s,2H),7.2(m,12H),4.15(s,2H),3.8
(t,2H),3.6(m,4H),2.9(m,4H)。
z):δ 8.8(s,2H),7.2(m,12H),4.15(s,2H),3.8
(t,2H),3.6(m,4H),2.9(m,4H)。
実施例13W:m.p.182−184℃;MS:687(M+H,100%)。NM
R(CDCl3,300MHz):δ 7.2(m,10H),6.95(d,2H),6.
2(d,2H),4.9(d,2H),4.15(d,2H),3.9(bs,2H),3.
7(d,2H),3.0(m,6H),1.45(s,18H)。
R(CDCl3,300MHz):δ 7.2(m,10H),6.95(d,2H),6.
2(d,2H),4.9(d,2H),4.15(d,2H),3.9(bs,2H),3.
7(d,2H),3.0(m,6H),1.45(s,18H)。
実施例13X:MS:547(M+H,100%);NMR(CDCl3,300MH
z):δ 7.2(m,10H),6.2(d,2H),6.0(d,2H),4.8
(d,2H),4.5(bs,2H),3.8(s,2H),3.5(d,2H),3.1
(m,6H)。
z):δ 7.2(m,10H),6.2(d,2H),6.0(d,2H),4.8
(d,2H),4.5(bs,2H),3.8(s,2H),3.5(d,2H),3.1
(m,6H)。
実施例13Y:MS:507(M+1,100%);NMR(CDCl3,300MH
z):δ 7.0−7.4(m,20H),4.7−4.8(d,2H),4.5(m,
2H),3.45(m,4H),3.1(m,4H),2.9(m,2H)。
z):δ 7.0−7.4(m,20H),4.7−4.8(d,2H),4.5(m,
2H),3.45(m,4H),3.1(m,4H),2.9(m,2H)。
実施例13Z:MS:577((M+H)+,100%);594(M+N
H4)+,80%);NMR(CDCl3):δ 8.08(s,1H),7.48(d
d,1H,J=8.4,1.9Hz),7.25−7.38(m,3H),7.19(d,1H,
J=8.4Hz),7.00−7.03(m,2H),3.96(ABq,2H),3.73
(d,1H,J=1.1Hz),3.50(dd,1H,J=11.4,1.1Hz),3.23
(br s,1H),2.98(ABx,2H)。
H4)+,80%);NMR(CDCl3):δ 8.08(s,1H),7.48(d
d,1H,J=8.4,1.9Hz),7.25−7.38(m,3H),7.19(d,1H,
J=8.4Hz),7.00−7.03(m,2H),3.96(ABq,2H),3.73
(d,1H,J=1.1Hz),3.50(dd,1H,J=11.4,1.1Hz),3.23
(br s,1H),2.98(ABx,2H)。
実施例14A:NMR(CDCl3):δ 8.27(dd,1H,J=4.9,2.0H
z),7.66(dd,1H,J=7.5,2.0Hz),7.14−7.27(m,4H),
6.68(dd,2H,J=7.5,3.6Hz),4.16(d,1H,J=0.8Hz),
3.90(ABq,2H),3.72(dd,1H,J=11.3,1.1Hz),3.14(b
r,s,1H),2.87(ABx,2H)。
z),7.66(dd,1H,J=7.5,2.0Hz),7.14−7.27(m,4H),
6.68(dd,2H,J=7.5,3.6Hz),4.16(d,1H,J=0.8Hz),
3.90(ABq,2H),3.72(dd,1H,J=11.3,1.1Hz),3.14(b
r,s,1H),2.87(ABx,2H)。
実施例14B:MS:685((M+H)+,100%)。NMR(CDC
l3):δ 8.34(dd,1H,J=4.8,1.9Hz),7.16−7.37(m,
4H),6.93(dd,1H,J=7.6,4.8Hz),6.87(dd,2H,J=7.
5,1.7Hz),4.14(s,1H),3.90(ABq,2H),3.68(td,1H,
J=6.3,0.7Hz),2.99(d,2H,J=6.3Hz),2.43(br,s,1
H)。
l3):δ 8.34(dd,1H,J=4.8,1.9Hz),7.16−7.37(m,
4H),6.93(dd,1H,J=7.6,4.8Hz),6.87(dd,2H,J=7.
5,1.7Hz),4.14(s,1H),3.90(ABq,2H),3.68(td,1H,
J=6.3,0.7Hz),2.99(d,2H,J=6.3Hz),2.43(br,s,1
H)。
実施例14C:MS:541((M+H)+,100%)。NMR(CD3O
D):δ 7.53(dd,1H,J=9.5,2.6Hz),7.15−7.26(m,3
H),7.06(d,1H,J=2.6Hz),6.96−6.99(m,2H),6.42
(d,1H,J=9.5Hz),3.80(s,1H),3.71(ABq,2H),3.62
(dd,1H,J=11.7,0.7Hz),2.92(ABx,2H)。
D):δ 7.53(dd,1H,J=9.5,2.6Hz),7.15−7.26(m,3
H),7.06(d,1H,J=2.6Hz),6.96−6.99(m,2H),6.42
(d,1H,J=9.5Hz),3.80(s,1H),3.71(ABq,2H),3.62
(dd,1H,J=11.7,0.7Hz),2.92(ABx,2H)。
実施例14D:MS:458(M+H+,100%)。
実施例14E:MS:543(M+H+,100%)。NMR(CDCl3):δ
7.4−7.1(m,5H),4.42(d,J=17.5Hz,1H),4.10(s,1
H),3.83(d,J=10.6Hz),3.2−3.0(m,2H),2.82(d,J
=17.6Hz,1H),2.36(s,1H),2.14(m,2H),1.5−1.2
(m,6H),0.85(t,J=7.0Hz,3H)。
7.4−7.1(m,5H),4.42(d,J=17.5Hz,1H),4.10(s,1
H),3.83(d,J=10.6Hz),3.2−3.0(m,2H),2.82(d,J
=17.6Hz,1H),2.36(s,1H),2.14(m,2H),1.5−1.2
(m,6H),0.85(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例14F:MS:739.5(M+H+)。NMR(CDCl3):δ 7.4
−7.0(m,15H),3.90(s,1H),3.3−3.1(m,2H),3.04
(m,2H),2.43(dd,J=14.7,5.7Hz,1H),2.17(s,1H),
1.824(m,1H),1.26(t,J=6.0Hz,1H),1.02(dd,J=9.
0,5.1Hz,1H)。
−7.0(m,15H),3.90(s,1H),3.3−3.1(m,2H),3.04
(m,2H),2.43(dd,J=14.7,5.7Hz,1H),2.17(s,1H),
1.824(m,1H),1.26(t,J=6.0Hz,1H),1.02(dd,J=9.
0,5.1Hz,1H)。
実施例14G:MS:479(M+H+,100%)。NMR(CDCl3):δ
7.24(bs,5H),7.15−6.9(m,3H),6.72(d,J=7.5Hz,
2H),4.15(s,1H),4.06(d,J=10.5Hz,1H),3.5−3.2
(m,2H),2.98(s,1H)。
7.24(bs,5H),7.15−6.9(m,3H),6.72(d,J=7.5Hz,
2H),4.15(s,1H),4.06(d,J=10.5Hz,1H),3.5−3.2
(m,2H),2.98(s,1H)。
実施例14H:MS:587(M+H+,100%)。NMR(CDCl3):δ
7.4−6.9(m,10H),3.92(s,1H),3.8−3.6(m,2H),
3.03(m,2H),2.50(bs,1H),2.19(dd,J=14.3,7.0Hz,
1H),1.57(m,1H),1.0−0.7(m,2H)。
7.4−6.9(m,10H),3.92(s,1H),3.8−3.6(m,2H),
3.03(m,2H),2.50(bs,1H),2.19(dd,J=14.3,7.0Hz,
1H),1.57(m,1H),1.0−0.7(m,2H)。
実施例14I:MS:457(M+H+,100%),474(M+NH4 +,15
%)。NMR(CDCl3):δ 7.4−6.9(m,15H),4.69(d,J
=6.2Hz,1H),3.95(m,2H),3.77(m,2H),3.37(m,1
H),3.25−3.0(m,3H),2.15(b,1H),1.61(m,2H),1.
24(m,1H),1.0−0.7(m,2H)。
%)。NMR(CDCl3):δ 7.4−6.9(m,15H),4.69(d,J
=6.2Hz,1H),3.95(m,2H),3.77(m,2H),3.37(m,1
H),3.25−3.0(m,3H),2.15(b,1H),1.61(m,2H),1.
24(m,1H),1.0−0.7(m,2H)。
実施例14J:NMR(CDCl3):δ 7.42(d,2H,J=7.3Hz),
7.22−7.38(m,6H),7.11(d,2H,J=6.6Hz),6.54(s,1
H),6.35(s,1H),5.31(s,2H),3.84(ABq,2H),3.72
(s,1H),3.49(d,1H,J=10.4Hz),2.90−3.01(m,2
H),2.39(s,3H)。
7.22−7.38(m,6H),7.11(d,2H,J=6.6Hz),6.54(s,1
H),6.35(s,1H),5.31(s,2H),3.84(ABq,2H),3.72
(s,1H),3.49(d,1H,J=10.4Hz),2.90−3.01(m,2
H),2.39(s,3H)。
実施例14K:NMR((CD3)2SO):δ 7.00−7.33(m,7
H),3.61(s,1H),3.55(ABq,2H),3.45(d,1H,J=11.0
Hz),2.95(ABx,2H),2.09(s,3H)。
H),3.61(s,1H),3.55(ABq,2H),3.45(d,1H,J=11.0
Hz),2.95(ABx,2H),2.09(s,3H)。
下記に示す実施例の構造は表2eに示す。
ケタールの形成:トリアセトニド(XXVI a)の調製: リチウムボロハイドライド(1.2g,56.2ミリモル)を1
0分間かけて0℃でメタノール(250ml)中のL−マンノ
ニック−g−ラクトン(5g,28.1ミリモル)の懸濁液に
4回に分けて添加した。アイスバスを取り外し、反応液
を30分間室温で撹拌した。2N塩酸を0℃で添加すること
によりクエンチングした。溶媒を蒸発させ、残存物をア
セトン(75ml)中に溶解し、これに、4回に分けて、2,
2−ジメチルプロパン(20ml,168.6ミリモル)およびカ
ンファースルホン酸(20g,84.3ミリモル)を添加した。
反応液は数分間透明になり、次に沈殿が形成した。反応
液を14時間室温で撹拌した。次に溶媒の用量を減圧下で
2/3とし、酢酸エチルに注ぎ込み、飽和重炭酸ナトリウ
ムで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮した。
固体残存物をヘキサン中に溶解し、シリカゲルバッドを
通して濾過した。濾液を濃縮して黄色固体としてトリア
セトニド(XXVI a)(7.1g,80%)を得た。融点72〜74
℃。
0分間かけて0℃でメタノール(250ml)中のL−マンノ
ニック−g−ラクトン(5g,28.1ミリモル)の懸濁液に
4回に分けて添加した。アイスバスを取り外し、反応液
を30分間室温で撹拌した。2N塩酸を0℃で添加すること
によりクエンチングした。溶媒を蒸発させ、残存物をア
セトン(75ml)中に溶解し、これに、4回に分けて、2,
2−ジメチルプロパン(20ml,168.6ミリモル)およびカ
ンファースルホン酸(20g,84.3ミリモル)を添加した。
反応液は数分間透明になり、次に沈殿が形成した。反応
液を14時間室温で撹拌した。次に溶媒の用量を減圧下で
2/3とし、酢酸エチルに注ぎ込み、飽和重炭酸ナトリウ
ムで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮した。
固体残存物をヘキサン中に溶解し、シリカゲルバッドを
通して濾過した。濾液を濃縮して黄色固体としてトリア
セトニド(XXVI a)(7.1g,80%)を得た。融点72〜74
℃。
MS:303(M+H,100%);NMR(CDCl3,300MHz):δ 4.
25(m,2H),4.15(m,2H),4.05(m,4H),1.5(s,6H),
1.45(s,6H),1.4(s,6H)。
25(m,2H),4.15(m,2H),4.05(m,4H),1.5(s,6H),
1.45(s,6H),1.4(s,6H)。
選択的アセトニド脱保護:テトラオール(XXVI b)の調
製 70%AcOH(200ml)中の化合物(XXVI a)(14g)を2
時間45℃で撹拌した。バス温度45℃で溶媒を減圧下に除
去した。残存物をエーテルから再結晶させた。母液を濃
縮し、クロマトグラフィー(シリカ、塩化メチレン中10
%メタノール)に付し、白色固体として所望の生成物
(8.2g,80%)を得た。融点91〜93℃。
製 70%AcOH(200ml)中の化合物(XXVI a)(14g)を2
時間45℃で撹拌した。バス温度45℃で溶媒を減圧下に除
去した。残存物をエーテルから再結晶させた。母液を濃
縮し、クロマトグラフィー(シリカ、塩化メチレン中10
%メタノール)に付し、白色固体として所望の生成物
(8.2g,80%)を得た。融点91〜93℃。
〔a〕D=−26.40(c=3,H2O);MS:240(M+NH4,1
00%);NMR(CDCl3,300MHz):δ 3.95(m,6H),3.75
(m,4H),2.5(bs,2H),1.4(s,6H)。
00%);NMR(CDCl3,300MHz):δ 3.95(m,6H),3.75
(m,4H),2.5(bs,2H),1.4(s,6H)。
エポキシド形成:ジエポキシド(XXVI c)の調製 ピリジン(5ml)中の化合物(XXVI b)(1g,4.5ミリ
モル)の溶液を−20℃に冷却し、p−トルエンスルホニ
ルクロリド(1.89g,10ミリモル)で処理した。20分間−
20℃で、20分間0℃で、そして20分間23℃で撹拌を継続
した。次に反応液を塩化メチレンで希釈し、2N塩酸およ
び重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機抽出液を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濃縮した。次に粗生成物メタノー
ル(14ml)中に溶解し、0℃に冷却した。次に、炭酸カ
リウム(3.11g,22ミリモル)を添加し、反応液を30分間
室温で撹拌した。メタノールを分離(蒸発乾固させな
い。エポキシドは揮発性である)除去し、粗生成物を水
で洗浄し、エーテルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、濃縮した。シリカ上で化合物を精製し、
30〜60%エーテル/石油エーテルで溶離させて、油状物
としてジエポキシド(0.63g,75%)を得た。
モル)の溶液を−20℃に冷却し、p−トルエンスルホニ
ルクロリド(1.89g,10ミリモル)で処理した。20分間−
20℃で、20分間0℃で、そして20分間23℃で撹拌を継続
した。次に反応液を塩化メチレンで希釈し、2N塩酸およ
び重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機抽出液を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濃縮した。次に粗生成物メタノー
ル(14ml)中に溶解し、0℃に冷却した。次に、炭酸カ
リウム(3.11g,22ミリモル)を添加し、反応液を30分間
室温で撹拌した。メタノールを分離(蒸発乾固させな
い。エポキシドは揮発性である)除去し、粗生成物を水
で洗浄し、エーテルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、濃縮した。シリカ上で化合物を精製し、
30〜60%エーテル/石油エーテルで溶離させて、油状物
としてジエポキシド(0.63g,75%)を得た。
NMR(CDCl3,300MHz):δ 3.81(m,2H),3.10(m,2
H),2.80(t,2H),2.68(m,2H),1.40(s,6H,CH3)。
H),2.80(t,2H),2.68(m,2H),1.40(s,6H,CH3)。
エポキシドの開環:ジオール(XXVI d)の調製 −20℃で無水THF(5ml)中の臭化銅−ジメチルスルフ
ィド複合体(1.8g,8.7ミリモル)の懸濁液に、ベンジル
マグネシウムクロリド(THF中2M,8.5ml,17ミリモル)を
添加した。反応液を30分間−20℃で、そして1時間0℃
で撹拌した。THF(5ml)中の化合物(XXVI c)(0.54g,
3ミリモル)を添加し、反応液を1時間0℃で撹拌し
た。過剰の試薬を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチ
ングし、室温に戻した。次に内容物を水および塩水で洗
浄し、エーテルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、そして濃縮した。粗精の物質をフラッシュ
クロマトグラフィー(30〜60%エーテル/石油エーテ
ル)で精製し、油状物として0.84g(78%)を得た。
ィド複合体(1.8g,8.7ミリモル)の懸濁液に、ベンジル
マグネシウムクロリド(THF中2M,8.5ml,17ミリモル)を
添加した。反応液を30分間−20℃で、そして1時間0℃
で撹拌した。THF(5ml)中の化合物(XXVI c)(0.54g,
3ミリモル)を添加し、反応液を1時間0℃で撹拌し
た。過剰の試薬を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチ
ングし、室温に戻した。次に内容物を水および塩水で洗
浄し、エーテルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、そして濃縮した。粗精の物質をフラッシュ
クロマトグラフィー(30〜60%エーテル/石油エーテ
ル)で精製し、油状物として0.84g(78%)を得た。
MS:371(M+H,66%);NMR(CDCl3,300MHz):δ 7.2
−7.4(m,10H),4.65(s,2H),3.6−3.8(m,4H),2.6−
3.0(m,4H),1.8−2.2(m,4H),1.4(s,6H)。
−7.4(m,10H),4.65(s,2H),3.6−3.8(m,4H),2.6−
3.0(m,4H),1.8−2.2(m,4H),1.4(s,6H)。
ヒドロキシル変位:ジアジド(XXVI e)の調製 0℃のTHF(5ml)中の化合物(XXVI d)(0.48g,1.3
ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(1.0g,3.9ミ
リモル)の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート
(0.61ml,3.9ミリモル)およびジフェニルホスホリルア
ジド(0.84ml,3.9ミリモル)を添加した。内容物を1時
間アイスバス中で室温に戻した。0℃でメタノール(0.
2ml,5ミリモル)を添加することにより過剰の試薬をク
エンチングした。次に混合物を30分間室温で撹拌し、少
量になるまで濃縮した。粗製の物質を1:40 酢酸エチル
/ヘキサンを用いてシリカ上で精製し、油状物0.245g
(45%)を得た。
ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(1.0g,3.9ミ
リモル)の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート
(0.61ml,3.9ミリモル)およびジフェニルホスホリルア
ジド(0.84ml,3.9ミリモル)を添加した。内容物を1時
間アイスバス中で室温に戻した。0℃でメタノール(0.
2ml,5ミリモル)を添加することにより過剰の試薬をク
エンチングした。次に混合物を30分間室温で撹拌し、少
量になるまで濃縮した。粗製の物質を1:40 酢酸エチル
/ヘキサンを用いてシリカ上で精製し、油状物0.245g
(45%)を得た。
MS:438(M+NH4,8%);NMR(CDCl3,300MHz):δ 7.
2−7.4(m,10H),4.18(s,2H),2.7−3.0(m,6H),2.0
−2.3(m,4H),1.58(s,6H)。
2−7.4(m,10H),4.18(s,2H),2.7−3.0(m,6H),2.0
−2.3(m,4H),1.58(s,6H)。
ジアジド(XXVI e)の還元 窒素下エタノール(6ml)中の化合物(XXVI e)(0.2
45g,0.58ミリモル)に、10% Pd/C(73.5mg,30%/重
量)を添加した。反応混合物を一夜室温で水素雰囲気下
に撹拌した。粗製の物質をセライトで濾過し、濃縮し
た。ジアミン0.21g(98%)を油状物として回収し、更
に精製することなく次の段階で使用した。
45g,0.58ミリモル)に、10% Pd/C(73.5mg,30%/重
量)を添加した。反応混合物を一夜室温で水素雰囲気下
に撹拌した。粗製の物質をセライトで濾過し、濃縮し
た。ジアミン0.21g(98%)を油状物として回収し、更
に精製することなく次の段階で使用した。
MS:368(M+H,100%);NMR(CDCl3,300MHz):δ 7.
05−7.3(m,10H),3.9(bs,2H),3.05(bs,4H),2.8
(m,2H),2.6(m,4H),1.7(bs,4H),1.35(s,6H)。
05−7.3(m,10H),3.9(bs,2H),3.05(bs,4H),2.8
(m,2H),2.6(m,4H),1.7(bs,4H),1.35(s,6H)。
ジアミンの環化:環状尿素(XXVI f)の形成 塩化メチレン(50ml)中にジアミン(0.21g,0.57ミリ
モル)を溶解し、カルボニルジイミダゾール(0.102g,
0.63ミリモル)を添加し、反応混合物を一夜23℃で撹拌
した。次に溶液を濃縮し、溶離剤として75%酢酸エチル
/ヘキサンを用いながらシリカ上で精製し、泡状物とし
て化合物(XXVI f)85mg(38%)を得た。
モル)を溶解し、カルボニルジイミダゾール(0.102g,
0.63ミリモル)を添加し、反応混合物を一夜23℃で撹拌
した。次に溶液を濃縮し、溶離剤として75%酢酸エチル
/ヘキサンを用いながらシリカ上で精製し、泡状物とし
て化合物(XXVI f)85mg(38%)を得た。
MS:395(M+H,100%);NMR(CDCl3,300MHz):δ 7.
0−7.2(m,10H),3.6−4.0(m,4H),3.6−2.7(m,4H),
1.8−1.9(m,4H),1.3(s,6H)。
0−7.2(m,10H),3.6−4.0(m,4H),3.6−2.7(m,4H),
1.8−1.9(m,4H),1.3(s,6H)。
環状尿素(XXVI f)のアルキル化 乾燥DMF(3ml)中の化合物(XXVI f)(85mg,0.22ミ
リモル)に、60%水素化ナトリウム(0.07g,1.7ミリモ
ル)を添加した。溶液を室温で5分間撹拌した。次に、
ベンジルブロミド(0.1ml,0.86ミリモル)を添加し、反
応混合物を一夜23℃で撹拌した。次に、メタノール(数
滴)を用いて反応をクエンチングし、水で洗浄し、エー
テルで抽出し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、そして濃
縮した。粗製の物質を、1:1 ヘキサン/酢酸エチルを
用いてシリカゲル上で精製し、泡状物としてビスアルキ
ル化尿素0.03g(25%)を得た。
リモル)に、60%水素化ナトリウム(0.07g,1.7ミリモ
ル)を添加した。溶液を室温で5分間撹拌した。次に、
ベンジルブロミド(0.1ml,0.86ミリモル)を添加し、反
応混合物を一夜23℃で撹拌した。次に、メタノール(数
滴)を用いて反応をクエンチングし、水で洗浄し、エー
テルで抽出し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、そして濃
縮した。粗製の物質を、1:1 ヘキサン/酢酸エチルを
用いてシリカゲル上で精製し、泡状物としてビスアルキ
ル化尿素0.03g(25%)を得た。
MS:575(M+H,100%);NMR(CDCl3,300MHz):δ 7.
1−7.4(m,20H),5.1(d,2H),4.0(d,2H),3.75(bs,2
H),3.6(m,2H),2.7(m,2H),2.6(m,2H),1.9−2.0
(m,4H),1.25(s,6H)。
1−7.4(m,20H),5.1(d,2H),4.0(d,2H),3.75(bs,2
H),3.6(m,2H),2.7(m,2H),2.6(m,2H),1.9−2.0
(m,4H),1.25(s,6H)。
アセトニドの脱保護:実施例16Aの調製 室温でTHF(2ml)中の上記調製したビスアルキル化環
状尿素(0.03g,0.05ミリモル)に、濃塩酸数滴を添加し
た。反応混合物を2時間室温で撹拌した。反応混合物を
1N水酸化ナトリウムで洗浄し、酢酸エチルで抽出し、乾
燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮した。クロマトグラフ
ィー(シリカ、塩化メチレン中1〜5%メタノール)に
より泡状物として実施例16A(0.024g,85%)を得た。
状尿素(0.03g,0.05ミリモル)に、濃塩酸数滴を添加し
た。反応混合物を2時間室温で撹拌した。反応混合物を
1N水酸化ナトリウムで洗浄し、酢酸エチルで抽出し、乾
燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮した。クロマトグラフ
ィー(シリカ、塩化メチレン中1〜5%メタノール)に
より泡状物として実施例16A(0.024g,85%)を得た。
MS:535(M+H,100%);NMR(CDCl3,300MHz):δ 7.
1−7.3(m,20H),5.15(d,2H),3.9(d,2H),3.5(bs,2
H),3.3−3.4(m,2H),2.7−2.8(m,2H),2.5−2.6(m,
2H),2.0−2.1(m,6H)。
1−7.3(m,20H),5.15(d,2H),3.9(d,2H),3.5(bs,2
H),3.3−3.4(m,2H),2.7−2.8(m,2H),2.5−2.6(m,
2H),2.0−2.1(m,6H)。
本発明の代表的な化合物の物理データを以下に示す。
実施例16A:MS:535(M+1,100%);NMR(CDCl3,300MH
z):δ 7.1−7.3(m,20H),5.15(d,2H),3.9(d,2
H),3.5(bs,2H),3.3−3.4(m,2H),2.7−2.8(m,2
H),2.5−2.6(m,2H),2.0−2.1(m,6H)。
z):δ 7.1−7.3(m,20H),5.15(d,2H),3.9(d,2
H),3.5(bs,2H),3.3−3.4(m,2H),2.7−2.8(m,2
H),2.5−2.6(m,2H),2.0−2.1(m,6H)。
実施例16B:MS:435(M+1,100%);NMR(CDCl3,300MH
z):δ 7.1−7.3(m,10H),5.8(m,2H),5.15(s,42
H),5.1(d,2H),4.5−4.6(m,2H),3.8(s,2H),3.3−
3.5(m,4H),2.5−2.9(m,4H),2.2(m,2H),2.0(m,4
H)。
z):δ 7.1−7.3(m,10H),5.8(m,2H),5.15(s,42
H),5.1(d,2H),4.5−4.6(m,2H),3.8(s,2H),3.3−
3.5(m,4H),2.5−2.9(m,4H),2.2(m,2H),2.0(m,4
H)。
実施例16C:MS:312(22,M+2);311(100,M+1),267
(1)。HRMS:理論値311.2334。実測値311.2330。NMR
(CDCl3):δ 5.81(m,2H),5.2(m,4H),4.4(m,2
H),4.0(br s,2H),3.4(m,2H),3.1(br s,2H),3.0
(m,2H),2.4(m,2H),1.2(d,6H),0.9(d,6H)。
(1)。HRMS:理論値311.2334。実測値311.2330。NMR
(CDCl3):δ 5.81(m,2H),5.2(m,4H),4.4(m,2
H),4.0(br s,2H),3.4(m,2H),3.1(br s,2H),3.0
(m,2H),2.4(m,2H),1.2(d,6H),0.9(d,6H)。
実施例16D:MS:341(4),340(25),339(100,M+1),
321(1),295(2),256(2)。HRMS:理論値339.264
7。実測値339.2652。NMR(CDCl3):δ 4.2(br s,2
H),3.65(m,2H),3.20(m,4H),2.6(m,4H),1.2(d,6
H),1.0(m,2H),0.9(d,6H),0.5(m,4H),0.2(m,4
H)。
321(1),295(2),256(2)。HRMS:理論値339.264
7。実測値339.2652。NMR(CDCl3):δ 4.2(br s,2
H),3.65(m,2H),3.20(m,4H),2.6(m,4H),1.2(d,6
H),1.0(m,2H),0.9(d,6H),0.5(m,4H),0.2(m,4
H)。
実施例16E:MS:256(15,M+2),255(100,M+1)。HRM
S:理論値255.1706。実測値255.1708。NMR(CDCl3)δ
5.8(m,2H),5.2(m,4H),4.0(m,2H),3.8(br s,2
H),3.65(m,2H),3.4(m,2H),2.8(m,2H),1.2(d,6
H)。
S:理論値255.1706。実測値255.1708。NMR(CDCl3)δ
5.8(m,2H),5.2(m,4H),4.0(m,2H),3.8(br s,2
H),3.65(m,2H),3.4(m,2H),2.8(m,2H),1.2(d,6
H)。
実施例16F:MS:272(16,M+2),271(100,M+1)。HRM
S:理論値271.2021。実測値271.2036。NMR(CDCl3);δ
5.8(m,1H),5.2(m,2H),4.0(m,2H),3.8(br s,2
H),3.6−3.3(3H),3.0(m,2H),2.45(m,2H),1.35
(m,2H),1.2(d,6H),0.9(m,4H)。
S:理論値271.2021。実測値271.2036。NMR(CDCl3);δ
5.8(m,1H),5.2(m,2H),4.0(m,2H),3.8(br s,2
H),3.6−3.3(3H),3.0(m,2H),2.45(m,2H),1.35
(m,2H),1.2(d,6H),0.9(m,4H)。
実施例16G:MS:356(23,M+2),355(100,M+1)。HRM
S:理論値355.2021。実測値355.2021。NMR(CDCl3):δ
7.4−7.2(m,10H),4.9(d,2H),4.2(d,2H),3.6(bs
s,2H),3.3(m,2H),2.2(m,2H),1.2(d,6H)。
S:理論値355.2021。実測値355.2021。NMR(CDCl3):δ
7.4−7.2(m,10H),4.9(d,2H),4.2(d,2H),3.6(bs
s,2H),3.3(m,2H),2.2(m,2H),1.2(d,6H)。
実施例16H:融点236−238℃。MS:456(29,M+2),455
(100,M+1),315(10),158(5)。HRMS:理論値455.
2334。実測値455.2333。NMR(CDCl3):δ 7.9−7.8
(m,8H),7.6−7.45(m,6H),5.0(d,2H),4.4(m,2
H),3.6(br s,2H),3.4(m,2H),1.9(m,2H),1.2(m,
2H)。
(100,M+1),315(10),158(5)。HRMS:理論値455.
2334。実測値455.2333。NMR(CDCl3):δ 7.9−7.8
(m,8H),7.6−7.45(m,6H),5.0(d,2H),4.4(m,2
H),3.6(br s,2H),3.4(m,2H),1.9(m,2H),1.2(m,
2H)。
実施例16I:MS:339(100,M+1),311(4)。HRMS 339.
265377(質量理論値=339.264768)。NMR(CDCl3);δ
5.91−5.79(m),5.29−5.18(m,4H),4.53−4.46
(m,2H),3.76(s,2H),3.41−3.33(m,4H),2.13(s,2
H),1.81−1.71(m,2H),1.71−1.62(m,2H),1.45−1.
35(m,2H),0.90(t,12H)。
265377(質量理論値=339.264768)。NMR(CDCl3);δ
5.91−5.79(m),5.29−5.18(m,4H),4.53−4.46
(m,2H),3.76(s,2H),3.41−3.33(m,4H),2.13(s,2
H),1.81−1.71(m,2H),1.71−1.62(m,2H),1.45−1.
35(m,2H),0.90(t,12H)。
実施例16J:融点137−139℃。MS:367(100,M+1)。HRM
S 367.295357(質量理論値=367.296068)。NMR(CDC
l3):δ 3.94(s,2H),3.82(d,2H),3.77(d,2H),3.
48(d,2H),2.91(bs,2H),2.63(d,2H),2.61(d,2
H),1.99(m,2H),1.70−1.61(m,2H),1.43(m,2H),
1.26(s,2H),1.07−0.98(m,2H),0.91(t,12H),0.52
(m,2H),0.22(m,2H)。
S 367.295357(質量理論値=367.296068)。NMR(CDC
l3):δ 3.94(s,2H),3.82(d,2H),3.77(d,2H),3.
48(d,2H),2.91(bs,2H),2.63(d,2H),2.61(d,2
H),1.99(m,2H),1.70−1.61(m,2H),1.43(m,2H),
1.26(s,2H),1.07−0.98(m,2H),0.91(t,12H),0.52
(m,2H),0.22(m,2H)。
以下の実施例の構造は表2f〜hに示す。
チオ尿素(XXVII a)の合成 ジアミノdimem化合物(XXI b)(22.45g,47.1ミリモ
ル)をテトラヒドロフラン200mlに溶解し、この溶液に
チオカルボニルジイミダゾール(9.23g,51.8ミリモル)
を添加した。混合物を室温で18時間撹拌した後、TLC(1
0:1:10 酢酸エチル:エタノール:ヘキサン)によれば
反応は終了していた。反応混合物を乾固させ、固体残存
物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,250g,
1:1 酢酸エチル:ヘキサン)で精製し、得られた固体
をヘキサンで摩砕して、白色固体として化合物XXVII a
(17.8g,収率73%)を得た。
ル)をテトラヒドロフラン200mlに溶解し、この溶液に
チオカルボニルジイミダゾール(9.23g,51.8ミリモル)
を添加した。混合物を室温で18時間撹拌した後、TLC(1
0:1:10 酢酸エチル:エタノール:ヘキサン)によれば
反応は終了していた。反応混合物を乾固させ、固体残存
物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,250g,
1:1 酢酸エチル:ヘキサン)で精製し、得られた固体
をヘキサンで摩砕して、白色固体として化合物XXVII a
(17.8g,収率73%)を得た。
化合物(XXVII b)の合成 化合物(XXVII a)(3.108g,6ミリモル)をアセトニ
トリル15mlに溶解し、この溶液にシリンジからヨウ化メ
チル(1.5ml,24ミリモル)を添加し、1時間室温で撹拌
した。次に内容物を乾固させた。残存物をジメチルホル
ムアミド30mlに溶解し、アイスバス中0℃に冷却したこ
の溶液に、水素化ナトリウム(油中60%,720mg,18ミリ
モル)をゆっくり添加した(発泡)。内容物を30分間室
温で撹拌した。混合物をアイスバス中で0℃に冷却し、
ベンジルブロミド(2.052g,12ミリモル)をシリンジか
ら添加し、18時間室温で撹拌した。TLC(2:3 酢酸エチ
ル:ヘキサン,Rf=0.25)によれば、反応は終了してい
た。反応混合物を水(300ml)で希釈しジエチルエーテ
ル(3×50ml)で抽出することにより後処理した。有機
層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾液を乾固させた。
残存物をシリカゲル(200g,2:3 酢酸エチル:ヘキサ
ン)上で精製し、無色の油状物として化合物XXVII b
(2.923g,収率78.2%)を得た。
トリル15mlに溶解し、この溶液にシリンジからヨウ化メ
チル(1.5ml,24ミリモル)を添加し、1時間室温で撹拌
した。次に内容物を乾固させた。残存物をジメチルホル
ムアミド30mlに溶解し、アイスバス中0℃に冷却したこ
の溶液に、水素化ナトリウム(油中60%,720mg,18ミリ
モル)をゆっくり添加した(発泡)。内容物を30分間室
温で撹拌した。混合物をアイスバス中で0℃に冷却し、
ベンジルブロミド(2.052g,12ミリモル)をシリンジか
ら添加し、18時間室温で撹拌した。TLC(2:3 酢酸エチ
ル:ヘキサン,Rf=0.25)によれば、反応は終了してい
た。反応混合物を水(300ml)で希釈しジエチルエーテ
ル(3×50ml)で抽出することにより後処理した。有機
層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾液を乾固させた。
残存物をシリカゲル(200g,2:3 酢酸エチル:ヘキサ
ン)上で精製し、無色の油状物として化合物XXVII b
(2.923g,収率78.2%)を得た。
化合物(XXVII c)および(XXVII d)の合成 化合物(XXVII b)(2.900g,4.65ミリモル)をピリジ
ン25mlに溶解し、この溶液に、塩酸ベンジルヒドロキシ
ルアミン(742mg,4.65ミリモル)を添加した。内容物を
18時間オイルバス中125℃で還流した(注意:メチルメ
ルカプタンが副生成物となるため、反応はCloroxスクラ
バーを用いて換気する必要がある)。TKCによれば反応
は終了していた。反応混合物をジクロロメタン150mlで
希釈した。有機層を1N塩酸(2×300ml)次いで飽和重
炭酸ナトリウム溶液(100ml)で洗浄した。分離させ、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾液を乾固させた。残存
物をシリカゲル(130g,1:3 酢酸エチル:ヘキサン使
用)上で精製し、無色の油状物として化合物(XXVII
c)(584mg,収率18.0%)を得た。12酢酸エチル:ヘキ
サンを用いて副生成物のチオ尿素(XXVII d)2.113gを
得た。
ン25mlに溶解し、この溶液に、塩酸ベンジルヒドロキシ
ルアミン(742mg,4.65ミリモル)を添加した。内容物を
18時間オイルバス中125℃で還流した(注意:メチルメ
ルカプタンが副生成物となるため、反応はCloroxスクラ
バーを用いて換気する必要がある)。TKCによれば反応
は終了していた。反応混合物をジクロロメタン150mlで
希釈した。有機層を1N塩酸(2×300ml)次いで飽和重
炭酸ナトリウム溶液(100ml)で洗浄した。分離させ、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾液を乾固させた。残存
物をシリカゲル(130g,1:3 酢酸エチル:ヘキサン使
用)上で精製し、無色の油状物として化合物(XXVII
c)(584mg,収率18.0%)を得た。12酢酸エチル:ヘキ
サンを用いて副生成物のチオ尿素(XXVII d)2.113gを
得た。
オキシム(XXVII e)の合成 化合物(XXVII c)(584mg,0.84ミリモル)をジメチ
ルホルムアミド5mlに溶解し、0℃のアイスバスで冷却
したこの溶液に、ゆっくり水素化ナトリウム(油中60
%,80mg,2ミリモル)を添加した(発泡)。内容物を30
分間室温で撹拌した。混合物を0℃のアイスバスで冷却
し、ベンジルブロミド(0.24ml,2ミリモル)をシリンジ
から添加し、18時間室温で撹拌した。TLC(1:3 酢酸エ
チル:ヘキサン Rf=0.26)によれば、反応は終了して
いた。水(50ml)で希釈し、ジエチルエーテル(2×25
ml)で抽出することにより、反応を後処理した。有機層
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾液を乾固させた。残
存物をシリカゲル(33g,1:3 酢酸エチル:ヘキサン)
上で精製し、無色の油状物(491mg,収率74.2%)を得
た。
ルホルムアミド5mlに溶解し、0℃のアイスバスで冷却
したこの溶液に、ゆっくり水素化ナトリウム(油中60
%,80mg,2ミリモル)を添加した(発泡)。内容物を30
分間室温で撹拌した。混合物を0℃のアイスバスで冷却
し、ベンジルブロミド(0.24ml,2ミリモル)をシリンジ
から添加し、18時間室温で撹拌した。TLC(1:3 酢酸エ
チル:ヘキサン Rf=0.26)によれば、反応は終了して
いた。水(50ml)で希釈し、ジエチルエーテル(2×25
ml)で抽出することにより、反応を後処理した。有機層
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾液を乾固させた。残
存物をシリカゲル(33g,1:3 酢酸エチル:ヘキサン)
上で精製し、無色の油状物(491mg,収率74.2%)を得
た。
実施例18A 化合物(XXVII d)(450mg,0.57ミリモル)を25ml容
のR.B.フラスコに入れ、アイスバスで0℃で冷却した。
このフラスコに、ジオキサン中4Mの塩酸(5ml,20ミリモ
ル)を添加し、混合物を18時間室温で撹拌した。TLC
(2:3 酢酸エチル:ヘキサン Rf=0.29)によれば反
応は終了していた。飽和重炭酸ナトリウム溶液(50ml)
中でクエンチングし、ジクロロメタン(2×50ml)で抽
出することにより混合物を後処理した。有機抽出液を硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾液を乾固させた。残存物
をシリカゲル(33g,2:3 酢酸エチル:ヘキサン)上で
精製し、ワックス状固体として実施例18A(246mg,収率7
0.5%)を得た。
のR.B.フラスコに入れ、アイスバスで0℃で冷却した。
このフラスコに、ジオキサン中4Mの塩酸(5ml,20ミリモ
ル)を添加し、混合物を18時間室温で撹拌した。TLC
(2:3 酢酸エチル:ヘキサン Rf=0.29)によれば反
応は終了していた。飽和重炭酸ナトリウム溶液(50ml)
中でクエンチングし、ジクロロメタン(2×50ml)で抽
出することにより混合物を後処理した。有機抽出液を硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾液を乾固させた。残存物
をシリカゲル(33g,2:3 酢酸エチル:ヘキサン)上で
精製し、ワックス状固体として実施例18A(246mg,収率7
0.5%)を得た。
実施例17A 実施例18A(160mg,0.26ミリモル)をエタノール5ml中
に溶解した。この混合物に、10% PdOH/C(50mg)を添
加し、懸濁液を水素下(1atm)18時間撹拌した。TLC(1
0:1:10 酢酸エチル:エタノール:ヘキサン,Rf=0.3)
によれば反応は終了していた。懸濁液をセライトパッド
で濾過し、濾液を乾固させた。残存物をシリカゲル(33
g,10:1:10 酢酸エチル:エタノール:ヘキサン)上で
精製し、白色固体として実施例17A(97mg,収率69.5%)
を得た。
に溶解した。この混合物に、10% PdOH/C(50mg)を添
加し、懸濁液を水素下(1atm)18時間撹拌した。TLC(1
0:1:10 酢酸エチル:エタノール:ヘキサン,Rf=0.3)
によれば反応は終了していた。懸濁液をセライトパッド
で濾過し、濾液を乾固させた。残存物をシリカゲル(33
g,10:1:10 酢酸エチル:エタノール:ヘキサン)上で
精製し、白色固体として実施例17A(97mg,収率69.5%)
を得た。
実施例19A 化合物(XXVII d)(500mg,0.82ミリモル)を25ml容
のR.B.フラスコに入れ、アイスバスで0℃で冷却した。
このフラスコに、ジオキサン中4Mの塩酸(7.5ml,30ミリ
モル)を添加し、混合物を18時間室温で撹拌した。TLC
(1:2 酢酸エチル:ヘキサン Rf=0.29)によれば反
応は終了していた。飽和重炭酸ナトリウム溶液(50ml)
中でクエンチングし、ジクロロメタン(2×50ml)で抽
出することにより混合物を後処理した。有機抽出液を硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾液を乾固させた。残存物
をシリカゲル(33g,1:2 酢酸エチル:ヘキサン)上で
精製し、白色固体として実施例19A(181mg,収率51.1
%)を得た。
のR.B.フラスコに入れ、アイスバスで0℃で冷却した。
このフラスコに、ジオキサン中4Mの塩酸(7.5ml,30ミリ
モル)を添加し、混合物を18時間室温で撹拌した。TLC
(1:2 酢酸エチル:ヘキサン Rf=0.29)によれば反
応は終了していた。飽和重炭酸ナトリウム溶液(50ml)
中でクエンチングし、ジクロロメタン(2×50ml)で抽
出することにより混合物を後処理した。有機抽出液を硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾液を乾固させた。残存物
をシリカゲル(33g,1:2 酢酸エチル:ヘキサン)上で
精製し、白色固体として実施例19A(181mg,収率51.1
%)を得た。
以下に示す実施例の構造は表2iに示す。
ジオールのアセチル化:化合物(XXVIII a) 実施例IX(3.517g,7.58ミリモル)をピリジン25mlに
溶解し、アイスバスで0℃に冷却したこの溶液に、4−
ジメチルアミノピリジン350mlおよび無水酢酸(17.16m
l,75.85ミリモル)を添加した。内容物を18時間室温で
撹拌した。TLC(1:4 酢酸エチル:ヘキサン,Rf=0.3)
によれば反応は終了していた。反応混合物をジクロロメ
タン250mlで希釈した。有機層を1N塩酸(2×300ml)、
次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液(100ml)で洗浄し
た。分離させ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾液を乾
固させた。残存物をシリカゲル(200g,1:5 酢酸エチ
ル:ヘキサン)上で精製し、白色固体として化合物XXVI
II a(2.632g,67.0%)を得た。
溶解し、アイスバスで0℃に冷却したこの溶液に、4−
ジメチルアミノピリジン350mlおよび無水酢酸(17.16m
l,75.85ミリモル)を添加した。内容物を18時間室温で
撹拌した。TLC(1:4 酢酸エチル:ヘキサン,Rf=0.3)
によれば反応は終了していた。反応混合物をジクロロメ
タン250mlで希釈した。有機層を1N塩酸(2×300ml)、
次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液(100ml)で洗浄し
た。分離させ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾液を乾
固させた。残存物をシリカゲル(200g,1:5 酢酸エチ
ル:ヘキサン)上で精製し、白色固体として化合物XXVI
II a(2.632g,67.0%)を得た。
ベンジル基の硝酸化:化合物(XXVIII b)および(XXVI
II c) 化合物(XXVIII a)(518mg,1ミリモル)をアセトニ
トリル4mlに溶解し、ドライアイス−アセトンバスで−4
0℃に冷却したこの溶液に、スルホネート中0.5Mのニト
ロニウムテトラフルオロボレート(4.4ml,2.2ミリモ
ル)を添加した。内容物を18時間冷凍庫中−40℃で保存
した。TLCによれば反応は終了していた。反応混合物を
エーテル100mlで希釈し、水(2×50ml)で洗浄した。
有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾液を乾固させ
た。残存物をシリカゲル(75g,XXVIII bでは1:3 酢酸
エチル:ヘキサン。XXVIII cでは1:2 酢酸エチル:ヘ
キサン)上で精製し、白色固体として化合物XXVIII b
(106mg,収率17.4%)および白色固体として化合物XXVI
II c(159mg,収率26.2%)を得た。
II c) 化合物(XXVIII a)(518mg,1ミリモル)をアセトニ
トリル4mlに溶解し、ドライアイス−アセトンバスで−4
0℃に冷却したこの溶液に、スルホネート中0.5Mのニト
ロニウムテトラフルオロボレート(4.4ml,2.2ミリモ
ル)を添加した。内容物を18時間冷凍庫中−40℃で保存
した。TLCによれば反応は終了していた。反応混合物を
エーテル100mlで希釈し、水(2×50ml)で洗浄した。
有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾液を乾固させ
た。残存物をシリカゲル(75g,XXVIII bでは1:3 酢酸
エチル:ヘキサン。XXVIII cでは1:2 酢酸エチル:ヘ
キサン)上で精製し、白色固体として化合物XXVIII b
(106mg,収率17.4%)および白色固体として化合物XXVI
II c(159mg,収率26.2%)を得た。
実施例20A 化合物XXVIII b(106mg,0.174ミリモル)をメタノー
ル5mlに溶解し、この溶液に、メタノール中0.5Mのナト
リウムメトキシド0.5mlをシリンジから添加した。内容
物を30分間室温で撹拌した。TLCによれば反応は終了し
ていた。AG50W−X8酸樹脂500mgを添加し、懸濁液を5分
間室温で撹拌することにより混合物をクエンチングし
た。濾液を乾固させ、残存物をシリカゲル(33g,1:2
酢酸エチル:ヘキサン)上で精製し、白色固体として実
施例20A(43mg,収率47.1%)を得た。
ル5mlに溶解し、この溶液に、メタノール中0.5Mのナト
リウムメトキシド0.5mlをシリンジから添加した。内容
物を30分間室温で撹拌した。TLCによれば反応は終了し
ていた。AG50W−X8酸樹脂500mgを添加し、懸濁液を5分
間室温で撹拌することにより混合物をクエンチングし
た。濾液を乾固させ、残存物をシリカゲル(33g,1:2
酢酸エチル:ヘキサン)上で精製し、白色固体として実
施例20A(43mg,収率47.1%)を得た。
実施例20B メタノール5ml中に化合物XXVIII c(159mg,0.261ミリ
モル)を溶解し、この溶液に、メタノール中0.5Mのナト
リウムメトキシド0.5mlをシリンジから添加した。内容
物を30分間室温で撹拌した。15分後に白色沈殿の形成が
始まった。TLCによれば反応は終了していた。AG50W−X8
酸樹脂500mgを添加し、懸濁液を5分間室温で撹拌する
ことにより混合物をクエンチングした。ジクロロメタン
10mlを添加して固体を可溶化した。濾液を乾固させ、残
存物から白色固体として実施例20B(111mg,収率81.1
%)を得た。
モル)を溶解し、この溶液に、メタノール中0.5Mのナト
リウムメトキシド0.5mlをシリンジから添加した。内容
物を30分間室温で撹拌した。15分後に白色沈殿の形成が
始まった。TLCによれば反応は終了していた。AG50W−X8
酸樹脂500mgを添加し、懸濁液を5分間室温で撹拌する
ことにより混合物をクエンチングした。ジクロロメタン
10mlを添加して固体を可溶化した。濾液を乾固させ、残
存物から白色固体として実施例20B(111mg,収率81.1
%)を得た。
実施例20E 実施例20A(100mg,0.191ミリモル)をエタノール5ml
に溶解した。この混合物に、5% Pd/C 50mgを添加し、
懸濁液を水素化(1atm)18時間撹拌した。TLCによれば
反応は終了していた。懸濁液をセライトパッドで濾過
し、濾液を乾固させた。残存物から白色固体として実施
例20E(47mg,収率53.0%)を得た。
に溶解した。この混合物に、5% Pd/C 50mgを添加し、
懸濁液を水素化(1atm)18時間撹拌した。TLCによれば
反応は終了していた。懸濁液をセライトパッドで濾過
し、濾液を乾固させた。残存物から白色固体として実施
例20E(47mg,収率53.0%)を得た。
実施例20F 実施例20B(100mg,0.191ミリモル)をエタノール5ml
に溶解した。この混合物に、5% Pd/C 50mgを添加し、
懸濁液を水素下(1atm)18時間撹拌した。反応が進行す
るに従い、出発物質は溶液に移行した。TLCによれば反
応は終了していた。懸濁液をセライトパッドで濾過し、
濾液を乾固させた。残存物から白色固体として実施例20
F(49mg,収率55.2%)を得た。
に溶解した。この混合物に、5% Pd/C 50mgを添加し、
懸濁液を水素下(1atm)18時間撹拌した。反応が進行す
るに従い、出発物質は溶液に移行した。TLCによれば反
応は終了していた。懸濁液をセライトパッドで濾過し、
濾液を乾固させた。残存物から白色固体として実施例20
F(49mg,収率55.2%)を得た。
実施例20G A.4−フルオロベンジル環状尿素(XXXI)の合成 4−フルオロベンジル環状尿素の合成を反応スキーム
に示す。M.J.Burk(J.Am.Chem.Soc.1991,113,8518)の
方法を用いて得られたN−アセチル−D−4−フルオロ
フェニルアラニンメチルエステル(23.9g,0.1モル)を
酢酸40mlに溶解し、濃塩酸100mlおよび水40mlで処理
し、5時間還流下に加熱した。溶液に室温に冷却し、ア
イスバスで冷却しながら50%水酸化ナトリウムで塩基性
(pH=10)とした。ベンジルクロロホルメート(25ml,2
9g,0.17モル)および水酸化ナトリウムを4回に分けて
添加し、水酸化ナトリウムの添加により溶液をアルカリ
性に維持した。次に混合物を30分間撹拌した。アルカリ
性の溶液をエーテル(2×500ml)で抽出し、溶液を濃
塩酸でpH1まで酸性化した。沈殿を塩化メチレンに抽出
し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶液を濾過し、濃
縮して白色固体としてN−Cbz−D−4−フルオロフェ
ニルアラニン20gを得たが、これは更に精製することな
く使用した。
に示す。M.J.Burk(J.Am.Chem.Soc.1991,113,8518)の
方法を用いて得られたN−アセチル−D−4−フルオロ
フェニルアラニンメチルエステル(23.9g,0.1モル)を
酢酸40mlに溶解し、濃塩酸100mlおよび水40mlで処理
し、5時間還流下に加熱した。溶液に室温に冷却し、ア
イスバスで冷却しながら50%水酸化ナトリウムで塩基性
(pH=10)とした。ベンジルクロロホルメート(25ml,2
9g,0.17モル)および水酸化ナトリウムを4回に分けて
添加し、水酸化ナトリウムの添加により溶液をアルカリ
性に維持した。次に混合物を30分間撹拌した。アルカリ
性の溶液をエーテル(2×500ml)で抽出し、溶液を濃
塩酸でpH1まで酸性化した。沈殿を塩化メチレンに抽出
し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶液を濾過し、濃
縮して白色固体としてN−Cbz−D−4−フルオロフェ
ニルアラニン20gを得たが、これは更に精製することな
く使用した。
DMF中のN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(8.
0g,0.082モル)の溶液を穏やかに加温しながら調製し
た。溶液を僅かに冷却させ、N−メチルモルホリン(8.
2g,0.082モル)で処理し、THFで希釈して得られた濃厚
な懸濁液の移行を容易にした。
0g,0.082モル)の溶液を穏やかに加温しながら調製し
た。溶液を僅かに冷却させ、N−メチルモルホリン(8.
2g,0.082モル)で処理し、THFで希釈して得られた濃厚
な懸濁液の移行を容易にした。
THF中のN−Cbz−D−4−フルオロフェニルアラニン
(20g,0.063モル)の溶液をN−メチルモルホリン(9.0
g,0.09モル)で処理し、アイスバス中で0℃に冷却し
た。撹拌した溶液に、10分間かけて少量ずつイソブチル
クロロホルメート(8.6g,0.063モル)を添加した。次
に、上記調製したDMF中のN,O−ジメチルヒドロキシルア
ミンの溶液を添加し、反応混合物を20分間撹拌した。溶
媒の大部分のロータリーエバポレーターで除去し、残存
物を水と塩化メチレンとの間に分配した。有機層を順
次、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム、水、塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥した。次に溶液を濾過し、濃
縮して、残存物をシリカゲル(50%酢酸エチル/ヘキサ
ン)上のクロマトグラフィーに付し、アミド16gを得
た。
(20g,0.063モル)の溶液をN−メチルモルホリン(9.0
g,0.09モル)で処理し、アイスバス中で0℃に冷却し
た。撹拌した溶液に、10分間かけて少量ずつイソブチル
クロロホルメート(8.6g,0.063モル)を添加した。次
に、上記調製したDMF中のN,O−ジメチルヒドロキシルア
ミンの溶液を添加し、反応混合物を20分間撹拌した。溶
媒の大部分のロータリーエバポレーターで除去し、残存
物を水と塩化メチレンとの間に分配した。有機層を順
次、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム、水、塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥した。次に溶液を濾過し、濃
縮して、残存物をシリカゲル(50%酢酸エチル/ヘキサ
ン)上のクロマトグラフィーに付し、アミド16gを得
た。
J.A.FehrentzおよびB.Castro(Synthesis,1983,676)
に記載の方法を用いて、N−Cbz−D−4−フルオロフ
ェニルアラニンN,O−ジメチルヒドロキシルアミド11g
(0.031モル)を濃厚な油状物として得られたN−Cbz−
D−4−フルオロフェニルアラニナール9.0gに変換し、
これは更に精製することなく用いた。
に記載の方法を用いて、N−Cbz−D−4−フルオロフ
ェニルアラニンN,O−ジメチルヒドロキシルアミド11g
(0.031モル)を濃厚な油状物として得られたN−Cbz−
D−4−フルオロフェニルアラニナール9.0gに変換し、
これは更に精製することなく用いた。
操作1を用いてN−Cbz−D−4−フルオロフェニル
ラニナール(9.0g,0.031モル)、白色固体として得られ
た(2R,3S,4S,5R)−2,5−ビス(N−Cbz−アミノ)−
3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジ(4−フルオロフェニル)
ヘキサン(4g)に変換した。MS:(CI,NH3)(M+H)
+=605 (2R,3S,4S,5R)−2,5−ビス(N−Cbz−アミノ)−
3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジ(4−フルオロフェニル)
ヘキサン(4.0g,0.0066モル)を、操作4に記載の通
り、白色固体として得られた4−フルオロベンジル環状
尿素(XXXI)1.3gに変換した。MS:(CI,NH3)(M+
H)+=539.3 B.4−フルオロベンジル環状尿素(XXXI)(270mg,0.5ミ
リモル)を一般的操作5に従って3−ベンズオキシベン
ジルクロリド(350mg,1.5ミリモル)でアルキル化し
た。得られた中間体をTHFに溶解し、12時間水素添加(2
00mg,10% Pd/C,55psi)してベンジル保護基を除去し
た。次にMEM基を一般的操作5に従って除去し、HPLC
(シリカゲル,10%メタノール/クロロホルム)上のク
ロマトグラフィーの後、白色泡状物として実施例20G(1
40mg)を得た。MS:(CI,NH3)(M+H)+=575.2(10
0%) 以下に示す実施例の構造は表2jに示す。
ラニナール(9.0g,0.031モル)、白色固体として得られ
た(2R,3S,4S,5R)−2,5−ビス(N−Cbz−アミノ)−
3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジ(4−フルオロフェニル)
ヘキサン(4g)に変換した。MS:(CI,NH3)(M+H)
+=605 (2R,3S,4S,5R)−2,5−ビス(N−Cbz−アミノ)−
3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジ(4−フルオロフェニル)
ヘキサン(4.0g,0.0066モル)を、操作4に記載の通
り、白色固体として得られた4−フルオロベンジル環状
尿素(XXXI)1.3gに変換した。MS:(CI,NH3)(M+
H)+=539.3 B.4−フルオロベンジル環状尿素(XXXI)(270mg,0.5ミ
リモル)を一般的操作5に従って3−ベンズオキシベン
ジルクロリド(350mg,1.5ミリモル)でアルキル化し
た。得られた中間体をTHFに溶解し、12時間水素添加(2
00mg,10% Pd/C,55psi)してベンジル保護基を除去し
た。次にMEM基を一般的操作5に従って除去し、HPLC
(シリカゲル,10%メタノール/クロロホルム)上のク
ロマトグラフィーの後、白色泡状物として実施例20G(1
40mg)を得た。MS:(CI,NH3)(M+H)+=575.2(10
0%) 以下に示す実施例の構造は表2jに示す。
実施例21A A.アジリジン尿素(XXXII a)の合成 ピリジン中の実施例1A(5.3g,0.016モル)の溶液を無
水酢酸(3.3g,0.033モル)で処理し、3時間室温で撹拌
した。メタノール10mlを添加し、混合物を蒸発乾固させ
た。残存物を塩化メチレン中に抽出し、順次、水、1N塩
酸、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶
液を濾過し、濃縮して残存物をシリカゲル(5%メタノ
ール/クロロホルム)上のクロマトグラフィーに付し、
白色固体として相当するモノアセテート生成物2.0gを得
た。得られた固体を塩化メチレンに溶解し、窒素下アイ
スバス内で冷却した。これにDAST(0.875g,0.005モル)
をシリカゲルから添加し、溶液を10分間撹拌した。混合
物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチングし、有機層を
水および塩水で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、濃縮して、アセテートアジリジン(XX
XII a)1.9gを得たが、これは更に精製することなく使
用した。
水酢酸(3.3g,0.033モル)で処理し、3時間室温で撹拌
した。メタノール10mlを添加し、混合物を蒸発乾固させ
た。残存物を塩化メチレン中に抽出し、順次、水、1N塩
酸、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶
液を濾過し、濃縮して残存物をシリカゲル(5%メタノ
ール/クロロホルム)上のクロマトグラフィーに付し、
白色固体として相当するモノアセテート生成物2.0gを得
た。得られた固体を塩化メチレンに溶解し、窒素下アイ
スバス内で冷却した。これにDAST(0.875g,0.005モル)
をシリカゲルから添加し、溶液を10分間撹拌した。混合
物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチングし、有機層を
水および塩水で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、濃縮して、アセテートアジリジン(XX
XII a)1.9gを得たが、これは更に精製することなく使
用した。
B.アセテートアジリジン(XXXII a)(100mg,0.29ミリ
モル)をメタノール(2ml)中に溶解し、1N水酸化ナト
リウム(0.5ml)で処理し、30分間室温で撹拌した混合
物を水(20ml)で希釈し、塩化メチレン中に抽出した。
抽出液を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体として実施例21A
(30mg)を得た。MS:(CI,NH3)(M+H)+=309.0 実施例21Bおよび21C アセテートアジリジン(XXXII a)(200mg,0.57ミリ
モル)を操作5に従ってベンジルブロミド(120mg,0.69
ミリモル)でアルキル化し、生成物の混合物を得た。こ
れをシリカゲル(50%酢酸エチル/ヘキサン)上のHPLC
クロマトグラフィーに付し、白色固体として先ず実施例
21B(50mg)を得た。MS:(CI,NH3)(M+H)+=309.
0。次いで無色の油状物として実施例21C(30mg)を得
た。MS:(CI,NH3)(M+H)+=489.2 以下に示す実施例の構造は表2kに示す。
モル)をメタノール(2ml)中に溶解し、1N水酸化ナト
リウム(0.5ml)で処理し、30分間室温で撹拌した混合
物を水(20ml)で希釈し、塩化メチレン中に抽出した。
抽出液を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体として実施例21A
(30mg)を得た。MS:(CI,NH3)(M+H)+=309.0 実施例21Bおよび21C アセテートアジリジン(XXXII a)(200mg,0.57ミリ
モル)を操作5に従ってベンジルブロミド(120mg,0.69
ミリモル)でアルキル化し、生成物の混合物を得た。こ
れをシリカゲル(50%酢酸エチル/ヘキサン)上のHPLC
クロマトグラフィーに付し、白色固体として先ず実施例
21B(50mg)を得た。MS:(CI,NH3)(M+H)+=309.
0。次いで無色の油状物として実施例21C(30mg)を得
た。MS:(CI,NH3)(M+H)+=489.2 以下に示す実施例の構造は表2kに示す。
環状尿素(XXXIII a)の調製 A.4−アミノ−2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)
−1,5−ジフェニル−3−(2−メトキシエトキシメチ
ル)ペンタンの調製 4−アジド−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−1,
5−ジフェニル−3−ヒドロキシペンタン(EP 0402646A
1)(595mg,1.50ミリモル)、ジオキサン(10ml)、MEM
クロリド(0.2ml,1.75ミリモル)およびジイソプロピル
エチルアミン(0.32ml,1.83ミリモル)の混合物を16時
間80℃で加熱した。溶液を蒸発し、残存物を、85:15
ヘキサン:酢酸エチルを用いたシリカゲル上のフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製し、油状物0.64g(88%)
を得た。質量スペクトル(M+H)+=485.2。これ
を、酢酸エチル60ml+酢酸0.6ml中、10% Pd/C 100mgを
用いて水素で還元して、収率49%で標題化合物を得た。
−1,5−ジフェニル−3−(2−メトキシエトキシメチ
ル)ペンタンの調製 4−アジド−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−1,
5−ジフェニル−3−ヒドロキシペンタン(EP 0402646A
1)(595mg,1.50ミリモル)、ジオキサン(10ml)、MEM
クロリド(0.2ml,1.75ミリモル)およびジイソプロピル
エチルアミン(0.32ml,1.83ミリモル)の混合物を16時
間80℃で加熱した。溶液を蒸発し、残存物を、85:15
ヘキサン:酢酸エチルを用いたシリカゲル上のフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製し、油状物0.64g(88%)
を得た。質量スペクトル(M+H)+=485.2。これ
を、酢酸エチル60ml+酢酸0.6ml中、10% Pd/C 100mgを
用いて水素で還元して、収率49%で標題化合物を得た。
B.2,4−ジアミノ−1,5−ジフェニル−3−ヒドロキシペ
ンタンの調製 パートAの生成物(218mg)を氷冷1:1 トルフルオロ
酢酸−ジクロロメタン2mlに溶解した。1時間後、溶液
を重炭酸ナトリウムと酢酸エチルの混合物中に注ぎ込ん
だ。酢酸エチル抽出物から所望のジアミノ化合物163mg
が得られた。
ンタンの調製 パートAの生成物(218mg)を氷冷1:1 トルフルオロ
酢酸−ジクロロメタン2mlに溶解した。1時間後、溶液
を重炭酸ナトリウムと酢酸エチルの混合物中に注ぎ込ん
だ。酢酸エチル抽出物から所望のジアミノ化合物163mg
が得られた。
C.ジアミンの環化 パートBの生成物(146mg)、カルボニルジイミダゾ
ール75mgおよびジイソプロピルエチルアミン0.15mlを無
水THF2.5mlに溶解し、16時間室温で撹拌した。溶媒を蒸
発させた。残存物を、90:10 ジクロロメタン−メタノ
ールを用いたシリカゲル上の調製用TLCにより精製し、
環状尿素108mg(69%)を得た。質量スペクトル(M+
H)+=385.1 環状尿素(XXXIII a)のN−アルキル化 D.パートCの生成物(93mg)を無水DMF2.5mlに溶解し、
鉱物油中60%水素化ナトリウム100mgを添加した。混合
物を1時間撹拌した。m−ベンジルオキシベンジルクロ
リド(350mg)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌し
た。水および酢酸エチルを添加した。酢酸エチル抽出液
を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残存物を、60:40
ヘキサン−酢酸エチルを用いたシリカゲル上の調製用TL
Cで精製し、所望のビスアルキル化生成物105mg(54%)
を得た。質量スペクトル(M+H)+=777.5 保護基の除去(実施例22A) パートDの生成物(103mg)を16時間4N塩酸/ジオキ
サン中に溶解した。溶液を蒸発させて、60:40 ヘキサ
ン−酢酸エチルを用いたシリカゲル上の調製用TLCで精
製した。質量スペクトル(M+H)+=689.4。精製し
た物質をエタノール3ml、酢酸0.2mlおよび10% Pd/C 35
mgの存在下16時間水素添加し、実施例22Aを得た。質量
スペクトル(M+H)+=509.25;理論値:509.24
ール75mgおよびジイソプロピルエチルアミン0.15mlを無
水THF2.5mlに溶解し、16時間室温で撹拌した。溶媒を蒸
発させた。残存物を、90:10 ジクロロメタン−メタノ
ールを用いたシリカゲル上の調製用TLCにより精製し、
環状尿素108mg(69%)を得た。質量スペクトル(M+
H)+=385.1 環状尿素(XXXIII a)のN−アルキル化 D.パートCの生成物(93mg)を無水DMF2.5mlに溶解し、
鉱物油中60%水素化ナトリウム100mgを添加した。混合
物を1時間撹拌した。m−ベンジルオキシベンジルクロ
リド(350mg)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌し
た。水および酢酸エチルを添加した。酢酸エチル抽出液
を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残存物を、60:40
ヘキサン−酢酸エチルを用いたシリカゲル上の調製用TL
Cで精製し、所望のビスアルキル化生成物105mg(54%)
を得た。質量スペクトル(M+H)+=777.5 保護基の除去(実施例22A) パートDの生成物(103mg)を16時間4N塩酸/ジオキ
サン中に溶解した。溶液を蒸発させて、60:40 ヘキサ
ン−酢酸エチルを用いたシリカゲル上の調製用TLCで精
製した。質量スペクトル(M+H)+=689.4。精製し
た物質をエタノール3ml、酢酸0.2mlおよび10% Pd/C 35
mgの存在下16時間水素添加し、実施例22Aを得た。質量
スペクトル(M+H)+=509.25;理論値:509.24
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 953,272 (32)優先日 平成4年9月30日(1992.9.30) (33)優先権主張国 米国(US) (72)発明者 ホツジ,カール・ニコラス アメリカ合衆国デラウエア州 19803. ウイルミントン.リーテラス407 (72)発明者 ジヤダブ,プラバーカル・コンダジ アメリカ合衆国デラウエア州 19808. ウイルミントン.モーガンレイン11 (72)発明者 デルツカ,ジヨージ・ビンセント アメリカ合衆国デラウエア州 19810. ウイルミントン.マークリンドライブ 2703 (56)参考文献 特表 昭57−500023(JP,A) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) CA(STN) CAOLD(STN) REGISTRY(STN)
Claims (16)
- 【請求項1】式(I): で表される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 上記式中、 R4およびR7は 水素; 0〜3個のR11で置換されているC1〜C8アルキル; 0〜3個のR11で置換されているC2〜C8アルケニル; 0〜3個のR11で置換されているC2〜C8アルキニル; 0〜3個のR11で置換されているC3〜C8シクロアルキ
ル; 0〜3個のR11で置換されているC6〜C10ビシクロアルキ
ル; 0〜3個のR12で置換されているアリール; 0〜3個のR12で置換されているC6〜C14炭素環式残基; 0〜2個のR12で置換されていて、少なくとも1個の窒
素、酸素または硫黄原子を包含する5〜10個の原子から
なる複素環式環系; から独立して選択され、 R4AおよびR7Aは 水素; ハロゲンまたはC1〜C2アルコキシで置換されているC1〜
C4アルキル; ハロゲンまたはC1〜C2アルコキシで置換されているベン
ジル; から独立して選択され、 R4およびR4Aはあるいはまた結合して、0〜2個のR12で
置換されている5〜7員の炭素環式環を形成することも
でき; R7およびR7Aはあるいはまた結合して、0〜2個のR12で
置換されている5〜7員の炭素環式環を形成することも
でき; nは1であり; R5はフルオロ、ジフルオロ、=O、C1〜C3アルキルまた
は−OR20から選択され; R6は水素、=O、フルオロ、ジフルオロ、C1〜C3アルキ
ルまたは−OR21から選択され; R5およびR6はあるいはまた結合して、エポキシド環; −OCH2SCH2O;−OS(=O)O−;−OC(=O)O−;−
OCH2O−;−OC(=S)O−;−OC(=O)C(=O)
O−;−OC(CH3)2O−;−OC(OCH3)(CH2CH2CH3)O
−を形成することができるか、または哺乳動物被験者に
投与する場合、代謝的に分裂してR5およびR6がOHである
もとのジオールに変化しうるいずれかの水酸基形成基で
あることができ; R20およびR21は 水素; 0〜3個のR11で置換されているC1〜C6アルキル; 0〜3個のR11で置換されているC3〜C6アルコキシルア
ルキル; 0〜3個のR11で置換されているC1〜C6アルキルカルボ
ニル; 0〜3個のR11で置換されているC1〜C6アルコキシカル
ボニル; 0〜3個のR12で置換されているベンゾイル; 0〜3個のR12で置換されているフェノキシカルボニ
ル; 0〜3個のR12で置換されているフェニルアミノカルボ
ニル; または哺乳動物被験者に投与する場合、代謝的に分裂し
てR5およびR6がOHであるもとのジオールに変化しうるい
ずれかの水酸基形成基; から独立して選択され、 R11は1個以上の下記の基: ケト、ハロゲン、シアノ、−CH2NR13R14、−NR13R14、
−CO2R13、−OC(=O)R13、−OR13、C2〜C6アルコキ
シアルキル、−S(O)mR13、−NHC(=NH)NHR13、−
C(=NH)NHR13、−C(=O)NR13R14、−NR14C(=
O)R13、=NOR14、−NR14C(=O)OR14、−OC(=
O)NR13R14、−NR13C(=O)NR13R14、−NR14SO2NR13
R14、−NR14SO2R13、−SO2NR13R14、C1〜C4アルキル、C
2〜C4アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シク
ロアルキルメチル; アミド結合を介して一緒に結合されそしてアミンまたは
カルボキシレート末端を介してR4またはR7に結合された
1〜3個のアミノ酸; 0〜3個のR12で置換されているC5〜C14炭素環式残基; 0〜3個のR12で置換されているアリール;または 0〜2個のR12で置換されていて、少なくとも1個の窒
素、酸素または硫黄原子を有する5〜10個の原子からな
る複素環式環系; から選択され; R12は炭素上の置換基の場合には、1個以上の下記の
基: フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジ
ルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1
〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロア
ルキルメチル、C7〜C10アリールアルキル、C1〜C4アル
コキシ、−CO2H、ヒドロキサム酸、ヒドラジド、オキシ
ム、ボロン酸、スルホンアミド、ホルミル、C3〜C6シク
ロアルコキシ、−OR13、−NR13R14で置換されたC1〜C4
アルキル、−NR13R14、C2〜C6アルコキシアルキル、C1
〜C4ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレン
ジオキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキ
シ、C1〜C4アルコキシカルボニル、C1〜C4アルキルカル
ボニルオキシ、C1〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アル
キルカルボニルアミノ、−S(O)mR13、−SO2NR
13R14、−NHSO2R14、−OCH2CO2H、2−(1−モルホリ
ノ)エトキシ;もしくは酸素、窒素または硫黄から選択
される1〜4個のヘテロ原子を含有する5−または6−
員複素環式環; から選択されるか、または R12は環上の隣接炭素に結合して5−または6−員の縮
合環を形成する3−または4−炭素鎖であって、その際
該5−または6−員環は脂肪族炭素上においてハロゲ
ン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシま
たは−NR13R14で場合により置換されていてもよく;ま
たはR12が飽和炭素原子に結合している場合にはそれは
カルボニルまたはチオカルボニルであることができ;ま
たは R12は窒素上の置換基の場合には、1個以上の下記の
基: フェニル、ベンジル、フェネチル、ヒドロキシ、C1〜C4
ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキ
ル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルメチ
ル、−CH2NR13R14、−NR13R14、C2〜C6アルコキシアル
キル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシカルボニ
ル、−CO2H、C1〜C4アルキルカルボニルオキシ、C1〜C4
アルキルカルボニル; から選択され、 R13はH、フェニル、ベンジル、C1〜C6アルキルまたはC
3〜C6アルコキシアルキルであり、 R14はOH、H、C1〜C4アルキルまたはベンジルであり、 R13およびR14はあるいはまた一緒になって−(C
H2)4、−(CH2)5−、−CH2CH2N(R15)CH2CH2−ま
たは−CH2CH2OCH2CH2−を形成することができ、 R15はHまたはCH3であり、 mは0、1または2であり、 Wは−N(R22)C(=Z)N(R23)−; から選択され、ここで ZはO、SまたはNR24であり、 R22およびR23は 水素; 0〜3個のR31で置換されているC1〜C8アルキル; 0〜3個のR31で置換されているC2〜C8アルケニル; 0〜3個のR31で置換されているC2〜C8アルキニル; 0〜3個のR31で置換されているC3〜C8シクロアルキ
ル; 0〜3個のR31で置換されているC6〜C10ビシクロアルキ
ル; 0〜3個のR32で置換されているアリール; 0〜3個のR32で置換されているC6〜C14炭素環式残基; 0〜2個のR32で置換されていて、少なくとも1個の窒
素、酸素または硫黄原子を包含する5〜10個の原子から
なる複素環式環系; から独立して選択され、 R24はヒドロキシ;アミノ;C1〜C4アルキル;C1〜C4アル
コキシ;C1〜C4アミノアルキル;シアノ;ニトロ;ベン
ジルオキシから選択され、 あるいはまた、R22はR4またはR4Aと一緒になって0〜2
個のR12で置換されている5−または6−員の縮合複素
環式環または炭素環式環を形成することができ;そして あるいはまた、R23はR7またはR7Aと一緒になって0〜2
個のR12で置換されている5−または6−員の縮合複素
環式環または炭素環式環を形成することができ;そして R31は1個以上の下記の基: ケト、ハロゲン、シアノ、−CH2NR13R14、−NR13R14、
−CO2R13、−OC(=O)R13、−OR13、C2〜C6アルコキ
シアルキル、−S(O)mR13、−NHC(=NH)NHR13、−
C(=NH)NHR13、−C(=O)NR13R14、−NR14C(=
O)R13、=NOR14、−NR14C(=O)OR14、−OC(=
O)NR13R14、−NR13C(=O)NR13R14、−NR14SO2NR13
R14、−NR14SO2R13、−SO2NR13R14、C1〜C4アルキル、C
2〜C4アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シク
ロアルキルメチル; アミド結合を介して一緒に結合されそしてアミンまたは
カルボキシレート末端を介してR4またはR7に結合された
1〜3個のアミノ酸; 0〜3個のR32で置換されているC5〜C14炭素環式残基; 0〜3個のR32で置換されているアリール;または 0〜2個のR32で置換されていて、少なくとも1個の窒
素、酸素または硫黄原子を有する5〜10個の原子からな
る複素環式環系; から選択され; R32は炭素上の置換基の場合には、1個以上の下記の
基: フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジ
ルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1
〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロア
ルキルメチル、C7〜C10アリールアルキル、C1〜C4アル
コキシ、−CO2H、ヒドロキサム酸、ヒドラジド、オキシ
ム、ボロン酸、スルホンアミド、ホルミル、C3〜C6シク
ロアルコキシ、−OR13、−NR13R14で置換されたC1〜C4
アルキル、−NR13R14、C2〜C6アルコキシアルキル、C1
〜C4ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレン
ジオキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキ
シ、C1〜C4アルコキシカルボニル、C1〜C4アルキルカル
ボニルオキシ、C1〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アル
キルカルボニルアミノ、−S(O)mR12、−SO2NR
13R14、−NHSO2R14、−OCH2CO2H、2−(1−モルホリ
ノ)エトキシ;−C(R14)=N(OR14);もしくは酸
素、窒素または硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原
子を含有する5−または6−員複素環式環; から選択されるか、または R32は環上の隣接炭素に結合して5−または6−員の縮
合環を形成する3−または4−炭素鎖であって、その際
該5−または6−員環は脂肪族炭素上においてハロゲ
ン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシま
たは−NR13R14で場合により置換されていてもよく;ま
たはR32が飽和炭素原子に結合している場合にはそれは
カルボニルまたはチオカルボニルであることができ;ま
たは R32は窒素上の置換基の場合には、1個以上の下記の
基: フェニル、ベンジル、フェネチル、ヒドロキシ、C1〜C4
ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキ
ル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルメチ
ル、−CH2NR13R14、−NR13R14、C2〜C6アルコキシアル
キル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシカルボニ
ル、−CO2H、C1〜C4アルキルカルボニルオキシ、C1〜C4
アルキルカルボニル;−C(R14)=N(OR14); から選択され、 但し: R4、R4A、R7およびR7Aは全てが水素であることはなく;R
4およびR4Aが両方とも水素である場合にはR22およびR23
のうちの少なくとも1つは水素ではない。 - 【請求項2】式(I): で表される請求項1記載の化合物またはその医薬的に許
容しうる塩。 上記式中、 R4およびR7は 水素; 0〜3個のR11で置換されているC1〜C4アルキル; 0〜3個のR11で置換されているC3〜C4アルケニル; 0〜3個のR11で置換されているC3〜C4アルキニル; から独立して選択され、 R4AおよびR7Aは水素であり、 nは1であり、 R5はフルオロ、ジフルオロ、=Oまたは−OR20から選択
され、 R6は水素、=O、フルオロ、ジフルオロまたは−OR21か
ら選択され、 R5およびR6はあるいはまた結合して、エポキシド環; −OCH2SCH2O;−OS(=O)O−;−OC(=O)O−;−
OCH2O−;−OC(=S)O−;−OC(=O)C(=O)
O−;−OC(CH3)2O−;−OC(OCH3)(CH2CH2CH3)O
−を形成することができるか、または哺乳動物被験者に
投与する場合、代謝的に分裂してR5およびR6がOHである
もとのジオールに変化しうるいずれかの水酸基形成基で
あることができ; R20およびR21は 水素; C1〜C6アルキルカルボニル; C1〜C6アルコキシカルボニル; ベンゾイル;または 哺乳動物被験者に投与する場合、代謝的に分裂してR5お
よびR6がOHであるもとのジオールに変化しうるいずれか
の水酸基形成基; から独立して選択され、 R11は1個以上の下記の基: ケト、ハロゲン、シアノ、−CH2NR13R14、−NR13R14、
−CO2R13、−OC(=O)R13、−OR13、C2〜C4アルコキ
シアルキル、−S(O)mR13、C1〜C4アルキル、C2〜C4
アルケニル、C3〜C6シクロアルキル; 0〜3個のR12で置換されているC5〜C14炭素環式残基; 0〜3個のR12で置換されているアリール;または 0〜2個のR12で置換されていて、少なくとも1個の窒
素、酸素または硫黄原子を有する5〜10個の原子からな
る複素環式環系; から選択され; R12は炭素上の置換基の場合には、1個以上の下記の
基: フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジ
ルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1
〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロア
ルキルメチル、C7〜C10アリールアルキル、C1〜C4アル
コキシ、−CO2H、ヒドロキサム酸、ヒドラジド、オキシ
ム、ボロン酸、スルホンアミド、ホルミル、C3〜C6シク
ロアルコキシ、−OR13、−NR13R14で置換されたC1〜C4
アルキル、−NR13R14、C2〜C6アルコキシアルキル、C1
〜C4ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレン
ジオキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキ
シ、C1〜C4アルコキシカルボニル、C1〜C4アルキルカル
ボニルオキシ、C1〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アル
キルカルボニルアミノ、−S(O)mR13、−SO2NR
13R14、−NHSO2R14、もしくは酸素、窒素または硫黄か
ら選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5−また
は6−員複素環式環; から選択されるか、または R12は環上の隣接炭素に結合して5−または6−員の縮
合環を形成する3−または4−炭素鎖であって、その際
該5−または6−員環は脂肪族炭素上においてハロゲ
ン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシま
たは−NR13R14で場合により置換されていてもよく;ま
たはR12が飽和炭素原子に結合している場合にはそれは
カルボニルまたはチオカルボニルであることができ;ま
たは R12は窒素上の置換基の場合には、1個以上の下記の
基: フェニル、ベンジル、フェネチル、ヒドロキシ、C1〜C4
ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキ
ル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルメチ
ル、−CH2NR13R14、−NR13R14、C2〜C6アルコキシアル
キル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシカルボニ
ル、−CO2H、C1〜C4アルキルカルボニルオキシ、C1〜C4
アルキルカルボニル、−CO2H; から選択され、 R13はH、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6アルコキシアル
キルであり、 R14はOH、H、C1〜C4アルキルまたはベンジルであり、 R13およびR14はあるいはまた一緒になって−(C
H2)4、−(CH2)5−、−CH2CH2N(R15)CH2CH2−ま
たは−CH2CH2OCH2CH2−を形成することができ、 R15はHまたはCH3であり、 mは0、1または2であり、 Wは−N(R22)C(=Z)N(R23)−; から選択され、ここで ZはO、S、N−CN、N−OHまたはN−OCH3であり、 R22およびR23は 水素; 0〜3個のR31で置換されているC1〜C8アルキル; 0〜3個のR31で置換されているC3〜C8アルケニル; 0〜3個のR31で置換されているC3〜C8アルキニル; 0〜3個のR31て置換されているC3〜C6シクロアルキ
ル; から独立して選択され、 R31は1個以上の下記の基: ケト、ハロゲン、シアノ、−CH2NR13R14、−NR13R14、
−CO2R13、−OC(=O)R13、−OR13、C2〜C4アルコキ
シアルキル、−S(O)mR13、C1〜C4アルキル、C2〜C4
アルケニル、C3〜C6シクロアルキル; 0〜3個のR12で置換されているC5〜C14炭素環式残基; 0〜3個のR32で置換されているアリール;または 0〜2個のR32で置換されていて、少なくとも1個の窒
素、酸素または硫黄原子を有する5〜10個の原子からな
る複素環式環系; から選択され; R32は炭素上の置換基の場合には、1個以上の下記の
基: フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジ
ルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1
〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロア
ルキルメチル、C7〜C10アリールアルキル、C1〜C4アル
コキシ、−CO2H、ヒドロキサム酸、ヒドラジド、オキシ
ム、ボロン酸、スルホンアミド、ホルミル、C3〜C6シク
ロアルコキシ、−OR13、−NR13R14で置換されたC1〜C4
アルキル、−NR13R14、C2〜C6アルコキシアルキル、C1
〜C4ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレン
ジオキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキ
シ、C1〜C4アルコキシカルボニル、C1〜C4アルキルカル
ボニルオキシ、C1〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アル
キルカルボニルアミノ、−S(O)mR12、−SO2NR
13R14、−NHSO2R14、−C(R14)=N(OR14);もしく
は酸素、窒素または硫黄から選択される1〜4個のヘテ
ロ原子を含有する5−または6−員複素環式環; から選択されるか、または R32は環上の隣接炭素に結合して5−または6−員の縮
合環を形成する3−または4−炭素鎖であって、その際
該5−または6−員環は脂肪族炭素上においてハロゲ
ン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシま
たは−NR13R14で場合により置換されていてもよく;ま
たはR32が飽和炭素原子に結合している場合にはそれは
カルボニルまたはチオカルボニルであることができ;ま
たは R32は窒素上の置換基の場合には、1個以上の下記の
基: フェニル、ベンジル、フェネチル、ヒドロキシ、C1〜C4
ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキ
ル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルメチ
ル、−CH2NR13R14、−NR13R14、C2〜C6アルコキシアル
キル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシカルボニ
ル、C1〜C4アルコキシカルボニルオキシ、C1〜C4アルキ
ルカルボニル、−CO2H、−C(R14)=N(OR14); から選択され、 但し: R4、R4A、R7およびR7Aは全てが水素であることはなく;R
4およびR4Aが両方とも水素である場合にはR22およびR23
のうちの少なくとも1つは水素ではない。 - 【請求項3】式(II): で表される請求項1記載の化合物またはその医薬的に許
容しうる塩。 上記式中、 R4およびR7は 水素; 0〜3個のR11で置換されているC1〜C4アルキル; 0〜3個のR11で置換されているC3〜C4アルケニル; から独立して選択され、 R5は−OR20であり、 R6は水素、または−OR21であり、 R20およびR21は独立して水素であるかまたは哺乳動物被
験者に投与する場合、代謝的に分裂してR5およびR6がOH
であるもとのジオールに変化しうるいずれかの水素基形
成基であり、 R11は1個以上の下記の基: ケト、ハロゲン、−CH2NR13R14、−NR13R14、−OR13、C
2〜C4アルコキシアルキル、C1〜C4アルキル、C2〜C4ア
ルケニル、C3〜C6シクロアルキル; 0〜3個のR12で置換されているアリール;または 0〜2個のR12で置換されていて、少なくとも1個の窒
素、酸素または硫黄原子を有する5〜10個の原子からな
る複素環式環系; から選択され; R12は炭素上の置換基の場合には、1個以上の下記の
基: フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジ
ルオキシ、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C7〜C10アリー
ルアルキル、C1〜C4アルコキシ、−CO2H、ヒドロキサム
酸、ヒドラジド、オキシム、ボロン酸、スルホンアミ
ド、ホルミル、C3〜C6シクロアルコキシ、−OR13、−NR
13R14で置換されているC1〜C4アルキル、−NR13R14、メ
チレンジオキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルキル
カルボニル、C1〜C4アルキルカルボニルアミノ、ヒドロ
キシ、ヒドロキシメチル;または酸素、窒素または硫黄
から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5−ま
たは6−員複素環式環; から選択され、 R12は窒素上の置換基の場合には、ベンジルまたはメチ
ルから選択され、 R13はH、C1〜C2アルキルまたはC3〜C6アルコキシアル
キルであり、 R14はOH、HまたはC1〜C2アルキルであり、 R13およびR14はあるいはまた一緒になって−(C
H2)4、−(CH2)5−、−CH2CH2N(R15)CH2CH2−ま
たは−CH2CH2OCH2CH2−を形成することができ、 Wは−N(R22)C(=Z)N(R23)−; から選択され、ここで ZはO、SまたはN−CNであり、 R22およびR23は 水素; 0〜3個のR31で置換されているC1〜C4アルキル; 0〜3個のR31で置換されているC3〜C4アルケニル; から独立して選択され、 R31は1個以上の下記の基: ケト、ハロゲン、−CH2NR13R14、−NR13R14、−OR13、C
2〜C4アルコキシアルキル、C1〜C4アルキル、C2〜C4ア
ルケニル、C3〜C6シクロアルキル; 0〜3個のR32で置換されているアリール;または 0〜2個のR32で置換されていて、少なくとも1個の窒
素、酸素または硫黄原子を有する5〜10個の原子からな
る複素環式環系; から選択され; R32は炭素上の置換基の場合には、1個以上の下記の
基: フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジ
ルオキシ、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C7〜C10アリー
ルアルキル、C1〜C4アルコキシ、−CO2H、ヒドロキサム
酸、ヒドラジド、オキシム、ボロン酸、スルホンアミ
ド、ホルミル、C3〜C6シクロアルコキシ、−OR13、−NR
13R14で置換されているC1〜C4アルキル、−NR13R14、メ
チレンジオキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルキル
カルボニル、C1〜C4アルキルカルボニルアミノ、ヒドロ
キシ、ヒドロキシメチル、−C(R14)=N(OR14);
または 酸素、窒素または硫黄から選択される1〜4個のヘテロ
原子を含有する5−または6−員複素環式環; から選択され、 R32は窒素上の置換基の場合には、ベンジルまたはメチ
ルから選択され、 但し: R4およびR7は両方とも水素であることはなく;R4が水素
の場合にはR22およびR23のうちの少なくとも1つは水素
ではない。 - 【請求項4】R4およびR7が水素;0〜1個のR11で置換さ
れているC1〜C3アルキル;から独立して選択され、 R5が−OR20であり、 R6が水素または−OR21であり、 R20およびR21が独立して水素であり、 R11が1個以上の下記の基: ハロゲン、−OR13、C1〜C4アルキル、C3〜C5シクロアル
キル; 0〜2個のR12で置換されているアリール;または ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チ
エニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラ
ゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イ
ソキノリニルから選択される複素環式環系; から選択され、 R12が炭素上の置換基の場合には、1個以上の下記の
基: ベンジルオキシ、ハロゲン、メチル、C1〜C4アルコキ
シ、CF3、2−(1−モルホリノ)エトキシ、−CO2H、
ヒドロキサム酸、ヒドラジド、オキシム、シアノ、ボロ
ン酸、スルホンアミド、ホルミル、C3〜C6シクロアルコ
キシ、−NR13R14で置換されているC1〜C4アルキル、−N
R13R14、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル; から選択され、または R12がは窒素上の置換基の場合には、メチルであり、 R13がHまたはメチルであり、 R14がOH、Hまたはメチルであり、 R13およびR14があるいはまた一緒になって−(C
H2)4、−(CH2)5−、−CH2CH2N(R15)CH2CH2−ま
たは−CH2CH2OCH2CH2−を形成することができ、 Wが−N(R22)C(=O)N(R23)−または−N(R
22)C(=N−CN)N(R23)−であり、 R22およびR23が下記の基: 水素; 0〜1個のR31で置換されているC1〜C4アルキル; 0〜1個のR31で置換されているC3〜C4アルケニル; から独立して選択され、 R31が1個以上の下記の基: ハロゲン、−OR13、C1〜C4アルキル、C3〜C5シクロアル
キル; 0〜2個のR32で置換されているアリール;または ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チ
エニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラ
ゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イ
ソキノリニルから選択される複素環式環系; から選択され、 R32が炭素上の置換基の場合には、1個以上の下記の
基: ベンジルオキシ、ハロゲン、メチル、C1〜C4アルコキ
シ、CF3、2−(1−モルホリノ)エトキシ、−CO2H、
ヒドロキサム酸、ヒドラジド、オキシム、シアノ、ボロ
ン酸、スルホンアミド、ホルミル、C3〜C6シクロアルコ
キシ、−NR13R14で置換されているC1〜C4アルキル、−N
R13R14、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、−C(R14)
=N(OR14); から選択され、または R32が窒素上の置換基の場合には、メチルであり、 但し、 R4が水素である場合にはR7は水素ではなく; R4が水素である場合にはR22およびR23のうちの少なくと
も1つは水素ではない、 請求項3記載の化合物。 - 【請求項5】R4およびR7がベンジルであり、 R5が−OHであり、 R6が水素または−OHであり、 R13がHまたはメチルであり、 R14がHまたはメチルであり、 Wが−N(R22)C(=O)N(R23)−または−N(R
22)C(=N−CN)N(R23)−であり、 R22およびR23が水素;0〜1個のR31で置換されているC1
〜C4アルキル;から独立して選択され、 R31が1個以上の下記の基: C3〜C5シクロアルキル; 0〜2個のR32で置換されているアリール;または ピリジル、チエニル、キノリニルまたはイソキノリニル
から選択される複素環式環系; から選択され; R32が炭素上の置換基の場合には、1個以上の下記の
基: −CONH2、−CO2H、−CHO、−CH2NHOH、−CH2NR13R14、
−NR13R14、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、−C
(R14)=N(OR14); から選択され、または R32が窒素上の置換基の場合にはメチルである、請求項
3記載の化合物。 - 【請求項6】式 〔式中、ZはO、SまたはN−CNであり、R22およびR23
は水素、アリル、プロピル、シクロプロピルメチル、n
−ブチル、i−ブチル、CH2CH=CH(CH3)2、ピリジル
メチル、メタリル、n−ペンチル、i−ペンチル、ヘキ
シル、ベンジル、ピリジルメチル、イソプレニル、プロ
パルギル、ピコリニル、メトキシエチル、シクロヘキシ
ルメチル、ジメチル−ブチル、エトキシエチル、メチル
−オキサゾリニルメチル、ナフチルメチル、メチルオキ
サゾリニルメチル、ビニルオキシエチル、ペンタフルオ
ロベンジル、キノリニルメチル、カルボキシベンジル、
クロロ−チエニル、ピコリニル、ベンジルオキシベンジ
ル、フェニルベンジル、アダマンチルエチル、シクロプ
ロピルメトキシベンジル、エトキシベンジル、ヒドロキ
シベンジル、ヒドロキシメチルベンジル、アミノベンジ
ル、ホルミルベンジル、シアノベンジル、シンナミル、
アリルオキシベンジル、フルオロベンジル、シクロブチ
ルメチル、ホルムアルドキシムベンジル、シクロペンチ
ルメチル、ニトロベンジル、ニトリロベンジル、カルボ
キサミドベンジル、カルボメトキシベンジル、テトラゾ
リルベンジルおよびジメチルアリルからなる群より独立
して選択される〕で表される請求項1記載の化合物。 - 【請求項7】式(II a): 〔式中、R22およびR23は水素、アリル、プロピル、シク
ロプロピルメチル、n−ブチル、i−ブチル、CH2CH=C
H(CH3)2、ピリジルメチル、メタリル、n−ペンチ
ル、i−ペンチル、ヘキシル、ベンジル、ピリジルメチ
ル、イソプレニル、プロパルギル、ピコリニル、メトキ
シエチル、シクロヘキシルメチル、ジメチル−ブチル、
エトキシエチル、メチル−オキサゾリニルメチル、ナフ
チルメチル、メチルオキサゾリニルメチル、ビニルオキ
シエチル、ペンタフルオロベンジル、キノリニルメチ
ル、カルボキシベンジル、クロロチエニル、ピコリニ
ル、ベンジルオキシベンジル、フェニルベンジル、アダ
マンチルエチル、シクロプロピルメトキシベンジル、エ
トキシベンジル、ヒドロキシベンジル、ヒドロキシメチ
ルベンジル、アミノベンジル、ホルミルベンジル、シア
ノベンジル、シンナミル、アリルオキシベンジル、フル
オロベンジル、シクロブチルメチル、ホルムアルドキシ
ムベンジル、シクロペンチルメチル、ニトロベンジル、
ニトリロベンジル、カルボキサミドベンジル、カルボメ
トキシベンジル、テトラゾリルベンジル、ジメチルアリ
ル、アミジノベンジルおよび(ボロン酸)ベンジルから
なる群より独立して選択される〕で表される請求項1記
載の化合物。 - 【請求項8】式(II a): で表される化合物であって、 R22がアリルでありそしてR23がアリルである式(II a)
の化合物; R22がプロピルでありそしてR23がプロピルである式(II
a)の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23がシクロプ
ロピルメチルである式(II a)の化合物; R22がn−ブチルでありそしてR23がn−ブチルである式
(II a)の化合物; R22がCH2CH=CH(CH3)2でありそしてR23がCH2CH=CH
(CH3)2である式(II a)の化合物; R22がi−ペンチルでありそしてR23がi−ペンチルであ
る式(II a)の化合物; R22が4−ピリジルメチルでありそしてR23が4−ピリジ
ルメチルである式(II a)の化合物; R22が2−メタリルでありそしてR23が2−メタリルであ
る式(II a)の化合物; R22がn−ペンチルでありそしてR23がn−ペンチルであ
る式(II a)の化合物; R22がi−ブチルでありそしてR23がi−ブチルである式
(II a)の化合物; R22がベンジルでありそしてR23がベンジルである式(II
a)の化合物; R22が3−ピリジルメチルでありそしてR23が3−ピリジ
ルメチルである式(II a)の化合物; R22がアリルでありそしてR23がイソプレニルである式
(II a)の化合物; R22が3−プロパルギルでありそしてR23が3−プロパル
ギルである式(II a)の化合物; R22が2−ピコリニルでありそしてR23が2−ピコリニル
である式(II a)の化合物; R22が2−メトキシエチルでありそしてR23が2−メトキ
シエチルである式(II a)の化合物; R22がシクロヘキシルメチルでありそしてR23がシクロヘ
キシルメチルである式(II a)の化合物; R22が3,3−ジメチル−1−ブチルでありそしてR23が3,3
−ジメチル−1−ブチルである式(II a)の化合物; R22が2−エトキシエチルでありそしてR23が2−エトキ
シエチルである式(II a)の化合物; R22が3−メチル−5−オキサゾリニルメチルでありそ
してR23が水素である式(II a)の化合物; R22が1−ナフチルメチルでありそしてR23が1−ナフチ
ルメチルである式(II a)の化合物; R22が3−メチルオキサゾリニルメチルでありそしてR23
が3−メチルオキサゾリニルメチルである式(II a)の
化合物; R22が2−ビニルオキシエチルでありそしてR23が2−ビ
ニルオキシエチルである式(II a)の化合物; R22が2,3,4,5,6−ペンタフルオロベンジルでありそして
R23が2,3,4,5,6−ペンタフルオロベンジルである式(II
a)の化合物; R22がベンジルでありそしてR23が2−キノリニルメチル
である式(II a)の化合物; R22が4−カルボキシベンジルでありそしてR23が4−カ
ルボキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が5−クロロ−2−チエニルでありそしてR23が5−
クロロ−2−チエニルである(II a)の化合物; R22が2−キノリニルメチルでありそしてR23が2−キノ
リニルメチルである式(II a)の化合物; R22が2−プロピルでありそしてR23が2−ピコリニルで
ある式(II a)の化合物; R22が3−ベンジルオキシベンジルでありそしてR23が3
−ベンジルオキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が4−フェニルベンジルでありそしてR23がフェニル
ベンジルである式(II a)の化合物; R22が2−アダマンチルエチルでありそしてR23が2−ア
ダマンチルエチルである式(II a)の化合物; R22が水素でありそしてR23がシクロプロピルメチルであ
る式(II a)の化合物; R22が2−ピコリニルでありそしてR23が2−ナフチルメ
チルである式(II a)の化合物; R23が3−アリルでありそしてR23が水素である式(II
a)の化合物; R22が3−アリルでありそしてR23が2−ピコリニルであ
る式(II a)の化合物; R22が3−アリルでありそしてR23が4−ピコリニルであ
る式(II a)の化合物; R22が3−ベンジルオキシベンジルでありそしてR23が3
−ベンジルオキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−シクロプロピルメトキシベンジルでありそし
てR23が3−シクロプロピルメトキシベンジルである式
(II a)の化合物; R22が3−エトキシベンジルでありそしてR23が3−エト
キシベンジルである式(II a)の化合物; R22が4−ベンジルオキシベンジルでありそしてR23が4
−ベンジルオキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−ヒドロキシベンジルでありそしてR23が3−ヒ
ドロキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が4−ヒドロキシベンジルでありそしてR23が4−ヒ
ドロキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−ヒドロキシメチルベンジルでありそしてR23が
3−ヒドロキシメチルベンジルである式(II a)の化合
物; R22が4−ヒドロキシメチルベンジルでありそしてR23が
4−ヒドロキシメチルベンジルである式(II a)の化合
物; R22が3−アミノベンジルでありそしてR23が3−アミノ
ベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−カルボキシルベンジルでありそしてR23が3−
カルボキシルベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−ホルミルベンジルでありそしてR23が3−ホル
ミルベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−シアノベンジルでありそしてR23が3−シアノ
ベンジルである式(II a)の化合物; R22が2−ナフチルメチルでありそしてR23が2−ナフチ
ルメチルである式(II a)の化合物; R22がn−ブチルでありそしてR23がベンジルである式
(II a)の化合物; R22がアリルでありそしてR23がシクロプロピルメチルで
ある式(II a)の化合物; R22がn−ブチルでありそしてR23がシクロプロピルメチ
ルである式(II a)の化合物; R22が3−メタリルでありそしてR23がベンジルである式
(II a)の化合物; R22がベンジルでありそしてR23がエチルである式(II
a)の化合物; R22がベンジルでありそしてR23が4−ピコリニルである
式(II a)の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23が4−ピコ
リニルである式(II a)の化合物; R22がベンジルでありそしてR23がシクロペンチルメチル
である式(II a)の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23がシクロペ
ンチルメチルである式(II a)の化合物; R22がベンジルでありそしてR23がn−プロピルである式
(II a)の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23がシンナミ
ルである式(II a)の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23が2−ナフ
チルメチルである式(II a)の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23が2−ナフ
チルメチルである式(II a)の化合物; R22がベンジルでありそしてR23が2−ナフチルメチルで
ある式(II a)の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23が2−ピコ
リニルである式(II a)の化合物; R22が3−シアノベンジルでありそしてR23が3−シアノ
ベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−アリルでありそしてR23が2−ナフチルメチル
である式(II a)の化合物; R22がn−プロピルでありそしてR23が2−ナフチルメチ
ルである式(II a)の化合物; R22がn−ブチルでありそしてR23が2−ナフチルメチル
である式(II a)の化合物; R22がHでありそしてR23が2−ナフチルメチルである式
(II a)の化合物; R22が4−ピコリニルでありそしてR23が2−ナフチルメ
チルである式(II a)の化合物; R22が3−アリルでありそしてR23がシクロペンチルメチ
ルである式(II a)の化合物; R22が3−アリルでありそしてR23が2−キノリニルメチ
ルである式(II a)の化合物; R22が3−ピコリニルでありそしてR23がシクロプロピル
メチルである式(II a)の化合物; R22が3−ピコリニルでありそしてR23が2−ナフチルメ
チルである式(II a)の化合物; R22が3−アリルオキシベンジルでありそしてR23が3−
アリルオキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−アリルオキシベンジルでありそしてR23が3−
ヒドロキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−ピコリニルでありそしてR23が3−ピコリニル
である式(II a)の化合物; R22が2−ナフチルメチルでありそしてR23が4−フルオ
ロベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−カルボメトキシベンジルでありそしてR23が3
−カルボメトキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が4−ホルミルベンジルでありそしてR23が4−ホル
ミルベンジルである式(II a)の化合物; R22が4−シアノベンジルでありそしてR23が4−シアノ
ベンジルである式(II a)の化合物; R22が4−ヒドロキシベンジルでありそしてR23がn−プ
ロピルである式(II a)の化合物; R22が3−ヒドロキシベンジルでありそしてR23がn−プ
ロピルである式(II a)の化合物; R22が3−カルボキシベンジルでありそしてR23が3−カ
ルボキシベンジルである式(II a)の化合物; R22がシクロブチルメチルでありそしてR23がシクロブチ
ルメチルである式(II a)の化合物; R22がシクロペンチルメチルでありそしてR23がシクロペ
ンチルメチルである式(II a)の化合物; R22がn−ブチルでありそしてR23が3−メタリルである
式(II a)の化合物; R22がn−ブチルでありそしてR23がシクロペンチルメチ
ルである式(II a)の化合物; R22が3−ホルムアルドキシムベンジルでありそしてR23
が3−ホルムアルドキシムベンジルである式(II a)の
化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23が3−ヒド
ロキシベンジルである式(II a)の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23が4−ヒド
ロキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−(N−メチルアミノ)ベンジルでありそしてR
23が3−(N−メチルアミノ)ベンジルである式(II
a)の化合物; R22が3−アセチルベンジルでありそしてR23が3−アセ
チルベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−ヒドロキシアミノベンジルでありそしてR23が
3−ヒドロキシアミノベンジルである式(II a)の化合
物; R22が2−ナフチルメチルでありそしてR23が3−ヒドロ
キシベンジルである式(II a)の化合物; R22が4−ヒドロキシメチルベンジルでありそしてR23が
3−ヒドロキシベンジルである式(II a)の化合物; R22がN−メチル−(3−アミド)ベンジルでありそし
てR23がN−メチル−(3−アミド)ベンジルである式
(II a)の化合物; R22がN−メチル−(3−アミド)ベンジルでありそし
てR23が3−(アミジノ)ベンジルである式(II a)の
化合物; R22が3−(5−テトラゾリル)ベンジルでありそしてR
23がシクロプロピルメチルである式(II a)の化合物; R22が3−(5−テトラゾリル)ベンジルでありそしてR
23が3−(5−テトラゾリル)ベンジルである式(II
a)の化合物; R22がフェニルメチル−3−ボロン酸でありそしてR23が
フェニルメチル−3−ボロン酸である式(II a)の化合
物; からなる群より選択される請求項1記載の化合物。 - 【請求項9】式(II a); で表される化合物であって、 R22がアリルでありそしてR23がアリルである式(II a)
の化合物; R22がプロピルでありそしてR23がプロピルである式(II
a)の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23がシクロプ
ロピルメチルである式(II a)の化合物; R22がn−ブチルでありそしてR23がn−ブチルである式
(II a)の化合物; R22がCH2CH=CH(CH3)2でありそしてR23がCH2CH=CH
(CH3)2である式(II a)の化合物; R22がi−ペンチルでありそしてR23がi−ペンチルであ
る式(II a)の化合物; R22が2−メタリルでありそしてR23が2−メタリルであ
る式(II a)の化合物; R22がn−ペンチルでありそしてR23がn−ペンチルであ
る式(II a)の化合物; R22がベンジルでありそしてR23がベンジルである式(II
a)の化合物; R22がアリルでありそしてR23がイソプレニルである式
(II a)の化合物; R22が3−ヒドロキシベンジルでありそしてR23が3−ヒ
ドロキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が4−ヒドロキシベンジルでありそしてR23が4−ヒ
ドロキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−ヒドロキシメチルベンジルでありそしてR23が
3−ヒドロキシメチルベンジルである式(II a)の化合
物; R22が4−ヒドロキシメチルベンジルでありそしてR23が
4−ヒドロキシメチルベンジルである式(II a)の化合
物; R22が3−アミノベンジルでありそしてR23が3−アミノ
ベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−カルボキシルベンジルでありそしてR23が3−
カルボキシルベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−ホルミルベンジルでありそしてR23が3−ホル
ミルベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−シアノベンジルでありそしてR23が3−シアノ
ベンジルである式(II a)の化合物; R22が2−ナフチルメチルでありそしてR23が2−ナフチ
ルメチルである式(II a)の化合物; R22がn−ブチルでありそしてR23がベンジルである式
(II a)の化合物; R22がアリルでありそしてR23がシクロプロピルメチルで
ある式(II a)の化合物; R22がn−ブチルでありそしてR23がシクロプロピルメチ
ルである式(II a)の化合物; R22が3−メタリルでありそしてR23がベンジルである式
(II a)の化合物; R22がベンジルでありそしてR23がエチルである式(II
a)の化合物; R22がベンジルでありそしてR23が4−ピコリニルである
式(II a)の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23が4−ピコ
リニルである式(II a)の化合物; R22がベンジルでありそしてR23がシクロペンチルメチル
である式(II a)の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23がシクロペ
ンチルメチルである式(II a)の化合物; R22がベンジルでありそしてR23がn−プロピルである式
(II a)の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23がシンナミ
ルである式(II a)の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23が2−ナフ
チルメチルである式(II a)の化合物; R22がシクロペンチルメチルでありそしてR23が2−ナフ
チルメチルである式(II a)の化合物; R22がベンジルでありそしてR23が2−ナフチルメチルで
ある式(II a)の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23が2−ピコ
リニルである式(II a)の化合物; R22が3−シアノベンジルでありそしてR23が3−シアノ
ベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−アリルでありそしてR23が2−ナフチルメチル
である式(II a)の化合物; R22がn−プロピルでありそしてR23が2−ナフチルメチ
ルである式(II a)の化合物; R22がn−ブチルでありそしてR23が2−ナフチルメチル
である式(II a)の化合物; R22がHでありそしてR23が2−ナフチルメチルである式
(II a)の化合物; R22が4−ピコリニルでありそしてR23が2−ナフチルメ
チルである式(II a)の化合物; R22が3−アリルでありそしてR23がシクロペンチルメチ
ルである式(II a)の化合物; R22が3−アリルでありそしてR23が2−キノリニルメチ
ルである式(II a)の化合物; R22が3−ピコリニルでありそしてR23がシクロプロピル
メチルである式(II a)の化合物; R22が3−ピコリニルでありそしてR23が2−ナフチルメ
チルである式(II a)の化合物; R22が3−アリルオキシベンジルでありそしてR23が3−
アリルオキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−アリルオキシベンジルでありそしてR23が3−
ヒドロキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−ピコリニルでありそしてR23が3−ピコリニル
である式(II a)の化合物; R22が2−ナフチルメチルでありそしてR23が4−フルオ
ロベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−カルボメトキシベンジルでありそしてR23が3
−カルボメトキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が4−ホルミルベンジルでありそしてR23が4−ホル
ミルベンジルである式(II a)の化合物; R22が4−シアノベンジルでありそしてR23が4−シアノ
ベンジルである式(II a)の化合物; R22が4−ヒドロキシベンジルでありそしてR23がn−プ
ロピルである式(II a)の化合物; R22が3−ヒドロキシベンジルでありそしてR23がn−プ
ロピルである式(II a)の化合物; R22が3−カルボキシベンジルでありそしてR23が3−カ
ルボキシベンジルである式(II a)の化合物; R22がシクロブチルメチルでありそしてR23がシクロブチ
ルメチルである式(II a)の化合物; R22がシクロペンチルメチルでありそしてR23がシクロペ
ンチルメチルである式(II a)の化合物; R22がn−ブチルでありそしてR23が3−メタリルである
式(II a)の化合物; R22がn−ブチルでありそしてR23がシクロペンチルメチ
ルである式(II a)の化合物; R22が3−ホルムアルドキシムベンジルでありそしてR23
が3−ホルムアルドキシムベンジルである式(II a)の
化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23が3−ヒド
ロキシベンジルである式(II a)の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23が4−ヒド
ロキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−(N−メチルアミノ)ベンジルでありそしてR
23が3−(N−メチルアミノ)ベンジルである式(II
a)の化合物; R22が3−アセチルベンジルでありそしてR23が3−アセ
チルベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−ヒドロキシアミノベンジルでありそしてR23が
3−ヒドロキシアミノベンジルである式(II a)の化合
物; R22が2−ナフチルメチルでありそしてR23が3−ヒドロ
キシベンジルである式(II a)の化合物; R22が4−ヒドロキシメチルベンジルでありそしてR23が
3−ヒドロキシベンジルである式(II a)の化合物; R22がN−メチル−(3−アミド)ベンジルでありそし
てR23がN−メチル−(3−アミド)ベンジルである式
(II a)の化合物; R22がN−メチル−(3−アミド)ベンジルでありそし
てR23が3−(アミジノ)ベンジルである式(II a)の
化合物; R22が3−(5−テトラゾリル)ベンジルでありそしてR
23がシクロプロピルメチルである式(II a)の化合物; R22が3−(5−テトラゾリル)ベンジルでありそしてR
23が3−(5−テトラゾリル)ベンジルである式(II
a)の化合物; R22がフェニルメチル−3−ボロン酸でありそしてR23が
フェニルメチル−3−ボロン酸である式(II a)の化合
物; からなる群より選択される請求項1記載の化合物。 - 【請求項10】式(II a): で表される化合物であって、 R22がアリルでありそしてR23がアリルである式(II a)
の化合物; R22がシクロプロピルメチルでありそしてR23がシクロプ
ロピルメチルである式(II a)の化合物; R22がn−ブチルでありそしてR23がn−ブチルである式
(II a)の化合物; R22がCH2CH=CH(CH3)2でありそしてR23がCH2CH=CH
(CH3)2である式(II a)の化合物; R22がプロピルでありそしてR23がプロピルである式(II
a)の化合物; R22がi−ペンチルでありそしてR23がi−ペンチルであ
る式(II a)の化合物; R22がベンジルでありそしてR23がベンジルである式(II
a)の化合物; R22が3−ヒドロキシベンジルでありそしてR23が3−ヒ
ドロキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が4−ヒドロキシベンジルでありそしてR23が4−ヒ
ドロキシベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−ヒドロキシメチルベンジルでありそしてR23が
3−ヒドロキシメチルベンジルである式(II a)の化合
物; R22が4−ヒドロキシメチルベンジルでありそしてR23が
4−ヒドロキシメチルベンジルである式(II a)の化合
物; R22が3−アミノベンジルでありそしてR23が3−アミノ
ベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−カルボキシルベンジルでありそしてR23が3−
カルボキシルベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−ホルミルベンジルでありそしてR23が3−ホル
ミルベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−ホルムアルドキシムベンジルでありそしてR23
が3−ホルムアルドキシムベンジルである式(II a)の
化合物; R22が3−(N−メチルアミノ)ベンジルでありそしてR
23が3−(N−メチルアミノ)ベンジルである式(II
a)の化合物; R22が3−アセチルベンジルでありそしてR23が3−アセ
チルベンジルである式(II a)の化合物; R22が3−ヒドロキシアミノベンジルでありそしてR23が
3−ヒドロキシアミノベンジルである式(II a)の化合
物; R22が2−ナフチルメチルでありそしてR23が3−ヒドロ
キシベンジルである式(II a)の化合物; R22が4−ヒドロキシメチルベンジルでありそしてR23が
3−ヒドロキシベンジルである式(II a)の化合物; R22がN−メチル−(3−アミド)ベンジルでありそし
てR23がN−メチル−(3−アミド)ベンジルである式
(II a)の化合物; R22がN−メチル−(3−アミド)ベンジルでありそし
てR23が3−(アミジノ)ベンジルである式(II a)の
化合物; R22が3−(5−テトラゾリル)ベンジルでありそしてR
23がシクロプロピルメチルである式(II a)の化合物; R22が3−(5−テトラゾリル)ベンジルでありそしてR
23が3−(5−テトラゾリル)ベンジルである式(II
a)の化合物; R22がフェニルメチル−3−ボロン酸でありそしてR23が
フェニルメチル−3−ボロン酸である式(II a)の化合
物; からなる群より選択される請求項1記載の化合物。 - 【請求項11】式(II b) 〔式中、R22およびR23は水素、シクロプロピルメチル、
CH2(C6H4)−p−OCH2C6H5、CH2(C6H4)−p−OH、シ
クロペンチルメチル、アリル、n−ブチル、β−ナフチ
ルメチル、ベンジル、CH2(C6H4)−m−OCH2C6H5、p
−ニトロベンジル、m−ニトロベンジル、CH2(C6H4)
−m−OH、CH2−(C6H4)−m−(CH2OH)、p−アミノ
ベンジル、m−アミノベンジル、p−ニトリロベンジ
ル、m−ニトリロベンジル、ジメチルアリル、シクロヘ
キシルメチル、シクロブチルメチル、プロピル、3−メ
チル−1−ブチル、カルボキサミドベンジルおよびホル
ムアルドキシムベンジルからなる群より独立して選択さ
れる〕で表される請求項1記載の化合物またはその医薬
的に許容しうる塩。 - 【請求項12】式(I b): 〔式中、R22およびR23は水素、シクロプロピルメチル、
CH2(C6H4)−p−OCH2C6H5、CH2(C6H4)−p−OH、シ
クロペンチルメチル、アリル、n−ブチル、β−ナフチ
ルメチル、ベンジル、CH2(C6H4)−m−OCH2C6H5、p
−ニトロベンジル、m−ニトロベンジル、CH2(C6H4)
−m−OH、p−アミノベンジル、m−アミノベンジル、
p−ニトリロベンジル、m−ニトリロベンジル、ジメチ
ルアリル、シクロヘキシルメチル、シクロブチルメチ
ル、プロピル、3−メチル−1−ブチル、カルボキサミ
ドベンジルおよびホルムアルドキシムベンジルからなる
群より独立して選択される〕で表される請求項1記載の
化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 - 【請求項13】医薬的に許容し得る担体および治療上有
効な量の請求項1〜12のいずれかの項に記載の化合物を
含有するウイルス感染症治療用医薬組成物。 - 【請求項14】式 を有する化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
- 【請求項15】治療上有効な量の請求項14に記載の化合
物またはその医薬的に許容しうる塩を含有するウイルス
感染症治療用医薬組成物。 - 【請求項16】医薬的に許容し得る担体および治療上有
効な量の請求項14に記載の化合物またはその医薬的に許
容し得る塩を含有するHIV感染症治療用医薬組成物。
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US5610294A (en) * | 1991-10-11 | 1997-03-11 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors |
ES2123065T3 (es) | 1992-08-25 | 1999-01-01 | Searle & Co | Hidroxietilamino-sulfonamidas utiles como inhibidores de proteasas retroviricas. |
AU703962B2 (en) * | 1993-02-26 | 1999-04-01 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Substituted cyclic carbonyls and derivatives |
US5637780A (en) * | 1993-03-30 | 1997-06-10 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Method for preparing alkylating agents and their use for alkylating cyclic ureas |
WO1995002582A1 (en) * | 1993-07-14 | 1995-01-26 | Ciba-Geigy Ag | Cyclic hydrazine compounds |
US5616578A (en) * | 1993-08-26 | 1997-04-01 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Method of treating human immunodeficiency virus infection using a cyclic protease inhibitor in combination with a reverse transcriptase inhibitor |
IL110752A (en) * | 1993-09-13 | 2000-07-26 | Abbott Lab | Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor |
US5559158A (en) * | 1993-10-01 | 1996-09-24 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical composition |
US5559110A (en) * | 1994-03-09 | 1996-09-24 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Pharmaceutical formulations of cyclic urea type compounds |
US5508400A (en) * | 1994-04-20 | 1996-04-16 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Preparation of cyclic urea compounds |
IL129871A (en) | 1994-05-06 | 2003-11-23 | Pharmacia & Upjohn Inc | Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections |
US5530124A (en) * | 1994-06-30 | 1996-06-25 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Method for preparing cyclic ureas and their use for the synthesis of HIV protease inhibitors |
US5466797A (en) * | 1994-06-30 | 1995-11-14 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Intermediates for the preparation of cyclic urea |
DE4422911A1 (de) | 1994-06-30 | 1996-01-04 | Hoechst Ag | Phosphinsäure-Derivate, deren Herstellung sowie deren Verwendung |
US5705524A (en) * | 1994-11-04 | 1998-01-06 | Gilead Sciences, Inc. | Thiepane compounds |
CA2203570A1 (en) * | 1994-11-04 | 1996-05-17 | Lawrence R. Mcgee | Thiepane compounds inhibiting and detecting hiv protease |
US6034118A (en) * | 1994-11-04 | 2000-03-07 | Gilead Sciences, Inc. | Thiepane compounds |
CA2215536A1 (en) * | 1995-03-17 | 1996-09-26 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Cyclic urea hiv protease inhibitors |
US5683999A (en) * | 1995-03-17 | 1997-11-04 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Cyclic urea HIV protease inhibitors |
US5532356A (en) * | 1995-06-06 | 1996-07-02 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Method for preparing N,N'-disubstituted cyclic ureas |
US5532357A (en) * | 1995-06-07 | 1996-07-02 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Method for preparing N-monosubstituted and N,N'-disubstituted unsymmetrical cyclic ureas |
US6037157A (en) | 1995-06-29 | 2000-03-14 | Abbott Laboratories | Method for improving pharmacokinetics |
WO1997008150A1 (en) * | 1995-08-22 | 1997-03-06 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Substituted cyclic ureas and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors |
US5914332A (en) | 1995-12-13 | 1999-06-22 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
EP0894085B1 (en) * | 1996-03-29 | 2005-08-17 | Pfizer Inc. | Benzyl(idene)-lactam derivatives, their preparation and their use as selective (ant)agonists of 5-ht1a- and/or 5-ht1d receptors |
US6194435B1 (en) | 1996-10-11 | 2001-02-27 | Cor Therapeutics, Inc. | Lactams as selective factor Xa inhibitors |
US6369080B2 (en) | 1996-10-11 | 2002-04-09 | Cor Therapeutics, Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
US6262047B1 (en) | 1996-10-11 | 2001-07-17 | Cor Therapeutics, Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
US6063794A (en) | 1996-10-11 | 2000-05-16 | Cor Therapeutics Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
ZA979868B (en) | 1996-11-08 | 1999-05-03 | Du Pont Merck Pharma | A 1-(3-aminondazol-5-yl)-3-buty-cyclic urea useful as a HIV protease inhibitor |
CN1235601A (zh) * | 1996-11-08 | 1999-11-17 | 杜邦药品公司 | (4R,5S,6S,7R)-六氢-1-[5-(3-氨基吲唑)甲基]-3-丁基-5,6-二羟基-4,7-双[苯甲基]-2H-1,3-二氮杂䓬-2-酮,它的制备及作为H<sub>2</sub>V蛋白酶抑制剂的应用 |
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ZA9710071B (en) * | 1996-11-21 | 1998-05-25 | Abbott Lab | Pharmaceutical composition. |
AU747531B2 (en) | 1997-04-14 | 2002-05-16 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
NZ500352A (en) | 1997-04-14 | 2001-10-26 | Cor Therapeutics Inc | Cyclic diaza selective factor Xa inhibitors |
US6133256A (en) * | 1997-04-14 | 2000-10-17 | Cor Therapeutics Inc | Selective factor Xa inhibitors |
EP0977772A1 (en) | 1997-04-14 | 2000-02-09 | Cor Therapeutics, Inc. | SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS |
US6333321B1 (en) | 1997-08-11 | 2001-12-25 | Cor Therapeutics, Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
US6228854B1 (en) | 1997-08-11 | 2001-05-08 | Cor Therapeutics, Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
US6218382B1 (en) | 1997-08-11 | 2001-04-17 | Cor Therapeutics, Inc | Selective factor Xa inhibitors |
KR100348561B1 (ko) * | 1997-08-12 | 2002-09-18 | 주식회사 엘지씨아이 | Lb71350과 dmp450을 함유하는 조성물 |
KR19990016003A (ko) * | 1997-08-12 | 1999-03-05 | 성재갑 | 치토크롬 저해제 조성물 |
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DE19962923A1 (de) * | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Benzoylcyclohexandione |
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FR2810039B1 (fr) | 2000-06-13 | 2007-05-25 | Centre Nat Rech Scient | Composes urees cycliques et leur procede de preparation |
UA76977C2 (en) | 2001-03-02 | 2006-10-16 | Icos Corp | Aryl- and heteroaryl substituted chk1 inhibitors and their use as radiosensitizers and chemosensitizers |
AU2003252259A1 (en) * | 2002-07-26 | 2004-02-16 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Novel haloalkylsulfonanilide derivatives, herbicides and usage thereof |
JP2004107323A (ja) * | 2002-07-26 | 2004-04-08 | Nippon Nohyaku Co Ltd | 新規なハロアルキルスルホンアニリド誘導体及び除草剤並びにその使用方法 |
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JP5860042B2 (ja) | 2010-06-16 | 2016-02-16 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 置換5、6及び7員複素環、そのような化合物を含有する医薬及びそれらの使用 |
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Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5142056A (en) | 1989-05-23 | 1992-08-25 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
US4652552A (en) | 1984-09-10 | 1987-03-24 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Tetrapeptide methyl ketone inhibitors of viral proteases |
US4644055A (en) | 1984-12-17 | 1987-02-17 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Method for preparing specific inhibitors of virus-specified proteases |
US4837204A (en) | 1985-01-23 | 1989-06-06 | Abbott Laboratories | Functionalized peptidyl aminodiols and -triols |
FR2600252A1 (fr) | 1986-06-19 | 1987-12-24 | Inst Nat Sante Rech Med | Medicament et composition medicamenteuse pour le traitement de maladies infectieuses dues aux virus, ainsi que pour le traitement des tumeurs |
IL90218A0 (en) | 1988-05-13 | 1989-12-15 | Abbott Lab | Retroviral protease inhibitors |
EP0374097A3 (de) | 1988-12-15 | 1991-06-12 | Ciba-Geigy Ag | Verwendung von Peptidisosteren als retrovirale Proteasehemmer |
US5049548A (en) | 1989-03-03 | 1991-09-17 | Merck & Co., Inc. | Renin-inhibitory di-, tri-, and tetrapeptides |
CA2010531A1 (en) | 1989-03-06 | 1990-09-06 | Werner Neidhart | Amino acid derivatives |
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