JP3208140B2 - レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用な置換された環状カルボニルおよびその誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 初期の出願に対する前後参照 本出願は、1991年10月11日に出願された米国特許出願
07/776,491の部分継続出願である、1992年５月15日に出
願された米国特許出願07/883,944の部分継続出願であ
る。

発明の分野 本発明は、レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として
有用な置換された環状カルボニルおよびその誘導体、こ
のような化合物を含有する医薬組成物およびウイルス感
染を治療するためにこれらの化合物を使用する方法に関
するものである。

発明の背景 ウイルス疾患に対する現在の治療は、普通、ウイルス
DNA合成を阻害する化合物を投与することからなる。AID
S（Dagani,Chem.Eng.News,November 23,1987,pp.41−4
9）に対する現在の治療は、ウイルスDNA合成を阻害する
２′,3′−ジデオキシシチジン、ホスホノギ酸三ナトリ
ウム、アンモニウム21−タングスト−９−アンチモニエ
ート、１−ｂ−Ｄ−リボフラノキシル−1,2,4−トリア
ゾール−３−カルボキサミド、３′−アジド−３′−デ
オキシチミジン（AZT）およびアドリアマイシンのよう
な化合物;HIVが宿主細胞を透過することを防止すること
のできるAL−721およびポリマンノアセテートのような
化合物；およびHIV感染から生ずる免疫抑制によって惹
起される条件的感染を治療する化合物の投与からなる。
現在のAIDS治療のいずれもは該疾患の治療および／また
は反転において全体的に有効であるとは証明されていな
い。さらに、AIDS治療に現在使用されている化合物の多
くは有害な副作用例えば血小板の少ない数、腎毒性およ
び骨髄血球減少症を惹起させる。

プロテアーゼは特異なペプチド結合において蛋白質を
分解する酵素である。多くの生物学的作用はプロテアー
ゼおよびそれらの相補的プロテアーゼ阻害剤によって制
御されまたは仲介される。例えば、プロテアーゼのレニ
ンはペプチドのアンギオテンシノーゲンを分解してペプ
チドのアンギオテンシンＩを生成する。アンギオテンシ
ンＩはプロテアーゼのアンギオテンシン変換酵素（AC
E）によりさらに分解されて血圧降下性ペプチドのアン
ギオテンシンIIを生成する。レニンおよびACEの阻害剤
はインビボで高血圧を下げることが知られている。しか
し、経口アベイラビリティーおよびインビボ安定性の問
題のために治療上有用なレニンプロテアーゼ阻害剤は今
までに全く開発されていない。

レトロウイルスのゲノムは、１個以上のポリ蛋白質前
駆体例えばpolおよびgag遺伝子生成物の蛋白質分解プロ
セッシングの原因になるプロテアーゼをコード化する
〔Wellink,Arch.Virol.98,1（1988）参照〕。レトロウ
イルスプロテアーゼは最も一般的にはgag前駆体を処理
してコア蛋白質にし、そしてまたpol前駆体を処理して
逆転写酵素およびレトロウイルスプロテアーゼにする。

感染性ビリオンのアッセンブリーにはレトロウイルス
プロテアーゼによる前駆体ポリ蛋白質の正確なプロセッ
シングが必要である。プロテアーゼ欠乏ウイルスを生産
するインビトロ突然変異誘発が、伝染性を欠く未熟コア
形態の生成をもたらすということは分かっている〔Craw
ford,J.Virol.53,899（1985）;Katoh et al.,Virology
145,280（1985）参照〕。従って、レトロウイルスプロ
テアーゼ阻害は抗ウイルス療法によって興味ある対象を
提供する〔Mitsuya,Nature 325,775（1987）参照〕。

Moore,Biochem.Biophys.Res.Commun.,159 420（198
9）は、HIVプロテアーゼのペプチジル阻害剤を開示して
いる。Erickson、欧州特許出願No.WO 89/10752は、HIV
プロテアーゼの阻害剤であるペプチドの誘導体を開示し
ている。

米国特許第4,652,552号は、ウイルスプロテアーゼの
阻害剤としてのテトラペプチドのメチルケトン誘導体を
開示している。米国特許第4,644,055号は、ウイルスプ
ロテアーゼの阻害剤としてのペプチドのハロメチル誘導
体を開示している。欧州特許出願No.WO 87/07836は、抗
ウイルス剤としてのＬ−グルタミン酸ガンマ−モノヒド
ロキサメートを開示している。

ウイルスプロテアーゼを阻害する能力は、ウイルスの
複製を遮断する方法を提供しそしてそれ故に、現在の治
療に比較した場合に、副作用がより少なく、より有効で
ありそして薬剤抵抗性の傾向の少ないAIDSのようなウイ
ルス疾患の治療方法を提供する。

本発明のトピックは、ウイルスプロテアーゼを阻害す
ることができそしてAIDSのようなウイルス疾患を抑制
（combating）する手段として役立つものと信じられる
置換された環状カルボニルおよびその誘導体である。本
発明の置換された環状カルボニルおよびその誘導体は、
当該技術において知られているプロテアーゼ阻害剤以上
の有意な改善を与える。多数の化合物がレニンのような
プロテアーゼの阻害剤であることが報告されているが、
これらの化合物は、十分なバイオアベラビリティーに欠
けておりそしてその結果、特に経口投与が望まれる場合
に、治療剤として有用でない。この貧弱な活性は、大部
分のプロテアーゼ阻害剤の比較的高い分子量、不十分な
溶解性、および多数のペプチド結合の存在による。該ペ
プチド結合はインビボで哺乳動物のプロテアーゼにより
分解され易くそして一般にはその分子をヒト血清中で広
範囲になって結合させしめる。本明細書中に記載の置換
された環状カルボニルおよび誘導体は、この点において
ペプチド結合を含有しておらず、低分子量でありしかも
親水性であってなおウイルスプロテアーゼ酵素を阻害す
るという明確な利点を有する。

さらに、その他の非HIVプロテアーゼの知られた阻害
剤はHIVプロテアーゼを阻害しない。このような阻害剤
の構造活性要件はHIVプロテアーゼ阻害剤のそれとは相
異なる。本発明の置換された環状カルボニルおよび誘導
体はHIVプロテアーゼおよび同様のレトロウイルスプロ
テアーゼの阻害剤として特に有用である。

その他のHIVプロテアーゼ阻害剤は報告されている
が、しかし今日までいずれも臨床的に有効であることは
示されていない。この点における有用性の欠如は部分的
には、レニン阻害剤について前述した因子、特に低いバ
イオアベラビリティーによる。本発明化合物は、低分子
量でありそしてそれ故に多くは哺乳動物において１〜10
0％絶対経口アベイラビリティーの良好な経口吸収を有
するという点で前記問題への有効な解決を提供する。

発明の詳細な説明 本発明により式（Ｉ）： で表される化合物またはその医薬的に許容しうる塩また
はそのプロドラッグ形態が提供される。

上記式中、 R⁴およびR⁷は 水素； ０〜３個のR¹¹で置換されているC₁〜C₈アルキル； ０〜３個のR¹¹で置換されているC₂〜C₈アルケニル； ０〜３個のR¹¹で置換されているC₂〜C₈アルキニル； ０〜３個のR¹¹で置換されているC₃〜C₈シクロアルキ
ル； ０〜３個のR¹¹で置換されているC₆〜C₁₀ビシクロアル
キル； ０〜３個のR¹²で置換されているアリール； ０〜３個のR¹²で置換されているC₆〜C₁₄炭素環式残
基； ０〜２個のR¹²で置換されていて、少なくとも１個の
窒素、酸素または硫黄原子を包含する５〜10個の原子か
らなる複素環式環系； から独立して選択され、 R^4AおよびR^7Aは 水素； ハロゲンまたはC₁〜C₂アルコキシで置換されているC₁
〜C₄アルキル； ハロゲンまたはC₁〜C₂アルコキシで置換されているベ
ンジル； から独立して選択され、 R⁴およびR^4Aはあるいはまた結合して、０〜２個のR¹²で
置換されている５〜７員の炭素環式環を形成することも
でき； R⁷およびR^7Aはあるいはまた結合して、０〜２個のR¹²で
置換されている５〜７員の炭素環式環を形成することも
でき； ｎは０、１または２であり； R⁵はフルオロ、ジフルオロ、＝０、C₁〜C₃アルキルまた
は−OR²⁰から選択され； R⁶はｎが１の場合には、水素、＝Ｏ、フルオロ、ジフル
オロ、C₁〜C₃アルキルまたは−OR²¹から選択され； R⁶はｎが２の場合には、水素、＝Ｏ、フルオロ、ジフル
オロ、C₁〜C₃アルキルまたは−OR²¹から独立して選択さ
れ； R⁵およびR⁶はあるいはまた結合して、エポキシド環；−
OCH₂SCH₂O;−OS（＝Ｏ）Ｏ−；−OC（＝Ｏ）Ｏ−；−OC
H₂O−；−OC（＝Ｓ）Ｏ−；−OC（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
−；−OC（CH₃）₂O−；−OC（OCH₃）（CH₂CH₂CH₃）Ｏ−
を形成することができるか、または哺乳動物被験者に投
与する場合、分裂して遊離ジヒドロキシルを形成するい
ずれかの基であることができ； R²⁰およびR²¹は 水素； ０〜３個のR¹¹で置換されているC₁〜C₆アルキル； ０〜３個のR¹¹で置換されているC₃〜C₆アルコキシル
アルキル； ０〜３個のR¹¹で置換されているC₁〜C₆アルキルカル
ボニル； ０〜３個のR¹¹で置換されているC₁〜C₆アルコキシカ
ルボニル； ０〜３個のR¹²で置換されているベンゾイル； ０〜３個のR¹²で置換されているフェノキシカルボニ
ル； ０〜３個のR¹²で置換されているフェニルアミノカル
ボニル；または哺乳動物被験者に投与する場合、分裂し
て遊離ヒドロキシルを形成するいずれかの基； から独立して選択され、 R¹¹は１個以上の下記の基： ケト、ハロゲン、シアノ、−CH₂NR¹³R¹⁴、−NR
¹³R¹⁴、−CO₂R¹³、−OC（＝Ｏ）R¹³、−OR¹³、C₂〜C₆ア
ルコキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）_mR¹³、−NHC（＝NH）NHR
¹³、−Ｃ（＝NH）NHR¹³、−Ｃ（＝Ｏ）NR¹³R¹⁴、−NR¹⁴
C（＝Ｏ）R¹³、＝NOR¹⁴、−NR¹⁴C（＝Ｏ）OR¹⁴、−OC
（＝Ｏ）NR¹³R¹⁴、−NR¹³C（＝Ｏ）NR¹³R¹⁴、−NR¹⁴SO₂
NR¹³R¹⁴、−NR¹⁴SO₂R¹³、−SO₂NR¹³R¹⁴、C₁〜C₄アルキ
ル、C₂〜C₄アルケニル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆
シクロアルキルメチル； アミド結合を介して一緒に結合されそしてアミンまた
はカルボキシレート末端を介してR⁴またはR⁷に結合され
た１〜３個のアミノ酸； ０〜３個のR¹²で置換されているC₅〜C₁₄炭素環式残
基； ０〜３個のR¹²で置換されているアリール；または ０〜２個のR¹²で置換されていて、少なくとも１個の
窒素、酸素または硫黄原子を有する５〜10個の原子から
なる複素環式環系； から選択され； R¹²は炭素上の置換基の場合には、１個以上の下記の
基： フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベン
ジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、
C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロ
アルキルメチル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、C₁〜C₄ア
ルコキシ、−CO₂H、ヒドロキサム酸、ヒドラジド、オキ
シム、ボロン酸、スルホンアミド、ホルミル、C₃〜C₆シ
クロアルコキシ、−OR¹³、−NR¹³R¹⁴で置換されたC₁〜C
₄アルキル、−NR¹³R¹⁴、C₂〜C₆アルコキシアルキル、C₁
〜C₄ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレン
ジオキシ、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄ハロアルコキ
シ、C₁〜C₄アルコキシカルボニル、C₁〜C₄アルキルカル
ボニルオキシ、C₁〜C₄アルキルカルボニル、C₁〜C₄アル
キルカルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）_mR¹³、−SO₂NR
¹³R¹⁴、−NHSO₂R¹⁴、−OCH₂CO₂H、２−（１−モルホリ
ノ）エトキシ；もしくは酸素、窒素または硫黄から選択
される１〜４個のヘテロ原子を含有する５−または６−
員複素環式環； から選択されるか、または R¹²は環上の隣接炭素に結合して５−または６−員の縮
合環を形成する３−または４−炭素鎖であって、その際
該５−または６−員環は脂肪族炭素上においてハロゲ
ン、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ヒドロキシま
たは−NR¹³R¹⁴で場合により置換されていてもよく；ま
たはR¹²が飽和炭素原子に結合している場合にはそれは
カルボニルまたはチオカルボニルであることができ；ま
たは R¹²は窒素上の置換基の場合には、１個以上の下記の
基： フェニル、ベンジル、フェネチル、ヒドロキシ、C₁〜
C₄ヒドロキシアルキル、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄アル
キル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメ
チル、−CH₂NR¹³R¹⁴、−NR¹³R¹⁴、C₂〜C₆アルコキシア
ルキル、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄アルコキシカルボ
ニル、−CO₂H、C₁〜C₄アルキルカルボニルオキシ、C₁〜
C₄アルキルカルボニル； から選択され、 R¹³はＨ、フェニル、ベンジル、C₁〜C₆アルキルまたはC
₃〜C₆アルコキシアルキルであり、 R¹⁴はOH、Ｈ、C₁〜C₄アルキルまたはベンジルであり、 R¹³およびR¹⁴はあるいはまた一緒になって−（C
H₂）_４、−（CH₂）_５−、−CH₂CH₂N（R¹⁵）CH₂CH₂−ま
たは−CH₂CH₂OCH₂CH₂−を形成することができ、 R¹⁵はＨまたはCH₃であり、 ｍは０、１または２であり、 Ｗは−Ｎ（R²²）Ｃ（＝Ｚ）Ｎ（R²³）−； −Ｗ（R²²）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（R²³）−； −OC（＝Ｚ）Ｏ−； −Ｎ（R²²）Ｃ（＝Ｚ）Ｏ−； −Ｃ（R²⁵）（R²⁶）Ｃ（＝Ｚ）Ｃ（R²⁷）（R²⁸）
−； −Ｎ（R²²）Ｃ（＝Ｚ）Ｃ（R²⁷）（R²⁸）−； −Ｃ（R²⁵）（R²⁶）Ｃ（＝Ｚ）Ｏ−； −Ｎ（R²²）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（R²³）−； −Ｃ（R²⁵）（R²⁶）Ｃ（F₂）Ｃ（R²⁷）（R²⁸）−； −Ｃ（R²⁵）（R²⁶）Ｎ（CH₃）（Ｏ）Ｃ（R²⁷）（R
²⁸）−； −Ｃ（R²⁵）（R²⁶）Ｎ（OR²⁹）Ｃ（R²⁷）（R²⁸）
−； −Ｃ（R²⁵）（R²⁶）Ｃ（＝Ｚ）Ｓ−； から選択され、ここで ＺはＯ、ＳまたはNR²⁴であり、 R²²およびR²³は 水素； ０〜３個のR³¹で置換されているC₁〜C₈アルキル； ０〜３個のR³¹で置換されているC₂〜C₈アルケニル； ０〜３個のR³¹で置換されているC₂〜C₈アルキニル； ０〜３個のR³¹で置換されているC₃〜C₈シクロアルキ
ル； ０〜３個のR³¹で置換されているC₆〜C₁₀ビシクロアル
キル； ０〜３個のR³²で置換されているアリール； ０〜３個のR³²で置換されているC₆〜C₁₄炭素環式残
基； ０〜２個のR³²で置換されていて、少なくとも１個の
窒素、酸素または硫黄原子を包含する５〜10個の原子か
らなる複素環式環系； から独立して選択され、 R²⁴はヒドロキシ；アミノ;C₁〜C₄アルキル;C₁〜C₄アル
コキシ;C₁〜C₄アミノアルキル；シアノ；ニトロ；ベン
ジルオキシから選択され、 R²⁵およびR²⁷は 水素； ０〜３個のR³¹で置換されているC₁〜C₈アルキル； ０〜３個のR³¹で置換されているC₂〜C₈アルケニル； ０〜３個のR³¹で置換されているC₂〜C₈アルキニル； ０〜３個のR³¹で置換されているC₃〜C₈シクロアルキ
ル； ０〜３個のR³¹で置換されているC₆〜C₁₀ビシクロアル
キル； ０〜３個のR³²で置換されているアリール； ０〜３個のR³²で置換されているC₆〜C₁₄炭素環式残
基； ０〜２個のR³²で置換されていて、少なくとも１個の
窒素、酸素または硫黄原子を包含する５〜10個の原子か
らなる複素環式環系； から独立して選択され、 R²⁶およびR²⁸は 水素； ハロゲンまたはC₁〜C₂アルコキシで置換されているC₁
〜C₄アルキル； ハロゲンまたはC₁〜C₂アルコキシで置換されているベ
ンジル； から独立して選択され、 R²⁹は 水素； ハロゲンまたはC₁〜C₂アルコキシで置換されているC₁
〜C₄アルキル； ハロゲンまたはC₁〜C₂アルコキシで置換されているベ
ンジル； から選択され、 あるいはまた、R²²、R²⁵またはR²⁶は独立してR⁴またはR
^4Aと一緒になって０〜２個のR¹²で置換されている５−
または６−員の縮合複素環式環または炭素環式環を形成
することができ；そして あるいはまた、R²³、R²⁷またはR²⁸は独立してR⁷またはR
^7Aと一緒になって０〜２個のR¹²で置換されている５−
または６−員の縮合複素環式環または炭素環式環を形成
することができ；そして あるいはまた、ＷはR⁵またはR⁶と一緒になって０〜２個
のR¹²で置換されている３〜７員の縮合複素環式環また
は炭素環式環を形成することができ； R³¹は１個以上の下記の基： ケト、ハロゲン、シアノ、−CH₂NR¹³R¹⁴、−NR
¹³R¹⁴、−CO₂R¹³、−OC（＝Ｏ）R¹³、−OR¹³、C₂〜C₆ア
ルコキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）_mR¹³、−NHC（＝NH）NHR
¹³、−Ｃ（＝NH）NHR¹³、−Ｃ（＝Ｏ）NR¹³R¹⁴、−NR¹⁴
C（＝Ｏ）R¹³、＝NOR¹⁴、−NR¹⁴C（＝Ｏ）OR¹⁴、−OC
（＝Ｏ）NR¹³R¹⁴、−NR¹³C（＝Ｏ）NR¹³R¹⁴、−NR¹⁴SO₂
NR¹³R¹⁴、−NR¹⁴SO₂R¹³、−SO₂NR¹³R¹⁴、C₁〜C₄アルキ
ル、C₂〜C₄アルケニル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆
シクロアルキルメチル； アミド結合を介して一緒に結合されそしてアミンまた
はカルボキシレート末端を介してR⁴またはR⁷に結合され
た１〜３個のアミノ酸； ０〜３個のR³²で置換されているC₅〜C₁₄炭素環式残
基； ０〜３個のR³²で置換されているアリール；または ０〜２個のR³²で置換されていて、少なくとも１個の
窒素、酸素または硫黄原子を有する５〜10個の原子から
なる複素環式環系； から選択され； R³²は炭素上の置換基の場合には、１個以上の下記の
基： フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベン
ジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、
C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロ
アルキルメチル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、C₁〜C₄ア
ルコキシ、−CO₂H、ヒドロキサム酸、ヒドラジド、オキ
シム、ボロン酸、スルホンアミド、ホルミル、C₃〜C₆シ
クロアルコキシ、−OR¹³、−NR¹³R¹⁴で置換されたC₁〜C
₄アルキル、−NR¹³R¹⁴、C₂〜C₆アルコキシアルキル、C₁
〜C₄ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレン
ジオキシ、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄ハロアルコキ
シ、C₁〜C₄アルコキシカルボニル、C₁〜C₄アルキルカル
ボニルオキシ、C₁〜C₄アルキルカルボニル、C₁〜C₄アル
キルカルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）_mR¹²、−SO₂NR
¹³R¹⁴、−NHSO₂R¹⁴、−OCH₂CO₂H、２−（１−モルホリ
ノ）エトキシ；−Ｃ（R¹⁴）＝Ｎ（OR¹⁴）；もしくは酸
素、窒素または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原
子を含有する５−または６−員複素環式環； から選択されるか、または R³²は環上の隣接炭素に結合して５−または６−員の
縮合環を形成する３−または４−炭素鎖であって、その
際該５−または６−員環は脂肪族炭素上においてハロゲ
ン、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ヒドロキシま
たは−NR¹³R¹⁴で場合により置換されていてもよく；ま
たはR³²が飽和炭素原子に結合している場合にはそれは
カルボニルまたはチオカルボニルであることができ；ま
たは R³²は窒素上の置換基の場合には、１個以上の下記の
基： フェニル、ベンジル、フェネチル、ヒドロキシ、C₁〜
C₄ヒドロキシアルキル、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄アル
キル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメ
チル、−CH₂NR¹³R¹⁴、−NR¹³R¹⁴、C₂〜C₆アルコキシア
ルキル、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄アルコキシカルボ
ニル、−CO₂H、C₁〜C₄アルキルカルボニルオキシ、C₁〜
C₄アルキルカルボニル；−Ｃ（R¹⁴）＝Ｎ（OR¹⁴）； から選択され、 但し： R⁴、R^4A、R⁷およびR^7Aは全てが水素であることはな
く;Wが−OC（＝Ｚ）Ｏ−である場合R⁴およびR⁷は水素で
はなく;R⁴およびR^4Aが両方とも水素である場合には
R²²、R²³、R²⁵、R²⁶、R²⁷およびR²⁸のうちの少なくとも
１つは水素ではない。

本発明の好ましい化合物は式（Ｉ）： で表される化合物またはその医薬的に許容しうる塩また
はそのプロドラッグ形態である。

上記式中、 R⁴およびR⁷は 水素； ０〜３個のR¹¹で置換されているC₁〜C₄アルキル； ０〜３個のR¹¹で置換されているC₃〜C₄アルケニル； ０〜３個のR¹¹で置換されているC₃〜C₄アルキニル； から独立して選択され、 R^4AおよびR^7Aは水素であり、 ｎは０または１であり、 R⁵はフルオロ、ジフルオロ、＝Ｏまたは−OR²⁰から選択
され、 R⁶は水素、＝Ｏ、フルオロ、ジフルオロまたは−OR²¹か
ら選択され、 R⁵およびR⁶はあるいはまた結合して、エポキシド環；−
OCH₂SCH₂O;−OS（＝Ｏ）Ｏ−；−OC（＝Ｏ）Ｏ−；−OC
H₂O−；−OC（＝Ｓ）Ｏ−；−OC（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
−；−OC（CH₃）₂O−；−OC（OCH₃）（CH₂CH₂CH₃）Ｏ−
を形成することができるか、または哺乳動物被験者に投
与する場合、分裂して遊離ジヒドロキシルを形成するい
ずれかの基であることができ； R²⁰およびR²¹は 水素； C₁〜C₆アルキルカルボニル； C₁〜C₆アルコキシカルボニル； ベンゾイル；または 哺乳動物被験者に投与する場合、分裂して遊離ヒドロ
キシルを形成するいずれかの基； から独立して選択され、 R¹¹は１個以上の下記の基： ケト、ハロゲン、シアノ、−CH₂NR¹³R¹⁴、−NR
¹³R¹⁴、−CO₂R¹³、−OC（＝Ｏ）R¹³、−OR¹³、C₂〜C₄ア
ルコキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）_mR¹³、C₁〜C₄アルキル、
C₂〜C₄アルケニル、C₃〜C₆シクロアルキル； ０〜３個のR¹²で置換されているC₅〜C₁₄炭素環式残
基； ０〜３個のR¹²で置換されているアリール；または ０〜２個のR¹²で置換されていて、少なくとも１個の
窒素、酸素または硫黄原子を有する５〜10個の原子から
なる複素環式環系； から選択され； R¹²は炭素上の置換基の場合には、１個以上の下記の
基： フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベン
ジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、
C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロ
アルキルメチル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、C₁〜C₄ア
ルコキシ、−CO₂H、ヒドロキサム酸、ヒドラジド、オキ
シム、ボロン酸、スルホンアミド、ホルミル、C₃〜C₆シ
クロアルコキシ、−OR¹³、−NR¹³R¹⁴で置換されたC₁〜C
₄アルキル、−NR¹³R¹⁴、C₂〜C₆アルコキシアルキル、C₁
〜C₄ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレン
ジオキシ、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄ハロアルコキ
シ、C₁〜C₄アルコキシカルボニル、C₁〜C₄アルキルカル
ボニルオキシ、C₁〜C₄アルキルカルボニル、C₁〜C₄アル
キルカルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）_mR¹²、−SO₂NR
¹³R¹⁴、−NHSO₂R¹⁴、もしくは酸素、窒素または硫黄か
ら選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５−また
は６−員複素環式環； から選択されるか、または R¹²は環上の隣接炭素に結合して５−または６−員の
縮合環を形成する３−または４−炭素鎖であって、その
際該５−または６−員環は脂肪族炭素上においてハロゲ
ン、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ヒドロキシま
たは−NR¹³R¹⁴で場合により置換されていてもよく；ま
たはR¹²が飽和炭素原子に結合している場合にはそれは
カルボニルまたはチオカルボニルであることができ；ま
たは R¹²は窒素上の置換基の場合には、１個以上の下記の
基： フェニル、ベンジル、フェネチル、ヒドロキシ、C₁〜
C₄ヒドロキシアルキル、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄アル
キル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメ
チル、−CH₂NR¹³R¹⁴、−NR¹³R¹⁴、C₂〜C₆アルコキシア
ルキル、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄アルコキシカルボ
ニル、−CO₂H、C₁〜C₄アルキルカルボニルオキシ、C₁〜
C₄アルキルカルボニル、−CO₂H; から選択され、 R¹³はＨ、C₁〜C₆アルキルまたはC₃〜C₆アルコキシアル
キルであり、 R¹⁴はOH、Ｈ、C₁〜C₄アルキルまたはベンジルであり、 R¹³およびR¹⁴はあるいはまた一緒になって−（C
H₂）_４、−（CH₂）_５−、−CH₂CH₂N（R¹⁵）CH₂CH₂−ま
たは−CH₂CH₂OCH₂CH₂−を形成することができ、 R¹⁵はＨまたはCH₃であり、 ｍは０、１または２であり、 Ｗは−Ｎ（R²²）Ｃ（＝Ｚ）Ｎ（R²³）−； −Ｎ（R²²）Ｃ（＝Ｚ）Ｏ−； −Ｃ（R²⁵）（R²⁶）Ｃ（＝Ｚ）Ｃ（R²⁷）（R²⁸）
−； −Ｎ（R²²）Ｃ（＝Ｚ）Ｃ（R²⁷）（R²⁸）−； −Ｃ（R²⁵）（R²⁶）Ｃ（＝Ｚ）Ｏ−； −Ｎ（R²²）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（R²³）−； −Ｃ（R²⁵）（R²⁶）Ｃ（F₂）Ｃ（R²⁷）（R²⁸）−； から選択され、ここで ＺはＯ、Ｓ、Ｎ−CN、Ｎ−OHまたはＮ−OCH₃であり、 R²²およびR²³は 水素； ０〜３個のR³¹で置換されているC₁〜C₈アルキル； ０〜３個のR³¹で置換されているC₃〜C₈アルケニル； ０〜３個のR³¹で置換されているC₃〜C₈アルキニル； ０〜３個のR³¹て置換されているC₃〜C₆シクロアルキ
ル； から独立して選択され、 R²⁵およびR²⁷は 水素； ０〜３個のR³¹で置換されているC₁〜C₈アルキル； ０〜３個のR³¹で置換されているC₂〜C₈アルケニル； ０〜３個のR³¹で置換されているC₃〜C₈アルキニル； から独立して選択され、 R²⁶およびR²⁸は水素であり、 R³¹は１個以上の下記の基： ケト、ハロゲン、シアノ、−CH₂NR¹³R¹⁴、−NR
¹³R¹⁴、−CO₂R¹³、−OC（＝Ｏ）R¹³、−OR¹³、C₂〜C₆ア
ルコキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）_mR¹³、C₁〜C₄アルキル、
C₂〜C₄アルケニル、C₃〜C₆シクロアルキル； ０〜３個のR¹²で置換されているC₅〜C₁₄炭素環式残
基； ０〜３個のR³²で置換されているアリール；または ０〜２個のR³²で置換されていて、少なくとも１個の
窒素、酸素または硫黄原子を有する５〜10個の原子から
なる複素環式環系； から選択され； R³²は炭素上の置換基の場合には、１個以上の下記の
基： フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベン
ジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、
C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロ
アルキルメチル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、C₁〜C₄ア
ルコキシ、−CO₂H、ヒドロキサム酸、ヒドラジド、オキ
シム、ボロン酸、スルホンアミド、ホルミル、C₃〜C₆シ
クロアルコキシ、−OR¹³、−NR¹³R¹⁴で置換されたC₁〜C
₄アルキル、−NR¹³R¹⁴、C₂〜C₆アルコキシアルキル、C₁
〜C₄ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレン
ジオキシ、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄ハロアルコキ
シ、C₁〜C₄アルコキシカルボニル、C₁〜C₄アルキルカル
ボニルオキシ、C₁〜C₄アルキルカルボニル、C₁〜C₄アル
キルカルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）_mR¹²、−SO₂NR
¹³R¹⁴、−NHSO₂R¹⁴、−Ｃ（R¹⁴）＝Ｎ（OR¹⁴）；もしく
は酸素、窒素または硫黄から選択される１〜４個のヘテ
ロ原子を含有する５−または６−員複素環式環； から選択されるか、または R³²は環上の隣接炭素に結合して５−または６−員の
縮合環を形成する３−または４−炭素鎖であって、その
際該５−または６−員環は脂肪族炭素上においてハロゲ
ン、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ヒドロキシま
たは−NR¹³R¹⁴で場合により置換されていてもよく；ま
たはR³²が飽和炭素原子に結合している場合にはそれは
カルボニルまたはチオカルボニルであることができ；ま
たは R³²は窒素上の置換基の場合には、１個以上の下記の
基： フェニル、ベンジル、フェネチル、ヒドロキシ、C₁〜
C₄ヒドロキシアルキル、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄アル
キル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメ
チル、−CH₂NR¹³R¹⁴、−NR¹³R¹⁴、C₂〜C₆アルコキシア
ルキル、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄アルコキシカルボ
ニル、−CO₂H、−Ｃ（R¹⁴）＝Ｎ（OR¹⁴）； から選択され、 但し： R⁴、R^4A、R⁷およびR^7Aは全てが水素であることはな
く;Wが−OC（＝Ｚ）Ｏ−である場合R⁴およびR⁷は水素で
はなく;R⁴およびR^4Aが両方とも水素である場合には
R²²、R²³、R²⁵、R²⁶、R²⁷およびR²⁸のうちの少なくとも
１つは水素ではない。

式（Ｉ）で表される本発明のさらに好ましい化合物は
式（II） で表される化合物である。

上記式中、 R⁴およびR⁷は 水素； ０〜３個のR¹¹で置換されているC₁〜C₄アルキル； ０〜３個のR¹¹で置換されているC₃〜C₄アルケニル； から独立して選択され、 R⁵は−OR²⁰であり、 R⁶は水素、または−OR²¹であり、 R²⁰およびR²¹は独立して水素であるかまたは哺乳動物被
験者に投与する場合、分裂して遊離ヒドロキシルを形成
するいずれかの基であり、 R¹¹は１個以上の下記の基： ケト、ハロゲン、−CH₂NR¹³R¹⁴、−NR¹³R¹⁴、−O
R¹³、C₂〜C₄アルコキシアルキル、C₁〜C₄アルキル、C₂
〜C₄アルケニル、C₃〜C₆シクロアルキル； ０〜３個のR¹²で置換されているアリール；または ０〜２個のR¹²で置換されていて、少なくとも１個の
窒素、酸素または硫黄原子を有する５〜10個の原子から
なる複素環式環系； から選択され； R¹²は炭素上の置換基の場合には、１個以上の下記の
基： フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベン
ジルオキシ、ハロゲン、C₁〜C₄アルキル、C₇〜C₁₀アリ
ールアルキル、C₁〜C₄アルコキシ、−CO₂H、ヒドロキサ
ム酸、ヒドラジド、オキシム、ボロン酸、スルホンアミ
ド、ホルミル、C₃〜C₆シクロアルコキシ、−OR¹³、−NR
¹³R¹⁴で置換されているC₁〜C₄アルキル、−NR¹³R¹⁴、メ
チレンジオキシ、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄アルキル
カルボニル、C₁〜C₄アルキルカルボニルアミノ、ヒドロ
キシ、ヒドロキシメチル；または酸素、窒素または硫黄
から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５−ま
たは６−員複素環式環； から選択され、 R¹²は窒素上の置換基の場合には、ベンジルまたはメチ
ルから選択され、 R¹³はＨ、C₁〜C₂アルキルまたはC₃〜C₆アルコキシアル
キルであり、 R¹⁴はOH、ＨまたはC₁〜C₂アルキルであり、 R¹³およびR¹⁴はあるいはまた一緒になって−（C
H₂）_４、−（CH₂）_５−、−CH₂CH₂N（R¹⁵）CH₂CH₂−ま
たは−CH₂CH₂OCH₂CH₂−を形成することができ、 Ｗは−Ｎ（R²²）Ｃ（＝Ｚ）Ｎ（R²³）−； −Ｃ（R²⁵）（R²⁶）Ｃ（＝Ｚ）Ｃ（R²⁷）（R²⁸）
−； −Ｎ（R²²）Ｃ（＝Ｚ）Ｃ（R²⁷）（R²⁸）−； −Ｃ（R²⁵）（R²⁶）Ｃ（＝Ｚ）Ｏ−； から選択され、ここで ＺはＯ、ＳまたはＮ−CNであり、 R²²およびR²³は 水素； ０〜３個のR³¹で置換されているC₁〜C₄アルキル； ０〜３個のR³¹で置換されているC₃〜C₄アルケニル； から独立して選択され、 R²⁵およびR²⁷は 水素； ０〜３個のR³¹で置換されているC₁〜C₄アルキル； ０〜３個のR³¹で置換されているC₃〜C₄アルケニル； から独立して選択され、 R²⁶およびR²⁸は水素であり、 R³¹は１個以上の下記の基： ケト、ハロゲン、−CH₂NR¹³R¹⁴、−NR¹³R¹⁴、−O
R¹³、C₂〜C₄アルコキシアルキル、C₁〜C₄アルキル、C₂
〜C₄アルケニル、C₃〜C₆シクロアルキル； ０〜３個のR³²で置換されているアリール；または ０〜２個のR³²で置換されていて、少なくとも１個の
窒素、酸素または硫黄原子を有する５〜10個の原子から
なる複素環式環系； から選択され； R³²は炭素上の置換基の場合には、１個以上の下記の
基： フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベン
ジルオキシ、ハロゲン、C₁〜C₄アルキル、C₇〜C₁₀アリ
ールアルキル、C₁〜C₄アルコキシ、−CO₂H、ヒドロキサ
ム酸、ヒドラジド、オキシム、ボロン酸、スルホンアミ
ド、ホルミル、C₃〜C₆シクロアルコキシ、−OR¹³、−NR
¹³R¹⁴で置換されているC₁〜C₄アルキル、−NR¹³R¹⁴、メ
チレンジオキシ、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄アルキル
カルボニル、C₁〜C₄アルキルカルボニルアミノ、ヒドロ
キシ、ヒドロキシメチル、−Ｃ（R¹⁴）＝Ｎ（OR¹⁴）；
または 酸素、窒素または硫黄から選択される１〜４個のヘテ
ロ原子を含有する５−または６−員複素環式環； から選択され、 R³²は窒素上の置換基の場合には、ベンジルまたはメチ
ルから選択され、 但し： R⁴およびR⁷は両方とも水素であることはなく;R⁴が水
素の場合にはR²²、R²³、R²⁵、R²⁶、R²⁷およびR²⁸のうち
の少なくとも１つは水素ではない。

本発明のさらに好ましい化合物は前記範囲のさらに好
ましい範囲にある化合物である。そこでは R⁴およびR⁷が水素;0〜１個のR¹¹で置換されているC₁〜C
₃アルキル；から独立して選択され、 R⁵が−OR²⁰であり、 R⁶が水素または−OR²¹であり、 R²⁰およびR²¹が独立して水素であるか、または哺乳動物
被験者に投与する場合、分裂して遊離ヒドロキシルを形
成するいずれかの基であり、 R¹¹が１個以上の下記の基： ハロゲン、−OR¹³、C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₅シクロア
ルキル； ０〜２個のR¹²で置換されているアリール；または ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、
チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テト
ラゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、
イソキノリニルから選択される複素環式環系； から選択され、 R¹²が炭素上の置換基の場合には、１個以上の下記の
基： ベンジルオキシ、ハロゲン、メチル、C₁〜C₄アルコキ
シ、CF₃、２−（１−モルホリノ）エトキシ、−CO₂H、
ヒドロキサム酸、ヒドラジド、オキシム、シアノ、ボロ
ン酸、スルホンアミド、ホルミル、C₃〜C₆シクロアルコ
キシ、−NR¹³R¹⁴で置換されているC₁〜C₄アルキル、−N
R¹³R¹⁴、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル； から選択され、または R¹²が窒素上の置換基の場合には、メチルであり、 R¹³がＨまたはメチルであり、 R¹⁴がOH、Ｈまたはメチルであり、 R¹³およびR¹⁴があるいはまた一緒になって−（C
H₂）_４、−（CH₂）_５−、−CH₂CH₂N（R¹⁵）CH₂CH₂−ま
たは−CH₂CH₂OCH₂CH₂−を形成することができ、 Ｗが−Ｎ（R²²）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（R²³）−または−Ｎ（R
²²）Ｃ（＝Ｎ−CN）Ｎ（R²³）−であり、 R²²およびR²³が下記の基： 水素； ０〜１個のR³¹で置換されているC₁〜C₄アルキル； ０〜１個のR³¹で置換されているC₃〜C₄アルケニル； から独立して選択され、 R³¹が１個以上の下記の基： ハロゲン、−OR¹³、C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₅シクロア
ルキル； ０〜２個のR³²で置換されているアリール；または ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、
チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テト
ラゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、
イソキノリニルから選択される複素環式環系； から選択され、 R³²が炭素上の置換基の場合には、１個以上の下記の
基： ベンジルオキシ、ハロゲン、メチル、C₁〜C₄アルコキ
シ、CF₃、２−（１−モルホリノ）エトキシ、−CO₂H、
ヒドロキサム酸、ヒドラジド、オキシム、シアノ、ボロ
ン酸、スルホンアミド、ホルミル、C₃〜C₆シクロアルコ
キシ、−NR¹³R¹⁴で置換されているC₁〜C₄アルキル、−N
R¹³R¹⁴、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、−Ｃ（R¹⁴）
＝Ｎ（OR¹⁴）； から選択され、または R³²が窒素上の置換基の場合には、メチルであり、 但し、 R⁴が水素である場合にはR⁷は水素ではなく； R⁴が水素である場合にはR²²およびR²³のうちの少なく
とも１つは水素ではない。

本発明のさらに好ましい化合物は前記範囲のさらに好
ましい範囲にある化合物である。そこではR⁴およびR⁷が
ベンジルであり、 R⁵が−OHであり、 R⁶が水素または−OHであり、 R¹³がＨまたはメチルであり、 R¹⁴がＨまたはメチルであり、 Ｗが−Ｎ（R²²）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（R²³）−または−Ｎ（R
²²）Ｃ（＝Ｎ−CN）Ｎ（R²³）−であり、 R²²およびR²³が水素;0〜１個のR³¹で置換されているC₁
〜C₄アルキル；から独立して選択され、 R³¹が１個以上の下記の基： C₃〜C₅シクロアルキル； ０〜２個のR³²で置換されているアリール；または ピリジル、チエニル、キノリニルまたはイソキノリニ
ルから選択される複素環式環系； から選択され； R³²が炭素上の置換基の場合には、１個以上の下記の
基： −CONH₂、−CO₂H、−CHO、−CH₂NHOH、−CH₂NR
¹³R¹⁴、−NR¹³R¹⁴、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、−
Ｃ（R¹⁴）＝Ｎ（OR¹⁴）； から選択され、または R³²が窒素上の置換基の場合にはメチルである。

また式（II a） 〔式中、R²²およびR²³は水素、アリル、プロピル、シク
ロプロピルメチル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、CH₂CH＝C
H（CH₃）_２、ピリジルメチル、メタリル、ｎ−ペンチ
ル、ｉ−ペンチル、ヘキシル、ベンジル、ピリジルメチ
ル、イソプレニル、プロパルギル、ピコリニル、メトキ
シエチル、シクロヘキシルメチル、ジメチル−ブチル、
エトキシエチル、メチル−オキサゾリニルメチル、ナフ
チルメチル、メチルオキサゾリニルメチル、ビニルオキ
シエチル、ペンタフルオロベンジル、キノリニルメチ
ル、カルボキシベンジル、クロロチエニル、ピコリニ
ル、ベンジルオキシベンジル、フェニルベンジル、アダ
マンチルエチル、シクロプロピルメトキシベンジル、エ
トキシベンジル、ヒドロキシベンジル、ヒドロキシメチ
ルベンジル、アミノベンジル、ホルミルベンジル、シア
ノベンジル、シンナミル、アリルオキシベンジル、フル
オロベンジル、シクロブチルメチル、ホルムアルドキシ
ムベンジル、シクロペンチルメチル、ニトロベンジル、
ニトリロベンジル、カルボキサミドベンジル、カルボメ
トキシベンジル、テトラゾリルベンジルおよびジメチル
アリルからなる群より独立して選択される〕で表される
化合物も好ましい。

特に好ましいのは式（II a）： で表される化合物であって、 R²²がアリルでありそしてR²³がアリルである式（II a）
の化合物； R²²がプロピルでありそしてR²³がプロピルである式（II
a）の化合物； R²²がシクロプロピルメチルでありそしてR²³がシクロプ
ロピルメチルである式（II a）の化合物； R²²がｎ−ブチルでありそしてR²³がｎ−ブチルである式
（II a）の化合物； R²²がCH₂CH＝CH（CH₃）_２でありそしてR²³がCH₂CH＝CH
（CH₃）_２である式（II a）の化合物； R²²がｉ−ペンチルでありそしてR²³がｉ−ペンチルであ
る式（II a）の化合物； R²²が４−ピリジルメチルでありそしてR²³が４−ピリジ
ルメチルである式（II a）の化合物； R²²が２−メタリルでありそしてR²³が２−メタリルであ
る式（II a）の化合物； R²²がｎ−ペンチルでありそしてR²³がｎ−ペンチルであ
る式（II a）の化合物； R²²がｉ−ブチルでありそしてR²³がｉ−ブチルである式
（II a）の化合物； R²²がベンジルでありそしてR²³がベンジルである式（II
a）の化合物； R²²が３−ピリジルメチルでありそしてR²³が３−ピリジ
ルメチルである式（II a）の化合物； R²²がアリルでありそしてR²³がイソプレニルである式
（II a）の化合物； R²²が３−プロパルギルでありそしてR²³が３−プロパル
ギルである式（II a）の化合物； R²²が２−ピコリニルでありそしてR²³が２−ピコリニル
である式（II a）の化合物； R²²が２−メトキシエチルでありそしてR²³が２−メトキ
シエチルである式（II a）の化合物； R²²がシクロヘキシルメチルでありそしてR²³がシクロヘ
キシルメチルである式（II a）の化合物； R²²が3,3−ジメチル−１−ブチルでありそしてR²³が3,3
−ジメチル−１−ブチルである式（II a）の化合物； R²²が２−エトキシエチルでありそしてR²³が２−エトキ
シエチルである式（II a）の化合物； R²²が３−メチル−５−オキサゾリニルメチルでありそ
してR²³が水素である式（II a）の化合物； R²²が１−ナフチルメチルでありそしてR²³が１−ナフチ
ルメチルである式（II a）の化合物； R²²が３−メチルオキサゾリニルメチルでありそしてR²³
が３−メチルオキサゾリニルメチルである式（II a）の
化合物； R²²が２−ビニルオキシエチルでありそしてR²³が２−ビ
ニルオキシエチルである式（II a）の化合物； R²²が2,3,4,5,6−ペンタフルオロベンジルでありそして
R²³が2,3,4,5,6−ペンタフルオロベンジルである式（II
a）の化合物； R²²がベンジルでありそしてR²³が２−キノリニルメチル
である式（II a）の化合物； R²²が４−カルボキシベンジルでありそしてR²³が４−カ
ルボキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²が５−クロロ−２−チエニルでありそしてR²³が５−
クロロ−２−チエニルである式（II a）の化合物； R²²が２−キノリニルメチルでありそしてR²³が２−キノ
リニルメチルである式（II a）の化合物； R²²が２−プロピルでありそしてR²³が２−ピコリニルで
ある式（II a）の化合物； R²²が３−ベンジルオキシベンジルでありそしてR²³が３
−ベンジルオキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²が４−フェニルベンジルでありそしてR²³がフェニル
ベンジルである式（II a）の化合物； R²²が２−アダマンチルエチルでありそしてR²³が２−ア
ダマンチルエチルである式（II a）の化合物； R²²が水素でありそしてR²³がシクロプロピルメチルであ
る式（II a）の化合物； R²²が２−ピコリニルでありそしてR²³が２−ナフチルメ
チルである式（II a）の化合物； R²²が３−アリルでありそしてR²³が水素である式（II
a）の化合物； R²²が３−アリルでありそしてR²³が２−ピコリニルであ
る式（II a）の化合物； R²²が３−アリルでありそしてR²³が４−ピコリニルであ
る式（II a）の化合物； R²²が３−ベンジルオキシベンジルでありそしてR²³が３
−ベンジルオキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−シクロプロピルメトキシベンジルでありそし
てR²³が３−シクロプロピルメトキシベンジルである式
（II a）の化合物； R²²が３−エトキシベンジルでありそしてR²³が３−エト
キシベンジルである式（II a）の化合物； R²²が４−ベンジルオキシベンジルでありそしてR²³が４
−ベンジルオキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−ヒドロキシベンジルでありそしてR²³が３−ヒ
ドロキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²が４−ヒドロキシベンジルでありそしてR²³が４−ヒ
ドロキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−ヒドロキシメチルベンジルでありそしてR²³が
３−ヒドロキシメチルベンジルである式（II a）の化合
物； R²²が４−ヒドロキシメチルベンジルでありそしてR²³が
４−ヒドロキシメチルベンジルである式（II a）の化合
物； R²²が３−アミノベンジルでありそしてR²³が３−アミノ
ベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−カルボキシルベンジルでありそしてR²³が３−
カルボキシルベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−ホルミルベンジルでありそしてR²³が３−ホル
ミルベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−シアノベンジルでありそしてR²³が３−シアノ
ベンジルである式（II a）の化合物； R²²が２−ナフチルメチルでありそしてR²³が２−ナフチ
ルメチルである式（II a）の化合物； R²²がｎ−ブチルでありそしてR²³がベンジルである式
（II a）の化合物； R²²がアリルでありそしてR²³がシクロプロピルメチルで
ある式（II a）の化合物； R²²がｎ−ブチルでありそしてR²³がシクロプロピルメチ
ルである式（II a）の化合物； R²²が３−メタリルでありそしてR²³がベンジルである式
（II a）の化合物； R²²がベンジルでありそしてR²³がエチルである式（II
a）の化合物； R²²がベンジルでありそしてR²³が４−ピコリニルである
式（II a）の化合物； R²²がシクロプロピルメチルでありそしてR²³が４−ピコ
リニルである式（II a）の化合物； R²²がベンジルでありそしてR²³がシクロプロピルメチル
である式（II a）の化合物； R²²がシクロプロピルメチルでありそしてR²³がシクロプ
ロピルメチルである式（II a）の化合物； R²²がベンジルでありそしてR²³がｎ−プロピルである式
（II a）の化合物； R²²がシクロプロピルメチルでありそしてR²³がシンナミ
ルである式（II a）の化合物； R²²がシクロプロピルメチルでありそしてR²³が２−ナフ
チルメチルである式（II a）の化合物； R²²がシクロプロピルメチルでありそしてR²³が２−ナフ
チルメチルである式（II a）の化合物； R²²がベンジルでありそしてR²³が２−ナフチルメチルで
ある式（II a）の化合物； R²²がシクロプロピルメチルでありそしてR²³が２−ピコ
リニルである式（II a）の化合物； R²²が３−シアノベンジルでありそしてR²³が３−シアノ
ベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−アリルでありそしてR²³が２−ナフチルメチル
である式（II a）の化合物； R²²がｎ−プロピルでありそしてR²³が２−ナフチルメチ
ルである式（II a）の化合物； R²²がｎ−ブチルでありそしてR²³が２−ナフチルメチル
である式（II a）の化合物； R²²がＨでありそしてR²³が２−ナフチルメチルである式
（II a）の化合物； R²²が４−ピコリニルでありそしてR²³が２−ナフチルメ
チルである式（II a）の化合物； R²²が３−アリルでありそしてR²³がシクロペンチルメチ
ルである式（II a）の化合物； R²²が３−アリルでありそしてR²³が２−キノリニルメチ
ルである式（II a）の化合物； R²²が３−ピコリニルでありそしてR²³がシクロプロピル
メチルである式（II a）の化合物； R²²が３−ピコリニルでありそしてR²³が２−ナフチルメ
チルである式（II a）の化合物； R²²が３−アリルオキシベンジルでありそしてR²³が３−
アリルオキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−アリルオキシベンジルでありそしてR²³が３−
ヒドロキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−ピコリニルでありそしてR²³が３−ピコリニル
である式（II a）の化合物； R²²が２−ナフチルメチルでありそしてR²³が４−フルオ
ロベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−カルボメトキシベンジルでありそしてR²³が３
−カルボメトキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²が４−ホルミルベンジルでありそしてR²³が４−ホル
ミルベンジルである式（II a）の化合物； R²²が４−シアノベンジルでありそしてR²³が４−シアノ
ベンジルである式（II a）の化合物； R²²が４−ヒドロキシベンジルでありそしてR²³がｎ−プ
ロピルである式（II a）の化合物； R²²が３−ヒドロキシベンジルでありそしてR²³がｎ−プ
ロピルである式（II a）の化合物； R²²が３−カルボキシベンジルでありそしてR²³が３−カ
ルボキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²がシクロブチルメチルでありそしてR²³がシクロブチ
ルメチルである式（II a）の化合物； R²²がシクロペンチルメチルでありそしてR²³がシクロペ
ンチルメチルである式（II a）の化合物； R²²がｎ−ブチルでありそしてR²³が３−メタリルである
式（II a）の化合物； R²²がｎ−ブチルでありそしてR²³がシクロペンチルメチ
ルである式（II a）の化合物； R²²が３−ホルムアルドキシムベンジルでありそしてR²³
が３−ホルムアルドキシムベンジルである式（II a）の
化合物； R²²がシクロプロピルメチルでありそしてR²³が３−ヒド
ロキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²がシクロプロピルメチルでありそしてR²³が４−ヒド
ロキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−（Ｎ−メチルアミノ）ベンジルでありそしてR
²³が３−（Ｎ−メチルアミノ）ベンジルである式（II
a）の化合物； R²²が３−アセチルベンジルでありそしてR²³が３−アセ
チルベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−ヒドロキシアミノベンジルでありそしてR²³が
３−ヒドロキシアミノベンジルである式（II a）の化合
物； R²²が２−ナフチルメチルでありそしてR²³が３−ヒドロ
キシベンジルである式（II a）の化合物； R²²が４−ヒドロキシメチルベンジルでありそしてR²³が
３−ヒドロキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²がＮ−メチル−（３−アミド）ベンジルでありそし
てR²³がＮ−メチル−（３−アミド）ベンジルである式
（II a）の化合物； R²²がＮ−メチル−（３−アミド）ベンジルでありそし
てR²³が３−（アミジノ）ベンジルである式（II a）の
化合物； R²²が３−（５−テトラゾリル）ベンジルでありそしてR
²³がシクロプロピルメチルである式（II a）の化合物； R²²が３−（５−テトラゾリル）ベンジルでありそしてR
²³が３−（５−テトラゾリル）ベンジルである式（II
a）の化合物； R²²がフェニルメチル−３−ボロン酸でありそしてR²³が
フェニルメチル−３−ボロン酸である式（II a）の化合
物； からなる群より選択される化合物である。

さらに具体的に好ましいのは式（Ｉ）を有する下記の
化合物であって、それらはHIVプロテアーゼの阻害に関
して約10nMより小さなIC₅₀またはKi値を有する。

R²²がアリルでありそしてR²³がアリルである式（II a）
の化合物； R²²がプロピルでありそしてR²³がプロピルである式（II
a）の化合物； R²²がシクロプロピルメチルでありそしてR²³がシクロプ
ロピルメチルである式（II a）の化合物； R²²がｎ−ブチルでありそしてR²³がｎ−ブチルである式
（II a）の化合物； R²²がCH₂CH＝CH（CH₃）_２でありそしてR²³がCH₂CH＝CH
（CH₃）_２である式（II a）の化合物； R²²がｉ−ペンチルでありそしてR²³がｉ−ペンチルであ
る式（II a）の化合物； R²²が２−メタリルでありそしてR²³が２−メタリルであ
る式（II a）の化合物； R²²がｎ−ペンチルでありそしてR²³がｎ−ペンチルであ
る式（II a）の化合物； R²²がベンジルでありそしてR²³がベンジルである式（II
a）の化合物； R²²がアリルでありそしてR²³がイソプレニルである式
（II a）の化合物； R²²が３−ヒドロキシベンジルでありそしてR²³が３−ヒ
ドロキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²が４−ヒドロキシベンジルでありそしてR²³が４−ヒ
ドロキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−ヒドロキシメチルベンジルでありそしてR²³が
３−ヒドロキシメチルベンジルである式（II a）の化合
物； R²²が４−ヒドロキシメチルベンジルでありそしてR²³が
４−ヒドロキシメチルベンジルである式（II a）の化合
物； R²²が３−アミノベンジルでありそしてR²³が３−アミノ
ベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−カルボキシルベンジルでありそしてR²³が３−
カルボキシルベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−ホルミルベンジルでありそしてR²³が３−ホル
ミルベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−シアノベンジルでありそしてR²³が３−シアノ
ベンジルである式（II a）の化合物； R²²が２−ナフチルメチルでありそしてR²³が２−ナフチ
ルメチルである式（II a）の化合物； R²²がｎ−ブチルでありそしてR²³がベンジルである式
（II a）の化合物； R²²がアリルでありそしてR²³がシクロプロピルメチルで
ある式（II a）の化合物； R²²がｎ−ブチルでありそしてR²³がシクロプロピルメチ
ルである式（II a）の化合物； R²²が３−メタリルでありそしてR²³がベンジルである式
（II a）の化合物； R²²がベンジルでありそしてR²³がエチルである式（II
a）の化合物； R²²がベンジルでありそしてR²³が４−ピコリニルである
式（II a）の化合物； R²²がシクロプロピルメチルでありそしてR²³が４−ピコ
リニルである式（II a）の化合物； R²²がベンジルでありそしてR²³がシクロペンチルメチル
である式（II a）の化合物； R²²がシクロプロピルメチルでありそしてR²³がシクロペ
ンチルメチルである式（II a）の化合物； R²²がベンジルでありそしてR²³がｎ−プロピルである式
（II a）の化合物； R²²がシクロプロピルメチルでありそしてR²³がシンナミ
ルである式（II a）の化合物； R²²がシクロプロピルメチルでありそしてR²³が２−ナフ
チルメチルである式（II a）の化合物； R²²がシクロペンチルメチルでありそしてR²³が２−ナフ
チルメチルである式（II a）の化合物； R²²がベンジルでありそしてR²³が２−ナフチルメチルで
ある式（II a）の化合物； R²²がシクロプロピルメチルでありそしてR²³が２−ピコ
リニルである式（II a）の化合物； R²²が３−シアノベンジルでありそしてR²³が３−シアノ
ベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−アリルでありそしてR²³が２−ナフチルメチル
である式（II a）の化合物； R²²がｎ−プロピルでありそしてR²³が２−ナフチルメチ
ルである式（II a）の化合物； R²²がｎ−ブチルでありそしてR²³が２−ナフチルメチル
である式（II a）の化合物； R²²がＨでありそしてR²³が２−ナフチルメチルである式
（II a）の化合物； R²²が４−ピコリニルでありそしてR²³が２−ナフチルメ
チルである式（II a）の化合物； R²²が３−アリルでありそしてR²³がシクロペンチルメチ
ルである式（II a）の化合物； R²²が３−アリルでありそしてR²³が２−キノリニルメチ
ルである式（II a）の化合物； R²²が３−ピコリニルでありそしてR²³がシクロプロピル
メチルである式（II a）の化合物； R²²が３−ピコリニルでありそしてR²³が２−ナフチルメ
チルである式（II a）の化合物； R²²が３−アリルオキシベンジルでありそしてR²³が３−
アリルオキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−アリルオキシベンジルでありそしてR²³が３−
ヒドロキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−ピコリニルでありそしてR²³が３−ピコリニル
である式（II a）の化合物； R²²が２−ナフチルメチルでありそしてR²³が４−フルオ
ロベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−カルボメトキシベンジルでありそしてR²³が３
−カルボメトキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²が４−ホルミルベンジルでありそしてR²³が４−ホル
ミルベンジルである式（II a）の化合物； R²²が４−シアノベンジルでありそしてR²³が４−シアノ
ベンジルである式（II a）の化合物； R²²が４−ヒドロキシベンジルでありそしてR²³がｎ−プ
ロピルである式（II a）の化合物； R²²が３−ヒドロキシベンジルでありそしてR²³がｎ−プ
ロピルである式（II a）の化合物； R²²が３−カルボキシベンジルでありそしてR²³が３−カ
ルボキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²がシクロブチルメチルでありそしてR²³がシクロブチ
ルメチルである式（II a）の化合物； R²²がシクロペンチルメチルでありそしてR²³がシクロペ
ンチルメチルである式（II a）の化合物； R²²がｎ−ブチルでありそしてR²³が３−メタリルである
式（II a）の化合物； R²²がｎ−ブチルでありそしてR²³がシクロペンチルメチ
ルである式（II a）の化合物； R²²が３−ホルムアルドキシムベンジルでありそしてR²³
が３−ホルムアルドキシムベンジルである式（II a）の
化合物； R²²がシクロプロピルメチルでありそしてR²³が３−ヒド
ロキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²がシクロプロピルメチルでありそしてR²³が４−ヒド
ロキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−（Ｎ−メチルアミノ）ベンジルでありそしてR
²³が３−（Ｎ−メチルアミノ）ベンジルである式（II
a）の化合物； R²²が３−アセチルベンジルでありそしてR²³が３−アセ
チルベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−ヒドロキシアミノベンジルでありそしてR²³が
３−ヒドロキシアミノベンジルである式（II a）の化合
物； R²²が２−ナフチルメチルでありそしてR²³が３−ヒドロ
キシベンジルである式（II a）の化合物； R²²が４−ヒドロキシメチルベンジルでありそしてR²³が
３−ヒドロキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²がＮ−メチル−（３−アミド）ベンジルでありそし
てR²³がＮ−メチル−（３−アミド）ベンジルである式
（II a）の化合物； R²²がＮ−メチル−（３−アミド）ベンジルでありそし
てR²³が３−（アミジノ）ベンジルである式（II a）の
化合物； R²²が３−（５−テトラゾリル）ベンジルでありそしてR
²³がシクロプロピルメチルである式（II a）の化合物； R²²が３−（５−テトラゾリル）ベンジルでありそしてR
²³が３−（５−テトラゾリル）ベンジルである式（II
a）の化合物； R²²がフェニルメチル−３−ボロン酸でありそしてR²³が
フェニルメチル−３−ボロン酸である式（II a）の化合
物。

HIV増殖抑制に関して約10mg/mlより小さなIC₉₀値を示
す式（Ｉ）の好ましい化合物は下記のとおりである。

R²²がアリルでありそしてR²³がアリルである式（II a）
の化合物； R²²がシクロプロピルメチルでありそしてR²³がシクロプ
ロピルメチルである式（II a）の化合物； R²²がｎ−ブチルでありそしてR²³がｎ−ブチルである式
（II a）の化合物； R²²がCH₂CH＝CH（CH₃）_２でありそしてR²³がCH₂CH＝CH
（CH₃）_２である式（II a）の化合物； R²²がプロピルでありそしてR²³がプロピルである式（II
a）の化合物； R²²がｉ−ペンチルでありそしてR²³がｉ−ペンチルであ
る式（II a）の化合物； R²²がベンジルでありそしてR²³がベンジルである式（II
a）の化合物； R²²が３−ヒドロキシベンジルでありそしてR²³が３−ヒ
ドロキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²が４−ヒドロキシベンジルでありそしてR²³が４−ヒ
ドロキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−ヒドロキシメチルベンジルでありそしてR²³が
３−ヒドロキシメチルベンジルである式（II a）の化合
物； R²²が４−ヒドロキシメチルベンジルでありそしてR²³が
４−ヒドロキシメチルベンジルである式（II a）の化合
物； R²²が３−アミノベンジルでありそしてR²³が３−アミノ
ベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−カルボキシルベンジルでありそしてR²³が３−
カルボキシルベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−ホルミルベンジルでありそしてR²³が３−ホル
ミルベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−ホルムアルドキシムベンジルでありそしてR²³
が３−ホルムアルドキシムベンジルである式（II a）の
化合物； R²²が３−（Ｎ−メチルアミノ）ベンジルでありそしてR
²³が３−（Ｎ−メチルアミノ）ベンジルである式（II
a）の化合物； R²²が３−アセチルベンジルでありそしてR²³が３−アセ
チルベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−ヒドロキシアミノベンジルでありそしてR²³が
３−ヒドロキシアミノベンジルである式（II a）の化合
物； R²²が２−ナフチルメチルでありそしてR²³が３−ヒドロ
キシベンジルである式（II a）の化合物； R²²が４−ヒドロキシメチルベンジルでありそしてR²³が
３−ヒドロキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²がＮ−メチル−（３−アミド）ベンジルでありそし
てR²³がＮ−メチル−（３−アミド）ベンジルである式
（II a）の化合物； R²²がＮ−メチル−（３−アミド）ベンジルでありそし
てR²³が３−（アミジノ）ベンジルである式（II a）の
化合物； R²²が３−（５−テトラゾリル）ベンジルでありそしてR
²³がシクロプロピルメチルである式（II a）の化合物； R²²が３−（５−テトラゾリル）ベンジルでありそしてR
²³が３−（５−テトラゾリル）ベンジルである式（II
a）の化合物； R²²がフェニルメチル−３−ボロン酸でありそしてR²³が
フェニルメチル−３−ボロン酸である式（II a）の化合
物。

また、本発明においては式（I b）： 〔式中、R²²およびR²³は水素、シクロプロピルメチル、
CH₂（C₆H₄）−ｐ−OCH₂C₆H₅、CH₂（C₆H₄）−ｐ−OH、シ
クロペンチルメチル、アリル、ｎ−ブチル、β−ナフチ
ルメチル、ベンジル、CH₂（C₆H₄）−ｍ−OCH₂C₆H₅、ｐ
−ニトロベンジル、ｍ−ニトロベンジル、CH₂（C₆H₄）
−ｍ−OH、ｐ−アミノベンジル、ｍ−アミノベンジル、
ｐ−ニトリロベンジル、ｍ−ニトリロベンジル、ジメチ
ルアリル、シクロヘキシルメチル、シクロブチルメチ
ル、プロピル、３−メチル−１−ブチル、カルボキサミ
ドベンジルおよびホルムアルドキシムベンジルからなる
群より独立して選択される〕で表される化合物またはそ
の医薬的に許容しうる塩またはそのプロドラッグ形態も
好ましい。

さらに具体的に好ましい式（Ｉ）の化合物は、R²²が
３−ホルムアルドキシムベンジルでありそしてR²³が３
−ホルムアルドキシムベンジルである式（I b）の化合
物であって、それはHIVプロテアーゼ阻害に関して約10n
Mより小さなIC₅₀またはKi値を有する。

また本発明においては式： 〔式中、R³³はOH、ハロゲン、ＨまたはN₃であり、R²²お
よびR²³は水素、アリル、プロピル、シクロプロピルメ
チル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、CH₂CH＝CH（CH₃）_２、
ピリジルメチル、メタリル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチ
ル、ヘキシル、ベンジル、ピリジルメチル、イソプレニ
ル、プロパルギル、ピコリニル、メトキシエチル、シク
ロヘキシルメチル、ジメチル−ブチル、エトキシエチ
ル、メチル−オキサゾリニルメチル、ナフチルメチル、
メチルオキサゾリニルメチル、ビニルオキシエチル、ペ
ンタフルオロベンジル、キノリニルメチル、カルボキシ
ベンジル、クロロ−チエニル、ピコリニル、ベンジルオ
キシベンジル、フェニルベンジル、アダマンチルエチ
ル、シクロプロピルメトキシベンジル、エトキシベンジ
ル、ヒドロキシベンジル、ヒドロキシメチルベンジル、
アミノベンジル、ホルミルベンジル、シアノベンジル、
シンナミル、アリルオキシベンジル、フルオロベンジ
ル、シクロブチルメチル、ホルムアルドキシムベンジ
ル、シクロペンチルメチル、ニトロベンジル、ニトリロ
ベンジル、カルボキサミドベンジル、カルボメトキシベ
ンジルおよびメチルアリルからなる群より独立して選択
される〕で表される化合物またはその医薬的に許容しう
る塩またはそのプロドラッグ形態も好ましい。

本発明において、前記化合物はHIVプロテアーゼおよ
び同様のレトロウイルスプロテアーゼの阻害剤として有
用でありそしてHIV感染症および同様のレトロウイルス
感染症の治療に有用であることが見出された。

また、本発明はHIV感染した宿主に医薬的に有用な量
の前記式（Ｉ）の化合物を投与することによるHIV感染
症の治療方法を提供する。

本明細書中に記載の化合物は不斉中心を有する。本発
明には全てのキラル、ジアステレオマーおよびラセミ形
態が包含される。またオレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等に
関する多くの幾何異性体も本明細書中に記載の化合物に
おいて存在し、そしてこのような安定な異性体の全ては
本発明に包含される。

いずれかの記号（例えばR¹〜R²⁸、R^4AおよびR^7A、
ｍ、ｎ、Ｗ、Ｚ等）が本明細書中に記載のいずれかの構
成または式（Ｉ）もしくは（II）もしくはいずれかの他
の式において１回以上現れる場合には、各記載における
その定義はその他のあらゆる場合の記載におけるその定
義とは無関係である。また、置換基および／または記号
の組合せも、該組合せが安定な化合物を生成する場合の
み許可されうる。

ここで使用する「アルキル」は特定数の炭素原子を有
する分枝鎖および直鎖状双方の飽和脂肪族炭化水素基を
包含することを意味する。「アルコキシ」は酸素橋を介
して結合する、指示された数の炭素原子からなるアルキ
ル基を示す。「シクロアルキル」は飽和環の基例えばシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを包含
することを意味する。「ビシクロアルキル」は飽和二環
式環の基例えば〔3.3.0〕ビシクロオクタン、〔4.3.0〕
ビシクロノナン、〔4.4.0〕ビシクロデカン（デカリ
ン）、〔2.2.2〕ビシクロオクタン等を包含することを
意味する。「アルケニル」は直鎖または分枝鎖状のいず
れかの配置を有していて、その鎖のいずれか安定な個所
で生じうる１個以上の不飽和炭素−炭素結合のある炭化
水素鎖例えばエテニル、プロペニル等を包含することを
意味する。「アルキニル」は直鎖または分枝鎖状のいず
れかの配置を有していて、その鎖のいずれか安定な個所
で生じうる１個以上の炭素−炭素の三重結合のある炭化
水素鎖例えばエチニル、プロピニル等を包含することを
意味する。ここで使用する「ハロ」はフルオロ、クロ
ロ、ブロモおよびヨードを意味し、「対イオン」は負に
荷電した小さな種例えばクロリド、ブロミド、ヒドロキ
シド、アセテート、スルフェート等を示すのに使用され
る。

ここで使用する「アリール」または「芳香族残基」は
フェニルまたはナフチルを意味する。「炭素環式」はい
ずれかの安定な５−〜７−員単環式もしくは二環式また
は７−〜14−員二環式もしくは三環式の炭素環を意味
し、該環のいずれかは飽和、部分的に不飽和または芳香
族であってもよい。例えばインダニルまたはテトラヒド
ロナフチル（テトラリン）が挙げられる。

ここで使用する「複素環」の用語は安定な５−〜７−
員単環式もしくは二環式または７−〜10−員二環式の複
素環式環であって、該環は飽和または不飽和のいずれか
であり、炭素原子並びにＮ、ＯおよびＳからなる群より
選択される１〜３個のヘテロ原子からなりそしてその際
該窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されてい
てもよく、または該窒素は場合により第４級化されてい
てもよく、また前述の定義を有する複素環式環のいずれ
かがベンゼン環に縮合しているいずれかの二環式基を包
含する環を意味する。該複素環式環は、安定な構造をも
たらす、いずれかのヘテロ原子または炭素原子上の懸垂
基に結合していてもよい。ここに記載の複素環式環は、
生成する化合物が安定である場合には炭素または窒素原
子上で置換されていてもよい。このような複素環の例と
してはピリジル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、
ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、
ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イ
ンドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミ
ダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジ
ニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフ
ラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキ
ノリニル、デカヒドロキノリニルまたはオクタヒドロイ
ソキノリニルを挙げることができるが、これらに限定さ
れるものではない。ここで使用する「置換された」の用
語は明示された原子上にある１個以上の水素が指示され
た基から選択された基で置き換えられることを意味する
が、但し明示された原子の通常の原子価を越えることは
なく、しかもその置換は安定な化合物を生成する。

ここでの「安定な化合物」または「安定な構造」は反
応混合物から有用な純度で単離されかつ有効な治療剤に
処方されうるのに十分強固でる化合物を意味する。

ここで用いる「医薬的に許容しうる塩およびプロドラ
ッグ」は、開示された化合物の誘導体であって、酸塩ま
たは塩基塩を製造することにより調製されるかまたは、
該化合物中に存在する官能基を、常套操作またはインビ
ボのいずれかで修飾が分解されて原化合物になるような
方法で修飾することにより調製される誘導体を意味す
る。例としては、例えばアミンのような塩基性残基の無
機または有機酸の塩；例えばカルボン酸のような酸性残
基のアルカリまたは有機の塩；アルコールおよびアミン
のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体；
等を挙げることができるが、これらに限定されるもので
はない。

本発明化合物の医薬的に許容しうる塩は、これら化合
物の遊離酸または塩基形態を水もしくは有機溶媒または
これら双方の混合物、一般的には好ましくは例えばエー
テル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまた
はアセトニトリルのような非水性媒体中において適当な
塩基または酸の化学量論的量と反応させることによって
製造することができる。適当な塩の例はRemington's Ph
armaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Com
pany,Easton,PA,1985,p.1418に記載されており、該文献
の開示は本明細書中に参照により組み込まれる。

合成 本発明の化合物は下記に示す一般的な合成方法を用い
て合成できる。下記で引用する文献の各々は参照によっ
て本明細書に組み込まれる。

Ｗが−Ｎ（R²²）Ｃ（＝Ｚ）Ｎ（R²³）−または−Ｎ
（R²²）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（R²³）−であり； R⁵が−OR²⁰またはＨであり； R⁶がOOR²¹またはＨであり；そして、 ｎが1; であるような本発明の化合物は、下記（III）： のジアミンから形成できる。

式（III）のジアミンは同時係続中の共通譲渡されて
いる米国特許出願07/714,042号（Jadfav等.,91年５月31
日出願）に記載されているとおり合成できる。上記式
（III）の化合物を合成するのに用いることのできる別
の方法は、欧州特許出願402646A1号、米国特許4,837,20
4号およびカナダ国特許出願2,026,832号に記載されてい
る。

式（III）の化合物は、当業者の知るとおり、環状尿
素を形成するために通常用いられる条件下で環化して式
（IV）の化合物とすることができる。ＪおよびＪ′が除
去される基であるような試薬Ｊ−（Ｃ＝Ｚ）−Ｊ′を、
好ましくは相対的に希薄な条件下（例えば約0.1M未満）
で用いて閉環し、式（Ｉ）の化合物とする。Ｊおよび
Ｊ′の例の多くは知られており、好ましくは、カルボニ
ルジイミダゾール、チオカルボニルジイミタゾール、ホ
スゲン、チオホスゲン、ジフェニルカーボネートまたは
ジフェニルチオカーボネートである。更に、Ｗが−Ｎ
（R²²）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（R²³）−であるような
化合物については、式（III）の化合物を上記条件下、
シュウ酸の活性化誘導体、好ましくはオキサリルクロリ
ドと反応させてジアミドを形成できる。

R²⁰またはR²¹が−OHであるような本発明の化合物のた
めには、環化の前に遊離のヒドロキシルを保護するのが
好都合である。使用する保護基はGreeneの「有機合成に
おける保護基（Protective Groups in Organic Synthes
is），第２章」（Wiley,NY（1981））に記載されている
何れのものであってもよい。好ましい保護基はトリメチ
ルシリルエトキシメチル（SEM）、メトキシエトキシメ
チル（MEM）またはメトキシメチル（MOM）である。

式（III）の化合物の環化により下記構造（IV）（即
ちＷが−Ｎ（R²²）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（R²³）−お
よびｎが１であるような構造（Ｉ）が得られる。

あるいは、R²²およびR²³がCH₂残基によりその対応す
る窒素に連結している場合は、式（IV）の化合物を形成
するための好ましい方法は、R²²およびR²³が水素である
ような構造（III）の化合物を環化し、塩基、相変換触
媒およびアルキル化剤を用いて、当業者のよく知る方法
で窒素をアルキル化する方法である。好ましい塩基は水
素化ナトリウムであり、好ましいアルキル化剤はR²²Yお
よびR²³Yであり、ここでＹはハロゲン、トリフレート、
またはメシレートであり、好ましくはブロミドまたはヨ
ーダイドである。好ましい条件は０〜100℃の極性比プ
ロトン溶媒中である。

もしも用いられている場合の保護基の開裂によりR⁵お
よびR⁶がヒドロキシルであるような式（Ｉ）の構造が得
られる。

R⁵およびR⁶がOR²⁰およびOR²¹以外のものである場合、
有機合成の当業者が知るとおり、式（III）または（I
V）の化合物の調製においては、官能基の化学的操作を
行う必要がある場合がある。このような操作の例を以下
に記載する。

R⁵がOHであり、R⁶がOR²¹であるような化合物を得るた
めの方法では、必要に応じて窒素を保護し、次いで、ジ
オールと１当量の塩基および１当量のアシルハライド、
アルキルハライド、アルコキシアルキルハライド、アル
コキシカルボニルハライド、ベンゾイルハライド、ジフ
ェニルカーボネートまたはフェニルイソシアネートとの
反応を行い、そして不必要なビスアルキル化物質および
未反応物質をカラムクロマトグラフィーにより精製除去
する。

R⁵がOHであり、R⁶がＨであるような化合物を得るため
の方法では、必要に応じて窒素を保護し、当業者の知る
方法（例えばChem.Comm.1971,1097;J.Org.Chem.1969,39
23）のを用いてジオールをモノオールに還元する。好ま
しい方法は環状ジオールエステルの形成および水素化物
を用いた還元である。必要に応じて窒素を脱保護し、所
望の化合物とする。

R⁵がOHであり、R⁶がＦであるような化合物を得るため
の方法では、必要に応じて窒素を保護し、モノ保護ジオ
ールを上記したとおり形成する。フッ素化剤、好ましく
はジエチルアミノイオウトリフロリド（DAST）（「有機
合成の試薬（Reagents for Organic Synthesis）,Vol.1
3,p.110,Wiley Interscience,NY,1988）との反応により
アルキルフロリドが得られる。必要に応じて窒素および
ヒドロキシル脱保護して所望の化合物とする。

R⁵がOHでありR⁶が＝Ｏであるような化合物を得るため
の方法は、必要に応じて窒素を保護し、そして通常の条
件下でグリコールを酸化してピナコールとする。好まし
い酸化剤はジクロロメタン中１当量のジクロム酸ピリジ
ニウムまたはHOAc中の１当量のNaOClである。必要に応
じて窒素を脱保護し、所望の化合物とする。あるいは、
上記したモノヒドロキシ化合物を標準的な条件下、好ま
しくはオキサリルクロリド、DMSOおよびEt₃Nを用いたSw
ern酸化により、酸化してケトンとし、次いで、ケトン
をアルファヒドロキシル化する（Tet.Lett.1981,607;Te
t.Lett.1982,2917参照）。

R⁵がOHであり、そしてR⁶がジフルオロであるような化
合物を得るための方法では、必要に応じて窒素を、そし
て上記で得られたピナコールのヒドロキシルを保護し、
次いでDASTのようなフッ素化剤とカルボニルを反応させ
る。ヒドロキシルおよび必要に応じて窒素を脱保護し、
所望の化合物とする。

R⁵とR⁶が一緒になってエポキシドを形成するような化
合物を得るための方法では、必要に応じて窒素を保護
し、次いで通常の条件下でグリコールからエポキシドを
形成する（例えばJ.Org.Chem,1981,3361を参照）。好ま
しくはグリコールを２当量より多い塩基および１当量の
活性化基、例えばメタンスルホニルクロリドと反応させ
る。必要に応じて脱保護して所望の化合物とする。

R⁵がOHでありR⁶がC₁〜C₃アルキルであるような化合物
を得るための方法では、必要に応じて窒素を保護し、上
記したとおり調製したエポキシドをC₁〜C₃アルキル金属
試薬と反応させる。好ましくは、低温（−78〜−40℃）
で非プロトン性溶媒中リチウムジアルキルキュプレート
を反応させる（Carruthers,「有機合成におけるいくつ
かの新しい方法（Some Modern Methods in Organic Syn
thesis）」,p64,Cambridge University Press,1978）参
照）。

当業者の知るとおり、試薬の正しい選択により、これ
らの操作は直接的な方法で実施でき、望ましいR⁵とR⁶の
組合せのものが得られる。

Ｗが−Ｎ（R²²）Ｃ（＝Ｚ）Ｎ（R²³）−または−Ｎ
（R²²）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（R²³）−であり、ｎが
０であるような本発明の化合物は、下記式（Ｖ）： のジアミンから合成でき、このジアミンは欧州特許出願
402646 A1号に記載の通り合成できる。

必要に応じて保護、環化および所望により官能基の操
作を上記したとおり実施して下記構造（VI）： の化合物を得る。

Ｗが−OC（＝Ｏ）Ｏ−でありｎが１であるような本発
明の化合物は下記構造（VII）： のジオールから形成でき、このジオールは同時係争中の
共通譲渡された米国特許出願07/714,042号（Jadhav等.,
1991年５月31日出願）に記載のとおり合成できる。

所望により官能基の操作は、上記したとおり実施して
よく、その後、標準的な方法を用いて、好ましくは水素
化カリウムのような塩基２当量の存在下ホスゲンまたは
チオホスゲンを用いて環化してカーボネートとし、構造
（Ｉ）の化合物を得る。

Ｗが−Ｎ（R²²）Ｃ（＝Ｚ）Ｏ−でありｎが１である
ような本発明の化合物は下記構造（VIII）： のアミノアルコールから形成でき、このアミノアルコー
ルは、同時係争中の共通譲渡された米国特許出願07/71
4,042号（Jadhav等.,1991年５月31日出願）に記載のと
おり、式（VII）のジオールの反応において１当量のア
ジドを用いることによりアジドアルコールとし、次いで
米国特許出願07/714,042号に記載のとおり還元してアミ
ノアルコールを形成することにより合成できる。

上記したとおり、必要に応じて保護し、所望により官
能基を操作し、次いで、標準的条件を用いて、好ましく
は水素化カリウムのような塩基２当量の存在下ホスゲン
またはチオホスゲンを用いて、環化してカーバメートと
することにより、構造（Ｉ）の化合物を得る。

Ｗが−OC（＝Ｚ）Ｏ−でありｎが０であるような本発
明の化合物は、下記構造（IX）： のジオールから形成でき、このジオールはR⁴CHOと1,3−
ジチアンのリチウムアニオンとの反応、次いでR⁷CHOと
生成物のアニオンとの反応により合成できる（Carruthe
rs,「有機合成におけるいくつかの新しい方法（Some Mo
dern Methods in Organic Synthesis」）,p45,Cambridg
s University Press,1978）参照）。水銀イオンによる
ジチアンの分解により非環式のα，α′ジヒドロキシケ
トンを得る。

所望により、官能基の操作を上記したとおり実施し、
次いで、標準的条件を用いて、好ましくは水素化カリウ
ムのような塩基２当量の存在下ホスゲンまたはチオホス
ゲンを用いて、環化してカーバメートとすることによ
り、構造（Ｉ）の化合物を得る。

Ｗが−Ｎ（R²²）Ｃ（＝Ｚ）Ｏ−であり、ｎが０であ
るような本発明の化合物は、下記式（Ｘ）： のアミノアルコールから合成でき、このアミノアルコー
ルは、上記の構造（Ｖ）の化合物の合成に関する欧州特
許出願402646 A1号に記載の通り合成できるが、ここで
は、アジドの代わりに、オキシランの開環（下記）にお
いて、酸素求核物質、例えばアセテートまたはヒドロキ
シドイオンをDMSOのような極性非プロトン性溶媒の存在
下に反応させる。

あるいは、オキシランを、水および必要に応じて共溶
媒中、強酸触媒量で処理するが、この方法でもBOC保護
基が除去される。

上記したとおり、必要に応じて保護し、所望により官
能基を操作し、次いで、標準的条件を用いて、好ましく
は水素化カリウムのような塩基２当量の存在下ホスゲン
またはチオホスゲンを用いて、環化してカーバメートと
することにより、構造（Ｉ）の化合物を得る。

Ｗが−Ｃ（R²⁵）（R²⁶）Ｎ（CH₃）（Ｏ）Ｃ（R²⁷）
（R²⁸）−であるような本発明の化合物は、アミノアル
コール（VIII）および（Ｘ）から、以下の段階：必要に
応じて、好ましくはベンジルオキシカルボニル基を用い
た窒素の保護；アルコールの活性化による、好ましくは
スルホネート誘導体、例えばメシルクロリドにより置
換;Pd/Cのような触媒の存在下、好ましくは水素を用い
た窒素保護基の除去；および、トリエチルアミンのよう
な塩基の存在下希薄条件下での加熱による環化、により
合成できる。

次に第２環状アミンを、好ましくはギ酸／ホルムアル
デヒドでメチル化し、好ましくは過酸、例えばMCPBAで
酸化してＷが−Ｃ（R²⁵）（R²⁶）Ｎ（CH₃）（Ｏ）Ｃ（R
²⁷）（R²⁸）−であるような式（Ｉ）の化合物を形成す
る。第２環状アミンはまた、直接酸化してＷが−Ｃ（R
²⁵）（R²⁶）Ｎ（OR²⁹）Ｃ（R²⁷）（R²⁸）−があるよう
な構造（Ｉ）の化合物とすることができる。

Ｗが−Ｃ（R²⁵）（R²⁶）Ｃ（＝Ｚ）（R²⁷）（R²⁸）−
でありｎが０であるような化合物は、保護されたシクロ
ヘキサンジオン（XI）を、所望のR⁴−LGおよびR⁷−LG、
および、場合によりR^4A−LGおよびR^7A−LG基（ここでLG
はハロゲンおよびスルホネートエステルのような除去さ
れる基を示す）でアルキル化することにより調製でき
る。

好ましくはLiAlH₄を用いたケトンからアルコールへの
還元または上記した別のR⁵への操作を行い、その後、ケ
タールを分解する（Greene,「有機合成における保護基
（Protective Group in Organic Synthesis）」、第２
章、Wiley,NY,1981）。アルコールまたは他の反応性の
基の保護を行い、次いでケトンのアルキル化および脱保
護によりＷが−Ｃ（R²⁵）（R²⁶）Ｃ（＝Ｚ）Ｃ（R²⁷）
（R²⁸）−でありｎが０であるような構造（Ｉ）の化合
物を得る。

Ｗが−Ｃ（R²⁵）（R²⁶）Ｃ（＝Ｚ）Ｃ（R²⁷）（R²⁸）
−でありｎが１であるような化合物は、上記した保護ヒ
ドロキシケトンから、環拡大により、例えばTiffeneau
−Demyanov反応（March,「進歩した有機化学（Advanced
Organic Chemistry）」,p.965,Wiley,NY,1985）を介し
て、または、ジメチルスルホニウムイリロによる処理に
よるスピロエポキシドの形成の後の酸触媒環拡大により
シクロヘプタノンにすることにより調製できる（前記,p
p.871,966）。

上記した経路は多くの立体異性体を生成する利点を有
し、これは精製により力価、安全性およびin vivoの利
用性の最良の組合せを得るために評価することができ
る。

Ｗが−Ｃ（R²⁵）（R²⁶）Ｃ（F₂）Ｃ（R²⁷）（R²⁸）−
でありｎが０または１であるような化合物は、上記した
とおり、フッ素化剤、好ましくはDASTにより処理によ
り、上記した保護ヒドロキシケトンから得ることができ
る。

Ｗが−Ｎ（R²²）Ｃ（＝Ｚ）Ｃ（R²⁷）（R²⁸）−であ
りｎが０であるような化合物は、当業者から知る方法を
用いて化合物（XII）を環化してラクタムとすることに
より得ることができる（March,「進歩した有機化学（Ad
vanced Organic Chemistry）」,p.371,Wiley,NY,198
5）。

構造（XII）の化合物は、欧州特許出願434 365 A2、
欧州特許出願386 611 A2、欧州特許出願389 127 A1およ
びCA 2005337号に記載の通り得ることができる。これら
の記載は参考のため本明細書に組み込まれる。構造（XI
I）中のOPは保護された酸素を示す。ヒドロキシルはGre
enの「有機合成における保護基」第２章（Wiley,NY,198
9）に記載の多くの基の何れかを用いて保護できる。

所望により、得られる下記式（XIII）： のラクタムに、例えば以下の方法により、更に官能基を
付与することができる。ラクタム窒素を、好ましくはDM
F中水素化ナトリウムを用いてR²²−LG基でアルキル化で
き;R^4A、R⁷またはR^7A基をアルコールの脱保護および酸
化により付加し、次いでR^4A−LG、R⁷−LGまたはR^7A−LG
を用いてエノレートをアルキル化でき；そしてケトンを
還元してヒドロキシルにするか、または他の方法で官能
基を付与して上記したような所定のR⁵を得ることができ
る。

Ｗが−Ｎ（R²²）Ｃ（＝Ｚ）Ｃ（R²⁷）（R²⁸）−であ
りｎが１であるような化合物は、好ましくはBeckmann転
移を介してＷが−Ｃ（R²⁵）（R²⁶）Ｃ（＝Ｚ）Ｃ
（R²⁷）（R²⁸）−でありｎが０であるような構造（Ｉ）
のケトンから当業者の知る方法で得ることができる（Ma
rch,「進歩した有機化学（Advanced Organic Chemistr
y）」,p.987,Wiley,NY,1985）。所望によりR⁵基の操作
を上記したとおり行うことによりＷが−Ｎ（R²²）Ｃ
（＝Ｚ）Ｃ（R²⁷）（R²⁸）−でありｎが１であるような
式（Ｉ）のR⁵およびR⁶−置換体が得られる。

Ｗが−Ｃ（R²⁵）（R²⁶）Ｃ（＝Ｚ）Ｏ−でありｎが１
であるような化合物は、例えば、ラクタムの加水分解の
後ヒドロキシルによる第１アミンの変位を行い、閉環し
てラクトンとすることにより、Ｗが−Ｎ（R²²）Ｃ（＝
Ｚ）Ｃ（R²⁷）（R²⁸）−であり、ｎが０であり、そして
R²²がＨであるような式（Ｉ）の化合物を得ることがで
きる（March,「進歩した有機化学（Advanced Organic C
hemistry）」,p.348,Wiley,NY.1985）。

同様にして、Ｗが−Ｃ（R²⁵）（R²⁶）Ｃ（＝Ｚ）Ｓ−
でありｎが０であるような化合物、例えばラクトンの加
水分解の後第１アミンをジアゾニウム塩に変換し、NaSH
で変位させ、閉環してチオラクトンとすることにより、
Ｗが−Ｎ（R²²）Ｃ（＝Ｚ）Ｃ（R²⁷）（R²⁸）−であ
り、ｎが０または１であり、そしてR²²がＨであるよう
な式（Ｉ）の化合物を得ることができる（March,「進歩
した有機化学（Advanced Organic Chemistry）」,p.60
1,Wiley,NY,1985）。

Ｚ＝Ｏであるような上記式（Ｉ）の化合物は標準的な
条件を用いてチオ誘導体Ｚ＝Ｓに変換できる（March,
「進歩した有機化学（Advanced Organic Chemistr
y）」,p.792,Wiley,NY,1985）。好ましくはBull Soc.Ch
im.Belges 1978,223に記載のジスルフィドを使用する。

Ｚ＝Ｏであるような上記式（Ｉ）の化合物は標準的な
条件を用いてイミノ誘導体Ｚ＝R²⁴に変換できるR²⁴がOH
またはＯ−アルキルである場合は、オキシムが形成で
き、Marchの進歩した有機化学、pp.359,Wiley,NY,1985
に記載の通り所望によりアルキル化できる。ヒドラゾン
およびイミンも同様に形成できる（前出,pp.553,79
7）。

本発明の化合物は反応式１（下記）に示すようにして
調製することもできることが予測される。Ｎ−置換また
は未置換のジアルデヒドの分子内カップリングも、バナ
ジウム、チタニウム、サマリウムなどから誘導した有機
金属試薬により行ってよい。ジアルデヒド前駆体は、好
ましくは同時係続中の共同譲渡された米国特許出願07/6
95,442号（Hodge,出願1991年２月21日出願）に開示する
方法により、有機合成の当業者のよく知る方法で市販の
原料から調製できる。

Ｗが−Ｎ（R²²）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（R²³）−でありｎが２
であるような化合物は反応式２（下記）に示すとおり合
成できる。反応式２の８員環の尿素は必要に応じて保護
でき、上記したとおり操作して所望の化合物を得ること
ができる。

Ｗが−Ｎ（R²²）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（R²³）−でありｎが１
であるような化合物は反応式３、４、６、７（下記）に
示すとおり合成できる。必要に応じてここに記載した中
間体を有機合成の当業者の知るとおり操作して、本発明
の範囲に含まれる化合物を得ることができる。

Ｗが−Ｎ（R²²）Ｃ（＝Ｎ−OR）Ｎ（R²³）−または−
Ｎ（R²²）Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（R²³）−でありｎが１であるよ
うな化合物は反応式５（下記）に示すとおり合成でき
る。必要に応じてここに記載した中間体を有機合成の当
業者の知るとおり操作して、本発明の範囲に含まれる化
合物を得ることができる。

Ｗが−Ｎ（R²²）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（R²³）−でありｎが０
であるような化合物は反応式８（下記）に示すとおり合
成できる。必要に応じてここに記載した中間体を有機合
成の当業者の知るとおり操作して、本発明の範囲に含ま
れる化合物を得ることができる。

本発明の化合物の合成を以下に更に詳述する。

操作１ ジ−Ｎ−CBZ保護1,4−ジアミノ−2,3−ジオール（XI
X）：の調製 化合物（XIX）の合成の詳細な実験操作は同時係争中
の共同譲渡された米国特許出願07/714,042号（Jadhav
等.,1991年５月31日出願）に記載されている。

操作２ ジ−Ｏ保護ジ−Ｎ−CBZ 1,4−ジアミノオール（XX a）
および（XX b）の調製 A.2−（トリメチルシリル）エトキシメチル（SEM）エー
テル（XX a）としての保護 化合物（XIX）（60g,105ミリモル）を乾燥DMF（600m
l）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（75ml）
およびSEMCl（66.8g,400ミリモル）を添加し、混合物を
窒素下室温で16時間撹拌した。溶液を水（１）で希釈
し、ヘキサン（400ml）で抽出した。有機層を分離して
水で洗浄した（２×100ml）。水層を合わせヘキサンで
て抽出した（２×300ml）。有機層を合わせ、水（２×1
00ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、蒸発させた。残存物をシリカ上のクロマトグラフィ
ーに付し、10〜30％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶離さ
せ、白色固体（91g,100％）を得た。

NMR（CDCl₃）：δ 7.0−7.4（m,20H,Ph）,5.01（br
s,4H,PhCH₂CO）,4.5−4.95（m,6H,NH,OCH₂O）,3.6−4.2
5（m,4H,CHOCH₂,CHNH）,3.5（s,4H,OCH₂CH₂）,2.76（br
d,4H,PhCH₂）,0.8−1.0（m,4H,SiCH₂）。MS:846（Ｍ＋
NH₄,100）,695（Ｍ−SEM,40）。

B.メトキシメチル（MOM）エーテル（XX b）としての保
護 化合物（XIX）（0.50g,0.88ミリモル）を乾燥DMF（10
ml）中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（0.46
ml,2.64ミリモル）およびメトキシメチルブロミド（0.1
65ml,2.20ミリモル）を添加し、溶液を４時間窒素下40
℃で撹拌した。TLC（50/50 酢酸エチル／塩化メチレ
ン）によれば反応は終了していた。混合物を塩化メチレ
ン（50ml）と５％塩酸（30ml）との間に分配した。有機
層を分離し、水（５×20ml）、塩水（20ml）で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて明黄
色油状物を得た。シリカ上のクロマトグラフィーを行い
１〜20％酢酸エチル／塩水メチレンで溶離させて、透明
の油状物として化合物（XX b）（0.29g,53％）を得た。

NMR（CDCl₃）：δ 6.95−7.42（m,20H,Ph）,5.1−3.8
（m,複合）,3.35（s,6H,OCH₃）,2.8−2.95（m,4H,PhC
H₂）。MS:657（13,M＋１）,674（21,M＋NH₄）,522（8
4）,414（100）,370（34）。

操作３ 化合物（XXI a）および（XXI b）を得るための水素化を
介したアミン（XX a）および（XX b）の脱保護 A.SEMエーテル（XX a）の水素化 化合物（XX a）（90g,108.5ミリモル）を無水エタノ
ール（2.5）に溶解した。５％Pd/C（6.5g）を添加
し、水素の取り込みが終了するまで1.5時間水素化に溶
液を撹拌した。TLC（20/80 酢酸エチル／ヘキサン）に
よれば、反応は終了していた。溶液はセライトを通して
濾過し、減圧下に濃縮し、無色のガム状物（60g,99％）
を得た。

NMR（CDCl₃）：δ 7.1−7.35（m,10H,Ph）,4.72（br
d,4H,OCH₂O）,3.5−3.9（m,6H,NH₂,CHOCH₂）,3.15（m,2
H,CHNH₂）,2.55−2.95（m,4H,PhCH₂）,0.95（m,4H,SiCH
₂）。

B.MONエーテル（XX b）の水素化 化合物（XX b）（0.29g,0.441ミリモル）を酢酸エチ
ル（6ml）およびメタノール（3ml）に溶解した。10％Pd
/C（70mg）を添加し、水素の取り込みが終了するまで水
素化に溶液を撹拌した。TLC（20/80 酢酸エチル／ヘキ
サン）によれば、反応は終了していた。溶液はセライト
を通して濾過し、減圧下に濃縮し、透明の油状物として
化合物3b（0.132g,74.4％）を得た。

NMR（CDCl₃）：δ 7.1−7.35（m,10H,Ph）,4.58（s,4
H,OCH₂O）,3.75（br s,2H,CHOCH₂）,3.3−3.5（m,2H,CH
NH₂）,3.23（s,6H,OCH₃）,2.85（br d,4H,PhCH₂）。MS:
389（Ｍ＋1,100）,345（3.7）,280（1.8）,120（6,
1）。

操作４ 環状尿素（XXII a）および（XXII b）の形成 A.SEMエーテル（XXI a）の環化 化合物（XXI a）（40g,71.3ミリモル）を塩化メチレ
ン（200ml）に溶解した。カルボニルジイミダゾール（1
3.87g,85.6ミリモル）を別のアラスコ中で塩化メチレン
（200ml）に溶解した。次に各溶液を90ml/hの速度で乾
燥塩化メチレン（６）に送液した。混合物を窒素下室
温で18時間撹拌した。TLC（60/40 酢酸エチル／ヘキサ
ン）によれば反応は終了していた。溶媒を減圧下に除去
し、残存物をシリカ上のクロマトグラフィーに付し、１
〜50％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶離して白色固体とし
て化合物（XXII a）（38.82g,93％）を得た。融点:75〜
76℃ NMR（CDCl₃）：δ 7.05−7.4（m,10H,Ph）,4.6−4.8
（dd,4H,OCH₂O）,4.08（s,2H,CHOCH₂）,3.5−3.91（m,8
H,NH,CHNH,OCH₂CH₂）,2.86（br d,4H,PhCH₂）,0.8−0.9
5（m,4H,SiCH₂）。

MS:587（Ｍ＋1,100）。

B.MOMエーテル（XXI b）の環化 化合物（XXI b）（0.53g,1.364ミリモル）を乾燥塩化
メチレン（20ml）中に溶解した。別のフラスコ中で、カ
ルボニルジイミダゾール（0.265g,1.64ミリモル）を塩
化メチレン（20ml）中に溶解した。窒素下室温で塩化メ
チレン（100ml）中ピリジン（0.22ml,2.73ミリモル）の
入った第３のフラスコに、1.7ml/hの速度でシリンジポ
ンプを介して最初の２種類の溶液を添加した。溶液を室
温で一夜撹拌した。TLC（50/50 酢酸エチル／塩化メチ
レン）によれば、反応は終了していた。溶液を５％塩酸
（50ml）、NaHCO₃（50ml）、塩水（50ml）で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残存
物をシリカ上のクロマトグラフィーに付し、50〜75％
酢酸エチル／塩化メチレンで溶離させ、無色のガム状物
として化合物（XXI b）（198mg,35％）を得た。

NMR（CDCl₃）：δ 7.1−7.4（m,10H,Ph）,4.65（q,4
H,OCH₂O）,4.13（s,2H,NH）,3.89（t,2H,CHNH）,3.59
（s,2H,CHOCH₂）,3.18（s,6H,OCH₃）,2.87（m,4H,PhC
H₂）。MS:415（Ｍ＋1,100）,102（11）。

Dimem DiZ中間体の合成 DiZジオール（507g,0.89モル）をジクロロメタン４
中で撹拌した。スラリーに、室温で１回でN,N−ジイソ
プロピルエチルアミン780g（6.05モル）を添加し、次い
で、Ｂ−メトキシエトキシメチルクロリド（500g,4モ
ル）を滴下添加した（１時間添加、発熱）。溶液を還流
下に12時間加熱した。TLC（10:1:10,EtOAc:EtOH:ヘキサ
ン,Rf＝0.56）によれば反応は終了していた。溶液を氷
水（３）でクエンチングすることにより後処理した。
ジクロロメタン抽出液を水（２×２）で洗浄し、硫酸
マグネシウム上に乾燥した。濾液を乾固させた。得られ
た半固体をクロロブタン（１）に溶解した溶液をシリ
カゲルの４インチパッドに通過させ、濃い赤色の大部分
を除去した。クロロブタン抽出液に、ヘキサン（２）
を添加し、所望のDiZ Dimem中間体を沈殿させた。白色
固体をヘキサン（３×350ml）で洗浄し、室温で乾燥し
た。収量525g（79％）で白色固体として所望のDiZ Dime
m中間体を回収した。融点52〜54℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ 2.80（m,4H）−CH₂Ph,3.38（s,
6H）−OCH₃,3.58（m,8H）−OCH₂CH₂O−,3.80（m,2H）,
4.20（m,2H）,4.6−5.2（m,10H）NH,H₂CCO₂,−OCH₂O−,
7.25（m,20H）C₆H₅。

環状尿素中間体の合成 DiZ Dimem（20g,26.8ミリモル）をテトラヒドロフラ
ン200ml中に溶解した。溶液に10％Pd/C 2gを添加し、懸
濁液を水素化（1atm）７時間撹拌した。TLC（10:1:10,E
tOAc:EtOH:ヘキサン,Rf＝0.05）によれば反応は終了し
ていた。懸濁液をセライト床を通して濾過し、触媒を除
去した。セライト床をテトラヒドロフラン150mlで洗浄
した。THF溶液を500mlの丸底フラスコに移した。THF溶
液に固体として数回に分けて1,1′−カルボニルジイミ
ダゾール5.5g（33.3ミリモル）を添加した。12時間室温
で撹拌した。TLC（10:1:10,EtOAc:EtOH:ヘキサン,Rf＝
0.26）によれば反応は終了していた。氷冷0.5N塩酸（15
0ml）によりクエンチングし、ジエチルエーテル（２×5
0ml）で抽出することにより混合物を後処理した。有機
抽出液を水（２×100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥した。濾液を乾固させた。残存物をシリカゲル
（200g;1:1 EtOAc:ヘキサン、次いで、10:1:10,EtOAc:E
tOH:ヘキサン）上で生成し、無色の油状物として所望の
環状尿素中間体10.2g（２段階に渡り収率75.5％）を得
た。

¹H NMR（CDCl₃）：δ 2.90（m,4H）−CH₂Ph,3.36（s,
6H）−OCH₃,3.40（m,8H）−OCH₂CH₂O−,3.60（m,2H）,
3.90（t,2H）,4.10（s,2H）NH,4.80（q,4H）−OCH₂O−,
7.30（m,10H）C₆H₅。

操作５ 一般的なアルキル化・加水分解操作 乾燥DMF（5ml）中の化合物（XXII a）（１ミリモル）
をDMF（5ml）中水素化ナトリウム（10ミリモル，ヘキサ
ン３×20mlで洗浄しておいたもの）の入ったフラスコに
添加した。溶液を５分間窒素下室温で撹拌した。水素ガ
スの発生を観察した。適切なアルキルブロミド（５ミリ
モル）を添加し、溶液を１時間窒素下に室温で撹拌し
た。ヒンダードアルキルブロミドは40〜70℃で５時間ま
で加熱を必要とした。TLC（40/60 酢酸エチル／ヘキサ
ン）を用いて出発物質が残存しないことを確認した。溶
液にメタノール（1ml）を添加してクエンチングし、エ
ーテル（60ml）と水（50ml）との間に分配し、有機層を
除去した。水層をエーテル（50ml）で洗浄し、有機層を
合わせ、水（４×30ml）、塩水（30ml）で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。アルキ
ルブロミドが窒素を含有している場合は、水の代わりに
1N水酸化ナトリウムを使用した。

粗生成物を室温で16時間まで、メタノール（10ml）お
よび4N HCl/ジオキサン（5ml）中で直接加水分解した。
溶液を蒸発させ、シリカ上で直接クロマトグラフィーに
付し、ビスアルキル化環状尿素を得た。窒素が存在する
場合は、溶液を先ず1N水酸化ナトリウムで塩基性とし、
酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し、蒸発させ、そしてクロマトグラフィーに付した。

同じ条件下で化合物（XXII b）を加水分解し、実施例
1AのN,N−未置換環状尿素を67％収率で得た。融点170〜
174℃。

実施例1G 実験操作は実施例1Eの合成と同様とする。合成に必要
な異性体（2R,3R,4R,5R）−2,5−ジアミノ−1,6−ジフ
ェニル−3,4−ヘキサンジオールを同時係争中の共同譲
渡された米国特許出願07/714,042号（Jadhav等.,1991年
５月31日出願）に記載のとおり、３塩化バナジウムカッ
プリング反応から単離した（上記操作１参照）。

実施例1G:¹³C NMR（CDCl₃）：（75.48MHz）37.387,51.5
1,65.136,72.779,118.649,126.540,128,409,129,714,13
4,618,137.757,162.705。

実施例1F 化合物（XXII b）（0.85g）を４時間85℃で、酢酸
（9.5ml）および水（0.5ml）の混合物とともに加熱し
た。ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和重炭酸ナト
リウムおよび塩水で洗浄した後、得られた混合物をカラ
ムクロマトグラフィーで分離して、化合物（XXII b）
（TLC 1:10 酢酸エチル／ヘキサン Rf＝0.4:0.54
g）、所望のモノアルコール中間体（TLC 1:10 酢酸エ
チル／ヘキサン Rf＝0.1;0.13g）および過加水分解さ
れたジオール（0.05g）を得た。

上記したモノアルコール中間体（0.25g,0.466ミリモ
ル）、トルフェニルホスフィン（183mg,0.7ミリモ
ル）、ジエチルアザジカルボキシレート（0.11ml,0.7ミ
リモル）およびクロロ酢酸66mg（0.7ミリモル）を15分
間０℃で、ついで18時間室温で、無水テトラヒドロフラ
ン5ml中で撹拌した。過剰な試薬をメタノール0.5mlでク
エンチングし、混合物を20分間撹拌した。混合物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、構造の反転
を伴う所望のクロロアセテート中間体を得た。

¹³C NMR（CDCl₃）：（75.48MHz）−1.373,14.413,14.
487,18.253,25.591,33.851,35.741,40.505,48.824,49.9
62,57.507,58.234,66.589,67.885,73.179,77.423,95.45
4,117.296,118.554,126.588,126.887,128.518,128.610,
129.117,129.199,129.479,133,686,134.168,136.324,13
8.285,155.698,166.323。

乾燥メタノール2ml中の上記したクロロ酢酸中間体（7
3mg,0.12ミリモル）をナトリウムメトキシド（0.25ml,
0.5M）で処理し、室温で30分間撹拌した。次に内容物を
メタノール中４％塩酸0.3mlで処理し、室温で4.5時間撹
拌した。溶媒を除去した後の残存物をシリカゲルカラム
上で精製して実施例1Fを得た。

実施例1F:¹³C NMR（CDCl₃）：（75.48MHz）34.075,37.6
72,48.941,48.985,58.071,60.640,65.861,73.212,177.9
75,118.669,126.535,126.858,128.603,128,.815,129.22
5,133.605,134.172,137.637,138.273,155.497。

モノアルキル環状尿素の合成 前段階の中間体（2g,4ミリモル）をトルエン25mlに溶
解し、100ml容の丸底フラスコに入れた。この溶液に、8
5％水酸化カリウム（0.82g,12ミリモル）およびポリエ
チレングリコール（MW＝1000,0.20g）を添加した。Dean
Starkトラップを設置して理論値量の水（0.20ml）が回
収されるまで４時間混合物を還流し、室温に冷却し、
（ブロモメチル）シクロプロパン（1.78g,13.2ミリモ
ル）を添加した。17時間75℃で撹拌した。TLC（10:1:10
EtOAc:EtOH:Hex,Rf＝0.52）によれば、反応は終了して
いた。水性塩化アンモニウム（50ml）でクエンチング
し、酢酸エチル（２×35ml）で抽出することにより後処
理した。有機層を水（２×35ml）で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。濾液を乾固させた。残存物をシリ
カゲル（150g,2:3 EtOAc:ヘキサン）上で精製し、無色
の油状物として所望のモノアルキル環状尿素（1.55g,収
率70％）を得た。

¹³C NMR（CDCl₃）:3.331,4.000,10.619,32.877,34.15
9,55.677,58.294,58.972,64.085,67.361,67.437,71.72
3,71.753,76.576,78.023,96.347,96.519,126.224,126.3
16,128.336,128.563,129.400,129.447,139.475,139.55
5,161.558。

実施例1A−1Z、1AA−1AZ、および1BA−1BD 表1aに列挙する化合物（実施例1A−1Z、1AA−1AZ、お
よび1BA−1BD）は上記した方法を用いて合成した。

表１中のKi値はHIVプロテアーゼ阻害検定で記載する
検定条件を用いて測定した。Kiの値は以下のとおり示
す。

＋＋＋＝＜10nM;＋＋＝10nM〜１μM;＋＝＞１μＭ 以下に本発明の代表的な化合物の物理データを示す。

実施例1W:融点170〜174℃（67％収率）。MS:355（Ｍ＋
1,100）。NMR（CDCl₃）：δ 7.1−7.35（m,10H,Ph）,4.
03（s,2H,CHOH）,3.5（d,2H,NCH）,2.8−3.1（m,6H,PhC
H₂,OH）,2.58（s,6H,NH₃）。

実施例1AD:融点214〜215℃。MS:383（Ｍ＋1,100）。NMR
（CDCl₃）：δ 7.1−7.35（m,10H,Ph）,3.95（s,2H,CHO
H）,3.5（d,2H,NCH）,2.8−3.1（m,4H,PhCH₂,OH）,2.7
（br s,2H,OH）,2.3（m,2H,NCH）,.95（t,6H,CH₃）。

実施例1AF:融点180〜182℃。MS:411（Ｍ＋1,100）。NMR
（CDCl₃）：δ 7.05−7.3（m,10H,Ph）,4.0（s,2H,CHO
H）,3.68（m,2H,NCH₂）,3.52（d,2H,NCH）,3.05（m,4H,
PhCH₂）,2.1（m,2H,NCH₂）,1.6（s,2H,OH）,1.4（m,4H,
MeCH₂）,.79（t,6H,CH₃）。

実施例1Z:HRMS:理論値:439.2960。実測値:439.2959。

実測値1AK:融点125〜127℃。MS:467（Ｍ＋1,100）。NMR
（CDCl₃）：δ 7.15−7.35（m,10H,Ph）,3.95（s,2H,CH
OH）,3.68（m,2H,NCH₂）,3.55（d,2H,NCH）,2.9−3.15
（m,4H,PhCH₂）,2.75（s,2H,OH）,2.18（m,2H,NCH₂），
＞８−1.45（m,複合，ペンチル）。

実施例1Y:融点110〜112℃。MS:495（Ｍ＋1,100）。NMR
（CDCl₃）：δ 7.1−7.35（m,10H,Ph）,4.0（s,2H,CHO
H）,3.65（m,2H,NCH−Ｈ）,3.52（d,2H,NCH）,2.8−3.2
（m,4H,PhCH₂）,2.15（m,2H,OH）,.9−1.45（m,11H,ヘ
キシル）。

実施例1AB:融点100〜101℃。MS:523（Ｍ＋1,100）。NMR
（CDCl₃）：δ 7.1−7.35（m,10H,Ph）,3.95（s,2H,CHO
H）,3.65（m,2H,NCH−Ｈ）,3.5（d,2H,NCH）,2.9−3.1
（m,4H,PhCH₂）,2.6（s,2H,OH）,2.15（m,2H,NCH）,.8
−1.4（m,複合，ヘプチル）。

実施例1I:MS:507（Ｍ＋1,100）。NMR（CDCl₃）：δ 7.0
5−7.4（m,20H,Ph）,4.91（d,4H,PhCH₂N）,3.5−3.65
（m,4H,NCH,CHOH）,3.05（m,4H,PhCH₂）,2.35（br s,2
H,OH）。

実施例5i（R²²およびR²³＝アリール;R²⁰およびR²¹＝Ｃ
（＝Ｏ）CH₃）：融点164〜166℃。MS:407（Ｍ＋1,10
0）。NMR（CDCl₃）：δ 7.1−7.4（m,10H,Ph）,5.65
（m,2H,CH₂CH）,5.01（m,4H,CH₂CH）,4.26（m,4H,NC
H₂）,3.91（s,2H,CHOH）,3.59（d,2H,CHN）,3.1（m,4H,
PhCH₂）,2.7（m,2H,CHCH₂）,2.41（s,2H,OH）。

実施例1AO:MS 439（Ｍ＋1,100）,NMR（CDCl₃）：δ 7.1
5−7.35（m,10H,Ph）,4.05（s,2H,CHOH）,3.7（m,2H,NC
H₂）,3.55（d,2H,NCH）,3.0−3.2（m,4H,PhCH₂）,2.65
（s,2H,OH）,1.78（m,2H,NCH）,1.6（s,2H,CH₂CH）,.82
（d,12H,CHMe₂）。

実施例1AH:融点194〜195℃。MS:467（Ｍ＋1,100）。NMR
（CDCl₃）：δ 7.15−7.35（m,10H,Ph）,3.95（s,2H,CH
OH）,3.65（m,2H,NCH）,3.49（d,2H,NCH）,2.9−3.1
（m,4H,PhCH₂）,2.61（s,2H,OH）,2.2（m,2H,NCH）,1.1
−1.5（m,複合）,.9（m,12H,CHMe₂）。

実施例1AM:融点120〜122℃。MS:495（Ｍ＋1,100）。NMR
（CDCl₃）：δ 7.1−7.35（m,10H,Ph）,3.95（s,2H,NC
H）,3.45−3.7（m,4H,NCH₂,NCH）,2.9−3.2（m,4H,PhCH
₂）,2.1（m,2H,NCH₂）,.78−1.45（m,複合，ヘキシ
ル）。

実施例1AN:融点105〜107℃。MS:523（Ｍ＋1,100）。NMR
（CDCl₃）：δ 7.18−7.31（m,10H,Ph）,3.95（s,2H,CH
OH）,3.7（m,2H,NCH₂）,3.56（d,2H,NCH）,2.9−3.15
（m,4H,PhCH₂）,2.18（m,2H,NCH₂）,.9−1.45（m,複
合，ヘキシル）。

実施例1AL:融点144〜145℃。MS:551（Ｍ＋1,100）。NMR
（CDCl₃）：δ 7.15−7.35（m,10H,Ph）,3.95（s,2H,CH
OH）,3.65（m,2H,NCH₂）,3.55（d,2H,NCH）,2.9−3.15
（m,6H,PhCH₂,OH）,2.15（m,2H,NCH₂）,.9−1.5（m,複
合，ヘプチル）。

実施例1AC:融点160〜163℃。MS:463（Ｍ＋1,100）。NMR
（CDCl₃）：δ 7.15−7.35（m,10H,Ph）,5.06（br t,2
H,NCH₂CH）,4.1（dd,2H,NCH₂）,3.9（s,2H,CHOH）,3.5
（d,2H,NCH）,2.8−3.1（m,4H,PhCH₂）,1.65（s,6H,CHC
H₃）,1.38（s,6H,CHCH₃）。

実施例1AJ:融点205〜207℃。MS:435（Ｍ＋1,100）。NMR
（CDCl₃）：δ 7.1−7.35（m,10H,Ph）,4.85（s,2H,C＝
CH）,4.58（s,2H,C＝CH）,4.28（d,2H,NCH₂）,3.95（s,
2H,CHOH）,3.7（br d,2H,CHOH）,2.9−3.2（m,4H,PhC
H₂）,2.5（d,2H,NCH₂）,1.75（s,6H,CH₃）。

実施例1AI:MS:509（Ｍ＋1,100）。NMR（CDCl₃）：δ 7.
0−8.4（m,18H,Ph,pyr.）,4.8−5.0（m,4H,NCH₂）,3.7
（s,2H,CHOH）,3.5（d,2H,NCH）,2.9−3.2（m,8H,PhC
H₂,pyrCH₂）。

実施例1AP:融点198〜200℃。MS:403（Ｍ＋1,100）。NMR
（CDCl₃）：δ 7.2−7.35（m,10H,Ph）,4.5（s,2H,CC
H）,4.42（s,2H,NCH）,4.1（s,2H,CHOH）,3.8（d,2H,NC
H）,2.9−3.2（m,4H,PhCH₂）,2.7−2.85（m,4H,NC
H₂）。

実施例1O:融点105〜106℃。MS:531（Ｍ＋1,100）。NMR
（CDCl₃）：δ 7.1−7.35（m,10H,Ph）,3.0〜4.15（m,
複合）,2.25（m,2H,OH）。

実施例1S:MS 619（Ｍ＋1,100）。NMR（CDCl₃）：δ 7.1
8−7.3（m,10H,Ph）,3.0−4.2（m,複合）,2.25（m,2H,O
H）。

実施例1P:融点80〜82℃。MS:607（Ｍ＋1,100）。257
（9.6）。NMR（CDCl₃）：δ 7.05−7.35（m,10H,Ph）,
3.95（s,2H,CHOH）,3.4−3.75（m,4H,NCH,NCH₂）,2.9−
3.15（m,4H,PhCH₂）,2.1（m,2H,OH）,.85−1.6（m,複
合）。

実施例1AA:融点70〜75℃。MS:553（Ｍ＋1,100）。NMR
（CDCl₃）：δ 7.05−7.4（m,10H,Ph）,3.4−4.25（m,
複合）,2.9−3.15（m,4H,PhCH₂）,2.2−2.8（m,複
合）。

実施例1X:融点210〜212℃。MS:435（Ｍ＋1,100）。NMR
（CDCl₃）：δ 7.18−7.35（m,10H,Ph）,4.06（s,2H,CH
OH）,3.68（br d,2H,NCH）,3.55（q,2H,NCHCH）,3.1
（m,4H,PhCH₂）,2.55（s,2H,OH）,2.05（q,2H,CHCH）,.
9（m,2H,NCH₂CH）,.42（m,4H,−CH₂−）,.008（m,4H,−
CH₂−）。

上記した方法または有機合成の当業者の知るその変法
を用いて、表1bの化合物が調製できる。

環状グアニジンの合成 ＷがNH（Ｃ＝Ｎ−CN）NHであるような本発明の環状グ
アニジン化合物は、ＷがNH（Ｃ＝Ｏ）NHであるような本
発明の環状尿素化合物とは異なる。以下に本発明の環状
グアニジン化合物の調製のための代表的な方法を記載す
る。

以下に示す実施例の構造は表1cに示す。

中間体Ａの合成：ジアミノDisem（561mg,1ミリモル）
をピリジン2ml中に溶解し、この溶液にジメチルＮ−シ
アノジチオイミノカーボネート（175mg,1.2ミリモル）
を添加した。内容物を２時間125℃のオイルバス中で還
流させた。（注意：メチルメルカプタンは副生成物であ
り、反応はCloroxスクラバーで換気しながら行う必要が
ある。）TLC（1:2 EtOAc:ヘキサン Rf＝0.4）によれば
反応は終了していた。反応液をジクロロメタン100mlで
希釈した。有機層を1N塩酸（２×25ml）、次いで飽和重
炭酸ナトリウム溶液（25ml）で洗浄した。分離させて硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して乾固させた、残存
物をシリカゲル（55g;1:3ついで1:2 EtOAc:ヘキサン使
用）上で精製し、無色の油状物として所望の中間体Ａを
得た。

中間体Ｂの合成：中間体Ａ（305mg,0.5ミリモル）をジ
メチルホルムアミド2mlに溶解し、この溶液に、アイス
バス中０℃で冷却しながらゆっくり水素化ナトリウム
（油中60％,80mg,2ミリモル）を添加した。内容物を30
分間室温で撹拌した。０℃のアイスバス中で混合物を冷
却し、（ブロモメチル）シクロプロパン（0.19ml,2ミリ
モル）をシリンジから添加し、18時間室温で撹拌した。
TLC（1:4 EtOAc:ヘキサン Rf＝0.31）によれば反応は
終了していた。水（50ml）で希釈し、ジエチルエーテル
（２×25ml）で抽出することにより反応を後処理した。
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃液を乾固させ
た。残存物をシリカゲル（33g:1.5次いで1:4 EtOAc:ヘ
キサン）上で精製し、無色の油状物として所望の中間体
Ｂ（243mg,収率67.6％）を得た。

実施例1BSの合成：中間体Ｂ（119mg,0.153ミリモル）
を10ml容のR.B.フラスコに入れ、０℃のアイスバス中で
冷却した。フラスコにジオキサン中4M塩酸（1ml,4ミリ
モル）を添加し、混合物を15分間室温で撹拌した。TLC
（1:1 EtOAc:ヘキサン Rf＝0.15によれば、反応は終了
していた。飽和重炭酸ナトリウム（25ml）中でクエンチ
ングしジクロロメタン（２×25ml）で抽出することによ
り混合物を後処理した。有機抽出液を、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過して乾固させた。残存物をシリカゲ
ル（33g;1:1 EtOAc:ヘキサン、ついで10:1:10 EtOAc:Et
OH:ヘキサン）上で精製し、白色固体として所望のQ8239
27g（収率38.5％）を得た。融点211.2℃ 実施例1BT 中間体Ｃの合成：中間体Ａ（1.515g,2.48ミリモル）
をジメチルホルムアミド7.5mlに溶解し、０℃のアイス
バス中で冷却したこの溶液に、ゆっくり水素化ナトリウ
ム（油中60％,398mg,9.92ミリモル）を添加した。混合
物を０℃のアイスバス中で冷却し、ｐ−ベンジルオキシ
ベンジルクロリド（2.308g,9.92ミリモル）を固体とし
て添加し、混合物を18時間室温で撹拌した。TLC（1:4 E
tOAc:ヘキサン Rf＝0.31）によれば反応は終了してい
た。水（100ml）で希釈し、ジエチルエーテル（２×50m
l）で抽出することにより反応液を後処理した。有機層
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾液を乾固させた。残
存物をシリカゲル（130g;1:4次いで1:3 EtOAc:ヘキサ
ン）上で精製し、無色の油状物として所望の中間体C2.0
68g（収率83.1％）を得た。

実施例1BTの合成：中間体Ｃ（1.982g,1.92ミリモル）
を100ml容のR.B.フラスコに入れ、０℃のアイスバス中
で冷却した。このフラスコに、ジオキサン中4M塩酸（15
ml,60ミリモル）を添加し、混合物を15分間室温で撹拌
した。TLC（1:1 EtOAc:ヘキサン Rf＝0.25）によれば
反応は終了していた。0.5N水酸化ナトリウム溶液（100m
l）でクエンチングし、飽和重炭酸ナトリウム（50ml）
で洗浄し、ジクロロメタン（３×50ml）で抽出すること
により混合物を後処理した。有機抽出液を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾液を乾固させた。残存物をシリカゲ
ル8130g;1:1 EtOAc:ヘキサン）上で精製し、白色固体と
して所望のQ8241（1.284g,収率89.9％）を得た。融点9
0.1℃ 実施例1BU 実施例1BUの合成：実施例番号1BT（1.161g,1.56ミリ
モル）をエタノール15mlに溶解した。混合物に５％Pd/C
1.1gを添加し、懸濁液を水素化（1atm）18時間撹拌し
た。TLCによれば反応は終了していた。混合物を10％PdO
H/C 1.1gで処理し、水素下（1atm）２時間撹拌した。TL
C（10:1:10 EtOAc:ヘキサン Rf＝0.31）によれば、反
応は終了していた。懸濁液をラセイトパッドを通して濾
過し、濾液を乾固させた。残存物をシリカゲル（130g,1
0:1:10次いで10:2:10 EtOAc:EtOH:ヘキサン）上で精製
し、白色固体として所望のQ8242（458mg,収率52.2％）
を得た。融点103.3℃ 以下に示す実施例の構造は表1dおよび1eに示す。

実施例7F 塩化メチレン（25ml）中の実施例IX（120mg,0.27ミリ
モル）の溶液を０℃でアイスバス中で冷却し、トリエチ
ルアミン（110mg,1.1ミリモル）で処理した。次に塩化
メチレン（10ml）中のチオニルクロリド（150mg,1.3ミ
リモル）の溶液を滴下添加した。混合物を10分間撹拌
し、次に、飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）、塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶液を濾過し、
溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残
存物をシリカゲル（50％ EtOAc:ヘキサン）上のHPLCク
ロマトグラフィーに付し、白色泡状物100mgを得た。HRM
S C₂₇H₃₂N₂O₄S理論値:481.2161、実測値:481.2152 実施例7G 塩化メチレン（25ml）中の実施例IX（120mg,0.27ミリ
モル）の溶液を０℃でアイスバス中で冷却し、トリエチ
ルアミン（80mg,0.8ミリモル）で処理した。次に塩化メ
チレン（5ml）中のトリクロロメチルホルメート（DIPHO
SGENE）（53mg,0.27ミリモル）の溶液を滴下添加した。
混合物を60分間撹拌し、次に、飽和重炭酸ナトリウム
（水溶液）、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
した。溶液を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーター
で除去し、得られた残存物をシリカゲル（50％ EtOAc:
ヘキサン）上のクロマトグラフィーに付し、白色泡状物
90mgを得た。MS NH₂（Ｍ＋Ｈ）^＋＝461 実施例7I THF（25ml）中の実施例IX（50mg,1.15ミリモル）の溶
液をチオカルボニルジイミダゾール（410mg,2.3ミリモ
ル）で処理し、1.5時間還流下に加熱した。溶媒をロー
タリーエバポレーターで除去し、得られた残存物をシリ
カゲル（50％,EtOAc:ヘキサン）上のクロマトグラフィ
ーに付し、白色固体320mgを得た。MS NH₃（Ｍ＋Ｈ）^＋
＝477.3 実施例7Hおよび7U 乾燥トルエン（25ml）中の実施例7I（220mg,0.46ミリ
モル）の溶液を還流下に加熱し、Bu₃SnH（0.4ml,1.5m
l）およびAIBN 20mgで処理した。混合物を2.5時間還流
下に加熱した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去
し、得られた残存物をシリカゲル（20％ EtOAc:ヘキサ
ン）上のクロマトグラフィーに付し、白色固体として7H
を70mg得た。MS NH₃（Ｍ＋Ｈ）^＋＝447.2。後の画分か
ら白色固体として実施例7U 30mgが得られた。MS（Ｍ＋
Ｈ）^＋＝419.2 実施例7V 塩化メチレン（5ml）中の実施例IX（112mg,0.26ミリ
モル）の溶液を０℃のアイスバス中で冷却し、DAST（11
0mg,1.1ミリモル）で処理した。混合物を10分間撹拌
し、次に、飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）、塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶液を濾過し、
溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残
存物をシリカゲル（65％ EtOAc:ヘキサン）上のHPLCク
ロマトグラフィーに付し、無色の残存物40mgを得た。HR
MS C₂₇H₃₃N₂O₂F:理論値:437.2604;実測値:437.2593 実施例7o ピリジン（10ml）中の実施例3U（600mg,1.9ミリモ
ル）の溶液をメタンスルホニルクロリド（170mg,1.5ミ
リモル）で処理し、３時間室温で撹拌した。混合物をメ
タノール5mlでクエンチングした。溶液をロータリーエ
バポレーターで濃縮し、得られた残存物を酢酸エチルに
溶解し、希塩酸（水性）、塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。溶液を濾過し、溶媒をロータリーエ
バポレーターで除去し、得られた残存物をシリカゲル
（40％酢酸EtOAc/ヘキサン）上のクロマトグラフィーに
付して白色固体として実施例7o（420mg）を得た。ms
（Ｍ＋Ｓ）^＋＝685 実施例7Y DMF（4ml）中の実施例7o（100mg,0.15ミリモル）の溶
液をNan₃（100mg,1.5ミリモル）で処理し、２時間80℃
で加熱し、40℃で一夜撹拌した。溶液を水で希釈し、得
られた白色固体を酢酸エチル中に抽出した。有機抽出液
を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。
溶液を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去
し、得られた残存物をシリカゲル（50％,EtOAc/ヘキサ
ン）上のHPLCクロマトグラフィーに付し、白色固体とし
て実施例7Y（80mg）を得た。MS（Ｍ＋Ｈ）^＋＝632。IR
（CHCl₃）N₃について2214cm^-1 実施例7Jおよび7K ピリジン（3ml）中の実施例3U（100mg,0.165ミリモ
ル）の溶液を無水酢酸（84mg,0.824ミリモル）で処理
し、２時間室温で撹拌した。メタノール5mlで混合物を
撹拌した。溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、
得られた残存物を酢酸エチルに溶解し、希塩酸（水
性）、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。
濾液を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーションで除
去し、得られた残存物をシリカゲル（40％ EtOAc/ヘキ
サン）上のHPLCクロマトグラフィーに付し、白色固体と
して実施例7J（24mg）を得た。HRMS:（Ｍ＋Ｈ）⁺:C₄₅H
₄₃N₂O₅:理論値:691.317198;実測値:691.316252。あとの
画分として白色固体として実施例7K（27mg）を得た。HR
MS:（Ｍ＋Ｈ）⁺:C₄₃H₄₁N₂O₄:理論値:649.306633;実測
値:649.304918 実施例7R 塩化メチレン（5ml）中の実施例3U（199mg,0.165ミリ
モル）の溶液を2,2−ジメトキシプロパン（174mg,1.65
ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸（10mg）で処理
し、一夜室温で撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈
し、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。溶液を濾過し、溶媒をロータリー
エバポレーターで除去し、得られた残存物をシリカゲル
（50％ EtOAc/ヘキサン）上のHPLCクロマトグラフィー
に付し、白色固体として実施例7R（73mg）を得た。HRM
S:（Ｍ＋Ｈ）⁺:C₄₄H₄₃N₂O₃:理論値:67.327369;実測値:6
47.327531 実施例7P 塩化メチレン（5ml）中の実施例3U（200mg,0.33ミリ
モル）の溶液をオキサリルクロリド（249mg,2.0ミリモ
ル）で処理し、一夜室温で撹拌した。溶媒をロータリー
エバポレーターで除去し、得られた残存物をシリカゲル
（50％ EtOAc/ヘキサン）上のHPLCクロマトグラフィー
に付し、褐色の固体を得た。これを塩化メチレン／ヘキ
サから再結晶させて、白色固体として実施例7P（80mg）
を得た。MS:（Ｍ＋Ｈ）^＋＝661.4 実施例7S 塩化メチレン（5ml）中の実施例3U（100mg,0.165ミリ
モル）の溶液をトリメチルオルトブチレート（244mg,1.
65ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸（10mg）で
処理し、30分間室温で撹拌した。混合物を塩化メチレン
で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥した。溶液を濾過し、溶媒をロー
タリーエバポレーターで除去し、得られた残存物をシリ
カゲル（50％ EtOAc/ヘキサン）上のHPLCクロマトグラ
フィーに付し、実施例7Sを得た。MS:（Ｍ＋Ｈ）^＋＝69
1.5 実施例7B ピリジン（11ml）中のDi−MEM保護された実施例1C（5
50mg,0.94ミリモル）の溶液をP₂S₅（420mg,0.94ミリモ
ル）で処理し、３時間還流下に加熱した。ピリジンをロ
ータリーエバポレーターで蒸発させ、残存物を塩化メチ
レンに溶解し、水、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄
した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶
媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残存
物をシリカゲル（40％ EtOAc/ヘキサン）上のクロマト
グラフィーに付し、透明の油状物として実施例7B（120m
g）を得た。HRMS:（Ｍ＋Ｈ）⁺ C₂₇H₃₃N₂O₃S:理論値:46
5.221190;実測値:465.220899 実施例7A ピリジン（5ml）中の実施例1C（330mg,0.8ミリモル）
の溶液を無水酢酸（160mg,1.6ミリモル）で処理し、４
時間室温で撹拌した。混合物をメタノール5mlでクエン
チングした。溶液をロータリーエバポレーターで濃縮
し、得られた残存物を酢酸エチルに溶解し、希塩酸（水
性）、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。
溶液を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去
し、得られた残存物をシリカゲル（50％ EtOAc/ヘキサ
ン）上のクロマトグラフィーに付し、白色固体として実
施例7A（120mg）を得た。MS:（CI,NH₃）（Ｎ＋Ｈ）^＋＝
449.1 実施例7W 塩化メチレン（5ml）中の実施例1C（160mg,0.38ミリ
モル）の溶液を０℃のアイスバス内で冷却し、DAST（63
mg,0.4ミリモル）で処理した。混合物を10分間撹拌し、
飽和重炭酸ナトリウム（水性）、塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。溶液を濾過し、溶媒をロータ
リーエバポレーターで除去し、得られた残存物をシリカ
ゲル（50％ EtOAc/ヘキサン）上のHPLCクロマトグラフ
ィーに付し、無色の残存物80mgを得た。HRMS C₂₅H₃₀N₂O
₂F:理論値:409.2291;実測値:409.2291 実施例7X 塩化メチレン（5ml）中の実施例3U（100mg,0.16ミリ
モル）の溶液を０℃のアイスバス内で冷却し、DAST（26
mg,0.16ミリモル）で処理した。混合物を10分間撹拌
し、次いで飽和重炭酸ナトリウム（水性）、塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶液を濾過し、溶
媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残存
物をシリカゲル（50％ EtOAc/ヘキサン）上のHPLCクロ
マトグラフィーに付し、白色泡状物35mgを得た。HRMS C
₄₁H₃₈N₂O₂F:理論値:609.2917;実測値:609.2911 実施例8A 塩化メチレン中の実施例IX（2.06g,4.74ミリモル）の
溶液をジイソプロピルエチルアミン（1.53g,11.8ミリモ
ル）、MEM−Cl（0.71g,5.7ミリモル）で処理し、５時間
還流下に加熱し、室温で一夜撹拌した。溶液をロータリ
ーエバポレーターで濃縮し、残存物をシリカゲル（50％
MeOH/CHCl₃）上のHPLCクロマトグラフィーに付し、モ
ノMEMモノ−オール中間体1.3gを得た。MS:（CI,NH₃）
（Ｍ＋Ｈ）^＋＝523.4 THF中の上記モノ−MEMモノ−オール中間体（1.0g,1.9
ミリモル）の溶液をトリフェニルホスフィン（1.0g,3.8
ミリモル）、ジエチルアザジカルボキシレート（DEAD）
（0.7g,4.0ミリモル）およびクロロ酢酸（0.4g,4.2ミリ
モル）で処理した。溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒を
蒸発させ、得られた残存物をシリカゲル（50％ EtOAc/
ヘキサン）上のクロマトグラフィーに付し、クロロアセ
テート中間体0.9gを得た。MS:（CI,NH₃）（Ｍ＋Ｈ）^＋
＝599.3 （100％）;600（39％） クロロ酢酸中間体（0.9g,1.5ミリモル）をメタノール
（15ml）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（4ml,1N）
で処理し、15分間室温で撹拌した。溶液を蒸発乾固さ
せ、残存物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層
を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。溶液を濾過し、濃縮し、残存物をシリカゲル（85％
EtOAc/ヘキサン）上のHPLCクロマトグラフィーに付
し、実施例8A 400mgを得た。MS:（Cl,NH₃）（Ｍ＋Ｈ）
^＋＝523.4 実施例7Z メタノール中の実施例8A（100mg,0.2ミリモル）の溶
液をアイスバス中で冷却し、20分間塩酸ガスで処理し、
更に40分間０℃で撹拌した。次に溶液を室温で蒸発乾固
させ、残存物をシリカゲル（80％ EtOAc/ヘキサン）上
のHPLCクロマトグラフィーに付し、白色泡状物として実
施例7Z 48mgを得た。MS:（CI,NH₃）（Ｍ＋Ｈ）^＋＝435.
2 実施例8C 塩化メチレン（10ml）中の実施例8A（160mg,0.3ミリ
モル）の溶液をアイスバス中で０℃に冷却し、DAST（50
mg,0.3ミリモル）で処理した。溶液を15分間室温で撹拌
し、次に水でクエンチングした。有機層を水および塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶液を濾過
し触媒を蒸発させて残存物をシリカゲル（50％ EtOAc/
ヘキサン）上のHPLCクロマトグラフィーに付し、実施例
8C 100mgを得た。MS:（CI,NH₃）（Ｍ＋Ｈ）^＋＝525.4 実施例8B メタノール中の実施例8C（70mg,0.13ミリモル）の溶
液をアイスバス中で冷却し、塩酸ガスで20分間処理し、
次に更に40分間０℃で撹拌した。次に、溶液を室温で蒸
発乾固させ、残存物をシリカゲル（80％ EtOAc/ヘキサ
ン）上のHPLCクロマトグラフィーに付し、白色泡状物と
して実施例8B 40mgを得た。MS:（CI,NH₃）（Ｍ＋Ｈ）^＋
＝437.3 実施例7AA 塩化メチレン35ml中のジオール（IX）（750mg,1.72ミ
リモル）の撹拌懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン
（445mg,3.45ミリモル）およびMEMクロリド（322mg,2.5
9ミリモル）を添加した。５日間撹拌した後、得られた
溶液を希塩酸、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、残存物をシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーに付した。ヘキサン中50％酢
酸エチルで溶離させてモノ保護エーテル（XXV a）430mg
（48％）を得た。

MS:523（Ｍ＋1,100）;NMR（CDCl₃）：δ 7.20（m,10
H）,4.96（s,2H）,4.08（m,1H）,3.90（m,2H）,3.61
（m,7H）,3.42（s,3H）,3.13（m,4H）,1.99（m,2H）,0.
88（m,2H）,0.40（m,4H）,0.06（m,4H）。

塩化メチレン3ml中の化合物（XXV a）（78mg,0.15ミ
リモル）の撹拌溶液に、酢酸ナトリウム（60mg,0.74ミ
リモル）およびPCC（95mg,0.44ミリモル）を添加した。
得られた懸濁液を３日間撹拌し、エーテルで希釈し、フ
ロリジルで濾過した。溶媒を減圧下に除去し、残存物を
シリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。塩化メチ
レン中2.5％メタノールで溶離させ、実施例7AA 68mg（8
8％）を得た。

MS:521（ｍ＋1,100）;NMR（CDCl₃）：δ 7.21（m,10
H）,4.90（d,1H）,4.70（dd,2H）,4.10（t,1H）,3.80−
3.37（m,8H）,3.36（s,3H）,3.26−2.82（m,4H）,2.22
（q,1H）,1.03（m,2H）,0.51（m,4H）,0.20（m,4H）。

モノ保護ジオールの酸化:XXV bの調製 メタノール4ml中の実施例7AA（51mg,0.10ミリモル）
の撹拌溶液に、濃塩酸1mlを添加した。得られた溶液を
５時間撹拌し、水を添加することにより生成物を沈殿さ
せた。懸濁液を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層
を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下に
除去し、残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに
付した。ヘキサン中33％酢酸エチルで溶離させて、ケト
ール（XXV b）34mg（80％）を得た。

MS:433（ｍ＋1,100）;NMR（CDCl₃）：δ 7.21（m,10
H）,4.82（m,1H）,4.24（t,1H）,3.85（m,1H）,3.74
（d,1H）,3.44（m,3H）,3.22−2.73（m,4H）,2.27（q,1
H）,1.01（m,2H）,0.51（m,4H）,0.20（m,4H）。

実施例7AC エタノール4mlおよび水2ml中のケトール（XXV b）（3
7mg,0.09ミリモル）の撹拌溶液に、塩酸メトキシルアミ
ン（40mg,0.48ミリモル）を添加した。得られた溶液を
一夜撹拌し、水を添加することにより生成物を沈殿させ
た。懸濁液を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を
無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下に除
去し、実施例7AC 40mg（100％）を得た。

MS:462（ｍ＋1,100）;NMR（CDCl₃）：δ 7.20（m,10
H）,5.30（m,2H）,4.80（t,1H）,4.24（t,1H）,3.77
（m,4H）,3.40（m,3H）,2.90（m,4H）,2.25（dd,1H）,
1.03（m,2H）,0.48（m,4H）,0.23（m,2H）,0.12（m,2
H）。

実施例7AB 上記操作において塩酸ヒドロキシルアミンを置き換え
ることにより、所望の生成物を得た。

MS:（ｍ＋1,100）;NMR（CDCl₃）：δ 8.13（s,1H）,
7.20（m,10H）,5.42（t,1H）,4.83（t,1H）,3.75（m,2
H）,3.40（m,3H）,2.94（m,4H）,2.22（dd,1H）,1.17
（m,1H）,0.90（m,1H）,0.47（m,4H）,0.23（m,2H）,0.
11（m,2H）。

実施例7AD ブタノール5ml中のケトール（XXV b）（98mg,0.23ミ
リモル）の撹拌溶液に、塩酸ホルムアミジン（57mg,0.7
1ミリモル）およびナトリウムメトキシド（40mg,0.75ミ
リモル）を添加した。得られた懸濁液を30分間撹拌し、
一夜還流した。ブタノールを減圧下に除去し、水を添加
した。懸濁液を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層
を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下に
除去し、残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに
付した。ヘキサン中25％酢酸エチルで溶離して実施例7A
D（28mg,28％）を得た。

MS:442（ｍ＋1,100）;NMR（CDCl₃）：δ 7.58（s,1
H）,7.20（m,10H）,4.55（m,2H）,3.51（m,2H）,3.24
（m,2H）,3.05（m,2H）,2.53（q,1H）,2.27（q,1H）,0.
91（m,2H）,0.45（m,4H）,0.11（m,4H）。

実施例7AEおよび7AF DMF（1ml）中のジオール（IX）（54mg,0.15ミリモ
ル）の撹拌溶液に、80％水素化ナトリウム（5.5mg,0.18
ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を20分間撹拌
し、ヨウ化メチル（68mg,0.48ミリモル）を添加し。一
夜撹拌した後、懸濁液を水でクエンチングし、酢酸エチ
ルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上
で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、残存物をシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーに付した。ヘキサン中25％酢
酸エチルで溶離させ、実施例7AAE（19mg,28％）および
実施例7AF（25mg,37％）を得た。

実施例7AE:MS:449（ｍ＋1,100）;NMR（CDCl₃）：δ 7.2
6（m,10H）,4.05（dd,1H）,3.84（m,1H）,3.67（m,2
H）,3.60（s,3H）,3.53（m,2H）,3.13（m,3H）,2.90
（m,2H）,1.94（dt,2H）,0.89（m,2H）,0.41（m,4H）,
0.04（m,4H）。

実施例7AF:MS:463（ｍ＋1,100）;NMR（CDCl₃）：δ 7.2
1（m,10H）,3.67（m,4H）,3.62（s,6H）,3.58（s,2H）,
3.10（m,4H）,1.92（dd,2H）,0.83（m,2H）,0.41（m,4
H）,0.04（m,4H）。

実施例7AGおよび7AH 上記操作においてベンジルオキシメチルクロリドを置
き換えることにより、実施例7AGおよび7AHを得た。

実施例7AG:MS:615（ｍ＋1,100）;¹H NMR（CDCl₃）：δ
7.50−7.06（m,20H）,4.88（ab,4H）,3.92（s,2H）,3.5
6（m,2H）,3.47（dd,2H）,3.14（m,4H）,1.88（dd,2
H）,0.62（m,2H）,0.34（m,4H）,0.05（m,4H）。

実施例7AH:MS:525（ｍ＋1,100）;¹H NMR（CDCl₃）：δ
7.45−7.10（m,15H）,4.74（ab,2H）,4.13（dd,1H）,3.
82−3.50（m,5H）,3.09（m,4H）,2.76（s,1H）,1.95（d
t,2H）,0.92（m,2H）,0.40（m,4H）,0.03（m,4H）。

実施例7AIおよび7AJ 上記操作においてアリールブロミドを置き換えること
により、実施例7AIおよび7AJを得た。

実施例7AI:¹ NMR（CDCl₃）：δ 7.26（m,10H）,6.05
（m,2H）,5.30（dd,4H）,4.28（m,2H）,3.76（s,2H）,
3.60（m,4H）,3.10（m,4H）,1.93（dd,2H）,0.86（m,2
H）,0.40（m,4H）,0.01（m,4H）。

実施例7AJ:MS:475（ｍ＋1,100）;¹H NMR（CDCl₃）：δ
7.27（m,10H）,6.01（m,1H）,5.32（dd,2H）,4.34（dd,
1H）,4.18（dd,1H）,4.66（m,5H）,3.10（m,4H）,2.82
（s,1H）,1.95（m,2H）,0.85（m,2H）,0.40（m,4H）,0.
04（m,4H）。

実施例8E 塩化メチレン（10ml）中の実施例5F（500mg,0.7ミリ
モル）の溶液をアイスバス中で０℃に冷却し、DAST（11
2mg,0.7ミリモル）で処理した。溶液を15分間０℃で撹
拌し、飽和中炭酸ナトリウムでクエンチングした。有機
層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
した。溶液を濾過し、溶媒を蒸発させ、残存物をシリカ
ゲル（50％ EtOAc/ヘキサン）上のHPLCクロマトグラフ
ィーに付し、白色泡状物として実施例8E（250mg）を得
た。MS:（CI,NH₃）（Ｍ＋Ｈ）^＋＝721 実施例8F メタノール中の実施例8E（200mg,0.28ミリモル）の溶
液をアイスバス中で冷却し、塩酸ガスで20分間処理し、
次に、更に40分間０℃で撹拌した。溶液を室温で蒸発乾
固させ、残存物をシリカゲル（５％ MeOH/CHCl₃）上の
クロマトグラフィーに付し、白色泡状物として実施例8F
（120mg）を得た。MS:（CI,NH₃）（Ｍ＋Ｈ）^＋＝541 実施例8G（アルケン中間体XXIX経由） DMF中の実施例7Q（150mg,0.22ミリモル）の溶液をヨ
ウ化ナトリウム（160mg,1.1ミリモル）で処理し、２時
間90℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈
し、沈殿を塩化メチレン中に抽出した。抽出液を水およ
び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発さ
せて黄色の油状物を得た。これをシリカゲル（50％ EtO
Ac/ヘキサン）上のHPLCクロマトグラフィーに付し、白
色固体としてアルケン中間体（XXIX）50mgを得た。MS:
（CI,NH₃）（Ｍ＋Ｈ）^＋＝589 THF中のアルケン中間体（XXIX）（40mg,0.07ミリモ
ル）の溶液を10％Pd/C 20mgで処理し、一夜50psiでParr
水素添加器内で水素添加した。触媒を濾去し、濾液を濃
縮した。得られた残存物をシリカゲル（70％ EtOAc/ヘ
キサン）上のHPLCクロマトグラフィーに付し、白色固体
として実施例8G（10mg）を得た。MS:（CI,NH₃）（Ｍ＋
Ｈ）^＋＝591.5 実施例8H 方法1. A.6−員環の環状尿素（XXX）の合成 ６員環の環状尿素（XXX）の合成は反応式８に記載す
る。エーテル中のＮ−Cbz−Ｄ−フェニルアラニンN,O−
ジメチルヒドロキシルアミド（33.5g,0.098モル）の溶
液を０℃に冷却し、THF中ビニルマグネシウムブロミド
の1M溶液300mlで処理した。混合物を30分間撹拌し、次
に1N塩酸（500ml）の氷冷溶液に注ぎ込んだ。混合物を
エーテ中に抽出し、抽出液を水および塩水で洗浄した。
有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し
て、濃厚な明黄色の残存物として所望のビニルケトンを
得たが、これは更に精製することなく使用した。MS:（C
I,NH₃）（Ｍ＋Ｈ）^＋＝310（77％）；（Ｍ＋NH₄）^＋＝3
27.1（100％） 組成のケトンをメタノール（350ml）中に溶解し、３
塩化セリウム７水塩（37.2g,0.1モル）で処理し、アイ
スバス中で冷却した。激しく撹拌しながらナトリウムボ
ロハイドライド（3.78g,0.1ミリモル）を30分間かけ
て、少しずつゆっくり添加した。添加終了後、混合物を
室温に戻し、更に１時間撹拌した。溶媒をロータリーエ
バポレーターで真空下に除去し、残存物を1N塩酸と塩化
メチレンとの間に分配した。有機層を水、塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、
オフホワイトの固体として所望のアリールアルコールを
得たが、これは更に精製することなく使用した。

粗製の塩化メチレン中のアリールアルコールおよびジ
イソプロピルエチルアミン（30g,0.23モル）の溶液をア
イスバス内で冷却し、メタンスルホニルクロリド（28g,
0.24モル）を滴下して処理した。溶液を30分間撹拌し、
次に順次、1N塩酸、水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。溶液を濾過し、濃縮して濃厚な油状物
として粗製のメシレートを得た。火炎乾燥したフラスコ
にシアン化銅（12g,0.144モル）およびTHF 100mlを添加
した。フラスコを窒素雰囲気下−78℃に冷却した。ベン
ジルマグネシウムクロリドの溶液（360ml,THF中2M,0.72
モル）をシリンジから添加し、得られた濃厚な溶液を20
分間−60℃で、そして30分間０℃で撹拌した。次に、溶
液を−78℃に冷却し、THF 130ml中のメシレートの溶液
をシリンジから添加した。溶液を45分間−60℃で撹拌
し、1N塩酸／氷の混合物に注ぎ込んだ。これを酢酸エチ
ル中に抽出し、有機層を順次、塩化アンモニウム（水
性）、水酸化アンモニウム、塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残存物
をシリカゲル（ヘキサン、次いで10％ EtOAc/ヘキサ
ン）上のクロマトグラフィーに付し、白色固体として所
望のアルケン11.7gを得た。MS:（CI,NH₃）（Ｍ＋Ｈ）^＋
＝386.3（98％）；（Ｍ＋NH₄）^＋＝403.2（100％） 塩化メチレン（75ml）中の上記アルケン（11.0g,0.02
9モル）の溶液をアイスバス中０℃に冷却し、60％ｍ−
クロロ過安息香酸（14.0mg,0.049モル）で処理した。TL
C分析により出発物質が残存しなくなるまで７時間０℃
で溶液を撹拌した。この間沈殿が形成した。懸濁液を塩
化メチレンで希釈し、順次1Nチオ硫酸ナトリウム、1N水
酸化ナトリウム、水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、濃縮し、濃厚な油状物としてエポ
キシドを得たが、これは、更に精製することなく使用し
た。

DMF 80ml中の粗製のエポキシドの溶液に、アジ化ナト
リウム（20g,0.3モル）、塩化アンモニウム（2.5g,0.04
7ミリモル）および水20mlを添加した。混合物を３時間9
0℃で加熱し、次に一夜室温で撹拌した。溶媒を高真空
下ロータリーエバポレーターで除去し、残存物を水と塩
化メチレンとの間に分配した。有機層を水および塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し
て残存物を得た。これをシリカゲル（20％ EtOAc/ヘキ
サン）上のクロマトグラフィーに付し、白色固体として
アジドアルコール7.4gを得た。MS:（CI,NH₃）（Ｍ＋
Ｈ）^＋＝445.0（25％）；（Ｍ＋NH₄−BnOH）^＋＝462.2
（100％） 塩化メチレン中の上記アジドアルコール（7.2g,0.016
モル）の溶液をジイソプロピルエチルアミン（4.2g,0.0
32モル）およびMEM−Cl（4.0g,0.032モル）で処理し、
一夜（18時間）還流下に加熱した。混合物を濃縮し残存
物をシリカゲル（20％ EtOAc/ヘキサン）−35％ EtOAc/
ヘキサン）上のクロマトグラフィーに付し、無色の油状
物としてMEM保護アジドアルコール7.7gを得た。MS:（C
I,NH₃）（Ｍ＋Ｈ）^＋＝533.2（100％） 酢酸エチル中のMEM保護アジドアルコール（5.7g,0.01
07モル）の溶液に、酢酸2mlおよびPearlman触媒（10％P
d（OH）₂/C）1gを添加し、溶液を22時間55psiで水素添
加した。溶液をセライトで濾過し、濾液を1N塩酸で抽出
した（有機層はオレンジ色に変色）。酸性の水性抽出液
を50％水酸化ナトリウムで塩基性とし（その間アイスバ
スで冷却する）、沈殿を酢酸エチル中に抽出した。有機
層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、濃縮して無色の油状物としてMEM保護ジアミノ
アルコール2.5gを得た。MS:（CI,NH₃）（Ｍ＋Ｈ）^＋＝3
73.1（100％） THF中のMEM保護ジアミノアルコール（2.5g,0.0067モ
ル）の溶液に、1,1−カルボニルジイミダゾール（1.1g,
0.0067モル）を添加し、室温で一夜撹拌した。溶液を濃
縮し、残存物を1N塩酸と塩化メチレンとの間に分配し
た。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、濃縮した。残存物をシリカゲル（５％ MeO
H/CHCl₃）上のHPLCクロマトグラフィーに付し、白色固
体としてMEM保護６員環環状尿素（XXX）1.2gを得た。M
S:（CI,NH₃）（Ｍ＋Ｈ）^＋＝399.1（100％） B.MEM保護６員環環状尿素（XXX）（100mg,0.27ミリモ
ル）をシクロプロピルメチルブロミド（250mg,1.8ミリ
モル）でアルキル化し、操作５に記載の通りMEM基を除
去し、HPLCクロマトグラフィー（シリカゲル,10％ MeOH
/CHCl₃）の後、透明で粘稠な残存物として実施例8H 20m
gを得た。MS:（CI,NH₃）（Ｍ＋Ｈ）^＋＝419.4（100％） 方法2. THF中の実施例8A（160mg,0.3ミリモル）およびチオカ
ルボニルジイミダゾール（55mg,0.3ミリモル）の溶液を
４時間還流下に加熱した。混合物を蒸発させ、残存物を
シリカゲル（50％ EtOAc/ヘキサン）上のクロマトグラ
フィーに付し、相当するチオカーバメート（34mg,0.055
モル）を得た。このチオカーバメートをトルエン2mlに
溶解し、還流下に加熱した。還流溶液に、水素化トリブ
チルすず（32mg,0.1ミリモル）およびAIBN 2mgを添加し
た。混合物を１時間還流し、濃縮し、残存物をHPLCクロ
マトグラフィー（シリカゲル,65％ EtOAc/ヘキサン）に
付し、透明の無色の油状物20mgを得た。油状物をメタノ
ールに溶解し、アイスバス中で冷却し、塩素ガスを30分
間溶液にバブリングした。次に溶液を一夜室温で撹拌
し、濃縮し、残存物をHPLCクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、10％ MeOH/CHCl₃）に付し、透明で粘稠な残存物
として実施例8H 10mgを得た。MS:（CI,NH₃）（Ｍ＋Ｈ）
^＋＝419.2（100％） 上記した方法または有機合成の当業者の知るその変法
を用いて表３〜13（以下に記載）の化合物を調製でき
る。

用途 式（Ｉ）の化合物はレトロウイルスプロテアーゼ阻害
活性を有し、このため、ウイルス疾患の治療のための抗
ウイルス剤として有用である。特に、式（Ｉ）の化合物
はHIVプロテアーゼ阻害活性を有し、HIVの生育の抑制剤
として有効である。本発明の化合物のプロテアーゼ阻害
活性は、例えば、HIVプロテアーゼ活性の阻害剤の検定
のために後述する検定方法を用いて、プロテアーゼ活性
の標準的な検定方法を用いて示すことができる。本発明
の化合物がウイルスの生育または感染性を抑制する能力
は、例えば後述する検定方法を用いて、ウイルスの生育
または感染性の標準的な検定方法において示すことがで
きる。

HIVプロテアーゼ阻害またはHIVウイルスの生育または
感染性を抑制するために約1mM未満のIC₅₀またはKi値を
有する場合、その化合物は活性有りと見なす。

HIVプロテアーゼ阻害検定−スペクトル分析方法 材料： プロテアーゼ：誘導T7プロモーターの制御下にあるHI
Vプロテアーゼを含有するプラスミドを与えるE.coliの
細胞封入体をCheng等（1990）の方法（Gene,87;243）に
従って調製した。細胞封入体を8M尿素、50mMトリス（pH
8.0）中で可溶化した。プロテアーゼ活性を50mM酢酸ナ
トリウム（pH5.5）、1mM EDTA、10％グリセロールおよ
び５％エチレングリコールを含有する緩衝液中に20倍希
釈することにより回収した。酵素は最終濃度1.0〜10μg
/mlで使用した。

基質:p−ニトロフェニルアラニン（Phe（NO₂））を含
有する以下の配列:Ala−Thr−His−Cln−Val−Tyr−Phe
（NO₂）−Val−Arg−Lys−AlaのペプチドをCheng等（19
90）（Proc.Natl,Acad.Sci.USA 87:9660）に記載のとお
り固相ペプチド合成により調製した。10mMの保存溶液を
DMSO中に調製した。

阻害化合物を充分な量のDMSO中に溶解し、2.5または2
5mMの保存溶液を調製した。これ以降の全ての希釈はDMS
O中で行った。

反応： 化合物（１〜５μ）およびHIVプロテアーゼを50mM
MES,pH6.5,1M NaCl,1mM EDTA,1mMジチオスレイトール,1
0％グリセロールを含有する緩衝液中で混合した。最終
濃度240μＭとなるようにペプチド基質を添加すること
により反応を開始し、300nMの吸光度を10分間モニター
した。阻害剤の結合に対するKi値を、基質のKmに0.07mM
の値を用いて、既知濃度の阻害剤の存在下および非存在
下で％活性測定から求めた（Cheng等（1990）Proc.Nat
l,Acad.Sci.USA 87:9660）。

本発明の代表的なHIV−１プロテアーゼ阻害活性を表
１および２に示す。

HIVプロテアーゼ阻害活性−HPLC法 材料： プロテアーゼ:HIVプロテアーゼの一重鎖連結二量体を
コードする合成遺伝子を有するプラスミドT1718Rを有す
るプラスミドを与えるE.coliの細胞封入体をCheng等（P
roc.Natl,Acad.Sci.USA,87,9660−9664,1990）の記載の
とおり調製した。活性プロテアーゼは記載のとおり、67
％酢酸による抽出、水で33倍希釈、水、次いで20mM ME
S,1mMジチオスレイトールおよび10％グリセロールより
なる「リフォールデイング緩衝液」に対する透析により
調製した。プロテアーゼはリフォールデイング緩衝液中
10μＭの保存調製物として保存した。

基質:p−ニトロフェニルアラニンを含有する以下の配
列アイノベンゾイル−Aal−Thr−His−Gln−Val−Tyr−
Phe（NO₂）−Val−Arg−Lys−AlaのペプチドをCheng等
（前出）の記載の通り、固相合成により調製した。2mM
基質の保存溶液はDMSO中に調製した。

阻害化合物を充分な量のDMSOに溶解し、3mMの保存溶
液を調製した。これ以降の希釈は全て、「検定緩衝
液」:1M NaCl,50mM MES,pH5.5,1mM EDTA,1mM DTT,20％
グリセロール中に調製した。

反応： 酵素反応:2ml容の螺子蓋遠沈管に、プロテアーゼ50μ
（最終濃度0.25nM）および阻害化合物0.1ml（最終濃
度0.1〜12,500）を添加した。室温で15分間予備インキ
ュベートした後、基質0.05ml（最終濃度５μＭ）を添加
することにより反応を開始した。１時間30℃でインキュ
ベートした。0.1M水酸化アンモニウム1mlを添加して反
応を停止した。

生成物形成のHPLC測定：生成物（アミノベンゾイル−
Ala−Thr−His−Gln−Val−Tyr）をPharmacia MonoQ陰
イオン交換カラム上で基質から分離した。インジェクシ
ョン容量は0.2mlであった。移動相:A（20mMトリス塩酸,
pH9.0,0.02％アジ化ナトリウム,10％アセトニトリ
ル）、Ｂ（20mMトリス塩酸、pH9.0,0.02％アジ化ナトリ
ウム、0.5Mギ酸アンモニウム、10％アセトニトリル）。
移動相を1ml/分の速度で、５分以内で０〜30％Ｂ、４分
間100％Ｂの勾配を用いて送液することによりカラムを
洗浄し、４分間再度平衡化した。生成物の保持時間は3.
6分であった。ShimadzuRF535型蛍光モニターを用いて30
0nm（励起）および430nm（発光）で検知した。Kiは式Ki
＝I/（（（Km＋Ｓ−FA^＊Ｓ）／（FA^＊Km）−１）〔式
中、Ｉは阻害剤濃度、Ｓは基質濃度、FAは画分の活性＝
阻害剤を用いた場合のピーク高さ（cm）／阻害剤を用い
ない場合のピーク高さ（cm）であり、そしてKmはミカエ
リス定数＝20μＭである〕から計算した。

HIV収率低下細胞検定 材料:MT−２、ヒトＴ細胞系統、を５％（v/v）熱不活
性化ウシ胎児血清（FCS）、Ｌ−グルタミンおよびゲン
タマイシンを添加したRPMI培地中で培養した。ヒト免疫
不全ウイルス株、HIV（3B）およびHIV（RF）を５％FCS
添加PRMI中Ｈ−９細胞中で増殖させた。ポリ−Ｌ−リジ
ン（Sigma）コーティング細部培養プレートHarada等（1
985,Science 229:563−566）に記載の方法で調製した。
MTT,3−（4,5−ジメチルチアゾリル−２−イル）−2,5
−ジフェニルテトラゾリウムブロミドはSigmaより入手
した。

方法：被験化合物をジメチルスルホキシド中に溶解し
て5mg/mlとし、RPMI培地で10倍連続希釈して所望の最終
濃度とした。2.3ml中のMT−２細胞（５×10⁵/ml）を適
切な被験化合物溶液0.3mlと混合し、室温で30分間放置
した。0.375ml中HIV（3B）またはHIV（RF）（〜５×10⁵
プラーク形成単位/ml）を細胞と化合物の混合物に添加
し、36℃で１時間インキュベートした。混合物を10分間
1000rpmで遠心分離し、未連結のウイルスを含有する上
澄みを捨てた。細胞ペレットを適切な濃度の被験化合物
を含有する新鮮なRPMI培地に懸濁し、36℃、４％CO₂の
インキュベーター中に入れた。ウイルスを３日間複製さ
せた。培養液を1000rpmで10分間遠心分離し、細胞非含
有後代ウイルスを含有する上澄みを除去してプラーク検
定を行った。

被験化合物の存在下または非存在下に製造した後代ウ
イルスのウイルス価をプラーク検定により測定した。後
代ウイルス懸濁液をRPMI培地中連続希釈し、各希釈液1.
0mlをRPMI中MT−２細胞9mlに添加した。細胞およびウイ
ルスを36℃で３時間インキュベートし、ウイルスと細胞
の連結を効率的に行った。各ウイルスと細胞の混合物を
６穴のポリ−Ｌ−リジンコーティング培養プレート２ウ
エルに等量ずつ分注し、36℃、４％CO₂で一夜インキュ
ベートした。液体および未連結の細胞を除去した後、0.
75％（w/v）Seaplaqueアガアロース（FMC Corp.）およ
び５％FCSを含有するRPMI 1.5mlを添加した。プレート
を３日間インキュベートし、第２のRPMI/アガアロース
オーバーレイを添加した。36℃４％CO₂で更に３日間の
後、0.75％Seaplaqueアガロースおよび1mg MTT/mlを含
有するリン酸塩緩衝液の最終オーバーレイを添加した。
プレートを36℃で一夜インキュベートした。紫の背景上
の透明なプラークを計数し、ウイルスのプラーク形成単
位数を各試料について計算した。被験化合物の抗ウイル
ス活性を、何れの阻害剤も非存在下で生育したウイルス
に対するウイルス価の％低下により測定した。

HIV低多重度検定 材料:MT−２、ヒトＴ細胞系統、を５％（v/v）熱不活
性ウシ胎児血清（FCS）、Ｌ−グルタミンおよびゲンタ
マイシン（GIBCO）を添加したRPMI培地中で培養した。
ヒト免疫不全ウイルス株、HIV（3B）およびHIV（RF）を
５％FCS添加RPMI中Ｈ−９細胞中で増殖させた。XTT、ベ
ンゼンスルホン酸、3,3′−〔１−〔（フェニルアミ
ノ）カルボニル〕−3,4−テトラゾリウム〕ビス（４−
メトキシ−６−ニトロ）−、ナトリウム塩はSrarks Ass
ociates,Inc.から入手した。

方法：被験物質をジメチルスルホキシド中に溶解して
5mg/mlとし、RPMI培地で10倍連続希釈して所望の濃度と
した。MT−２細胞（５×10⁴/0.1ml）を96穴の培養プレ
ートの各ウエルに添加し、適切な被験化合物溶液0.02ml
を細胞に添加して、各化合物濃度が２ウエルに存在する
ようにした。細胞および化合物を室温で30分間放置し
た。HIV（3B）またはHIV（RF）（〜５×10⁵プラーク形
成単位/ml）を培地中希釈し、細胞と化合物の混合物に
添加して、0.01プラーク形成単位／細胞の感染多重度と
した。混合物を36℃で７日間インキュベートし、その
間、ウイルスを複製させ、未保護の細胞を死滅させた。
ウイルス誘発細胞死から保護された細胞の比率をテトラ
ゾリウム染料XTTの代謝度から測定した。生存細胞で
は、XTTは代謝されて着色したホルマザン生成物とな
り、これを450nmで分光光度計で定量した。着色したホ
ルマザンの量は被験物質によりウイルスから保護された
細胞の数と比例した。未感染の培養細胞を基にして50％
（IC₅₀）または90％（IC₉₀）を保護した化合物の濃度を
測定した。

上記した前細胞感染性検定における本発明の代表的化
合物のHIV抑制活性を表２に示す。 表 ２ 実施例番号 IC₅₀ 1C ＋＋＋ IX ＋＋＋ 1Z ＋＋＋ IAC ＋＋＋ IAF ＋＋＋ 1AH ＋＋＋ IAQ ＋＋＋ 表２のIC₉₀値は＋＋＋＝＜10μg/mlとした。

ここに示す表では、Ki値は上記HIVプロテアーゼ阻害
検定で記載した検定条件を用いて測定した。Ki値は以下
のとおり表示した。

＋＋＋＝＜10nM;＋＋＝10nM〜１μM;＋＝＞１μＭ ここで示す表では、IC₉₀値は上記HIV低多重度検定で
記載した検定条件を用いて測定した。IC₉₀値は以下のと
おり表示した。

＋＋＋＝＜10μg/ml;＋＋＝10〜100μg/ml; ＋＝＞100μg/ml 用量および製剤 本発明の抗ウイルス化合物は、哺乳類の体内の活性成
分作用部位、即ちウイルスプロテアーゼと、活性成分を
接触させるようないかなる手段によってもウイルス感染
の治療手段として投与できる。これらは独立した治療薬
として、あるいは治療薬の組合せとして、薬剤に関して
使用することのできる何れかの従来の手段で投与でき
る。これらは単独手投与できるが、一般的には、選択さ
れた投与経路および標準的な薬学的慣行に基づいて選択
された薬学的担体とともに投与される。

用量は当然ながら、特定の薬剤の薬力学的特性および
その投与方法および投与経路；患者の年齢、健康状態お
よび体重；症状の性質および範囲；併用治療の種類；治
療の頻度；および所望の作用のような知られた要因に応
じて変化する。活性成分の一日当り用量は体重1kg当り
約0.001〜1000ミリグラムと推定できるが、好ましい用
量は0.1〜約30mg/kgである。

剤型（投与に適する組成物）は単位当り活性成分約1m
g〜約100mgを含有する。これらの薬学的組成物中では、
活性成分は通常は組成物の総重量を基にして薬学的0.5
〜95重量％の量で存在する。

活性成分はカプセル、錠剤および粉末のような固体剤
型で、またはエリキシル、シロップおよび懸濁液のよう
な液体剤型で経口投与できる。滅菌液体剤型で非経腸投
与することもできる。

ゼラチンカプセルは活性成分および粉末担体、例えば
乳糖、澱粉、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸等を含有する。同様の希釈剤を用い
て圧縮錠剤を製造することができる。錠剤およびカプセ
ルはともに徐放性製品として製造でき、これによりある
時間に渡り薬剤の連続的な放出が得られる。圧縮錠剤は
糖コーティングまたはフィルムコーティングすることが
でき、これにより、不快な味をマスキングし、錠剤を環
境から保護したり、または、腸溶性コーティングを施し
て胃腸管内の選択的な崩壊を得ることもできる。

経口投与用の液体剤型は患者の許容性を向上させるた
めに着色料やフレーバーを含有できる。

一般的に、水、適当な油、食塩水、水性デキストロー
ス（グルコース）、および関連の糖溶液、およびグリコ
ール類、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレ
ングリコールが非経腸溶液のための適当な担体である。
非経腸投与用の溶液は好ましくは活性成分の水溶性の
塩、適当な安定化剤、および、必要に応じて、緩衝物質
を含有する。重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムま
たはアスコルビン酸のような抗酸化剤は、単独または組
合せで、適当な安定化剤である。クエン酸およびその塩
およびEDTAナトリウムも使用できる。更に、非経腸溶液
は、例えば塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロ
ピルパラペン、およびクロロブタノールのような保存料
も含有できる。

適当な薬学的担体はこの分野の標準的な参考文献、Re
mington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing
Companyに記載されている。

本発明の化合物を投与するための有用な薬学的剤型を
以下に記載する。

カプセル 多数の単位カプセルは、標準的な２ピースのハードゼ
ラチンカプセルの各々に、粉末活性成分100mg、乳糖150
mg、セルロース50mgおよびステアリン酸マグネシウム6m
gを充填することにより調製する。

ソフトゼラチンカプセル 大豆油、綿実油またはオリーブ油のような消化性油中
の活性成分の混合物を調製し、陽圧置換ポンプによりゼ
ラチンに注入し、活性成分100mgを含有するソフトゼラ
チンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥す
る。

錠剤 多数の錠剤は、従来の方法により、投与単位が、活性
成分100mg、コロイド状二酸化ケイ素0.2mg、ステアリン
酸マグネシウム5mg、微結晶セルロース275mg、澱粉11mg
および乳糖98.8mgとなるように調製する。適切なコーテ
ィングを適用して飲み易さを向上させたり吸収を遅延さ
せてよい。

以下に示す表３〜16は本発明の代表的な化合物を示
す。

表３〜12において、実施例１〜5763の各々は示した構
造の全ての立体異性体を包含する。

表2dに示す本発明の化合物の合成を以下に詳述する。

実施例9A メタノール（5ml）中のビスｍ−（HO−Ｎ＝CH）−C₆H
₄CH₂環状尿素（0.297、0.502ミリモル）の溶液に、−10
℃でホウ素−ピリジン複合体（0.464g、5.02ミリモル）
を添加し、得られた混合物を15分間撹拌した。ジオキサ
ン中4M塩酸（5ml）で処理した後、反応混合物を更に1.5
時間室温で撹拌した。溶液を飽和重炭酸ナトリウムでpH
8.0に中和し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
した。溶媒除去後、残存物を酢酸エチル：ジクロロメタ
ン：メタノール（50:50:2）を用いてシリカゲルプレー
ト上で精製し、固体60mgを得た。融点214〜216℃ ¹H NMR（CD₃OD）：δ 8.03（s,1H）,7.46−7.06（m,1
8H）,4.74（d,J＝13.9Hz,1H）,4.73（d,J＝13.9Hz,1
H）,3.92（s,2H）,3.62−3.59（bs,4H）,3.07−2.91
（m,6H）。¹³C NMR（CD₃OD）:163.88,149.70,141.26,14
1.23,139.92,139.39,138.73,134.91,131.50,131.41,13
0.64,130.00,129.72,129.64,129.57,129.53,128.47,12
7.45,127.42,127.31,71.96,71.92,67.42,67.11,58.65,5
7.09,57.03,33.62,33.57。MS:594（100％）595（Ｍ＋H,
60％）。

実施例9C メタノール（10ml）中のビスｍ−（HO−Ｎ＝CH）−C₆
H₄CH₂環状尿素（257mg、0.434ミリモル）、ナトリウム
シアノボロハイドライド（290mg、4.6ミリモル）および
痕跡量のメチルオレンジの撹拌溶液に、室温で、３時間
に渡りpH3〜４を維持するのに充分な速度で2N塩酸を滴
下した。メタノールをロータリーエバポレーターで除去
した。残存物を、水中90％メタノールを用いて逆相TLC
プレートで精製し、生成物を得た。

¹H NMR（CD₃OD）：δ 7.33−7.09（m,18H）,4.75（d,
J＝13.9Hz,2H）,3.93（s,4H）,3.61−3.56（m,4H）,3.0
6−2.94（m,6H）。¹³C NMR（CD₃OD）:162.42,139.72,13
7.88,137.79,129.92,129.20,128.31,128.14,128.06,12
6.02,70.36,65.49,57.40,55.59,32.09。

実施例9E メタノール中の実施例9C（30mg）の溶液を室温でジオ
キサン中4M塩酸で処理した。全溶媒を真空下に除去して
塩酸ヒドロキシルアミンを得た。

¹H NMR（CD₃OD）：δ 7.44−7.23（m,4H）,6.99（d,J
＝6.2Hz,4H）,4.65（d,J＝14.3Hz,2H）,4.35（s,4H）,
3.70−3.66（m,4H）,3.12−3.05（m,4H）,2.89−2.85
（m,2H）;¹³C NMR（CD₃OD）:163.68,141.13,140.39,13
2.09,132.03,131.06,130.59,130.50,129.59,127.48,71.
82,68.23,57.40,56.12,33.70。

実施例9B 実施例9Cの未精製の試料を酢酸：酢酸エチル：ジクロ
ロメタン（5:50:45）を用いてTLCプレート上で精製し、
塩酸塩を得た。

¹H NMR（CD₃OD）：δ 7.35−7.08（m,18H）,4.73（d,
J＝10.6Hz,2H）,3.97（s,4H）,3.62−3.53（m,4H）,3.0
6−2.88（m,6H）,1.97（s,3H）。

実施例9D ピリジン／エタノール（6ml、1:1）中のビス（ｍ−CH
O−C₆H₄CH₂）環状尿素（119mg、0.212ミリモル）および
Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（203mg、1.27
ミリモル）の溶液を３時間還流した。溶媒を除去した
後、残存物をジクロロメタン中15％サクサンエチルを用
いてTLCプレート上で精製し、固体として生成物（164m
g）を得た。融点170.5〜171℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ 8.01（s,2H）,7.39−7.07（m,2
8H）,5.09（s,4H）,4.81（d,J＝14.3Hz,2H）,3.59（bs,
2H）,3.52（d,J＝11.0Hz,2H）,3.07−2.88（m,8H）;¹³C
NMR（CDCl₃）:162.14,148.55,139.40,138.62,137.39,1
32.50,130.50,129.43,128.87,128.62,128.35,128.27,12
8.87,127.57,126.56,126.46,76.34,71.32,64.55,55.57,
32.70;MS 790（Ｍ＋NH₄,100％）。

実施例9F 上記実施例9Cで記載した方法により、メタノール中の
実施例9D（60mg、0.078ミリモル）、ナトリウムシアノ
ボロハイドライド（70mg、1.1ミリモル）、痕跡量のメ
チルオレンジの溶液を2N塩酸（約0.5ml）で処理した。
塩化メチレン中40％酢酸エチルを用いたTLC上の精製に
より、生成物（30ml）を得た。

¹H NMR（CDCl₃）：δ 8.05（s,1H）,7.43−7.06（m,2
8H）,5.13（s,24）,4.90（d,J＝14.3Hz,1H）,4.87（d,J
＝14.3Hz,1H）,4.61（s,2H）,3.98（s,2H）,3.59−3.49
（m,4H）,3.07−2.95（m,6H）。¹³C NMR（CDCl₃）:161.
98,148.59,139.48,138.86,138.32,138.05,137.74,137.4
8,132.56,130.61,129.87,129.51,128.91,128.67,128.6
5,128.44,128.37,128.11,127.91,127.86,127.66,126.5
9,126.56,126.40,77.20,76.41,76.15,71.52,71.48,64.3
3,64.11,56.26,55.58,55.57,33.79,32.47。MS:792（Ｍ
＋NH₄,40％）775（Ｍ＋H,100％）。

実施例9G THF（4ml）中のビス（ｍ−（HO）−C₆H₄CH₂）環状尿
素（280mg、0.52ミリモル）およびCs₂CO₃（1.5g、4.6ミ
リモル）の懸濁液に、メチルクロロホルメート（122.9m
g、1.3ミリモル）を添加し、得られた混合物を一夜室温
で撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮し、得ら
れた残存物を、塩化メチレン中15％酢酸エチルを用いて
TLCプレート上で精製し、固体として生成物（220mg）を
得た。融点146〜147℃。

¹H NMR（CD₃OD）：δ 7.34−6.95（m,18m）,4.78（d,
J＝14.3Hz,2H）,3.78（s,6H）,3.68（bs,2H）,3.61（d,
J＝11.4Hz,2H）,3.10−2.83（m,6H）。¹³C NMR（CD₃O
D）:162.22,154.08,151.28,139.74,129.28,129.14,128.
11,126.52,125.99,121.63,119.85,70.44,66.14,55.46,5
4.51,32.22;MS:655（Ｍ＋H,100％）。

実施例9I テトラヒドロフラン（1ml）中の実施例9S（100mg）の
溶液に、メチルアミン（0.4ml、水中40％）を添加し、
得られた溶液を一夜撹拌した。濃縮およびプレート精製
の後、生成物を良好な収率で得た。

実施例9Jおよび9K 実施例9Dの調製に関して前述した方法を用いたが、こ
こではエタノール中ｂ−エタノールアミンおよび痕跡量
のモレキュラーシーブ（粉末）を用いた。反応混合物を
セライトで濾過し、濃縮し、得られた残存物を水中90％
メタノールを用いて逆相TLCプレート上で精製し、所望
の化合物を得た。

実施例9J:¹H NMR（CD₃OD）：δ 8.31（s,2H）,7.67（d,
J＝7.7Hz,2H）,7.59（s,2H）,7.43−7.03（m,14H）,4.7
4（d,J＝14Hz,2H）,3.81−3.58（m,12H）,3.10−2.86
（m,6H）;¹³C NMR（CD₃OD）:164.97,163.73,141.22,14
0.14,137.66,133.06,130.65,130.53,130.06,129.56,12
8.50,127.46,71.93,67.90,64.26,62.29,57.20,33.68。M
S:649（Ｍ＋H,100％）。

実施例9K:¹H NMR（CD₃OD）：δ 8.31（s,1H）,7.68−7.
03（m,18H）,5.33（s,1H）,4.76（d,J＝13.9Hz,1H）,4.
75（d,J＝14.3Hz,1H）,3.81−3.55（m,10H）,3.12−2.7
（m,8H）。¹³C NMR（CD₃OD）:164.97,163.78,141.29,14
1.24,140.18,139.39,137.63,133.06,130.67,130.64,13
0.53,130.48,130.05,129.55,129.50,128.86,128.49,12
7.47,127.45,127.20,104.35,71.98,67.90,67.40,64.25,
62.39,57.22,57.11,53.23,33.67;MS:649（Ｍ＋H,100
％） 実施例9L THF（5ml）中実施例5I（0.7g、1.3ミリモル）および
トリエチルアミン（0.263g、2.6ミリモル）の溶液に、
ベンジルイソシアネート（0.346g、2.6ミリモル）を添
加し、得られた溶液を一夜室温で撹拌した。揮発性物質
を全て除去した後、残存物をTLCプレート上で精製し、
固体として0.7gを得た。融点150℃（分解） ¹H NMR（CD₃OD）：δ 7.33−6.83（m,28H）,4.74（d,
J＝13.9Hz,2H）,4.30（s,4H）,3.64（bs,2H）,3.59（d,
J＝12.1Hz,2H）,3.13−2.91（m,6H）;¹³C NMR（CD₃O
D）:162.54,155.68,151.33,139.88,139.30,138.64,129.
29,129.20,128.24,128.18,127.02,126.90,126.13,125.8
1,122.44,120.55,70.44,65.28,55.20,44.31,32.28;MS:8
05（Ｍ＋H,100％）。

実施例9M THF（1ml）中実施例5I（100mg、0.186ミリモル）およ
びトルエチルアミン（38mg、0.39ミリモル）の溶液に、
室温でメチルイソシアネート（27mg、0.47ミリモル）を
添加し、得られた混合物を一夜撹拌した。全揮発性試薬
を除去した後、残存物をジクロロメタン中40％酢酸エチ
ルを用いてTLCプレート上で精製し、固体として51mgを
得た。融点150℃（分解）。

¹H NMR（CD₃OD）δ 7.44−6.99（m,18H）,4.82（d,J
＝14.2Hz,2H）,3.69−3.65（m,4H）,3.15−2.95（m,6
H）,2.84（s,6H）。¹³C NMR（CD₃OD）:163.96,157.56,1
52.92,141.31,140.83,130.66,130.55,129.58,127.46,12
7.17,123.70,121.95,71.88,67.02,56.67,33.65,27.57。
MS:670（Ｍ＋NH,100％）。

実施例9N トリエチルアミン（5ml）中のビス（ｍ−ブロモベン
ジル）環状尿素（MEM−保護）（0.84g、１ミリモル）、
プロパルギルアルコール（10.224g、４ミリモル）、テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.11
6g、0.1ミリモル）、ヨウ化銅（0.019g、0.1ミリモル）
の溶液を、一夜窒素下に還流した。全揮発性物質を蒸発
した後、残存物をエーテル（20ml）で希釈し、セライト
で濾過した。濾液を濃縮し、TLCプレート上で精製し、M
EM−保護−モノ／カップリング生成物400mgを得た。標
準的な方法によりカップリング生成物170mgを脱保護
し、所望の生成物130mgを得た。

¹H NMR（CD₃OD）：δ 7.50−7.09（m,18H）,4.72（d,
J＝13.9Hz,1H）,4.69（d,J＝13.4Hz,1H）,4.46（s,2
H）,3.75−3.68（m,4H）,3.18−2.86（m,6H）。¹³C NMR
（CD₃OD）:163.61,141.99,141.07,139.73,133.64,133.5
4,131.91,131.76,131.47,130.57,130.50,129.81,129.5
9,129.19,127.51,124.69,123.46,89.28,85.09,71.93,7
1.91,68.12,67.75,57.07,57.03,51.15,33.60,33.59。M
S:639/641（Ｍ＋H,100％）,656/658（Ｍ＋NH₄,100
％）。

実施例9oおよび9P THF（5ml）中ビス（ｍ−Br−C₆H₄CH₂）環状尿素（425
mg、0.64ミリモル）、１−エトキシ−１−トリメチル錫
エチレン（833mg、3.84ミリモル）およびPd（PPh₃）_４
（37mg、0.032ミリモル）の溶液を一夜窒素下に還流し
た。室温に冷却した後、反応混合物をエーテル（10ml）
で希釈し、シリカゲルで濾過して２種類の生成物を得
た。塩化メチレン中20％酢酸エチルを用いてTLC上で更
に精製して、実施例9o（107mg、融点190〜191℃）およ
び実施例9P（225mg、融点158〜159℃）を得た。

実施例9o:¹H NMR（CDCl₃）：δ 7.78（d,J＝7.3Hz,1
H）,7.71（s,1H）,7.42−7.02（m,16H）,4.81（d,J＝1
3.9Hz,1H）,4.77（d,J＝13.9Hz,1H）,3.71（bs,2H）,3.
62−3.54（m,2H）,3.20−2.85（m,8H）,2.50（s,3H）;
¹³C NMR（CDCl₃）:198.27,161.86,140.38,139.29,139.2
2,138.81,137.22,133.99,132.36,130.65,130.09,129.3
6,129.32,128.99,128.86,128.66,127.70,127.55,126.6
1,122.53,71.38,65.24,65.12,55.83,55.59,32.77,26.5
8。MS:644/646（Ｍ＋NH₄,100％）。

実施例9P:¹H NMR（CDCl₃）：δ 7.78−7.03（m,18H）,
4.83（d,J＝14.3Hz,2H）,3.73（bs,2H）,3.60（d,J＝1
0.6Hz,2H）,3.17−3.08（m,4H）,2.92−2.89（m,2H）,
2.49（s,6H）;¹³C NMR（CDCl₃）:198.03,161.83,139.4
0,138.78,137.12,133.87,129.29,129.04,128.74,128.5
2,127.36,126.46,71.25,71.15,65.32,55.82,30.73,26.5
1;MS:608（Ｍ＋NH₄,100％）。

実施例9Q ピリジン／エタノール（6ml、1:1）中の実施例9P（84
mg、0.142ミリモル）および塩酸ヒドロキシルアミン（5
9.4mg、0.854ミリモル）の溶液を一夜還流した。真空下
に全溶媒を蒸発させ、残存物を、酢酸エチル：塩化メチ
レン：メタノール（50:50:2）を用いて調製用TLCプレー
ト上で精製し、固体71mgを得た。融点200〜202℃。

¹H NMR（CD₃OD）：δ 7.67−7.07（m,18H）,4.74（d,
J＝13.9Hz,2H）,3.64−3.62（m,4H）,3.09−2.89（m,6
H）,2.17（s,6H）;¹³C NMR（CD₃OD）:163.94,155.43,14
1.23,139.46,138.97,130.77,130.65,129.69,129.37,12
8.10,127.47,126.32,72.02,67.16,57.08,33.62,11.96;M
S:621,（Ｍ＋H,100％）。

表2dの注記 （１）一般的なアルキル化方法により調製した。

（２）モノアルキル化合物はモノアルキル環状尿素の合
成の標題で記載した操作５に従って調製した。

（３）適切なモノアルキル化合物のアルキル化により調
製した。

（４）反応が未完了であったため、副生成物として単離
した。

（５）塩酸ヒドロキシルアミン（0.384ミリモル）を、
ピリジン2mlおよびエタノール2mlの混合物中の適切なビ
ス（Ｎ−ｍ−ベンズアルデヒド）環状尿素（0.064ミリ
モル）に添加した。混合物を４時間還流下に加熱し、溶
媒をロータリーエバポレーターで除去した。残存物をシ
リカゲル（0.2:3:7、メタノール：酢酸エチル：塩化メ
チレン）上で精製した。

（６）モノアルキル化合物の調製はアルキル化剤１当量
を用いて行った。

（７）DMF一滴およびピリジン（9.36ミリモル）を含有
する1:1ベンゼン：塩化メチレン中のビス（Ｎ−ｍ−安
息香酸）環状尿素（1.56ミリモル）の溶液を０℃でオキ
サリルクロリド（塩化メチレン中2M、9.63ミリモル）で
処理し、一夜室温で撹拌した。溶媒をロータリーエバポ
レーターで除去し、得られた残存物を２時間ポンプ下で
乾燥した。残存物に塩化メチレン20mlを添加し、次いで
ピリジン（9.36ミリモル）およびメチルアミン（エタノ
ール中8.03M、9.36ミリモル）を添加した。一夜室温で
撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、シリカゲル（1:9 メタノール：クロ
ロホルム）上で精製した。

（８）塩化メチレン中のビス（Ｎ−ｍ−ヒドロキシベン
ジル）環状尿素（0.93ミリモル）の溶液を−20℃でトリ
エチルアミン（1.67ミリモル）で処理した。次に、塩化
メチレン5ml中の１−アラマンチルイソシアネート（1.4
ミリモル）の溶液を滴下添加した。混合物を10分間−20
℃で１時間０℃で、そして一夜室温で撹拌し、冷５％塩
酸、飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。残存物をシリカゲル（2:8 酢酸エ
チル：塩化メチレン）上で精製した。

（９）OsO₄（Ｔ−BuOH中25％）２滴、アセトン5ml中の
ビス（Ｎ−ｍ−アリールオキシベンジル）環状尿素（0.
19ミリモル）およびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド
（0.57ミリモル）の混合物中に添加した。混合物を一夜
室温で撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除
去し、残存物をシリカゲル（2:8 メタノール：クロロ
ホルム）上で精製した。

（10）エタノール中4M塩酸（ジオキサン中）とともに適
切な酸を還流することによりエチルエステルを調製し
た。

（11）適切なエチルエステル（0.21ミリモル）および塩
酸ヒドロキシルアミン（1.71ミリモル）の混合物（溶媒
としてメタノール10mlを使用）に、メタノール中水酸化
カリウムの5M溶液（2.1ミリモル）を室温で滴下添加し
た。24時間撹拌した後、メタノールを蒸発させ、固体残
存物を酢酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、これをシ
リカゲル（0.1:3:7 酢酸：メタノール：酢酸エチル）
上で精製した。

（12）メタノール（10ml）中のビス（Ｎ−ｍ−アリール
オキシベンジル）環状尿素（0.16ミリモル）に、−78℃
で10分間オゾンをバブリングした。室温に加温した後、
ナトリウムボロハイドライド（1.6ミリモル）を添加
し、一夜室温で撹拌した。酢酸でクエンチングすること
により反応の後処理をし、溶媒をロータリーエバポレー
ターで除去し、シリカゲル（0.3:9.7 メタノール：酢
酸エチル）上で精製した。

（13）無水メタノール中のビスシアノ化合物の溶液を塩
酸で飽和させ、３時間０℃で放置した後、終了時までTL
Cを行なった。溶媒を蒸発させた後、残存物をエタノー
ル中2Mアンモニア中で可溶化した。室温で１週間撹拌し
た後、溶媒を減圧下に除去し、残存物をシリカゲル（0.
2:1:9 酢酸：メタノール：酢酸エチル）上で精製し、
固体を得た。

（14）エタノール中ビス（Ｎ−ｐ−ヒドロキシベンジ
ル）環状尿素（1.11ミリモル）に、水2ml中NaOH（15.54
ミリモル）を滴下添加した。混合物を１時間80℃に加熱
し、クロロホルム2mlを添加し、更に一夜80℃に加熱し
た。５％冷塩酸で中和することにより反応の後処理を行
ない、飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。残存物をシリカゲル（1.5:8.5
メタノール：クロロホルム）上で精製した。この固体
に、エタノールを添加し、次いで過剰のナトリウムボロ
ハイドライドを添加した。混合物を２時間還流下に加熱
した。酢酸でクエンチングすることにより反応を後処理
し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、シリカ
ゲル（2:8 メタノール：クロロホルム）上で精製し
た。

（15）ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.6M、５ミリモ
ル）を、−78℃でTHF中ビス（Ｎ−ｍ−ブロモベンジ
ル）環状尿素（１ミリモル）に滴下添加した。0.5時間
撹拌した後、ホウ酸トリメチル（５ミリモル）を添加し
た。混合物をゆっくり室温に加温し、４時間撹拌した。
５％塩酸を添加して反応混合物を分解し、酢酸エチルで
希釈し、水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。残存物をシリカゲル（0.1:0.5:9.5 酢酸：メタノ
ール：クロロホルム）上で精製した。

（16）必要なアルキル化剤は３段階:1）不整シクロプロ
パン化〔D.A.Evans等、J.Amer.Chem.Soc.1991,113,726
〜728〕、２）リチウムアルミニウムハイドライドによ
る還元、３）CBr₄、Ph₃Pおよびイミダゾールを用いたブ
ロミドへの変換の工程により調製した。

表2dに列挙した化合物のデータの代表的リストを以下
に示す。

実施例12A:MS:525（Ｍ＋１）。NMR（CD₃OD）：δ 7.30
−7.10（m,10H）,3.96−3.88（m,2H）,3.58−3.42（m,4
H）,3.37−3.28（m,4H）,3.17−3.10（m,2H）,3.94−1.
78（m,6H）,2.20−2.08（m,2H）,1.72−1.10（br m,14
H）。

実施例12B:MS:516（Ｍ＋1,100）。NMR（CD₃OD）：δ 6.
96−7.72（br m,15H）,4.68（d,1H）,3.78−3.89（m,1
H）,3.43−3.64（m,3H）,3.28−3.34（m,2H）,3.10−3.
19（m,1H）,2.81−3.02（m,6H）,2.12−2.26（m,1H）,
1.10−1.84（br m,9H）。

実施例12C:MS:427（Ｍ＋1,100）。NMR（CDCl₃）：δ 7.
16−7.36（m,10H）,4.82（d,1H）,3.88−3.98（m,2H）,
3.37−3.69（m,8H）,3.04−3.19（m,3H）,2.63−2.77
（m,1H）,2.08−2.22（m,1H）,1.74−1.88（m,2H）,1.1
0−1.64（br m,6H）。

実施例12D:MS:527（Ｍ＋1,100）。NMR（CDCl₃）：δ 7.
17−7.38（m,10H）,3.99（s,2H）,3.45−3.75（m,8H）,
3.03−3.14（m,2H）,2.89−3.01（m,2H）,2.60−2.68
（m,2H）,2.12−2.24（m,2H）,1.12−1.62（br m,18
H）。

実施例12E:MS:481（Ｍ＋1,100）。NMR（CDCl₃）：δ 7.
17−7.37（m,10H）,3.94−4.13（m,2H）,3.61−3.75
（m,2H）,3.43−3.61（m,4H）,3.05−3.20（m,3H）,2.7
3−3.03（m,3H）,2.10−2.23（m,1H）,1.98−2.08（m,1
H）,1.02−1.75（br m,9H）,0.82−0.97（m,1H）,0.30
−0.47（m,2H）,0.02−0.13（m,2H）。

実施例12F:MS:471（Ｍ＋1,100）。NMR（DMSO−d₆）：δ
7.06−7.33（m,10H）,5.25（s,2H）,4.34（t,2H）,3.7
1（s,2H）,3.44−3.58（m,2H）,3.20−3.42（m,6H）,2.
96−3.06（m,2H）,2.79−2.91（m,2H）,1.83−1.97（m,
2H）,1.08−1.42（br m,8H）。

実施例12G:FABMS:555（Ｍ＋1,100）。NMR（DMSO−
d₆）：δ 8.41（s,4H）,7.06−7.33（m,10H）,3.71（s,
2H）,3.33−3.50（m,5H）,3.00−3.09（m,2H）,2.75−
2.88（m,2H）,2.11−2.21（m,2H）,2.03−2.11（m,3
H）,1.90−2.03（m,2H）,1.02−1.54（br m,10H）。

実施例12H:MS:583（Ｍ＋1,100）。NMR（CDCl₃）：δ 7.
12−7.35（m,10H）,3.98（s,2H）,3.61（s,6H）,3.60−
3.74（m,2H）,3.45−3.58（m,2H）,3.03−3.13（m,2
H）,2.84−3.03（m,4H）,2.07−2.28（m,6H）,1.08−1.
81（br m,12H）。

実施例12I:MS:555（Ｍ−CH₂＋1,100）。NMR（CDCl₃）：
δ 7.12−7.34（m,10H）,3.98（s,2H）,3.62（s,3H）,
3.45−3.76（m,6H）,3.04−3.13（m,2H）,2.85−2.99
（m,3H）,2.79（s,1H）,2.10−2.28（m,4H）,1.08−1.6
4（br m,12H）。

実施例12J:MS:759（Ｍ＋1,100）。633（Ｍ−Ｉ＋1,3
3）,507（Ｍ−2I＋1,17）。NMR（CDCl₃）：δ 7.00−7.
64（br m,18H）,4.77（d,2H）,3.70（s,2H）,3.49−3.5
7（m,2H）,2.99−3.12（m,4H）,2.81−2.93（m,2H）,2.
29（s,2H）。

実施例12K:MS:583（Ｍ＋1,100）。NMR（CDCl₃）：δ 7.
15−7.35（m,10H）,3.98（s,2H）,3.44−3.74（m,8H）,
3.02−3.22（m,2H）,2.88−3.02（m,2H）,2.02−2.20
（m,2H）,0.94−1.92（br m,28H）。

実施例12L:MS:495（Ｍ＋1,100）。NMR（CDCl₃）：δ 7.
31（m,10H）,4.22（m,4H）,3.76−4.05（m,6H）,3.60
（m,2H）,3.03−3.37（m,6H）,1.89（m,2H）,0.95（m,2
H）,0.80（m,2H）,0.45（m,2H）,0.30（m,2H）。

実施例12M:MS:501（Ｍ＋1,100）。NMR（CDCl₃）：δ 7.
05−7.38（m,15H）,4.84（dd,1H）,4.04（m,1H）,3.93
（m,1H）,3.49−3.75（m,3H）,3.05（m,6H）,1.74（m,2
H）,0.70−0.98（m,2H）,0.40（m,1H）,0.28（m,1H）。

実施例12N:MS:411（Ｍ＋1,100）。NMR（CDCl₃）：δ 7.
25（m,10H）,4.72（br 1H）,3.95（m,5H）,3.53（m,2
H）,3.11（m,6H）,2.94（t,1H）,2.76（m,1H）,0.84
（m,2H）,0.39（m,1H）,0.24（m,1H）。

実施例12o:MS:441（Ｍ＋1,100）。NMR（CDCl₃）：δ 7.
17−7.36（m,10H）,4.70（d,1H）,3.90−4.01（m,2H）,
3.53−3.68（m,4H）,3.37−3.45（m,1H）,3.04−3.20
（m,3H）,2.78−3.03（m,1H）,2.68−2.77（m,1H）,2.0
9−2.24（m,1H）,1.10−1.95（br m,12H）。

実施例12P:MS:555（Ｍ＋1,100）。NMR（CDCl₃）：δ 7.
13−7.37（m,10H）,3.98（s,2H）,3.44−3.77（m,10
H）,3.03−3.14（m,2H）,2.80−3.01（m,4H）,2.06−2.
21（m,2H）,1.00−1.75（br m,20H）。

実施例12Q:m.p.185.7℃。FABMS:655（Ｍ＋1,100）,613
（Ｍ−HNCNH＋1,80）。NMR（DMSO−d₆）：δ 8.99（br
s,8H）,6.87−7.62（br m,18H）,5.08−5.35（m,2H）,
4.44−4.62（m,2H）,3.41−3.61（m,4H）,2.96−3.18
（m,4H）,2.64−2.81（m,2H）。参考文献:K.Takagi,Che
mistry Letters（1985）,pp.1307−1308。

実施例12R:m.p.169.3℃。MS:599（Ｍ＋1,100）。NMR（C
DCl₃）：δ 6.90−7.40（m,18H）,4.88（d,2H）,3.63
（s,2H）,3.49−3.58（m,2H）,2.91−3.12（m,6H）,2.4
2（s,6H）,2.22（s,2H）。

実施例12S:MS:663（Ｍ＋１）。680（Ｍ＋NH₃＋１）。NM
R（CDCl₃）：δ 6.93−7.83（br m,18H）,4.78（d,2
H）,3.71（s,2H）,3.53−3.59（m,2H）,3.19（d,2H）,
3.00−3.14（m,4H）,2.98（s,6H）,2.75−2.83（m,2
H）。

実施例12T:MS:415（Ｍ＋１）。NMR（アセトン−d₆）：
δ 7.15−7.30（m,10H）,5.29（s,1H）,4.41（s,1H）,
4.25（s,1H）,3.81−4.05（m,3H）,3.63−3.78（m,2
H）,3.56−3.63（m,2H）,3.37−3.47（m,5H）,3.05−3.
25（m,3H）,2.79−2.94（m,1H）,2.20（br s,1H）。

実施例12U:MS:503（Ｍ＋１）。NMR（アセトン−d₆）：
δ 7.15−7.28（m,10H）,4.29（s,1H）,3.95−4.07（m,
4H）,3.49−3.66（m,8H）,3.35−3.49（m,8H）,3.14−
3.22（m,2H）,3.02−3.09（m,2H）,2.08−2.21（m,3
H）。

実施例12V:MS:569（Ｍ＋１）。NMR（CDCl₃）：δ 7.14
−7.34（m,10H）,3.90−4.03（m,4H）,3.42−3.74（m,8
H）,3.03−3.14（m,2H）,2.86−3.01（m,2H）,2.68−2.
86（m,2H）,2.05−2.23（m,2H）,2.01（s,3H）,0.98−
1.75（br m,15H）。

実施例12W:MS:641（Ｍ＋１）,584（Ｍ−CONHCH₂＋１）,
527（Ｍ−2CONHCH₂＋１）。NMR（CDCl₃）：δ 7.10−7.
35（m,10H）,4.77（br s,2H）,3.89−4.12（m,6H）,3.6
0−3.80（m,2H）,3.35−3.47（m,2H）,3.04−3.16（m,2
H）,2.87−3.01（m,2H）,2.78（d,6H）,2.01−2.16（m,
2H）,0.98−1.80（br m,18H）。

実施例12X:MS:626（Ｍ＋１）,569（Ｍ−CONHCH₂＋
１）。NMR（CDCl₃）：δ 7.09−7.35（m,10H）,4.79（b
r s,1H）,3.82−4.14（m,6H）,3.38−3.81（m,4H）,3.0
1−3.22（m,2H）,2.83−3.01（m,2H）,2.79（d,3H）,2.
04−2.20（m,2H）,2.01（s,3H）,0.96−1.84（br m,18
H）。

実施例12Y:MS:584（Ｍ＋１）,527（Ｍ−CONHCH₂＋
１）。NMR（CDCl₃）：δ 7.11−7.41（m,10H）,4.81（b
r s,1H）,3.87−4.10（m,4H）,3.41−3.76（m,6H）,3.0
2−3.16（m,2H）,2.81−3.02（m,2H）,2.78（d,3H）,2.
00−2.21（m,2H）,1.79（br s,1H）,0.95−1.63（br m,
18H）。

実施例12Z:MS:425（Ｍ＋1,100）。

実施例13A:MS:439（Ｍ＋1,100）。

実施例13B:MS:481（Ｍ＋1,100）。

実施例13C:MS:635（Ｍ＋1,100）652（Ｍ＋NH₄）。

実施例13D:MS:491（Ｍ＋1,100）,NMR（CDCl₃）：δ 7.2
4（m,10H）,5.68（m,2H）,4.90（m,4H）,3.98（s,2H）,
3.66（m,2H）,3.50（m,2H）,3.04（m,4H）,2.19（m,2
H）,1.95（m,4H）,1.22（m,8H）。

実施例13E:MS:523（Ｍ＋1,100）。NMR（CDCl₃）：δ 7.
19（m,10H）,3.98（s,2H）,3.66（m,2H）,3.53（m,2
H）,3.23（s,2H）,3.14−2.66（m,8H）,2.40（m,2H）,
2.21（m,2H）,1.55−1.23（m,12H）。

実施例13F:MS:811（Ｍ＋1,100）。NMR（CDCl₃）：δ 7.
22（m,10H）,4.00（m,4H）,3.77（dd,2H）,3.56（m,6
H）,3.13（m,4H）,2.93（m,2H）,2.23（m,2H）,2.00
（m,2H）,1.65（m,2H）,1.50−1.23（m,8H）。

実施例13G:MS:685（Ｍ＋1,100）。NMR（CDCl₃）：δ 7.
22（m,10H）,4.01（m,2H）,3.72−3.26（m,12H）,3.14
（d,2H）,2.96−2.70（m,6H）,2.36（m,2H）,1.43−1.1
8（m,8H）。

実施例13H:MS:499（Ｍ＋1,100）。NMR（CDCl₃）：δ 7.
23（m,10H）,3.99（s,2H）,3.54（m,8H）,3.12（m,2
H）,2.94（m,4H）,2.22（m,2H）,1.47−1.20（m,12
H）。

実施例13I:MS:559（Ｍ＋1,100）。NMR（CDCl₃/CD₃O
D）：δ 7.02（m,10H）,3.79（s,2H）,3.69（s,2H）,3.
28（m,6H）,3.13（m,4H）,2.86（m,2H）,2.67（m,2H）,
1.95（m,2H）,1.09−0.90（m,12H）。

実施例13J:MS:435（Ｍ＋1,100）。NMR（CDCl₃）：δ 7.
26（m,10H）,4.15（m,1H）,3.86（m,1H）,3.76（m,1
H）,3.64（m,1H）,3.53（m,2H）,3.23−2.97（m,4H）,
2.78（m,2H）,2.16（d,1H）,1.92（m,1H）,1.18（m,1
H）,0.88（m,1H）,0.58（m,2H）,0.46（m,2H）,0.29
（d,1H）,0.07（d,1H）。

実施例13K:MS:407（Ｍ＋1,100）。NMR（CDCl₃）：δ 7.
23（m,10H）,6.05（m,1H）,5.67（m,1H）,5.25（m,2
H）,5.05（dd,2H）,4.17（m,2H）,3.96（m,1H）,3.83
（m,1H）,3.65（m,1H）,3.55（m,1H）,3.12−2.79（m,5
H）,2.59（br s,1H）,2.35（d,1H）。

実施例13L:MS:507（Ｍ＋1,100）。NMR（CDCl₃）：δ 7.
28（m,18H）,6.91（d,2H）,4.10（d,2H）,3.92（d,1
H）,3.58（m,4H）,3.18−2.63（m,5H）。

実施例13M:MS:567（Ｍ＋1,100）。NMR（CDCl₃）：δ 7.
46−6.95（m,18H）,4.90（dd,2H）,4.67（br d,4H）,3.
84（d,1H）,3.53（m,4H）,3.09−2.75（m,5H）,2.44
（d,1H）。

実施例13N:MS:407（Ｍ＋1,100）。NMR（CDCl₃）：δ 7.
24（m,10H）,5.55（m,2H）,5.14（m,4H）,4.07（dd,2
H）,3.74（m,2H）,3.27（m,2H）,3.12−2.84（m,6H）,
2.09（s,2H）。

実施例13o:MS:435（Ｍ＋1,100）。NMR（CDCl₃）：δ 7.
26（m,10H）,3.85（s,2H）,3.41（m,4H）,3.01（ddd,4
H）,2.28（dd,2H）,2.19（s,2H）,0.93（m,2H）,0.50
（m,2H）,0.16（m,2H）。

実施例13P:MS:327（Ｍ＋1,100）。NMR（CDCl₃）：δ 7.
28（m,10H）,4.25（m,2H）,3.35（m,6H）,2.81（m,2
H）,2.65（m,2H）。

実施例13Q:MS:507（Ｍ＋1,100）。NMR（CDCl₃）：δ 7.
24（m,20H）,4.74（d,2H）,3.55（m,4H）,3.20（m,2
H）,2.96（m,2H）,2.77（m,2H）。

実施例13R:MS:439（Ｍ＋1,100）。NMR（CDCl₃）：δ 7.
26（m,10H）,3.75（s,2H）,3.62（m,2H）,3.20（m,2
H）,3.08（m,2H）,2.84（m,2H）,2.38（m,2H）,1.38−
1.23（m,8H）,0.90（m,6H）。

実施例13S:MS:567（Ｍ＋1,100）。NMR（CDCl₃）：δ 7.
34−7.07（m,18H）,4.68（m,6H）,3.57（m,4H）,3.17
（m,2H）,2.96（m,2H）,2.79（m,2H）。

実施例13T:MS:617（Ｍ＋H,100％）。NMR（CDCl₃,300MH
z）：δ 7.3（m,10H）,6.7（m,4H）,6.35（m,2H）,4.75
（d,2H）,3.5（s,4H）,3.3（m,4H）,3.0（m,6H）,2.7
（m,4H）,1.9（m,4H）。

実施例13U:m.p.264−266℃;MS:609（Ｍ＋H,100％）。NM
R（CDCl₃,300MHz）：δ 8.6（d,2H）,7.95（d,2H）,7.8
（d,2H）,7.6（d,2H）,7.3（m,14H）,5.1（d,2H）,3.7
（m,4H）,3.2（m,6H）。

実施例13V:MS:521（Ｍ＋H,100％）。NMR（CDCl₃,300MH
z）：δ 8.8（s,2H）,7.2（m,12H）,4.15（s,2H）,3.8
（t,2H）,3.6（m,4H）,2.9（m,4H）。

実施例13W:m.p.182−184℃;MS:687（Ｍ＋H,100％）。NM
R（CDCl₃,300MHz）：δ 7.2（m,10H）,6.95（d,2H）,6.
2（d,2H）,4.9（d,2H）,4.15（d,2H）,3.9（bs,2H）,3.
7（d,2H）,3.0（m,6H）,1.45（s,18H）。

実施例13X:MS:547（Ｍ＋H,100％）;NMR（CDCl₃,300MH
z）：δ 7.2（m,10H）,6.2（d,2H）,6.0（d,2H）,4.8
（d,2H）,4.5（bs,2H）,3.8（s,2H）,3.5（d,2H）,3.1
（m,6H）。

実施例13Y:MS:507（Ｍ＋1,100％）;NMR（CDCl₃,300MH
z）：δ 7.0−7.4（m,20H）,4.7−4.8（d,2H）,4.5（m,
2H）,3.45（m,4H）,3.1（m,4H）,2.9（m,2H）。

実施例13Z:MS:577（（Ｍ＋Ｈ）⁺,100％）;594（Ｍ＋N
H₄）⁺,80％）;NMR（CDCl₃）：δ 8.08（s,1H）,7.48（d
d,1H,J＝8.4,1.9Hz）,7.25−7.38（m,3H）,7.19（d,1H,
J＝8.4Hz）,7.00−7.03（m,2H）,3.96（ABq,2H）,3.73
（d,1H,J＝1.1Hz）,3.50（dd,1H,J＝11.4,1.1Hz）,3.23
（br s,1H）,2.98（ABx,2H）。

実施例14A:NMR（CDCl₃）：δ 8.27（dd,1H,J＝4.9,2.0H
z）,7.66（dd,1H,J＝7.5,2.0Hz）,7.14−7.27（m,4H）,
6.68（dd,2H,J＝7.5,3.6Hz）,4.16（d,1H,J＝0.8Hz）,
3.90（ABq,2H）,3.72（dd,1H,J＝11.3,1.1Hz）,3.14（b
r,s,1H）,2.87（ABx,2H）。

実施例14B:MS:685（（Ｍ＋Ｈ）⁺,100％）。NMR（CDC
l₃）：δ 8.34（dd,1H,J＝4.8,1.9Hz）,7.16−7.37（m,
4H）,6.93（dd,1H,J＝7.6,4.8Hz）,6.87（dd,2H,J＝7.
5,1.7Hz）,4.14（s,1H）,3.90（ABq,2H）,3.68（td,1H,
J＝6.3,0.7Hz）,2.99（d,2H,J＝6.3Hz）,2.43（br,s,1
H）。

実施例14C:MS:541（（Ｍ＋Ｈ）⁺,100％）。NMR（CD₃O
D）：δ 7.53（dd,1H,J＝9.5,2.6Hz）,7.15−7.26（m,3
H）,7.06（d,1H,J＝2.6Hz）,6.96−6.99（m,2H）,6.42
（d,1H,J＝9.5Hz）,3.80（s,1H）,3.71（ABq,2H）,3.62
（dd,1H,J＝11.7,0.7Hz）,2.92（ABx,2H）。

実施例14D:MS:458（Ｍ＋H⁺,100％）。

実施例14E:MS:543（Ｍ＋H⁺,100％）。NMR（CDCl₃）：δ
7.4−7.1（m,5H）,4.42（d,J＝17.5Hz,1H）,4.10（s,1
H）,3.83（d,J＝10.6Hz）,3.2−3.0（m,2H）,2.82（d,J
＝17.6Hz,1H）,2.36（s,1H）,2.14（m,2H）,1.5−1.2
（m,6H）,0.85（t,J＝7.0Hz,3H）。

実施例14F:MS:739.5（Ｍ＋H⁺）。NMR（CDCl₃）：δ 7.4
−7.0（m,15H）,3.90（s,1H）,3.3−3.1（m,2H）,3.04
（m,2H）,2.43（dd,J＝14.7,5.7Hz,1H）,2.17（s,1H）,
1.824（m,1H）,1.26（t,J＝6.0Hz,1H）,1.02（dd,J＝9.
0,5.1Hz,1H）。

実施例14G:MS:479（Ｍ＋H⁺,100％）。NMR（CDCl₃）：δ
7.24（bs,5H）,7.15−6.9（m,3H）,6.72（d,J＝7.5Hz,
2H）,4.15（s,1H）,4.06（d,J＝10.5Hz,1H）,3.5−3.2
（m,2H）,2.98（s,1H）。

実施例14H:MS:587（Ｍ＋H⁺,100％）。NMR（CDCl₃）：δ
7.4−6.9（m,10H）,3.92（s,1H）,3.8−3.6（m,2H）,
3.03（m,2H）,2.50（bs,1H）,2.19（dd,J＝14.3,7.0Hz,
1H）,1.57（m,1H）,1.0−0.7（m,2H）。

実施例14I:MS:457（Ｍ＋H⁺,100％）,474（Ｍ＋NH₄ ⁺,15
％）。NMR（CDCl₃）：δ 7.4−6.9（m,15H）,4.69（d,J
＝6.2Hz,1H）,3.95（m,2H）,3.77（m,2H）,3.37（m,1
H）,3.25−3.0（m,3H）,2.15（b,1H）,1.61（m,2H）,1.
24（m,1H）,1.0−0.7（m,2H）。

実施例14J:NMR（CDCl₃）：δ 7.42（d,2H,J＝7.3Hz）,
7.22−7.38（m,6H）,7.11（d,2H,J＝6.6Hz）,6.54（s,1
H）,6.35（s,1H）,5.31（s,2H）,3.84（ABq,2H）,3.72
（s,1H）,3.49（d,1H,J＝10.4Hz）,2.90−3.01（m,2
H）,2.39（s,3H）。

実施例14K:NMR（（CD₃）₂SO）：δ 7.00−7.33（m,7
H）,3.61（s,1H）,3.55（ABq,2H）,3.45（d,1H,J＝11.0
Hz）,2.95（AB_x,2H）,2.09（s,3H）。

下記に示す実施例の構造は表2eに示す。

ケタールの形成：トリアセトニド（XXVI a）の調製： リチウムボロハイドライド（1.2g,56.2ミリモル）を1
0分間かけて０℃でメタノール（250ml）中のＬ−マンノ
ニック−ｇ−ラクトン（5g,28.1ミリモル）の懸濁液に
４回に分けて添加した。アイスバスを取り外し、反応液
を30分間室温で撹拌した。2N塩酸を０℃で添加すること
によりクエンチングした。溶媒を蒸発させ、残存物をア
セトン（75ml）中に溶解し、これに、４回に分けて、2,
2−ジメチルプロパン（20ml,168.6ミリモル）およびカ
ンファースルホン酸（20g,84.3ミリモル）を添加した。
反応液は数分間透明になり、次に沈殿が形成した。反応
液を14時間室温で撹拌した。次に溶媒の用量を減圧下で
2/3とし、酢酸エチルに注ぎ込み、飽和重炭酸ナトリウ
ムで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮した。
固体残存物をヘキサン中に溶解し、シリカゲルバッドを
通して濾過した。濾液を濃縮して黄色固体としてトリア
セトニド（XXVI a）（7.1g,80％）を得た。融点72〜74
℃。

MS:303（Ｍ＋H,100％）;NMR（CDCl₃,300MHz）：δ 4.
25（m,2H）,4.15（m,2H）,4.05（m,4H）,1.5（s,6H）,
1.45（s,6H）,1.4（s,6H）。

選択的アセトニド脱保護：テトラオール（XXVI b）の調
製 70％AcOH（200ml）中の化合物（XXVI a）（14g）を２
時間45℃で撹拌した。バス温度45℃で溶媒を減圧下に除
去した。残存物をエーテルから再結晶させた。母液を濃
縮し、クロマトグラフィー（シリカ、塩化メチレン中10
％メタノール）に付し、白色固体として所望の生成物
（8.2g,80％）を得た。融点91〜93℃。

〔ａ〕_Ｄ＝−26.40（ｃ＝3,H₂O）;MS:240（Ｍ＋NH₄,1
00％）;NMR（CDCl₃,300MHz）：δ 3.95（m,6H）,3.75
（m,4H）,2.5（bs,2H）,1.4（s,6H）。

エポキシド形成：ジエポキシド（XXVI c）の調製 ピリジン（5ml）中の化合物（XXVI b）（1g,4.5ミリ
モル）の溶液を−20℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホニ
ルクロリド（1.89g,10ミリモル）で処理した。20分間−
20℃で、20分間０℃で、そして20分間23℃で撹拌を継続
した。次に反応液を塩化メチレンで希釈し、2N塩酸およ
び重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機抽出液を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濃縮した。次に粗生成物メタノー
ル（14ml）中に溶解し、０℃に冷却した。次に、炭酸カ
リウム（3.11g,22ミリモル）を添加し、反応液を30分間
室温で撹拌した。メタノールを分離（蒸発乾固させな
い。エポキシドは揮発性である）除去し、粗生成物を水
で洗浄し、エーテルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、濃縮した。シリカ上で化合物を精製し、
30〜60％エーテル／石油エーテルで溶離させて、油状物
としてジエポキシド（0.63g,75％）を得た。

NMR（CDCl₃,300MHz）：δ 3.81（m,2H）,3.10（m,2
H）,2.80（t,2H）,2.68（m,2H）,1.40（s,6H,CH₃）。

エポキシドの開環：ジオール（XXVI d）の調製 −20℃で無水THF（5ml）中の臭化銅−ジメチルスルフ
ィド複合体（1.8g,8.7ミリモル）の懸濁液に、ベンジル
マグネシウムクロリド（THF中2M,8.5ml,17ミリモル）を
添加した。反応液を30分間−20℃で、そして１時間０℃
で撹拌した。THF（5ml）中の化合物（XXVI c）（0.54g,
3ミリモル）を添加し、反応液を１時間０℃で撹拌し
た。過剰の試薬を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチ
ングし、室温に戻した。次に内容物を水および塩水で洗
浄し、エーテルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、そして濃縮した。粗精の物質をフラッシュ
クロマトグラフィー（30〜60％エーテル／石油エーテ
ル）で精製し、油状物として0.84g（78％）を得た。

MS:371（Ｍ＋H,66％）;NMR（CDCl₃,300MHz）：δ 7.2
−7.4（m,10H）,4.65（s,2H）,3.6−3.8（m,4H）,2.6−
3.0（m,4H）,1.8−2.2（m,4H）,1.4（s,6H）。

ヒドロキシル変位：ジアジド（XXVI e）の調製 ０℃のTHF（5ml）中の化合物（XXVI d）（0.48g,1.3
ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（1.0g,3.9ミ
リモル）の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート
（0.61ml,3.9ミリモル）およびジフェニルホスホリルア
ジド（0.84ml,3.9ミリモル）を添加した。内容物を１時
間アイスバス中で室温に戻した。０℃でメタノール（0.
2ml,5ミリモル）を添加することにより過剰の試薬をク
エンチングした。次に混合物を30分間室温で撹拌し、少
量になるまで濃縮した。粗製の物質を1:40 酢酸エチル
／ヘキサンを用いてシリカ上で精製し、油状物0.245g
（45％）を得た。

MS:438（Ｍ＋NH₄,8％）;NMR（CDCl₃,300MHz）：δ 7.
2−7.4（m,10H）,4.18（s,2H）,2.7−3.0（m,6H）,2.0
−2.3（m,4H）,1.58（s,6H）。

ジアジド（XXVI e）の還元 窒素下エタノール（6ml）中の化合物（XXVI e）（0.2
45g,0.58ミリモル）に、10％ Pd/C（73.5mg,30％／重
量）を添加した。反応混合物を一夜室温で水素雰囲気下
に撹拌した。粗製の物質をセライトで濾過し、濃縮し
た。ジアミン0.21g（98％）を油状物として回収し、更
に精製することなく次の段階で使用した。

MS:368（Ｍ＋H,100％）;NMR（CDCl₃,300MHz）：δ 7.
05−7.3（m,10H）,3.9（bs,2H）,3.05（bs,4H）,2.8
（m,2H）,2.6（m,4H）,1.7（bs,4H）,1.35（s,6H）。

ジアミンの環化：環状尿素（XXVI f）の形成 塩化メチレン（50ml）中にジアミン（0.21g,0.57ミリ
モル）を溶解し、カルボニルジイミダゾール（0.102g,
0.63ミリモル）を添加し、反応混合物を一夜23℃で撹拌
した。次に溶液を濃縮し、溶離剤として75％酢酸エチル
／ヘキサンを用いながらシリカ上で精製し、泡状物とし
て化合物（XXVI f）85mg（38％）を得た。

MS:395（Ｍ＋H,100％）;NMR（CDCl₃,300MHz）：δ 7.
0−7.2（m,10H）,3.6−4.0（m,4H）,3.6−2.7（m,4H）,
1.8−1.9（m,4H）,1.3（s,6H）。

環状尿素（XXVI f）のアルキル化 乾燥DMF（3ml）中の化合物（XXVI f）（85mg,0.22ミ
リモル）に、60％水素化ナトリウム（0.07g,1.7ミリモ
ル）を添加した。溶液を室温で５分間撹拌した。次に、
ベンジルブロミド（0.1ml,0.86ミリモル）を添加し、反
応混合物を一夜23℃で撹拌した。次に、メタノール（数
滴）を用いて反応をクエンチングし、水で洗浄し、エー
テルで抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして濃
縮した。粗製の物質を、1:1 ヘキサン／酢酸エチルを
用いてシリカゲル上で精製し、泡状物としてビスアルキ
ル化尿素0.03g（25％）を得た。

MS:575（Ｍ＋H,100％）;NMR（CDCl₃,300MHz）：δ 7.
1−7.4（m,20H）,5.1（d,2H）,4.0（d,2H）,3.75（bs,2
H）,3.6（m,2H）,2.7（m,2H）,2.6（m,2H）,1.9−2.0
（m,4H）,1.25（s,6H）。

アセトニドの脱保護：実施例16Aの調製 室温でTHF（2ml）中の上記調製したビスアルキル化環
状尿素（0.03g,0.05ミリモル）に、濃塩酸数滴を添加し
た。反応混合物を２時間室温で撹拌した。反応混合物を
1N水酸化ナトリウムで洗浄し、酢酸エチルで抽出し、乾
燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮した。クロマトグラフ
ィー（シリカ、塩化メチレン中１〜５％メタノール）に
より泡状物として実施例16A（0.024g,85％）を得た。

MS:535（Ｍ＋H,100％）;NMR（CDCl₃,300MHz）：δ 7.
1−7.3（m,20H）,5.15（d,2H）,3.9（d,2H）,3.5（bs,2
H）,3.3−3.4（m,2H）,2.7−2.8（m,2H）,2.5−2.6（m,
2H）,2.0−2.1（m,6H）。

本発明の代表的な化合物の物理データを以下に示す。

実施例16A:MS:535（Ｍ＋1,100％）;NMR（CDCl₃,300MH
z）：δ 7.1−7.3（m,20H）,5.15（d,2H）,3.9（d,2
H）,3.5（bs,2H）,3.3−3.4（m,2H）,2.7−2.8（m,2
H）,2.5−2.6（m,2H）,2.0−2.1（m,6H）。

実施例16B:MS:435（Ｍ＋1,100％）;NMR（CDCl₃,300MH
z）：δ 7.1−7.3（m,10H）,5.8（m,2H）,5.15（s,42
H）,5.1（d,2H）,4.5−4.6（m,2H）,3.8（s,2H）,3.3−
3.5（m,4H）,2.5−2.9（m,4H）,2.2（m,2H）,2.0（m,4
H）。

実施例16C:MS:312（22,M＋２）;311（100,M＋１）,267
（１）。HRMS:理論値311.2334。実測値311.2330。NMR
（CDCl₃）：δ 5.81（m,2H）,5.2（m,4H）,4.4（m,2
H）,4.0（br s,2H）,3.4（m,2H）,3.1（br s,2H）,3.0
（m,2H）,2.4（m,2H）,1.2（d,6H）,0.9（d,6H）。

実施例16D:MS:341（４）,340（25）,339（100,M＋１）,
321（１）,295（２）,256（２）。HRMS:理論値339.264
7。実測値339.2652。NMR（CDCl₃）：δ 4.2（br s,2
H）,3.65（m,2H）,3.20（m,4H）,2.6（m,4H）,1.2（d,6
H）,1.0（m,2H）,0.9（d,6H）,0.5（m,4H）,0.2（m,4
H）。

実施例16E:MS:256（15,M＋２）,255（100,M＋１）。HRM
S:理論値255.1706。実測値255.1708。NMR（CDCl₃）δ
5.8（m,2H）,5.2（m,4H）,4.0（m,2H）,3.8（br s,2
H）,3.65（m,2H）,3.4（m,2H）,2.8（m,2H）,1.2（d,6
H）。

実施例16F:MS:272（16,M＋２）,271（100,M＋１）。HRM
S:理論値271.2021。実測値271.2036。NMR（CDCl₃）；δ
5.8（m,1H）,5.2（m,2H）,4.0（m,2H）,3.8（br s,2
H）,3.6−3.3（3H）,3.0（m,2H）,2.45（m,2H）,1.35
（m,2H）,1.2（d,6H）,0.9（m,4H）。

実施例16G:MS:356（23,M＋２）,355（100,M＋１）。HRM
S:理論値355.2021。実測値355.2021。NMR（CDCl₃）：δ
7.4−7.2（m,10H）,4.9（d,2H）,4.2（d,2H）,3.6（bs
s,2H）,3.3（m,2H）,2.2（m,2H）,1.2（d,6H）。

実施例16H:融点236−238℃。MS:456（29,M＋２）,455
（100,M＋１）,315（10）,158（５）。HRMS:理論値455.
2334。実測値455.2333。NMR（CDCl₃）：δ 7.9−7.8
（m,8H）,7.6−7.45（m,6H）,5.0（d,2H）,4.4（m,2
H）,3.6（br s,2H）,3.4（m,2H）,1.9（m,2H）,1.2（m,
2H）。

実施例16I:MS:339（100,M＋１）,311（４）。HRMS 339.
265377（質量理論値＝339.264768）。NMR（CDCl₃）；δ
5.91−5.79（ｍ）,5.29−5.18（m,4H）,4.53−4.46
（m,2H）,3.76（s,2H）,3.41−3.33（m,4H）,2.13（s,2
H）,1.81−1.71（m,2H）,1.71−1.62（m,2H）,1.45−1.
35（m,2H）,0.90（t,12H）。

実施例16J:融点137−139℃。MS:367（100,M＋１）。HRM
S 367.295357（質量理論値＝367.296068）。NMR（CDC
l₃）：δ 3.94（s,2H）,3.82（d,2H）,3.77（d,2H）,3.
48（d,2H）,2.91（bs,2H）,2.63（d,2H）,2.61（d,2
H）,1.99（m,2H）,1.70−1.61（m,2H）,1.43（m,2H）,
1.26（s,2H）,1.07−0.98（m,2H）,0.91（t,12H）,0.52
（m,2H）,0.22（m,2H）。

以下の実施例の構造は表2f〜ｈに示す。

チオ尿素（XXVII a）の合成 ジアミノdimem化合物（XXI b）（22.45g,47.1ミリモ
ル）をテトラヒドロフラン200mlに溶解し、この溶液に
チオカルボニルジイミダゾール（9.23g,51.8ミリモル）
を添加した。混合物を室温で18時間撹拌した後、TLC（1
0:1:10 酢酸エチル：エタノール：ヘキサン）によれば
反応は終了していた。反応混合物を乾固させ、固体残存
物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル,250g,
1:1 酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、得られた固体
をヘキサンで摩砕して、白色固体として化合物XXVII a
（17.8g,収率73％）を得た。

化合物（XXVII b）の合成 化合物（XXVII a）（3.108g,6ミリモル）をアセトニ
トリル15mlに溶解し、この溶液にシリンジからヨウ化メ
チル（1.5ml,24ミリモル）を添加し、１時間室温で撹拌
した。次に内容物を乾固させた。残存物をジメチルホル
ムアミド30mlに溶解し、アイスバス中０℃に冷却したこ
の溶液に、水素化ナトリウム（油中60％,720mg,18ミリ
モル）をゆっくり添加した（発泡）。内容物を30分間室
温で撹拌した。混合物をアイスバス中で０℃に冷却し、
ベンジルブロミド（2.052g,12ミリモル）をシリンジか
ら添加し、18時間室温で撹拌した。TLC（2:3 酢酸エチ
ル：ヘキサン,Rf＝0.25）によれば、反応は終了してい
た。反応混合物を水（300ml）で希釈しジエチルエーテ
ル（３×50ml）で抽出することにより後処理した。有機
層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾液を乾固させた。
残存物をシリカゲル（200g,2:3 酢酸エチル：ヘキサ
ン）上で精製し、無色の油状物として化合物XXVII b
（2.923g,収率78.2％）を得た。

化合物（XXVII c）および（XXVII d）の合成 化合物（XXVII b）（2.900g,4.65ミリモル）をピリジ
ン25mlに溶解し、この溶液に、塩酸ベンジルヒドロキシ
ルアミン（742mg,4.65ミリモル）を添加した。内容物を
18時間オイルバス中125℃で還流した（注意：メチルメ
ルカプタンが副生成物となるため、反応はCloroxスクラ
バーを用いて換気する必要がある）。TKCによれば反応
は終了していた。反応混合物をジクロロメタン150mlで
希釈した。有機層を1N塩酸（２×300ml）次いで飽和重
炭酸ナトリウム溶液（100ml）で洗浄した。分離させ、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾液を乾固させた。残存
物をシリカゲル（130g,1:3 酢酸エチル：ヘキサン使
用）上で精製し、無色の油状物として化合物（XXVII
c）（584mg,収率18.0％）を得た。12酢酸エチル：ヘキ
サンを用いて副生成物のチオ尿素（XXVII d）2.113gを
得た。

オキシム（XXVII e）の合成 化合物（XXVII c）（584mg,0.84ミリモル）をジメチ
ルホルムアミド5mlに溶解し、０℃のアイスバスで冷却
したこの溶液に、ゆっくり水素化ナトリウム（油中60
％,80mg,2ミリモル）を添加した（発泡）。内容物を30
分間室温で撹拌した。混合物を０℃のアイスバスで冷却
し、ベンジルブロミド（0.24ml,2ミリモル）をシリンジ
から添加し、18時間室温で撹拌した。TLC（1:3 酢酸エ
チル：ヘキサン Rf＝0.26）によれば、反応は終了して
いた。水（50ml）で希釈し、ジエチルエーテル（２×25
ml）で抽出することにより、反応を後処理した。有機層
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾液を乾固させた。残
存物をシリカゲル（33g,1:3 酢酸エチル：ヘキサン）
上で精製し、無色の油状物（491mg,収率74.2％）を得
た。

実施例18A 化合物（XXVII d）（450mg,0.57ミリモル）を25ml容
のR.B.フラスコに入れ、アイスバスで０℃で冷却した。
このフラスコに、ジオキサン中4Mの塩酸（5ml,20ミリモ
ル）を添加し、混合物を18時間室温で撹拌した。TLC
（2:3 酢酸エチル：ヘキサン Rf＝0.29）によれば反
応は終了していた。飽和重炭酸ナトリウム溶液（50ml）
中でクエンチングし、ジクロロメタン（２×50ml）で抽
出することにより混合物を後処理した。有機抽出液を硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾液を乾固させた。残存物
をシリカゲル（33g,2:3 酢酸エチル：ヘキサン）上で
精製し、ワックス状固体として実施例18A（246mg,収率7
0.5％）を得た。

実施例17A 実施例18A（160mg,0.26ミリモル）をエタノール5ml中
に溶解した。この混合物に、10％ PdOH/C（50mg）を添
加し、懸濁液を水素下（1atm）18時間撹拌した。TLC（1
0:1:10 酢酸エチル：エタノール：ヘキサン,Rf＝0.3）
によれば反応は終了していた。懸濁液をセライトパッド
で濾過し、濾液を乾固させた。残存物をシリカゲル（33
g,10:1:10 酢酸エチル：エタノール：ヘキサン）上で
精製し、白色固体として実施例17A（97mg,収率69.5％）
を得た。

実施例19A 化合物（XXVII d）（500mg,0.82ミリモル）を25ml容
のR.B.フラスコに入れ、アイスバスで０℃で冷却した。
このフラスコに、ジオキサン中4Mの塩酸（7.5ml,30ミリ
モル）を添加し、混合物を18時間室温で撹拌した。TLC
（1:2 酢酸エチル：ヘキサン Rf＝0.29）によれば反
応は終了していた。飽和重炭酸ナトリウム溶液（50ml）
中でクエンチングし、ジクロロメタン（２×50ml）で抽
出することにより混合物を後処理した。有機抽出液を硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾液を乾固させた。残存物
をシリカゲル（33g,1:2 酢酸エチル：ヘキサン）上で
精製し、白色固体として実施例19A（181mg,収率51.1
％）を得た。

以下に示す実施例の構造は表2iに示す。

ジオールのアセチル化：化合物（XXVIII a） 実施例IX（3.517g,7.58ミリモル）をピリジン25mlに
溶解し、アイスバスで０℃に冷却したこの溶液に、４−
ジメチルアミノピリジン350mlおよび無水酢酸（17.16m
l,75.85ミリモル）を添加した。内容物を18時間室温で
撹拌した。TLC（1:4 酢酸エチル：ヘキサン,Rf＝0.3）
によれば反応は終了していた。反応混合物をジクロロメ
タン250mlで希釈した。有機層を1N塩酸（２×300ml）、
次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（100ml）で洗浄し
た。分離させ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾液を乾
固させた。残存物をシリカゲル（200g,1:5 酢酸エチ
ル：ヘキサン）上で精製し、白色固体として化合物XXVI
II a（2.632g,67.0％）を得た。

ベンジル基の硝酸化：化合物（XXVIII b）および（XXVI
II c） 化合物（XXVIII a）（518mg,1ミリモル）をアセトニ
トリル4mlに溶解し、ドライアイス−アセトンバスで−4
0℃に冷却したこの溶液に、スルホネート中0.5Mのニト
ロニウムテトラフルオロボレート（4.4ml,2.2ミリモ
ル）を添加した。内容物を18時間冷凍庫中−40℃で保存
した。TLCによれば反応は終了していた。反応混合物を
エーテル100mlで希釈し、水（２×50ml）で洗浄した。
有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾液を乾固させ
た。残存物をシリカゲル（75g,XXVIII bでは1:3 酢酸
エチル：ヘキサン。XXVIII cでは1:2 酢酸エチル：ヘ
キサン）上で精製し、白色固体として化合物XXVIII b
（106mg,収率17.4％）および白色固体として化合物XXVI
II c（159mg,収率26.2％）を得た。

実施例20A 化合物XXVIII b（106mg,0.174ミリモル）をメタノー
ル5mlに溶解し、この溶液に、メタノール中0.5Mのナト
リウムメトキシド0.5mlをシリンジから添加した。内容
物を30分間室温で撹拌した。TLCによれば反応は終了し
ていた。AG50W−X8酸樹脂500mgを添加し、懸濁液を５分
間室温で撹拌することにより混合物をクエンチングし
た。濾液を乾固させ、残存物をシリカゲル（33g,1:2
酢酸エチル：ヘキサン）上で精製し、白色固体として実
施例20A（43mg,収率47.1％）を得た。

実施例20B メタノール5ml中に化合物XXVIII c（159mg,0.261ミリ
モル）を溶解し、この溶液に、メタノール中0.5Mのナト
リウムメトキシド0.5mlをシリンジから添加した。内容
物を30分間室温で撹拌した。15分後に白色沈殿の形成が
始まった。TLCによれば反応は終了していた。AG50W−X8
酸樹脂500mgを添加し、懸濁液を５分間室温で撹拌する
ことにより混合物をクエンチングした。ジクロロメタン
10mlを添加して固体を可溶化した。濾液を乾固させ、残
存物から白色固体として実施例20B（111mg,収率81.1
％）を得た。

実施例20E 実施例20A（100mg,0.191ミリモル）をエタノール5ml
に溶解した。この混合物に、５％ Pd/C 50mgを添加し、
懸濁液を水素化（1atm）18時間撹拌した。TLCによれば
反応は終了していた。懸濁液をセライトパッドで濾過
し、濾液を乾固させた。残存物から白色固体として実施
例20E（47mg,収率53.0％）を得た。

実施例20F 実施例20B（100mg,0.191ミリモル）をエタノール5ml
に溶解した。この混合物に、５％ Pd/C 50mgを添加し、
懸濁液を水素下（1atm）18時間撹拌した。反応が進行す
るに従い、出発物質は溶液に移行した。TLCによれば反
応は終了していた。懸濁液をセライトパッドで濾過し、
濾液を乾固させた。残存物から白色固体として実施例20
F（49mg,収率55.2％）を得た。

実施例20G A.4−フルオロベンジル環状尿素（XXXI）の合成 ４−フルオロベンジル環状尿素の合成を反応スキーム
に示す。M.J.Burk（J.Am.Chem.Soc.1991,113,8518）の
方法を用いて得られたＮ−アセチル−Ｄ−４−フルオロ
フェニルアラニンメチルエステル（23.9g,0.1モル）を
酢酸40mlに溶解し、濃塩酸100mlおよび水40mlで処理
し、５時間還流下に加熱した。溶液に室温に冷却し、ア
イスバスで冷却しながら50％水酸化ナトリウムで塩基性
（pH＝10）とした。ベンジルクロロホルメート（25ml,2
9g,0.17モル）および水酸化ナトリウムを４回に分けて
添加し、水酸化ナトリウムの添加により溶液をアルカリ
性に維持した。次に混合物を30分間撹拌した。アルカリ
性の溶液をエーテル（２×500ml）で抽出し、溶液を濃
塩酸でpH1まで酸性化した。沈殿を塩化メチレンに抽出
し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶液を濾過し、濃
縮して白色固体としてＮ−Cbz−Ｄ−４−フルオロフェ
ニルアラニン20gを得たが、これは更に精製することな
く使用した。

DMF中のN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（8.
0g,0.082モル）の溶液を穏やかに加温しながら調製し
た。溶液を僅かに冷却させ、Ｎ−メチルモルホリン（8.
2g,0.082モル）で処理し、THFで希釈して得られた濃厚
な懸濁液の移行を容易にした。

THF中のＮ−Cbz−Ｄ−４−フルオロフェニルアラニン
（20g,0.063モル）の溶液をＮ−メチルモルホリン（9.0
g,0.09モル）で処理し、アイスバス中で０℃に冷却し
た。撹拌した溶液に、10分間かけて少量ずつイソブチル
クロロホルメート（8.6g,0.063モル）を添加した。次
に、上記調製したDMF中のN,O−ジメチルヒドロキシルア
ミンの溶液を添加し、反応混合物を20分間撹拌した。溶
媒の大部分のロータリーエバポレーターで除去し、残存
物を水と塩化メチレンとの間に分配した。有機層を順
次、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム、水、塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥した。次に溶液を濾過し、濃
縮して、残存物をシリカゲル（50％酢酸エチル／ヘキサ
ン）上のクロマトグラフィーに付し、アミド16gを得
た。

J.A.FehrentzおよびB.Castro（Synthesis,1983,676）
に記載の方法を用いて、Ｎ−Cbz−Ｄ−４−フルオロフ
ェニルアラニンN,O−ジメチルヒドロキシルアミド11g
（0.031モル）を濃厚な油状物として得られたＮ−Cbz−
Ｄ−４−フルオロフェニルアラニナール9.0gに変換し、
これは更に精製することなく用いた。

操作１を用いてＮ−Cbz−Ｄ−４−フルオロフェニル
ラニナール（9.0g,0.031モル）、白色固体として得られ
た（2R,3S,4S,5R）−2,5−ビス（Ｎ−Cbz−アミノ）−
3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジ（４−フルオロフェニル）
ヘキサン（4g）に変換した。MS:（CI,NH₃）（Ｍ＋Ｈ）
^＋＝605 （2R,3S,4S,5R）−2,5−ビス（Ｎ−Cbz−アミノ）−
3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジ（４−フルオロフェニル）
ヘキサン（4.0g,0.0066モル）を、操作４に記載の通
り、白色固体として得られた４−フルオロベンジル環状
尿素（XXXI）1.3gに変換した。MS:（CI,NH₃）（Ｍ＋
Ｈ）^＋＝539.3 B.4−フルオロベンジル環状尿素（XXXI）（270mg,0.5ミ
リモル）を一般的操作５に従って３−ベンズオキシベン
ジルクロリド（350mg,1.5ミリモル）でアルキル化し
た。得られた中間体をTHFに溶解し、12時間水素添加（2
00mg,10％ Pd/C,55psi）してベンジル保護基を除去し
た。次にMEM基を一般的操作５に従って除去し、HPLC
（シリカゲル,10％メタノール／クロロホルム）上のク
ロマトグラフィーの後、白色泡状物として実施例20G（1
40mg）を得た。MS:（CI,NH₃）（Ｍ＋Ｈ）^＋＝575.2（10
0％） 以下に示す実施例の構造は表2jに示す。

実施例21A A.アジリジン尿素（XXXII a）の合成 ピリジン中の実施例1A（5.3g,0.016モル）の溶液を無
水酢酸（3.3g,0.033モル）で処理し、３時間室温で撹拌
した。メタノール10mlを添加し、混合物を蒸発乾固させ
た。残存物を塩化メチレン中に抽出し、順次、水、1N塩
酸、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶
液を濾過し、濃縮して残存物をシリカゲル（５％メタノ
ール／クロロホルム）上のクロマトグラフィーに付し、
白色固体として相当するモノアセテート生成物2.0gを得
た。得られた固体を塩化メチレンに溶解し、窒素下アイ
スバス内で冷却した。これにDAST（0.875g,0.005モル）
をシリカゲルから添加し、溶液を10分間撹拌した。混合
物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチングし、有機層を
水および塩水で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、濃縮して、アセテートアジリジン（XX
XII a）1.9gを得たが、これは更に精製することなく使
用した。

B.アセテートアジリジン（XXXII a）（100mg,0.29ミリ
モル）をメタノール（2ml）中に溶解し、1N水酸化ナト
リウム（0.5ml）で処理し、30分間室温で撹拌した混合
物を水（20ml）で希釈し、塩化メチレン中に抽出した。
抽出液を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体として実施例21A
（30mg）を得た。MS:（CI,NH₃）（Ｍ＋Ｈ）^＋＝309.0 実施例21Bおよび21C アセテートアジリジン（XXXII a）（200mg,0.57ミリ
モル）を操作５に従ってベンジルブロミド（120mg,0.69
ミリモル）でアルキル化し、生成物の混合物を得た。こ
れをシリカゲル（50％酢酸エチル／ヘキサン）上のHPLC
クロマトグラフィーに付し、白色固体として先ず実施例
21B（50mg）を得た。MS:（CI,NH₃）（Ｍ＋Ｈ）^＋＝309.
0。次いで無色の油状物として実施例21C（30mg）を得
た。MS:（CI,NH₃）（Ｍ＋Ｈ）^＋＝489.2 以下に示す実施例の構造は表2kに示す。

環状尿素（XXXIII a）の調製 A.4−アミノ−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−1,5−ジフェニル−３−（２−メトキシエトキシメチ
ル）ペンタンの調製 ４−アジド−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−1,
5−ジフェニル−３−ヒドロキシペンタン（EP 0402646A
1）（595mg,1.50ミリモル）、ジオキサン（10ml）、MEM
クロリド（0.2ml,1.75ミリモル）およびジイソプロピル
エチルアミン（0.32ml,1.83ミリモル）の混合物を16時
間80℃で加熱した。溶液を蒸発し、残存物を、85:15
ヘキサン：酢酸エチルを用いたシリカゲル上のフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製し、油状物0.64g（88％）
を得た。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）^＋＝485.2。これ
を、酢酸エチル60ml＋酢酸0.6ml中、10％ Pd/C 100mgを
用いて水素で還元して、収率49％で標題化合物を得た。

B.2,4−ジアミノ−1,5−ジフェニル−３−ヒドロキシペ
ンタンの調製 パートＡの生成物（218mg）を氷冷1:1 トルフルオロ
酢酸−ジクロロメタン2mlに溶解した。１時間後、溶液
を重炭酸ナトリウムと酢酸エチルの混合物中に注ぎ込ん
だ。酢酸エチル抽出物から所望のジアミノ化合物163mg
が得られた。

C.ジアミンの環化 パートＢの生成物（146mg）、カルボニルジイミダゾ
ール75mgおよびジイソプロピルエチルアミン0.15mlを無
水THF2.5mlに溶解し、16時間室温で撹拌した。溶媒を蒸
発させた。残存物を、90:10 ジクロロメタン−メタノ
ールを用いたシリカゲル上の調製用TLCにより精製し、
環状尿素108mg（69％）を得た。質量スペクトル（Ｍ＋
Ｈ）^＋＝385.1 環状尿素（XXXIII a）のＮ−アルキル化 D.パートＣの生成物（93mg）を無水DMF2.5mlに溶解し、
鉱物油中60％水素化ナトリウム100mgを添加した。混合
物を１時間撹拌した。ｍ−ベンジルオキシベンジルクロ
リド（350mg）を添加し、混合物を室温で16時間撹拌し
た。水および酢酸エチルを添加した。酢酸エチル抽出液
を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残存物を、60:40
ヘキサン−酢酸エチルを用いたシリカゲル上の調製用TL
Cで精製し、所望のビスアルキル化生成物105mg（54％）
を得た。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）^＋＝777.5 保護基の除去（実施例22A） パートＤの生成物（103mg）を16時間4N塩酸／ジオキ
サン中に溶解した。溶液を蒸発させて、60:40 ヘキサ
ン−酢酸エチルを用いたシリカゲル上の調製用TLCで精
製した。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）^＋＝689.4。精製し
た物質をエタノール3ml、酢酸0.2mlおよび10％ Pd/C 35
mgの存在下16時間水素添加し、実施例22Aを得た。質量
スペクトル（Ｍ＋Ｈ）^＋＝509.25;理論値:509.24

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ９５３，２７２ (32)優先日 平成４年９月30日(1992．9．30) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (72)発明者 ホツジ，カール・ニコラス アメリカ合衆国デラウエア州 19803. ウイルミントン．リーテラス407 (72)発明者 ジヤダブ，プラバーカル・コンダジ アメリカ合衆国デラウエア州 19808. ウイルミントン．モーガンレイン11 (72)発明者 デルツカ，ジヨージ・ビンセント アメリカ合衆国デラウエア州 19810. ウイルミントン．マークリンドライブ 2703 (56)参考文献 特表 昭57−500023（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (16)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ）： で表される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 上記式中、 R⁴およびR⁷は 水素； ０〜３個のR¹¹で置換されているC₁〜C₈アルキル； ０〜３個のR¹¹で置換されているC₂〜C₈アルケニル； ０〜３個のR¹¹で置換されているC₂〜C₈アルキニル； ０〜３個のR¹¹で置換されているC₃〜C₈シクロアルキ
   ル； ０〜３個のR¹¹で置換されているC₆〜C₁₀ビシクロアルキ
   ル； ０〜３個のR¹²で置換されているアリール； ０〜３個のR¹²で置換されているC₆〜C₁₄炭素環式残基； ０〜２個のR¹²で置換されていて、少なくとも１個の窒
   素、酸素または硫黄原子を包含する５〜10個の原子から
   なる複素環式環系； から独立して選択され、 R^4AおよびR^7Aは 水素； ハロゲンまたはC₁〜C₂アルコキシで置換されているC₁〜
   C₄アルキル； ハロゲンまたはC₁〜C₂アルコキシで置換されているベン
   ジル； から独立して選択され、 R⁴およびR^4Aはあるいはまた結合して、０〜２個のR¹²で
   置換されている５〜７員の炭素環式環を形成することも
   でき； R⁷およびR^7Aはあるいはまた結合して、０〜２個のR¹²で
   置換されている５〜７員の炭素環式環を形成することも
   でき； ｎは１であり； R⁵はフルオロ、ジフルオロ、＝Ｏ、C₁〜C₃アルキルまた
   は−OR²⁰から選択され； R⁶は水素、＝Ｏ、フルオロ、ジフルオロ、C₁〜C₃アルキ
   ルまたは−OR²¹から選択され； R⁵およびR⁶はあるいはまた結合して、エポキシド環； −OCH₂SCH₂O;−OS（＝Ｏ）Ｏ−；−OC（＝Ｏ）Ｏ−；−
   OCH₂O−；−OC（＝Ｓ）Ｏ−；−OC（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）
   Ｏ−；−OC（CH₃）₂O−；−OC（OCH₃）（CH₂CH₂CH₃）Ｏ
   −を形成することができるか、または哺乳動物被験者に
   投与する場合、代謝的に分裂してR⁵およびR⁶がOHである
   もとのジオールに変化しうるいずれかの水酸基形成基で
   あることができ； R²⁰およびR²¹は 水素； ０〜３個のR¹¹で置換されているC₁〜C₆アルキル； ０〜３個のR¹¹で置換されているC₃〜C₆アルコキシルア
   ルキル； ０〜３個のR¹¹で置換されているC₁〜C₆アルキルカルボ
   ニル； ０〜３個のR¹¹で置換されているC₁〜C₆アルコキシカル
   ボニル； ０〜３個のR¹²で置換されているベンゾイル； ０〜３個のR¹²で置換されているフェノキシカルボニ
   ル； ０〜３個のR¹²で置換されているフェニルアミノカルボ
   ニル； または哺乳動物被験者に投与する場合、代謝的に分裂し
   てR⁵およびR⁶がOHであるもとのジオールに変化しうるい
   ずれかの水酸基形成基； から独立して選択され、 R¹¹は１個以上の下記の基： ケト、ハロゲン、シアノ、−CH₂NR¹³R¹⁴、−NR¹³R¹⁴、
   −CO₂R¹³、−OC（＝Ｏ）R¹³、−OR¹³、C₂〜C₆アルコキ
   シアルキル、−Ｓ（Ｏ）_mR¹³、−NHC（＝NH）NHR¹³、−
   Ｃ（＝NH）NHR¹³、−Ｃ（＝Ｏ）NR¹³R¹⁴、−NR¹⁴C（＝
   Ｏ）R¹³、＝NOR¹⁴、−NR¹⁴C（＝Ｏ）OR¹⁴、−OC（＝
   Ｏ）NR¹³R¹⁴、−NR¹³C（＝Ｏ）NR¹³R¹⁴、−NR¹⁴SO₂NR¹³
   R¹⁴、−NR¹⁴SO₂R¹³、−SO₂NR¹³R¹⁴、C₁〜C₄アルキル、C
   ₂〜C₄アルケニル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シク
   ロアルキルメチル； アミド結合を介して一緒に結合されそしてアミンまたは
   カルボキシレート末端を介してR⁴またはR⁷に結合された
   １〜３個のアミノ酸； ０〜３個のR¹²で置換されているC₅〜C₁₄炭素環式残基； ０〜３個のR¹²で置換されているアリール；または ０〜２個のR¹²で置換されていて、少なくとも１個の窒
   素、酸素または硫黄原子を有する５〜10個の原子からな
   る複素環式環系； から選択され； R¹²は炭素上の置換基の場合には、１個以上の下記の
   基： フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジ
   ルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C₁
   〜C₄アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロア
   ルキルメチル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、C₁〜C₄アル
   コキシ、−CO₂H、ヒドロキサム酸、ヒドラジド、オキシ
   ム、ボロン酸、スルホンアミド、ホルミル、C₃〜C₆シク
   ロアルコキシ、−OR¹³、−NR¹³R¹⁴で置換されたC₁〜C₄
   アルキル、−NR¹³R¹⁴、C₂〜C₆アルコキシアルキル、C₁
   〜C₄ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレン
   ジオキシ、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄ハロアルコキ
   シ、C₁〜C₄アルコキシカルボニル、C₁〜C₄アルキルカル
   ボニルオキシ、C₁〜C₄アルキルカルボニル、C₁〜C₄アル
   キルカルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）_mR¹³、−SO₂NR
   ¹³R¹⁴、−NHSO₂R¹⁴、−OCH₂CO₂H、２−（１−モルホリ
   ノ）エトキシ；もしくは酸素、窒素または硫黄から選択
   される１〜４個のヘテロ原子を含有する５−または６−
   員複素環式環； から選択されるか、または R¹²は環上の隣接炭素に結合して５−または６−員の縮
   合環を形成する３−または４−炭素鎖であって、その際
   該５−または６−員環は脂肪族炭素上においてハロゲ
   ン、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ヒドロキシま
   たは−NR¹³R¹⁴で場合により置換されていてもよく；ま
   たはR¹²が飽和炭素原子に結合している場合にはそれは
   カルボニルまたはチオカルボニルであることができ；ま
   たは R¹²は窒素上の置換基の場合には、１個以上の下記の
   基： フェニル、ベンジル、フェネチル、ヒドロキシ、C₁〜C₄
   ヒドロキシアルキル、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄アルキ
   ル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチ
   ル、−CH₂NR¹³R¹⁴、−NR¹³R¹⁴、C₂〜C₆アルコキシアル
   キル、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄アルコキシカルボニ
   ル、−CO₂H、C₁〜C₄アルキルカルボニルオキシ、C₁〜C₄
   アルキルカルボニル； から選択され、 R¹³はＨ、フェニル、ベンジル、C₁〜C₆アルキルまたはC
   ₃〜C₆アルコキシアルキルであり、 R¹⁴はOH、Ｈ、C₁〜C₄アルキルまたはベンジルであり、 R¹³およびR¹⁴はあるいはまた一緒になって−（C
   H₂）_４、−（CH₂）_５−、−CH₂CH₂N（R¹⁵）CH₂CH₂−ま
   たは−CH₂CH₂OCH₂CH₂−を形成することができ、 R¹⁵はＨまたはCH₃であり、 ｍは０、１または２であり、 Ｗは−Ｎ（R²²）Ｃ（＝Ｚ）Ｎ（R²³）−； から選択され、ここで ＺはＯ、ＳまたはNR²⁴であり、 R²²およびR²³は 水素； ０〜３個のR³¹で置換されているC₁〜C₈アルキル； ０〜３個のR³¹で置換されているC₂〜C₈アルケニル； ０〜３個のR³¹で置換されているC₂〜C₈アルキニル； ０〜３個のR³¹で置換されているC₃〜C₈シクロアルキ
   ル； ０〜３個のR³¹で置換されているC₆〜C₁₀ビシクロアルキ
   ル； ０〜３個のR³²で置換されているアリール； ０〜３個のR³²で置換されているC₆〜C₁₄炭素環式残基； ０〜２個のR³²で置換されていて、少なくとも１個の窒
   素、酸素または硫黄原子を包含する５〜10個の原子から
   なる複素環式環系； から独立して選択され、 R²⁴はヒドロキシ；アミノ;C₁〜C₄アルキル;C₁〜C₄アル
   コキシ;C₁〜C₄アミノアルキル；シアノ；ニトロ；ベン
   ジルオキシから選択され、 あるいはまた、R²²はR⁴またはR^4Aと一緒になって０〜２
   個のR¹²で置換されている５−または６−員の縮合複素
   環式環または炭素環式環を形成することができ；そして あるいはまた、R²³はR⁷またはR^7Aと一緒になって０〜２
   個のR¹²で置換されている５−または６−員の縮合複素
   環式環または炭素環式環を形成することができ；そして R³¹は１個以上の下記の基： ケト、ハロゲン、シアノ、−CH₂NR¹³R¹⁴、−NR¹³R¹⁴、
   −CO₂R¹³、−OC（＝Ｏ）R¹³、−OR¹³、C₂〜C₆アルコキ
   シアルキル、−Ｓ（Ｏ）_mR¹³、−NHC（＝NH）NHR¹³、−
   Ｃ（＝NH）NHR¹³、−Ｃ（＝Ｏ）NR¹³R¹⁴、−NR¹⁴C（＝
   Ｏ）R¹³、＝NOR¹⁴、−NR¹⁴C（＝Ｏ）OR¹⁴、−OC（＝
   Ｏ）NR¹³R¹⁴、−NR¹³C（＝Ｏ）NR¹³R¹⁴、−NR¹⁴SO₂NR¹³
   R¹⁴、−NR¹⁴SO₂R¹³、−SO₂NR¹³R¹⁴、C₁〜C₄アルキル、C
   ₂〜C₄アルケニル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シク
   ロアルキルメチル； アミド結合を介して一緒に結合されそしてアミンまたは
   カルボキシレート末端を介してR⁴またはR⁷に結合された
   １〜３個のアミノ酸； ０〜３個のR³²で置換されているC₅〜C₁₄炭素環式残基； ０〜３個のR³²で置換されているアリール；または ０〜２個のR³²で置換されていて、少なくとも１個の窒
   素、酸素または硫黄原子を有する５〜10個の原子からな
   る複素環式環系； から選択され； R³²は炭素上の置換基の場合には、１個以上の下記の
   基： フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジ
   ルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C₁
   〜C₄アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロア
   ルキルメチル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、C₁〜C₄アル
   コキシ、−CO₂H、ヒドロキサム酸、ヒドラジド、オキシ
   ム、ボロン酸、スルホンアミド、ホルミル、C₃〜C₆シク
   ロアルコキシ、−OR¹³、−NR¹³R¹⁴で置換されたC₁〜C₄
   アルキル、−NR¹³R¹⁴、C₂〜C₆アルコキシアルキル、C₁
   〜C₄ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレン
   ジオキシ、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄ハロアルコキ
   シ、C₁〜C₄アルコキシカルボニル、C₁〜C₄アルキルカル
   ボニルオキシ、C₁〜C₄アルキルカルボニル、C₁〜C₄アル
   キルカルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）_mR¹²、−SO₂NR
   ¹³R¹⁴、−NHSO₂R¹⁴、−OCH₂CO₂H、２−（１−モルホリ
   ノ）エトキシ；−Ｃ（R¹⁴）＝Ｎ（OR¹⁴）；もしくは酸
   素、窒素または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原
   子を含有する５−または６−員複素環式環； から選択されるか、または R³²は環上の隣接炭素に結合して５−または６−員の縮
   合環を形成する３−または４−炭素鎖であって、その際
   該５−または６−員環は脂肪族炭素上においてハロゲ
   ン、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ヒドロキシま
   たは−NR¹³R¹⁴で場合により置換されていてもよく；ま
   たはR³²が飽和炭素原子に結合している場合にはそれは
   カルボニルまたはチオカルボニルであることができ；ま
   たは R³²は窒素上の置換基の場合には、１個以上の下記の
   基： フェニル、ベンジル、フェネチル、ヒドロキシ、C₁〜C₄
   ヒドロキシアルキル、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄アルキ
   ル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチ
   ル、−CH₂NR¹³R¹⁴、−NR¹³R¹⁴、C₂〜C₆アルコキシアル
   キル、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄アルコキシカルボニ
   ル、−CO₂H、C₁〜C₄アルキルカルボニルオキシ、C₁〜C₄
   アルキルカルボニル；−Ｃ（R¹⁴）＝Ｎ（OR¹⁴）； から選択され、 但し： R⁴、R^4A、R⁷およびR^7Aは全てが水素であることはなく;R
   ⁴およびR^4Aが両方とも水素である場合にはR²²およびR²³
   のうちの少なくとも１つは水素ではない。
2. 【請求項２】式（Ｉ）： で表される請求項１記載の化合物またはその医薬的に許
   容しうる塩。 上記式中、 R⁴およびR⁷は 水素； ０〜３個のR¹¹で置換されているC₁〜C₄アルキル； ０〜３個のR¹¹で置換されているC₃〜C₄アルケニル； ０〜３個のR¹¹で置換されているC₃〜C₄アルキニル； から独立して選択され、 R^4AおよびR^7Aは水素であり、 ｎは１であり、 R⁵はフルオロ、ジフルオロ、＝Ｏまたは−OR²⁰から選択
   され、 R⁶は水素、＝Ｏ、フルオロ、ジフルオロまたは−OR²¹か
   ら選択され、 R⁵およびR⁶はあるいはまた結合して、エポキシド環； −OCH₂SCH₂O;−OS（＝Ｏ）Ｏ−；−OC（＝Ｏ）Ｏ−；−
   OCH₂O−；−OC（＝Ｓ）Ｏ−；−OC（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）
   Ｏ−；−OC（CH₃）₂O−；−OC（OCH₃）（CH₂CH₂CH₃）Ｏ
   −を形成することができるか、または哺乳動物被験者に
   投与する場合、代謝的に分裂してR⁵およびR⁶がOHである
   もとのジオールに変化しうるいずれかの水酸基形成基で
   あることができ； R²⁰およびR²¹は 水素； C₁〜C₆アルキルカルボニル； C₁〜C₆アルコキシカルボニル； ベンゾイル；または 哺乳動物被験者に投与する場合、代謝的に分裂してR⁵お
   よびR⁶がOHであるもとのジオールに変化しうるいずれか
   の水酸基形成基； から独立して選択され、 R¹¹は１個以上の下記の基： ケト、ハロゲン、シアノ、−CH₂NR¹³R¹⁴、−NR¹³R¹⁴、
   −CO₂R¹³、−OC（＝Ｏ）R¹³、−OR¹³、C₂〜C₄アルコキ
   シアルキル、−Ｓ（Ｏ）_mR¹³、C₁〜C₄アルキル、C₂〜C₄
   アルケニル、C₃〜C₆シクロアルキル； ０〜３個のR¹²で置換されているC₅〜C₁₄炭素環式残基； ０〜３個のR¹²で置換されているアリール；または ０〜２個のR¹²で置換されていて、少なくとも１個の窒
   素、酸素または硫黄原子を有する５〜10個の原子からな
   る複素環式環系； から選択され； R¹²は炭素上の置換基の場合には、１個以上の下記の
   基： フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジ
   ルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C₁
   〜C₄アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロア
   ルキルメチル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、C₁〜C₄アル
   コキシ、−CO₂H、ヒドロキサム酸、ヒドラジド、オキシ
   ム、ボロン酸、スルホンアミド、ホルミル、C₃〜C₆シク
   ロアルコキシ、−OR¹³、−NR¹³R¹⁴で置換されたC₁〜C₄
   アルキル、−NR¹³R¹⁴、C₂〜C₆アルコキシアルキル、C₁
   〜C₄ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレン
   ジオキシ、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄ハロアルコキ
   シ、C₁〜C₄アルコキシカルボニル、C₁〜C₄アルキルカル
   ボニルオキシ、C₁〜C₄アルキルカルボニル、C₁〜C₄アル
   キルカルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）_mR¹³、−SO₂NR
   ¹³R¹⁴、−NHSO₂R¹⁴、もしくは酸素、窒素または硫黄か
   ら選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５−また
   は６−員複素環式環； から選択されるか、または R¹²は環上の隣接炭素に結合して５−または６−員の縮
   合環を形成する３−または４−炭素鎖であって、その際
   該５−または６−員環は脂肪族炭素上においてハロゲ
   ン、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ヒドロキシま
   たは−NR¹³R¹⁴で場合により置換されていてもよく；ま
   たはR¹²が飽和炭素原子に結合している場合にはそれは
   カルボニルまたはチオカルボニルであることができ；ま
   たは R¹²は窒素上の置換基の場合には、１個以上の下記の
   基： フェニル、ベンジル、フェネチル、ヒドロキシ、C₁〜C₄
   ヒドロキシアルキル、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄アルキ
   ル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチ
   ル、−CH₂NR¹³R¹⁴、−NR¹³R¹⁴、C₂〜C₆アルコキシアル
   キル、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄アルコキシカルボニ
   ル、−CO₂H、C₁〜C₄アルキルカルボニルオキシ、C₁〜C₄
   アルキルカルボニル、−CO₂H; から選択され、 R¹³はＨ、C₁〜C₆アルキルまたはC₃〜C₆アルコキシアル
   キルであり、 R¹⁴はOH、Ｈ、C₁〜C₄アルキルまたはベンジルであり、 R¹³およびR¹⁴はあるいはまた一緒になって−（C
   H₂）_４、−（CH₂）_５−、−CH₂CH₂N（R¹⁵）CH₂CH₂−ま
   たは−CH₂CH₂OCH₂CH₂−を形成することができ、 R¹⁵はＨまたはCH₃であり、 ｍは０、１または２であり、 Ｗは−Ｎ（R²²）Ｃ（＝Ｚ）Ｎ（R²³）−； から選択され、ここで ＺはＯ、Ｓ、Ｎ−CN、Ｎ−OHまたはＮ−OCH₃であり、 R²²およびR²³は 水素； ０〜３個のR³¹で置換されているC₁〜C₈アルキル； ０〜３個のR³¹で置換されているC₃〜C₈アルケニル； ０〜３個のR³¹で置換されているC₃〜C₈アルキニル； ０〜３個のR³¹て置換されているC₃〜C₆シクロアルキ
   ル； から独立して選択され、 R³¹は１個以上の下記の基： ケト、ハロゲン、シアノ、−CH₂NR¹³R¹⁴、−NR¹³R¹⁴、
   −CO₂R¹³、−OC（＝Ｏ）R¹³、−OR¹³、C₂〜C₄アルコキ
   シアルキル、−Ｓ（Ｏ）_mR¹³、C₁〜C₄アルキル、C₂〜C₄
   アルケニル、C₃〜C₆シクロアルキル； ０〜３個のR¹²で置換されているC₅〜C₁₄炭素環式残基； ０〜３個のR³²で置換されているアリール；または ０〜２個のR³²で置換されていて、少なくとも１個の窒
   素、酸素または硫黄原子を有する５〜10個の原子からな
   る複素環式環系； から選択され； R³²は炭素上の置換基の場合には、１個以上の下記の
   基： フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジ
   ルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C₁
   〜C₄アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロア
   ルキルメチル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、C₁〜C₄アル
   コキシ、−CO₂H、ヒドロキサム酸、ヒドラジド、オキシ
   ム、ボロン酸、スルホンアミド、ホルミル、C₃〜C₆シク
   ロアルコキシ、−OR¹³、−NR¹³R¹⁴で置換されたC₁〜C₄
   アルキル、−NR¹³R¹⁴、C₂〜C₆アルコキシアルキル、C₁
   〜C₄ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレン
   ジオキシ、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄ハロアルコキ
   シ、C₁〜C₄アルコキシカルボニル、C₁〜C₄アルキルカル
   ボニルオキシ、C₁〜C₄アルキルカルボニル、C₁〜C₄アル
   キルカルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）_mR¹²、−SO₂NR
   ¹³R¹⁴、−NHSO₂R¹⁴、−Ｃ（R¹⁴）＝Ｎ（OR¹⁴）；もしく
   は酸素、窒素または硫黄から選択される１〜４個のヘテ
   ロ原子を含有する５−または６−員複素環式環； から選択されるか、または R³²は環上の隣接炭素に結合して５−または６−員の縮
   合環を形成する３−または４−炭素鎖であって、その際
   該５−または６−員環は脂肪族炭素上においてハロゲ
   ン、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ヒドロキシま
   たは−NR¹³R¹⁴で場合により置換されていてもよく；ま
   たはR³²が飽和炭素原子に結合している場合にはそれは
   カルボニルまたはチオカルボニルであることができ；ま
   たは R³²は窒素上の置換基の場合には、１個以上の下記の
   基： フェニル、ベンジル、フェネチル、ヒドロキシ、C₁〜C₄
   ヒドロキシアルキル、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄アルキ
   ル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチ
   ル、−CH₂NR¹³R¹⁴、−NR¹³R¹⁴、C₂〜C₆アルコキシアル
   キル、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄アルコキシカルボニ
   ル、C₁〜C₄アルコキシカルボニルオキシ、C₁〜C₄アルキ
   ルカルボニル、−CO₂H、−Ｃ（R¹⁴）＝Ｎ（OR¹⁴）； から選択され、 但し： R⁴、R^4A、R⁷およびR^7Aは全てが水素であることはなく;R
   ⁴およびR^4Aが両方とも水素である場合にはR²²およびR²³
   のうちの少なくとも１つは水素ではない。
3. 【請求項３】式（II）： で表される請求項１記載の化合物またはその医薬的に許
   容しうる塩。 上記式中、 R⁴およびR⁷は 水素； ０〜３個のR¹¹で置換されているC₁〜C₄アルキル； ０〜３個のR¹¹で置換されているC₃〜C₄アルケニル； から独立して選択され、 R⁵は−OR²⁰であり、 R⁶は水素、または−OR²¹であり、 R²⁰およびR²¹は独立して水素であるかまたは哺乳動物被
   験者に投与する場合、代謝的に分裂してR⁵およびR⁶がOH
   であるもとのジオールに変化しうるいずれかの水素基形
   成基であり、 R¹¹は１個以上の下記の基： ケト、ハロゲン、−CH₂NR¹³R¹⁴、−NR¹³R¹⁴、−OR¹³、C
   ₂〜C₄アルコキシアルキル、C₁〜C₄アルキル、C₂〜C₄ア
   ルケニル、C₃〜C₆シクロアルキル； ０〜３個のR¹²で置換されているアリール；または ０〜２個のR¹²で置換されていて、少なくとも１個の窒
   素、酸素または硫黄原子を有する５〜10個の原子からな
   る複素環式環系； から選択され； R¹²は炭素上の置換基の場合には、１個以上の下記の
   基： フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジ
   ルオキシ、ハロゲン、C₁〜C₄アルキル、C₇〜C₁₀アリー
   ルアルキル、C₁〜C₄アルコキシ、−CO₂H、ヒドロキサム
   酸、ヒドラジド、オキシム、ボロン酸、スルホンアミ
   ド、ホルミル、C₃〜C₆シクロアルコキシ、−OR¹³、−NR
   ¹³R¹⁴で置換されているC₁〜C₄アルキル、−NR¹³R¹⁴、メ
   チレンジオキシ、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄アルキル
   カルボニル、C₁〜C₄アルキルカルボニルアミノ、ヒドロ
   キシ、ヒドロキシメチル；または酸素、窒素または硫黄
   から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５−ま
   たは６−員複素環式環； から選択され、 R¹²は窒素上の置換基の場合には、ベンジルまたはメチ
   ルから選択され、 R¹³はＨ、C₁〜C₂アルキルまたはC₃〜C₆アルコキシアル
   キルであり、 R¹⁴はOH、ＨまたはC₁〜C₂アルキルであり、 R¹³およびR¹⁴はあるいはまた一緒になって−（C
   H₂）_４、−（CH₂）_５−、−CH₂CH₂N（R¹⁵）CH₂CH₂−ま
   たは−CH₂CH₂OCH₂CH₂−を形成することができ、 Ｗは−Ｎ（R²²）Ｃ（＝Ｚ）Ｎ（R²³）−； から選択され、ここで ＺはＯ、ＳまたはＮ−CNであり、 R²²およびR²³は 水素； ０〜３個のR³¹で置換されているC₁〜C₄アルキル； ０〜３個のR³¹で置換されているC₃〜C₄アルケニル； から独立して選択され、 R³¹は１個以上の下記の基： ケト、ハロゲン、−CH₂NR¹³R¹⁴、−NR¹³R¹⁴、−OR¹³、C
   ₂〜C₄アルコキシアルキル、C₁〜C₄アルキル、C₂〜C₄ア
   ルケニル、C₃〜C₆シクロアルキル； ０〜３個のR³²で置換されているアリール；または ０〜２個のR³²で置換されていて、少なくとも１個の窒
   素、酸素または硫黄原子を有する５〜10個の原子からな
   る複素環式環系； から選択され； R³²は炭素上の置換基の場合には、１個以上の下記の
   基： フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジ
   ルオキシ、ハロゲン、C₁〜C₄アルキル、C₇〜C₁₀アリー
   ルアルキル、C₁〜C₄アルコキシ、−CO₂H、ヒドロキサム
   酸、ヒドラジド、オキシム、ボロン酸、スルホンアミ
   ド、ホルミル、C₃〜C₆シクロアルコキシ、−OR¹³、−NR
   ¹³R¹⁴で置換されているC₁〜C₄アルキル、−NR¹³R¹⁴、メ
   チレンジオキシ、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄アルキル
   カルボニル、C₁〜C₄アルキルカルボニルアミノ、ヒドロ
   キシ、ヒドロキシメチル、−Ｃ（R¹⁴）＝Ｎ（OR¹⁴）；
   または 酸素、窒素または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ
   原子を含有する５−または６−員複素環式環； から選択され、 R³²は窒素上の置換基の場合には、ベンジルまたはメチ
   ルから選択され、 但し： R⁴およびR⁷は両方とも水素であることはなく;R⁴が水素
   の場合にはR²²およびR²³のうちの少なくとも１つは水素
   ではない。
4. 【請求項４】R⁴およびR⁷が水素;0〜１個のR¹¹で置換さ
   れているC₁〜C₃アルキル；から独立して選択され、 R⁵が−OR²⁰であり、 R⁶が水素または−OR²¹であり、 R²⁰およびR²¹が独立して水素であり、 R¹¹が１個以上の下記の基： ハロゲン、−OR¹³、C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₅シクロアル
   キル； ０〜２個のR¹²で置換されているアリール；または ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チ
   エニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラ
   ゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イ
   ソキノリニルから選択される複素環式環系； から選択され、 R¹²が炭素上の置換基の場合には、１個以上の下記の
   基： ベンジルオキシ、ハロゲン、メチル、C₁〜C₄アルコキ
   シ、CF₃、２−（１−モルホリノ）エトキシ、−CO₂H、
   ヒドロキサム酸、ヒドラジド、オキシム、シアノ、ボロ
   ン酸、スルホンアミド、ホルミル、C₃〜C₆シクロアルコ
   キシ、−NR¹³R¹⁴で置換されているC₁〜C₄アルキル、−N
   R¹³R¹⁴、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル； から選択され、または R¹²がは窒素上の置換基の場合には、メチルであり、 R¹³がＨまたはメチルであり、 R¹⁴がOH、Ｈまたはメチルであり、 R¹³およびR¹⁴があるいはまた一緒になって−（C
   H₂）_４、−（CH₂）_５−、−CH₂CH₂N（R¹⁵）CH₂CH₂−ま
   たは−CH₂CH₂OCH₂CH₂−を形成することができ、 Ｗが−Ｎ（R²²）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（R²³）−または−Ｎ（R
   ²²）Ｃ（＝Ｎ−CN）Ｎ（R²³）−であり、 R²²およびR²³が下記の基： 水素； ０〜１個のR³¹で置換されているC₁〜C₄アルキル； ０〜１個のR³¹で置換されているC₃〜C₄アルケニル； から独立して選択され、 R³¹が１個以上の下記の基： ハロゲン、−OR¹³、C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₅シクロアル
   キル； ０〜２個のR³²で置換されているアリール；または ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チ
   エニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラ
   ゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イ
   ソキノリニルから選択される複素環式環系； から選択され、 R³²が炭素上の置換基の場合には、１個以上の下記の
   基： ベンジルオキシ、ハロゲン、メチル、C₁〜C₄アルコキ
   シ、CF₃、２−（１−モルホリノ）エトキシ、−CO₂H、
   ヒドロキサム酸、ヒドラジド、オキシム、シアノ、ボロ
   ン酸、スルホンアミド、ホルミル、C₃〜C₆シクロアルコ
   キシ、−NR¹³R¹⁴で置換されているC₁〜C₄アルキル、−N
   R¹³R¹⁴、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、−Ｃ（R¹⁴）
   ＝Ｎ（OR¹⁴）； から選択され、または R³²が窒素上の置換基の場合には、メチルであり、 但し、 R⁴が水素である場合にはR⁷は水素ではなく； R⁴が水素である場合にはR²²およびR²³のうちの少なくと
   も１つは水素ではない、 請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】R⁴およびR⁷がベンジルであり、 R⁵が−OHであり、 R⁶が水素または−OHであり、 R¹³がＨまたはメチルであり、 R¹⁴がＨまたはメチルであり、 Ｗが−Ｎ（R²²）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（R²³）−または−Ｎ（R
   ²²）Ｃ（＝Ｎ−CN）Ｎ（R²³）−であり、 R²²およびR²³が水素;0〜１個のR³¹で置換されているC₁
   〜C₄アルキル；から独立して選択され、 R³¹が１個以上の下記の基： C₃〜C₅シクロアルキル； ０〜２個のR³²で置換されているアリール；または ピリジル、チエニル、キノリニルまたはイソキノリニル
   から選択される複素環式環系； から選択され； R³²が炭素上の置換基の場合には、１個以上の下記の
   基： −CONH₂、−CO₂H、−CHO、−CH₂NHOH、−CH₂NR¹³R¹⁴、
   −NR¹³R¹⁴、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、−Ｃ
   （R¹⁴）＝Ｎ（OR¹⁴）； から選択され、または R³²が窒素上の置換基の場合にはメチルである、請求項
   ３記載の化合物。
6. 【請求項６】式 〔式中、ＺはＯ、ＳまたはＮ−CNであり、R²²およびR²³
   は水素、アリル、プロピル、シクロプロピルメチル、ｎ
   −ブチル、ｉ−ブチル、CH₂CH＝CH（CH₃）_２、ピリジル
   メチル、メタリル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ヘキ
   シル、ベンジル、ピリジルメチル、イソプレニル、プロ
   パルギル、ピコリニル、メトキシエチル、シクロヘキシ
   ルメチル、ジメチル−ブチル、エトキシエチル、メチル
   −オキサゾリニルメチル、ナフチルメチル、メチルオキ
   サゾリニルメチル、ビニルオキシエチル、ペンタフルオ
   ロベンジル、キノリニルメチル、カルボキシベンジル、
   クロロ−チエニル、ピコリニル、ベンジルオキシベンジ
   ル、フェニルベンジル、アダマンチルエチル、シクロプ
   ロピルメトキシベンジル、エトキシベンジル、ヒドロキ
   シベンジル、ヒドロキシメチルベンジル、アミノベンジ
   ル、ホルミルベンジル、シアノベンジル、シンナミル、
   アリルオキシベンジル、フルオロベンジル、シクロブチ
   ルメチル、ホルムアルドキシムベンジル、シクロペンチ
   ルメチル、ニトロベンジル、ニトリロベンジル、カルボ
   キサミドベンジル、カルボメトキシベンジル、テトラゾ
   リルベンジルおよびジメチルアリルからなる群より独立
   して選択される〕で表される請求項１記載の化合物。
7. 【請求項７】式（II a）： 〔式中、R²²およびR²³は水素、アリル、プロピル、シク
   ロプロピルメチル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、CH₂CH＝C
   H（CH₃）_２、ピリジルメチル、メタリル、ｎ−ペンチ
   ル、ｉ−ペンチル、ヘキシル、ベンジル、ピリジルメチ
   ル、イソプレニル、プロパルギル、ピコリニル、メトキ
   シエチル、シクロヘキシルメチル、ジメチル−ブチル、
   エトキシエチル、メチル−オキサゾリニルメチル、ナフ
   チルメチル、メチルオキサゾリニルメチル、ビニルオキ
   シエチル、ペンタフルオロベンジル、キノリニルメチ
   ル、カルボキシベンジル、クロロチエニル、ピコリニ
   ル、ベンジルオキシベンジル、フェニルベンジル、アダ
   マンチルエチル、シクロプロピルメトキシベンジル、エ
   トキシベンジル、ヒドロキシベンジル、ヒドロキシメチ
   ルベンジル、アミノベンジル、ホルミルベンジル、シア
   ノベンジル、シンナミル、アリルオキシベンジル、フル
   オロベンジル、シクロブチルメチル、ホルムアルドキシ
   ムベンジル、シクロペンチルメチル、ニトロベンジル、
   ニトリロベンジル、カルボキサミドベンジル、カルボメ
   トキシベンジル、テトラゾリルベンジル、ジメチルアリ
   ル、アミジノベンジルおよび（ボロン酸）ベンジルから
   なる群より独立して選択される〕で表される請求項１記
   載の化合物。
8. 【請求項８】式（II a）： で表される化合物であって、 R²²がアリルでありそしてR²³がアリルである式（II a）
   の化合物； R²²がプロピルでありそしてR²³がプロピルである式（II
   a）の化合物； R²²がシクロプロピルメチルでありそしてR²³がシクロプ
   ロピルメチルである式（II a）の化合物； R²²がｎ−ブチルでありそしてR²³がｎ−ブチルである式
   （II a）の化合物； R²²がCH₂CH＝CH（CH₃）_２でありそしてR²³がCH₂CH＝CH
   （CH₃）_２である式（II a）の化合物； R²²がｉ−ペンチルでありそしてR²³がｉ−ペンチルであ
   る式（II a）の化合物； R²²が４−ピリジルメチルでありそしてR²³が４−ピリジ
   ルメチルである式（II a）の化合物； R²²が２−メタリルでありそしてR²³が２−メタリルであ
   る式（II a）の化合物； R²²がｎ−ペンチルでありそしてR²³がｎ−ペンチルであ
   る式（II a）の化合物； R²²がｉ−ブチルでありそしてR²³がｉ−ブチルである式
   （II a）の化合物； R²²がベンジルでありそしてR²³がベンジルである式（II
   a）の化合物； R²²が３−ピリジルメチルでありそしてR²³が３−ピリジ
   ルメチルである式（II a）の化合物； R²²がアリルでありそしてR²³がイソプレニルである式
   （II a）の化合物； R²²が３−プロパルギルでありそしてR²³が３−プロパル
   ギルである式（II a）の化合物； R²²が２−ピコリニルでありそしてR²³が２−ピコリニル
   である式（II a）の化合物； R²²が２−メトキシエチルでありそしてR²³が２−メトキ
   シエチルである式（II a）の化合物； R²²がシクロヘキシルメチルでありそしてR²³がシクロヘ
   キシルメチルである式（II a）の化合物； R²²が3,3−ジメチル−１−ブチルでありそしてR²³が3,3
   −ジメチル−１−ブチルである式（II a）の化合物； R²²が２−エトキシエチルでありそしてR²³が２−エトキ
   シエチルである式（II a）の化合物； R²²が３−メチル−５−オキサゾリニルメチルでありそ
   してR²³が水素である式（II a）の化合物； R²²が１−ナフチルメチルでありそしてR²³が１−ナフチ
   ルメチルである式（II a）の化合物； R²²が３−メチルオキサゾリニルメチルでありそしてR²³
   が３−メチルオキサゾリニルメチルである式（II a）の
   化合物； R²²が２−ビニルオキシエチルでありそしてR²³が２−ビ
   ニルオキシエチルである式（II a）の化合物； R²²が2,3,4,5,6−ペンタフルオロベンジルでありそして
   R²³が2,3,4,5,6−ペンタフルオロベンジルである式（II
   a）の化合物； R²²がベンジルでありそしてR²³が２−キノリニルメチル
   である式（II a）の化合物； R²²が４−カルボキシベンジルでありそしてR²³が４−カ
   ルボキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²が５−クロロ−２−チエニルでありそしてR²³が５−
   クロロ−２−チエニルである（II a）の化合物； R²²が２−キノリニルメチルでありそしてR²³が２−キノ
   リニルメチルである式（II a）の化合物； R²²が２−プロピルでありそしてR²³が２−ピコリニルで
   ある式（II a）の化合物； R²²が３−ベンジルオキシベンジルでありそしてR²³が３
   −ベンジルオキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²が４−フェニルベンジルでありそしてR²³がフェニル
   ベンジルである式（II a）の化合物； R²²が２−アダマンチルエチルでありそしてR²³が２−ア
   ダマンチルエチルである式（II a）の化合物； R²²が水素でありそしてR²³がシクロプロピルメチルであ
   る式（II a）の化合物； R²²が２−ピコリニルでありそしてR²³が２−ナフチルメ
   チルである式（II a）の化合物； R²³が３−アリルでありそしてR²³が水素である式（II
   a）の化合物； R²²が３−アリルでありそしてR²³が２−ピコリニルであ
   る式（II a）の化合物； R²²が３−アリルでありそしてR²³が４−ピコリニルであ
   る式（II a）の化合物； R²²が３−ベンジルオキシベンジルでありそしてR²³が３
   −ベンジルオキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−シクロプロピルメトキシベンジルでありそし
   てR²³が３−シクロプロピルメトキシベンジルである式
   （II a）の化合物； R²²が３−エトキシベンジルでありそしてR²³が３−エト
   キシベンジルである式（II a）の化合物； R²²が４−ベンジルオキシベンジルでありそしてR²³が４
   −ベンジルオキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−ヒドロキシベンジルでありそしてR²³が３−ヒ
   ドロキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²が４−ヒドロキシベンジルでありそしてR²³が４−ヒ
   ドロキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−ヒドロキシメチルベンジルでありそしてR²³が
   ３−ヒドロキシメチルベンジルである式（II a）の化合
   物； R²²が４−ヒドロキシメチルベンジルでありそしてR²³が
   ４−ヒドロキシメチルベンジルである式（II a）の化合
   物； R²²が３−アミノベンジルでありそしてR²³が３−アミノ
   ベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−カルボキシルベンジルでありそしてR²³が３−
   カルボキシルベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−ホルミルベンジルでありそしてR²³が３−ホル
   ミルベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−シアノベンジルでありそしてR²³が３−シアノ
   ベンジルである式（II a）の化合物； R²²が２−ナフチルメチルでありそしてR²³が２−ナフチ
   ルメチルである式（II a）の化合物； R²²がｎ−ブチルでありそしてR²³がベンジルである式
   （II a）の化合物； R²²がアリルでありそしてR²³がシクロプロピルメチルで
   ある式（II a）の化合物； R²²がｎ−ブチルでありそしてR²³がシクロプロピルメチ
   ルである式（II a）の化合物； R²²が３−メタリルでありそしてR²³がベンジルである式
   （II a）の化合物； R²²がベンジルでありそしてR²³がエチルである式（II
   a）の化合物； R²²がベンジルでありそしてR²³が４−ピコリニルである
   式（II a）の化合物； R²²がシクロプロピルメチルでありそしてR²³が４−ピコ
   リニルである式（II a）の化合物； R²²がベンジルでありそしてR²³がシクロペンチルメチル
   である式（II a）の化合物； R²²がシクロプロピルメチルでありそしてR²³がシクロペ
   ンチルメチルである式（II a）の化合物； R²²がベンジルでありそしてR²³がｎ−プロピルである式
   （II a）の化合物； R²²がシクロプロピルメチルでありそしてR²³がシンナミ
   ルである式（II a）の化合物； R²²がシクロプロピルメチルでありそしてR²³が２−ナフ
   チルメチルである式（II a）の化合物； R²²がシクロプロピルメチルでありそしてR²³が２−ナフ
   チルメチルである式（II a）の化合物； R²²がベンジルでありそしてR²³が２−ナフチルメチルで
   ある式（II a）の化合物； R²²がシクロプロピルメチルでありそしてR²³が２−ピコ
   リニルである式（II a）の化合物； R²²が３−シアノベンジルでありそしてR²³が３−シアノ
   ベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−アリルでありそしてR²³が２−ナフチルメチル
   である式（II a）の化合物； R²²がｎ−プロピルでありそしてR²³が２−ナフチルメチ
   ルである式（II a）の化合物； R²²がｎ−ブチルでありそしてR²³が２−ナフチルメチル
   である式（II a）の化合物； R²²がＨでありそしてR²³が２−ナフチルメチルである式
   （II a）の化合物； R²²が４−ピコリニルでありそしてR²³が２−ナフチルメ
   チルである式（II a）の化合物； R²²が３−アリルでありそしてR²³がシクロペンチルメチ
   ルである式（II a）の化合物； R²²が３−アリルでありそしてR²³が２−キノリニルメチ
   ルである式（II a）の化合物； R²²が３−ピコリニルでありそしてR²³がシクロプロピル
   メチルである式（II a）の化合物； R²²が３−ピコリニルでありそしてR²³が２−ナフチルメ
   チルである式（II a）の化合物； R²²が３−アリルオキシベンジルでありそしてR²³が３−
   アリルオキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−アリルオキシベンジルでありそしてR²³が３−
   ヒドロキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−ピコリニルでありそしてR²³が３−ピコリニル
   である式（II a）の化合物； R²²が２−ナフチルメチルでありそしてR²³が４−フルオ
   ロベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−カルボメトキシベンジルでありそしてR²³が３
   −カルボメトキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²が４−ホルミルベンジルでありそしてR²³が４−ホル
   ミルベンジルである式（II a）の化合物； R²²が４−シアノベンジルでありそしてR²³が４−シアノ
   ベンジルである式（II a）の化合物； R²²が４−ヒドロキシベンジルでありそしてR²³がｎ−プ
   ロピルである式（II a）の化合物； R²²が３−ヒドロキシベンジルでありそしてR²³がｎ−プ
   ロピルである式（II a）の化合物； R²²が３−カルボキシベンジルでありそしてR²³が３−カ
   ルボキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²がシクロブチルメチルでありそしてR²³がシクロブチ
   ルメチルである式（II a）の化合物； R²²がシクロペンチルメチルでありそしてR²³がシクロペ
   ンチルメチルである式（II a）の化合物； R²²がｎ−ブチルでありそしてR²³が３−メタリルである
   式（II a）の化合物； R²²がｎ−ブチルでありそしてR²³がシクロペンチルメチ
   ルである式（II a）の化合物； R²²が３−ホルムアルドキシムベンジルでありそしてR²³
   が３−ホルムアルドキシムベンジルである式（II a）の
   化合物； R²²がシクロプロピルメチルでありそしてR²³が３−ヒド
   ロキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²がシクロプロピルメチルでありそしてR²³が４−ヒド
   ロキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−（Ｎ−メチルアミノ）ベンジルでありそしてR
   ²³が３−（Ｎ−メチルアミノ）ベンジルである式（II
   a）の化合物； R²²が３−アセチルベンジルでありそしてR²³が３−アセ
   チルベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−ヒドロキシアミノベンジルでありそしてR²³が
   ３−ヒドロキシアミノベンジルである式（II a）の化合
   物； R²²が２−ナフチルメチルでありそしてR²³が３−ヒドロ
   キシベンジルである式（II a）の化合物； R²²が４−ヒドロキシメチルベンジルでありそしてR²³が
   ３−ヒドロキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²がＮ−メチル−（３−アミド）ベンジルでありそし
   てR²³がＮ−メチル−（３−アミド）ベンジルである式
   （II a）の化合物； R²²がＮ−メチル−（３−アミド）ベンジルでありそし
   てR²³が３−（アミジノ）ベンジルである式（II a）の
   化合物； R²²が３−（５−テトラゾリル）ベンジルでありそしてR
   ²³がシクロプロピルメチルである式（II a）の化合物； R²²が３−（５−テトラゾリル）ベンジルでありそしてR
   ²³が３−（５−テトラゾリル）ベンジルである式（II
   a）の化合物； R²²がフェニルメチル−３−ボロン酸でありそしてR²³が
   フェニルメチル−３−ボロン酸である式（II a）の化合
   物； からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
9. 【請求項９】式（II a）； で表される化合物であって、 R²²がアリルでありそしてR²³がアリルである式（II a）
   の化合物； R²²がプロピルでありそしてR²³がプロピルである式（II
   a）の化合物； R²²がシクロプロピルメチルでありそしてR²³がシクロプ
   ロピルメチルである式（II a）の化合物； R²²がｎ−ブチルでありそしてR²³がｎ−ブチルである式
   （II a）の化合物； R²²がCH₂CH＝CH（CH₃）_２でありそしてR²³がCH₂CH＝CH
   （CH₃）_２である式（II a）の化合物； R²²がｉ−ペンチルでありそしてR²³がｉ−ペンチルであ
   る式（II a）の化合物； R²²が２−メタリルでありそしてR²³が２−メタリルであ
   る式（II a）の化合物； R²²がｎ−ペンチルでありそしてR²³がｎ−ペンチルであ
   る式（II a）の化合物； R²²がベンジルでありそしてR²³がベンジルである式（II
   a）の化合物； R²²がアリルでありそしてR²³がイソプレニルである式
   （II a）の化合物； R²²が３−ヒドロキシベンジルでありそしてR²³が３−ヒ
   ドロキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²が４−ヒドロキシベンジルでありそしてR²³が４−ヒ
   ドロキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−ヒドロキシメチルベンジルでありそしてR²³が
   ３−ヒドロキシメチルベンジルである式（II a）の化合
   物； R²²が４−ヒドロキシメチルベンジルでありそしてR²³が
   ４−ヒドロキシメチルベンジルである式（II a）の化合
   物； R²²が３−アミノベンジルでありそしてR²³が３−アミノ
   ベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−カルボキシルベンジルでありそしてR²³が３−
   カルボキシルベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−ホルミルベンジルでありそしてR²³が３−ホル
   ミルベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−シアノベンジルでありそしてR²³が３−シアノ
   ベンジルである式（II a）の化合物； R²²が２−ナフチルメチルでありそしてR²³が２−ナフチ
   ルメチルである式（II a）の化合物； R²²がｎ−ブチルでありそしてR²³がベンジルである式
   （II a）の化合物； R²²がアリルでありそしてR²³がシクロプロピルメチルで
   ある式（II a）の化合物； R²²がｎ−ブチルでありそしてR²³がシクロプロピルメチ
   ルである式（II a）の化合物； R²²が３−メタリルでありそしてR²³がベンジルである式
   （II a）の化合物； R²²がベンジルでありそしてR²³がエチルである式（II
   a）の化合物； R²²がベンジルでありそしてR²³が４−ピコリニルである
   式（II a）の化合物； R²²がシクロプロピルメチルでありそしてR²³が４−ピコ
   リニルである式（II a）の化合物； R²²がベンジルでありそしてR²³がシクロペンチルメチル
   である式（II a）の化合物； R²²がシクロプロピルメチルでありそしてR²³がシクロペ
   ンチルメチルである式（II a）の化合物； R²²がベンジルでありそしてR²³がｎ−プロピルである式
   （II a）の化合物； R²²がシクロプロピルメチルでありそしてR²³がシンナミ
   ルである式（II a）の化合物； R²²がシクロプロピルメチルでありそしてR²³が２−ナフ
   チルメチルである式（II a）の化合物； R²²がシクロペンチルメチルでありそしてR²³が２−ナフ
   チルメチルである式（II a）の化合物； R²²がベンジルでありそしてR²³が２−ナフチルメチルで
   ある式（II a）の化合物； R²²がシクロプロピルメチルでありそしてR²³が２−ピコ
   リニルである式（II a）の化合物； R²²が３−シアノベンジルでありそしてR²³が３−シアノ
   ベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−アリルでありそしてR²³が２−ナフチルメチル
   である式（II a）の化合物； R²²がｎ−プロピルでありそしてR²³が２−ナフチルメチ
   ルである式（II a）の化合物； R²²がｎ−ブチルでありそしてR²³が２−ナフチルメチル
   である式（II a）の化合物； R²²がＨでありそしてR²³が２−ナフチルメチルである式
   （II a）の化合物； R²²が４−ピコリニルでありそしてR²³が２−ナフチルメ
   チルである式（II a）の化合物； R²²が３−アリルでありそしてR²³がシクロペンチルメチ
   ルである式（II a）の化合物； R²²が３−アリルでありそしてR²³が２−キノリニルメチ
   ルである式（II a）の化合物； R²²が３−ピコリニルでありそしてR²³がシクロプロピル
   メチルである式（II a）の化合物； R²²が３−ピコリニルでありそしてR²³が２−ナフチルメ
   チルである式（II a）の化合物； R²²が３−アリルオキシベンジルでありそしてR²³が３−
   アリルオキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−アリルオキシベンジルでありそしてR²³が３−
   ヒドロキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−ピコリニルでありそしてR²³が３−ピコリニル
   である式（II a）の化合物； R²²が２−ナフチルメチルでありそしてR²³が４−フルオ
   ロベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−カルボメトキシベンジルでありそしてR²³が３
   −カルボメトキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²が４−ホルミルベンジルでありそしてR²³が４−ホル
   ミルベンジルである式（II a）の化合物； R²²が４−シアノベンジルでありそしてR²³が４−シアノ
   ベンジルである式（II a）の化合物； R²²が４−ヒドロキシベンジルでありそしてR²³がｎ−プ
   ロピルである式（II a）の化合物； R²²が３−ヒドロキシベンジルでありそしてR²³がｎ−プ
   ロピルである式（II a）の化合物； R²²が３−カルボキシベンジルでありそしてR²³が３−カ
   ルボキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²がシクロブチルメチルでありそしてR²³がシクロブチ
   ルメチルである式（II a）の化合物； R²²がシクロペンチルメチルでありそしてR²³がシクロペ
   ンチルメチルである式（II a）の化合物； R²²がｎ−ブチルでありそしてR²³が３−メタリルである
   式（II a）の化合物； R²²がｎ−ブチルでありそしてR²³がシクロペンチルメチ
   ルである式（II a）の化合物； R²²が３−ホルムアルドキシムベンジルでありそしてR²³
   が３−ホルムアルドキシムベンジルである式（II a）の
   化合物； R²²がシクロプロピルメチルでありそしてR²³が３−ヒド
   ロキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²がシクロプロピルメチルでありそしてR²³が４−ヒド
   ロキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−（Ｎ−メチルアミノ）ベンジルでありそしてR
   ²³が３−（Ｎ−メチルアミノ）ベンジルである式（II
   a）の化合物； R²²が３−アセチルベンジルでありそしてR²³が３−アセ
   チルベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−ヒドロキシアミノベンジルでありそしてR²³が
   ３−ヒドロキシアミノベンジルである式（II a）の化合
   物； R²²が２−ナフチルメチルでありそしてR²³が３−ヒドロ
   キシベンジルである式（II a）の化合物； R²²が４−ヒドロキシメチルベンジルでありそしてR²³が
   ３−ヒドロキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²がＮ−メチル−（３−アミド）ベンジルでありそし
   てR²³がＮ−メチル−（３−アミド）ベンジルである式
   （II a）の化合物； R²²がＮ−メチル−（３−アミド）ベンジルでありそし
   てR²³が３−（アミジノ）ベンジルである式（II a）の
   化合物； R²²が３−（５−テトラゾリル）ベンジルでありそしてR
   ²³がシクロプロピルメチルである式（II a）の化合物； R²²が３−（５−テトラゾリル）ベンジルでありそしてR
   ²³が３−（５−テトラゾリル）ベンジルである式（II
   a）の化合物； R²²がフェニルメチル−３−ボロン酸でありそしてR²³が
   フェニルメチル−３−ボロン酸である式（II a）の化合
   物； からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
10. 【請求項１０】式（II a）： で表される化合物であって、 R²²がアリルでありそしてR²³がアリルである式（II a）
    の化合物； R²²がシクロプロピルメチルでありそしてR²³がシクロプ
    ロピルメチルである式（II a）の化合物； R²²がｎ−ブチルでありそしてR²³がｎ−ブチルである式
    （II a）の化合物； R²²がCH₂CH＝CH（CH₃）_２でありそしてR²³がCH₂CH＝CH
    （CH₃）_２である式（II a）の化合物； R²²がプロピルでありそしてR²³がプロピルである式（II
    a）の化合物； R²²がｉ−ペンチルでありそしてR²³がｉ−ペンチルであ
    る式（II a）の化合物； R²²がベンジルでありそしてR²³がベンジルである式（II
    a）の化合物； R²²が３−ヒドロキシベンジルでありそしてR²³が３−ヒ
    ドロキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²が４−ヒドロキシベンジルでありそしてR²³が４−ヒ
    ドロキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−ヒドロキシメチルベンジルでありそしてR²³が
    ３−ヒドロキシメチルベンジルである式（II a）の化合
    物； R²²が４−ヒドロキシメチルベンジルでありそしてR²³が
    ４−ヒドロキシメチルベンジルである式（II a）の化合
    物； R²²が３−アミノベンジルでありそしてR²³が３−アミノ
    ベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−カルボキシルベンジルでありそしてR²³が３−
    カルボキシルベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−ホルミルベンジルでありそしてR²³が３−ホル
    ミルベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−ホルムアルドキシムベンジルでありそしてR²³
    が３−ホルムアルドキシムベンジルである式（II a）の
    化合物； R²²が３−（Ｎ−メチルアミノ）ベンジルでありそしてR
    ²³が３−（Ｎ−メチルアミノ）ベンジルである式（II
    a）の化合物； R²²が３−アセチルベンジルでありそしてR²³が３−アセ
    チルベンジルである式（II a）の化合物； R²²が３−ヒドロキシアミノベンジルでありそしてR²³が
    ３−ヒドロキシアミノベンジルである式（II a）の化合
    物； R²²が２−ナフチルメチルでありそしてR²³が３−ヒドロ
    キシベンジルである式（II a）の化合物； R²²が４−ヒドロキシメチルベンジルでありそしてR²³が
    ３−ヒドロキシベンジルである式（II a）の化合物； R²²がＮ−メチル−（３−アミド）ベンジルでありそし
    てR²³がＮ−メチル−（３−アミド）ベンジルである式
    （II a）の化合物； R²²がＮ−メチル−（３−アミド）ベンジルでありそし
    てR²³が３−（アミジノ）ベンジルである式（II a）の
    化合物； R²²が３−（５−テトラゾリル）ベンジルでありそしてR
    ²³がシクロプロピルメチルである式（II a）の化合物； R²²が３−（５−テトラゾリル）ベンジルでありそしてR
    ²³が３−（５−テトラゾリル）ベンジルである式（II
    a）の化合物； R²²がフェニルメチル−３−ボロン酸でありそしてR²³が
    フェニルメチル−３−ボロン酸である式（II a）の化合
    物； からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
11. 【請求項１１】式（II b） 〔式中、R²²およびR²³は水素、シクロプロピルメチル、
    CH₂（C₆H₄）−ｐ−OCH₂C₆H₅、CH₂（C₆H₄）−ｐ−OH、シ
    クロペンチルメチル、アリル、ｎ−ブチル、β−ナフチ
    ルメチル、ベンジル、CH₂（C₆H₄）−ｍ−OCH₂C₆H₅、ｐ
    −ニトロベンジル、ｍ−ニトロベンジル、CH₂（C₆H₄）
    −ｍ−OH、CH₂−（C₆H₄）−ｍ−（CH₂OH）、ｐ−アミノ
    ベンジル、ｍ−アミノベンジル、ｐ−ニトリロベンジ
    ル、ｍ−ニトリロベンジル、ジメチルアリル、シクロヘ
    キシルメチル、シクロブチルメチル、プロピル、３−メ
    チル−１−ブチル、カルボキサミドベンジルおよびホル
    ムアルドキシムベンジルからなる群より独立して選択さ
    れる〕で表される請求項１記載の化合物またはその医薬
    的に許容しうる塩。
12. 【請求項１２】式（I b）： 〔式中、R²²およびR²³は水素、シクロプロピルメチル、
    CH₂（C₆H₄）−ｐ−OCH₂C₆H₅、CH₂（C₆H₄）−ｐ−OH、シ
    クロペンチルメチル、アリル、ｎ−ブチル、β−ナフチ
    ルメチル、ベンジル、CH₂（C₆H₄）−ｍ−OCH₂C₆H₅、ｐ
    −ニトロベンジル、ｍ−ニトロベンジル、CH₂（C₆H₄）
    −ｍ−OH、ｐ−アミノベンジル、ｍ−アミノベンジル、
    ｐ−ニトリロベンジル、ｍ−ニトリロベンジル、ジメチ
    ルアリル、シクロヘキシルメチル、シクロブチルメチ
    ル、プロピル、３−メチル−１−ブチル、カルボキサミ
    ドベンジルおよびホルムアルドキシムベンジルからなる
    群より独立して選択される〕で表される請求項１記載の
    化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
13. 【請求項１３】医薬的に許容し得る担体および治療上有
    効な量の請求項１〜12のいずれかの項に記載の化合物を
    含有するウイルス感染症治療用医薬組成物。
14. 【請求項１４】式 を有する化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
15. 【請求項１５】治療上有効な量の請求項14に記載の化合
    物またはその医薬的に許容しうる塩を含有するウイルス
    感染症治療用医薬組成物。
16. 【請求項１６】医薬的に許容し得る担体および治療上有
    効な量の請求項14に記載の化合物またはその医薬的に許
    容し得る塩を含有するHIV感染症治療用医薬組成物。