ES2238720T3 - Derivados heterociclicos de azahexano antiviralmente activos. - Google Patents
Derivados heterociclicos de azahexano antiviralmente activos.Info
- Publication number
- ES2238720T3 ES2238720T3 ES97919355T ES97919355T ES2238720T3 ES 2238720 T3 ES2238720 T3 ES 2238720T3 ES 97919355 T ES97919355 T ES 97919355T ES 97919355 T ES97919355 T ES 97919355T ES 2238720 T3 ES2238720 T3 ES 2238720T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- phenyl
- formula
- amino
- methoxycarbonyl
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
- C07C281/02—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
- C07C281/02—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates
- C07C281/04—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
EN LA PRESENTE INVENCION SE DESCRIBEN COMPUESTOS DE FORMULA (I*) EN LA QUE R 1 ES ALCOXICARBONILO INFERIOR, R 2 ES ALQUILO INFERIOR SECUNDARIO O TERCIARIO O ALQUILTIO INFERIOR ALQUILO INFERIOR, R 3 ES FENILO, QUE ESTA O NO SUSTI TUIDO POR UNO O MAS RADICALES DE ALCOXI INFERIOR, O CICLOALQUILO C 4 - C 8 , R 4 ES FENILO O CICLOHEXILO, CADA UNO DE ELLOS SUSTITUIDO EN LA POSICION 4 POR HETEROCICLILO INSATURADO LIGADO A TRAVES DE UN ATOMO DE CARBONO EN ANILLO, QUE TIENE DE 5 A 8 ATOMOS EN ANILLO, CONTIENEN DE 1 A 4 HETERO - ATOMOS SELECCIONADOS ENTRE EL NITROGENO, OXIGENO, AZUFRE, SULFINILO (- SO -) Y SULFONILO (- SO 2 -) Y SE ENCUENTRA SUSTI TUIDO O NO SUSTITUIDO POR ALQUILO INFERIOR O POR FENILO - ALQUILO INFERIOR, R 5 , INDEPENDIENTEMENTE DE R 2 , TIENE UNO DE LOS SIGNIFICADOS INDICADOS PARA R 2 , Y R 6 , INDEPENDIENTEMENTE DE R 1 , ES ALCOXICARBONILO INFERIOR, O SUS SALES, A CONDICION DE QUE SE ENCUENTRE PRESENTE AL MENOS UN GRUPO FORMADOR DE SALES. LOS COMPUESTOS SON INHIBIDORES DE LA PROTEASA DEL ASPARTATO RETROVIRAL Y PUEDE UTILIZARSE, POR EJEMPLO, EN EL TRATAMIENTO DEL SIDA. ESTOS COMPUESTOS PRESENTAN EXCELENTES PROPIEDADES FARMACODINAMICAS.
Description
Derivados heterocíclicos de azahexano
antiviralmente activos.
La invención se refiere a derivados
heterocíclicos de azahexano que se pueden emplear como isósteros de
sustrato de aspartato proteasas retrovíricas, a sales de los mismos,
a procedimientos para la preparación de tales compuestos y sus
sales, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos
compuestos o sus sales, y al uso de tales compuestos o sus sales
(solos o en combinación con otros compuestos
anti-retroviralmente activos) en el tratamiento
terapéutico o de diagnóstico del cuerpo humano o animal o en la
preparación de composiciones farmacéuticas.
De acuerdo con estimaciones de la WHO existen
claramente más de 20 millones de personas infectadas por
HIV-1 o HIV-2. Más pronto o más
tarde la infección se manifiesta por sí misma por medio de fases
preliminares, tal como ARDS, en una enfermedad manifiesta del
sistema inmunológico conocida como "Síndrome de Inmunodeficiencia
Adquirida" o SIDA. En un número abrumador de casos, la enfermedad
conduce más pronto o más tarde a la muerte de los pacientes
infectados.
Hasta ahora, el tratamiento de enfermedades
retrovíricas, tal como SIDA, ha implicado principalmente el uso de
inhibidores de transcriptasa inversa, una enzima eficaz en la
conversión de RNA retrovírico a DNA retrovírico, tal como
3'-azido-3'-deoxitimidina
(AZT) o dideoxiinosina (DDI), así como también fosfonoformato
trisódico,
amonio-21-tungstenato-9-antimonato,
1-\beta-D-ribofuranoxil-1,2,4-triazol-3-carboxamida
y dideoxicitidina y también adriamicina. Igualmente, se han
realizado intentos para introducir en el cuerpo, por ejemplo en
forma de una molécula recombinante o fragmento de molécula
recombinante, el receptor de células T4 que está presente en ciertas
células del sistema de defensa del cuerpo humano y que es
responsable del anclaje e introducción de partículas víricas
infecciosas en aquellas células y, por tanto, de su infección,
siendo el objetivo el de unir sitios para que el virus se bloquee de
manera que los viriones no puedan ya unirse a las células. También
se emplean compuestos que evitan que el virus penetre por la
membrana celular de algún otro modo, tal como polimanoacetato.
El primer inhibidor de la así llamada aspartato
proteasa retrovírica que fue aprobado para combatir la infección fue
saquinavir,
N-terc-butil-decahidro-2-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[N-2-quinolil-carbonil-L-asparaginil]amino]butil]-(4aS,8aS)-isoquinolina-3-(S)-carboxamida
(Ro 31-8959). Desde entonces han seguido otros:
indinavir (Merck) y ritonavir (Abbott).
Igualmente, se encuentran en desarrollo otros
diversos inhibidores de aspartato proteasa retrovírica, una enzima
cuya función se puede caracterizar como sigue:
En los virus del SIDA, HIV-1 y
HIV-2, y otros retrovirus, por ejemplo los
correspondientes virus en gatos (FIV) y monos (SIV), la maduración
proteolítica, por ejemplo, de las proteínas del núcleo del virus es
realizada por una aspartato proteasa, tal como
HIV-proteasa. Sin dicha maduración proteolítica, no
pueden formarse partículas víricas infecciosas. Debido al papel
central de dichas aspartato proteasas, tal como
HIV-1 o
HIV-2-proteasa, en la maduración de
virus y en base a resultados experimentales, por ejemplo en cultivos
de células infectadas, ha llegado a ser plausible que la supresión
efectiva de la etapa de maduración conseguida por dicha proteasa
suprimirá el ensamblaje de viriones maduros in vivo. Por
tanto, se pueden emplear terapéuticamente los inhibidores de esa
proteasa.
El objetivo de la presente invención consiste en
proporcionar un nuevo tipo de compuesto que está equipado,
especialmente, con un alto grado de actividad inhibidora contra la
replicación de virus en células, con una alta actividad antivírica
contra numerosas cepas de virus, incluyendo aquellas que son
resistentes a los compuestos conocidos, tales como saquinavir,
ritonavir e indinavir, y propiedades especialmente ventajosas, por
ejemplo una buena farmacocinética, tal como una alta
biodisponibilidad y altos niveles en sangre y/o alta
selectividad.
En EP-A-0 604
368, EP-A-0 521 827 y
WO-94/19332 se describen derivados de azahexano, es
decir, compuestos de fórmula general
en donde los residuos S_{1} a
S_{9} tienen los significados específicos definidos en dichos
documentos.
Los azahexanos según
EP-A-0 604 368 comprenden
obligatoriamente un grupo aciloxi como grupo S_{5}. La
EP-A-0 521 827 describe compuestos
de azahexano de dicha fórmula en donde S_{7} puede ser alquilo
sustituido entre otros diversos significados. En el compuesto del
ejemplo 68 de dicho documento, S_{7} es, por ejemplo, un grupo
p-cianofenilmetilo. Finalmente, la
WO-94/19332 describe compuestos de azahexano de la
fórmula antes indicada en donde S_{5} es hidroxilo, S_{6} es
hidrógeno y S_{7} puede ser, entre otras cosas un grupo
(aril)alquilo.
Los derivados de azahexano según la invención son
compuestos de fórmula I
en
donde
R_{1} es
alcoxi(C_{1}-C_{7})carbonilo,
R_{2} es alquilo inferior secundario o
terciario o
alquil(C_{1}-C_{7})-tio-alquilo
C_{1}-C_{7}, en donde el término "inferior"
indica un radical que tiene hasta 7 inclusive átomos de carbono,
R_{3} es fenilo que está insustituido o
sustituido por uno o más radicales alcoxi
C_{1}-C_{7}, o cicloalquilo
C_{4}-C_{8},
R_{4} es fenilo o ciclohexilo cada uno
sustituido en la posición 4 por heterociclilo insaturado que está
enlazado por vía de un átomo de carbono del anillo, tiene de 5 a 8
átomos en el anillo, contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados
entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfinilo y sulfonilo y está
insustituido o sustituido por alquilo
C_{1}-C_{7} o por fenil-alquilo
C_{1}-C_{7},
R_{5}, independientemente de R_{2}, tiene uno
de los significados mencionados para R_{2} y
R_{6}, independientemente de R_{1}, es
alcoxi(C_{1}-C_{7})carbonilo.
Tales compuestos exhiben propiedades
farmacológicas sorprendentemente buenas y positivas, tal como se
indica con mayor detalle a continuación, y su síntesis es
relativamente simple.
Salvo que se indique lo contrario, los términos
generales utilizados anteriormente y a continuación tienen
preferentemente los siguientes significados dentro del alcance de
esta invención:
El término "inferior" indica un radical que
tiene hasta un máximo de 7 inclusive átomos de carbono,
preferentemente hasta un máximo de 4 inclusive átomos de carbono,
estando los radicales en cuestión sin ramificar o ramificados una o
más veces.
Alquilo inferior y alquilo
C_{1}-C_{4} son especialmente
terc-butilo, sec-butilo, isobutilo,
n-butilo, isopropilo, n-propilo,
etilo y especialmente metilo.
Cualquier referencia a compuestos, sales y
similares en plural incluye también un compuesto, una sal y
similar.
Cualesquiera átomos de carbono asimétricos
presentes, por ejemplos los átomos de carbono enlazados a los
radicales R_{2} y R_{5}, pueden estar en la configuración (R),
(S) o (R,S), preferentemente en la configuración (R) o (S), siendo
especialmente preferida la configuración (S) en el caso de los
átomos de carbono que portan el radical R_{2} y/o R_{5} en los
compuestos de fórmula I. Por tanto, los compuestos en cuestión
pueden estar en forma de mezclas isómeras o en forma de isómeros
puros, preferentemente en forma de diastereoisómeros
enantioméricamente puros.
Alcoxi(inferior)carbonilo es
preferentemente
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo en
donde el radical alquilo puede estar ramificado o sin ramificar, y
especialmente es etoxicarbonilo o más particularmente
metoxicarbonilo.
Alquilo inferior secundario o terciario es
especialmente sec-butilo,
terc-butilo o isopropilo.
Alquil(inferior)tio-alquilo
inferior es especialmente metiltiometilo.
Fenilo que está insustituido o sustituido por uno
o más radicales alcoxi inferior es especialmente fenilo que está
insustituido o sustituido por uno a tres radicales alcoxi inferior,
especialmente metoxi. En el caso en donde existen tres sustituyentes
metoxi, estos se encuentran especialmente en las posiciones 2, 3, 4
del anillo fenilo y en el caso en donde existe un sustituyente
metoxi, dicho sustituyente se encuentra especialmente en la posición
2, 3 o, más especialmente, en la posición 4.
Cicloalquilo C_{4}-C_{8} es
especialmente ciclopentilo o, más especialmente, ciclohexilo.
Como R_{3} se prefiere fenilo más que
ciclohexilo.
En fenilo o ciclohexilo sustituido en la posición
4 por heterociclilo insaturado que está enlazado por vía de un átomo
de carbono del anillo, tiene de 5 a 8 átomos en el anillo, contiene
de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno,
azufre, sulfinilo (-SO-) y sulfonilo (-SO_{2}-) y está
insustituido o sustituido por alquilo inferior o por
fenil-alquilo inferior, el correspondiente
heterociclilo tiene especialmente los siguientes significados:
Heterociclilo insaturado que está enlazado por
vía de un átomo de carbono del anillo, tiene de 5 a 8 átomos en el
anillo, contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre
nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfinilo (-SO-) y sulfonilo
(-SO_{2}-) y está insustituido o sustituido por alquilo inferior,
especialmente por metilo, o por fenil-alquilo
inferior en donde el radical alquilo inferior no está ramificado o
si lo está, especialmente por
1-metil-1-feniletilo,
es especialmente uno de los siguientes radicales enlazado por vía de
un átomo de carbono del anillo: tienilo (=tiofenilo); oxazolilo;
tiazolilo; imidazolilo; 1,4-tiazinilo; tiazolilo que
está insustituido o, especialmente, sustituido por
1-metil-1-fenil-etilo
o preferentemente por terc-butilo o especialmente
por metilo, tal como 1-, 2- o 4-(metilo o
terc-butilo)-triazol-3-ilo;
tetrazolilo que está insustituido o, especialmente, sustituido por
1-metil-1-fenil-etilo
o preferentemente por alquilo inferior, tal como por
terc-butilo o especialmente por metilo, tal como
2H-tetrazol-5-ilo
sustituido por
1-metil-1-fenil-etilo
o preferentemente por alquilo inferior, tal como por
terc-butilo o especialmente por metilo, o
1H-tetrazol-5-ilo
sustituido por terc-butilo o especialmente por
metilo; piridinilo; pirazinilo; y pirimidinilo; más especialmente 2-
o 3-tienilo
(=tiofen-2-ilo o
tiofen-3-ilo);
tiazol-5-ilo;
tiazol-2-ilo;
2H-tetrazol-5-ilo
que está insustituido o, especialmente, sustituido en la posición 1
por
1-metil-1-fenil-etilo
o preferentemente por terc-butilo o especialmente
por metilo;
1H-tetrazol-5-ilo
sustituido en la posición 1 por metilo;
piridin-2-ilo;
piridin-3-ilo;
piridin-4-ilo; o
pirazin-2-ilo.
R_{4} es preferentemente fenilo sustituido en
la posición 4 por heterociclilo insaturado que está enlazado por vía
de un átomo de carbono del anillo, tiene de 5 a 8 átomos en el
anillo, contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre
nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfinilo (-SO-) y sulfonilo
(-SO_{2}-) y está insustituido o sustituido por alquilo inferior o
por fenil-alquilo inferior, en donde heterociclilo
tiene preferentemente los significados antes indicados como
preferidos.
Los compuestos de fórmula (I) tienen
preferentemente la fórmula Ia
en donde los radicales se definen
como
anteriormente.
Las sales son especialmente las sales no tóxicas
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I.
Dichas sales son formadas, por ejemplo, por
compuestos de fórmula I con su grupo imino básico como sales de
adición de ácido, preferentemente con ácidos inorgánicos, por
ejemplo ácidos hidrohálicos, tal como ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico o ácido fosfórico, o con ácidos sulfónicos, sulfoácidos o
fosfoácidos orgánicos fuertes o ácidos sulfámicos
N-sustituidos (preferentemente: pKa < 1). Pueden
estar presentes otras sales cuando en R_{4} están presentes
radicales heterociclilo básicos, tal como piridilo. Dichas sales
incluyen especialmente sales de adición de ácido con ácidos
orgánicos o inorgánicos, especialmente las sales farmacéuticamente
aceptables. Ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos
hidrohálicos, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido
fosfórico. Ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos
carboxílicos, fosfónicos, sulfónicos o sulfámicos, por ejemplo,
ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico,
ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido
2-hidroxibutírico, ácido glucónico, ácido
glucosamonocarboxílico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido
adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido
málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glucárico, ácido
galactárico, aminoácidos, tal como ácido glutámico, ácido aspártico,
N-metilglicina, ácido acetilaminoacético,
N-acetilasparagina o
N-acetilcisteína, ácido pirúvico, ácido
acetoacético, fosfoserina, ácido 2- o
3-glicerofosfórico, ácido
glucosa-6-fosfórico, ácido
glucosa-1-fosfórico, ácido
fructosa-1,6-bisfosfónico, ácido
maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido
ciclohexanocarboxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácido benzoico,
ácido salicílico, ácido 1- o
3-hidroxinaftil-2-carboxílico,
ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico, ácido
2-fenoxibenzoico, ácido
2-acetoxibenzoico, ácido
4-aminosalicílico, ácido ftálico, ácido
fenilacético, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido glucurónico,
ácido galacturónico, ácido metanosulfónico o etanosulfónico, ácido
2-hidroxietanosulfónico, ácido
etano-1,2-disulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido
1,5-naftalenodisulfónico, ácido 2-, 3- o
4-metilbencenosulfónico, ácido metilsulfúrico, ácido
etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido
N-ciclohexilsulfámico, ácido
N-metil-, N-etil- o
N-propil-sulfámico, u otros ácidos
orgánicos protónicos, tal como ácido ascórbico.
Cuando están presentes radicales cargados
negativamente, tal como tetrazolilo en R_{4}, se pueden formar
también sales con bases, por ejemplo, sales metálicas o amónicas,
tales como sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos,
por ejemplo, sales de sodio, potasio, magnesio o calcio o sales
amónicas con amoniaco o aminas orgánicas adecuadas, tales como
monoaminas terciarias, por ejemplo, trietilamina o
tri-(2-hidroxietil)-amina, o bases
heterocíclicas, por ejemplo, N-etilpiperidina o
N,N'-dimetilpiperazina.
Para fines de aislamiento o purificación, también
es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por
ejemplo percloratos. Terapéuticamente solo se utilizan las sales
farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres de fórmula I
(opcionalmente en forma de composiciones farmacéuticas) y, por
tanto, se prefiere el uso de tales sales o compuestos libres.
A la vista de la estrecha relación existente
entre los nuevos compuestos en forma libre y en forma de sus sales,
incluyendo aquellas sales que pueden ser empleadas como compuestos
intermedios, por ejemplo en la purificación de los nuevos compuestos
o para su identificación, tanto anteriormente como de aquí en
adelante cualquier referencia a los compuestos libres deberá ser
entendida como incluyendo las correspondientes sales cuando así
resulte adecuado y conveniente.
Los compuestos de fórmula I tienen valiosas
propiedades farmacológicas. Los mismos tienen actividad
anti-retrovírica, especialmente contra los virus
HIV-1 y HIV-2 que son considerados
como causantes del SIDA y, sorprendentemente, exhiben efectos
sinérgicos en combinación con otros compuestos que son activos
contra aspartato proteasas retrovíricas. Los compuestos de fórmula I
son inhibidores de aspartato proteasas retrovíricas, especialmente
inhibidores de la aspartato proteasa de HIV-1 o
también HIV-2 y, por tanto, son adecuados para el
tratamiento de enfermedades retrovíricas, tal como SIDA o sus fases
preliminares (por ejemplo, ARDS). Los compuestos de fórmula I
exhiben también actividad contra los correspondientes retrovirus en
animales, tal como SIV (en monos) o FIV (en gatos).
Los compuestos de fórmula I exhiben, de manera
sorprendente, propiedades farmacológicas especialmente ventajosas e
importantes, por ejemplo una actividad antivírica muy elevada en
ensayos en células contra varias cepas de virus, incluyendo aquellas
que son resistentes a otros inhibidores de proteasas, por ejemplo en
células MT2, una buena farmacocinética, tal como una alta
biodisponibilidad, una alta selectividad y, especialmente, altos
niveles en sangre (incluso en el caso de la administración
oral).
La acción inhibidora de los compuestos de fórmula
I sobre la actividad proteolítica de
HIV-1-proteasa, puede demostrarse,
por ejemplo, de forma análoga al método descrito por A.D. Richards
et al., J. Biol. 265(14), 7733-7736
(1990). En dicho método, se mide la inhibición de la acción de
HIV-1-proteasa (preparada según S.
Billich et al., J. Biol. Chem. 263(34),
17905-17908 (1990)) en presencia del icosapéptido
RRSNQVSQNYPIVQNIQGRR (un sustrato sintético de
HIV-1-proteasa, preparado mediante
síntesis de péptidos de acuerdo con procedimientos conocidos, véase
J. Schneider et al., Cell 54, 363-368
(1988)), que contiene, como análogo de sustrato, uno de los sitios
de disociación de la proteína precursora de gag (sustrato natural de
HIV-1-proteasa). Dicho sustrato y
sus productos de disociación son analizados por cromatografía
líquida de alta resolución (HPLC).
El compuesto del ensayo se disuelve en
dimetilsulfóxido. El ensayo enzimático se efectúa añadiendo a la
mezcla de ensayo diluciones adecuadas del inhibidor en 20 mM de
tampón de ácido \beta-morfolinoetanosulfónico
(MES) pH 6. Dicha mezcla consiste en el referido icosapéptido (122
\muM) en 20 mM de tampón MES pH 6. Se emplean 100 \mul por cada
lote de ensayo. La reacción se inicia por adición de 10 ml de
solución de HIV-1-proteasa y se
detiene después de incubar durante 1 hora a 37ºC por adición de 10
\mul de 0,3M HClO_{4}. Una vez centrifugada la muestra a 10.000
x g durante 5 minutos, se aplican 20 ml del sobrenadante resultante
a una columna Nucleosil® C18-5m-HPLC
de 125 x 4,6 mm (material de fase inversa suministrado por Macherey
& Nagel, Düren, FRG, a base de gel de sílice que ha sido cargado
con cadenas alquilo C_{18}). El icosapéptido no disociado y sus
productos de disociación son eluidos de la columna por medio del
siguiente gradiente: 100% eluyente 1\rightarrow50% eluyente 1 +
50% eluyente 2 (eluyente 1: 10% acetonitrilo, 90% H_{2}O, 0,1%
ácido trifluoracético (TFA); eluyente 2: 75% acetonitrilo, 25%
H_{2}O, 0,08% TFA) durante 15 min, velocidad de flujo 1 ml/min. La
cuantificación de los fragmentos péptidos eluidos se lleva a cabo
midiendo la altura del pico del producto disociado a 215 nm.
Los compuestos de fórmula I exhiben acciones
inhibidoras en la gama nanomolar; preferentemente exhiben valores
IC_{50} (IC_{50} = aquella concentración que consigue una
reducción del 50% en la actividad de
HIV-1-proteasa en comparación con un
control sin inhibidor) de aproximadamente 2 x 10^{-7} a 5 x
10^{-9} M, con preferencia de 5 x 10^{-8} a 5 x 10^{-9} M.
Un método alternativo (véase Matayoshi et
al., Science 247, 954-958 (1990),
modificado aquí) para determinar la acción inhibidora contra
HIV-1-proteasa puede ser descrito
brevemente como sigue: la proteasa (purificación: véase Leuthardt
et al., FEBS Lett. 326, 275-80 (1993)) se
incuba a temperatura ambiente en 100 \mul de tampón de ensayo (20
mM MES pH 6; 200 mM NaCl; 1 mM ditiotreitol; 0,01% polietilenglicol
(peso molecular medio 6.000 a 8.000 da) con 10 \muM de sustrato
fluorogénico SC4400
(4-(4-dimetilaminofenilazo)benzoil-\gamma-aminobutiril-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gln-EDANS
(EDANS = ácido
5-(2-aminoetilamino)-1-naftalenosulfónico);
Neosystem Laboratoire, Francia). La reacción se interrumpe por
adición de 900 \mul de 0,03M HClO_{4}. La actividad contra
HIV-1-proteasa se determina midiendo
el incremento de fluorescencia a \lambdaex = 336, \lambdaem =
485 nm. Los valores IC_{50} de los compuestos de fórmula I se
determinan como la concentración del compuesto que es necesaria para
inhibir en un 50% la actividad de la proteasa en el ensayo. Los
valores numéricos se obtienen a partir de gráficos generados por
ordenador usando datos referentes a por lo menos 5 concentraciones
del compuesto de fórmula I en cuestión con una determinación triple
por concentración.
Según otro ensayo, se puede demostrar que los
compuesto de fórmula I protegen células normalmente infectadas por
HIV de dicha infección o que al menos muestran una disminución de
dicha infección. Para este ensayo, se emplean células
MT-2 infectadas con HIV-1/MN. Las
células MT-2 han sido transformadas con un productor
continuo de HTLV-1 (un virus causante de leucemia) y
un productor continuo del mismo; por tanto, son especialmente
sensibles al efecto citopatógeno de HIV. Las células
MT-2 se pueden obtener a través del AIDS Research
and Reference Reagent Program, División de AIDS, NIAID, NIH de Dr.
Douglas Richman (ver J. Biol. Chem. 263,
5870-5875 (1988) y también Science 229,
563-566 (1985)). Las células MT-2 se
cultivan en medio RPMI 1640 (Gibco, Scotland; RPMI comprende una
mezcla de aminoácidos sin glutamina) suplementado con 10% de suero
vacuno fetal termo-inactivado, glutamina y
antibióticos estándar. En todos los casos, las células y también la
solución madre del virus usada para la infección
(HIV-1/MN), están libres de micoplasmas. La solución
madre de virus se prepara como un sobrenadante de cultivo celular de
la línea de células permanentemente infectadas
H9/HIV-1/MN, las cuales pueden obtenerse también por
medio del AIDS Research and Reference Program, División de AIDS,
NIAID, NIH del Dr. Robert Gallo (ver también Science 224,
500-503 (1984) y Science 226,
1165-1170 (1984)). El título de la solución madre
del virus HIV-1/MN (determinado por valoración en
células MT-2) es de 4,2 x 10^{5} TCID50/ml (TCID50
= Dosis Infectiva en Cultivo de Tejido = dosis que infecta el 50% de
las células MT-2). Con el fin de medir la acción
inhibidora de la infección de los compuestos de fórmula I, se añaden
50 \mul del compuesto de ensayo en cuestión en un medio de cultivo
y 2800 TCID50 de HIV-1/MN en 100 \mul de medio de
cultivo a 2 x 10^{4} células MT-2 en crecimiento
exponencial que han sido aplicadas en 50 \mul de medio de cultivo
a placas de microvaloración de 96 pocillos (que presentan una base
redonda). Después de 4 días de incubación (a 37ºC, 5% CO_{2}), se
toma de cada pocillo una muestra de 10 \mul del sobrenadante, se
transfiere a otra placa de microvaloración de 96 pocillos y (si es
necesario) se guarda a -20ºC. Con el fin de medir la
actividad de la transcriptasa inversa asociada con el virus, se
añaden 30 \mul de cóctel de transcriptasa inversa (RT) a cada
muestra. El cóctel de transcriptasa inversa consiste en 50 mM Tris
(\alpha,\alpha,\alpha-tris(hidroximetil)metilamina,
Ultra pur, Merck, Alemania) pH 7,8; 75 mM KCl, 2 mM ditiotreitol,
5mM MgCl_{2}; 0,1% Nonidet P-40 (detergente;
Sigma, Suiza), 0,8 mM EDTA, 10 \mug/ml Poli-A
(Pharmacia, Uppsala, Suecia) y 0,16 \mug/ml oligo(T)
(=pdT(12-18), Pharmacia, Uppsala, Suecia)
como "cebador de molde" - si se desea,
la mezcla se filtra a través de un filtro Acrodisc de 0,45 mm
(Gelman Sciences Inc., Ann Arbor, USA). Se guarda a
-20ºC. Antes del ensayo, se añade 0,1% (v/v)
[alfa-^{32}P]dTTP a partes alícuotas de la
solución con el fin de establecer una radioactividad final de 10
\muCi/ml.
Después de mezclar, la placa se incuba durante 2
horas a 37ºC. Se transfieren 5 \mul de la mezcla de reacción a
papel DE81 (Whatman, un filtro por pocillo). Los filtros secos se
lavan tres veces durante 5 minutos con 300 mM NaCl/25 mM citrato
trisódico y luego una vez con etanol y de nuevo se seca al aire. La
radioactividad de los filtros se mide en un contador de 96 pocillos
Matriz Packard (Packard, Zürich, Suiza). Los valores ED_{90} se
calculan y se definen como la concentración del compuesto del ensayo
que reduce la actividad RT en un 90% en comparación con un control
sin el compuesto del ensayo.
Los compuestos de fórmula I exhiben aquí
preferentemente un valor ED_{90}, es decir, una inhibición del 90%
de la replicación del virus, a concentraciones de 10^{-7} a
10^{-9}M, especialmente de 5 x 10^{-9} a 10^{-9}M.
Por tanto, los compuestos de fórmula I son
adecuados para el retardo altamente eficaz de la replicación de
HIV-1 en cultivos de células.
Con el fin de determinar su farmacocinética, los
compuestos de fórmula I se disuelven en dimetilsulfóxido (DMSO) en
una concentración de 240 mg/ml. Las soluciones resultantes se
diluyen 1:20 (v/v) con solución acuosa al 20% (p/v) de
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
con el fin de obtener una concentración del compuesto del ensayo en
cuestión de 12 mg/ml. La solución resultante se trata brevemente con
ultrasonidos y se administra por vía oral a ratones hembras BALB/c
(Bomholt-garden, Copenhague, Dinamarca) mediante
alimentación artificial por tubo a una dosis de 120 mg/kg. En
tiempos fijos (por ejemplo, 30, 60, 90, 120 minutos) después de la
administración, los ratones se sacrifican y se guarda el plasma en
tubos de ensayo heparinizados. La sangre se centrifuga (12.000 x g,
5 min) y se separa el plasma. El plasma es desproteinizado por
adición de un volumen igual de acetonitrilo. La mezcla se mezcla
empleando un mezclador de vórtice y se deja reposar a temperatura
ambiente durante 20-30 minutos. El precipitado es
pelletizado por centrifugado (12.000 x g, 5 min) y se determina la
concentración del compuesto del ensayo mediante cromatografía
líquida de alta resolución en fase inversa (HPLC).
El análisis HPLC de las muestras obtenidas según
el método antes descrito se efectúa en una columna Nucleosil®
C_{18} de 125 x 4,6 mm (material de fase inversa suministrado por
Macherey & Nagel, Düren, Alemania, a base de gel de sílice
proporcionada con radicales carbonados que tienen 18 átomos de
carbono), usando una columna preliminar de 2 cm de longitud del
mismo material. El ensayo se efectúa con el siguiente gradiente
lineal de acetonitrilo/agua (en cada caso en presencia de 0,05% de
ácido trifluoracético): 20% de acetonitrilo a 100% de acetonitrilo
durante 20 min; luego durante 5 minutos, 100% de acetonitrilo; y
retornar entonces a las condiciones iniciales durante 1 min y 4 min
de reequilibrio. La velocidad de flujo es de 1 ml/min. Bajo dichas
condiciones, el compuesto de fórmula I del Ejemplo 1, por ejemplo,
tiene un tiempo de retención de alrededor de 15,5 minutos y su
límite de detección es de 0,1-0,2 \muM. El
compuesto del ensayo es detectado por medición de la absorción UV a
255 nm. Los picos son identificados por el tiempo de retención y por
el espectro UV entre 205 y 400 nm. Las concentraciones se determinan
por el método externo estándar; se obtienen las alturas de los picos
para determinar las concentraciones por comparación con curvas
estándar. Las curvas estándar se obtienen mediante un análisis LPLC
análogo de plasma de ratón que contiene concentraciones conocidas
del compuesto del ensayo en cuestión y que ha sido elaborado de
acuerdo con el método anteriormente descrito.
En dicho experimento, los compuestos de fórmula I
producen concentraciones en plasma muy por encima del valor
ED_{90} determinado anteriormente en el experimento con células,
por ejemplo hasta 8.000 veces más grandes que el valor ED_{90}
después de 30 minutos y hasta 500 veces más grandes que el valor
ED_{90} después de 90 minutos, con preferencia concentraciones en
plasma de 0,1 a 25 \muM, especialmente de 1 a 25 \muM, 30
minutos después de la administración oral, y concentraciones en
plasma de 0,5 a 35 \muM, especialmente de1 a 35 \muM
transcurridos 90 minutos desde la administración oral.
De forma análoga, en perros, el nivel en sangre
de los compuestos de fórmula I, por ejemplo el compuesto del título
del ejemplo 46, se puede medir, por ejemplo, empleando las
formulaciones según el ejemplo 63 o el ejemplo 64, empleándose, por
ejemplo, de 92 a 100 mg/kg del compuesto el cual se administra
mediante un tubo en el estómago, midiéndose los niveles en sangre,
por ejemplo 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 24 horas después de la
administración. Aquí, igualmente, pueden encontrarse niveles en
sangre en el intervalo micromolar.
En particular, la combinación de alta
biodisponibilidad (altos niveles en plasma), que por sí mismo
resulta sorprendente, y el valor ED_{90} inesperadamente excelente
en el experimento con células, hace que los compuestos de la
presente invención sean valiosos de un modo no previsto con
anterioridad. La actividad contra inhibidores de aspartato proteasas
retrovíricas a las cuales se ha desarrollado ya resistencia, es
también todavía posible y ello constituye otra importante ventaja de
los compuestos según la invención
Esto puede demostrarse, por ejemplo, mediante los
siguientes ensayos u otros ensayos análogos:
Se clonan variantes de proteasa de
HIV-1 resistentes a los inhibidores como sigue: por
medio de mutagénesis y clonación soportadas por PCR, se generan
mutantes de proteasa de HIV-1 que están basados en
el clon infeccioso pNL4-3 (disponible de forma libre
a través del "NIH AIDS reference and reagent program", cuya
referencia original es A. Adachi et al. J. Virol (1986) 59,
284-91, pero que, como es lógico, puede ser
cualquier otro clon de HIV, o incluso material clínico, siempre que
se asegure la comparabilidad). Dichos mutantes puntuales por otro
lado isógenos contienen solo aquellos cambios que han sido descritos
en publicaciones en relación con la resistencia vírica a diversos
inhibidores de proteasas. Los fragmentos clonados tienen una
longitud, por ejemplo, de solo 500 pares de bases, estando
inalterados todos los restantes. Mediante el empleo de mutaciones
siempre en el mismo clon, se asegura la comparabilidad directa, lo
cual no sería el caso en una comparación directa de muestras
clínicas o de diferentes clones de HIV. En el ensayo de transfección
transitoria de DNA en células humanas T4-positivas
(HeLaT4), los provirus resultantes demuestran también el hallazgo de
una menor actividad inhibidora en comparación con el virus de tipo
silvestre, es decir, una mayor resistencia. Dicho sistema se emplea
como un sistema de transfección transitoria de DNA para ensayos:
1) con el fin de identificar posibles
resistencias cruzadas de variantes de proteasas a diversos
inhibidores de proteasas; y
2) con el fin de establecer el perfil de potencia
y resistencia de los nuevos candidatos a inhibidores.
Por ejemplo, en dicho sistema de transfección, el
1-[4-(piridin-2-il)fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bis-[N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)amino]-6-fenil-2-azahexano
(ejemplo 46) tiene una potencia in vitro que, con un valor
IC90 de <30 nM, es en términos prácticos mejor que la de
saquinavir (Hoffmann-LaRoche, véase más adelante) y
la actividad contra una variante resistente (cepa 45I/76F) que ha
sido establecida contra
5(S)-(terc-butoxicarbonilamino)-4(S)-hidroxi-6-fenil-2(R)-(2,3,4-trimetoxifenilmetil)-hexanoil-(L)-valil-N-(2-metoxietil)-amida
(= Lasinavir, véase EP 0 708 085, publicada el 24.04.1996; Novartis
AG, originalmente Ciba-Geigy AG), es comparable con
la de saquinavir y mejor que la de indinavir (Merck & Co., Inc.,
véase más adelante) o ritonavir (Abbott, véase más adelante). En
comparación con otras cepas (por ejemplo, 46I/47V/50V (VX478)), una
cantidad de 10 nM produjo una actividad que fue más potente (no
cuantificada) que la de saquinavir, ritonavir e indinavir. En lugar
de las cepas mencionadas, se pueden emplear cualesquiera células
humanas T4-positivas, tales como las células HeLaT4,
depositadas a nombre de Richard Axel y Paul Maddon según el "NIH
AIDS reference and reagent program" y obtenibles por vía de dicha
fuente.
En principio, las mutaciones relevantes para los
anteriores sistemas de ensayo respecto a las resistencias son ya
conocidas (véase, por ejemplo, en relación a la cepa 48V/90M
(resistencia a saquinavir): Jacobsen, H., Yasargil, K., Winslow,
D.L. Craig, J.C., Krohn, A., Duncan, I.B., & Mous, J. Virology
206, 527 (1995); Merck Mutationen (varias, por ejemplo,
71V/82T/84V): Condra, J.H. Schieif. W.A., Blahy, O.M., Gabryeiski,
LJ., Graham, D.J., Quintero, J.C., Rhodes, A., Robbins, H.L, Roth,
E., Shiva-prakash, M., & et al Nature
374, 569 (1995); cepa Abbott 82V/84A: Markowitz, M., Mo, H., Kempf,
D.J., Norbeck, D.W., Bhat. T.N., Erickson, J.W., & Ho, D.D. J.
Virol. 69, 701 (1995).
En la determinación de la actividad
anti-enzimática contra numerosas aspartato proteasas
humanas de acuerdo con métodos conocidos (ver, por ejemplo, Biochem.
J. 265, 871-878 (1990)), los compuestos de
fórmula I exhiben una alta selectividad hacia la aspartato proteasa
retrovírica de HIV, especialmente HIV-1. Por
ejemplo, la constante de inhibición (IC_{50}) para compuestos de
fórmula I en el ensayo contra catepsina D es mayor de 10 \muM,
especialmente mayor de 25 \muM. La IC_{50} contra catepsina D
humana en dicho ensayo se mide a pH 3,1. El ensayo se realiza de
acuerdo con procedimientos conocidos empleando el sustrato
KPIQF*NphRL (véase Jupp, R. A., Dunn, B. M., Jacobs, J. W., Vlasuk,
G., Arcuri, K. E., Veber, D. F., S. Perow, D. S., Payne, L. S.,
Boger, J., DeLazlo, S., Chakrabarty, P. K., TenBroeke, J., Hangauer,
D. G., Ondeyka, D., Greenlee, W. J. and Kay, J.: The selectivity of
statine-based inhibitors against various human
aspartic proteases. Biochem. J. 265: 871-878
(1990)).
Los compuestos de fórmula I se pueden emplear
bien solos o bien en combinación (como una combinación fija de las
correspondientes composiciones o como una combinación de compuestos
individuales o composiciones individuales en una secuencia
escalonada en el tiempo) con otras sustancias (o sales de las mismas
siempre que al menos esté presente un grupo formador de sal) que
resulten eficaces contra retrovirus, especialmente HIV, tal como
HIV-1 o HIV-2; especialmente con
inhibidores de transcriptasa inversa, más especialmente análogos de
nucleósidos, especialmente
3'-azido-3'deoxipirimidina (=
zidovudina = ®RETROVIR, Burroughs-Wellcome),
2',3'-dideoxicitidina (= zalcitabina = ®HIVID,
Hoffmann-LaRoche),
2',3'-dideoxiinosina (= didanosina = ®VIDEX,
Bristol-Myers-Squibb) o
(2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona
(= lamivudina, Glaxo); especialmente d4C =
2',3'-didehidro-2',3'-dideoxicitidina,
d4T =
2',3'-didehidro-2',3'-dideoxitimidina
(= estavudina = ®ZERIT) o 2',3'-dideoxiinosina (=
ddlno = DZI = didanosina = ®VIDEX); o análogos de no nucleósidos,
tal como
11-ciclopropil-5,11-dihidro-4-metil-(6H)-dipirido[3,2-b;
2',30-e]-[1,4]diazepin-6-ona;
o con uno o más (especialmente uno o también dos) inhibidores
distintos de aspartato proteasas retrovíricas, en especial aspartato
proteasas de HIV, tal como HIV-1 y
HIV-2, especialmente:
a) uno de los inhibidores mencionados en EP 0 346
847 (publicada el 20.12.1989) y EP 0 432 695 (publicada el
19.06.1991; corresponde a US 5 196 438, publicada el 23.03.1993),
especialmente el compuesto designado como Ro 31-8959
(= saquinavir; Hoffmann-LaRoche);
b) uno de los inhibidores mencionados en EP 0 541
168 (publicada el 12.05.1993; corresponde a US 5 413 999),
especialmente el compuesto designado como L-735.524
(= indinavir = ®CRIXIVAN; Merck & Co., Inc.);
c) uno de los inhibidores mencionados en EP 0 486
948 (publicada el 27.05.1993; corresponde a US 5 354 866),
especialmente el compuesto designado como ABT-538 (=
ritonavir; Abbott);
d) el compuesto designado como
KVX-478 (o VX-478 ó 141W94;
GlaxoWellcome, Vertex y Kissei Pharmaceuticals);
e) el compuesto designado como
AG-1343 (Agouron);
d) el compuesto designado como
KNI-272 (Nippon Mining);
g) el compuesto designado como
U-96988 (Upjohn); y/o
h) el compuesto designado como
BILA-2011 BS (= palinavir;
Boehringer-Ingelheim); y/o
i) el compuesto
5(S)-(terc-butoxicarbonilamino)-4(S)-hidroxi-6-fenil-2(R)-(2,3,4-trimetoxifenilmetil)-hexanoil-(L)-valil-N-(2-metoxi-etil)-amida
(= lasinavir, véase EP 0 708 085, publicada el 24.04.1996; Novartis
AG, originalmente Ciba-Geigy AG),
o en cada caso una sal de los mismos siempre que
estén presentes grupos formadores de sales.
Los compuestos de fórmula I se pueden emplear
también en la prevención, control y tratamiento de infecciones
retrovíricas, especialmente HIV, tal como HIV-1 o
HIV-2, en cultivos de células, especialmente
cultivos celulares de líneas de células linfocíticas, de animales de
sangre caliente, lo cual es especialmente ventajoso en el caso de
cultivos de células muy valiosas que producen, por ejemplo,
anticuerpos específicos, vacunas o sustancias mensajeras, tales como
interleucinas y similares, y que por tanto son de gran valor
comercial.
Por último, los compuestos de fórmula I se pueden
emplear como referencias en experimentos, por ejemplo, como
referencias de HPLC o como referencias para la comparación de
modelos animales con respecto a diferentes inhibidores de aspartato
proteasas, por ejemplo con respecto a los niveles en sangre que
pueden ser conseguidos.
En los grupos de compuestos preferidos de fórmula
I mencionados a continuación, es posible, cuando sea conveniente
(por ejemplo con el fin de reemplazar definiciones más generales por
otras más específicas o, especialmente, por definiciones descritas
como preferidas) utilizar definiciones de sustituyentes a partir de
las definiciones generales anteriormente ofrecidas; en cada caso, se
da preferencia a las definiciones descritas anteriormente como
preferidas o indicadas como ejemplos.
Se da preferencia a un compuesto de fórmula I,
especialmente de fórmula Ia, en donde:
R_{1} es
alcoxi(inferior)carbonilo, especialmente
metoxicarbonilo o etoxicarbonilo,
R_{2} es isopropilo, sec-butilo
(preferentemente en la configuración (S)) o
terc-butilo,
R_{3} es fenilo o también ciclohexilo,
R_{4} es fenilo sustituido en la posición 4 por
uno de los siguientes radicales enlazado por vía de un átomo de
carbono del anillo: tienilo (=tiofenilo); oxazolilo; tiazolilo;
imidazolilo; 1,4-tiazinilo; tiazolilo que está
insustituido o, especialmente, sustituido por
1-metil-1-fenil-etilo
o preferentemente por terc-butilo o especialmente
por metilo, tal como 1-, 2- o 4-(metilo o
terc-butilo)-triazol-3-ilo;
tetrazolilo que está insustituido o, especialmente, sustituido por
1-metil-1-fenil-etilo
o preferentemente por alquilo inferior, tal como por
terc-butilo o especialmente por metilo, tal como
2H-tetrazol-5-ilo
sustituido por
1-metil-1-fenil-etilo
o preferentemente por alquilo inferior, tal como por
terc-butilo o especialmente por metilo, o
1H-tetrazol-5-ilo
sustituido por metilo; piridinilo; pirazinilo; y pirimidinilo;
especialmente 2- o
3-tienilo
(=tiofen-2-ilo o
tiofen-3-ilo);
tiazol-5-ilo;
tiazol-2-ilo;
2H-tetrazol-5-ilo
que está insustituido o, especialmente, sustituido en la posición 1
por
1-metil-1-fenil-etilo
o preferentemente por terc-butilo o especialmente
por metilo;
1H-tetrazol-5-ilo
sustituido en la posición 1 por metilo;
piridin-2-ilo;
piridin-3-ilo;
piridin-4-ilo; o
pirazin-2-ilo;
R_{5} es isopropilo, sec-butilo
(preferentemente en la configuración (S)),
terc-butilo o metiltiometilo; y
R_{6} es
alcoxi(inferior)carbonilo, especialmente
metoxicarbonilo o etoxicarbonilo;
o una sal del mismo (especialmente una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo), siempre que esté presente al
menos un grupo formador de sales.
Se da una mayor preferencia a un compuesto de
fórmula I, en donde:
R_{1} es metoxicarbonilo o etoxicarbonilo,
R_{2} es isopropilo, sec-butilo
o terc-butilo,
R_{3} es fenilo,
R_{4} es fenilo sustituido en la posición 4 del
anillo fenilo por 2- o 3-tienilo (=
tiofen-2-ilo o
tiofen-3-ilo);
tiazol-5-ilo;
tiazol-2-ilo;
2H-tetrazol-5-ilo
que está insustituido o, especialmente, sustituido en la posición 2
por
1-metil-1-fenil-etilo
o preferentemente por terc-butilo o especialmente
por metilo;
1H-tetrazol-5-ilo
sustituido en la posición 1 por metilo;
piridin-2-ilo;
piridin-3-ilo;
piridin-4-ilo; o por
pirazin-2-ilo; y especialmente
4-(tiazol-2-il)-fenilo;
4-(tiazol-5-il)-fenilo;
5-(piridin-2-il)-fenilo;
o
4-(2-metil-tetrazol-5-il)-fenilo;
R_{5} es isopropilo,
sec-butilo, terc-butilo o
metiltiometilo; y
R_{6} es metoxicarbonilo o etoxicarbonilo;
con la condición de que al menos uno de los dos
radicales R_{2} y R_{5} sea terc-butilo y con la
condición de que R_{4} sea fenilo sustituido en la posición 4 del
anillo fenilo por 2- o 3-tienilo (=
tiofen-2-ilo o
tiofen-3-ilo);
tiazol-5-ilo;
tiazol-2-ilo;
2H-tetrazol-5-ilo
que está insustituido o, especialmente, sustituido en la posición 2
por
1-metil-1-fenil-etilo
o preferentemente por terc-butilo o especialmente
por metilo;
1H-tetrazol-5-ilo
sustituido en la posición 1 por metilo;
piridin-2-ilo;
piridin-3-ilo;
piridin-4-ilo; o por
pirazin-2-ilo;
o una sal (con preferencia farmacéuticamente
aceptable) del mismo, siempre que esté presente al menos un grupo
formador de sales.
Se da una preferencia especial a un compuesto de
fórmula I, en donde:
R_{1} es metoxicarbonilo o etoxicarbonilo,
R_{2} es isopropilo, sec-butilo
o terc-butilo,
R_{3} es fenilo,
R_{4} es
4-(tiazol-2-il)-fenilo,
4-(tiazol-5-il)-fenilo,
4-(piridin-2-il)-fenilo
o
4-(2-metil-tetrazol-5-il)-fenilo;
R_{5} es isopropilo,
sec-butilo, terc-butilo o
metiltiometilo; y
R_{6} es metoxicarbonilo o etoxicarbonilo;
o una sal (con preferencia farmacéuticamente
aceptable) del mismo, siempre que esté presente al menos un grupo
formador de sal.
Son altamente preferidos cada uno de los
compuestos de fórmula I mencionados a continuación o una sal (con
preferencia farmacéuticamente aceptable) de los mismos:
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxicarbonil-(L)-valil)amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano;
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bis-(N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)-amino]-6-fenil-2-azahexano;
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxicarbonil-(L)-iso-leucil)amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano;
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxicarbonil-(L)-S-metilcisteinil)-amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano;
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil)-4(S)-hidroxi-2-N-(N-etoxicarbonil-(L)-valil)amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano;
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-valil)amino-6-fenil-2-azahexano;
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-iso-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano;
1-(4-(tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bis-[N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)-amino]-6-fenil-2-azahexano;
1-[4-(tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-valil)amino-6-fenil-2-azahexano;
1-[4-(tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-iso-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano;
1-(4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bis-[N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)amino]-6-fenil-2-azahexano;
1-[4-(piridin-2-il)-fenil-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bis-[N-(N-metoxicarbonil-(L)-valil)amino]-6-fenil-2-azahexano;
1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bis-[N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)-amino]-6-fenil-2-azahexano;
1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxicarbonil-(L)-valil)amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano;
o
1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-valil)amino-6-fenil-2-azahexano.
Se da una preferencia especial a los compuestos
de fórmula I mencionados en los ejemplos o a sus sales
farmacéuticamente aceptables, siempre que esté presente al menos un
grupo formador de sales.
Los compuestos de fórmula I y sales de dichos
compuestos que tienen al menos un grupo formador de sales, se
preparan de acuerdo con procedimientos conocidos per se, por
ejemplo como sigue:
a) un derivado de hidrazina de fórmula
en donde los radicales R_{4},
R_{5} y R_{6} tienen las definiciones indicadas para los
compuestos de fórmula I, se añade a un epóxido de fórmula
IV
en donde los radicales R_{1},
R_{2} y R_{3} tienen las definiciones indicadas para los
compuestos de fórmula I, estando, si es necesario, en forma
protegida, los grupos funcionales libres a excepción de aquellos
participantes en la reacción, tras lo cual se separan cualesquiera
grupos protectores presentes;
o
b) un compuesto amino de fórmula V
en donde los radicales R_{1},
R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen las definiciones indicadas para
los compuestos de fórmula I, se condensa con un ácido de
fórmula
o con un derivado ácido reactivo
del mismo, en donde los radicales R_{5} y R_{6} tienen las
definiciones indicadas para los compuestos de fórmula I, estando, si
es necesario, en forma protegida, los grupos funcionales libres a
excepción de aquellos que participan en la reacción, tras lo cual se
separan cualesquiera grupos protectores presentes;
o
c) un compuesto amino de fórmula VII
en donde los radicales R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen las definiciones indicadas para
los compuestos de fórmula I, se condensa con un ácido de
fórmula
o con un derivado ácido reactivo
del mismo, en donde R_{1} y R_{2} tienen las definiciones
indicadas para los compuestos de fórmula I, estando, si es
necesario, en forma protegida, los grupos funcionales libres a
excepción de aquellos que participan en la reacción, tras lo cual se
separan cualesquiera grupos protectores presentes;
o
d) para la preparación de compuestos de fórmula I
en donde los pares de sustituyentes R_{1} y R_{6} y R_{2} y
R_{5} representan cada uno de ellos dos radicales idénticos, como
se ha definido para los compuestos de fórmula I, y R_{3} y
R_{4} se definen como para los compuestos de fórmula I, un
compuesto diamino de fórmula IX
en donde los radicales se definen
como se acaba de indicar, se condensa con un ácido de
fórmula
o con un derivado ácido reactivo
del mismo, en donde R_{1}' y R_{2}' tienen los significados
indicados para R_{1} y R_{6} y R_{2} y R_{5} en la fórmula
I, respectivamente, representando cada uno de los pares R_{1} y
R_{6} y R_{2} y R_{5} dos radicales idénticos, estando en
forma protegida, si es necesario, los grupos funcionales libres a
excepción de aquellos que participan en la reacción, tras lo cual se
separa cualesquiera de los productos protectores;
o
e) un compuesto imino de fórmula I'
en donde los radicales R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{5} y R_{6} tienen los significados
indicados para los compuestos de fórmula I, se hace reaccionar con
un compuestos de fórmula
X
en donde X es un grupo saliente y
R_{4} tiene el mismo significado que el indicado para los
compuestos de fórmula I, estando en forma protegida, si es
necesario, los grupos funcionales libres a excepción de aquellos que
participan en la reacción, tras lo cual se separan cualesquiera
grupos protectores;
o
f) un compuesto imino de fórmula I'
en donde los radicales R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{5} y R_{6} tienen los mismos significados
indicados para los compuestos de fórmula I, se hace reaccionar, con
alquilación reductiva, con un aldehído de fórmula
X*
en donde R_{4} se define como en
los compuestos de fórmula I, o un derivado reactivo del mismo,
estando en forma protegida, si es necesario, los grupos funcionales
libres a excepción de aquellos que participan en la reacción, tras
lo cual se separan cualesquiera grupos
protectores;
y, si se desea, un compuesto de fórmula I que
tiene al menos un grupo formador de sales, obtenible según
cualquiera de los procedimientos a) a f) anteriores, se convierte a
una sal, o bien una sal obtenible se convierte al compuesto libre o
a una sal diferente, y/o las mezclas isómeras que pueden ser
obtenidas se separan y/o un compuesto de fórmula I según la
invención se convierte en un compuesto diferente de fórmula I según
la invención.
Los procedimientos anteriores se describen con
mayor detalle a continuación con referencia a modalidades
preferidas.
En la siguiente descripción de los procedimientos
individuales y en la preparación de los materiales de partida, salvo
que se indique lo contrario los radicales R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen los mismos significados que los
indicados para los compuestos de fórmula I, dándose preferencia en
cada caso a las definiciones ofrecidas como preferidas.
Procedimiento
a)
En los derivados de hidrazina de fórmula III, el
grupo amino que participa en la reacción tiene preferentemente un
átomo de hidrógeno libre; sin embargo, el mismo puede incorporarse
con el fin de aumentar la reactividad del derivado de hidrazina.
El epóxido de fórmula IV permite que la adición
terminal del derivado de hidrazina proceda del modo preferido.
En los materiales de partida, los grupos
funcionales cuya reacción ha de ser evitada, especialmente los
grupos carboxi, amino e hidroxi, pueden ser protegidos por grupos
protectores adecuados (grupos protectores convencionales) que
tradicionalmente se emplean en la síntesis de compuestos peptídicos,
y también en la síntesis de cefalosporinas y penicilinas así como de
derivados de ácidos nucleicos y azúcares. Dichos grupos protectores
pueden estar ya presentes en los precursores y están destinados a
proteger los grupos funcionales en cuestión contra reacciones
secundarias indeseadas, tales como acilación, eterificación,
esterificación, oxidación, solvolisis y similares. En ciertos casos,
los grupos protectores pueden causar además que las reacciones
procedan de manera selectiva, por ejemplo de manera
estereoselectiva. Una característica de los grupos protectores es
que los mismos pueden ser separados fácilmente, es decir, sin que
tengan lugar reacciones secundarias indeseadas, por ejemplo por
solvolisis, reducción, fotolisis y también enzimáticamente, por
ejemplo bajo condiciones fisiológicas. Sin embargo, en los productos
finales pueden estar también presentes radicales análogos a los
grupos protectores. Los compuestos de fórmula I que tienen grupos
funcionales protegidos pueden tener una mayor estabilidad metabólica
o propiedades farmacodinámicas que son mejores de algún otro modo
que las exhibidas por los correspondientes compuestos que tienen
grupos funcionales libres. Tanto anteriormente como a continuación,
se hace referencia a los grupos protectores en su verdadero sentido
cuando los radicales en cuestión están presentes en los productos
finales.
La protección de grupos funcionales por tales
grupos protectores, los propios grupos protectores y las reacciones
para su separación se describen, por ejemplo, en publicaciones
estándar tales como J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic
Chemistry", Plenum Press, London y New York 1973, en Th.W.
Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New
York 1981, en "The Peptides", Volumen 3 (E. Gross y J.
Meienhofer, eds.), Academic Press, London y New York 1981, en
"Methoden der organischen Chemie" ("Methods of Organic
Chemistry"), Houben-Weyl, 4ª edición, Volumen
15/l, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke y H.
Jescheit, "Aminosäuren, Peptide, Proteine" ("Amino acids,
peptides, proteins"), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach y
Basle 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate:
Monosaccharide und Derivate" ("The Chemistry of Carbohydrates:
monosaccharides and derivatives"), Georg Thieme Verlag, Stuttgart
1974.
Un grupo carboxi se protege, por ejemplo, en
forma de un grupo éster que puede ser disociado selectivamente bajo
condiciones suaves. Un grupo carboxi protegido en forma esterificada
se esterifica especialmente por un grupo alquilo inferior que con
preferencia está ramificado en la posición 1 del grupo alquilo
inferior o sustituido en la posición 1 ó 2 del grupo alquilo
inferior por sustituyentes adecuados.
Un grupo carboxi protegido esterificado por un
grupo alquilo inferior es, por ejemplo, metoxicarbonilo o
etoxicarbonilo.
Un grupo carboxi protegido esterificado por un
grupo alquilo inferior que está ramificado en la posición 1 del
grupo alquilo inferior es, por ejemplo,
terc-alcoxi(inferior)carbonilo, por
ejemplo terc-butoxicarbonilo.
Un grupo carboxi protegido esterificado por un
grupo alquilo inferior que está sustituido en la posición 1 ó 2 del
grupo alquilo inferior por sustituyentes adecuados es, por ejemplo,
arilmetoxicarbonilo que tiene uno o dos radicales arilo, en donde
arilo es fenilo que está insustituido o mono-, di- o
tri-sustituido, por ejemplo, por alquilo inferior,
por ejemplo terc-alquilo inferior, tal como
terc-butilo, alcoxi inferior, por ejemplo metoxi,
hidroxi, halógeno, por ejemplo cloro, y/o por nitro, por ejemplo
benciloxicarbonilo, benciloxicarbonilo sustituido por los citados
sustituyentes, por ejemplo 4-nitrobenciloxicarbonilo
o 4-metoxibenciloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo
o difenilmetoxicarbonilo sustituido por los citados sustituyentes,
por ejemplo
di(4-metoxifenil)metoxicarbonilo, y
también carboxi esterificado por un grupo alquilo inferior, estando
el grupo alquilo inferior sustituido en la posición 1 ó 2 por
sustituyentes adecuados, tal como
1-alcoxi(inferior)-alcoxi(inferior)carbonilo,
por ejemplo metoximetoxicarbonilo,
1-metoxietoxicarbonilo o
1-etoxietoxicarbonilo,
1-alquil(inferior)tio-alcoxi(inferior)carbonilo,
por ejemplo 1-metiltiometoxicarbonilo o
1-etiltioetoxicarbonilo, aroilmetoxicarbonilo en
donde el grupo aroilo es benzoilo que está insustituido o
sustituido, por ejemplo, por halógeno, tal como bromo, por ejemplo
fenaciloxicarbonilo,
2-haloalcoxi(inferior)carbonilo, por
ejemplo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo,
2-bromoetoxicarbonilo o
2-yodoetoxicarbonilo, así como
2-(silil-trisustituido)-alcoxi(inferior)carbonilo
en donde los sustituyentes son cada uno de ellos, independientemente
entre sí, un radical hidrocarburo alifático, aralifático,
cicloalifático o aromático que está insustituido o sustituido, por
ejemplo, por alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, halógeno y/o
por nitro, por ejemplo alquilo inferior,
fenil-alquilo inferior, cicloalquilo o fenilo cada
uno de los cuales está insustituido o sustituido como anteriormente,
por ejemplo
2-tri-alquil(inferior)silil-alcoxi(inferior)carbonilo,
tal como
2-tri-alquil(inferior)-sililetoxicarbonilo,
por ejemplo 2-trimetilsililetoxicarbonilo o
2-(di-n-butil-metil-silil)-etoxicarbonilo
o 2-triarilsililetoxicarbonilo, tal como
trifenilsililetoxicarbonilo.
Un grupo carboxi puede estar también protegido en
forma de un grupo sililoxicarbonilo orgánico. Un grupo
sililoxicarbonilo orgánico es, por ejemplo, un grupo
tri-alquil(inferior)sililoxicarbonilo,
por ejemplo trimetilsililoxicarbonilo.
Un grupo carboxi protegido es preferentemente
terc-alcoxi(inferior)carbonilo, por
ejemplo terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
4-nitrobenciloxicarbonilo,
9-fluorenilmetoxicarbonilo o
difenilmetoxicarbonilo.
Un grupo amino protegido puede estar protegido
por un grupo amino-protector, por ejemplo en forma
de un grupo acilamino, arilmetilamino, mercaptoamino eterificado,
2-acil-alqu(inferior)-1-enilamino
o sililamino en forma un grupo azido.
En un grupo acilamino correspondiente, acilo es,
por ejemplo, el radical acilo de un ácido carboxílico orgánico que
tiene, por ejemplo, hasta 18 átomos de carbono, especialmente un
ácido alcano(inferior)carboxílico insustituido o
sustituido, por ejemplo halo- o
aril-sustituido, o un ácido benzoico insustituido o
sustituido, por ejemplo, halo-, alcoxi inferior- o
nitro-sustituido, o preferentemente de un semiéster
de ácido carbónico. Dichos grupos acilo son, por ejemplo, alcanoilo
inferior, tales como formilo, acetilo, propionilo o pivaloilo,
halo-alcanoilo inferior, por ejemplo
2-haloacetilo, tales como 2-cloro-,
2-bromo-, 2-yodo-,
2,2,2-trifluor- o
2,2,2-tricloro-acetilo, benzoilo
insustituido o sustituido, por ejemplo halo-, alcoxi inferior-
o nitro-sustituido, tales como benzoilo,
4-clorobenzoilo, 4-metoxibenzoilo o
4-nitrobenzoilo,
alcoxi(inferior)carbonilo, preferentemente
alcoxi(inferior)carbonilo que está ramificado en la
posición 1 del radical alquilo inferior o adecuadamente sustituido
en la posición 1 ó 2, por ejemplo
terc-alcoxi(inferior)carbonilo, tal
como terc-butoxicarbonilo, arilmetoxicarbonilo que
tiene 1, 2 ó 3 radicales arilo que son fenilo que está insustituido
o mono- o poli-sustituido, por ejemplo,
por alquilo inferior, especialmente terc-alquilo
inferior, tal como terc-butilo, alcoxi inferior, tal
como metoxi, hidroxi, halógeno, tal como cloro, y/o por nitro, por
ejemplo benciloxicarbonilo,
4-nitrobenciloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo,
9-fluorenilmetoxicarbonilo o
di(4-metoxifenil)metoxicarbonilo,
aroilmetoxicarbonilo en donde el grupo aroilo es preferentemente
benzoilo que está insustituido o sustituido, por ejemplo, por
halógeno, tal como bromo, por ejemplo fenaciloxicarbonilo,
2-halo-alcoxi(inferior)carbonilo,
por ejemplo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo,
2-bromoetoxicarbonilo o
2-yodoetoxicarbonilo, 2-(silil
tri-sustituido)-alcoxi(inferior)carbonilo,
por ejemplo
2-tri-alquil(inferior)silil-alcoxi(inferior)carbonilo,
tal como 2-trimetilsililetoxicarbonilo o
2-(di-n-butilmetil-silil)-etoxicarbonilo,
o
triarilsilil-alcoxi(inferior)carbonilo,
por ejemplo 2-trifenilsililetoxicarbonilo.
En un grupo arilmetilamino, por ejemplo un grupo
mono-, di- o especialmente
tri-arilmetilamino, los radicales arilo son
especialmente radicales fenilo insustituidos o sustituidos. Dichos
grupos son, por ejemplo, bencil-, difenilmetil- o
especialmente tritil-amino, o muy especialmente
1-aril-alquil(inferior)metilamino
en donde el radical alquilo inferior está con preferencia ramificado
en la posición 1, tal como en
1-metil-1-fenil-etilamino.
En un grupo mercaptoamino eterificado, el grupo mercapto se
encuentra especialmente en forma de ariltio sustituido o
aril-alquil(inferior)tio en donde
arilo es, por ejemplo, fenilo que está insustituido o sustituido,
por ejemplo por alquilo inferior, tal como metilo o
terc-butilo, alcoxi inferior, tal como metoxi,
halógeno, tal como cloro, y/o por nitro, por ejemplo
4-nitrofeniltio.
En un radical
2-acil-alqu(inferior)-1-enilo
que puede ser usado como un grupo amino-protector,
acilo es, por ejemplo, el correspondiente radical de un ácido
alcano(inferior)carboxílico, de un ácido benzoico que
está insustituido o sustituido, por ejemplo por alquilo inferior,
tal como metilo o terc-butilo, alcoxi inferior, tal
como metoxi, halógeno, tal como cloro, y/o por nitro, o
especialmente de un semiéster de ácido carbónico, tal como un
semiéster de alquilo inferior de ácido carbónico. Los
correspondientes grupos protectores son especialmente
1-alcanoil(inferior)-alqu(inferior)-1-en-2-ilo,
por ejemplo,
1-alcanoil(inferior)-prop-1-en-2-ilo,
tal como
1-acetil-prop-1-en-2-ilo,
o
alcoxi(inferior)carbonilo-alqu(inferior)-1-en-2-ilo,
por ejemplo
alcoxi(inferior)carbonil-prop-1-en-2-ilo,
tal como
1-etoxicarbonil-prop-1-en-2-ilo.
Un grupo sililamino es, por ejemplo, un grupo
tri-alquil(inferior)sililamino, por
ejemplo trimetilsililamino o
terc-butildimetilsililamino. El átomo de silicio del
grupo sililamino puede estar también sustituido por solo dos grupos
alquilo inferior, por ejemplo grupos metilo, y por el grupo amino o
grupo carboxi de una segunda molécula de fórmula I. Los compuestos
que tienen tales grupos protectores pueden ser preparados, por
ejemplo, usando los correspondientes clorosilanos, tal como
dimetilclorosilano, como agentes sililantes.
Un grupo amino puede ser también protegido por
conversión a la forma protonada; aniones correspondientes adecuados
son especialmente aquellos de ácidos inorgánicos fuertes, tales como
ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácidos hidrohálicos, por ejemplo
el anión cloro o bromo, o de ácidos sulfónicos orgánicos, tal como
ácido p-toluenosulfónico.
Grupos amino-protectores
preferidos son alcoxi(inferior)carbonilo,
fenil-alcoxi(inferior)carbonilo,
fluorenil-alcoxi(inferior)carbonilo,
2-alcanoil(inferior)-alqu(inferior)-1-en-2-ilo
y
alcoxi(inferior)carbonil-alqu(inferior)-1-en-2-ilo.
Un grupo hidroxi puede ser protegido, por
ejemplo, por un grupo acilo, por ejemplo alcanoilo inferior que está
sustituido por halógeno, tal como cloro, tal como
2,2-dicloroacetilo, o especialmente por un radical
ácido de un semiéster de ácido carbónico como el mencionado para los
grupos amino protegidos. Un grupo hidroxi-protector
preferido es, por ejemplo,
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo,
4-nitrobenciloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo o
tritilo. Un grupo hidroxi puede ser también protegido por
tri-alquil(inferior)sililo, por
ejemplo trimetilsililo, triisopropilsililo o
terc-butildimetilsililo, un grupo eterificante
fácilmente separable, por ejemplo un grupo alquilo, tal como
terc-alquilo inferior, por ejemplo
terc-butilo, un radical hidrocarburo oxa-
o tia-alifático o
-cicloalifático, especialmente 2-oxa- o
2-tia-alifático o
-cicloalifático, por ejemplo
1-alcoxi(inferior)-alquilo
inferior o
1-alquil(inferior)tio-alquilo
inferior, tal como metoximetilo, 1-metoxietilo,
1-etoxietilo, metiltiometilo,
1-metiltioetilo o 1-etiltioetilo, o
2-oxa- o
2-tia-cicloalquilo que tiene de 5 a
7 átomos en el anillo, tal como 2-tetrahidrofurilo o
2-tetrahidropiranilo, o el correspondiente
tia-análogo, y también por
1-fenil-alquilo inferior, tal como
bencilo, difenilmetilo o tritilo, en donde los radicales fenilo
pueden estar sustituidos, por ejemplo, por halógeno, por ejemplo
cloro, alcoxi inferior, por ejemplo metoxi, y/o por nitro.
Un grupo hidroxi y un grupo amino que están en
posición adyacente entre sí en una molécula pueden ser protegidos,
por ejemplo, por grupo protectores bivalentes, tal como un grupo
metileno que preferentemente está sustituido, por ejemplo por uno o
dos radicales alquilo inferior o por oxo, por ejemplo alquilideno
insustituido o sustituido, por ejemplo alquilideno inferior, tal
como isopropilideno, cicloalquilideno, tal como ciclohexilideno, un
grupo carbonilo o bencilideno.
En el contexto de esta descripción, un grupo
protector, por ejemplo un grupo carboxi-protector,
ha de entenderse como siendo también expresamente un soporte
polimérico que está enlazado de un modo fácilmente separable al
grupo funcional, por ejemplo el grupo carboxi, a proteger, por
ejemplo un soporte adecuado para la síntesis de Merrifield. Dicho
soporte polimérico adecuado es, por ejemplo, una resina de
poliestireno débilmente reticulada por copolimerización con
divinilbenceno y que porta elementos de puente adecuados para
realizar un enlace reversible.
La adición de los compuestos de fórmula III a los
epóxidos de fórmula IV se efectúa preferentemente bajo las
condiciones de reacción tradicionalmente usadas para la adición de
nucleófilos a epóxidos.
La adición se efectúa especialmente en solución
acuosa y/o en presencia de disolventes polares, tales como
alcoholes, por ejemplo metanol, etanol, isopropanol o etilenglicol,
éteres, tal como dioxano, amidas, tal como dimetilformamida, o
fenoles, tal como fenol, y también bajo condiciones anhidras, en
disolventes no polares, tales como benceno o tolueno, o en
emulsiones de benceno/agua, opcionalmente en presencia de
catalizadores ácidos o básicos, por ejemplo soluciones de hidróxidos
alcalinos, tal como solución de hidróxido sódico, o en presencia de
catalizadores de fase sólida dopados con la hidrazina, tal como
óxido de aluminio, en éteres, por ejemplo éter dietílico,
generalmente a temperaturas comprendidas aproximadamente entre 0ºC y
la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción en cuestión,
preferentemente entre 20ºC y la temperatura de reflujo,
opcionalmente bajo presión elevada, por ejemplo en un tubo de bombo,
en cuyo caso también es posible superar la temperatura de
ebullición, y/o bajo un gas inerte, tal como nitrógeno o argon,
siendo posible que cada uno de los dos compuestos de fórmulas III y
IV estén presentes en exceso, por ejemplo en una relación molar de
1:1 a 1:100, con preferencia en una relación molar de 1:1 a 1:10,
más especialmente en una relación de 1:1 a 1:3.
La liberación de los grupos protegidos puede
efectuarse de acuerdo con los métodos descritos bajo el
encabezamiento "Separación de grupos protectores".
Procedimiento
b)
En los materiales de partida de fórmulas V y VI,
los grupos funcionales, a excepción de los grupos que han de
participar en la reacción o que no reaccionan bajo las condiciones
de reacción, son protegidos de forma independiente entre sí mediante
uno de los grupos protectores mencionados en el procedimiento
a).
Los compuestos de fórmula VI contienen un grupo
carboxi libre o bien se encuentran en forma de un derivado ácido
reactivo de los mismos, por ejemplo en forma de un éster activo
derivado o anhídrido reactivo, o en forma de una amida cíclica
reactiva. Los derivados ácidos reactivos se pueden formar también
in situ.
Los ésteres activos de compuestos de fórmula VI
que tienen un grupo carboxi terminal son especialmente ésteres
insaturados en el átomo de carbono que enlaza el radical a
esterificar, por ejemplo ésteres del tipo éster vinílico, tal como
ésteres vinílicos (obtenibles, por ejemplo, por transesterificación
del correspondiente éster con acetato de vinilo; método del éster
vinílico activo), éster de carbamoilo (obtenibles, por ejemplo, por
tratamiento del correspondiente ácido con un reactivo de isoxazolio;
método de 1,2-oxazolio o Woodward) o ésteres de
1-alcoxi(inferior)vinilo (obtenibles,
por ejemplo, por tratamiento del correspondiente ácido con un
alcoxi(inferior)acetileno; método del etoxiacetileno)
o éster del tipo amidino, tal como éster de amidino
N,N'-disustituidos (obtenibles, por ejemplo, por
tratamiento del correspondiente ácido con una carbodiimida
N,N'-disustituida adecuada, por ejemplo
N,N'-diciclohexilcarbodiimida o en especial
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida;
método de la carbodiimida) o éster de amidino
N,N-disustituidos (obtenibles, por ejemplo, por
tratamiento del correspondiente ácido con una cianamida
N,N-disustituida; método de la cianamida), ésteres
de arilo adecuados, en especial ésteres de fenilo adecuadamente
sustituidos por sustituyentes electrófilos (obtenibles, por ejemplo,
por tratamiento del correspondiente ácido con un fenol adecuadamente
sustituido, por ejemplo 4-nitrofenol,
4-metilsulfonilfenol,
2,4,5-triclorofenol,
2,3,4,5,6-pentaclorofenol o
4-fenildiazofenol, en presencia de un agente de
condensación, tal como
N,N'-diciclohexilcarbodiimida; método de los ésteres
de arilo activos), éster de cianometilo (obtenibles, por ejemplo,
por tratamiento del correspondiente ácido con cloroacetonitrilo en
presencia de una base; método de los ésteres de cianometilo),
tioésteres, especialmente feniltioésteres insustituidos o
sustituidos, por ejemplo nitro-sustituidos
(obtenibles, por ejemplo, por tratamiento del correspondiente ácido
con tiofenoles insustituidos o sustituidos, por ejemplo
nitro-sustituidos, inter alia mediante el método del
anhídrido o la carbodiimida; método de los tiolésteres activos) o
especialmente ésteres de amino o amido (obtenibles, por ejemplo, por
tratamiento del correspondiente ácido con un compuesto de
N-hidroxiamino o N-hidroxiamido, por
ejemplo N-hidroxisuccinimida,
N-hidroxipiperidina,
N-hidroxiftalimida, imida de ácido
N-hidroxi-5-norbornen-2,3-dicarboxílico,
1-hidroxibenzotriazol o
3-hidroxi-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazin-4-ona,
por ejemplo por el método del anhídrido o la carbodiimida; método de
los N-hidroxiésteres activos). También se pueden
emplear ésteres internos, por ejemplo
\gamma-lactonas.
Los anhídridos de ácidos pueden ser simétricos o
preferentemente anhídridos mixtos de dichos ácidos, por ejemplo
anhídridos con ácidos inorgánicos, tales como haluros de ácido,
especialmente cloruros de ácido (obtenibles, por ejemplo, por
tratamiento del correspondiente ácido con cloruro de tionilo,
pentacloruro de fósforo, fosgeno o cloruro de oxalilo; método del
cloruro de ácido), azidas (obtenibles, por ejemplo, a partir del
correspondiente éster de ácido por vía de la correspondiente
hidrazida y tratamiento de las mismas con ácido nitroso; método de
la azida), anhídridos con semiésteres de ácido carbónico, por
ejemplo semiésteres de alquilo inferior de ácido carbónico
(especialmente ésteres de metilo de ácido clorofórmico) (obtenibles,
por ejemplo, por tratamiento del correspondiente ácido con ésteres
de alquilo inferior de ácido clorofórmico o con una
1-alcoxi(inferior)carbonil-2-alcoxi(inferior)-1,2-dihidroquinolina;
método de los anhídridos mixtos de ácidos
O-alquilcarbónicos) o anhídridos con ácido fosfórico
dihalogenado, especialmente diclorado (obtenibles, por ejemplo, por
tratamiento del correspondiente ácido con oxicloruro de fósforo;
método del oxicloruro de fósforo), anhídridos con otros derivados de
ácido fosfórico (por ejemplo aquellos obtenibles con
fenil-N-fenilfosforamidocloridato o
por reacción de amidas de ácidos alquilfosfórico en presencia de
anhídridos de ácido sulfónico y/o aditivos reductores de la
racemización, tal como N-hidroxibenzotriazol, o en
presencia de éster de dietilo de ácido cianofosfórico) o con
derivados de ácido fosforoso, o anhídridos con ácidos orgánicos,
tales como anhídridos mixtos con ácidos carboxílicos orgánicos
(obtenibles, por ejemplo, por tratamiento del correspondiente ácido
con un haluro de ácido alcano(inferior)- o
fenil-alcano(inferior)-carboxílico
insustituido o sustituido, por ejemplo cloruro de ácido
fenilacético, cloruro de ácido piválico o cloruro de ácido
trifluoracético; método de los anhídridos mixtos de ácidos
carboxílicos) o con ácidos sulfónicos orgánicos (obtenibles, por
ejemplo, por tratamiento de una sal, tal como una sal de metal
alcalino, del correspondiente ácido con un haluro de ácido sulfónico
orgánico adecuado, tal como un cloruro de ácido
alcano(inferior)- o aril-, por ejemplo metano-
o p-tolueno-sulfónico;
método de los anhídridos mixtos de ácidos sulfónicos) y anhídridos
simétricos (obtenibles, por ejemplo, por condensación del
correspondiente ácido en presencia de una carbodiimida o
1-dietilaminopropino; método de los anhídridos
simétricos).
Las amidas cíclicas adecuadas son especialmente
amidas con diazaciclos de cinco miembros de carácter aromático,
tales como amidas con imidazoles, por ejemplo imidazol (obtenibles,
por ejemplo, mediante tratamiento del correspondiente ácido con
N,N'-carbonildiimidazol; método del imidazol) o
pirazol, por ejemplo 3,5-dimetilpirazol (obtenibles,
por ejemplo, por vía de la hidrazida de ácido por tratamiento con
acetilacetona; método de la pirazolida).
Como se ha mencionado, los derivados de ácidos
carboxílicos usados como agentes acilantes se pueden formar también
in situ. Por ejemplo, los ésteres de amidino
N,N'-disustituidos se pueden formar in situ
por reacción de una mezcla del material de partida de fórmula V y
del ácido usado como agente acilante en presencia de una
carbodiimida N,N'-disustituida adecuada, por ejemplo
N,N'-ciclohexilcarbodiimida o en especial
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcardiimida.
Además, los ésteres de amino o amido de los ácidos usados como
agentes acilantes se pueden formar en presencia del material de
partida de fórmula V que ha de ser acilado, mediante reacción de una
mezcla de los correspondientes materiales de partida de ácido y
amino en presencia de una carbodiimida
N,N'-disustituida, por ejemplo
N,N'-diciclohexilcarbodiimida, o de una
N-hidroxiamina o N-hidroxiamida, por
ejemplo N-hidroxisuccinimida, cuando resulte
adecuado en presencia de una base apropiada, por ejemplo
4-dimetilamino-piridina. Por otro
lado, la activación in situ se puede conseguir por reacción
de compuestos de N,N,N',N'-tetraalquiluronio, tales
como hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio,
tetrafluorborato de
O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
o tetrafluorborato de
O-(3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazolin-3-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
Por último, los anhídridos de ácido fosfórico de los ácidos
carboxílicos de fórmula VI se pueden preparar in situ por
reacción de una amida de ácido alquilfosfórico, tal como triamida de
ácido hexametilfosfórico, en presencia de un anhídrido de ácido
sulfónico, tal como anhídrido de ácido
4-toluenosulfónico, con una sal, tal como un
tetrafluorborato, por ejemplo tetrafluorborato sódico, o con otro
derivado de triamida de ácido hexametilfosfórico, tal como
hexafluoruro de
benzotriazol-1-il-oxi-tris(dimetilamino)-fosfonio,
con preferencia en presencia de un aditivo reductor de la
racemización, tal como N-hidroxibenzotriazol.
El grupo amino de los compuestos de fórmula V que
participa en la reacción porta preferentemente al menos un átomo de
hidrógeno reactivo, en especial cuando el grupo carboxi, sulfonilo o
fosforilo que reacciona con el mismo está presente en forma
reactiva; sin embargo, se puede incorporar, por ejemplo, mediante
reacción con un fosfito, tal como clorofosfito de dietilo,
clorofosfito de 1,2-fenileno, diclorofosfito de
etilo, clorofosfito de etileno o pirofosfito de tetraetilo. Un
derivado de dicho compuesto que tiene un grupo amino es, por
ejemplo, también un haluro de ácido carbámico o un isocianato,
estando sustituido en grupo amino que participa en la reacción por
halocarbonilo, por ejemplo clorocarbonilo, o modificado en forma de
un grupo isocianato, respectivamente.
La condensación para formar un enlace amida puede
efectuarse de manera conocida per se, por ejemplo como se
describe en publicaciones estándar tales como
Huben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie",
4ª edición, Volumen 15/II (1974), Volumen IX (1955), Volumen E11
(1985), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, "The Peptides" (E.
Gross y J. Meienhofer, eds.), Volúmenes 1 y 2, Academic Press,
London y New York, 1979/1980, o M. Bodansky, "Priciples of Peptide
Synthesis", Springer-Verlag, Berlín 1984.
La condensación de un ácido carboxílico libre con
la amina adecuada se puede efectuar preferentemente en presencia de
uno de los agentes de condensación usuales, o empleando anhídridos
de ácidos carboxílicos o haluros de ácidos carboxílicos, tales como
cloruros, o ésteres de ácidos carboxílicos activos, tales como
ésteres de p-nitrofenilo. Los agentes de
condensación usuales son, por ejemplo, carbodiimidas, por ejemplo
dietil-, dipropil- o diciclohexilcarbodiimida o en
especial
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida,
así como compuestos carbonílicos, por ejemplo carbonilimidazol,
compuestos de 1,2-oxazolio, por ejemplo
2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio-3'-sulfonato
y perclorato de
2-terc-butil-5-metilisoxazolio,
o un compuesto de acilamino adecuado, por ejemplo
2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina,
compuestos de N,N,N',N0-tetraalquiluronio, tal como
hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
o en especial tetrafluorborato de
O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(en presencia o ausencia de
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno-(1,5-5)),
y también derivados de ácido fosfórico activos, por ejemplo
difenilfosforilazida, dietilfosforilcianuro,
fenil-N-fenilfosforoamidocloridato,
cloruro de ácido
bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico
o hexafluorfosfato de
1-benzotriazoliloxi-tris(dimetilamino)fosfonio.
Si se desea, se puede añadir una base orgánica,
preferentemente una amina terciaria, por ejemplo una
trialquil(inferior)amina, en especial
etildiisopropilamina o más particularmente trietilamina, y/o una
base heterocíclica, por ejemplo
4-dimetilaminopiridina o con preferencia
N-metilmorfolina o piridina.
La condensación de los ésteres activos,
anhídridos reactivos o amidas cíclicas reactivas con las
correspondientes aminas se efectúa normalmente en presencia de una
base orgánica, por ejemplo
tri-alquil(inferior)aminas simples,
por ejemplo trietilamina o tributilamina, o una de las bases
orgánicas antes indicadas. Si se desea, se emplea además un agente
de condensación, por ejemplo como se ha descrito para los ácidos
carboxílicos libres.
La condensación de los anhídridos de ácidos con
aminas se puede efectuar, por ejemplo, en presencia de carbonatos
inorgánicos, por ejemplo carbonatos o bicarbonatos de amonio o de
metales alcalinos, tal como carbonato o bicarbonato sódico o
potásico (si se desea junto con un sulfato).
Los cloruros de ácidos carboxílicos, por ejemplo
los derivados de ácido clorocarbónico derivados del ácido de fórmula
VI, se condensan con las correspondientes aminas preferentemente en
presencia de una amina orgánica, por ejemplo las
tri-alquil(inferior)aminas o bases
heterocíclicas antes mencionadas, cuando resulte adecuado en
presencia de un bisulfato o un hidróxido, preferentemente un
hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido sódico.
La condensación se efectúa preferentemente en un
disolvente, inerte, aprótico, preferentemente anhidro, o una mezcla
de tales disolventes, por ejemplo en una amida de ácido carboxílico,
por ejemplo formamida o dimetilformamida, un hidrocarburo
halogenado, por ejemplo cloruro de metileno, tetracloruro de carbono
o clorobenceno, una cetona, por ejemplo acetona, un éter cíclico,
por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, un éster, por ejemplo
acetato de etilo, o un nitrilo por ejemplo acetonitrilo, o en una
mezcla de los anteriores, como resulte más adecuado, a temperatura
reducida o elevada, por ejemplo a temperaturas de alrededor de
-40º a +100ºC, con preferencia de alrededor de
-10º a +70ºC y, cuando se emplean ésteres de
arilsulfonilo, también a temperaturas de alrededor de
-100º a +200ºC y, si es necesario, bajo una atmósfera de gas inerte,
por ejemplo una atmósfera de nitrógeno o argón.
También se pueden emplear disolventes acuosos,
por ejemplo alcohólicos, por ejemplo etanol, o disolventes
aromáticos, por ejemplo benceno o tolueno. Cuando están presentes
hidróxidos de metales alcalinos como bases, también se puede añadir
acetona cuando resulte adecuado.
La condensación se puede realizar también según
la técnica conocida como síntesis en fase sólida originaria de R.
Merrifield y que se describe, por ejemplo, en Angew. Chem.
97, 801-812 (1985), Naturwissenschaften
71, 252-258 (1984) o en R.A. Houghten, Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 82, 5131-5135
(1985).
La liberación de los grupos protegidos se puede
efectuar de acuerdo con los métodos descritos bajo el encabezamiento
"Separación de grupos protectores".
Procedimiento
c)
En los materiales de partida de fórmula VII y
VIII, los grupos funcionales, a excepción de los grupos que han de
participar en la reacción o que no reaccionan bajo las condiciones
de reacción, se protegen de forma independiente entre sí mediante
uno de los grupos protectores mencionados en el procedimiento
a).
El procedimiento es totalmente análogo al
ofrecido bajo el procedimiento b) pero se emplean compuestos de
fórmula VII en lugar de aquellos de fórmula V y se emplean
compuestos de fórmula VIII en lugar de aquellos de fórmula VI.
La liberación de los grupos protegidos se puede
efectuar según los métodos descritos bajo el encabezamiento
"Separación de grupos protectores".
Procedimiento
d)
En los materiales de partida de fórmula IX y en
el ácido de fórmula VIIIa adecuados para la introducción de los
radicales acilo idénticos, o en derivados reactivos de los mismos,
los grupos funcionales, a excepción de los grupos que han de
participar en la reacción o que no reaccionan bajo las condiciones
de reacción, se protegen de forma independiente entre sí mediante
uno de los grupos protectores mencionados bajo el procedimiento
a).
Materiales de parida de fórmula IX preferidos,
que pueden ser protegidos mediante grupos protectores, son aquellos
descritos a continuación en la sección referente a compuestos de
partida.
El procedimiento es totalmente análogo al
descrito bajo el procedimiento b) pero se emplean compuestos de
fórmula IX en lugar de aquellos de fórmula V y se emplean compuestos
de fórmula VIIIa en lugar de aquellos de fórmula VI.
La liberación de los grupos protegidos se puede
efectuar según los métodos descritos bajo el encabezamiento
"Separación de grupos protectores".
Procedimiento
e)
En los materiales de partida de fórmula I' y de
fórmula X o en derivados reactivos de los mismos, los grupos
funcionales, a excepción de los grupos que han de participar en la
reacción o que no reaccionan bajo las condiciones de reacción, se
protegen de forma independiente entre sí mediante uno de los grupos
protectores mencionados para el procedimiento a).
Un grupo saliente X es especialmente un grupo
saliente nucleófugo seleccionado entre hidroxi esterificado por un
ácido inorgánico u orgánico fuerte, tal como hidroxi esterificado
por un ácido mineral, por ejemplo un ácido hidrohálico, tal como
ácido clorhídrico, bromhídrico o yodhídrico, hidroxi esterificado
por un ácido sulfónico orgánico fuerte, tal como un ácido
alcano(inferior)sulfónico que está insustituido o
sustituido, por ejemplo, por halógeno, tal como flúor, o por un
ácido sulfónico aromático, por ejemplo ácido bencenosulfónico que
está insustituido o sustituido por alquilo inferior, tal como
metilo, halógeno, tal como bromo y/o por nitro, por ejemplo un ácido
metanosulfónico, p-bromotoluenosulfónico o
p-toluenosulfónico, e hidroxi esterificado por ácido
hidrazoico.
La sustitución puede tener lugar bajo las
condiciones de una sustitución nucleófila de primero o segundo
orden.
Por ejemplo, uno de los compuestos de fórmula X
en donde X es un grupo saliente que tiene una alta capacidad de
polarización de la corteza electrónica, por ejemplo yodo, se puede
emplear en un disolvente aprótico polar, por ejemplo acetona,
acetonitrilo, nitrometano, dimetilsulfóxido o dimetilformamida. La
reacción puede efectuarse también en agua, opcionalmente en mezcla
con un disolvente orgánico, por ejemplo etanol, tetrahidrofurano o
acetona, como agente solubilizante. La reacción de sustitución se
efectúa, como resulte más adecuado, a temperatura reducida o
elevada, por ejemplo a una temperatura de alrededor de
-40º a 100ºC, con preferencia de alrededor de -10º a
50ºC y opcionalmente bajo un gas inerte, por ejemplo bajo una
atmósfera de nitrógeno o argon.
El procedimiento e) no siempre tiene éxito en
todos los casos, y con frecuencia solo es posible bajo condiciones
especiales y, por tanto, constituye un procedimiento menos
preferido.
La liberación de los grupos protegidos se puede
efectuar según los métodos descritos bajo el encabezamiento
"Separación de grupos protectores".
Procedimiento
f
En los materiales de partida de fórmula I' y de
fórmula X* o en derivados reactivos de los mismos, los grupos
funcionales, a excepción de los grupos que han de participar en la
reacción o que no reaccionan bajo las condiciones de reacción, se
protegen independientemente entres sí mediante uno de los grupos
protectores indicados para el procedimiento a).
Derivados reactivos de los compuestos de fórmula
I son, por ejemplo, los correspondientes aductos de bisulfitos o en
especial semiacetales o cetales de compuestos de fórmula X* con
alcoholes, por ejemplo alcanoles inferiores; o tioacetales de
compuestos de fórmula X* con mercaptanes, por ejemplo sulfuros de
alcano(inferior). Se prefieren los aldehídos libres de
fórmula X*.
La alquilación reductiva se efectúa
preferentemente con hidrogenación en presencia de un catalizador, en
especial un catalizador de metal noble, tal como platino o
particularmente paladio, el cual se enlaza preferentemente a un
material de soporte, tal como carbono, o un catalizador de metal
pesado, tal como níquel Raney, a presión normal o a presiones de 0,1
a 10 MegaPascal (MPa), o con reducción por medio de hidruros
complejos, tales como borohidruros, en especial cianoborohidruros de
metales alcalinos, por ejemplo cianoborhidruro sódico, en presencia
de un ácido adecuado, con preferencia ácidos relativamente débiles,
tales como ácidos alcano(inferior)carboxílicos o
particularmente un ácido sulfónico, tal como ácido
p-toluenosulfónico; en disolventes usuales, por
ejemplo alcoholes, tal como metanol o etanol, en presencia o
ausencia de agua.
La liberación de los grupos protegidos se puede
efectuar según los métodos descritos bajo el encabezamiento
"Separación de grupos protectores".
La separación de grupos protectores que no son
constituyentes del producto final deseado de fórmula I, por ejemplo
grupos carboxi-, amino- e
hidroxi-protectores, se efectúa de un modo conocido
per se, por ejemplo por medio de solvolisis, en especial
hidrólisis, alcoholisis o acidolisis, o por medio de reducción, en
especial hidrogenolisis o reducción química, y también fotolisis, de
forma gradual o simultánea como resulte adecuado, siendo posible
también utilizar métodos enzimáticos. La separación de los grupos
protectores se describe, por ejemplo, en las publicaciones estándar
mencionadas anteriormente en la sección referente a grupos
protectores.
Por ejemplo, carboxi protegido, por ejemplo
terc-alcoxi(inferior)carbonilo,
alcoxi(inferior)carbonilo sustituido en la posición 2
por un grupo sililo trisustituido o en la posición 1 por alcoxi
inferior o por alquil(infiero)tio, o
difenilmetoxicarbonilo insustituido o sustituido, se puede convertir
a carboxi libre por tratamiento con un ácido adecuado, tal como
ácido fórmico, cloruro de hidrógeno o ácido trifluoracético, cuando
resulte adecuado con la adición de un compuesto nucleófilo, tal como
fenol o anisol. El carboxi se pueden liberar de
alcoxi(inferior)carbonilo también mediante bases,
tales como hidróxidos, por ejemplo hidróxidos de metales alcalinos,
tales como NaOH o KOH. El benciloxicarbonilo insustituido o
sustituido se puede disociar, por ejemplo, por medio de
hidrogenolisis, es decir mediante tratamiento con hidrógeno en
presencia de un catalizador de hidrogenación metálico, tal como un
catalizador de paladio. Además, el benciloxicarbonilo adecuadamente
sustituido, tal como 4-nitrobenciloxicarbonilo, se
puede convertir a carboxi libre también mediante reducción, por
ejemplo por tratamiento con un ditionito de metal alcalino, tal como
ditionito sódico, o con un metal reductor, por ejemplo zinc, o una
sal de un metal reductor, tal como una sal de cromo (II), por
ejemplo cloruro de cromo (II), normalmente en presencia de un agente
formador de hidrógeno que, junto con el metal, es capaz de producir
hidrógeno naciente, tal como un ácido, en especial un ácido
carboxílico adecuado, tal como un ácido
alcano(inferior)carboxílico insustituido o sustituido,
por ejemplo hidroxi-sustituido, por ejemplo ácido
acético, ácido fórmico, ácido glicólico, ácido difenilglicólico,
ácido láctico, ácido mandélico, ácido
4-cloromandélico o ácido tartárico, o en presencia
de un alcohol o tiol, añadiéndose agua preferentemente. Mediante
tratamiento con un metal reductor o una sal de metal reductor, como
se ha descrito anteriormente, el
2-halo-alcoxi(inferior)carbonilo
(cuando resulte adecuado después de la conversión de un grupo
2-bromo-alcoxi(inferior)carbonilo
al correspondiente grupo
2-yodo-alcoxi(inferior)carbonilo)
o el aroilmetoxicarbonilo, se pueden convertir también a carboxi
libre. El aroilmetoxicarbonilo se puede disociar también por
tratamiento con un reactivo nucleófilo, preferentemente formador de
sales, tal como tiofenolato sódico o yoduro sódico. El 2-(silil
trisustituido)-alcoxi(inferior)carbonilo,
tal como
2-tri-alquil(inferior)silil-alcoxi(inferior)carbonilo,
se puede convertir también a carboxi libre por tratamiento con una
sal de ácido fluorhídrico que proporciona el anión fluoruro, tal
como un fluoruro de metal alcalino, por ejemplo fluoruro sódico o
potásico, cuando resulte adecuado en presencia de un poliéter
macrocíclico ("éter corona") o con un fluoruro de una base
cuaternaria orgánica, tal como fluoruro de
tetra-alquil(inferior)amonio o
fluoruro de
tri-alquil(inferior)aril-alquil(inferior)amonio,
por ejemplo fluoruro de tetraetilamonio o fluoruro de
tetrabutilamonio, en presencia de un disolvente aprótico polar, tal
como dimetilsulfóxido o N,N-dimetilacetamida. El
carboxi protegido en forma de sililoxicarbonilo orgánico, tal como
tri-alquil(inferior)sililoxicarbonilo,
por ejemplo trimetilsililoxicarbonilo, se puede liberar del modo
usual por solvolisis, por ejemplo por tratamiento con agua, un
alcohol o un ácido o, además, un fluoruro, como se ha descrito
anteriormente. El carboxi esterificado se puede liberar también
enzimáticamente, por ejemplo por medio de esterasas o peptidasas
adecuadas, por ejemplo usando tripsina.
El grupo amino protegido se libera de manera
conocida per se y, según la naturaleza de los grupos
protectores, por varias vías, preferentemente por solvolisis o
reducción. El alcoxi(inferior)carbonilamino, tal como
terc-butoxicarbonilamino, se puede disociar en
presencia de ácidos, por ejemplo ácidos minerales, por ejemplo un
haluro de hidrógeno, tal como cloruro de hidrógeno o bromuro de
hidrógeno, o ácido sulfúrico o fosfórico, pero preferentemente
cloruro de hidrógeno, o en presencia de ácidos orgánicos fuertes,
tal como un ácido trihaloacético, por ejemplo ácido trifluoracético,
o ácido fórmico, en disolventes polares, tales como agua o éteres,
preferentemente éteres cíclicos, tal como dioxano; el
2-halo-alcoxi(inferior)carbonilamino
(cuando resulte adecuado después de la conversión de un grupo
2-bromo-alcoxi(inferior)carbonilamino
a un grupo
2-yodo-alcoxi(inferior)carbonilamino)
o disuelto directamente en un ácido carboxílico orgánico líquido,
tal como ácido fórmico, el aroilmetoxicarbonilamino o el
4-nitrobenciloxicarbonilamino se pueden disociar,
por ejemplo, por tratamiento con un agente reductor adecuado, tal
como zinc, en presencia de un ácido carboxílico adecuado, tal como
ácido acético acuoso. El aroilmetoxicarbonilamino se puede disociar
también por tratamiento con un reactivo nucleófilo, preferentemente
formador de sales, tal como tiofenolato sódico, y el
4-nitrobenciloxicarbonilamino también por
tratamiento con un ditionito de metal alcalino, por ejemplo
ditionito sódico. El difenilmetoxicarbonilamino insustituido o
sustituido, el
terc-alcoxi(inferior)carbonilamino o
el 2-(silil
trisustuido)-alcoxi(inferior)carbonilamino,
tal como
2-tri-alquil(inferior)silil-alcoxi(inferior)carbonilamino,
se pueden disociar por tratamiento con un ácido adecuado, por
ejemplo ácido fórmico o ácido trifluoracético; el
benciloxicarbonilamino insustituido o sustituido se puede disociar,
por ejemplo, por medio hidrogenolisis, es decir por tratamiento con
hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación adecuado,
tal como un catalizador de platino o paladio; el triarilmetilamino
insustituido o sustituido o el formilamino se pueden disociar, por
ejemplo, por tratamiento con un ácido, tal como un ácido mineral,
por ejemplo ácido clorhídrico, o un ácido orgánico, por ejemplo
ácido fórmico, acético o trifluoracético, cuando resulte adecuado en
presencia de agua, y un grupo amino protegido en forma de sililamino
se puede liberar, por ejemplo, por medio de hidrólisis o
alcoholisis. Un grupo amino protegido por
2-haloacetilo, por ejemplo
2-cloroacetilo, se puede liberar por tratamiento con
tioburea en presencia de una base, o con una sal tiolato, tal como
tiolato de metal alcalino o tiourea, y posterior solvolisis, tal
como alcoholisis o hidrólisis, del producto de sustitución
resultante; y el amino se libera de trifluoracetilamino, por
ejemplo, por hidrogenolisis con bases, tales como hidróxidos o
carbonatos de metales alcalinos, tales como Na_{2}CO_{3} o
K_{2}CO_{3}, en disolventes polares, por ejemplo alcoholes, tal
como metanol, en presencia o ausencia de agua, a temperaturas de 0 a
100ºC, en especial a la temperatura de reflujo. Un grupo amino
protegido por 2-(silil
trisustituido)-alcoxi(inferior)carbonilo,
tal como
2-tri-alquil(inferior)silil-alcoxi(inferior)carbonilo,
se puede convertir al grupo amino libre también por tratamiento con
una sal de ácido fluorhídrico que proporcione aniones fluoruro, como
se ha indicado anteriormente en conexión con la liberación del
correspondiente grupo carboxi protegido. Un grupo
1-aril-alquil(inferior)metilo-protector
en donde el radical alquilo inferior está ramificado preferentemente
en la posición 1, tal como
1-metil-1-fenil-etilo,
se puede separar especialmente en presencia de un ácido fuerte, tal
como ácido sulfúrico (por ejemplo, ácido sulfúrico al 80%) en
solución acuosa, a temperaturas preferidas de -10º a
30ºC, en especial a 0ºC aproximadamente.
Similarmente, el sililo, tal como trimetilsililo,
enlazado directamente a un heteroátomo, tal como nitrógeno, se puede
separar usando iones fluoruro.
Amino protegido en forma de un grupo azido se
convierte a amino libre, por ejemplo, por reducción, por ejemplo por
hidrogenación catalítica con hidrógeno en presencia de un
catalizador de hidrogenación, tal como óxido de platino, paladio o
níquel Raney, por reducción usando compuestos mercapto, tal como
ditiotreitol o mercaptoetanol, o por tratamiento con zinc en
presencia de un ácido, tal como ácido acético. La hidrogenación
catalítica se efectúa preferentemente en un disolvente inerte, tal
como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo cloruro de metileno, o
en agua o en una mezcla de agua y un disolvente orgánico, tal como
un alcohol o dioxano, a temperaturas de alrededor de 20 a 25ºC, o
con enfriamiento o calentamiento.
Un grupo hidroxi protegido por un grupo acilo,
por un grupo
tri-alquil(inferior)sililo o por un
grupo
1-fenil-alquilo(inferior)
insustituido o sustituido, se libera de forma análoga al
correspondiente grupo amino protegido. Un grupo hidroxi protegido
por 2,2-dicloroacetilo, se libera, por ejemplo, por
hidrólisis básica, y un grupo hidroxi protegido por
terc-alquilo inferior o por un radical hidrocarburo
2-oxa- o
2-tia-alifático o
-cicloalifático, se libera por acidolisis, por ejemplo por
tratamiento con un ácido mineral o un ácido carboxílico fuerte, por
ejemplo ácido trifluoracético. Los grupos hidroxi y amino adyacentes
que están protegidos de forma conjunta por un grupo protector
bivalente, preferentemente, por ejemplo, por un grupo metileno mono-
o di-sustituido por alquilo inferior,
tal como por alquilideno inferior, por ejemplo isopropilideno,
cicloalquilideno, por ejemplo ciclohexilideno, o bencilideno, se
pueden liberar por solvolisis ácida, especialmente en presencia de
un ácido mineral o un ácido orgánico fuerte. Un grupo
tri-alquil(inferior)sililo se separa
similarmente por acidolisis, por ejemplo por un ácido mineral,
preferentemente ácido fluorhídrico, o por un ácido carboxílico
fuerte. El
2-halo-alcoxi(inferior)carbonilo
se separa usando los agentes reductores antes indicados, por ejemplo
un agente reductor, tal como zinc, sales de metales reductores,
tales como sales de cromo (II), o usando compuestos de azufre, por
ejemplo ditionito sódico o preferentemente sulfuro sódico y
disulfuro de carbono.
Cuando están presentes varios grupos funcionales
protegidos, si se desea los grupos protectores pueden seleccionarse
de manera que más de uno de tales grupos se pueda separar de forma
simultánea, por ejemplo, por separación de trifluoracetilo como
grupo amino-protector mediante catálisis básica, por
ejemplo con K_{2}CO_{3} en metanol/agua, y posterior separación
de terc-butoxicarbonilo como grupo
amino-protector, por ejemplo con HCl en dioxano o
acetonitrilo (en presencia o ausencia de agua) o con ácido fórmico,
o separación selectiva de
1-metil-1-fenil-etilo
como grupo amino-protector empleando ácido
sulfúrico; o en general por acidolisis, tal como mediante
tratamiento con ácido trifluoracético o con hidrógeno y un
catalizador de hidrogenación, tal como un catalizador de paladio
sobre carbono. Por el contrario, los grupos se pueden seleccionar
también de manera que no todos ellos puedan separarse de forma
simultánea, sino en una secuencia deseada, obteniéndose así los
correspondientes compuestos intermedios.
En las etapas adicionales del procedimiento, las
cuales son opcionales, los grupos funcionales de los compuestos de
partida que no están destinados a tomar parte en la reacción pueden
estar sin proteger o pueden estar en forma protegida, por ejemplo
pueden estar protegidos por uno o más de los grupos protectores
mencionados anteriormente para el procedimiento a). Los grupos
protectores pueden quedar retenidos en los productos finales o
algunos de ellos o la totalidad de los mismos se pueden separar de
acuerdo con cualquiera de los métodos mencionados bajo el
encabezamiento "Separación de grupos protectores".
Las sales de compuestos de fórmula I que tienen
un grupo formador de sales se pueden preparar de manera conocida
per se. Por ejemplo, las sales de adición de ácido de los
compuestos de fórmula I se obtienen, por ejemplo, por tratamiento
con ácido o un reactivo de intercambio aniónico adecuado.
Las sales se pueden convertir a los compuestos
libres del modo usual; por ejemplo, por tratamiento con un agente
básico adecuado.
Las mezclas estereoisómeras, por ejemplo mezclas
de diastereoisómeros, se pueden separar en los correspondientes
isómeros de manera conocida per se mediante procedimientos de
separación adecuados. Por ejemplo, las mezclas de diastereoisómeros
se pueden separar en los diastereoisómeros individuales por
cristalización fraccionada, cromatografía, repartición con
disolvente y similares. Dicha separación se puede efectuar bien en
la etapa de uno de los materiales de partida o bien con los propios
compuestos de fórmula I.
En un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es
fenilo, ese radical fenilo se puede hidrogenar, por ejemplo por
hidrogenación catalítica, especialmente en presencia de óxidos de
metales pesados, tales como óxidos mixtos de rodio/platino, por
ejemplo del catalizador de Nishimura, preferentemente en un
disolvente polar, tal como un alcohol, por ejemplo metanol o etanol,
a temperaturas de 0 a 180ºC, en especial de 10 a 40ºC, y a una
presión de hidrógeno preferida de 1 a 10 atmósferas, con preferencia
a presión normal aproximadamente.
En un compuesto de fórmula I en donde R_{4} es
tetrazol-5-ilfenilo, se puede
convertir un grupo alquilo inferior, por ejemplo metilo, con un
haluro de alquilo inferior o un arilsulfonato de alquilo inferior,
tal como un yoduro de alquilo inferior o un toluenosulfonato de
alquilo inferior, por ejemplo, yoduro de metilo o yoduro de
terc-butilo, preferentemente en presencia de
carbonato de cesio en una mezcla de un éter cíclico, tal como
dioxano, y una amida de ácido
N,N-di-alquil(inferior)-alcano(inferior)carboxílico,
tal como dimetilformamida, a temperaturas preferidas de
-10º a 40ºC, en especial de 0º a 30ºC aproximadamente.
En un compuesto de fórmula I en donde R_{4} es
4-(1- o 2-fenil-alquilo
inferior, tal como 1- o
2-(1-metil-1-feniletil)-tetrazol-5-il)fenilo,
el radical fenil-alquilo inferior (preferentemente
1-metil-1-feniletilo)
se puede separar por tratamiento con ácido mineral fuerte, tal como
ácido sulfúrico, en solución acuosa, preferentemente a temperaturas
de -20º a 30ºC, por ejemplo a 0ºC.
Todas las etapas de procedimiento ofrecidas en
esta descripción se pueden realizar bajo condiciones de reacción
conocidas per se, pero preferentemente bajo aquellas que han
sido mencionadas de forma específica, en ausencia o normalmente en
presencia de disolventes o diluyentes, con preferencia aquellos
disolventes o diluyentes que son inertes hacia los reactivos usados
y que son disolventes para estos últimos, en ausencia o presencia de
catalizadores, agentes de condensación o agentes de neutralización,
por ejemplo intercambiadores de iones, tales como intercambiadores
de cationes, por ejemplo en la forma H^{+}, dependiendo de la
naturaleza de la reacción y/o de los reactantes a temperatura
reducida, normal o elevada, por ejemplo a una temperatura de
alrededor de -100º a 190ºC, con preferencia de alrededor
de -80º a 150ºC, por ejemplo de -80º a
-60ºC, a temperatura ambiente, a una temperatura de
-20º a 40ºC o en el punto de ebullición del disolvente
usado, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado,
opcionalmente bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo
bajo una atmósfera de argon o nitrógeno.
En el caso de todos los materiales de partida y
compuestos intermedios, pueden estar presentes sales cuando también
lo estén grupos formadores de sales. Las sales pueden también estar
presentes durante la reacción de dichos compuestos, siempre que la
reacción no se vea afectada.
En todas las etapas de reacción, cualesquiera
mezclas isómeras que se formen pueden ser separadas en los isómeros
individuales, por ejemplo diastereoisómeros o enantiómeros, o en
cualesquiera mezclas deseadas de isómeros, por ejemplo racematos o
mezclas diastereoisómeras, por ejemplo de manera análoga a los
métodos descritos bajo el encabezamiento "Etapas adicionales del
procedimiento".
En ciertos casos, por ejemplo en el caso de
hidrogenación, es posible llevar a cabo reacciones estereoselectivas
de manera, por ejemplo, que los isómeros individuales puedan
obtenerse más fácilmente.
Los disolventes entre los cuales se pueden
seleccionar aquellos que resultan adecuados para una reacción
particular incluyen, por ejemplo, agua, ésteres, tales como
alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo acetato de
etilo, éteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo éter
dietílico, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano,
hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como benceno o tolueno,
alcoholes, tales como metanol, etanol o 1- o
2-propanol, nitrilos, tal como acetonitrilo,
hidrocarburos halogenados, tal como cloruro de metileno, amidas de
ácido, tal como dimetilformamida, bases, tales como bases
nitrogenadas heterocíclicas, por ejemplo piridina, anhídridos de
ácidos carboxílicos, tales como anhídridos de ácidos alcanoicos
inferiores, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos
lineales o ramificados, tales como ciclohexano, hexano o isopentano,
o mezclas de tales disolventes, por ejemplo soluciones acuosas,
salvo que la descripción de los procesos indique otra cosa. Tales
mezclas disolventes se pueden emplear también en la elaboración, por
ejemplo por cromatografía o repartición.
La invención se relaciona también con aquellas
formas del procedimiento en donde un compuesto obtenible como
compuesto intermedio en cualquier etapa se emplea como material de
partida y se llevan a cabo las restantes etapas o en donde el
proceso se interrumpe en cualquiera de las etapas o un material de
partida se forma bajo las condiciones de reacción o se emplea en
forma de un derivado reactivo o sal, o en donde un compuesto
obtenible según el procedimiento de la invención se produce bajo las
condiciones del procedimiento y se procesa adicionalmente in
situ, siendo preferible el uso de aquellos materiales de partida
que dan lugar a los compuestos descritos anteriormente como
preferidos, especialmente aquellos descritos como especialmente
preferidos, más especialmente preferidos y/o muy especialmente
preferidos.
La preparación de los compuestos de fórmula I se
efectúa preferentemente de forma análoga a los procedimientos y
etapas de los mismos que se indican en los ejemplos.
Los compuestos de fórmula I, incluyendo sus
sales, se pueden obtener también en forma de hidratos, o bien sus
cristales pueden incluir, por ejemplo, el disolvente usado para la
cristalización.
La invención se relaciona también con
composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de fórmula I y
especialmente de fórmula Ia.
Los compuestos farmacológicamente aceptables de
la presente invención se pueden utilizar, por ejemplo, en la
preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden una
cantidad eficaz del ingrediente activo junto o en mezcla con una
cantidad importante de vehículos farmacéuticamente aceptables
inorgánicos u orgánicos, sólidos o líquidos.
La invención se relaciona también con una
composición farmacéutica adecuada para su administración a un animal
de sangre caliente, especialmente a un ser humano, para el
tratamiento o prevención de una enfermedad que es responsable de la
inhibición de una proteasa retrovírica, especialmente de una
aspartato proteasa retrovírica, tal como una proteasa gag de
HIV-1 o HIV-2, por ejemplo una
enfermedad retrovírica, tal como SIDA o sus fases preliminares, que
comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en una cantidad eficaz para la inhibición de la
proteasa retrovírica, junto con al menos un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención son composiciones para administración enteral, tal como
nasal, rectal u oral, o parenteral, tal como intramuscular o
intravenosa, a animales de sangre caliente (seres humanos y
animales) que comprenden una dosis eficaz del ingrediente
farmacológicamente activo solo o junto con una cantidad importante
de un vehículo farmacéuticamente aceptable. La dosis del ingrediente
activo depende de la especie de animal de sangre caliente, peso
corporal, edad y estado del individuo, datos farmacocinéticos del
individuo, enfermedad a tratar y modo de administración.
La invención se relaciona también con un método
de tratamiento de enfermedades causadas por virus, especialmente por
retrovirus, en particular SIDA o sus fases preliminares, en donde
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I
según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
se administra especialmente a un animal de sangre caliente, por
ejemplo un ser humano, que teniendo en cuenta una de las
enfermedades mencionadas, especialmente SIDA o sus fases
preliminares, requiere dicho tratamiento. La dosis a administrar a
animales de sangre caliente, por ejemplo seres humanos de 70 kg de
peso corporal aproximadamente, es de alrededor de 3 mg a 3 g, con
preferencia de alrededor de 10 mg a 1,5 g, por ejemplo de alrededor
de 50 a 1.000 mg por persona por día, dividida preferentemente en 1
a 3 dosis individuales las cuales, por ejemplo, pueden ser del mismo
tamaño, normalmente, los niños recibirán la mitad de la dosis para
un adulto.
Las composiciones farmacéuticas comprenden de 1 a
95% aproximadamente, con preferencia de 20 a 90% aproximadamente de
ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas según la
invención pueden encontrarse, por ejemplo, en forma de unidades de
dosificación, tal como en forma de ampollas, viales, supositorios,
grageas, comprimidos o cápsulas.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se preparan de manera conocida per se, por ejemplo
por medio de procesos convencionales de disolución, liofilización,
mezcla, granulación o confitura.
Preferentemente se emplean soluciones del
ingrediente activo y también suspensiones y en especial soluciones o
suspensiones acuosas isotónicas, siendo posible, por ejemplo en el
caso de composiciones liofilizadas que comprenden el ingrediente
activo solo o junto con un vehículo, por ejemplo manitol, que tales
soluciones o suspensiones puedan preparase antes de su uso. Las
composiciones farmacéuticas pueden ser esterilizadas y/o pueden
comprender excipientes, por ejemplo conservantes, estabilizantes,
agentes humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para
regular la presión osmótica y/o tampones, y se preparan de un modo
conocido per se, por ejemplo por medio de procesos
convencionales de disolución o liofilización. Dichas soluciones o
suspensión pueden comprender sustancias que aumentan la viscosidad,
tales como carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa,
dextrano, polivinilpirrolidona o gelatina.
Las suspensiones en aceite comprenden, como
componente oleoso, los aceites vegetales, sintéticos o
semi-sintéticos usuales para fines de inyección.
Como tales se pueden mencionar especialmente ésteres de ácidos
grasos líquidos que contienen, como componente ácido, un ácido graso
de cadena larga que tiene de 8 a 22, en especial de 12 a 22, átomos
de carbono, por ejemplo ácido láurico, ácido tridecílico, ácido
mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico,
ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico o los
correspondientes ácidos insaturados, por ejemplo ácido oleico, ácido
eláidico, ácido erúcico, ácido brasídico o ácido linoleico, si se
desea con la adición de antioxidantes, por ejemplo vitamina E,
\beta-caroteno o
3,5-di-terc-butil-4-hidroxitolueno.
El componente alcohólico de dichos ésteres de ácidos grasos tiene un
máximo de 6 átomos de carbono y es un alcohol mono- o
poli-hídrico, por ejemplo mono-, di- o
tri-hidríco, por ejemplo metanol, etanol, propanol,
butanol o pentanol o sus isómeros, pero especialmente glicol y
glicerol. Por tanto, se mencionan los siguientes ejemplos de ésteres
de ácidos grasos: oleato de etilo, miristato de isopropilo,
palmitato de isopropilo, "Labrafil M 2375" (trioleato de
polioxietilenglicerol, Gattefossé, París), "Miglyol 812"
(triglicérido de ácidos grasos saturados con una longitud de cadena
de C_{8} a C_{12}, Hüls AG, Alemania), pero especialmente
aceites vegetales, tales como aceite de algodón, aceite de
almendras, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de soja y más
especialmente aceite de cacahuete y aceite de sésamo.
Las composiciones inyectables se preparan del
modo usual bajo condiciones estériles; lo mismo puede decirse en
cuanto a la introducción de las composiciones en ampollas o viales y
sellado estanco de los recipientes.
Las composiciones farmacéuticas para
administración oral se pueden obtener combinando el ingrediente
activo con vehículos sólidos, si se desea granulando la mezcla
resultante y elaborando la mezcla, si se desea o es necesario,
después de la adición de excipientes adecuados, para formar
comprimidos, núcleos de grageas o cápsulas. También es posible
incorporar los ingredientes activos en soportes de plástico que
permiten la difusión o liberación de los ingredientes activos en
cantidades medidas.
Vehículos adecuados son especialmente las cargas,
tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol o
sorbitol, preparados de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo
fosfato tricálcico o bisfosfato cálcico, y también aglutinantes,
tales como pastas de almidón usando, por ejemplo, almidón de maíz,
trigo, arroz o patata, gelatina, tragacanto, metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o
polivinilpirrolidona y/o, si se desea, desintegrantes tales como los
almidones antes mencionados, así como
carboximetil-almidón, polivinilpirrolidona
reticulada, agar, ácido algínico o una sal del mismo, tal como
alginato sódico. Los excipientes son especialmente acondicionadores
del flujo y lubricantes, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido
esteárico o sus sales, tal como estearato de magnesio o de calcio,
y/o polietilenglicol. Los núcleos de las grageas se proporcionan con
revestimientos adecuados, opcionalmente entéricos, utilizándose
inter alia soluciones concentradas de azúcar que pueden comprender
goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o
dióxido de titanio, o soluciones de revestimiento en disolventes
orgánicos adecuados o, para la preparación de revestimientos
entéricos, soluciones de preparados de celulosa adecuados, tal como
ftalato de etilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa.
Las cápsulas son cápsulas de gelatina dura a base
de gelatina y también cápsulas blandas, selladas, a base de gelatina
y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de
gelatina dura pueden comprender el ingrediente activo en forma de
gránulos, por ejemplo con cargas, tal como lactosa, aglutinantes,
tales como almidones, y/o lubricantes, tal como talco o estearato de
magnesio y, si se desea, junto con estabilizantes. En las cápsulas,
el ingrediente activo está preferentemente disuelto o suspendido en
excipientes oleosos adecuados, tales como aceites grasos, aceite de
parafina o polietilenglicoles líquidos, siendo posible también
incorporar estabilizantes y/o agentes antibacterianos. Como tales se
pueden mencionar especialmente ésteres de ácidos grasos líquidos que
contienen, como componente ácido, un ácido graso de cadena larga que
tiene de 8 a 22, en especial de 12 a 22, átomos de carbono, por
ejemplo ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido
pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico,
ácido araquídico, ácido behénico o los correspondientes ácidos
insaturados, por ejemplo ácido oleico, ácido eláidico, ácido
erúcico, ácido brasídico o ácido linoleico, si se desea con la
adición de antioxidantes, por ejemplo vitamina E,
\beta-caroteno o
3,5-di-terc-butil-4-hidroxitolueno.
El componente alcohólico de dichos ésteres de ácidos grasos tiene un
máximo de 6 átomos de carbono y es un alcohol mono- o
poli-hídrico, por ejemplo mono-, di- o
tri-hidríco, por ejemplo metanol, etanol, propanol,
butanol o pentanol o sus isómeros, pero especialmente glicol y
glicerol. Por tanto, se mencionan los siguientes ejemplos de ésteres
de ácidos grasos: oleato de etilo, miristato de isopropilo,
palmitato de isopropilo, "Labrafil M 2375" (trioleato de
polioxietilenglicerol, Gattefossé, París), "Miglyol 812"
(triglicérido de ácidos grasos saturados con una longitud de cadena
de C_{8} a C_{12}, Hüls AG, Alemania), pero especialmente
aceites vegetales, tales como aceite de algodón, aceite de
almendras, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de soja y más
especialmente aceite de cacahuete y aceite de sésamo. También es
posible es uso de aceite de parafina. Se pueden añadir
estabilizantes, tales como emulsionantes, agentes humectantes o
surfactantes, aglutinantes, tales como pastas de almidón usando, por
ejemplo, almidón de maíz, trigo, arroz o patata, gelatina,
tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (preferida),
carboximetilcelulosa sódica, una o más ciclodextrinas y/o
polivinilpirrolidona, y/o agentes antibacterianos. Emulsionantes
adecuados son especialmente ácido oleico, surfactantes no iónicos
del tipo de éster de ácido graso-alcohol
polihídrico, tales como monolaurato, monooleato, monoestearato o
monopalmitato de sorbitán, triestearato o trioleato de sorbitán,
aductos de polioxietileno de ésteres de ácido
graso-alcohol polihídrico, tales como monolaurato,
monooleato, monoestearato, monopalmitato, triestearato o trioleato
de polioxietilensorbitán, ésteres de ácidos grasos de
polietilenglicol, tal como estearato de polioxietilo, estearato de
polioxietilenglicol (300 ó 400), estearato de polietilenglicol 2000,
en especial polímeros en bloque de óxido de etileno/óxido de
propileno del tipo ®Pluronic (Wyandotte Chem. Corp.; marca
registrada de BASF, FRG) o del tipo ®Synperonic (ICI). Por ejemplo,
si el ingrediente activo no es soluble en los aceites mencionados,
el mismo estará presente en forma de una suspensión, por ejemplo con
un tamaño de partícula de alrededor de 1 a 100 mm. Dichas
suspensiones se pueden emplear también como tales, es decir, sin
cápsulas.
Se pueden añadir colorantes o pigmentos a los
comprimidos o revestimientos de grageas o a las paredes de las
cápsulas, por ejemplo para fines de identificación o para indicar
diferentes dosis de ingrediente activo.
La presente invención se relaciona también con
nuevos materiales de partida y/o compuestos intermedios y con
procedimientos para su preparación. Los materiales de partida usados
y las condiciones de reacción seleccionadas son preferentemente
aquellos materiales y condiciones que dan lugar a los compuestos
descritos aquí como preferidos.
En la preparación de todos los materiales de
partida, los grupos funcionales que no están destinados a participar
en la reacción en cuestión pueden estar sin proteger o pueden estar
en forma protegida, por ejemplo pueden ser protegidos mediante los
grupos protectores mencionados anteriormente para el procedimiento
a). Dichos grupos protectores pueden ser separados en cualquier
momento adecuado mediante las reacciones descritas bajo el
encabezamiento "Separación de grupos protectores".
Los materiales de partida del procedimiento a)
son conocidos o, en el caso de que sean nuevos, se pueden preparar
según procedimientos conocidos per se; por ejemplo, los
compuestos de fórmula III se pueden preparar a partir de hidrazina o
derivados adecuados de la misma, y los compuestos de fórmula IV se
pueden preparar a partir de aminoácidos adecuados o análogos de los
mismos, por ejemplo que tienen una de las cadenas laterales R_{3}
ya mencionadas.
Los compuestos de fórmula III se pueden obtener,
por ejemplo, a partir de compuestos de fórmula
(XI)H_{2}N-NH-R_{7}
que son conocidos per se o
que pueden preparase a partir de hidrazina mediante la introducción
de grupos protectores tal como se ha descrito para el procedimiento
a) y en donde R_{7} es hidrógeno o un grupo
amino-protector como se ha descrito anteriormente
para el procedimiento b), especialmente
terc-alcoxi(inferior)carbonilo, tal
como terc-butoxicarbonilo,
aril-alcoxi(inferior)carbonilo, tal
como benciloxicarbonilo o
9-fluorenilmetoxicarbonilo, o uno de los grupos
acilo amino-protectores antes mencionados, en
especial trifluoracetilo, por alquilación con un compuesto de
fórmula X como se ha descrito anteriormente para el procedimiento e)
o por reacción del radical de
sub-fórmula
(A)-R_{4}
en donde R_{4} se define como en
los compuestos de fórmula I, por reacción de un compuesto
carbonílico adecuado de fórmula X* o un derivado reactivo del mismo,
ambos como se han definido para el procedimiento f), con el grupo
amino libre del compuesto de fórmula XI o un derivado acilado del
mismo y posterior reducción de la hidrazona resultante para formar
un derivado de hidrazina de
fórmula
definiéndose como anteriormente los
radicales de todos los compuestos mencionados y estando protegidos,
según sea necesario, los grupos funcionales en los reactivos en
cuestión que no han de participar en la reacción, y separación del
grupo protector R_{7}, y por condensación bajo las condiciones
mencionadas anteriormente para el procedimiento b) con un ácido de
fórmula VI o un derivado ácido del mismo mencionado en el
procedimiento
b).
Los compuestos carbonílicos de fórmula X* o
derivados reactivos de los mismos, adecuados para la introducción
del radical de sub-fórmula A que se emplean para la
preparación de los compuestos de fórmula XII, como se ha definido
anteriormente en el procedimiento f), son aldehídos o derivados
reactivos de los mismos, cuyo grupo carbonilo reactivo, después de
la reacción con compuestos de fórmula XI y posterior reducción, es
un constituyente de uno de los mencionados radicales de
sub-fórmula A.
La reacción de los compuestos carbonílicos con
los compuestos de fórmula XI para formar las correspondientes
hidrazonas se efectúa bajo las condiciones normalmente usadas para
la reacción de compuestos carbonílicos con aminas, preferentemente
en disolventes orgánicos polares, por ejemplo éteres, tales como
tetrahidrofurano o éter dietílico, alcoholes, tal como metanol o
etanol, amidas de ácidos carboxílicos, tal como dimetilformamida, o
ésteres, tal como acetato de etilo, o en solución acuosa,
preferentemente en metanol, y también en presencia o ausencia de
catalizadores ácidos, por ejemplo ácidos carboxílicos, tal como
ácido fórmico o ácido acético, o ácidos sulfónicos, tal como ácido
p-toluenosulfónico, a temperaturas comprendidas
entre 0ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción,
preferentemente a temperaturas entre 20ºC y la temperatura de
reflujo de la mezcla de reacción.
Se obtienen compuestos de fórmula
en donde R_{4} y R_{7} se
definen como en los compuestos de fórmula
XII.
La reducción de las hidrazonas resultantes de
fórmula XII* se efectúa preferentemente por hidrogenación en
presencia de un catalizador adecuado o con hidruros complejos en
presencia de ácidos. Como catalizadores adecuados para la
hidrogenación se emplean metales, tales como níquel, hierro, cobalto
o rutenio o metales nobles u óxidos de los mismos, tales como
paladio o rodio u óxidos de los mismos, opcionalmente, por ejemplo,
aplicados en un soporte adecuado, tal como sulfato de bario, óxido
de aluminio o carbono (carbón activo) o en forma de catalizadores
con esqueleto, tal como níquel Raney. Disolventes normalmente usados
para la hidrogenación catalítica son, por ejemplo, agua, alcoholes,
tal como metanol o etanol, ésteres, tal como acetato de etilo,
éteres, tal como dioxano, hidrocarburos clorados, tal como
dibromometano, amidas de ácidos carboxílicos, tal como
dimetilformamida, o ácidos carboxílicos, tal como ácido acético
gracial, o mezclas de estos disolventes. La hidrogenación se efectúa
preferentemente a temperaturas de 10 a 250ºC, especialmente entre la
temperatura ambiente y 100ºC, y preferentemente a presiones de
hidrógeno de 1 a 200 bares, en especial de 1 a 10 bares, en los
aparatos usuales. Para la reducción con hidruros complejos,
especialmente borohidruros, tal como cianoborohidruros de metales
alcalinos, por ejemplo cianoborohidruro sódico, es preferible usar
ácidos débiles, tal como ácidos sulfónicos, por ejemplo ácido
p-toluenosulfónico, o ácidos carboxílicos, tal como
ácido acético, preferentemente en alcoholes, tal como metanol o
etanol, o mezclas de los mismos con agua (véase, por ejemplo,
Tetrahedron 49, 8605-8628 (1993)).
También es posible la alquilación de compuestos
de fórmula XI por reducción directamente con compuestos de fórmula
X* o derivados reactivos de los mismos, como se ha definido en el
procedimiento f), de manera análoga a las condiciones mencionadas en
el procedimiento f).
También son especialmente preferidas, para la
preparación de compuestos de fórmula XI, las condiciones de reacción
análogas a las descritas en J. Chem. Soc. Prekin I, 1712 (1975).
Los compuestos de fórmula III se pueden obtener
también, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
XII*, como se ha definido anteriormente, en donde R_{7} es
hidrógeno (obtenible, por ejemplo, por la separación de grupos
protectores cuando R_{7} es un grupo protector) directamente, con
condensación bajo las condiciones citadas en el procedimiento b)
anterior, con ácidos de fórmula VI, o los derivados ácidos de los
mismos mencionados en el procedimiento b), para formar compuestos de
fórmula
en donde los radicales se definen
como en los compuestos de fórmula I, los cuales se convierten
entonces a compuestos de fórmula III por reducción bajo condiciones
análogas a las condiciones citadas para la reducción de hidrazonas
de fórmula
XII*.
Los compuestos de fórmula III* se pueden obtener
también a partir de los correspondientes compuestos de fórmula III',
los cuales se definen más adelante, por reacción de estos últimos
con compuestos de fórmula X*, como se han definido anteriormente,
para formar las hidrazonas de fórmula III* bajo condiciones análogas
a las descritas anteriormente para la reacción de compuestos
carbonílicos de fórmula X* con hidrazinas de fórmula XI.
Se puede obtener un compuesto de fórmula IV, por
ejemplo, por reducción de un aminoácido de fórmula
en donde R_{8} es hidrógeno o uno
de los grupos amino-protectores mencionados para el
procedimiento a), en especial
terc-alcoxi(inferior)carbonilo, tal
como terc-butoxicarbonilo,
aril-alcoxi(inferior)carbonilo, tal
como benciloxicarbonilo o
9-fluorenilmetoxicarbonilo, o uno de los grupos
aciloamino-protectores mencionados para el
procedimiento a), en especial trifluoracetilo, y R_{3} se define
como en los compuestos de fórmula I, para formar un aldehído de
fórmula
en donde los radicales son como se
acaban de definir, posterior reacción de dicho aldehído con un
compuesto de iluro, preferentemente un compuesto de iluro de azufre,
para formar un epóxido de
fórmula
en donde los radicales son como se
acaban de definir, separación del grupo protector R_{8} (el
compuesto amino libre resultante en donde R_{8} = hidrógeno es
estable, por ejemplo, en forma de una sal de adición de ácido) y por
último acilación del grupo amino del compuesto resultante con un
ácido de fórmula VIII en donde los radicales se definen como en la
fórmula VIII, bajo condiciones adecuadas análogas a las condiciones
descritas para el procedimiento
b).
La reducción de aminoácidos de fórmula XIII a los
correspondientes aldehídos de fórmula XIV se efectúa, por ejemplo,
por reducción a los correspondientes alcoholes y posterior oxidación
a los citados aldehídos.
La reducción a los alcoholes (un compuesto libre
o (si es necesario después de la introducción de grupos protectores,
como se ha descrito para el procedimiento a)) un compuesto
N-protegido por R_{8}, que tiene la fórmula
en donde los radicales se definen
como para los compuestos de fórmula XIII) se efectúa, por ejemplo,
por hidrogenación de los haluros de ácido u otros derivados activos
de ácidos carboxílicos mencionados en el procedimiento b) bajo las
condiciones indicadas para la hidrogenación de hidrazonas obtenidas
a partir de compuestos de fórmula XII o con hidruros complejos, tal
como borohidruro sódico. La posterior oxidación de los alcoholes
resultantes es posible, por ejemplo, por oxidación del grupo hidroxi
con un sulfóxido, tal como dimetilsulfóxido, en presencia de un
reactivo que activa al grupo hidroxi, tal como un cloruro de ácido
carboxílico, por ejemplo cloruro de oxalilo, en disolventes inertes,
por ejemplo un hidrocarburo halogenado, tal como diclorometano, y/o
un éter acíclico o cíclico, tal como tetrahidrofurano, a
temperaturas de -80º a 0ºC, por ejemplo de
-78º a -50ºC o por oxidación, por ejemplo, con ácido
crómico o un derivado del mismo, tal como cromato de piridinio o
cromato de terc-butilo, dicromato/ácido sulfúrico,
trióxido de azufre en presencia de bases heterocíclicas, tal como
piridina/SO_{3}, y también ácido nítrico, pirolusita o dióxido de
selenio, en agua, disolventes orgánicos, tales como disolventes
halogenados, por ejemplo cloruro de metileno, amidas de ácidos
carboxílicos, tal como dimetilformamida, o sulfóxidos de
di-alquilo inferior, tal como dimetilsulfóxido, en
presencia o ausencia de aminas básicas, por ejemplo
tri-alquil(inferior)aminas tal como
trietilamina, a temperaturas de -50º a 100ºC, con
preferencia de -10º a 50ºC, o por deshidrogenación
catalítica, por ejemplo en presencia de metales de plata, cobre,
óxido de cobre-cromo u óxido de zinc a temperaturas
de alrededor de 200º a 400ºC (en el tubo de contacto) con posterior
enfriamiento rápido. La oxidación con
2,2,6,6-tetrametil-piperidin-1-oxilo
en presencia de NaOCl es también posible (véase Anelli et
al., Org. Synth. 69, 212
(1990)).
También es posible la reducción directa de los
aminoácidos a los aldehídos, por ejemplo por hidrogenación en
presencia de un catalizador de paladio parcialmente envenenado o por
reducción de los correspondientes ésteres de aminoácidos, por
ejemplo los ésteres de alquilo inferior, tal como el éster de etilo,
con hidruros complejos, por ejemplo borohidruros, tal como
borohidruro sódico, o preferentemente hidruros de aluminio, por
ejemplo hidruro de litio-aluminio, hidruro de
litio-tri(terc-butoxi)aluminio
o en especial hidruro de diisobutilaluminio, en disolventes no
polares, por ejemplo en hidrocarburos o disolventes aromáticos, tal
como tolueno, a temperaturas de -100º a 0ºC, con
preferencia de -70º a -30ºC, y posterior
reacción para formar las correspondientes semicarbazonas, por
ejemplo con las correspondientes sales ácidas de semicarbazonas, tal
como hidrocloruro de semicarbazida, en sistemas disolventes acuosos,
tal como alcohol/agua, por ejemplo etanol/agua, a temperaturas de
-20º a 60ºC, con preferencia de 10º a 30ºC, y reacción
de la semicarbazona resultante con un aldehído reactivo, por ejemplo
formaldehído, en un disolvente inerte, por ejemplo un disolvente
orgánico polar, por ejemplo una amida de ácido carboxílico, tal como
dimetilformamida, a temperaturas de -30º a 60ºC, con
preferencia de 0º a 30ºC, y luego con un ácido, por ejemplo un ácido
mineral fuerte, tal como un haluro de hidrógeno, en solución acuosa,
opcionalmente en presencia del disolvente usado previamente, a
temperaturas de -40º a 50ºC, con preferencia de
-10º a 30ºC. Los ésteres correspondientes se obtienen
por reacción de los aminoácidos con el correspondiente alcohol, por
ejemplo etanol, de forma análoga a las condiciones usadas en la
condensación del procedimiento b), por ejemplo por reacción con
haluros de ácidos inorgánicos, tal como cloruro de tionilo, en
mezclas de disolventes orgánicos, tal como mezclas de disolventes
aromáticos y alcohólicos, por ejemplo tolueno y etanol, a
temperaturas de -50º a 50ºC, con preferencia de
-10º a 20ºC.
La preparación de los compuestos de fórmula XIV
se efectúa de un modo especialmente preferido bajo condiciones
análogas a las condiciones de reacción mencionadas en J. Org. Chem.
47, 3016 (1982) o J. Org. Chem. 43, 3624 (1978).
Un iluro de azufre adecuado para la conversión de
compuestos de fórmula XIV a los epóxidos de fórmula XV es, por
ejemplo, un metiluro de dialquilsulfonio, por ejemplo metiluro de
dimetilsulfonio, un metiluro de alquil- o
fenil-dialquilaminosulfoxonio, por ejemplo metiluro
de metil- o
fenil-dimetilaminosulfoxonio, o un metiluro de
dialquilsulfoxonio, por ejemplo metiluro de dimetil- o
dietil-sulfoxonio.
El compuesto de iluro de azufre en cuestión se
prepara convenientemente in situ a partir de la
correspondiente sal de sulfonio o sulfoxonio y una base, por ejemplo
hidruro sódico, en un disolvente aprótico polar, por ejemplo
dimetilsulfóxido, o un éter, por ejemplo tetrahidrofurano o
1,2-dimetoxietano, y posterior reacción con el
compuesto de fórmula XIV. La reacción se efectúa normalmente a
temperatura ambiente, con enfriamiento, por ejemplo hasta
-20ºC, o con calentamiento suave, por ejemplo hasta
40ºC. El compuesto de sulfuro, sulfinamida o sulfóxido así formado
se separa al mismo tiempo en la posterior etapa de tratamiento
acuoso.
La reacción con un iluro de azufre se efectúa de
un modo especialmente preferido de forma análoga a las condiciones
mencionadas en J. Org. Chem. 50, 4615 (1985).
Se puede obtener también un compuesto de fórmula
XV a partir de un compuesto de fórmula XIV, como se ha definido
anteriormente, por reacción del mismo con un compuesto de Grignard
de tri-alquil(inferior)sililmetilo,
por ejemplo preparado a partir del correspondiente halometilsilano,
tal como clorometil-trimetilsilano, en un disolvente
inerte, por ejemplo un éter, tal como dioxano o éter dietílico, a
temperaturas de 0 a 50ºC, por ejemplo a temperaturas comprendidas
entre la temperatura ambiente y 40ºC aproximadamente, posterior
eliminación con separación del radical sililo y formación de un
doble enlace, por ejemplo por medio de un ácido de Lewis, tal como
BF_{3}, separándose también preferentemente cualquier grupo
amino-protector R_{8}, en un disolvente inerte,
por ejemplo un éter, tal como éter dietílico, o un hidrocarburo
halogenado, tal como diclorometano, o una mezcla de los mismos, a
temperaturas comprendidas entre -50ºC y la temperatura
de reflujo, en especial de 0º a 30ºC, si es necesario acilando de
nuevo con la introducción de un grupo
amino-protector R_{12}, como se ha definido
anteriormente, y oxidación del doble enlace resultante para formar
el oxirano, preferentemente con un ácido percarboxílico, por ejemplo
ácido m-cloroperbenzoico o ácido monoperftálico (por
ejemplo en forma de la sal de magnesio) en un disolvente inerte, por
ejemplo un hidrocarburo halogenado, tal como diclorometano, o
alcoholes, tal como metanol,
alcanoil(inferior)nitrilos, tal como acetonitrilo,
agua o mezclas de los mismos, a temperaturas entre -20ºC
y la temperatura de reflujo de la mezcla, por ejemplo a temperaturas
de 10º a 50ºC.
Los compuestos de fórmula IV se preparan
preferentemente comenzando directamente con un alcohol de fórmula
XIII*, como se ha definido anteriormente, el cual es también
comercialmente disponible, reaccionando dicho alcohol con un ácido
de fórmula VIII o con un derivado reactivo del mismo, como se ha
definido en el procedimiento c), bajo las condiciones allí
mencionadas, con, si es necesario, introducción de grupos
protectores, como se ha descrito en el procedimiento a), y
separación de los mismos en momentos adecuados, como se ha descrito
bajo el encabezamiento de "Separación de grupos protectores",
para obtener así un compuesto análogo al compuesto de fórmula XIII*
en donde el lugar de R_{8} es tomado por el correspondiente
radical acilo del ácido de fórmula VIII; el compuesto resultante se
oxida bajo condiciones análogas a las indicadas para la oxidación de
alcoholes de fórmula XIII* para formar el correspondiente aldehído
de fórmula
en donde los radicales se definen
como anteriormente, cuyo aldehído se convierte entonces, por ejemplo
con un compuesto de iluro, en la forma descrita para la conversión
de compuestos de fórmula XIV a compuestos de fórmula XV, en el
compuesto de fórmula
IV.
Los materiales de partida para los procedimientos
b), c) y d) son conocidos o, en el caso de que sean nuevos, se
pueden preparar según procedimientos conocidos per se, por
ejemplo, un compuesto de fórmula V se puede preparar a partir de un
derivado de hidrazina adecuado de fórmula XII en donde R_{7} es un
grupo protector y los restantes radicales se definen como en los
compuestos de fórmula V y un epóxido adecuado de fórmula IV en donde
los radicales se definen como en los compuestos de fórmula I
(procedimiento b); un compuesto de fórmula VII se puede preparar a
partir de un derivado de hidrazina adecuado de fórmula III en donde
los radicales se definen como en los compuestos de fórmula I y un
epóxido adecuado de fórmula XV en donde R_{8} es un grupo
protector y los restantes radicales se definen como en los
compuestos de fórmula I (procedimiento c); y el compuesto de fórmula
IX se puede preparar a partir de un derivado de hidrazina adecuado
de fórmula XII en donde R_{7} es hidrógeno y los restantes
radicales se definen como en los compuestos de fórmula I y un
epóxido adecuado de fórmula XV en donde R_{8} es un grupo
protector y los restantes radicales se definen como en los
compuestos de fórmula I (procedimiento d), de manera análoga al
procedimiento a), opcionalmente usando y separando grupos
protectores, como se ha descrito en el procedimiento a) y bajo el
encabezamiento de "Separación de grupos protectores", siendo
preferentemente los grupos protectores R_{7} y R_{8} como los
indicados anteriormente en la definición de compuestos de fórmula XI
y XIII, respectivamente.
Los compuestos de fórmula I' en donde los
sustituyentes se definen como anteriormente se pueden preparar, por
ejemplo, a partir de compuestos de fórmula III'
en donde los radicales se definen
como en los compuestos de fórmula I, de manera análoga a la descrita
para el procedimiento b), por reacción con un compuesto de fórmula
IV, en donde cualesquiera grupos funcionales presentes que no han de
participar en la reacción pueden ser protegidos en la forma descrita
en el procedimiento b) y liberados de nuevo después de la
reacción.
Los compuestos de fórmula III' se pueden obtener
a partir de compuestos de fórmula XI, como se ha definido
anteriormente, por reacción de un ácido de fórmula VI o un derivado
ácido reactivo del mismo, en donde los radicales se definen como
anteriormente, de manera análoga a la descrita para la reacción de
los compuestos de fórmula XII con un ácido de fórmula VI, y
posterior separación del grupo protector R_{7} de acuerdo con uno
de los métodos descritos bajo el encabezamiento "Separación de
grupos protectores".
Cuando están presentes dos grupos
amino-protectores los mismos pueden ser idénticos o
diferentes.
Los grupos amino-protectores
usados son, por ejemplo, los grupos
amino-protectores mencionados anteriormente para el
procedimiento a). Se da preferencia a los correspondientes
compuestos en donde los grupos protectores se eligen entre aquellos
descritos como preferidos para R_{7} y R_{8} en los compuestos
de fórmulas XI y XIII, respectivamente.
La preparación de los compuestos protegidos de
fórmula I se efectúa, por ejemplo, según cualquiera de los
procedimientos antes mencionados, en especial a partir de compuestos
de fórmulas III y IV en donde los grupos funcionales pueden ser
protegidos mediante grupos protectores, como se ha descrito para el
procedimiento a).
Los ácidos de fórmulas VI, VIII y VIIIa y los
compuestos de fórmula X, y los aldehídos adecuados para la
introducción del radical de sub-fórmula A que se
emplean para la preparación de los compuestos de fórmula XII, son
conocidos o, en el caso de que sean nuevos, se pueden preparar según
procedimientos conocidos per se.
La preparación de los ácidos de fórmula VI se
efectúa por reacción de derivados de ácidos
alcoxi(inferior)carboxílicos adecuados para la
introducción de radicales
alcoxi(inferior)carbonílicos, por ejemplo por reacción
con los correspondientes ésteres de di-alquilo
inferior de ácido pirocarbónico (en especial éster de dimetilo de
ácido pirocarbónico; Aldrich, Buchs, Suiza) o preferentemente
ésteres de alquilo inferior de ácidos halofórmicos, tal como ésteres
de alquilo inferior de ácido clorofórmico (en especial éster de
metilo de ácido clorofórmico, Fluka, Buchs, Suiza), con aminoácidos
de fórmula
en donde R_{5} se define como en
los compuestos de fórmula VI, bajo condiciones análogas a las
descritas para la acilación en el procedimiento b), especialmente en
una solución acuosa de hidróxido de metal alcalino, por ejemplo
solución acuosa de hidróxido sódico, en presencia de dioxano a
temperaturas de 20 a 100ºC, en especial de 50 a
70ºC.
De manera correspondiente, los compuestos de
fórmula VIII se pueden obtener a partir de aminoácidos de
fórmula
en donde R_{2} se define como en
los compuestos de fórmula I y los compuestos de fórmula VIIIa se
pueden obtener a partir de aminoácidos de
fórmula
en donde R_{2}' se define como en
los compuestos de fórmula VIII'; por reacción con derivados del
ácido alcoxi(inferior)carboxílico adecuados para la
introducción de radicales
alcoxi(inferior)carbonilo.
Los aminoácidos de fórmulas XVI, XVII y XVIII son
conocidos o se pueden preparar según procedimientos conocidos per
se. Preferentemente, se encuentran en la forma (S) (con respecto
al átomo de carbono \alpha).
Los compuestos de fórmula IV pueden prepararse
también por condensación de un compuesto de fórmula XIX
con un compuesto de fórmula XVIII,
como anteriormente se ha definido. La condensación con un ácido de
fórmula VIII, o un derivado ácido del mismo, se efectúa bajo
condiciones análogas a las mencionadas anteriormente para el
procedimiento e). Se obtiene un compuesto de fórmula
XX
en donde R_{1} y R_{2} se
definen como para los compuestos de fórmula
I.
La epoxidación con oxígeno, o con preferencia
oxígeno enlazado químicamente, por ejemplo en hidroperóxidos,
peróxidos de hidrógeno o peroxiácidos, tal como ácido perbenzoico,
ácido perfórmico, ácido peracético, ácido monoperoxiftálico, ácido
pertúngstico o especialmente ácido
m-cloroperbenzoico, en disolventes inertes, tales
como éteres, por ejemplo éter dietílico, o hidrocarburos clorados,
tal como cloroformo o diclorometano, a temperaturas preferidas de
-20 a 50ºC, proporciona un compuesto de fórmula IV, como
se ha definido anteriormente.
El material de partida de fórmula XIX se obtiene
preferentemente por reacción de un compuesto de fórmula XIV en donde
R_{3} es fenilo y R_{8} es un grupo protector con un reactivo de
Grignard que introduce el grupo metilideno, especialmente con el
reactivo de trimetilsililmetil Grignard
(ClMgCH_{2}Si(CH_{3})_{3}- el cual
puede preparase a partir de clorometiltrimetilsilano (Fluka, Buchs,
Suiza) bajo condiciones usuales para la preparación de compuestos de
Grignard) en un disolvente inerte, tal como un éter, por ejemplo
éter dietílico, a una temperatura preferida de -65 a
0ºC, y posterior separación del grupo hidroxi y del grupo
trimetilsililo, por ejemplo con trifluoruro de boro en un éter, tal
como éter dietílico, a temperaturas preferidas de -20 a
30ºC, con separación simultánea del grupo protector R_{8}
(especialmente en el caso de la separación del grupo protector
terc-butoxicarbonilo) o con posterior separación del
grupo protector, como se ha descrito bajo el encabezamiento
"separación de grupos protectores".
También es posible la síntesis partiendo de un
compuesto de fórmula XIV en donde R_{3} es fenilo y R_{8} es un
grupo protector empleando un reactivo de Witting adecuado, tal como
bromuro o yoduro de metiltrifenilfosfonio en presencia de una base
fuerte, tal como amida sódica, a temperaturas de -90 a
0ºC, seguido por separación del grupo protector R_{8} de acuerdo
con las condiciones mencionadas bajo el encabezamiento "separación
de grupos protectores".
Los compuestos de fórmula X* son conocidos, o
bien pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos
per se, o bien pueden prepararse, por ejemplo, como
sigue:
Empleando un compuesto de fórmula XXI
en donde Hal es halógeno,
especialmente bromo o cloro, y haciéndolo reaccionar con un
heterociclo insaturado que tiene de 5 a 8 átomos en el anillo,
contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno,
oxígeno, azufre, sulfinilo (-SO-) y sulfonilo (-SO_{2}-) y que
está insustituido o sustituido por alquilo inferior o por
fenil-alquilo inferior, especialmente con tiazol o
tiofeno, en presencia de
tetraquis(trifenilfosfina)paladio como catalizador y
en presencia de un alcanoato inferior de metal alcalino, tal como
acetato potásico, en un disolvente adecuado, especialmente una
N,N-di-alquil(inferior)-alcanoil(inferior)-amida,
tal como dimetilacetamida, a temperaturas preferidas que van desde
80ºC a la temperatura de ebullición de la mezcla, por ejemplo a
150ºC aproximadamente, se puede obtener el correspondiente compuesto
de fórmula X*, especialmente
4-(tiazol-5-il)-benzaldehído
o
4-(tiofen-2-il)-benzaldehído.
Alternativamente, es posible, partiendo de un
compuesto de fórmula XXI, como se acaba de definir, obtener el
correspondiente
di-alquil(inferior)acetal (véase, por
ejemplo, J. Org. Chem. 56, 4280 (1991)), por ejemplo el
dimetilacetal de bromobenzaldehído (obtenible, por ejemplo, por
reacción de 4-bromobenzaldehído con éster de
trimetilo de ácido ortofórmico en un alcohol, tal como metanol, en
presencia de un ácido, tal como ácido
p-toluenosulfónico (que también puede utilizarse en
forma del hidrato)). El
di-alquil(inferior)acetal de
4-halo-benzaldehído resultante se
convierte entonces, por reacción con magnesio en presencia de una
cantidad catalítica de yodo en un disolvente adecuado, tal como un
éter, por ejemplo tetrahidrofurano, a temperaturas preferidas de 0º
a 70ºC, en el correspondiente reactivo de Grignard de fórmula
XXII
en donde Hal es halógeno,
especialmente cloro o bromo, y Z es alquilo inferior, el cual se
hace reaccionar entonces, en presencia de cloruro de
1,3-bis(difenilfosfino)propano níquel
(II), como catalizador en un disolvente adecuado, tal como éter, por
ejemplo tetrahidrofurano, añadiéndose en una variante especialmente
preferida del procedimiento un hidruro complejo adecuado,
especialmente hidruro de diisobutil-aluminio (por
ejemplo, disuelto en un hidrocarburo, tal como hexano) a
temperaturas preferidas de 0º a 60ºC, con un compuesto de fórmula
XXIII
(XXIII)R_{9}-Hal'
en donde R_{9} es un heterociclo
insaturado que tiene de 5 a 8 átomos en el anillo, contiene de 1 a 4
heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre,
sulfinilo (-SO-) y sulfonilo (-SO_{2}-) y está insustituido o
sustituid por alquilo inferior o por fenil-alquilo
inferior, y en donde Hal' es cloro o especialmente bromo, con
posterior hidrólisis ácida del acetal (por ejemplo, con cloruro de
hidrógeno en agua), para formar el correspondiente compuesto de
aldehído de fórmula X*. Especialmente preferidos como compuestos de
fórmula XXIII son 2-bromotiazol, 2- o
3-bromopiridina o 2-cloropirazina en
la preparación de los siguientes compuestos de fórmula X*:
4-(tiazol-2-il)-benzaldehído,
4-(piridin-2-il o
-3-il)-benzaldehído o
4-(pirazin-2-il)-benzaldehído.
Los compuestos de fórmula X* en donde R_{4} es
4-(tetrazolil-5-il)-fenilo,
pueden obtenerse por reacción de 4-cianobenzaldehído
con una azida de metal alcalino, tal como azida sódica, en presencia
de un haluro de metal alcalino adecuado, tal como cloruro de litio,
en un disolvente adecuado, tal como 2-metoxietanol,
preferentemente a la temperatura de ebullición. Por reacción con
haluros de fenil-alquilo inferior o preferentemente
con fenil-alquenos inferiores, tal como
2-fenilpropeno, en un disolvente adecuado, tal como
tolueno, y un ácido adecuado, tal como ácido metanosulfónico,
preferentemente bajo reflujo, se obtienen los correspondientes
compuestos de 1- o
2-fenil-alquilo inferior de fórmula
X*. Por reacción con un haluro de alquilo inferior, tal como el
yoduro o bromuro, por ejemplo yoduro de metilo, en presencia de
carbonatos de metales alcalinos, tal como carbonato potásico o
especialmente carbonato de cesio, y disolventes adecuados, tal como
dioxano, a temperaturas preferidas de 0º a 30ºC aproximadamente, se
obtienen compuestos de fórmula X* sustituidos en el anillo
tetrazolilo por alquilo inferior o por fenil-alquilo
inferior, especialmente
4-(1-metil-tetrazol-5-il)-benzaldehído.
Los compuestos de fórmula X se pueden obtener a
partir de los correspondientes compuestos de fórmula X* por
reducción de la función aldehído a un grupo hidroximetilo (por
ejemplo con hidruros complejos, tal como hidruro de
litio-aluminio en etanol, disiamilborano en
tetrahidrofurano, borohidruro sódico en presencia de cloruro de
litio en diglicol o borohidruro sódico en etanol) y posterior
introducción del radical X por esterificación con un ácido
inorgánico u orgánico fuerte, tal como por un ácido mineral, por
ejemplo un ácido hidrohálico, tal como ácido clorhídrico,
bromhídrico o yodhídrico, o por un ácido sulfónico orgánico fuerte,
tal como un ácido alcano(inferior)sulfónico
insustituido o sustituido, por ejemplo
halo-sustituido, por ejemplo
fluor-sustituido, o un ácido sulfónico aromático,
por ejemplo un ácido bencenosulfónico que está insustituido o
sustituido por alquilo inferior, tal como metilo, halógeno, tal como
bromo, y/o por nitro, por ejemplo ácido metanosulfónico, ácido
p-bromotoluenosulfónico o ácido
p-toluenosulfónico, o ácido hidrazoico, de acuerdo
con métodos estándar. Por ejemplo, por reacción con haluros de ácido
inorgánicos, tal como haluros de tionilo o fosforilo (por ejemplo
los cloruros, bromuros o yoduros), se pueden introducir radicales
halógeno X, o los restantes compuestos de fórmula X se pueden
obtener por reacción con otros ácidos orgánicos o inorgánicos
adecuados, tal como ácidos sulfónicos orgánicos fuertes (usados, por
ejemplo, como los cloruros de ácido).
Los materiales de partida se pueden preparar
también de manera análoga a los procedimientos mencionados en EP 0
521 827 o EP 0 672 448 o bien pueden obtenerse a partir de las
fuentes de referencia allí mencionadas, o bien son conocidos, o bien
pueden prepararse según procedimientos conocidos per se o
bien son comercialmente disponibles.
La preparación de materiales de partida para la
obtención de compuestos de fórmula I se efectúa preferentemente de
manera análoga a los procedimientos y etapas de procedimiento que se
indican en los ejemplos.
Entre los materiales de partida según la
invención, los siguientes son especialmente preferidos (cuando no se
definan los radicales de manera específica, se aplican en cada caso
los significados mencionados en la definición de los compuestos de
fórmula I):
(1) compuestos de fórmula XX en donde R_{1} es
metoxicarbonilo o etoxicarbonilo y R_{2} es
terc-butilo;
(2) compuestos de fórmula IV en donde R_{1} es
metoxicarbonilo o etoxicarbonilo y R_{2} es
terc-butilo;
(3) compuestos de fórmula III*, especialmente
aquellos en donde R_{5} es terc-butilo y R_{6}
es metoxi- o etoxicarbonilo;
(4) compuestos de fórmula XII;
(5) compuestos de fórmula XII*;
(6) compuestos de fórmula III;
(7) compuestos de fórmula V;
(8) compuestos de fórmula VII;
(9) compuestos de fórmula IX;
(10) compuestos de fórmula X;
(11) un compuesto de fórmula X* seleccionado
entre
4-(1-metil-tetrazol-5-il)-benzaldehído,
4-(tiazol-2-il)-benzaldehído,
4-(piridin-2-il o
-3-il)-benzaldehído,
4-(pirazin-2-il)-benzaldehído,
4-(tiazol-5-il)-benzaldehído
y
4-(tiofen-2-il)-benzaldehído;
(12) compuestos de fórmula XXIV
en donde R_{13} y R_{14} son
grupos amino-protectores, diferentes entre sí,
seleccionados entre aquellos mencionados para el procedimiento a),
en especial
terc-alcoxi(inferior)carbonilo, tal
como terc-butoxicarbonilo, o un grupo
acilamino-protector, en especial trifluoracetilo;
preferentemente R_{13} es trifluoracetilo y R_{14} es
terc-butoxicarbonilo; (dichos compuestos son
compuestos de fórmula IX que están protegidos en ambos grupos
amino);
(13) compuestos de fórmula XXV
en donde R_{14} es un grupo
amino-protector, como se ha definido para los
compuestos de fórmula XXIV, en especial
terc-butoxicarbonilo;
(14) compuestos de fórmula XXVI
en donde R_{15} es un grupo
amino-protector, especialmente
terc-butoxicarbonilo, y los restantes radicales se
definen como para los compuestos de fórmula
I;
(15)
1-[4-(2-terc-butil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-N-(terc-butoxicarbonil)amino-2-N-[N-metoxi-carbonil-(L)-terc-leucil]amino-6-fenil-2-azahexano
(como compuesto intermedio, pero también farmacéuticamente
activo).
Cuando estén presentes grupos formadores de
sales, los compuestos mencionados anteriormente en (1) a (15) como
materiales de partida pueden estar también en forma de una sal.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
invención pero sin limitar su alcance.
Las temperaturas se ofrecen en grados Celsius
(ºC). Cuando no se especifique una temperatura, las reacciones se
efectuarán a temperatura ambiente. Los valores R_{f}, que indican
la relación de la propagación por permeación de la sustancia en
cuestión a la propagación por permeación del frente de eluyente, se
determinan en placas de gel de sílice de capa fina (Merck,
Darmstadt, Alemania), por cromatografía de capa fina (TLC) usando
los sistemas disolventes indicados.
Gradientes HPLC empleados:
HPLC_{20-100} | 20%\rightarrow100% a) en b) durante 20 min. |
HPLC_{20-100(12')} | 20%\rightarrow100% a) en b) durante 12 min, luego 8 min 100% a) |
HPLC_{5-60} | 5%\rightarrow60% a) en b) durante 15 min. |
Eluyente a): cetonitrilo + 0,05% TFA; eluyente
b): agua + 0,05% TFA.
Columna (250 x 4,6 mm) rellena con material de
"fase inversa" C18-Nucleosil (tamaño medio de
partícula 5 \mum, gel de sílice derivada covalentemente con
octadecilsilanos, Macherey & Nagel, Düren, Alemania). Detección
por absorción UV a 254 nm. Los tiempos de retención (t_{Ret}) se
indican en minutos. Velocidad de flujo: 1 ml/min.
Las otras abreviaturas empleadas tienen los
siguientes significados:
- abs.
- absoluto (indica que el disolvente es anhidro)
- anal.
- análisis elemental
- Boc
- terc-butoxicarbonilo
- calc.
- calculado
- DBU
- 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno-(1,5-5)
- TCL
- cromatografía de capa delgada
- DIPE
- diisopropiléter
- DMF
- dimetilformamida
- DPPP
- cloruro de [1,3-bis(difenilfosfino)propano]níquel (II) (Aldrich, Milwaukee, USA)
- EDC
- hidrocloruro de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
- éter
- dietiléter
- FAB-MS
- espectroscopia de masas por bombardeo con átomos rápidos
- sat.
- saturado
- HOAc
- ácido acético
- HOBT
- 1-hidroxi-benzotriazol
- HPLC
- cromatografía líquida de alta resolución
- Base de Hünig
- N-etildiisopropilamina
- MeOH
- metanol
- Min
- minuto(s)
- NMM
- N-metilmorfolina
- Pd/C
- paladio sobre carbón vegetal
- Pd(PPh_{3})_{4}
- tetraquis(trifenilfosfina)paladio
- iso-PrOH
- isopropanol
- R_{f}
- relación de la propagación de filtración respecto al frente de eluyente en TLC
- SiO_{2}
- gel de sílice
- p.f.
- punto de fusión
- Salmuera
- solución saturada de cloruro sódico
- TEA
- trietilamina
- TFA
- ácido trifluoracético
- THF
- tetrahidrofurano
- \quad
- (destilados sobre sodio/benzofenona)
- TPTU
- tetrafluorborato de O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
- p-TSA
- ácido p-toluenosulfónico
Origen de algunos derivados de aminoácidos
empleados como materiales de partida:
-
(2R)-[(1'S)-Boc-amino-2'-feniletil]oxirano
J. Org. Chem. 50, 4615 (1985)
-
(2R)-[1'S)-(trifluoracetil)amino-2'-feniletil]oxirano
(Solicitud de Patente Europea EP 0 521 827, página 78, Ex. 16d))
-
N-metoxicarbonil-(L)-valina
(Preparación ver Chem. Lett. 705 (1980))
-
N-etoxicarbonil-(L)-valina
(Preparación ver J. Org. Chem. 60, 7256 (1995))
-
N-metoxicarbonil-(L)-iso-leucina
(Preparación ver Chem. Lett. 705 (1980))
Con la exclusión de humedad, en 10 ml de DMF se
colocan 735 mg (4,20 mmol) de
N-metoxicarbonil-(L)-valina (ver EP
0 604 368, ejemplo 2)), 1548 mg (8,07 mmol) de EDC y 654 mg (4,844
mmol) de HOBT. Se añaden 1,13 ml (8,07 mmol) de TEA a la suspensión
blanca y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 min.
Luego se añaden 595 mg (1,62 mmol) de
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-diamino-6-fenil-2-azahexano
disuelto en 1 ml de DMF y la mezcla se agita durante la noche para
completar la reacción. La mezcla de reacción se concentra por
evaporación; el aceite resultante se disuelve en cloruro de metileno
y se lava con solución de ácido cítrico al 10%, solución saturada de
NaHCO_{3} y salmuera. Las fases acuosas se extraen dos veces con
cloruro de metileno; las fases orgánicas combinadas se filtran a
través de huata de algodón y se concentran por evaporación. La
cromatografía en columna (SiO_{2};
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/H_{2}O/HOAc 85:13:1,5:0,5) y la
precipitación con DIPE a partir de una solución concentrada en
cloruro de metileno proporciona el compuesto del título: TCL:
R_{f}=0,57 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/H_{2}O/HOAc 85:13:1,5:0,5=);
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=13,0; FAB MS
(M+H)^{+}=683.
El material de partida se prepara como sigue:
En un tubo de bomba, se agita a 150ºC, durante 12
horas, una mezcla de 3,7 g (20 mmol) de
4-bromobenzaldehído (Fluka, Buchs, Suiza), 6,64 ml
(93 mmol) de tiazol, 2,94 g de acetato potásico y 1,16 g (1 mmol) de
Pd(PPh_{3})_{4} en 50 ml de dimetilacetamida. La
mezcla de reacción se concentra por evaporación. Se añade agua al
residuo y la mezcla se extrae tres veces con cloruro de metileno.
Las fases orgánicas se filtran a través de huata de algodón, se
concentran por evaporación y se cromatografían (SiO_{2}:
hexano/acetato de etilo 1:2) para proporcionar el compuesto del
título: HPLC_{20-100}: t_{Ret}=11,4;
^{1}H-NMR (CD_{3}OD) \delta 9,98 (s, HCO),
9,03 (s, H(2)^{tiazol}), 8,32 (s,
H(4)^{tiazol}); 7,95 y 7,85 (2d, J=8, cada 2H);
además también señales del hidrato (\approx12%): 8,92 (s,
H(2)^{tiazol}), 8,15 (s,
H(4)^{tiazol}), 7,62 y 7,53 (2d, J=8, cada 2H), 5,54
(s, HC(OH)_{2}).
Se agita a 80ºC, durante 12 horas, una solución
de 1,22 g (6,45 mmol) de
4-(tiazol-5-il)-benzaldehído
y 1,12 g (6,14 mmol) de carbazado de terc-butilo
(Fluka, Buchs, Suiza) en 40 ml de etanol. El enfriamiento y la
cristalización por adición de 60 ml de agua a 0ºC proporciona el
compuesto del título: p.f.: 170-171ºC;
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=13,5.
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se colocan 20,4
g (67,2 mmol) de
N-1-(terc-butoxicarbonil)-N-2-{[4-(tiazol-5-il)-fenil]-metilideno}-hidrazona
en 120 ml de THF y se añaden 4,67 g (70,7 mmol; 95%) de
cianoborohidruro sódico. A esto se añade entonces, gota a gota, una
solución de 12,8 g (67,2 mmol) de ácido
p-toluenosulfónico monohidratado en 120 ml de THF
(pH 3-4). Después de 7 horas, se añaden agua y
acetato de etilo y la fase acuosa se separa y se extrae otras dos
veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con
salmuera, solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se seca
(Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. Al aceite viscoso
resultante se añaden 80 ml de dicloroetano y 80 ml de solución 1 N
NaOH (espuma) y la mezcla se hierve bajo reflujo durante 7 horas. La
mezcla de reacción se enfría y se diluye con cloruro de metileno y
agua; la fase acuosa se separa y se extrae dos veces con cloruro de
metileno. Las fases orgánicas se secan (Na_{2}SO_{4}), se
concentran por evaporación y se cromatografían (SiO_{2};
hexano/acetato de etilo 2:1). La agitación en hexano proporciona el
compuesto del título: p.f.: 93-95ºC; TLC:
R_{f}=0,12 (hexano/acetato de etilo 2:1); Anal.
(C_{15}H_{19}N_{3}O_{2}S) calc. C 58,99, H 6,27, N 13,76, S
10,50; encontrado C 58,98, H 6,34, N 13,64, S 10,66;
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=10,1.
Se calienta a ebullición, durante la noche, una
suspensión de 1,21 g (4,6 mmol) de
(2R)-[(1'S)-Boc-amino-2'-feniletil]oxirano
y 1,4 g (4,6 mmol) de
N-1-(terc-butoxicarbonil)-N-2-[4-(tiazol-5-il)-bencil]-hidrazina
en 25 ml de iso-PrOH. La mezcla de reacción se
enfría y se añade agua. La fase sobrenadante se decanta del aceite
que se ha separado. El aceite se seca bajo vacío y se cromatografía
(SiO_{2}; cloruro de metileno/metanol 30:1), para dar el compuesto
del título: TLC: R_{f}=0,2 (cloruro de metileno/metanol 30:1);
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=17,2.
Una solución de 1,14 g (2,0 mmol) de
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bis[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-fenil-2-azahexano
en 100 ml de ácido fórmico se agita a temperatura ambiente durante 3
horas y luego se concentra por evaporación. Al residuo se añaden
solución saturada de NaHCO_{3} y cloruro de metileno; la fase
acuosa se separa y se extrae dos veces con cloruro de metileno. Las
fases orgánicas se tratan con salmuera, tras lo cual se filtra a
través de huata de algodón y se concentra por evaporación para
formar el compuesto del título el cual se emplea a continuación de
forma directa.
Bajo una atmósfera de argon, se añaden 344 mg de
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano
y 191 \mul (1,74 mmol) de NMM en 5,6 ml de DMF a 122 mg (0,696
mmol) de N-metoxicarbonil-(L)-valina
y 173 mg (0,58 mmol) de TPTU en 2,9 ml de DMF y la mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se
vierte en hielo-agua, se agita durante 30 minutos y
se filtra. La cromatografía en columna del residuo (SiO_{2};
cloruro de metileno/THF 4:1) y la agitación en éter proporciona el
compuesto del título: p.f.: 134-135ºC;
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=14,0; FAB MS
(M+H)^{+} = 697.
El material de partida se prepara como sigue:
Se calienta a ebullición, durante 8 horas, una
suspensión de 5,32 g (20,5 mmol) de
(2R)-[(1'S)-(trifluoracetil)amino-2'-feniletil]-oxirano
y 5,7 g (18,6 mmol) de
N-1-(terc-butoxicarbonil)-N-2-[4-(tiazol-5-il)-bencil]-hidrazina
(Ejemplo 1c) en 95 ml de iso-PrOH. Después de
enfriar, la mezcla de reacción se concentra parcialmente por
evaporación y se deja en reposo a 0ºC, para dar lugar así a la
cristalización del compuesto del título el cual se separa por
filtración con aspiración y se seca. TLC: R_{f}=0,39 (cloruro de
metileno/THF 10:1); HPLC_{20-100}: t_{Ret}=16,5;
FAB MS (M+H)^{+} = 565. Se puede obtener más producto a
partir del licor madre por ebullición de nuevo con
(2R)-[(1'S)-(trifluoracetil)amino-2'-feniletil]oxirano
en iso-PrOH y cromatografía en columna (SiO_{2}:
cloruro de metileno/THF 15:1).
2b)
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxicarbonil)amino-5(S)-amino-6-fenil-2-azahexano
Se añaden gota a gota 100 ml de una solución de
1N K_{2}CO_{3} a una solución de 5,646 g (10,0 mmol) de
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxicarbonil)amino-5(S)-(trifluoracetil)-amino-6-fenil-2-azahexano
en 100 ml de metanol y la mezcla se agita a 70ºC durante 15 horas.
Se añaden cloruro de metileno y agua; la fase acuosa se separa y se
extrae dos veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas se
lavan dos veces con agua, tras lo cual se seca (Na_{2}SO_{4}) y
se concentra por evaporación, para obtener el compuesto del título:
Anal. (C_{25}H_{32}N_{4}O_{3}S (0,53 H_{2}O)) calc. C
62,80, H 6,97, N 11,72, S 6,71, H_{2}O 2,00: encontrado C 63,2, H
7,01, N 11,57, S 6,49, H_{2}O 1,98;
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=11,5.
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se disuelven en
20 ml de DMF, 1,36 g (7,2 mmol) de
N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucina
(Ejemplo 2e), 2,59 g (13,5 mmol) de EDC y 1,22 g (9,0 mmol) de HOBT.
Después de 15 minutos, se añaden 3,79 ml (27 mmol) de TEA y luego
se añade gota a gota una solución de 2,11 g (4,5 mmol de
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxicarbonil)amino-5(S)-amino-6-fenil-2-azahexano
en 41 ml de DMF. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se
concentra por evaporación. El aceite resultante se disuelve en
acetato de etilo y una pequeña cantidad de THF y se lava dos veces
con agua, con solución saturada de NaHCO_{3}, dos veces con agua y
con salmuera. Las fases acuosas se extraen con acetato de etilo; las
fases orgánicas combinadas se secan (Na_{2}SO_{4}) y se
concentran por evaporación. La cromatografía en columna (SiO_{2};
cloruro de metileno/THF 5:1) y la cristalización en acetato de
etilo/DIPE proporciona el compuesto del título:
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=16,0; FAB MS
(M+H)^{+} = 640.
Se agitan a temperatura ambiente, durante 7
horas, 742 mg (1,16 mmol) de
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxicarbonil)amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano
y 12 ml de ácido fórmico y luego se concentra por evaporación. Al
residuo se añaden solución saturada de NaHCO_{3} y acetato de
etilo; la fase acuosa se separa y se extrae con acetato de etilo.
Las fases orgánicas se tratan con agua y salmuera, se secan
(Na_{2}SO_{4}) y se concentran por evaporación, para dar el
compuesto del título el cual se utiliza a continuación de forma
directa.
Se añaden, durante un periodo de 20 minutos, 23,5
ml (305 mmol) de cloroformato de metilo a una solución de 20 g (152
mmol) de (L)-terc-leucina (= ácido
2(S)-amino-3,3-dimetil-butírico
=
(L)-\alpha-terc-butilglicina;
Fluka, Buchs/Suiza) en una mezcla de 252 ml (504 mmol) de solución
acuosa 2 N de hidróxido sódico y 80 ml de dioxano y la solución de
reacción se calienta a 60ºC durante 14 horas. Después de enfriar a
temperatura ambiente, la solución de reacción se lava dos veces con
cloruro de metileno. La fase acuosa se acidifica a pH 2 con ácido
clorhídrico acuoso 4 N y se extrae tres veces con acetato de etilo.
Los extractos orgánicos se combinan, se secan (Na_{2}SO_{4}) y
se concentran por evaporación, comenzando el producto a solidificar.
La digestión del sólido solidificado con hexano proporciona el
compuesto del título en forma de un polvo blanco; p.f.:
106-108ºC.
Bajo una atmósfera de argon, se añaden 292 mg de
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano
(Ejemplo 2d) y 165 \mul (1,5 mmol) de NMM en 4,8 ml de DMF a 113,5
mg de
N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucina
(Ejemplo 2e) y 149 mg (0,50 mmol) de TPTU en 2,5 ml de DMF y la
mezcla se agita a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla
de reacción se vierte en 0,2 litros de hielo-agua,
se agita durante 45 minutos y se filtra. La cromatografía en columna
del residuo (SiO_{2}; cloruro de metileno/etanol 20:1) y la
cristalización en acetato de etilo/éter/hexano proporciona el
compuesto del título: p.f.: 207-209ºC; TLC:
R_{f}=0,25 (cloruro de metileno/etanol 20:1);
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=14,7; FAB MS
(M+H)^{+} = 711.
Bajo una atmósfera de argon, se añaden 292 mg de
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano
(Ejemplo 2d) y 165 \mul (1,5 mmol) de NMM en 4,8 ml de DMF a 113
mg de
N-metoxicarbonil-(L)-iso-leucina
y 149 mg (0,50 mmol) de TPTU en 2,5 ml de DMF, y la mezcla se agita
a temperatura ambiente durante 14 horas y se trata de forma análoga
a la descrita en el ejemplo 3, para obtener el compuesto del título:
p.f.: 139-141ºC; TLC: R_{f}=0,7 (cloruro de
metileno/metanol 10:1); HPLC_{20-100}:
t_{Ret}=14,6; FAB MS (M+H)^{+} = 711.
Bajo una atmósfera de argon, se añaden 292 mg de
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano
(Ejemplo 2d) y 165 \mul (1,5 mmol) de NMM en 4,8 ml de DMF a 116
mg (0,60 mmol) de
N-metoxicarbonil-(L)-S-metilcisteína
y 149 mg (0,50 mmol) de TPTU en 2,5 ml de DMF, y la mezcla se agita
a temperatura ambiente durante 5 horas y se trata de forma análoga a
la descrita en el ejemplo 3, para obtener el compuesto del título:
TLC: R_{f}=0,4 (cloruro de metileno/metanol 10:1);
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=13,6; FAB MS
(M+H)^{+} = 715.
El material de partida se prepara como sigue:
Con enfriamiento con hielo, se añaden gota a gota
16,8 g (177,5 mmol) de éster metílico de ácido clorofórmico a una
solución de 12,0 g (88,8 mmol) de ácido
S-metil-(L)-cisteína
((S)-2-amino-3-metilmercapto-propiónico:
Fluka; Buchs/Suiza) en 150 ml de solución de hidróxido sódico 2 N y
18 ml de dioxano y la mezcla se agita a 70ºC durante la noche hasta
finalizar la reacción. La mezcla de reacción se diluye con 150 ml de
cloruro de metileno; la fase acuosa se separa, se acidifica con 1 N
HCl y se extrae tres veces con acetato de etilo. El secado
(Na_{2}SO_{4}) y la concentración de las fases de acetato de
etilo por evaporación proporcionan al compuesto del título: FAB MS
(M+H)^{+} = 194.
Bajo una atmósfera de argon, se añaden 144 mg de
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil)-(L)-terc-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano
(Ejemplo 2d) y 191 \mul (1,74 mmol) de NMM en 5,6 ml de DMF a 132
mg (0,7 mmol) de
N-etoxicarbonil-(L)-valina (EP 0 604
368, Ejemplo 9a) y 173 mg (0,58 mmol) de TPTU en 2,9 ml de DMF, y la
mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche y se trata
de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 3, para obtener el
compuesto del título: TLC: R_{f}=0,45 (cloruro de metileno/THF
4:1); HPLC_{20-100}: t_{Ret}=14,7; FAB MS
(M+H)^{+} = 711.
Bajo argon, se colocan, en 18 ml de DMF, 213 mg
(1,13 mmol) de
N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucina
(Ejemplo 2e), 431 mg (2,25 mmol) de EDC y 304 mg (2,25 mmol) de
HOBT. Después de 15 minutos, se añaden 627 \mul (4,5 mmol) de TEA
y 0,75 mmol de
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil)-(L)-valil)amino-6-fenil-2-azahexano.
Después de 2 horas, se añaden agua y acetato de etilo; la fase
acuosa se separa y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las
fases orgánicas se lavan dos veces con agua, con solución saturada
de NaHCO_{3}, dos veces con agua y con salmuera, tras lo cual se
seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. La
cromatografía en columna (SiO_{2}; cloruro de metileno/THF 5:1) y
la cristalización en éter proporcionan el compuesto del título:
p.f.: 200-201ºC; HPLC_{20-100}:
t_{Ret}=14,0; FAB MS (M+H)^{+} = 697.
El material de partida se prepara como sigue:
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se disuelven, en
42 ml de DMF, 2,66 g (15,2 mmol) de
N-metoxicarbonil-(L)-valina, 5,46 g
(28,5 mmol) de EDC y 2,57 g (19 mmol) de HOBT. Se añaden 7,9 ml (57
mmol) de TEA y, después de 20 minutos, se añade gota a gota una
solución de 4,46 g (9,5 mmol) de
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxicarbonil)amino-5(S)-amino-6-fenil-2-azahexano
(Ejemplo 2b) en 85 ml de DMF. Después de 1,5 horas, la mezcla de
reacción se trata de forma análoga a la descrita en el Ejemplo 2c.
La cristalización en THF/éter proporciona el compuesto del título:
p.f.: 114-115ºC; HPLC_{20-100}:
t_{Ret}=15,1; FAB MS (M+H)^{+} = 626.
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 2d,
se hacen reaccionar 1,25 g (2,0 mmol) de
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxicarbonil)amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil)-(L)-valil)amino-6-fenil-2-azahexano
y 18 ml de ácido fórmico, para formar el compuesto del título:
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=10,0.
De forma análoga al Ejemplo 7, se hacen
reaccionar 213 mg (1,13 mmol) de
N-etoxicarbonil-(L)-valina, 431 mg
(2,25 mmol) de EDC y 304 mg (2,25 mmol) de HOBT en 18 ml de DMF y
627 \mul (4,5 mmol) de TEA, con 0,75 mmol de
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil)-(L)-valil)amino-6-fenil-2-azahexano
(Ejemplo 7b) para formar el compuesto del título: p.f.:
243-244ºC; HPLC_{20-100}:
t_{Ret}=14,0; FAB MS (M+H)^{+} = 697.
Bajo una atmósfera de argon, se añaden 0,6 mmol
de
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil)-(L)-valil)amino-6-fenil-2-azahexano
y 198 \mul (1,8 mmol) de NMM en 5,8 ml de DMF a 136 mg (0,72 mmol)
de
N-metoxicarbonil-(L)-iso-leucina
y 179 mg (0,60 mmol) de TPTU en 3 ml de DMF y la mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 4 horas y se trata de forma análoga a
la descrita en el Ejemplo 3, para obtener el compuesto del título:
TLC: R_{f}=0,59 (cloruro de metileno/THF 3:1);
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=14,0; FAB MS
(M+H)^{+} = 697.
Bajo una atmósfera de argon, se añaden 0,58 mmol
de
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil)-(L)-valil)amino-6-fenil-2-azahexano
y 191 \mul (1,74 mmol) de NMM en 5,6 ml de DMF a 134 mg (0,696
mmol) de
N-metoxicarbonil-(L)-S-metilcisteína
(Ejemplo 5a) y 173 mg (0,58 mmol) de TPTU en 2,9 ml de DMF y la
mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 horas y se trata
de forma análoga a la descrita en el Ejemplo 3, para obtener el
compuesto del título: TLC: R_{f}=0,17 (cloruro de metileno/THF
4:1); HPLC_{20-100}: t_{Ret}=13,0; FAB MS
(M+H)^{+} = 701.
Bajo argon, se añaden 0,5 mmol de
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil)-(L)-iso-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano
y 165 \mul (1,5 mmol) de NMM en 4,8 ml de DMF a 113,5 mg (0,60
mmol) de
N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucina
(Ejemplo 2e) y 149 mg (0,50 mmol) de TPTU en 2,5 ml de DMF y la
mezcla se agita a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añaden
hielo-agua y acetato de etilo; la fase acuosa se
separa y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se
lavan dos veces con agua y salmuera, tras lo cual se seca
(Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. La cromatografía
en columna (SiO_{2}; acetato de etilo) y la cristalización en
acetato de etilo/éter/hexano, proporcionan el compuesto del título:
TLC: R_{f}=0,42 (cloruro de metileno/etanol 10:1);
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=14,8; FAB MS
(M+H)^{+} = 711.
El material de partida se prepara como sigue:
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se disuelven, en
20 ml de DMF, 1,36 g (7,2 mmol) de
N-metoxicarbonil-(L)-iso-leucina,
2,59 g (13,5 mmol) de EDC y 1,22 g (9 mmol) de HOBT. Después de 30
minutos, se añaden 3,79 ml (27 mmol) de TEA y se añade gota a gota
una solución de 2,11 g (4,5 mmol) de
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxicarbonil)-amino-5(S)-amino-6-fenil-2-azahexano
(Ejemplo 2b) en 40 ml de DMF. Después de 3 horas, la mezcla de
reacción se trata de forma análoga a la descrita en el Ejemplo 2c,
para formar el compuesto del título: p.f.:
163-166ºC; Anal. (C_{33}H_{45}N_{5}O_{6}S
(0,14 H_{2}O)) calc. C 61,71, H 7,11, N 10,90, S 4,99, H_{2}O
0,39: encontrado C 61,61, H 7,10, N 10,79, S 4,76, H_{2}O 0,4;
HPLC _{20-100}: t_{Ret}=16,0; FAB MS
(M+H)^{+} = 640.
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 2d,
se hacen reaccionar 320 mg (0,50 mmol) de
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxicarbonil)-amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil)-(L)-iso-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano
y 6 ml de ácido fórmico, para formar el compuesto del título el cual
se utiliza a continuación de forma directa.
De forma análoga al Ejemplo 7, se hacen
reaccionar 140 mg (0,80 mmol) de
N-metoxicarbonil-(L)-valina, 288 mg
(1,5 mmol) de EDC y 135 mg (1,0 mmol) de HOBT en 2 ml de DMF y 418
\mul de TEA, con 0,5 mmol de
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil)-(L)-iso-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano
en 5 ml de DMF, para formar el compuesto del título: p.f.:
202-204ºC; HPLC_{20-100}:
t_{Ret}=14,0; FAB MS (M+H)^{+} = 697.
De forma análoga al Ejemplo 7, se hacen
reaccionar 175 mg (0,92 mmol) de
N-metoxicarbonil-(L)-iso-leucina,
332 mg (1,7 mmol) de EDC y 156 mg (1,15 mmol) de HOBT en 2,5 ml de
DMF y 483 \mul (3,47 mmol) de TEA, con 0,578 mmol de
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil)-(L)-iso-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano
(Ejemplo 11b) en 5,3 ml de DMF, para formar el compuesto del título:
p.f.: 213-216ºC; HPLC_{20-100}:
t_{Ret}=14,7; FAB MS (M+H)^{+} = 711.
De forma análoga al Ejemplo 7, se hacen
reaccionar 175 mg (0,92 mmol) de
N-etoxicarbonil-(L)-valina, 332 mg
(1,7 mmol) de EDC y 156 mg (1,15 mmol) de HOBT en 2,5 ml de DMF y
483 \mul (3,47 mmol) de TEA, con 0,578 mmol de
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil)-(L)-iso-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano
(Ejemplo 11b) en 5,2 ml de DMF para formar el compuesto del título:
p.f.: 200-203ºC; HPLC_{20-100}:
t_{Ret}=14,6; FAB MS (M+H)^{+} = 711.
Bajo una atmósfera de argon, se añaden, con
enfriamiento con hielo, 0,5 mmol de
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil)-(L)-iso-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano
(Ejemplo 11b) y 165 \mul (1,5 mmol) de NMM en 4,8 ml de DMF a 116
mg (0,60 mmol de
N-metoxicarbonil-(L)-S-metilcisteína
(Ejemplo 5a) y 149 mg (0,50 mmol) de TPTU en 2,5 ml de DMF y la
mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añaden
agua y acetato de etilo; la fase acuosa se separa y se extrae dos
veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan dos veces
con agua y salmuera, tras lo cual se seca (Na_{2}SO_{4}) y se
concentra parcialmente por evaporación. La adición de éter causa la
cristalización del compuesto del título: p.f.:
179-181ºC; TLC: R_{f}=0,67 (cloruro de
metileno/etanol 10:1); HPLC_{20-100}:
t_{Ret}=13,6; FAB MS (M+H)^{+} = 715.
Bajo una atmósfera de argon, se disuelven 2,58 g
(13,7 mmol) de
N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucina
y 4,09 g (13,7 mmol) de TPTU en 15,5 ml de DMF; se añaden con
enfriamiento 5,7 ml (24,8 mmol) de base de Hünig y la mezcla se
agita durante 10 minutos. Se añade luego una solución de 2,29 g
(6,20 mmol) de
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-diamino-6-fenil-2-azahexano
en 15,5 ml de DMF y la mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 16 horas. La solución de reacción de color amarillo claro se
vierte en hielo-agua; se añade acetato de etilo y la
mezcla se agita durante 30 minutos. La fase acuosa se separa y se
extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se
extraen dos veces con agua, solución saturada de NaHCO_{3} y dos
veces con salmuera, tras lo cual se seca (Na_{2}SO_{4}) y se
concentra por evaporación. La cromatografía en columna (SiO_{2};
hexano/acetato de etilo 1:3) y la cristalización en cloruro de
metileno/DIPE proporciona el compuesto del título: TLC: R_{f}=0,18
(hexano/acetato de etilo 1:3);
HPLC_{20-100(12')}: t_{Ret}=11,0; FAB MS
(M+H)^{+} = 711; [\alpha]^{0}.(c = 0,6, etanol)
= -46º.
El material de partida se prepara como sigue:
Bajo argon, se colocan 9,2 g (379 mmol) de
magnesio en 84 ml de THF y se calienta a 60ºC. Se añade entonces
gota a gota, durante 30 minutos, una solución de 82,6 g (357 mmol)
de dimetilacetal de 4-bromobenzaldehído (para su
preparación véase J. Org. Chem. 56, 4280 (1991)) en 677 ml de
THF y la mezcla se agita a la temperatura de ebullición durante 40
minutos más. La solución de Grignard se enfría, se decanta al
interior de un embudo de goteo y se añade gota a gota durante 30
minutos a una suspensión rojiza de 31,7 ml (338 mmol) de
2-bromotiazol (Fluka, Buchs, Suiza) y 5,39 g (9,95
mmol) de DPPP en 1,68 litros de THF. La mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 12 horas; se añaden 5,39 g más de DPPP
y la mezcla se agita durante 7 horas más. Se añaden 840 ml de agua y
la mezcla se agita durante 10 minutos; se evapora el THF empleando
un evaporador rotativo y el residuo se agita durante 1,5 horas en 1
litro de éter y 340 ml de 2 N HCl. La fase acuosa se separa y se
extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan
dos veces con 0,5 N HCl, agua, solución saturada de NaHCO_{3},
agua y salmuera, tras lo cual se seca (Na_{2}SO_{4}) y se
concentra por evaporación. La cromatografía (SiO_{2};
hexano/acetato de etilo 4:1) y la digestión en hexano proporciona el
compuesto del título: TLC: R_{f}=0,21 (hexano/acetato de etilo
3:1); p.f.: 91-92ºC; Anal (C_{10}H_{7}NOS) calc.
C 63,47, H 3,73, N 7,40, S 16,94: encontrado C 63,14, H 3,79, N
7,27, S 17,08; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 10,05 (s, HCO),
8,15 (d, J=8, 2H), 7,95 (m, 3H), 7,45 (d, J=3, 1H).
Una solución de 27,6 g (145 mmol) de
4-(tiazol-2-il)-benzaldehído
y 19,7 g (149 mmol) de carbazado de terc-butilo en
920 ml de etanol, se agita a 80ºC durante 18 horas. El enfriamiento,
la concentración por evaporación y la agitación en DIPR proporciona
el compuesto del título: TLC: R_{f}=0,31 (tolueno/acetato de etilo
3:1); HPLC_{20-100}: t_{Ret}=14,5.
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se colocan 77,6
g (256 mmol) de
N-1-(terc-butoxicarbonil)-N-2-{[4-(tiazol-2-il)-fenil]metiliden}-hidrazona
en 450 ml de THF y se añaden 16,9 g (257 mmol; 95%) de
cianoborohidruro sódico. Se añade entonces gota a gota una solución
de 49,6 g (261 mmol) de ácido p-toluenosulfónico
monohidratado en 450 ml de THF (pH 3-4). Después de
17 horas, se añaden 3,38 g más de cianoborohidruro sódico; la mezcla
se ajusta a pH 3-4 con solución de ácido
p-toluenosulfónico monohidratado y se agita durante
3 horas para completar la reacción. Se añaden agua y acetato de
etilo; la fase acuosa se separa y se extrae dos veces con acetato de
etilo. Las fases orgánicas se lavan con salmuera, solución saturada
de NaHCO_{3} y dos veces con salmuera, tras lo cual se seca
(Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. El aceite viscoso
resultante se recibe en 300 ml de 1,2-dicloroetano;
se añaden lentamente 300 ml de solución de 1 N NaOH (espumado) y la
mezcla se hierve bajo reflujo durante 3,5 horas. La mezcla se enfría
y se diluye con cloruro de metileno y agua; la fase acuosa se separa
y se extrae dos veces con clorurode metileno. Las fases orgánicas se
secan (Na_{2}SO_{4}), se concentran por evaporación y se
cromatografían (SiO_{2}; tolueno/acetona 9:1\rightarrow6:1). La
agitación en hexano proporciona el compuesto del título: TLC:
R_{f}=0,3 (hexano/acetato de etilo 3:2);
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=11,1.
Se calienta a ebullición, durante la noche, una
solución de 6,00 g (22,8 mmol) de
(2R)-[(1'S)-Boc-amino-2'-feniletil]oxirano
y 5,37 g (17,6 mmol) de
N-1-(terc-butoxicarbonil)-N-2-[4-(tiazol-2-il)-bencil]-hidrazina
en 550 ml de iso-PrOH. La mezcla de reacción se
enfría a temperatura ambiente, se vierte en 0,2 litros de agua, con
agitación, y se enfría con hielo. La filtración con aspiración, el
lavado con agua y éter y el secado proporciona el compuesto del
título: TLC: R_{f}=0,36 (hexano/acetona 3:2);
HPLC_{20-100(12')}: t_{Ret}=12,7. Se
puede aislar más producto a partir del licor madre por cromatografía
(SiO_{2}; hexano/acetona 3:2).
Una solución de 4,3 g (7,56 mmol) de
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bis[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-fenil-2-azahexano
en 378 ml de ácido fórmico se agita a temperatura ambiente durante
3,5 horas (argon) y luego se concentra por evaporación. Al residuo
se añaden solución saturada de NaHCO_{3} y cloruro de metileno; la
fase acuosa se separa y se extrae dos veces con cloruro de metileno.
Las fases orgánicas se tratan con salmuera, se secan
(Na_{2}SO_{4}) y se concentran por evaporación para formar el
compuesto del título: HPLC_{20-100(12')}:
t_{Ret}=6,8.
Bajo una atmósfera de argon, se añaden 294 mg de
1-[4-(tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil)-(L)-valil)amino-6-fenil-2-azahexano
y 165 \mul (1,5 mmol) de NMM en 4,8 ml de DMF a 113,5 mg (0,60
mmol) de
N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucina
(Ejemplo 2e) y 149 mg (0,50 mmol) de TPTU en 2,5 ml de DMF a 0ºC y
la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se
añaden agua y acetato de etilo; la fase acuosa se separa y se extrae
dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan dos
veces con agua, solución saturada de NaHCO_{3}, agua y salmuera,
tras lo cual se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra por
evaporación. La cromatografía en columna (SiO_{2}; cloruro de
metileno/THF 4:1) y la precipitación con hexano a partir de una
solución concentrada en cloruro de metileno proporciona el compuesto
del título: HPLC_{20-100}: t_{Ret}=14,5; FAB MS
(M+H)^{+} = 697.
El material de partida se prepara como sigue:
Con la exclusión de aire, se calientan a
ebullición, durante 10 horas, 4,8 g (18,5 mmol) de
(2R)-[(1'S)-(trifluoracetil)amino-2'-fenil-etil]oxirano
y 3,78 g (12,4 mmol) de
N-1-(terc-butoxicarbonil)-N-2-[4-(tiazol-2-il)-bencil]-hidrazina
(Ejemplo 16c) en 52 ml de iso-PrOH. El enfriamiento
de la mezcla de reacción, la filtración y el lavado con éter
proporciona el compuesto del título: Anal.
(C_{27}H_{31}N_{4}F_{3}O_{4}S) calc. C 57,44, H 5,53, H
9,92, F 10,09, S 5,68: encontrado C 57,27, H 5,49, N 9,91, F 9,94, S
5,70; HPLC_{20-100}: t_{Ret}=16,9; FAB MS
(M+H)^{+} = 565. Se puede aislar más producto a partir del
filtrado por concentración por evaporación, cromatografía en columna
(SiO_{2}; cloruro de metileno/THF 25:1) y agitación en
éter/acetato de etilo.
Se añaden gota a gota 55 ml de una solución de 1
N K_{2}CO_{3} a 3,12 g (5,5 mmol) de
1-[4-(tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxicarbonil)amino-5(S)-(trifluoracetil)amino-6-fenil-2-azahexano
en 55 ml de metanol y la mezcla se agita a 70ºC durante 9 horas. La
mezcla se enfría y se evaporan alrededor de 30 ml de metanol. Se
añaden cloruro de metileno y agua y la fase acuosa se separa y se
extrae con cloruro de metileno; las fases orgánicas se lavan con
agua, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran por evaporación,
para dar el compuesto del título: HPLC_{20-100}:
t_{Ret}=11,9; FAB MS (M+H)^{+} = 469.
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se disuelven, en
22 ml de DMF, 1,4 g (8,0 mmol) de
N-metoxicarbonil-(L)-valina, 2,87 g
(15 mmol) de EDC y 1,35 g (10 mmol) de HOBT. Después de 45 minutos,
se añaden 4,2 ml (30 mmol) de TEA y luego se añade gota a gota una
solución de 2,34 g (5,0 mmol) de
1-[4-(tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxicarbonil)amino-5(S)-(trifluoracetil)amino-6-fenil-2-azahexano
en 45 ml de DMF. Después de 1,5 horas, la mezcla de reacción se
concentra por evaporación; el residuo se recibe en cloruro de
metileno y se lava con agua, solución saturada de NaHCO_{3}, agua
y salmuera. Las fases acuosas se extraen dos veces con cloruro de
metileno; las fases orgánicas combinadas se secan (Na_{2}SO_{4})
y se concentran por evaporación. La cromatografía en columna
(SiO_{2}; cloruro de metileno/acetato de etilo 2:1) y la
cristalización en acetato de etilo/éter proporciona el compuesto del
título: p.f.: 178-179ºC;
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=15,8.
Se agitan a temperatura ambiente, durante 6
horas, 0,94 g (1,5 mmol) de
1-[4-(tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxicarbonil)amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-valil)amino-6-fenil-2-azahexano
y 18 ml de ácido fórmico y luego se trata de manera análoga a la
descrita en el Ejemplo 2d para formar el compuesto del título: FAB
MS (M+H)^{+}
= 526.
= 526.
De forma análoga al Ejemplo 7, se hacen
reaccionar 106 mg (0,56 mmol) de
N-metoxicarbonil-(L)-iso-leucina,
201 mg (1,05 mmol) de EDC y 95 mg (0,7 mmol) de HOBT en 4,6 ml de
DMF y 293 \mul (2,1 mmol) de TEA, con 0,35 mmol de
1-[4-(tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-valil)amino-6-fenil-2-azahexano
para formar el compuesto del título: p.f.:
227-229ºC; HPLC_{20-100}:
t_{Ret}=14,5; FAB MS (M+H)^{+} = 697.
De manera análoga al Ejemplo 7, se hacen
reaccionar 106 mg (0,56 mmol) de
N-etoxicarbonil-(L)-valina, 201 mg
(1,05 mmol) de EDC y 95 mg (0,7 mmol) de HOBT en 4,6 ml de DMF y 293
\mul (2,1 mmol) de TEA, con 0,35 mmol de
1-[4-(tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-valil)amino-6-fenil-2-azahexano,
para formar el compuesto del título: Anal.
(C_{35}H_{48}N_{6}O_{7}S (0,20 H_{2}O)) calc. C 60,01, H
6,96, N 12,00, S 4,58, H_{2}O 0,51: encontrado C 60,07, H 6,78, N
11,93, S 4,70, H_{2}O 0,52; HPLC_{20-100}:
t_{Ret}=14,6; FAB MS (M+H)^{+} = 697.
De forma análoga al Ejemplo 7, se hacen
reaccionar 140 mg (0,80 mmol) de
N-metoxicarbonil-(L)-valina, 288 mg
(1,5 mmol) de EDC y 135 mg (1,0 mmol) de HOBT en 2,2 ml de DMF y 418
\mul (3,0 mmol) de TEA, con 0,5 mmol de
1-[4-(tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-valil)amino-6-fenil-2-azahexano
en 4,5 ml de DMF, para formar el compuesto del título: p.f.:
207-210ºC; HPLC_{20-100}:
t_{Ref}=13,8; FAB MS (M+H)^{+} = 683.
Bajo una atmósfera de argon, se añaden 294 mg de
1-[4-(tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-iso-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano
y 165 \mul (1,5 mmol) de NMM en 4,8 ml de DMF a 113,5 mg (0,60
mmol) de
N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucina
(Ejemplo 2e) y 149 mg (0,50 mmol) de TPTU en 2,5 ml de DMF a 0ºC, y
la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se
añaden hielo-agua y acetato de etilo. La fase acuosa
se separa y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se
lavan dos veces con agua y salmuera, tras lo cual se seca
(Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. La cromatografía
en columna (SiO_{2}; acetato de etilo) y la cristalización en
acetato de etilo/éter/hexano proporcionan el compuesto del título:
Anal. (C_{36}H_{50}N_{6}O_{7}S (1,4% H_{2}O)) calc. C
59,97, H 7,15, N 11,66, S 4,45: encontrado C 59,99, H 7,18, N 11,35,
S 4,59; TLC: R_{f}=0,51 (cloruro de metileno/THF 3:1);
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=15,2; FAB MS
(M+H)^{+} = 711.
El material de partida se prepara como sigue:
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se disuelven, en
13,7 de DMF, 938 mg (4,96 mmol) de
N-metoxicarbonil-(L)-iso-leucina,
1,78 g (9,3 mmol) de EDC y 838 mg (6,2 mmol) de HOBT. Después de 30
minutos, se añaden 2,6 ml (18,6 mmol) de TEA y luego se añade gota a
gota una solución de 1,45 g (3,1 mmol) de
1-[4-(tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxicarbonil)amino-5(S)-amino-6-fenil-2-azahexano
(Ejemplo 17b) en 28 ml de DMF. Después de 3 horas, la mezcla de
reacción se concentra por evaporación; el residuo se recibe en
acetato de etilo y una pequeña cantidad de THF y se lava con agua,
solución saturada de NaHCO_{3}, agua y salmuera. Las fases acuosas
se extraen con acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas se
secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran por evaporación. La
cromatografía en columna (SiO_{2}; cloruro de metileno/THF 5:1) y
la agitación en acetato de etilo/DIPE proporciona el compuesto del
título: HPLC_{20-100}: t_{Ret}=16,3; FAB MS
(M+H)^{+} = 640.
Se agitan a temperatura ambiente, durante 7
horas, 761 mg (1,2 mmol) de
1-[4-(tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxicarbonil)amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-iso-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano
y 12 ml de ácido fórmico y luego se trata de forma análoga a la
descrita en el Ejemplo 2d, para formar el compuesto del título.
Bajo una atmósfera de argon, se añaden 321 mg
(0,60 mmol) de
1-[4-(tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-iso-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano
(Ejemplo 21b) y 182 mg (1,8 mmol) de NMM en 5,8 ml de DMF a 136 mg
(0,72 mmol) de
N-etoxicarbonil-(L)-valina y 178 mg
(0,60 mmol) de TPTU en 3 ml de DMF y la mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se
vierte en hielo-agua, se agita durante 30 minutos y
se filtra. La cristalización en THF con DIPE y hexano proporciona el
compuesto del título: p.f.: 209-211ºC;
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=15,2; FAB MS
(M+H)^{+} = 711.
Bajo una atmósfera de argon, se añaden 321 mg
(0,60 mmol) de
1-[4-(tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-iso-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano
(Ejemplo 21b) y 182 mg (1,8 mmol) de NMM en 5,8 ml de DMF a 126 mg
(0,72 mmol) de
N-metoxicarbonil-(L)-valina y 178 mg
(0,60 mmol) de TPTU en 3 ml de DMF; la mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 15 horas y se trata de forma análoga a la descrita
en el ejemplo 3. TLC: R_{f}=0,15 (cloruro de metileno/THF 4:1);
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=14,5; FAB MS
(M+H)^{+} = 697.
Bajo una atmósfera de argon, se añaden 303 mg
(0,50 mmol) de
1-[4-(tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-iso-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano
(Ejemplo 21b) y 165 \mul (1,5 mmol) de NMM en 5 ml de DMF a 116 mg
(0,60 mmol) de
N-metoxicarbonil-(L)-S-metilcisteína
(Ejemplo 5a) y 149 mg (0,50 mmol) de TPTU en 2,5 ml de DMF con
enfriamiento con hielo y la mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 4 horas. La mezcla se vierte en hielo-agua,
se agita durante 30 minutos y se extrae dos veces con acetato de
etilo. Las fases orgánicas se lavan dos veces con agua, solución
saturada de NaHCO_{3}, dos veces con agua y salmuera, se seca
(Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. La cromatografía
en columna (SiO_{2}; cloruro de metileno/etanol 20:1) y la
agitación en DIPE proporcionan el compuesto del título: TLC:
R_{f}=0,39 (cloruro de metileno/metanol 10:1);
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=14,0; FAB MS
(M+H)^{+} = 715.
Con la exclusión de aire, se disuelven, en 7,5 ml
de DMF, 261 mg (1,38 mmol) de
N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucina
(Ejemplo 2e), 496 mg (2,589 mmol) de EDC y 232 mg (1,72 mmol) de
HOBT. Después de 15 minutos, se añaden 0,72 ml (5,17 mmol) de TEA y
585 mg (0,86 mmol) de hidrocloruro de
1-{4-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-fenil}-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano
en 3,5 ml de DMF. Después de 20 horas, la mezcla se concentra por
evaporación y se añaden agua y cloruro de metileno al residuo; la
fase acuosa se separa y se extrae dos veces con cloruro de metileno.
Las fases orgánicas se lavan con solución de ácido cítrico al 10%,
solución saturada de NaHCO_{3}, agua y salmuera, tras lo cual se
seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. La
precipitación a partir de una solución concentrada en acetato de
etilo con DIPE/hexano proporciona el compuesto del título:
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=17,5; FAB MS
(M+H)^{+} = 814.
El material de partida de prepara como sigue:
Se añaden 20,0 g (0,47 mol) de cloruro de litio y
20,5 g (0,315 mol) de azida sódica a 41,2 g (0,315 mol) de
4-ciano-benzaldehído (Fluka, Buchs,
Suiza) en 310 ml de metoxietanol (Fluka, Buchs, Suiza) y la mezcla
se calienta a ebullición durante 6 horas (atmósfera de argon). La
mezcla de reacción enfriada se vierte en 1 litro de hielo/HCl al 37%
10:1 y se agita a fondo para completar la reacción. La filtración y
el lavado con agua proporcionan el compuesto del título: p.f.:
180-182ºC; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,11 (s, HCO), 8,29 y 8,14
(2d, J=8, cada 2H).
Bajo una atmósfera de argon, se añade gota a gota
una solución de 6,9 g (58 mmol) de
2-fenil-propeno (Fluka, Buchs,
Suiza) y 22 ml de tolueno a 10 g (57 mmol) de
4-(tetrazol-5-il)-benzaldehído
y 1 g (5,7 mmol) de ácido metanosulfónico en 44 ml de tolueno
hirviendo y la mezcla se agita entonces bajo condiciones de reflujo
durante 1 hora. La mezcla de reacción enfriada se lava dos veces con
solución saturada de NaHCO_{3}, agua y salmuera, se seca
(Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación para formar el
compuesto del título: ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,09 (s, HCO), 8,29 y 8,08
(2d, J=8, cada 2H), 7,33 y 7,17 (2m, 5H), 2,17 (s, 6H).
Se agitan a 80ºC, durante 20 horas, 13,0 g (42
mmol) de
4-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-benzaldehído
y 5,98 g (45,2 mmol) de carbazato de terc-butilo en
300 ml de etanol. La mezcla de reacción se concentra entonces a la
mitad por evaporación; se añaden 400 ml de agua y la mezcla se
extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan
dos veces con solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, tras lo
cual se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación para
formar el compuesto del título: HPLC_{20-100}:
t_{Ret}=17,7.
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se colocan 11,6
g (28,5 mmol) de
N-1-(terc-butoxicarbonil)-N-2-{4-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-fenil-metiliden}-hidrazona
en 140 ml de THF y se añaden 2,32 g (31,3 mmol; 85%) de
cianoborohidruro sódico. Se añade entonces gota a gota una solución
de 5,42 g (28,5 mmol) de ácido p-toluenosulfónico
monohidratado en 90 ml de THF. Después de 4 horas, la mezcla se
concentra por evaporación; el residuo se recibe en acetato de etilo
y se lava con solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera. Las fases
acuosas se extraen dos veces con acetato de etilo; las fases
orgánicas se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran por
evaporación. El residuo se recibe en 250 ml de metanol y se añaden,
con enfriamiento, 125 ml de THF, 37 g de K_{2}B_{4}O_{7} x
H_{2}O en 125 ml de agua, y la mezcla se agita durante la noche.
La mezcla se concentra parcialmente por evaporación empleando un
evaporador rotativo y se diluye con cloruro de metileno y agua; la
fase acuosa se separa y se extrae dos veces con cloruro de metileno.
Las fases orgánicas se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran por
evaporación para formar el compuesto del título:
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=16,4.
Se calienta a 90ºC, durante 24 horas, una mezcla
de 6,05 g (23,4 mmol) de
(2R)-[(1'S)-(trifluoracetil)amino-2'-feniletil]oxirano
y 9,54 g (23,4 mmol) de
N-1-(terc-butoxicarbonil)-N-2-{4-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-bencil}-hidrazina
en 200 ml de iso-PrOH. La concentración por
evaporación, la cromatografía (SiO_{2}; cloruro de metileno/éter
20:1) y la cristalización en MeOH proporcionan el compuesto del
título: Anal. (C_{34}H_{40}N_{7}O_{4}F_{3}) calc. C 61,16,
H 6,04, N 14,68: encontrado C 61,37, H 6,02, N 14,80.
Se añaden gota a gota, a 70ºC, 28 ml de una
solución de 1 N K_{2}CO_{3} a 1,9 g (2,8 mmol) de
1-{4-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-fenil}-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxicarbonil)amino-5(S)-(trifluoracetil)amino-6-fenil-2-azahexano
en 29 ml de metanol y la mezcla se agita durante 15 horas. Después
de enfriar y concentrar por evaporación, se añaden cloruro de
metileno y agua; la fase acuosa se separa y se extrae con cloruro de
metileno. Las fases orgánicas se lavan con agua, tras lo cual se
seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación para
proporcionar el compuesto del título:
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=15,1; FAB MS
(M+H)^{+} = 469.
Con la exclusión de aire, se disuelven, en 24,5
ml de DMF; 868 mg (4,59 mmol) de
N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucina
(Ejemplo 2e), 1,64 g (8,58 mmol) de EDC y 773 mg (5,72 mmol) de
HOBT. Después de 15 minutos, se añaden 2,39 ml (17,2 mmol) de TEA y
1,64 g (2,86 mmol) de
1-{4-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-fenil}-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxicarbonil)amino-5(S)-amino-6-fenil-2-azahexano
en 12 ml de DMF. Después de 20 horas, la mezcla se concentra por
evaporación y se añaden agua y cloruro de metileno al residuo; la
fase acuosa se separa y se extrae dos veces con cloruro de metileno.
Las fases orgánicas se lavan con solución de ácido cítrico al 10%,
solución saturada de NaHCO_{3}, agua y salmuera, tras lo cual se
seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. La digestión
en DIPE proporciona el compuesto del título:
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=18,6; FAB MS
(M+H)^{+} = 743.
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agitan en 64
ml de acetonitrilo y 64 ml de
1-{4-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-fenil}-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxicarbonil)amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano
acuoso, a temperatura ambiente, durante 6 días, 1,37 g (1,84 mmol)
de 2 N HCl. La mezcla de reacción se filtra y el filtra y el
filtrado se concentra por evaporación bajo alto vacío a temperatura
ambiente y por último se liofiliza en dioxano para proporcionar el
compuesto del título: HPLC_{20-100}:
t_{Ret}=14,2; ^{1}H-NMR (CD_{3}OH) inter alia
\delta 8,10 (d, J=8, 2H^{arom}), 7,8 (m, 1H^{arom}), 7,53 (m,
2H^{arom}), 7,32 (m, 3H^{arom}), 7,17 (m, 6H^{arom}), 2,23 (s,
2H_{3}C^{grupo \ tetrazol-protector}).
Se añaden 34,5 ml de una solución acuosa al 80%
de H_{2}SO_{4} a 345,6 mg (0,424 mmol) de
1-{4-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-fenil}-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bis[N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)amino]-6-fenil-2-azahexano,
con enfriamiento con hielo. Después de agitar durante 75 minutos, la
mezcla se vierte en 800 ml de hielo-agua y se extrae
tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan tres
veces con agua y salmuera, tras lo cual se seca (Na_{2}SO_{4}) y
se concentra por evaporación. La cromatografía en columna
(SiO_{2}; acetato de etilo/etanol 8:1\rightarrow2:1) proporciona
el compuesto del título: TLC: R_{f}=0,38 (acetato de etilo/etanol
2:1); HPLC_{20-100}: t_{Ret}=12,5; FAB MS
(M+H)^{+} = 696.
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se disuelven 100
mg (0,144 mmol) de
1-[4-(tetrazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bis[N-(N-metoxicarbonil-(L)-iso-leucil)amino]-6-fenil-2-azahexano
en 1 ml de DMF/dioxano 1:1 y, a 0ºC, se añaden 73,2 mg (0,224 mmol)
de Cs_{2}CO_{3} y 6,9 \mul (0,111 mmol) de yoduro de metilo en
1 ml de dioxano. La mezcla se deja calentar lentamente a temperatura
ambiente durante la noche y se añaden otro equivalente de
Cs_{2}CO_{3} y de yoduro de metilo. Después de agitar durante 4
horas más a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con acetato de
etilo y solución de hidróxido sódico 1 N. La fase acuosa se separa y
se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se
lavan dos veces con agua y salmuera, tras lo cual se seca
(Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. La cromatografía
en columna (SiO_{2}; cloruro de metileno/acetato de etilo
1:1\rightarrow1.2) proporciona el compuesto del título puro
A (\approx3 partes), seguido por
1-[4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bis[N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)amino]-6-fenil-2-azahexano
(B) (\approx1 parte): A: TLC: R_{f}=0,26 (cloruro
de metileno/acetato de etilo 1:1); HPLC_{20-100}:
t_{Ret}=14,2; FAB MS (M+H)^{+} = 710. B: TLC:
R_{f}=0,09 (cloruro de metileno/acetato de etilo 1:1);
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=13,3; FAB MS
(M+H)^{+} = 710.
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agitan 14,56
g (77 mmol) de
N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucina
y 22,87 g (77 mmol) de TPTU en 77 ml de DMF y 37,3 ml (218 mmol) de
base de Hünig a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla
de reacción se añade entonces gota a gota a una solución enfriada
con hielo de 35,2 mmol de dihidrocloruro de
1-[4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-diamino-6-fenil-2-azahexano
en 77 ml de DMF. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15
horas, la mezcla de reacción se concentra parcialmente por
evaporación y el residuo (aproximadamente 80 ml) se vierte en 5
litros de agua; la mezcla se agita durante 30 minutos y el producto
en bruto se separa por filtración. La disolución en 90 ml de etanol
hirviendo, la adición de 600 ml de DIPE y el enfriamiento
proporcionan el compuesto del título: p.f.:
191-192ºC; [\alpha]_{D} =
-46º (c=0,5; etanol).
El material de partida se prepara como sigue:
Bajo enfriamiento con hielo, se añade gota a gota
una solución de 75,5 g (0,434 mol) de
4-(tetrazol-5-il)-benzaldehído
(Ejemplo 25a) en 550 ml de DMF/dioxano 1:1 a 179,7 g (1,30 mol) de
K_{2}CO_{3} en 200 ml de DMF/dioxano 1:1; la mezcla se agita
durante 30 minutos y luego se añaden 40 ml (0,64 mol) de yoduro de
metilo. La mezcla se agita en un baño de hielo durante 3 horas y,
finalmente, a temperatura ambiente durante 15 horas; la mezcla de
reacción se vierte en 2,8 litros de hielo-agua y se
agita durante 10 minutos; el compuesto del título se separa por
filtración y se lava con agua: p.f.: 137-139ºC;
^{1}H-NMR (CD_{3}OD/CDCl_{3}) d 10,05 (s,
HCO), 8,29 y 8,03 (2d, J=8, cada 2H), 4,43 (s, 3H).
Se agitan a 90ºC, durante 24 horas, 75,0 g (0,40
mol) de
4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-benzaldehído
y 56,4 g (0,426 mol) de carbazato de terc-butilo en
1.400 ml de iso-PrOH. Se añaden 2,2 litros de agua a
la mezcla de reacción enfriada y la mezcla se agita a fondo para
completar la reacción; el compuesto del título se separa por
filtración y se lava con agua: p.f.: 195-197ºC;
Anal. (C_{14}H_{18}N_{6}O_{2}) calc. C 55,62, H 6,00, N
27,80: encontrado C 55,50, H 5,93, N, 27,61.
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se colocan, en
350 ml de THF, 30,0 g (99,2 mmol) de
N-1-(terc-butoxicarbonil)-N-2-[4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil-metiliden]-hidrazona
y se añaden 8,79 g (119 mmol; 85%) de NaCNBH_{3}. Se añade
entonces gota a gota una solución de 22,6 g (119 mmol) de ácido
p-toluenosulfónico monohidratado en 175 ml de THF
(\rightarrow precipitación). Después de 2 horas, el sólido se
separa por filtración, se lava a fondo con acetato de etilo y se
desecha. Se añaden agua y acetato de etilo al filtrado; la fase
acuosa se separa y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las
fases orgánicas se lavan con solución saturada de NaHCO_{3}, agua
y salmuera, tras lo cual se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra
por evaporación. Los cristales resultantes se reciben en 417 ml de
metanol y 208 ml de THF y se añade gota a gota una solución de 127 g
(415 mmol) de K_{2}B_{4}O_{7}\cdot4H_{2}O en 417 ml de
H_{2}O (\rightarrow producción de espuma). La mezcla se agita a
temperatura ambiente durante la noche, se vierte en 2,2 litros de
agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases
orgánicas se lavan con solución saturada de NaHCO_{3}, agua y
salmuera, tras lo cual se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra por
evaporación. El producto en bruto se combina con material de un
segundo lote idéntico y se filtra a través de gel de sílice
empleando cloruro de metileno/THF 10:1 como eluyente. La
concentración por evaporación a un volumen residual de
aproximadamente 0,1 litros y la adición de 150 ml de DIPE
proporcionan el compuesto del título cristalino (el cual,
alternativamente, se puede obtener también por hidrogenación
catalítica de
N-1-(Boc)-N-2-[4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil-metiliden]-hidrazona
con catalizador de Lindlar en metanol): p.f.:
100-102ºC; TLC: R_{f}=0,47 (cloruro de
metileno/THF 10:1); ^{1}H-NMR (CD_{3}OD) d 8,06
y 7,52 (2d, J=8, cada 2H), 4,42 (s, 3H); 4,00 (s, 2H); 1,44 (s, 9H);
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=10,2.
Se calientan en 964 ml de
iso-PrOH a 90ºC, durante 20 horas, 36,33 g (138
mmol) de
(2R)-[(1'S)-Boc-amino-2'-feniletil]oxirano
y 38,17 g (125 mmol) de
N-1-(terc-butoxicarbonil)-N-2-[4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-bencil]-hidrazina.
El compuesto del título cristalizado puede ser separado de la mezcla
de reacción enfriada por filtración. Cristaliza más producto en el
filtrado después de la adición de 1,2 litros de agua: p.f.:
175-178ºC; TLC: R_{f}=0,22 (cloruro de
metileno/acetato de etilo 6:1); HPLC_{20-100}:
t_{Ret}=16,9.
Se añaden 93 ml de solución acuosa 4 N de ácido
clorhídrico a una solución de 20,0 g (35,2 mmol) de
1-[4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bis[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-fenil-2-azahexano
en 279 ml de THF. La mezcla se agita a 50ºC durante 8 horas y luego
se concentra suavemente por evaporación (temperatura ambiente; alto
vacío). El residuo oleoso se recibe hasta tres veces más en etanol y
se concentra de nuevo por evaporación, para proporcionar el
compuesto del título cristalino. Con el fin de determinar los datos
analíticos, se agita 1 g del producto en bruto en 6 ml de
iso-PrOH caliente, se añaden 6 ml de DIPE y se
efectúa el enfriamiento y la separación por filtración: p.f.:
227-230ºC; HPLC_{20-100}:
t_{Ret}=7,4; Anal. (C_{19}H_{25}N_{7}O\cdot2HCl (+0,20
H_{2})) calc. C 51,40, H 6,22, N 22,08, Cl 15,97, H_{2}O 0,81:
encontrado C 51,50, H 6,33, N 22,28, Cl 15,88, H_{2}O 0,80.
Con la exclusión de aire, se disuelven, en 7,5 ml
de DMF, 261 mg (1,38 mmol) de
N-metoxicarbonil-(L)-iso-leucina,
496 mg (2,58 mmol) de EDC y 232 mg (1,72 mmol) de HOBT. Después de
15 minutos, se añaden 0,72 ml (5,17 mmol) de TEA y 585 mg (0,86
mmol) de hidrocloruro de
1-{4-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-fenil}-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano
(Ejemplo 25h) en 3,5 ml de DMF. Después de 20 horas, la mezcla se
trata en la forma descrita en el Ejemplo 25i. La precipitación con
DIPE a partir de una solución concentrada en cloruro de metileno
proporciona el compuesto del título:
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=17,5; FAB MS
(M+H)^{+} = 814.
Bajo enfriamiento con hielo, se añaden 35 ml de
una solución acuosa al 80% de H_{2}SO_{4} a 354 mg (0,435 mmol)
de
1-{4-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]fenil}-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxicarbonil-(L)-iso-leucil)amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano.
Después de agitar durante 75 minutos, la mezcla se trata de forma
análoga a la descrita en el Ejemplo 26 para proporcionar el
compuesto del título: HPLC_{20-100}:
t_{Ret}=12,6; FAB MS (M+H)^{+} = 696.
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se disuelven, en
0,5 ml de DMF, 72 mg (0,103 mmol) de
1-[4-(tetrazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxicarbonil-(L)-iso-leucil)amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano
y, a 0ºC, se añaden 71 mg (0,217 mmol de Cs_{2}CO_{3} y 6,9
\mul (0,111 mmol) de yoduro de metilo en 1 ml de dioxano. La
mezcla se deja calentar lentamente a temperatura ambiente durante la
noche y luego se diluye con acetato de etilo y solución 1 N de
hidróxido sódico. La fase acuosa se separa y se extrae dos veces con
acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan dos veces con agua y
salmuera, tras lo cual se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra por
evaporación para proporcionar el compuesto A que contiene
además alrededor de 20% de
1-[4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxicarbonil-(L)-iso-leucil)amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano
(B): HPLC_{20-100}A: t_{Ret}=
14,3; HPLC_{20-100}B: t_{Ret}=13,3; FAB
MS (M+H)^{+} = 710.
Con la exclusión de humedad, se disuelven, en 2
ml de DMF, 128 mg (0,67 mmol) de
N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucina
(Ejemplo 2e), 243 mg (1,27 mmol) de EDC y 114 mg (0,84 mmol) de
HOBT. Después de 15 minutos, se añaden 0,35 ml (2,5 mmol) de TEA y
286 mg (0,42 mmol) de hidrocloruro de
1-{4-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-fenil}-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-iso-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano
en 1,5 ml de DMF. Después de 20 horas, la mezcla se trata como se ha
descrito en el Ejemplo 25. La cromatografía (SiO_{2}; acetato de
etilo/tolueno/cloruro de metileno 2:1:1) proporciona el compuesto
del título: TLC: R_{f}=0,22 (cloruro de metileno/acetato de etilo
1:1); HPLC_{20-100}: t_{Ret}=17,3; FAB MS
(M+H)^{+} = 814.
Los materiales de partida se preparan como
sigue:
Con la exclusión de aire, se disuelven, en 7,8 ml
de DMF, 270 mg (1,43 mmol) de
N-metoxicarbonil-(L)-iso-leucina,
513 mg (2,67 mmol) de EDC y 241 mg (1,78 mmol) de HOBT. Después de
agitar durante 15 minutos, se añaden 0,75 ml (5,4 mmol) de TEA y 510
mg (0,89 mmol) de
1-{4-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-fenil}-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxicarbonil)amino-5(S)-amino-6-fenil-2-azahexano
(Ejemplo 25f) en 3,7 ml de DMF. Después de 20 horas, la mezcla se
trata de forma análoga a la descrita en el Ejemplo 25g para
proporcionar el compuesto del título:
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=18,5; FAB MS
(M+H)^{+} = 743.
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agitan a
50ºC, durante 20 horas, 317 mg (0,43 mmol) de
1-{4-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-fenil}-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxicarbonil)amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-iso-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano
en 15 ml de acetonitrilo y 15 ml de 2 N HCl, y luego se trata de
forma análoga a la descrita en el Ejemplo 25h para formar el
compuesto del título: HPLC_{20-100}:
t_{Ret}=14,4.
De forma análoga al Ejemplo 26, se desprotege
1-{4-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-fenil}-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-iso-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano
con ácido sulfúrico al 80% para formar el compuesto del título.
De forma análoga al Ejemplo 30, se metila
1-[4-(tetrazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-iso-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano
en DMF/dioxano con Cs_{2}CO_{3} y yoduro de metilo.
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agitan a
temperatura ambiente, durante 10 minutos, 54 mg (0,8 mmol) de
N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucina
y 84 mg (0,28 mmol) de TPTU en 1 ml de DMF y 94 \mul (0,85 mmol)
de NMM. Se añaden entonces 175 mg (0,283 mmol) de hidrocloruro de
1-[4-(2-terc-butil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-2-N-[N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil]amino-6-fenil-2-azahexano
en 2 ml de DMF y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante
la noche hasta completar la reacción. La mezcla de reacción se
vierte en 40 ml de agua y se extrae tres veces con cloruro de
metileno. Las fases orgánicas se filtran a través de huata de
algodón, se concentran por evaporación y se cromatografían
(SiO_{2}; cloruro de metileno/metanol 25:1): TLC: R_{f}=0,48
(cloruro de metileno/metanol 19:1);
HPLC_{20-100(12')}: t_{Ret}=11,8; FAB MS
(M+H)^{+} = 752.
El material de partida se prepara como sigue:
Con la exclusión de aire, se colocan, en 130 ml
de acetato de etilo, 10,0 g (52,8 mmol) de
N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucina,
11,1 g (58 mmol) de EDC y 7,85 g (58 mmol) de HOBT y se añaden 7,0
ml (63 mmol) de NMM. Después de 30 minutos, se añaden 7,69 g (58
mmol) de carbazato de terc-butilo y la mezcla se
agita entonces a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de
reacción se diluye con 300 ml de acetato de etilo y se lava con
solución saturada de NaHCO_{3}, agua y salmuera. Las fases acuosas
se vuelven a extraer dos veces con acetato de etilo. Las fases
orgánicas se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran por
evaporación para formar el compuesto del título:
^{1}H-NMR (CD_{3}OD) d 3,98 (s, 1H), 3,66 (s,
3H), 1,47 y 1,03 (2s, 2x 9H).
Se disuelven 52,8 mmol de
N-1-(terc-butoxicarbonil)-N-2-[N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil]-hidrazina
en 100 ml de 4 N HCl/dioxano y se agita a temperatura ambiente
durante 18 horas. La suspensión se concentra por evaporación; el
residuo se recibe en solución saturada de NaHCO_{3} y se extrae
cuatro veces con cantidades grandes de cloruro de metileno. La
filtración de las fases orgánicas a través de huata de algodón y la
concentración por evaporación proporcionan el compuesto del título:
^{1}H-NMR (CD_{3}OD) d 3,89 (s, 1H), 3,66 (s,
3H), 0,99 (s, 9H).
Se calienta a ebullición, durante 18 horas, una
solución de 3,0 g (14,8 mmol) de
[N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil]hidrazina
y 2,57 g (14,8 mmol) de
4-(tetrazol-5-il)-benzaldehído
(Ejemplo 25a) en 30 ml de iso-PrOH. La mezcla se
enfría; se añaden 100 ml de agua y el compuesto del título
precipitado se separa por filtración: ^{1}H-NMR
(CD_{3}OD) d 8,23 (s, 1H), 8,15-7,9 (m, 4H), 4,08
(s, 1H), 3,67 (s, 3H), 1,05 (s, 9H).
En un autoclave, se calientan a 110ºC, durante 1
hora, 3,0 g (8,3 mmol) de
N-1-[N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil]-N-2-[4-(tetrazol-5-il)-fenil-metiliden]-hidrazona,
1,2 g de iso-buteno y 54 \mul de ácido
metanosulfónico en 25 ml de tolueno. La mezcla de reacción se diluye
con acetato de etilo y se lava con solución saturada de NaHCO_{3}
y salmuera. Las fases acuosas se vuelven a extraer dos veces con
acetato de etilo; las fases orgánicas se secan (Na_{2}SO_{4}) y
se concentran por evaporación. La cromatografía en columna
(SiO_{2}; hexano/acetato de etilo 1:1) proporciona el compuesto
del título: TLC: R_{f}=0,22 (hexano/acetato de etilo 1:1);
HPLC_{20-100(12')}: t_{Ret}=11,1; FAB MS
(M+H)^{+} = 416.
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se disuelven, en
9 ml de THF, 2,0 g (4,81 mmol) de
N-1-[N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil]-N-2-[4-(2-terc-butil-2H-tetrazol-5-il)-fenil-metiliden]-hidrazona
y se añaden 317 mg (4,8 mmol; 95%) de NaCNBH_{3}. Se añaden
entonces gota a gota una solución de 915 mg (4,8 mmol) de ácido
p-tolueno sulfónico monohidratado en 9 ml de THF.
Después de 18 horas, se añade acetato de etilo y la mezcla se lava
con solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera. Las fases acuosas
se extraen dos veces más con acetato de etilo. Las fases orgánicas
se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran por evaporación. El
residuo se recibe en 20 ml de THF y 20 ml de agua; se añaden 6,18 g
(20 mmol) de K_{2}B_{4}O_{7}\cdot4H_{2}O y la mezcla se
agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción
se diluye con acetato de etilo y se lava con solución saturada de
NaHCO_{3} y salmuera. Las fases acuosas se extraen dos veces con
acetato de etilo; las fases orgánicas se secan (Na_{2}SO_{4}) y
se concentran por evaporación. La cromatografía en columna
(SiO_{2}: hexano/acetato de etilo 1:2) proporciona el compuesto
del título: TLC: R_{f}=0,28 (hexano/acetato de etilo 1:2);
^{1}H-NMR (CD_{3}OD) d 8,07 y 7,53 (2d, J=8,
cada 2H), 4,03 (s, 2H); 3,84 (s, 1H); 3,64 (s, 3H); 1,81 y 0,92 (2s,
cada 9H).
Se calientan 737 mg (2,80 mmol) de
(2R)-[(1'S)-Boc-amino-2'-feniletil]oxirano
y 1,17 g (2,80 mmol) de
N-1-[N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil]-N-2-[4-(2-terc-butil-2H-tetrazol-5-il)-bencil]-hidrazona
en 15 ml de iso-PrOH a 90ºC durante 16 horas. Tras
la adición de 100 ml de agua, el producto cristaliza y puede
separarse por filtración. La recristalización por adición de
DIPE/hexano a una solución concentrada en cloruro de metileno a 0ºC
proporciona el compuesto del título: TLC: R_{f}=0,34
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH 30:1);
HPLC_{20-100(12')}: t_{Ret}=12,5.
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se disuelven, en
2,3 ml de THF, 200 mg (0,293 mmol) de
1-[4-(2-terc-butil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-N-(terc-butoxicarbonil)-amino-2-N-[N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil]amino-6-fenil-2-azahexano;
se añaden 1,6 ml de HCl 2 N acuoso y la mezcla se agita a 50ºC
durante 8 horas. La solución de reacción se concentra por
evaporación; el residuo se recibe varias veces en etanol y se
concentra de nuevo por evaporación (\rightarrow compuesto del
título): TLC: R_{f}=0,08 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 30:1);
HPLC_{20-100(12')}: t_{Ret}=9,9;
^{1}H-NMR (CD_{3}OD) d 8,03 y 7,50 (2d, J=8,
cada 2H), 7,32 (m, 5H), 4,18 y 3,91 (2d, J=4, 2H), 3,80 (m, 1H),
3,68 (s, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,57 (m, 1H), 3,3-2,9
(m, 4H), 1,81 y 0,75 (2s, cada 9H).
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agitan a
temperatura ambiente, durante 10 minutos, 54 mg (0,308 mmol) de
N-metoxicarbonil-(L)-valina y 92 mg
(0,308 mmol) de TPTU en 1 ml de DMF y 101 \mul (0,91 mmol) de NMM.
Se añaden entonces 190 mg (0,308 mmol) de hidrocloruro de
1-[4-(2-terc-butil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-2-N-[N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil]amino-6-fenil-2-azahexano
(Ejemplo 34g) en 2 ml de DMF y la mezcla se agita a temperatura
ambiente durante la noche hasta completarse la reacción. La mezcla
de reacción se diluye con cloruro de metileno y se lava con
salmuera. Las fases acuosas se extraen dos veces con cloruro de
metileno; las fases orgánicas se filtran a través de huata de
algodón, se concentran por evaporación y se cromatografían
(SiO_{2}; cloruro de metileno/metanol 30:1): TLC: R_{f}=0,21
(cloruro de metileno/metanol 19:1); FAB MS (M+H)^{+} =
738.
El compuesto del título se puede preparar de
forma análoga a uno de los ejemplos mencionados anteriormente y
descritos a continuación.
Con la exclusión de humedad, se colocan, en 10 ml
de DMF, 455 mg (2,6 mmol) de
N-metoxicarbonil-(L)-valina, 940 mg
(4,9 mmol) de EDC y 405 mg (3 mmol) de HOBT y se calienta a 40ºC. Se
añaden 1,1 ml (7,9 mmol) de TEA y la mezcla se agita durante 15
minutos más. Se añaden entonces 500 mg (0,98 mmol) de hidrocloruro
de
1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-diamino-6-fenil-2-azahexano
y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La
mezcla de reacción se concentra de forma extensiva por evaporación
bajo alto vacío; el residuo se disuelve en cloruro de metileno y se
lava sucesivamente con solución de carbonato sódico (una vez),
tampón fosfato pH = 7 (dos veces) y salmuera. Después de la
separación del disolvente, el residuo se cromatografía sobre gel de
sílice (eluyente: cloruro de metileno/metanol 15:1). Las fracciones
que contienen productos se concentran y el compuesto del título se
precipita con DIPE. El producto puede ser liofilizado en dioxano.
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=10,06; FAB MS
(M+H)^{+} = 677. 1H-NMR (CD_{3}OD; 200
MHz) i.a.: 8,58/m (1H); 7,78 y 7,50/cada d J=5 (2x2H);
8,0-7,73/m (2H); 7,33/m (1H);
7,30-7,05/M (5H); 3,62 y 3,60/cada s (2x3H); 1,85 y
1,68/cada m (2x1H); 0,76/"t", J=4 (6H); 0',65 y 0,58/cada d,
J=4 (2x3H).
El material de partida se prepara como sigue:
En 35 ml de metanol se disuelven 21,1 g (114
mmol) de 4-bromobenzaldehído y 20 ml (182 mmol) de
ortoformato de trimetilo (ambos de Fluka, Buchs, Suiza) y se añaden
a temperatura ambiente 0,65 (3,4 mmol) de ácido
p-toluenosulfónico monohidratado (reacción
exotérmica). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente
bajo nitrógeno durante 20 horas. El ácido se neutraliza entonces con
0,62 ml de solución de metanolato sódico al 30% en metanol (3,4
mmol); la mezcla de reacción se concentra empleando un evaporador
rotativo y el residuo se destila. El compuesto del título se obtiene
en forma un líquido incoloro. TLC: R_{f}=0,58 (hexano/acetato de
etilo 2:1). P.e.: 90-92ºC (4 mbar).
1H-NMR (CDCl_{3}; 200 MHz): 7,50 y 7,32/cada d;
J=9 (2x2H); 5,36/s (1H); 3,31/s (6H).
Se añaden gota a gota 6,93 g (29,9 mmol) de
dimetilacetal de 4-bromobenzaldehído en 40 ml de THF
a una suspensión caliente (40-50ºC) de 0,8 g (31,6
mmol) de virutas de magnesio y una pequeña cantidad de yodo en 10 ml
de THF. La mezcla de reacción se calienta a 65ºC y se agita a esa
temperatura durante alrededor de 30 minutos. La mezcla se deja
enfriar a temperatura ambiente y el reactivo de Grignard se añade
gota a gota a una solución de 4,46 g (28,2 mmol) de
2-bromopiridina (Fluka, Buchs, Suiza) y 0,4 g (0,74
mmol) de DPPP (Fluka, Buchs, Suiza) en 100 ml de de THF (reacción
ligeramente exotérmica). Finalizada la adición gota a gota, la
mezcla de reacción se hierve bajo reflujo durante 4 horas y luego se
deja enfriar; se añaden 100 ml de agua. La mezcla se concentra a 50
ml aproximadamente empleando un evaporador rotativo, se diluye con
acetato de etilo y se extrae con ácido clorhídrico 0,1 N (tres
veces). Los extractos de HCl combinados se agitan a temperatura
ambiente durante 20 minutos, se basifican con solución concentrada
de amoniaco y se extraen con cloruro de metileno. Después de separar
el disolvente, el residuo se cromatografía sobre gel de sílice
(hexano/acetato de etilo 2:1). Las fracciones que contienen producto
se concentran, cristalizando de forma espontánea el compuesto del
título deseado. TLC: R_{f}=0,22 (hexano/acetato de etilo 2:1).
HPLC_{0-100}: t_{Ret}=6,08.
1H-NMR (CDCL_{3}; 200 MHz): 8,73/d, J=5 (2H); 8,16
y 7,97/cada d (2x2H); 7,80/d, J=4 (2H); 7,3/m (1H).
Una solución de 2 g (1,05 mmol) de
4-(piridin-2-il)-benzaldehído
y 1,37 g (1 mmol) de carbazato de terc-butilo
(Fluka, Buchs, Suiza) en 30 ml de etanol se agita a 80ºC durante 5
horas (después de 4 horas, se añaden 0,05 equivalentes más de
carbazato de terc-butilo). La mezcla de reacción se
deja enfriar y se diluye con agua, para cristalizar así el compuesto
del título deseado. TLC: R_{f}=0,51 (cloruro de metileno/metanol
15:1). HPLC_{20-100}: t_{Ret}=8,92.
1H-NMR (CDCl_{3}; 200 MHz): 8,68/m (1H); 8,21/s
(1H); 7,98/d, J=9 (2H, porción A del sistema AB aromático); 7,85/s
(1H); 7,8-7,6/m (4H); 7,22/m (1H); 1,53/s (9H).
Se hidrogenan bajo presión normal, a temperatura
ambiente, durante 8 horas, 2 g (6,7 mmol) de
N-(terc-butoxicarbonil)-N-2-{4-[(piridin-2-il)-fenil]-metiliden}-hidrazona
y 0,2 g de Pd/C al 5% en 30 ml de metanol. El catalizador se separa
por filtración y se lava con metanol; se separa el disolvente. Se
obtiene el compuesto del título en forma de un aceite viscoso,
incoloro, que solidifica tras el secado bajo alto vacío. TLC:
R_{f}=0,46 (cloruro de metileno/metanol 15:1).
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=6,71.
1H-NMR (CDCl_{3}; 200 MHz) i.a.: 8,69/m (1H); 7,96
y 7,45/cada d, J=2 (2x2H); 7,8-7,65/m (2H); 7,22/m
(1H); 4,06/s (2H); 1,47/s (9H).
Se agita a 80ºC, durante 16 horas, una solución
de 1,06 g (4 mmol) de
(2R)-[(1'S)-Boc-amino-2'-feniletil]oxirano
y 1,2 g (4 mmol) de
N-1-(terc-butoxicarbonil)-N-2-[4-(piridin-2-il)-bencil]-hidrazina
en 20 ml de iso-PrOH. Después de enfriar, la
solución de reacción se concentra empleando un evaporador rotativo,
precipitando el compuesto del título como un precipitado incoloro.
Se puede precipitar más producto añadiendo agua al licor madre. TLC:
R_{f}=0,53 (cloruro de metileno/metanol 15:1).
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=13,15.
1H-NMR (CD_{3}OD; 200 MHz) i.a.: 8,57/s (1H); 7,85
y 7,48/cada d, J=9 (2x2H); 8,0-7,7/m (2H); 7,33/m
(1H); 7,3-7,0/m (6H); 3,91/s (2H);
3,82-3,55/m (2H); 3,05-2,45/m (4H);
1,31/s (18H).
Se añaden 10 ml de DMF a una mezcla consistente
en 1,43 g (2,54 mmol) de
1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bis[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-fenil-2-azahexano
en 30 ml de cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (Aldrich) (reacción
exotérmica) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2
horas. Se separa entonces el disolvente; se añade tolueno al residuo
tres veces y la mezcla se concentra por evaporación. El residuo se
disuelve en metanol caliente y el compuesto del título precipita en
forma de un precipitado resinoso con DIPE/hexano. Tras el secado
bajo alto vacío, se obtiene una espuma voluminosa.
HPLC_{5-60}: t_{Ret}=9,87.
1H-NMR (CD_{3}OD; 200 MHz) i.a.: 8,78/d, J=5 (1H);
8,72/dxt, J=2,5 y 7,5 (1H); 8,35/d, J=7,5 (1H); 8,1/dxd, J=cada 7,5
(1H); 8,02 y 7,72/cada d, J=9 (2x2H); 7,45-7,15/m
(5H); 4,27 y 4,15/cada d, J=12,5 (2x2H).
De forma análoga al Ejemplo 37, y después de la
elaboración, se obtiene el compuesto del título a partir de 300 mg
(0,59 mmol) de hidrocloruro de
1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-diamino-6-fenil-2-azahexano
(Ejemplo 37f), 446 mg (2,36 mmol) de
N-etoxicarbonil-(L)-valina, 679 mg
(3,54 mmol) de EDC, 398 mg (2,95 mmol) de HOBT y 0,82 ml (5,9 mmol)
de TEA en 10 ml de DMF. TLC: R_{f}=0,19 (cloruro de
metileno/metanol 15:1). HPLC_{20-100}:
t_{Ret}=11,68. FAB MS (M+H)^{+} = 7,5.
De forma análoga al Ejemplo 37, se obtiene el
compuesto del título a partir de 550 mg (1,52 mmol) de
1-[4-(piridin-3-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-diamino-6-fenil-2-azahexano,
691 mg (4,55 mmol) de HOBT y 1,06 ml (7,59 mmol) de TEA en 10 ml de
DMF. (Al contrario que la descripción del Ejemplo 37, la fase
orgánica se lava con solución saturada de bicarbonato sódico, ácido
cítrico al 10% y salmuera). TLC: R_{f}=0,4 (cloruro de
metileno/metanol 15:1). HPLC_{20-100}:
t_{Ret}=9,91; FAB MS (M+H)^{+} = 677.
El material de partida se prepara como sigue:
De forma análoga al Ejemplo 37b, se obtiene el
compuesto del título a partir de 6,39 g (29,9 mmol) de dimetilacetal
de 4-bromobenzaldehído (preparado según el ejemplo
37a), 0,8 g (31,6 mmol) de virutas de magnesio, 2,77 ml (28,2 mmol)
de 3-bromopiridina (Fluka, Buchs, Suiza) y 0,4 g
(0,74 mmol) de DPPP en 150 ml de THF.
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=5,50.
1H-NMR (CD_{3}OD; 200 MHz): 10,04/s (1H); 8,87/d,
J=2,5 (1H); 8,58/dxd, J=aprox. 1,5 y 5 (1H); 8,17/m i.a. J=7,5 (1H);
8,05 y 7,88/cada d, J=9(2x2H); 7,56/dxd, J=7,5 y 5 (1H).
De forma análoga al Ejemplo 37c, se obtiene el
compuesto del título a partir de 4,11 g (22,4 mmol) de
4-(piridin-3-il)-benzaldehído
y 2,82 g (21,3 mmol) de carbazato de terc-butilo
(Fluka, Buchs, Suiza) en 60 ml de etanol.
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=8,88.
1H-NMR (CD_{3}OD; 200 MHz): 8,83/d, J=2,5 (1H);
8,53/d, J=5 (1H); 8,14/m i.a. J=7,5 (1H); 7,97/s (1H); 7,85 y
7,71/cada d, J=9 (2x2H); 7,53/dxd, J=7,5 y 5 (1H).
De forma análoga al Ejemplo 37d, se obtiene el
compuesto del título a partir de 5,03 g (16,9 mmol) de
N-1-(terc-butoxicarbonil)-N-2-{4-[(piridin-3-il)-fenil]-metiliden}-hidrazona
y 0,5 g de Pd/C al 5% en 120 ml de metanol, siendo tratado el
compuesto del título adicionalmente en forma no purificada.
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=6,36.
1H-NMR (CD_{3}OD; 200 MHz) i.a.: 7,63 y 7,51/cada
d, J=9 (2x2H); 3,97/s (2H); 1,43/s (9H).
De forma análoga al Ejemplo 37e, se obtiene el
compuesto del título a partir de 3,82 g (12,8 mmol) de
N-1-(terc-butoxicarbonil)-N-2-[4-(piridin-3-il)-bencil]-hidrazona
y 3,36 g (12,8 mmol) de
(2R)-[(1'S)-Boc-amino-2'-feniletil]oxirano
después de 14 horas a 80ºC. La purificación se efectúa por
cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 1:2).
TLC: R_{f}=0,27 (hexano/acetato de etilo 1:2).
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=13,0.
1H-NMR (CD_{3}OD; 200 MHz) i.a.: 7,62 y 7,52/cada
d, J=9 (2x2H); 7,4-7,0/m (5H); 3,93/s (2H); 1,33 y
1,31/cada s (2x9H).
Se disuelve 1 g (1,88 mmol) de
1-[4-(piridin-3-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bis[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-fenil-2-azahexano
en 10 ml de ácido fórmico y la solución se agita a temperatura
ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentra por
evaporación, se disuelve el residuo en cloruro de metileno y se lava
la fase orgánica son solución saturada de bicarbonato sódico y
salmuera. Después de separar el disolvente, se obtiene el compuesto
del título en forma de un aceite de color marrón, el cual se trata
adicionalmente sin purificación.
De forma análoga al Ejemplo 37, se obtiene el
compuesto del título a partir de 473 mg (0,75 mmol) de hidrocloruro
de
1-[4-(pirazin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-valil)amino-6-fenil-2-azahexano,
263 mg (1,5 mmol) de
N-metoxicarbonil-(L)-valina, 575 mg
(3 mmol) de EDC (Fluka, Buchs, Suiza), 405 mg (3 mmol) de HOBT
(Fluka) y 1,7 ml (12 mmol) de TEA en 10 ml de DMF. La elaboración se
efectúa de forma análoga a la descrita en el ejemplo 40f, empleando
acetato de etilo en lugar de cloruro de metileno. El compuesto puede
ser liofilizado en dioxano. TLC: R_{f}=0,28 (acetato de etilo).
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=13,11; FAB MS
(M+H)^{+} = 678.
El material de partida se prepara como sigue:
[ver EP 0 344 577]
Se vierten 50 ml de THF sobre 2,72 g (112 mmol)
de virutas de magnesio, que han sido desengrasadas con hexano y
activadas con una pequeña cantidad de yodo, y la mezcla se calienta
a 50ºC. A la mezcla resultante se añade gota a gota, durante un
periodo de alrededor de 30 minutos, una solución de dimetilacetal de
4-bromobenzaldehído (preparado según el Ejemplo 37a)
en 200 ml de THF. Inicialmente, la reacción es exotérmica; hacia el
término de la adición gota a gota, la mezcla de reacción se calienta
a 60ºC aproximadamente. Después de agitar a 60ºC durante 30 minutos
más, la mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente y se separa
del magnesio sin reaccionar por decantación; la solución resultante
que contiene el reactivo de Grignard se añade gota a gota a
temperatura ambiente, durante un periodo de 20 minutos, a una
suspensión de 11,45 g (100 mmol) de 2-cloropirazina
(Fluka, Buchs, Suiza) y 1,6 g de DPPP (Aldrich, Buchs, Suiza) en 500
ml de THF (reacción ligeramente exotérmica). La mezcla se agita
entonces a temperatura ambiente durante 19 horas. Se añaden luego
250 ml de agua a la mezcla de reacción y la mezcla se agita durante
10 minutos. El THF se separa bajo vacío; a la emulsión que queda se
añaden 300 ml de acetato de etilo y 100 ml de ácido clorhídrico 2 N
y la mezcla se agita durante 5 minutos. Después de la separación de
la fase orgánica, dicha fase se agita dos veces más con 100 ml, en
cada caso, de ácido clorhídrico 0,5 N durante 5 minutos. La fase de
acetato de etilo se lava sucesivamente con solución saturada de
bicarbonato sódico, agua y salmuera y se concentra. El compuesto del
título se obtiene en forma de cristales de color marrón claro. Se
efectúa la recristalización en cloruro de metileno/hexano. P.f.:
86-88ºC. TLC: R_{f}=0,17 (hexano/acetato de etilo
2:1). HPLC_{20-100}: t_{Ret}=11,06.
1H-NMR (CDCl_{3}; 200 MHz): 10,12/s (1H); 9,14/d,
J\leq1 (1H); 8,70/D, J\leq1 (1H); 8,60/t, J\leq1 (1H); 8,22 y
8,03/cada d, J=9 (2x2H).
De forma análoga al Ejemplo 37c, se obtiene el
compuesto del título a partir de 12,4 g (67,3 mmol) de
4-(pirazin-2-il)-benzaldehído
y 8,5 g (64 mmol) de carbazato de terc-butilo
(Fluka, Buchs, Suiza) en 170 ml de etanol después de 5 horas a 80ºC,
cristalizando el compuesto del título de forma espontánea. P.f.:
190-198ºC. TLC: R_{f}=0,47 (acetato de etilo).
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=13,41.
De forma análoga al Ejemplo 37d, se obtiene el
compuesto del título en forma de un aceite a partir de 0,6 (2 mmol)
de
N-1-(terc-butoxicarbonil)-N-2-{4-[(pirazin-2-il)-fenil]-metiliden}-hidrazona
y 0,15 g de Pd/C al 5% en 15 ml de THF después de la hidrogenación
durante 13 horas a temperatura ambiente. El compuesto del título
cristaliza tras la trituración con éter. Se efectúa la
recristalización en acetato de etilo/éter de petróleo. P.f.:
110-111ºC. HPLC_{20-100}:
t_{Ret}=9,62. 1H-NMR (CD_{3}OD; 200 MHz): 9,09/s
(1H); 8,65/t, J\leq1 (1H); 8,51/t, J\leq1 (1H); 8,05 y 7,53/cada
d, J=5 (2x2H); 4,00/s (2H); 1,43/s (9H).
De forma análoga al Ejemplo 37e, se obtiene el
compuesto del título en forma de cristales de color beige partir de
10,5 g (35 mmol) de
N-1-(terc-butoxicarbonil)-N-2-[4-(pirazin-2-il)-bencil]-hidrazina
y 11,7 g (45 mmol) de
(2R)-[(1'S)-(trifluoracetil)amino-2'-feniletil]oxirano
(EP 0 521 827, Ejemplo 16d) en 150 ml de isopropanol. P.f.:
194-196ºC. TLC: R_{f}0,38 (hexano/acetato de etilo
1:2). HPLC_{20-100}: t_{Ret}=16,27.
Se suspenden 11,75 (21 mmol) de
1-[4-(pirazin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxicarbonil)amino-5(S)-(trifluoracetil)amino-6-fenil-2-azahexano
en 500 ml de metanol y, a 60ºC, se añaden 105 ml de una solución de
1 M K_{2}CO_{3} en agua. La mezcla se agita a 75ºC durante
alrededor de 3 horas; el metanol se separa por evaporación y el
residuo se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava una
vez en cada caso con agua y salmuera y se concentra. El compuesto
del título se obtiene en forma de cristales de color marrón
anaranjado, los cuales pueden ser recristalizados en acetato de
etilo/éter de petróleo. P.f.: 146-148ºC. TLC:
R_{f}=0,08 (cloruro de metileno/metanol 10:1).
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=11,23.
De forma análoga al Ejemplo 37, se obtiene el
compuesto del título a partir de 3,2 g (7 mmol) de
1-[4-(pirazin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxicarbonil)-amino-5(S)-amino-6-fenil-2-azahexano,
2,54 g (14 mmol) de
N-metoxicarbonil-(L)-valina, 5,4 g
(28 mmol) de EDC (Fluka, Buchs, Suiza), 3,8 g (28 mmol) de HOBT
(Fluka, Buchs, Suiza) y 7,1 g (70 mmol) de TEA en 130 ml de DMF. La
mezcla de reacción se trata separando la DMF, recibiendo el residuo
en cloruro de metileno y lavando la fase orgánica sucesivamente con
agua, solución saturada de bicarbonato sódico/agua 1:1, ácido
cítrico al 10%, agua y salmuera. El compuesto cristaliza tras la
concentración. P.f.: 218-220ºC. TLC: R_{f}=0,29
(cloruro de metileno/metanol 10:1). HPLC_{20-100}:
t_{Ret}=15,11.
Se agitan a temperatura ambiente, durante 2
horas, 3,4 g (5,5 mmol) de
1-[4-(pirazin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxicarbonil)amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-valil)amino-6-fenil-2-azahexano
en 100 ml de cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (Aldrich) y 10 ml
de metanol. Los disolventes se separan; se añade dos veces dioxano
al residuo y se evapora. El compuesto del título se obtiene en forma
de un aceite viscoso, cristalizando el compuesto tras la trituración
con éter. P.f.: 194-198ºC. TLC: R_{f}=0,35
(cloruro de metileno/metanol 10:1): HPLC_{20-100}:
t_{Ret}=9,77.
Se agitan a temperatura ambiente, durante 10
minutos, 142 mg (0,75 mmol) de
N-metoxicarbonil-(L)-iso-leucina
y 223 mg (0,75 mmol) de TPTU en 3 ml de DMF y luego se añade una
solución de 473 mg (0,75 mmol) de hidrocloruro de
1-[4-(pirazin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-valil)amino-6-fenil-2-azahexano
(Ejemplo 40g) y 0,33 ml de NMM en 3 ml de DMF. La mezcla se agita a
temperatura ambiente durante la noche. La elaboración se efectúa
mediante la lenta adición, gota a gota, de la mezcla de reacción a
100 ml de agua, agitando a temperatura ambiente durante 20 minutos y
aislando el precipitado resultante por filtración. El precipitado se
lava con agua y se recibe en cloruro de metileno; la fase orgánica
se lava sucesivamente con agua, solución saturada de bicarbonato
sódico/agua 1:1, agua y salmuera. Después de separar el disolvente,
el residuo se digiere en éter, obteniéndose el compuesto del título
en forma de un polvo incoloro. El compuesto puede ser liofilizado en
dioxano. TLC: R_{f}=0,28 (acetato de etilo).
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=13,78. FAB MS
(M+H)^{+} = 692.
De forma análoga al Ejemplo 41, y después de la
elaboración, se obtiene el compuesto del título a partir de 142 mg
(0,75 mmol) de
N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucina
(Ejemplo 2e), 223 mg (0,75 mmol) de TPTU en 3 ml de DMF (solución A)
y 435 mg (0,75 mmol) de hidrocloruro de
1-[4-(pirazin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino]-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-valil)amino-6-fenil-2-azahexano
(Ejemplo 40g) y 0,33 ml de NMM en 3 ml de DMF (solución B),
cristalizando el compuesto del título de forma espontánea tras la
evaporación del disolvente. El compuesto puede ser liofilizado en
dioxano. TLC: R_{f}=0,46 (cloruro de metileno/metanol 10:1).
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=13,85. FAB MS
(M+H)^{+} = 692.
De forma análoga al Ejemplo 41, y después de la
elaboración, se obtiene el compuesto del título a partir de 132 mg
(0,7 mmol) de
N-metoxicarbonil-(L)-iso-leucina
y 208 mg (0,7 mmol) de TPTU en 3 ml de DMF (solución A) y 400 mg
(0,7 mmol) de hidrocloruro de
1-[4-(pirazin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino]-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-iso-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano
(Ejemplo 44b) y 0,31 ml (2,8 mmol) de NMM en 3 ml de DMF,
obteniéndose el compuesto del título en forma cristalina mediante
digestión con éter. P.f.: 211-217ºC. TLC:
R_{f}=0,41 (cloruro de metileno/metanol 10:1).
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=14,49. FAB MS
(M+H)^{+} = 7,06.
De forma análoga al Ejemplo 41, y después de la
elaboración, se obtiene el compuesto del título a partir de 175 mg
(1 mmol) de
N-metoxicarbonil-(L)-valina, 297 mg
(1 mmol) de TPTU (Fluka, Buchs, Suiza) en 4 ml de DMF (solución A) y
571 mg (1 mmol) de hidrocloruro de
1-[4-(pirazin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino]-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-iso-leucil)amino]-6-fenil-2-azahexano
y 0,44 ml (4 mmol) de NMM en 4 ml de DMF (solución B); el compuesto
del título se puede obtener en forma cristalina por digestión con
éter. P.f.: 205-208ºC.
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=13,87. FAB MS
(M+H)^{+} = 692.
El material de partida se prepara como sigue:
De forma análoga al Ejemplo 37, se obtiene el
compuesto del título a partir de 2,3 g (5 mmol) de
1-[4-(pirazin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxicarbonil)amino-5(S)-amino-6-fenil-2-azahexano
(Ejemplo 40e), 1,9 g (10 mmol) de
N-metoxicarbonil-(L)-iso-leucina,
3,8 g (20 mmol) de EDC, 2,7 g (20 mmol) de HOBT y 5,1 g (50 mmol) de
TEA en 90 ml de DMF. La elaboración se efectúa en la forma descrita
en el ejemplo 40f. El compuesto se puede recristalizar en acetato de
etilo. TLC: R_{f}=0,58 (cloruro de metileno/metanol 10:1).
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=15,68.
1H-NMR (CD_{3}OD;200 MHz) i.a.: 9,08/s (1H);
8,65/bs (1H); 8,51/t, J\leq1 (1H); 8,02 y 7,52/cada d, J=5 (2x2H);
7,3-7,1/m (5H); 3,92/s (2H); 3,62/s (3H); 1,28/s
(9H); 0,8/t, J=5 (3H); 0,73/d, J=4 (3H).
De forma análoga al Ejemplo 40g, se obtiene el
compuesto del título a partir de 2,1 g (3,3 mmol) de
1-[4-(pirazin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxicarbonil)amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-iso-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano
en 60 ml de cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano y 10 ml de metanol,
causando la cristalización del compuesto del título con éter. P.f.:
200-201ºC. HPLC_{20-100}:
t_{Ret}=1052.
De forma análoga al Ejemplo 37, se obtiene el
compuesto del título a partir de 500 mg (1,36 mmol) de
1-[4-(tiofen-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-diamino-6-fenil-2-azahexano,
620 mg (3,54 mmol) de
N-metoxicarbonil-(L)-valina, 1,3 g
(6,8 mmol) de EDC, 551 mg (4,08 mmol) de HOBT y 0,95 ml (6,8 mmol)
de TEA en 10 ml de DMF, siendo liofilizado el compuesto del título
en dioxano. TLC: R_{f}=0,51 (cloruro de metileno/metanol 15:1):
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=15,30. FAB MS
(M+H)^{+} = 682.
El material de partida se prepara como sigue:
[véase Heterocycles 31, 1951 (1990)]
En un reactor a presión se colocan 3,7 g (20
mmol) de 4-bromobenzaldehído, 9,5 ml (120 mmol) de
tiofeno, 2,94 g (30 mmol) de acetato potásico y 1,16 g (1 mmol) de
tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (Fluka,
Buchs, Suiza) en 50 ml de dimetilacetamida y se agita a 150ºC bajo
nitrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentra por
evaporación; se recibe el residuo en agua y se extrae tres veces con
cloruro de metileno. Después de separar el disolvente, el residuo se
cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 4:1). El
compuesto del título se obtiene en forma de un sólido amarillo. TLC:
R_{f}=0,36 (hexano/acetato de etilo 4:1).
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=15,26.
1H-NMR (CD_{3}OD; 200 MHz): 9,98/s (1H); 7,93 y
7,85/cada d, J=9,5 (2x2H); 7,60/d, J=2,5 (1H); 7,52/d, J=5 (1H);
7,17/dxd, J=2,5 y 5 (1H).
De forma análoga al Ejemplo 37c, se obtiene el
compuesto del título en forma de cristales de color amarillo a
partir de 2,47 g (13,1 mmol) de
4-(tiofen-2-il)-benzaldehído
y 1,65 g (12,49 mmol) de carbazato de terc-butilo
(Fluka, Buchs, Suiza) en 30 ml de etanol (4,5 horas a 90ºC). P.f.:
162-165ºC. HPLC_{20-100}:
t_{Ret}=16,08. 1H-NMR (CD_{2}OD; 200 MHz) i.a.:
7,91/s (1H); 1,53/s (9H).
Se disuelven 3,35 g (11,1 mmol) de
N-1-(terc-butoxicarbonil)-N-2-{4-[(tiofen-2-il)-fenil]-metiliden}-hidrazona
y 0,819 g (11,1 mmol) de cianoborohidruro sódico (Fluka, Buchs,
Suiza) en 11 ml de THF (solución negra) y esta se añade gota a gota
durante 5 horas a 2,11 g (11,1 mmol) de ácido
p-toluenosulfónico monohidratado disuelto en 11 ml
de THF. La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente y
bajo nitrógeno (pH 3 a 4 aproximadamente) y luego se diluye con
acetato de etilo; la fase orgánica se lava sucesivamente con
salmuera, solución saturada de bicarbonato sódico y de nuevo con
salmuera. La fase orgánica se concentra por evaporación y el residuo
se recibe en 13,3 ml de solución de hidróxido sódico 1 N; se añaden
15 ml de cloruro de metileno y la mezcla se hierve bajo reflujo
durante 3 horas a una temperatura del baño de 60ºC. Después de
separar la fase orgánica, dicha fase se concentra hasta sequedad por
evaporación. El compuesto del título se obtiene en forma de un
aceite ligeramente amarillento. HPLC_{20-100}:
t_{Ret}=12,36.1H-NMR (CD_{3}OD; 200 MHz) i.a.:
3,91/s (2H); 1,42/s (9H).
De forma análoga al Ejemplo 37e, se obtiene el
compuesto del título a partir de 3,39 g (11,1 mmol)mde
N-1-(terc-butoxicarbonil)-N-2-[4-tiofen-2-il)-bencil]-hidrazina
y 2,93 g (11,1 mmol) de
(2R)-[(1'S)-Boc-amino-2'-feniletil]oxirano
(J. Org. Chem. 50, 4615 (1985)) en 50 ml de isopropanol,
cristalizando el compuesto del título de forma espontánea tras el
enfriamiento de la solución de reacción. P.f.:
165-168ºC. HPLC_{20-100}:
t_{Ret}=18,84. 1H-NMR (CD_{3}OD; 200 MHz) i.a.:
7,56/d, J=9 (2H); 7,5-7,3/m (4H);
7,3-7,1/m (5H); 7,08/dxd, J=2 y 5 (1H); 3,85/s (2H);
1,33 y 1,32/cada s (2x9H).
De forma análoga al Ejemplo 39e, se obtiene el
compuesto del título en forma de un aceite ligeramente amarillento a
partir de 3,16 g (5,27 mmol) de
1-[4-(tiofen-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bis[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-fenil-2-azahexano
en 30 ml de ácido fórmico después de agitar a temperatura ambiente
durante 6 horas, siendo tratado luego dicho aceite sin purificación
adicional. 1H-NMR (CD_{3}OD; 200 MHz) i.a.:
7,62/d, J=9 (2H); 7,5-7,1/varios m's, superpuestos
(9H); 7,09/Dxd, J=2 y 5 (1H); 3,72/s (2H).
Procedimiento
A
Con la exclusión de humedad, se colocan, en 65 ml
de DMF, 10,85 g de
N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucina
(Ejemplo 2e) y 17,1 g de TPTU. A la suspensión blanca se añaden 35,1
ml de base de Hünig y la mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 20 minutos. Se añaden luego 13,2 g (26 mmol) de hidrocloruro
de
1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-diamino-6-fenil-2-azahexano
(Ejemplo 37f) disuelto en 65 ml de DMF y la mezcla se agita durante
24 horas hasta terminar la reacción (después de 20 horas, se añaden
otros 5 ml de base de Hünig). La mezcla de reacción se vierte en 600
ml de agua y el precipitado resultante se separa por filtración y se
lava con agua. El residuo del filtro se disuelve entonces en cloruro
de metileno y se lava dos veces con solución saturada de
NaHCO_{3}, agua y salmuera. Después de secar sobre sulfato sódico
y concentrar, la espuma resultante se digiere con DIPE; el sólido se
separa por filtración y se seca. El producto en bruto resultante se
disuelve de nuevo en cloruro de metileno, se trata con carbón activo
y, después de la filtración, se precipita con éter. El compuesto del
título resultante se seca en un desecador caliente a 40ºC bajo alto
vacío: p.f.: 202-204ºC; TLC: R_{f}=0,38 (acetato
de etilo); HPLC_{20-100}: t_{Ret}=11,81; FAB MS
(M+H)^{+} = 7,5. Se puede obtener más producto a partir del
licor madre después de la cromatografía (SiO_{2}, hexano/acetato
de etilo, luego acetato de etilo) y después de la cristalización en
éter (p.f. 206-207ºC).
Procedimiento
B
De forma análoga al Ejemplo 4, se añaden 1,32 g
de
1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano
en 5 ml de DMF a 0,42 g (2,2 mmol) de
N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucina,
0,654 g (2,2 mmol) de TPTU y 840 \mul (5 mmol) de base de Hünig en
5 ml de DMF, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 22
horas y se trata de forma análoga al Ejemplo 3 para producir el
compuesto del título.
Los compuestos de partida se preparan como
sigue:
De forma análoga al Ejemplo 1, se añade gota a
gota una solución de 3,93 g (8,5 mmol) de hidrocloruro de
1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-(N-Boc-amino)-5(S)-amino-6-fenil-2-azahexano
(Ejemplo 47b) en 50 ml de DMF a una mezcla de 2,58 g (13,6 mmol) de
N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucina,
4,88 g (25,5 mmol) de EDC y 2,3 g (17 mmol) de HOBT en 50 ml de DMF.
Después de la elaboración, el producto en bruto se digiere en
cloruro de metileno/DIPE, se separa por filtración y se seca para
obtener el compuesto del título. TLC: R_{f}=0,5 (acetato de
etilo); HPLC_{20-100}: t_{Ret}=12,32; FAB MS
(M+H)^{+} = 634.
De forma análoga al Ejemplo 37f), se añaden 130
ml de 4 M HCl a 4,6 g (6,94 mmol) de
1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2N-Boc-amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano
y la mezcla se diluyó con 7 ml de DMF. Después de 2,75 horas, se
elabora la mezcla. Se obtiene el compuesto del título: TLC:
R_{f}=0,44 (cloruro de metileno/metanol: 9/1);
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=8,47; FAB MS
(M+H)^{+} = 534.
Un procedimiento alternativo para la preparación
del compuesto del título del ejemplo 46 es como sigue:
Con la exclusión de humedad, se colocan, en 3
litros de cloruro de metileno, 567 g (3,0 ml) de
N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucina
(Ejemplo 2e) y 891 g (3,0 mol) de TPTU; bajo enfriamiento con hielo,
se añaden gota a gota 775 g (6 mol) de base de Hünig y la mezcla se
agita durante 20 minutos. A la solución se añade entonces una
suspensión de 432 g (1,0 mol) de trihidrocloruro de
1-[4-piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-diamino-6-fenil-2-azahexano
en 3 litros de cloruro de metileno y la mezcla se agita a
temperatura ambiente durante la noche hasta completarse la reacción.
La mezcla de reacción se lava con 10 litros de agua, 10 litros de
solución saturada de NaHCO_{3} y 5 litros de salmuera. Las fases
acuosas se extraen dos veces más con 5 litros de cloruro de
metileno; las fases orgánicas se secan (Na_{2}SO_{4}) y se
concentran por evaporación. El residuo se disuelve en 6 litros de
acetato de etilo y se filtra a través de 500 g de gel de sílice; la
columna se enjuaga con 6 litros de acetato de etilo y las fracciones
que contienen producto se concentran por evaporación. La agitación
en DIPE/etanol hirviendo 49:1 (9 litros; 1 hora), el enfriamiento y
la filtración proporcionan el compuesto del título, el cual puede
ser purificado adicionalmente por recristalización en etanol/agua
(p.f.: 207-209ºC).
Los compuestos de partida se preparan como
sigue:
Se añaden 11 g de yodo, seguido por 200 g de
dimetilacetal de 4-bromobenzaldehído (Ejemplo 37a) a
317 g (13,0 mol) de magnesio en 3,5 litros de THF (atmósfera de
nitrógeno). Una vez iniciada la reacción (calentando si es
necesario), se añaden gota a gota 2.540 g (en total 2.740 g; 11,8
mmol) de dimetilacetal de 4-bromobenzaldehído en 3,5
litros de tolueno (25 a 30ºC, 1 hora) y la mezcla se agita luego a
temperatura ambiente durante 1 hora. El reactivo de Grignard se
transfiere entonces al embudo de goteo de un segundo aparato que
contiene 1.750 g (11,0 mol) de 2-bromopiridina
(Fluka, Buchs, Suiza) en 3,3 litros de THF, 38 g (70 mmol) de DPPP y
330 ml de hidruro de diisobutilaluminio (20% en hexano). A una
temperatura de 15 a 20ºC, se añade gota a gota el reactivo de
Grignard (45 minutos). Después de agitar a temperatura ambiente
durante 90 minutos, la mezcla de reacción se vierte en 10 kg de
hielo, 1,5 litros de ácido clorhídrico concentrado y 1,5 kg de ácido
cítrico. Se añade 1 kg de Hyflo Super Cel y la mezcla se agita
durante 1 hora y luego se filtra; el residuo se lava con 2 litros de
agua, dos veces con 2 litros de tolueno y, finalmente, dos veces con
2 litros de solución de 1 N HCl. El primer filtrado y el agua de
lavado se combinan; la fase acuosa se separa y se extrae dos veces
con los dos filtrados de tolueno. Las fases orgánicas resultantes se
lavan con los dos filtrados que contienen ácido clorhídrico. Las
fases acuosas se combinan; se añaden 6 litros de tolueno y la mezcla
se ajusta a un pH de 8 a 9 con 4,6 litros de solución de hidróxido
sódico (30% en agua). La mezcla se filtra a través de Hyflo
(auxiliar de filtración a base de kieselguhr, Fluka, Buchs, Suiza);
la fase acuosa se separa y se extrae dos veces con 2 litros de
tolueno. Las fases orgánicas se lavan dos veces con agua, tras lo
cual se seca (Na_{2}SO_{4}) y se trata con carbón activo. La
adición de 0,5 kg de gel de sílice, la agitación, la filtración y la
concentración por evaporación proporcionan el compuesto del título
(datos físicos como en el Ejemplo 37b).
Se calienta a ebullición, durante 4 horas, una
solución de 1.770 g (9,67 mol) de
4-(piridin-2-il)-benzaldehído
y 1.220 g (9,2 mol) de carbazato de terc-butilo
(Fluka, Buchs, Suiza) en 12,5 litros de etanol. La mezcla se enfría
a 40ºC y se añaden 6 kg de hielo; la mezcla se separa por filtración
y el compuesto del título se lava con 6 litros de agua, obteniéndose
así el compuesto en forma pura (datos físicos como en el Ejemplo
37c).
Una suspensión de 1.645 g (5,57 mol) de
N-1-(terc-butoxicarbonil)-N-2-{4-[(piridin-2-il)-fenil]-metiliden}-hidrazona
en 12 litros de metanol se hidrogena en presencia de 166 g de Pd/C
al 10% bajo presión normal a temperatura ambiente. El catalizador se
separa por filtración y se lava a fondo con metanol; se separa el
disolvente. La cristalización en hexano proporciona el compuesto del
título: p.f.: 74-77ºC.
Una solución de 1.185 g (4,5 mol) de
(2R)-[(1'S)-(terc-butoxicarbonil)-amino-2'-feniletil]-oxirano
y 1.230 g (4,1 mol) de
N-1-(terc-butoxicarbonil)-N-2-[4-(piridin-2-il)-bencil]-hidrazina
en 14 litros de iso-propanol se calienta a
ebullición durante 16 horas. Después de enfriar, se añaden 15 kg de
hielo y 10 litros de agua; la mezcla se agita durante 2 horas; los
cristales se separan por filtración y se lavan con 6 litros de agua.
La agitación dos veces en 5 litros de éter en cada caso, la
filtración, el lavado con 2 litros de éter y, finalmente, con 2
litros de éter/terc-butilmetiléter 1:1 proporcionan
el compuesto del título: p.f.: 183-188ºC.
Se agita a 50ºC, durante 4 horas, una solución de
1.465 g (2,6 mol) de
1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bis[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-fenil-2-azahexano
en 12 litros de THF y 4 litros de ácido clorhídrico (4 N en agua).
La fase acuosa se separa de la mezcla bifásica resultante y se
concentra por evaporación bajo vacío. El residuo se diluye con 4
litros de etanol, se concentra por evaporación, se diluye con 4
litros de etanol/tolueno 1:1, se concentra por evaporación, se
diluye con 4 litros de etanol y se concentra por evaporación de
nuevo. La agitación en 9 litros de DIPE y la filtración proporcionan
el compuesto del título (datos físicos como en el Ejemplo 37f).
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añaden
lentamente, gota a gota, 2,1 ml (2,1 mmol) de una solución 1,00 M de
hidruro de diisobutilaluminio en cloruro de metileno a una solución
enfriada con hielo de 200 mg (0,347 mmol) de
1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-1-oxo-5(S)-2,5-di[(terc-butoxicarbonil)amino]-4(S)-hidroxi-6-fenil-2-azahexano
en 5 ml de THF (se produce espumado). Después de 2 horas, se añaden
7 ml de acetato de etilo y, después de 30 minutos más, 70 ml de
metanol. La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y
se agita durante 2 horas; se añaden 0,5 ml de agua y 5 g de sulfato
sódico y la mezcla se agita de nuevo durante 1 hora hasta
completarse la reacción. Las sales se separan por filtración y el
filtrado se concentra por evaporación. La cromatografía a presión
media (SiO_{2}, hexano/acetato de etilo 3:2 \rightarrow acetato
de etilo) proporciona el compuesto del título: p.f.: 184ºC; TLC
(hexano/acetato de etilo 1:1): R_{f}=0,26; FAB MS
(M+H)^{+} = 563.
La síntesis del material de partida,
1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-1-oxo-5(S)-2,5-di[(terc-butoxicarbonil)amino]-4(S)-hidroxi-6-fenil-2-azahexano,
se efectúa por medio de las siguientes etapas:
Etapa
(1)
Se colocan 24,0 g (150 mmol) de éster metílico de
ácido 4-cianobenzoico (Fluka, Buchs, Suiza) en 150
ml de tolueno bajo una atmósfera de acetileno en un autoclave y se
añaden 0,30 g (1,6 mmol) de cobaltoceno (=
diciclopentadienilcobalto; Aldrich, Milwaukee, USA). La mezcla se
somete entonces a una presión de acetileno de 15 atmósferas, se
calienta a 180ºC y se agita durante 12 horas. Después de enfriar y
liberar la presión, se añaden 9,5 g de carbón activo a la suspensión
negra; la mezcla se diluye con 250 ml de tolueno, se agita durante
30 minutos, se filtra y se concentra por evaporación. La
cristalización en éter caliente por adición de hexano proporciona el
compuesto del título: p.f.: 96ºC; TLC (hexano/acetato de etilo 4:1):
R_{f}=0,37; FAB MS (M+H)^{+} = 214. Se puede obtener más
producto a partir del licor madre por cromatografía en columna
(SiO_{2}, hexano/acetato de etilo 19:1 \rightarrow 4:1).
Etapa
(2)
Se agitan a temperatura ambiente, durante 6
horas, 12,85 g (60,2 mmol) de éster metílico de ácido
4-(piridin-2-il)-benzoico
en 125 ml de metano y 67 ml de solución de hidróxido sódico 1 N. La
solución resultante se concentra parcialmente por evaporación; el
residuo acuoso se extrae con acetato de etilo y se acidifica a pH 5
con solución de 2 N HCl. El compuesto del título precipita y puede
ser separado por filtración y lavado con agua: TLC (acetato de
etilo): R_{f}=0,35; FAB MS (M+H)^{+} = 200.
Etapa
(3)
Con la exclusión de aire, se suspenden 6,0 g (30
mmol) de ácido
4-(piridin-2-il)-benzoico
a -20ºC en 90 ml de THF y se añaden 9,90 ml (90 mmol) de
N-metil-morfolina y 4,32 ml (33
mmol) de cloroformato de isobutilo. Después de 30 minutos, la mezcla
se filtra, se lava con una pequeña porción de THF frío y el filtrado
se concentra parcialmente por evaporación; el residuo se diluye con
cloruro de metileno, se lava con hielo-agua y
salmuera fría, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra por
evaporación para formar el compuesto del título:
^{1}N-NMR (CDCl_{3}) i.a.: 8,75 (m, 1H), 8,16
(AB, J=8, 4H), 7,81 (m, 2H), 7,32 (sistema 4 líneas, J=5, 1H), 4,16
(d, J=7, 2H), 2,10 (sistema 9 líneas, J=7, 1H), 1,02 (d, J=7,
6H).
Etapa
(4)
A 0ºC se añaden 250 mg (0,9 mmol) de cloruro de
benciltrietilamonio a 2,0 g (30 mmol) de cianuro potásico en 7,5 ml
de agua y 7,5 ml de cloruro de metileno. Se añaden luego gota a
gota, de forma simultánea, una solución de 6,21 g (24,9 mmol) de
Boc-(L)-fenilalanina en 10 ml de cloruro de metileno
y una solución de aproximadamente 30 mmol de anhídrido de ácido
4-(piridin-2-il)-benzoico-ácido
iso-butiloxifórmico en 10 ml de cloruro de metileno.
Después de 20 minutos a 0ºC, se agita a temperatura ambiente durante
4 horas más y la mezcla de reacción se diluye finalmente con cloruro
de metileno/agua. La fase acuosa se separa y se extrae dos veces con
cloruro de metileno; la fase orgánica se lava tres veces con agua y
salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación.
La cromatografía en columna (SiO_{2}; hexano/acetato de etilo 4:1
\rightarrow 2:1) proporciona una mezcla 5:1 aproximadamente de
1-(R)-ciano-2(S)-(N-terc-butoxicarbonil)-3-fenilpropil
[4-(2-piridil)]-benzoato y
1-(S)-ciano-2(S)-(N-terc-butoxicarbonil)-3-fenilpropil
[4-(2-piridil)]-benzoato: TLC
(hexano/acetato de etilo 4:1): R_{f}=0,11; FAB MS
(M+H)^{+} = 458; ^{1}H-NMR (CDCl_{3})
i.a.: 5,66 (d, J=6, 5/6H, efímero 1-(R)), 5,53 (m, 1/6H, efímero
1-(S)). La digestión en DIPE da lugar al
1-(R)-ciano-2(S)-(N-terc-butoxicarbonil)-3-fenilpropil
[4-(2-piridil)]-benzoato
diastereoisoméricamente puro: p.f.: 140-141ºC.
Etapa
(5)
Se disuelven 2,29 g (5,0 mmol) de
1-(R)-ciano-2(S)-(N-terc-butoxicarbonilamino)-3-fenilpropil
[4-(2-piridil)]-benzoato en 80 ml de
metanol y se añaden 900 mg (15 mmol) de ácido acético y 661,5 mg (5
mmol) de carbazato de terc-butilo; después de la
adición de 2,3 g de níquel Raney, la mezcla se hidrogena. El
producto precipitado parcialmente se disuelve por adición de metanol
y suave calentamiento; el catalizador se separa por filtración y el
filtrado se concentra por evaporación. El residuo se recibe en
acetato de etilo/solución saturada de NaHCO_{3}; la fase acuosa se
separa y se extrae dos veces más con acetato de etilo. Las fases
orgánicas se lavan con salmuera, tras lo cual se seca
(Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. La cromatografía
a presión media (SiO_{2}; hexano/acetato de etilo 4:1
\rightarrow acetato de etilo) proporciona el compuesto del título:
p.f.: 195-196ºC; TLC (hexano/acetato de etilo 1:1):
R_{f}=0,39; FAB MS (M+H)^{+} = 575.
Etapa
(6)
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añaden 111 mg
(85%; 1,5 mmol) de NaCNBH_{3} a una solución de 862 mg (1,5 mmol)
de
4(S)-1,4-di[(terc-butoxicarbonil)amino]-3(R)-[4-(piridin-2-il)fenil]-carboniloxi-5-fenil-1-azapent-1-eno
en 10 ml de THF. Se añade entonces gota a gota una solución de 290
mg (1,5 mmol) de ácido p-toluenosulfónico en 4 ml de
THF. Después de agitar durante 2,5 horas, se añaden otros 55 mg de
NaCNBH_{3} y otros 145 mg de ácido
p-toluenosulfónico en 2 ml de THF y la mezcla se
agita de nuevo durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se vierte
entonces en 230 ml de una solución al 1% de
K_{2}B_{4}O_{7}\cdot4H_{2}O en agua y se agita durante la
noche hasta completarse la reacción, se filtra y se lava con agua.
El residuo se recibe en acetato de etilo; la solución se lava con
salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación
{\rightarrow
4-(S)-1,4-di[(terc-butoxicarbonil)amino]-3(S)-[4-(piridin-2-il)-fenil]-carboniloxi-5-fenil-1-azapentano:
TLC (hexano/acetato de etilo 1:1): R_{f}=0,45}. La espuma
resultante se disuelve en 25 ml de dimetiléter de dietilenglicol; se
añaden 250 \mul de
7-metil-1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno
(Fluka, Buchs, Suiza) y la mezcla se calienta a 80ºC durante 1,5
horas. La mezcla se concentra por evaporación bajo alto vacío y el
residuo se recibe en acetato de etilo/agua; la fase acuosa se separa
y se extrae dos veces más con acetato de etilo. Las fases orgánicas
se lavan con salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran
por evaporación. La cristalización en DIPE/hexano proporciona el
compuesto del título: p.f.: 104-105ºC; TLC
(hexano/acetato de etilo 1:1): R_{f}=0,20; FAB MS
(M+H)^{+} = 577.
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se disuelven, en
10 ml de DMF, 0,45 g (1,5 mmol) de
N-metoxicarbonil-(L)-iso-leucina,
0,85 g (4,5 mmol) de EDC y 0,4 g (3 mmol) de HOBT. Después de la
adición de 1,26 ml de TEA y tras agitación durante 10 minutos, se
añade gota a gota una solución de 0,96 g (1,5 mmol) de hidrocloruro
de
1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-iso-leucil)-amino-6-fenil-2-azahexano
en 10 ml de DMF. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se
concentra por evaporación. El aceite resultante se recibe en cloruro
de metileno y se lava con agua, dos veces con solución saturada de
NaHCO_{3}, agua y salmuera. Las fases acuosas se extraen con
cloruro de metileno; las fases orgánicas combinadas se secan
(Na_{2}SO_{4}) y se concentran por evaporación. El residuo se
digiere primero en DIPE y luego en cloruro de metileno/éter, tras lo
cual se filtra y se seca para obtener el compuesto del título: TLC:
R_{f}=0,45 (acetato de etilo); HPLC_{20-100}:
t_{Ret}=11,71; FAB MS (M+H)^{+} = 7,5.
El material de partida se prepara como sigue:
De forma análoga al Ejemplo 37e), se hacen
reaccionar 7 g (23 mmol) de
N-1-(terc-butoxicarbonil)-N-2-[4-(piridin-2-il)-bencil]-hidrazina
con 6 g (23 mmol) de
(2R)-[(1'S)-trifluoracetil-amino-2'-feniletil]oxirano
en 125 ml de isopropanol a 80ºC para formar el compuesto del título.
TLC: R_{f}=0,33 (cloruro de metileno/metanol: 1/1);
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=12,76; FAB MS
(M+H)^{+} = 559.
De forma análoga al Ejemplo 40e, se disuelven 5,6
g (10 mmol) de
1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-(N-Boc-amino)-5-(trifluoracetil-amino)-6-fenil-2-azahexano
en 130 ml de metanol, se calienta a 65ºC y se convierte al compuesto
del título por la adición gota a gota de 50 ml de una solución
acuosa 1 M de carbonato potásico. TLC: R_{f}=0,17 (cloruro de
metileno/metanol: 9/1); HPLC_{20-100}:
t_{Ret}=8,50; FAB MS (M+H)^{+} = 463.
De forma análoga al Ejemplo 1, se añade gota a
gota una solución de 1,62 g (3,5 mmol) de
1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-(N-Boc-amino)-5(S)-amino-6-fenil-2-azahexano
en 25 ml de DMF a una mezcla de 1,06 g (5,6 mmol) de
N-metoxicarbonil-(L)-iso-leucina,
2,01 g (10,5 mmol) de EDC y 0,95 g (7 mmol) de HOBT en 20 ml de DMF.
Después de la elaboración, el producto en bruto es digerido en DIPE,
filtrado y secado. TLC: R_{f}=0,59 (acetato de etilo);
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=12,52. FAB MS
(M+H)^{+} = 634.
De forma análoga al Ejemplo 40g, se añaden 40 ml
de 4 M HCl en dioxano a 1,9 g (3 mmol) de
1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-Boc-amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-iso-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano
y la mezcla se diluye con 3 ml de DMF. Después de 2,5 horas, se
elabora la mezcla. Se obtiene el compuesto del título: TLC:
R_{f}=0,55 (cloruro de metileno/metanol: 9/1);
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=8,74; FAB MS
(M+H)^{+} = 534.
De forma análoga al Ejemplo 1, se añade gota a
gota una solución de 0,964 g (1,5 mmol) de hidrocloruro de
1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-iso-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano
en 10 ml de DMF a una mezcla de 0,42 g (2,4 mmol) de
N-metoxicarbonil-(L)-valina, 0,862 g
(4,5 mmol) de EDC, 0,405 g (3 mmol) de HOBT y 1,26 ml de TEA en 10
ml de DMF. Después de la elaboración, el producto en bruto se
digiere en DIPE, se filtra y se seca. La posterior cromatografía en
columna (SiO_{2}; hexano/acetato de etilo: 1/1 a 3/1) proporciona
el compuesto del título puro (TLC: R_{f}=0,35 (acetato de etilo);
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=10,9. FAB MS
(M+H)^{+} = 691.
De forma análoga al Ejemplo 1, se añade gota a
gota una solución de 0,315 g (0,5 mmol) de hidrocloruro de
1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-valil)amino-6-fenil-2-azahexano
en 3 ml de DMF a una mezcla de 0,152 g (0,8 mmol) de
N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucina,
0,287 g (1,5 mmol) de EDC, 0,135 g (1 mmol) de HOBT y 0,49 ml de TEA
en 3 ml de DMF. Después de la elaboración, el producto en bruto se
purifica por cromatografía en columna a presión media (SiO_{2};
hexano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título.
TLC: R_{f}=0,35 (acetato de etilo);
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=11,05. FAB MS
(M+H)^{+} = 691.
Los compuestos de partida se preparan como
sigue:
De forma análoga al Ejemplo 1, se añade gota a
gota una solución de 4,1 g (8,87 mmol) de
1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-(N-Boc-amino)-5(S)-amino-6-fenil-2-azahexano
(Ejemplo 47b) en 50 ml de DMF a una mezcla de 2,49 g (14,2 mmol) de
N-metoxicarbonil-(L)-valina, 5,1 g
(26,6 mmol) de EDC, 2,4 g (17,7 mmol) de HOBT y 7,45 ml de TEA en 50
ml de DMF. Después de la elaboración, el producto en bruto se
digiere dos veces en DIPE, se filtra y se seca para proporcionar el
compuesto del título. TLC: R_{f}=0,42 (acetato de etilo);
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=11,92. FAB MS
(M+H)^{+} = 620.
De forma análoga al Ejemplo 37f), se añaden 30 ml
de 4 M HCl a 3,5 g (5,65 mmol) de
1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-Boc-amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-valil)amino-6-fenil-2-azahexano
y la mezcla se diluye con 5 ml de DMF. Después de 3,5 horas, se
elabora la mezcla. Se obtiene el compuesto del título: TLC:
R_{f}=0,53 (cloruro de metileno/metanol:9/1);
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=8,00; FAB MS
(M+H)^{+} = 520.
De forma análoga al Ejemplo 46, se hacen
reaccionar 0,96 g (1,5 mmol) de
1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-iso-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano
3HCl (Ejemplo 47d) en 10 ml de DMF con 0,263 g (1,5 mmol) de
N-metoxicarbonil-(L)-valina, 0,446 g
(1,5 mmol) de TPTU y 0,78 ml (4,5 mmol) de DBU en 7 ml de DMF.
Después de la elaboración, se obtiene el compuesto del título: TLC:
R_{f}=0,4 (acetato de etilo); HPLC_{20-100}:
t_{Ret}=11,23. FAB MS (M+H)^{+} = 691.
De forma análoga al Ejemplo1, se añade gota a
gota una solución de 1,26 g (2 mmol) de hidrocloruro de
1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-valil)amino-6-fenil-2-azahexano
(Ejemplo 49b) en 12 ml de DMF a una mezcla de 0,6 g (3,2 mmol) de
N-metoxicarbonil-(L)-iso-leucina,
1,14 g (6 mmol) de EDC, 0,54 g (4 mmol) de HOBT y 1,68 ml de TEA en
13 ml de DMF. Después de la elaboración, el producto en bruto se
digiere en DIPE y se purifica por cromatografía en columna a presión
media (SiO_{2}; hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto
del título. TLC: R_{f}=0,32 (acetato de etilo);
HPLC_{20-100}: t_{Ret}=11,04. FAB MS
(M+H)^{+} = 691.
De forma análoga al Ejemplo 1, se añade gota a
gota una solución de 0,629 g (1 mmol) de hidrocloruro de
1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-valil)amino-6-fenil-2-azahexano
(Ejemplo 49b) en 5 ml de DMF a una mezcla de 0,303 g (1,6 mmol) de
N-etoxicarbonil-(L)-valina, 0,575 g
(3 mmol) de EDC, 0,27 g (2 mmol) de HOBT y 0,98 ml de TEA en 7 ml de
DMF. Después de la elaboración, el producto en bruto se digiere en
DIPE y se cromatografía en columna a presión media (SiO_{2};
hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título. TLC:
R_{f}=0,33 (acetato de etilo); HPLC_{20-100}:
t_{Ret}=11,13. FAB MS (M+H)^{+} = 691.
Se disuelven, en 10 ml de cloruro de metileno con
agitación, 210 mg (0,28 mmol) de
1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bis[N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)amino]-6-fenil-2-azahexano
(Ejemplo 46) y se añaden 19,5 \mul (0,3 mmol) de ácido
metanosulfónico. El compuesto del título se precipita con éter, se
separa por filtración y se seca bajo presión reducida a 50ºC. FAB MS
(M+H)^{+} = 705. ^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
(los desplazamientos químicos de los protones de piridina de la base
libre se indican entre paréntesis); \delta 8,81 (8,6), 8,65 (7,9),
8,36 (7,8), 8,05 (7,35) y también, además, las señales del grupo
metilo de la sal: \delta 2,7 ppm.
Se disuelven, en 6 ml de dioxano, 70 mg (0,094
mmol) de
1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bis[N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)amino]-6-fenil-2-azahexano
(Ejemplo 46) y se añaden 25 \mul de una solución de 4 M HCl en
dioxano. El precipitado resultante se separa por filtración y se
seca. FAB MS (M+H)^{+} = 705. ^{1}H-NMR
(CD_{3}OD) (los desplazamientos químicos de los protones de
piridina de la base libre se indican entre paréntesis); \delta
8,81 (8,6), 8,65 (7,9), 8,36 (7,8), 8,05 (7,35). Análisis elemental
del hidrato del compuesto del título: Cl encontrado: 4,6%; calc.:
4,63%.
Una solución acuosa filtrada bajo condiciones
estériles, que contiene 2% de ciclodextrinas como solubilizante, de
uno de los compuestos de fórmula I mencionados en los ejemplos
anteriores (por ejemplo, el compuesto del título del ejemplo 2) como
ingrediente activo, se mezcla, con calentamiento y bajo condiciones
asépticas, con una solución de gelatina estéril que contiene fenol
como conservante, de manera que 1 ml de la solución tiene la
siguiente composición:
ingrediente activo | 3 mg |
gelatina | 150 mg |
fenol | 4,7 mg |
agua destilada conteniendo 20% de ciclodextrinas como solubilizante | 1 ml |
Se disuelven 5 mg de uno de los compuestos de
fórmula I mencionados en los ejemplos anteriores (por ejemplo, el
compuesto del título del ejemplo 3) como ingrediente activo en 1 ml
de una solución acuosa que contiene 20 mg de manitol y 20% de
ciclodextrinas como solubilizante. La solución se filtra bajo
condiciones estériles y, bajo condiciones asépticas, se introduce en
una ampolla de 2 ml, se congela a fondo y se liofiliza. Antes de su
uso, el liofilizado se disuelve en 1 ml de agua destilada o 1 ml de
salina fisiológica. La solución se administra por vía intramuscular
o intravenosa. La formulación también se puede introducir en
jeringas de doble cámara, desechables.
Se suspenden 500 mg de polvo finamente molido
(<5,0 mm) de uno de los compuestos de fórmula I mencionados en
los ejemplos anteriores (por ejemplo, el compuesto del ejemplo 4)
como ingrediente activo en una mezcla de 3,5 ml de Myglyol 812® y
0,08 g de alcohol bencílico. La suspensión se introduce en un
recipiente que tiene una válvula dosificadora. Se introducen 5 g de
Freon 12® (diclorodifluormetano; marca registrada de DuPont) bajo
presión a través de la válvula al interior del recipiente. El
"Freon" se disuelve en la mezcla de Myglyol/alcohol bencílico
mediante agitación. El recipiente pulverizador contiene
aproximadamente 100 dosis individuales que pueden ser administradas
por separado.
Se procesan los siguientes constituyentes para la
preparación de 10.000 comprimidos comprendiendo cada uno de ellos
100 mg de ingrediente activo:
ingrediente activo | 1.000 g |
almidón de maíz | 680 g |
ácido silícico coloidal | 200 g |
estearato de magnesio | 20 g |
ácido esteárico | 50 g |
carboximetil-almidón sódico | 250 g |
agua | quantum satis |
Una mezcla de uno de los compuestos de fórmula I
mencionados en los ejemplos anteriores (por ejemplo, el compuesto
del ejemplo 5) como ingrediente activo, 50 g de almidón de maíz y el
ácido silícico coloidal se procesa con una pasta de almidón
preparada a partir de 250 g de almidón de maíz y 2,2 kg de agua
desmineralizada para formar una masa húmeda. Esta masa se pasa a la
fuerza a través de un tamiz con un tamaño de malla de 3 mm y se seca
en un secador de lecho fluidificado a 45º durante 30 minutos. Los
gránulos secos son prensados a través de un tamiz de un tamaño de
malla de 1 mm, se mezclan con una mezcla previamente tamizada (tamiz
de 1 mm) de 330 g de almidón de maíz, el estearato de magnesio, el
ácido esteárico y el carboximetil-almidón sódico, y
se comprime para formar comprimidos ligeramente convexos.
Se microniza un compuesto de uno de los ejemplos
antes mencionados (por ejemplo, el compuesto del título del ejemplo
6), usando un mezclador de cuchilla usual (por ejemplo, Turmix)
(tamaño de partícula: 1 a 100 \mum aproximadamente). Empleando un
mezclador usual se microniza también ®Pluronic F 68 (polímero en
bloque de polietileno y polipropilenglicol; Wyandotte Chem. Corp.,
Michigan, USA; obtenible también en Emkalyx, Francia; marca
registrada de BASF) y los finos se separan usando un tamiz (0,5 mm)
y se emplean adicionalmente como sigue. Se colocan 16 g de aceite de
sésamo en un vaso de precipitados de cristal y se añade con
agitación 1,20 g del ingrediente activo micronizado, 1,20 g del
contenido en finos de ®Pluronic F 68 y 1,20 g de
hidroxipropilmetilcelulosa (Cellulose
HP-M-603 de
Shin-Etsu Chemicals Ltd., Tokio, JP) empleando un
dispositivo agitador (IKA-Werk, FRG) en combinación
con un agitador dentado (diámetro: 46 mm) (velocidad de agitación:
2.000 rev/min.). Tras 20 minutos de agitación a la velocidad
indicada se obtiene una suspensión de consistencia pastosa la cual
se introduce en cápsulas de gelatina dura (20 x 40 mm; R.P. Scherer
AG, Eberbach, FRG).
Para la preparación de 10.000 cápsulas
conteniendo 100 mg del ingrediente activo (de uno de los ejemplos
antes mencionados, por ejemplo, el compuesto del título del ejemplo
7) por cápsula, se procesan los siguientes constituyentes como
sigue:
ingrediente activo | 1.000 g |
®Pluronic F 86 | 1.000 g |
hidroxipropilmetilcelulosa | 1.000 g |
aceite de sésamo | 1.000 g |
(respecto al origen de los constituyentes véase el ejemplo 10). |
El aceite de sésamo se coloca en un recipiente
calentable (Firma) y se dispersa el ®Pluronic F 68 en el mismo. El
recipiente se calienta a 60ºC y el ®Pluronic F 68 se distribuye con
agitación (duración 2 horas aproximadamente). Con agitación y
homogenización, la mezcla se mezcla a 30ºC aproximadamente. Se
dispersan entonces en dicha mezcla la hidroxipropilmetilcelulosa y
el ingrediente activo y, con agitación y homogenización (alrededor
de 1 hora), se distribuyen en la masa de aceite. La suspensión de
consistencia pastosa se introduce en cápsulas de gelatina dura
(tamaño O; obtenibles, por ejemplo, en Elanco o
Parke-Davies (Caprogel)) o cápsulas de gelatina
blanda (20 mm, oblongas; R.P. Scherer AG, Eberbach, FRG) usando los
aparatos usuales.
Para la preparación de una dispersión que
comprende 120,0 mg de ingrediente activo/10 ml (preferentemente el
compuesto del título del Ejemplo 46), se procesan los siguientes
constituyentes como se indica a continuación:
ingrediente activo | 120,0 mg |
®Klucel HF (hidroxipropilcelulosa; Hercules, Alemania) | 50,0 mg |
®Tween 20 (monolaurato de polioxietilensorbitan; Fluka Buchs, Suiza) | 100,0 mg |
agua desmineralizada | 10,0 ml |
El agua desmineralizada se coloca en un
recipiente; la hidroxipropilcelulosa se dispersa entonces con
agitación empleando un agitador magnético y se deja en reposo
durante 1 hora. Se añade entonces el monolaurato de
polioxietilensorbitan y la mezcla se agita durante 5 minutos
empleando el agitador magnético. Por último, se añade el ingrediente
activo y la mezcla se agita durante 15 minutos empleando el agitador
magnético.
Empleando el sistema de ensayo descrito
anteriormente con el icosapéptido RRSNQVSQNYPIVQNIQGRR, se obtienen
los valores IC_{50} indicados a continuación para los siguientes
ejemplos:
Empleando el sistema de ensayo antes mencionado,
en la inhibición de la infección de células MT-2 por
la cepa del virus HIV-1/MN, el compuesto del título
del Ejemplo 46,
1-[4-piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bis[N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)amino]-6-fenil-2-azahexano,
tiene el siguiente valor ED_{90}: ED_{90} = 0,003 \muM.
Empleando el sistema de ensayo antes mencionado
para la determinación de la farmacocinética de los compuestos de
fórmula I, el compuesto del título del Ejemplo 46,
1-[4-piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bis[N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)amino]-6-fenil-2-azahexano,
exhibe en ratones los siguientes niveles en sangre después de la
administración oral de 120 mg/kg:
Nivel en plasma (\muM) del compuesto del título
del Ejemplo 46
30 min | 90 min | después de la administración |
21,83 | 31,76 |
La formulación comprende 100 mg del compuesto del
título del Ejemplo 46 como ingrediente activo, 100 mg de ácido
láctico racémico (90%),
Cellulose-HP-M-603,
gel de sílice (Aerosil 200) y agua desionizada (2 g).
La formulación comprende 18,4 mg del compuesto
del título del Ejemplo 46 como ingrediente activo, 5 mg de
Cellulose-HPM-603, 40 mg de
N-metilpirrolidona y agua doblemente destilada hasta
1 ml.
A)
1-[4-(piridin-2-il)fenil]-4(R)-hidroxi-5(S)-2,5-bis(N-(N-metoxicarbonil-(L)-tert-leucil)amino]-6-fenil-2-azahexano;
B)
1-[4-(piridin-2-il)fenil]-4(R)-hidroxi-5(R)-2,5-bis[N-(N-metoxicarbonil-(L)-tert-leucil)amino]-6-fenil-2-azahexano;
C)
1-[4-(piridin-2-il)fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2-[N-(N-metoxicarbonil-(L)-tert-leucil)-amino]-5-[N-(N-metoxi-carbonil-(D)-tert-leucil)amino]-6-fenil-2-azahexano;
o
D)
1-[4-(piridin-2-il)fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2-[N-(N-metoxicarbonil-(D)-tert-leucil)-amino]-5-[N-(N-metoxi-carbonil-(L)-tert-leucil)amino]-6-fenil-2-azahexano.
Claims (27)
1. Un compuesto de fórmula I
en
donde
R_{1} es
alcoxi(C_{1}-C_{7})carbonilo,
R_{2} es alquilo inferior secundario o
terciario o
alquil(C_{1}-C_{7})-tio-alquilo
C_{1}-C_{7}, en donde el término "inferior"
indica un radical que tiene hasta 7 inclusive átomos de carbono,
R_{3} es fenilo que está insustituido o
sustituido por uno o más radicales alcoxi
C_{1}-C_{7}, o cicloalquilo
C_{4}-C_{8},
R_{4} es fenilo o ciclohexilo cada uno
sustituido en la posición 4 por heterociclilo insaturado que está
enlazado por vía de un átomo de carbono del anillo, tiene de 5 a 8
átomos en el anillo, contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados
entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfinilo y sulfonilo y está
insustituido o sustituido por alquilo
C_{1}-C_{7} o por fenil-alquilo
C_{1}-C_{7},
R_{5}, independientemente de R_{2}, tiene uno
de los significados mencionados para R_{2} y
R_{6}, independientemente de R_{1}, es
alcoxi(C_{1}-C_{7})carbonilo,
o una sal del mismo, siempre que esté presente al
menos un grupo formador de sales.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, de
fórmula Ia
en donde los radicales se definen
como en la reivindicación
1,
o una sal del mismo, siempre que esté presente al
menos un grupo formador de sales.
3. Un compuesto de fórmula Ia según la
reivindicación 2, en donde
R_{1} es alcoxi
(C_{1}-C_{4})carbonilo,
R_{2} es isopropilo, sec-butilo
o terc-butilo,
R_{3} es fenilo o ciclohexilo,
R_{4} es fenilo sustituido en la posición 4 por
uno de los siguientes radicales enlazado por medio de un átomo de
carbono del anillo: tienilo; oxazolilo; tiazolilo; imidazolilo;
1,4-tiazinilo; triazolilo que está insustituido o
sustituido por
1-metil-1-fenil-etilo,
terc-butilo o por metilo; tetrazolilo que está
insustituido o sustituido por
1-metil-1-fenil-etilo,
terc-butilo o por metilo; piridinilo; pirazinilo; y
pirimidinilo;
R_{5} es isopropilo,
sec-butilo, terc-butilo o
metiltiometilo, y
R_{6} es
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo,
o una sal del mismo, siempre que esté presente al
menos un grupo formador de sales.
4. Un compuesto de fórmula Ia según la
reivindicación 2, en donde
R_{1} es metoxicarbonilo o etoxicarbonilo,
R_{2} es isopropilo, sec-butilo
o terc-butilo,
R_{3} es fenilo,
R_{4} es fenilo sustituido en la posición 4 del
anillo fenilo por 2- o 3-tienilo;
tiazol-5-ilo;
tiazol-2-ilo;
2H-tetrazol-5-ilo
que está insustituido o sustituido en la posición 2 por
1-metil-1-fenil-etilo,
terc-butilo o por metilo;
1H-tetrazol-5-ilo
sustituido en la posición 1 por metilo;
piridin-2-ilo;
piridin-3-ilo;
piridin-4-ilo; o por
pirazin-2-ilo;
R_{5} es isopropilo,
sec-butilo, terc-butilo o
metiltiometilo; y
R_{6} es metoxicarbonilo o etoxicarbonilo;
con la condición de que al menos uno de los dos
radicales R_{2} y R_{5} sea terc-butilo y con la
condición de que R_{4} sea fenilo sustituido en la posición 4 del
anillo fenilo por 2- o 3-tienilo;
tiazol-5-ilo;
tiazol-2-ilo;
2H-tetrazol-5-ilo
que está insustituido o sustituido en la posición 2 por
1-metil-1-fenil-etilo,
terc-butilo o por metilo;
1H-tetrazol-5-ilo
sustituido en la posición 1 por metilo;
piridin-2-ilo;
piridin-3-ilo;
piridin-4-ilo; o por
pirazin-2-ilo;
o una sal del mismo, siempre que esté presente al
menos un grupo formador de sales.
5. Un compuesto de fórmula Ia según la
reivindicación 2, en donde
R_{1} es metoxicarbonilo o etoxicarbonilo,
R_{2} es isopropilo, sec-butilo
o terc-butilo,
R_{3} es fenilo,
R_{4} es
4-(tiazol-2-il)-fenilo,
4-(tiazol-5-il)-fenilo,
4-(piridin-2-il)-fenilo
o
4-(2-metil-tetrazol-5-il)-fenilo;
R_{5} es isopropilo,
sec-butilo, terc-butilo o
metiltiometilo; y
R_{6} es metoxicarbonilo o etoxicarbonilo;
o una sal (con preferencia farmacéuticamente
aceptable) del mismo, siempre que esté presente al menos un grupo
formador de sal.
6. Un compuesto de fórmula Ia según la
reivindicación 2, seleccionado entre los siguientes compuestos:
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxicarbonil-(L)-valil)amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano;
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxicarbonil-(L)-iso-leucil)amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano;
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxicarbonil-(L)-S-metilcisteinil)-amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano;
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil)-4(S)-hidroxi-2-N-(N-etoxicarbonil-(L)-valil)amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano;
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-valil)amino-6-fenil-2-azahexano;
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-iso-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano;
1-(4-(tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bis-[N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)-amino]-6-fenil-2-azahexano;
1-[4-(tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-valil)amino-6-fenil-2-azahexano;
1-[4-(tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-iso-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano;
1-[4-(piridin-2-il)-fenil-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bis-[N-(N-metoxicarbonil-(L)-valil)amino]-6-fenil-2-azahexano;
1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxicarbonil-(L)-valil)amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)amino-6-fenil-2-azahexano;
o
1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)amino-5(S)-N-(N-metoxicarbonil-(L)-valil)amino-6-fenil-2-azahexano,
o en cada caso una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, siempre que esté presente al menos un grupo
formador de sales.
7. Un compuesto de fórmula Ia según la
reivindicación 2 consistente en
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bis-[N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)-amino]-6-fenil-2-azahexano
o una sal del mismo.
8. Un compuesto de fórmula Ia según la
reivindicación 2 consistente en
1-[4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bis-[N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)-amino]-6-fenil-2-azahexano
o una sal del mismo.
9. Un compuesto de fórmula Ia según la
reivindicación 2 consistente en
1-[4-(piridin-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bis-[N-(N-metoxicarbonil-(L)-terc-leucil)-amino]-6-fenil-2-azahexano
o una sal del mismo.
10. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para utilizarse en métodos para el tratamiento del cuerpo
animal o humano.
11. Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
9 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto que tiene
al menos un grupo formador de sales, junto con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
12. Uso de un compuesto de fórmula I según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente
aceptable de dicho compuesto que tiene al menos un grupo formador de
sales, en la preparación de una composición farmacéutica de utilidad
en la inhibición de aspartato proteasa de HIV.
13. Uso de un compuesto de fórmula I según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente
aceptable de dicho compuesto que tiene al menos un grupo formador de
sales, en la preparación de una composición farmacéutica de utilidad
en el tratamiento de una enfermedad retrovírica.
14. Uso de un compuesto según la reivindicación 9
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto que tiene
al menos un grupo formador de sales, en la preparación de una
composición farmacéutica de utilidad en el tratamiento de una
enfermedad retrovírica.
15. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, o de una sal del
mismo, en donde
a) un derivado de hidrazina de fórmula
en donde los radicales R_{4},
R_{5} y R_{6} tienen las definiciones indicadas para los
compuestos de fórmula I, se añade a un epóxido de fórmula
IV
en donde los radicales R_{1},
R_{2} y R_{3} tienen las definiciones indicadas para los
compuestos de fórmula I, estando, si es necesario, en forma
protegida, los grupos funcionales libres a excepción de
aquellosparticipantes en la reacción, tras lo cual se separan
cualesquiera grupos protectores presentes;
o
b) un compuesto amino de fórmula V
en donde los radicales R_{1},
R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen las definiciones indicadas para
los compuestos de fórmula I, se condensa con un ácido de
fórmula
o con un derivado ácido reactivo
del mismo, en donde los radicales R_{5} y R_{6} tienen las
definiciones indicadas para los compuestos de fórmula I, estando, si
es necesario, en forma protegida, los grupos funcionales libres a
excepción de aquellos que participan en la reacción, tras lo cual se
separan cualesquiera grupos protectores presentes;
o
c) un compuesto amino de fórmula VII
en donde los radicales R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen las definiciones indicadas para
los compuestos de fórmula I, se condensa con un ácido de
fórmula
o con un derivado ácido reactivo
del mismo, en donde R_{1} y R_{2} tienen las definiciones
indicadas para los compuestos de fórmula I, estando, si es
necesario, en forma protegida, los grupos funcionales libres a
excepción de aquellos que participan en la reacción, tras lo cual se
separan cualesquiera grupos protectores presentes;
o
d) para la preparación de compuestos de fórmula I
en donde los pares de sustituyentes R_{1} y R_{6} y R_{2} y
R_{5} representan cada uno de ellos dos radicales idénticos, como
se ha definido para los compuestos de fórmula I, y R_{3} y R_{4}
se definen como para los compuestos de fórmula I, un compuesto
diamino de fórmula IX
en donde los radicales se definen
como se acaba de indicar, se condensa con un ácido de
fórmula
o con un derivado ácido reactivo
del mismo, en donde R_{1}' y R_{2}' tienen los significados
indicados para R_{1} y R_{6} y R_{2} y R_{5} en la fórmula
I, respectivamente, representando cada uno de los pares R_{1} y
R_{6} y R_{2} y R_{5} dos radicales idénticos, estando en
forma protegida, si es necesario, los grupos funcionales libres a
excepción de aquellos que participan en la reacción, tras lo cual se
separa cualesquiera de los productos protectores;
o
e) un compuesto imino de fórmula I'
en donde los radicales R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{5} y R_{6} tienen los significados
indicados para los compuestos de fórmula I, se hace reaccionar con
un compuestos de fórmula
X
en donde X es un grupo saliente y
R_{4} tiene el mismo significado que el indicado para los
compuestos de fórmula I, estando en forma protegida, si es
necesario, los grupos funcionales libres a excepción de aquellos que
participan en la reacción, tras lo cual se separan cualesquiera
grupos protectores;
o
f) un compuesto imino de fórmula I'
en donde los radicales R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{5} y R_{6} tienen los mismos significados
indicados para los compuestos de fórmula I, se hace reaccionar, con
alquilación reductiva, con un aldehído de fórmula
X*
en donde R_{4} se define como en
los compuestos de fórmula I, o un derivado reactivo del mismo,
estando en forma protegida, si es necesario, los grupos funcionales
libres a excepción de aquellos que participan en la reacción, tras
lo cual se separan cualesquiera grupos
protectores;
y, si se desea, un compuesto de fórmula I que
tiene al menos un grupo formador de sales, obtenible según
cualquiera de los procedimientos a) a f) anteriores, se convierte a
una sal, o bien una sal obtenible se convierte al compuesto libre o
a una sal diferente, y/o las mezclas isómeras que pueden ser
obtenidas se separan y/o un compuesto de fórmula I según la
invención se convierte en un compuesto diferente de fórmula I según
la invención.
16. Un compuesto de fórmula XX
en donde R_{1} es metoxicarbonilo
o etoxicarbonilo y R_{2} es terc-butilo, o una sal
del
mismo.
17. Un compuesto de fórmula IV
en donde R_{1} es metoxicarbonilo
o etoxicarbonilo, R_{2} es terc-butilo y R_{3}
es fenilo que está insustituido o sustituido por uno o más radicales
alcoxi C_{1}-C_{7}, o cicloalquilo
C_{4}-C_{8}.
18. Un compuesto de fórmula III*
en donde R_{4} es fenilo o
ciclohexilo cada uno de ellos sustituido en la posición 4 por
heterociclilo insaturado que está enlazado por medio de un átomo de
carbono del anillo, tiene de 5 a 8 átomos en el anillo, contiene de
1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre,
sulfinilo y sulfonilo, y está insustituido o sustituido por alquilo
C_{1}-C_{7} o por fenil-alquilo
C_{1}-C_{7}, R_{5} es
terc-butilo y R_{6} es metoxi- o
etoxicarbonilo; o una sal del mismo cuando esté presente un grupo
formador de
sales.
19. Un compuesto de fórmula XII
en donde R_{4} es fenilo o
ciclohexilo cada uno de ellos sustituido en la posición 4 por
heterociclilo insaturado que está enlazado por medio de un átomo de
carbono del anillo, tiene de 5 a 8 átomos en el anillo, contiene de
1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre,
sulfinilo y sulfonilo, y está insustituido o sustituido por alquilo
C_{1}-C_{7} o por fenil-alquilo
C_{1}-C_{7}, y R_{7} es un grupo
amino-protector, o una sal del mismo en el caso de
que esté presente un grupo formador de
sales.
20. Un compuesto de fórmula XII*
en donde R_{4} es fenilo o
ciclohexilo cada uno de ellos sustituido en la posición 4 por
heterociclilo insaturado que está enlazado por medio de un átomo de
carbono del anillo, tiene de 5 a 8 átomos en el anillo, contiene de
1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre,
sulfinilo y sulfonilo, y está insustituido o sustituido por alquilo
C_{1}-C_{7} o por fenil-alquilo
C_{1}-C_{7}, y R_{7} es un grupo
amino-protector, o una sal del mismo en el caso de
que esté presente un grupo formador de
sales.
21. Un compuesto de fórmula III
en donde R_{4} es fenilo o
ciclohexilo cada uno de ellos sustituido en la posición 4 por
heterociclilo insaturado que está enlazado por medio de un átomo de
carbono del anillo, tiene de 5 a 8 átomos en el anillo, contiene de
1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre,
sulfinilo y sulfonilo, y está insustituido o sustituido por alquilo
C_{1}-C_{7} o por fenil-alquilo
C_{1}-C_{7}, R_{5} es isopropilo,
sec-butilo, terc-butilo o
metiltiometilo y R_{6} es
alcoxi(C_{1}-C_{7})carbonilo, o
una sal del mismo, siempre que esté presente al menos un grupo
formador de
sales.
22. Un compuesto de fórmula V
en
donde
R_{1} es
alcoxi(C_{1}-C_{7})carbonilo,
R_{2} es alquilo inferior secundario o
terciario o
alquil(inferior)-tio-alquilo
inferior, en donde el término "inferior" indica un radical que
tiene hasta 7 inclusive átomos de carbono,
R_{3} es fenilo que está insustituido o
sustituido por uno o más radicales alcoxi
C_{1}-C_{7}, o cicloalquilo
C_{4}-C_{8},
R_{4} es fenilo o ciclohexilo cada uno
sustituido en la posición 4 por heterociclilo insaturado que está
enlazado por vía de un átomo de carbono del anillo, tiene de 5 a 8
átomos en el anillo, contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados
entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfinilo y sulfonilo y está
insustituido o sustituido por alquilo
C_{1}-C_{7} o por fenil-alquilo
C_{1}-C_{7},
o una sal del mismo, siempre que esté presente al
menos un grupo formador de sales.
23. Un compuesto de fórmula VII
en
donde
R_{3} es fenilo que está insustituido o
sustituido por uno o más radicales alcoxi
C_{1}-C_{7}, o cicloalquilo
C_{4}-C_{8},
R_{4} es fenilo o ciclohexilo cada uno de ellos
sustituido en la posición 4 por heterociclilo insaturado que está
enlazado por medio de un átomo de carbono del anillo, tiene de 5 a 8
átomos en el anillo, contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados
entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfinilo y sulfonilo, y está
insustituido o sustituido por alquilo
C_{1}-C_{7} o por fenil-alquilo
C_{1}-C_{7},
R_{5} es alquilo inferior secundario o
terciario o
alquil(C_{1}-C_{7})-tio-alquilo
C_{1}-C_{7},
en donde el término "inferior" indica un
radical que tiene hasta 7 inclusive átomos de carbono, y
R_{6} es
alcoxi(C_{1}-C_{7})carbonilo,
o una sal del mismo, siempre que esté presente al
menos un grupo formador de sales.
24. Un compuesto de fórmula IX
en donde R_{3} es fenilo que está
insustituido o sustituido por uno o más radicales alcoxi
C_{1}-C_{7}, o cicloalquilo
C_{4}-C_{8},
y
R_{4} es fenilo o ciclohexilo cada uno de ellos
sustituido en la posición 4 por heterociclilo insaturado que está
enlazado por medio de un átomo de carbono del anillo, tiene de 5 a 8
átomos en el anillo, contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados
entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfinilo y sulfonilo, y está
insustituido o sustituido por alquilo
C_{1}-C_{7} o por fenil-alquilo
C_{1}-C_{7},
o una sal del mismo, siempre que esté presente al
menos un grupo formador de sales.
25. Un compuesto de fórmula XXIV
en donde R_{13} y R_{14} son
grupos amino-protectores, diferentes entre
sí,
R_{3} es fenilo que está insustituido o
sustituido por uno o más radicales alcoxi
C_{1}-C_{7}, o cicloalquilo
C_{4}-C_{8}, y
R_{4} es fenilo o ciclohexilo cada uno de ellos
sustituido en la posición 4 por heterociclilo insaturado que está
enlazado por medio de un átomo de carbono del anillo, tiene de 5 a 8
átomos en el anillo, contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados
entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfinilo y sulfonilo, y está
insustituido o sustituido por alquilo
C_{1}-C_{7} o por fenil-alquilo
C_{1}-C_{7},
o una sal del mismo, siempre que esté presente al
menos un grupo formador de sales.
26. Un compuesto de fórmula XXV
en
donde
R_{14} es un grupo
amino-protector,
R_{3} es fenilo que está insustituido o
sustituido por uno o más radicales alcoxi
C_{1}-C_{7}, o cicloalquilo
C_{4}-C_{8}, y
R_{4} es fenilo o ciclohexilo cada uno de ellos
sustituido en la posición 4 por heterociclilo insaturado que está
enlazado por medio de un átomo de carbono del anillo, tiene de 5 a 8
átomos en el anillo, contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados
entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfinilo y sulfonilo, y está
insustituido o sustituido por alquilo
C_{1}-C_{7} o por fenil-alquilo
C_{1}-C_{7},
o una sal del mismo, siempre que esté presente al
menos un grupo formador de sales.
27. Un compuesto de fórmula XXVI
en donde R_{15} es un grupo
amino-protector,
R_{1} es
alcoxi(C_{1}-C_{7})carbonilo,
R_{2} es alquilo inferior secundario o
terciario o
alquil(C_{1}-C_{7})-tio-alquilo
C_{1}-C_{7}, en donde el término "inferior"
indica un radical que tiene hasta 7 inclusive átomos de carbono,
R_{3} es fenilo que está insustituido o
sustituido por uno o más radicales alcoxi
C_{1}-C_{7}, o cicloalquilo
C_{4}-C_{8},
R_{4} es fenilo o ciclohexilo cada uno
sustituido en la posición 4 por heterociclilo insaturado que está
enlazado por vía de un átomo de carbono del anillo, tiene de 5 a 8
átomos en el anillo, contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados
entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfinilo y sulfonilo y está
insustituido o sustituido por alquilo
C_{1}-C_{7} o por fenil-alquilo
C_{1}-C_{7},
o una sal del mismo, siempre que esté presente al
menos un grupo formador de sales.
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1018/96 | 1996-04-22 | ||
CH101896 | 1996-04-22 | ||
CH2997 | 1997-01-08 | ||
CH2997 | 1997-01-08 | ||
CH22397 | 1997-01-31 | ||
CH22397 | 1997-01-31 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2238720T3 true ES2238720T3 (es) | 2005-09-01 |
Family
ID=27171723
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES97919355T Expired - Lifetime ES2238720T3 (es) | 1996-04-22 | 1997-04-14 | Derivados heterociclicos de azahexano antiviralmente activos. |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0900210B1 (es) |
JP (1) | JP3174347B2 (es) |
CN (3) | CN1310905C (es) |
AR (1) | AR006720A1 (es) |
AT (1) | ATE288903T1 (es) |
AU (1) | AU706183B2 (es) |
BR (1) | BR9701877A (es) |
CA (3) | CA2568104C (es) |
CY (1) | CY2596B2 (es) |
CZ (1) | CZ296135B6 (es) |
DE (2) | DE69732483T2 (es) |
DK (1) | DK0900210T3 (es) |
EA (1) | EA001794B1 (es) |
ES (1) | ES2238720T3 (es) |
FR (1) | FR05C0030I2 (es) |
HK (2) | HK1018788A1 (es) |
HU (1) | HU224125B1 (es) |
IL (1) | IL126381A (es) |
LU (1) | LU91189I2 (es) |
MY (1) | MY114457A (es) |
NL (1) | NL300203I2 (es) |
NO (2) | NO313330B1 (es) |
NZ (3) | NZ332118A (es) |
PT (1) | PT900210E (es) |
SI (1) | SI0900210T1 (es) |
SK (1) | SK285048B6 (es) |
TW (1) | TW409125B (es) |
WO (1) | WO1997040029A1 (es) |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6087383A (en) * | 1998-01-20 | 2000-07-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Bisulfate salt of HIV protease inhibitor |
US6251906B1 (en) | 1998-05-15 | 2001-06-26 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
EP1077977A1 (en) * | 1998-05-15 | 2001-02-28 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
EP0976736A1 (en) * | 1998-07-29 | 2000-02-02 | SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. | Production method of 2-(p-alkylphenyl)pyridine compound |
DE69907587T2 (de) * | 1998-08-07 | 2003-11-20 | Sumika Fine Chemicals Co Ltd | 2-Phenylpyridine-derivate und Verfahren zu deren Herstellung |
US6335350B1 (en) | 1998-12-09 | 2002-01-01 | American Home Products Corporation | Acetamide and substituted acetamide-containing thiourea inhibitors of herpes viruses |
US6207715B1 (en) | 1998-12-09 | 2001-03-27 | American Home Products Corporation | Alpha-methylbenzyl-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing a substituted phenylene-diamine group |
US6197803B1 (en) | 1998-12-09 | 2001-03-06 | American Home Products Corporation | Heterocyclic carboxamide-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing phenylenediamine group |
US6255349B1 (en) | 1998-12-09 | 2001-07-03 | American Home Products Corporation | Alph-methylbenzyl-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing a phenylenediamine group |
JP4222671B2 (ja) * | 1999-02-15 | 2009-02-12 | 住友化学株式会社 | ヒドラジン誘導体の製造方法 |
IT1313664B1 (it) | 1999-10-12 | 2002-09-09 | Norpharma S P A | Processo per la preparazione di un composto aril-piridinico. |
JP4278316B2 (ja) * | 2000-07-14 | 2009-06-10 | 住友化学株式会社 | ヒドラジン誘導体の製造方法 |
US6365745B1 (en) | 2000-07-14 | 2002-04-02 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Method for producing hydrazine derivative |
WO2004037790A1 (en) | 2002-10-02 | 2004-05-06 | Euticals Prime European Therapeuticals Spa | Process for the preparation of aryl-piridyl compounds |
ATE424198T1 (de) * | 2002-12-06 | 2009-03-15 | Vertex Pharma | Zusammensetzungen die eine kombination von diphenylharnstoff impdh-hemmern und apoptose- induzierenden antikrebsmitteln enthalten |
ITMI20032338A1 (it) * | 2003-11-28 | 2005-05-29 | Dinamite Dipharma S P A In Forma A Bbreviata Diph | Composti feniltetrazolici. |
CN1980666B (zh) * | 2004-05-04 | 2011-03-30 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 制备阿扎那韦硫酸氢盐的方法和新的形式 |
EA013520B1 (ru) | 2005-02-10 | 2010-06-30 | Медивир Аб | Ингибиторы протеазы вич |
WO2008011117A2 (en) * | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral protease inhibitors |
CN101711237B (zh) | 2007-06-12 | 2013-08-07 | 康塞特制药公司 | 氮杂肽衍生物 |
WO2009130534A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Oxyrane (Pty) Ltd. | Process for synthesizing atazanavir |
EP2272830A1 (en) * | 2009-06-18 | 2011-01-12 | Esteve Química, S.A. | Preparation process of an antivirally heterocyclic azahexane derivative |
EP2272831A1 (en) | 2009-06-26 | 2011-01-12 | Prime European Therapeuticals S.p.A. | Process for the preparation of arylpyridinyl compounds |
WO2011037467A1 (en) | 2009-09-28 | 2011-03-31 | Stichting Katholieke Universiteit | Atazanavir for treating inflammatory diseases |
WO2011080562A1 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Hetero Research Foundation | Novel aza-peptides containing 2,2-disubstituted cyclobutyl and/or substituted alkoxy benzyl derivatives as antivirals |
EP2542527A2 (en) * | 2010-03-01 | 2013-01-09 | Lupin Limited | Process for the preparation of atazanavir sulfate substantially free of diastereomers |
WO2012041488A1 (en) | 2010-09-28 | 2012-04-05 | Ratiopharm Gmbh | Dry processing of atazanavir |
US20140343290A1 (en) * | 2011-07-27 | 2014-11-20 | Rakesh Kumar Singh | Process for the preparation of atazanavir or its bisulfate salt |
JP2015536940A (ja) | 2012-10-29 | 2015-12-24 | シプラ・リミテッド | 抗ウイルス性ホスホネート類似体及びその製造方法 |
CN104250224A (zh) * | 2013-06-28 | 2014-12-31 | 上海威智医药科技有限公司 | 阿扎那韦富马酸盐及其制备和应用 |
CN104163787A (zh) * | 2014-08-08 | 2014-11-26 | 山东威智医药工业有限公司 | 阿扎那韦及其硫酸盐的制备方法 |
CN107459496B (zh) * | 2016-06-03 | 2022-07-19 | 华东理工大学 | 噻唑类衍生物在治疗病毒感染中的应用 |
JOP20180009A1 (ar) | 2017-02-06 | 2019-01-30 | Gilead Sciences Inc | مركبات مثبط فيروس hiv |
CN107245052A (zh) * | 2017-06-21 | 2017-10-13 | 连云港杰瑞药业有限公司 | 一种阿扎那韦制备方法 |
TWI829205B (zh) * | 2018-07-30 | 2024-01-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 抗hiv化合物 |
CN109251165B (zh) * | 2018-10-02 | 2022-09-23 | 国药集团川抗制药有限公司 | 阿扎那韦达二4-氨基苯磺酸盐及其制备方法 |
CN109574916A (zh) * | 2018-12-29 | 2019-04-05 | 常州吉恩药业有限公司 | 阿扎那韦中间体2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯的工业化生产方法 |
US20230218644A1 (en) | 2020-04-16 | 2023-07-13 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
CN113603634B (zh) * | 2021-08-06 | 2023-03-21 | 江苏八巨药业有限公司 | 一种阿扎那韦中间体的制备方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE913840A1 (en) * | 1990-11-20 | 1992-05-20 | Abbott Lab | Retroviral protease inhibiting compounds |
DE59207226D1 (de) * | 1991-07-03 | 1996-10-31 | Ciba Geigy Ag | Pharmakologisch wirksame Hydrazinderivate und Verfahren zu deren Herstellung |
DE59303870D1 (de) * | 1992-12-23 | 1996-10-24 | Ciba Geigy Ag | Antiretrovirale hydrazinderivate |
CA2502856C (en) * | 1992-12-29 | 2009-01-20 | Abbott Laboratories | Intermediates for retroviral protease inhibiting compounds |
US5461067A (en) * | 1993-02-25 | 1995-10-24 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
-
1997
- 1997-04-02 TW TW086104224A patent/TW409125B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-04-08 MY MYPI97001496A patent/MY114457A/en unknown
- 1997-04-14 PT PT97919355T patent/PT900210E/pt unknown
- 1997-04-14 CN CNB2004100791875A patent/CN1310905C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-14 CA CA002568104A patent/CA2568104C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-14 ES ES97919355T patent/ES2238720T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-14 IL IL12638197A patent/IL126381A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-14 EP EP97919355A patent/EP0900210B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-14 JP JP53768697A patent/JP3174347B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-14 AT AT97919355T patent/ATE288903T1/de active
- 1997-04-14 DK DK97919355T patent/DK0900210T3/da active
- 1997-04-14 CN CN97194025A patent/CN1082508C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-14 CA CA002510945A patent/CA2510945C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-14 SK SK1452-98A patent/SK285048B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-04-14 EA EA199800899A patent/EA001794B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-04-14 DE DE69732483T patent/DE69732483T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-14 HU HU9901612A patent/HU224125B1/hu active IP Right Grant
- 1997-04-14 DE DE200512000003 patent/DE122005000003I1/de active Pending
- 1997-04-14 NZ NZ332118A patent/NZ332118A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-04-14 NZ NZ509045A patent/NZ509045A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-14 WO PCT/EP1997/001860 patent/WO1997040029A1/en active IP Right Grant
- 1997-04-14 CZ CZ0337398A patent/CZ296135B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-14 AU AU23859/97A patent/AU706183B2/en not_active Expired
- 1997-04-14 SI SI9730702T patent/SI0900210T1/xx unknown
- 1997-04-14 CA CA002250840A patent/CA2250840C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-21 AR ARP970101598A patent/AR006720A1/es active IP Right Grant
- 1997-04-22 BR BR9701877A patent/BR9701877A/pt not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-14 NO NO19984900A patent/NO313330B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-09 HK HK99103921A patent/HK1018788A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-12-20 NZ NZ509046A patent/NZ509046A/en not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-16 CN CNB011034947A patent/CN1193010C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-04-13 NO NO2005010C patent/NO2005010I1/no unknown
- 2005-07-05 FR FR05C0030C patent/FR05C0030I2/fr active Active
- 2005-07-28 NL NL300203C patent/NL300203I2/nl unknown
- 2005-08-03 LU LU91189C patent/LU91189I2/fr unknown
- 2005-08-22 HK HK05107291A patent/HK1075043A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-28 CY CY0600019A patent/CY2596B2/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2238720T3 (es) | Derivados heterociclicos de azahexano antiviralmente activos. | |
US6300519B1 (en) | Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives | |
RU2164229C2 (ru) | Противовирусные эфиры изостеров субстратов аспартатпротеазы или их соли, способ их получения, фармацевтический препарат и композиция | |
JP3187535B2 (ja) | 医薬的に活性なヒドラジン誘導体およびその製造方法 | |
EP0604368B1 (de) | Antiretrovirale hydrazinderivate | |
EP0876336B1 (en) | Azahexane derivatives as substrate isosters of retroviral asparate proteases | |
US6451973B1 (en) | Anilinopeptide derivatives | |
KR100486051B1 (ko) | 항바이러스활성헤테로시클릭아자헥산유도체 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
SPCF | Request for supplementary protection certificate filed |
Free format text: PRODUCT NAME: ATAZANAVIR SULFATO (REYATAZ), REGISTRY NO/DATE: EU/1/03/267/001-007 20040302, FIRST REGISTRY NO/DATE: UEEU/1/03/267/001-007 20040302 Spc suppl protection certif: C200500033 Filing date: 20050630 |
|
SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Free format text: PRODUCT NAME: ATAZANAVIR SULFATO (REYATAZ), REGISTRY NO/DATE: EU/1/03/267/001-007 20040302, FIRST REGISTRY NO/DATE: UEEU/1/03/267/001-007 20040302 Spc suppl protection certif: C200500033 Filing date: 20050630 |