JPS58105949A - Ｐｈｅ↑１↑３欠損レニン阻害ペプチド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はレニンを阻害する新規ペプチドに関連している
。

本発明は又、活性成分として本発明の新規ペプチド全含
有する薬剤組成物に関連しており、レニン−関連高血圧
症、過アルドステロン症の治療法、本発明の新規ペプチ
ドを利用した診断法、本発明の新規ペプチドの製法に関
連している。

レニンは分子量約４０．００’　、Ｑのタンパク質分解
酵素で、腎臓で生産９分泌される。蛍光球体細胞で分泌
され、血漿基質、アンジオテンシノーケン上で作用し、
デカペプチドのアンジオテンシンＩｉ分解し、効力ある
昇圧剤アンジオテンシン１■に変換する。このようにレ
ニン−アンジオテンシン系は正常の心臓脈管恒常性及び
数種の高血圧症で重要な役割を演じる。

過去において、レニン−アンジオテンシン系を変調、操
作する試みは、アンジオテンシン■転換酵素の阻害物の
使用によシ成功した〇この観点において、究極的にアン
ジオテンシン■生産を調節する制限酵素的ステップ（そ
の基質上でのレニンの作用）の特異的阻害物は少なくと
も一様に成功するものと結論するのは妥当のようである
。このよ・うにレニンの効果的阻害物は治療剤として及
び研究的手段として長い間さがし求められて来た。

何十年も、有益なレニン阻害物の合成に興味が持たれて
来たが次の表に従来研究された主なるレニン阻害物をそ
の阻害定数（Ｋｉ）と共に示す。

種類　　　　　　　　　　　玉亘畦 レニン抗体　　　　　　　　は’ｆｌＯ−’ペプスタチ
ン　　　　　　　１０６〜１０−７リン脂質　　　　　
　　　　　１０−３基質類似体 テトラペプチド　　　　　　１０−ｓ オクタ−〜トリデカペプチド　１０−５〜１０−６ウメ
ザワ等はＪ、　Ａｎｔｉｂｉｏｔ、　（Ｔｏｋｙｏ　）
２３　：　２５９−２６２．１９７０　年に幹いて、ペ
プシン、カテプシンＤ、レニンの如きアスパルチルプロ
テアーゼの阻害物であるペプチドをアクチノミセス属（
ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ　）から単離したと報告してい
る。ペプスタチンとして知られる、このペプチドはグロ
ス（Ｇｒｏｓｓ　）等により、５ｃｉｅｎｃｅ　１７５
：６５６　、１９７１　　に豚しニン全腎切除ラットに
投与後インヴイボ（Ｄ匹）で血圧が減少する事を報告し
ている。しかしながらペプスタチンは、溶解性が限られ
ておりレニンの他の酸プロテアーゼ全阻害するため、研
究試薬として広く応用する事が出来ない。ペプスタチン
の構造は以下の如く示され今日まで基質類似体に基ずく
多くの賦与′がなされて来た。ヒトのレニン基質は、ご
く最近間らかにされたがチュークスバリ〔 （Ｔｅｗｋｓｂｕｒｙ　）等、Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ
　、　５９　、６０　。

５ｕｐｐ、　ｎ　：　１３２．　Ｏｃｔ、　１９７９　
］　、以前は基質類似体は既知の豚レニン基質に基すい
ていた。

ヒト及び豚レニン基質は同一のものではなく、豚レニン
類似体に基ずく基質類似体は、この分野において、二種
のレニンの活性が非常によく似ているため、ヒトのレニ
ン阻害活性の予想物質として考えられて来た。このよう
に豚レニンは、ヒトのレニン基質を分解しないが、一方
ヒトのレニンは豚し、ニラ基質を分解する。ポールセン
（ｐｏｕｌａｅｎ　）等によるＢｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉ
ｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ　４５２　：’　５３３−５３
７゜１９７６　　年及びスケッグス（Ｓｋｅｇｇｓ　）
、　Ｊｒ、等によるＪ、　Ｅｘｐ、　Ｍｅｄ、　１０６
　：　４３９−４５３．１９５７年の報告全参照。その
上、本発明のペプチドにおけるレニン阻害が最も活性が
あり、ヒトのレニン阻害活性がある事が判明した。この
ように、従来考えられていたヒト及び豚レニン活性の１
司に相関関係がある事の証明を更に強くしている。

例えば豚レニン基質類似体を用いて、ヒスチジン−６か
らチロシン−１３の間のオクタペプチドの系列は、全体
のテ″トラデカペプチド、レニン基質の系列と、本質的
には同一の動力学的パラメーターを有する事が判明した
。

豚レニン基質のオクタペプチドにおけるアミノ酸系列は
次のとうりで、ある。

６　　　７　　　８　　　９　　　１０１１　　１２１
３−Ｈｉ　５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅ
ｕ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−レニンは、この基質のＬｅ　ｕ”
とＬｅｕ”の間を切断する。

コクブ等は、数多くの、残基１０〜１３におけるテトラ
ペプチド類似体を合成したが、阻害効果は認められず、
阻害定数は１０”Ｍ８度であると報告している（　Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　２２　：　３２１７〜３２２３
．１９７３　）。

レニン基質の更に大きな切片の類似体も合成された。バ
ートン（Ｂｕｒｔｏｎ　）等。

１９７３年。インヴイボ（ｉｎ　ｖｉｖｏ　）で有益な
効果的レニン阻害物を得るために克服しなければならな
かったニラの主な障害は、溶解性の悪さと結合の弱さで
ある（大きな阻害定数）。

溶解性全増強する改良の試みが行なわれ、ペプチドの阻
害性が種々のアミノ酸残基の疎水性に強く依存しており
、親油性アミノ酸を親水性同配体残基に変えると溶解性
の増加は効果がなくなる事が判明する。溶解性を強める
他の試みはあまり成功しなかった。レニンへの結合性を
増強するために考えられた種々の改良がなされたが、あ
まシ成功されなかった。

レニンの効果的阻害物金製するための過去における試み
は、ハーバ−（Ｈａｂｅｒ　）、バートン（−Ｂｕｒｔ
ｏｎ　）　　により詳細な記述がＦｅｄ、Ｐｒｏｃ、Ｆ
ｅｄ、Ａｍ、Ｓｏｃ、Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ、　３８　：　
２７６８−２７７３．１９７９　　年中になされている
。

レニン阻害物を案出するための以前の他の文献は、次の
如きものである。マーシャル（Ｍａｒｓｈａｌｌ　）　
、　Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ　Ｐｒｏｃ、　３５：２４９
４−２５０１．１９７６年；バートン（Ｂｕｒｔｏｎ）
等Ｐｒｏｃ。

Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、ＵＳＡ　７７　：　５４
７６−５４７９．５ｅｐｔ。

１９８０年；スケグ（５ｕｋｅｔａ　）等、　Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ１４　：　３１８８．１９７５年；ス
ワールス（Ｓｗａｉｅｓ　）Ｐｈａｒｍａｃ、　Ｔｈｅ
ｒ、　７　：　１７３−２０１１９７９年；コクブ（Ｋ
ｏｋｕｂｕ　）等、　Ｎａｔｕｒｅ　２１７　：　４５
６−４５７゜Ｆｅｂ、　３．１９６８年；マツシタ（Ｍ
ａｌｓｕｓｈｉｔａ　）等Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ
　、２８　　：　　１０１６−１０１８．Ｄｅｃ、１９
７５年；　Ｌａｚａｒ　＃Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒ
ｍａ、　２３　：　２７７６−２７７８　；　１９７４
等：Ｍｉｌｌｅｒ等、　Ｂｉｏｃｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍａ、　２１　：　２９４１−２９４４．１９
７２年；ハーバ−（Ｈａｂｅｒ　　）Ｃ１ｉｎｉｃａｌ
　　５ｃｉｅｎｃｅ　５９　　：　７ａ−１９ｇ。

１９８０年；リッチ（Ｒｉｃｈ　）　等Ｊ、　Ｏｒｇ、
　Ｃｈｅｍ。

４３　：　３６２４　、１９７８年及びＪ、Ｍｅｄ、Ｃ
ｈｅｍ、　２３　：２７、１９８０年。

本発明に従い、次式のレニン阻害ペプチド及びその医薬
として適当な塩を提供する。

１ （Ｉ） 式中、Ａは水素；　　　　　０　； １ Ｒ’−０−ＣＨ２−Ｃ− １ Ｒ”　−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ−（ｎは０〜５；Ｒ３は以下
に示すものと同−及び更に水素を加える事が出来る。） Ｂは欠損；グリシル、サルコシル又は １ 　０ ゜ ｎは　１又は２；）又は−８−； Ｒ′は水素：Ｃｌ−４アルキル；ヒドロキシＣｌ−４ア
ルキル；フェニル；メチル、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシ、メトキシ、フルオル、クロル、ブロム、ヨウド
より成る群より選んだ基でモノ置換されたフェニル；イ
ンドリル；４−イミダゾリル；アミンＣ２−４アルキル
；グアニジルＣ２−、アルキル；又はメチルチオメチル
； Ｒ２は水素：Ｃｌ−４アルキル；フェニル；メチル、ト
リフルオロメチル９．ヒドロキシ、メトキシ、フルオル
、クロル、ブロム、ヨウドより成る群から〆んだ基でモ
ノ置換されたフェニル；インドリル； Ｒ３はＣ８−６アルキＪし：Ｃ３’−？シクロアＪレキ
ル；フェニル；Ｃ３−”ｒシクロアルキＪし；又はメチ
ル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ。

メトキシ、フルオル、クロル、ブロム、ヨウドよシ成る
群から選んだ基でモノ置換されたフェニル； Ｒ４は水素；　ＣＨ−Ｒ”　（Ｒ’は水素：　Ｃｌ−４
７２ ルキル；ヒドロキシ；又はＣ３−、シクロアルキル）； Ｅは（１）　　−Ｙ−（ＣＨ２）　ｎ−Ｒ’（式中のＹ
は−ＮＨ−又は−〇−； ｎはＯ〜５；Ｒ６は水素；ヒドロキシ；Ｃ，−４アルキ
ル：Ｃｓ−７シクロアルキル；アリール：Ｃ１−ａアル
キル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ＋　Ｃｌ−４フ
ルコキシ、アミノ、モノ−又はジーＣｌ−４アルキルア
ミノ、八日から成る群よシ個々に選んだ基で置換された
五員環までのアリール；アミノ；モノ−ジー又はトリー Ｃト。アルキルアミノ；グアニジル；複素環；　Ｃ＋−
ｅアルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル＋Ｃｌ−
４フルコキシ。

八日、アリール、アリールＣ１−４アルキル、アミノ、
モノ−又はジーＣ１−４フルキルアミノよシ成る群から
選んだ基で置換された五員環までの複素環）； （式中のＹは上述の定義したもの； ｎは０又は１； にはＯ又は１； ｔは１〜４； 。は１〜４； Ｒ６とＲ６は同−又は異るもので、上述のＲ６と同じも
の；更にＲ２は Ｒ７は水素又はＣｌ−３アルキル； （式中Ｙは上述で明白なもの； ｎはＯ又は１ ２は（ａ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ−（ｎは０又は１゜１
、・ Ｒ？は上述で明白なもの）； ｎは０又は１ ２は（ａ）　　（ＣＨ２）　ｎ−ＣＨ−（ｎは０又は１
゜■ ７ Ｒ７は上述で明白なもの）； （ｂ）−（ＣＨ２）　　Ｃ−（式中のｎはＯ又１ ＣＨ２ は１） 上式中の全ての不整炭素はＢ、Ｄ、Ｅ置換基におけるも
のを除き、旦配位金持ち、Ｂ、Ｄ。

Ｅにおけるものは、ジ又はβ配位を有する。

Ｅ置換基における不整炭素原子でのＳ及びＲ配位キラリ
ティーは本発明のペプチド中に包含されるが、良好なも
のは以下で示される。

上述で「アルキル」とは枝鎖及び直鎖の炭化水素で、そ
こに示された数の炭素原子を有する基の半金意味する。

アリール置換基とはフェニル、ナフチル。

ビフェニルで代表される。

複素環置換基とは窒素、酸素、イオウより選んだ１〜３
ケのへテロ原子を含む５−又は６−員の芳香環であり、
種々の程度に飽和され、ベンゼン環に上述の複素環が結
合した多くの二環性基を包含する。ペテロ原子が窒素で
ある複素環置換基が良好であり、このうち窒素原子が一
ケのものが良好である。全て飽和した複素環置換基も良
好である。このうちピペリジンが良好な複素環置換基で
ある。他の良好な複素環置換基としては、ピリール。

ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル
、ピラゾリジニル、イミダゾリル。

イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリ
ジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、オ
キサシリル、オキサゾリジニル、イソオキサシリル、−
、インオキサゾリジニル、インチアゾリル、インチアゾ
リジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、
ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサ
シリル、フリール、チェニル、ベンゾチェニルである。

複素環置換基がそれ自体置換されている場合、置換基は
、アリールＣ８−４アルキルが良好である。

本発明の新規レニン阻害ペプチドは又、次式θＩ）に従
い、一般のアミノ酸残基及びその関連類似体の形で示す
事が出来る。

Ａ−Ｂ−Ｂ−Ｄ−Ｆ−Ｇ−８ｔａ−Ｈ−Ｅ（ｎ） Ａ、Ｂ、Ｄ、　Ｅ切片は式■の同じ部位に対応する。

式■においてＳｔａは、通常のアミノ酸スタチン及びそ
の関連類似体を意味しており、その存在は本発明のレニ
ン阻害ペプチドの特異的な形態を構成している。スタチ
ンは、４（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−
メチルへブタン酸として命名されており次式で表わされ
る。

置換基はイソプロピルであるか又は、本質的にロイシン
側鎖である。式ＩのＲ３置換基で示した如く、イソプロ
ピル基は、炭素原子６ケまでのアルキル基、３〜７炭素
原子金含むシクロアルキル基；フェニル；メチル、トリ
フルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、フルオル、ク
ロル、ブロム、ヨウドより成る群から選んだ基でモノ置
換されたフェニルに代える事が出来る。フェニル置換基
が特に良好である。これら天然産スタチン構造の変侠は
全ペプチドの阻害活性を保つのに必要と考えられる疎水
性に従っている。

式■の残りの一般的なアミノ酸切片は次の如きものであ
る。

Ａは　式■で示したものと、同一である。

Ｂは　不在、Ｇｌｙ、　Ａｌａ、　Ｖａｔ、　Ｌｅｕ、
　Ｉｌｅ、　Ｐｈｅ、　Ｔｙｒ。

Ｔｒｐ、　Ｈｉ　ｓ；　Ｌｙｅ、　Ｏｒｎ、　Ａｒｇ、
　Ｍｅ　ｔ　：Ｄは　不在又はＰｒｏ： Ｆは　Ａｌａ、　Ｌｅｕ、　Ｐｈｅ、　Ｔｙｒ、　Ｔｒ
ｐ：Ｇは　Ａｌ　ａ、　Ｌｅｕ、　Ｐｈｅ、　Ｔｙｒ、
　Ｔｒｐ、　Ｈｉ　ｓ、　Ｌｙｅ、　Ｏｒｎ。

Ａｒｇ、Ｍｅｔ； Ｈは　Ｆと同一であり、更にＳｅｒ、　Ｇｌｙ、　Ｖａ
ｌ。

１１ｅ、Ｔｈｒ； Ｅは　式■で示したものと同一である。

上述アミノ酸の関連類似体、例えば、Ａｌａ。

Ｖａｌ、　Ｌｅｕ、　Ｉｌｅに加えて脂肪族アミノ酸（
α−７ミノ酪酸（Ａｂｕ）の如きもの）及びＰｈｅの置
換フェニル誘導体も式Ｉで表わされる本発明の新規阻害
ペプチドの広範な記述中に包含される事は理解されよう
。式ＩにおけるＲ３置換基の定義で表わされる天然産ス
タチンの誘導体を含む、式ＩＩのペプチド及びその定義
は本発明の良好なペプチドを表わしている。

本発明の特に良好な阻害ペプチドは次の如きものである
。

ＩＢＵ’　−Ｈｉ　５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−８
ｔａ−Ｌｅｕ−ベンジルアミド； ＩＢＵ−Ｈｉ　５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−８ｔａ
−Ｌｅｕ−２−フェニルエチルアミド； ＩＢＵ−Ｈｉ　５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ　−Ｈｉ　５−８ｔ
ａ−Ｌｅｕ−３−フェニルプロピルアミド； ＩＢＵＬＨｉ　５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−８ｔａ
−Ｌｅｕ−１，２−’；フェニルエチルアミド； ＢＯＣ５−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−８ｔａ−Ｌｅｕ−（＋）
”−１，２−ジフェニルエチルアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−８ｔａ−Ｌｅｕ−（±１．
２−ジフェニルエチルアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−８ｔａ−Ｌｅｕ−ベンジル
アミド；ＢＯＣ−Ｐｈｅ　−Ｈｉ　５−８ｔａ−Ｌｅｕ
−（＋）−ａ−フェニルエチルアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ　Ｈｉｓ−８ｔａ　Ｌｅｕ−（±α−フ
ェニルエチルアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−８ｔａ−Ｌｅｕ−（十トα
−ナフチルエチルアミド： ＢＯＣ−Ｐｈｅ　−Ｈｉ　５−８ｔａ−Ｌｅｕ（−）−
ａ−ナフチルエチルアミド： ＢＯＣ−、Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｒ−ク
ロロベンジルアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−８ｔａ−Ｌｅｕ−ｐ−メト
キシベンジルアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ−Ｌｅｕ−１０，１１
−ジヒドロ−５Ｈ−ジペンゾ−［ａ、ｄ］−シクロへブ
テンアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−８ｔａ−Ｌｅｕ　−Ｄ、　
Ｌ−スレオ−１゜２−ジフェニル−２−ヒドロキシエチ
ルアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−８ｔａ−Ｌｅｕ−８ｔａ　
；ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−ＡＨＰＰＡ’−Ｌｅｕ−
ベンジルアミド； アセチル−Ｐｈｅ　−Ｈｉ　５−ＡＨＰＰＡ−Ｌｅｕ−
ペンシルアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−Ｌｅｕ−（２−アミドメチ
ルピリジン）； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−Ｌｅｕ　−（４−アミドメ
チルピリジン）； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ−Ｌｅｕ−（４−アミ
ド−１−ベンジルピペリジン）； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ−Ｌｅｕ　（Ｎ−（３
−７ミドプロビル）−ジェタノールアミン〕； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ　−ＡＨＰＰＡ−Ｌｅｕ　−（
２−アミドメチルピリジン）； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ’　−Ｉｔｅ−（
２−アミドメチルピリジン）； ＩＶＡ’−Ｈｌｓ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣ
ＨＰＡ−１１ｅ−（２−アミドメチルピリジン） ”　ＩＢＵ　＝イソーブチリル。

２ＢＯＣ＝−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル。

’（＋）　　＝アミンの旋光度。

’ＡＨＰＰＡ　＝　（３Ｓ、　４　Ｓ　）−４−アミノ
−３−ヒドロキシ−５−フェニル吉草酸。

５ＡＣＨＰＡ＝　（３８，４８）−４−アミノ−５−シ
クロヘキシル−３−ヒドロキシ 吉草酸。

’ＩＶＡ　　＝イソーバレリル。

本発明の阻害ペプチドは、豚レニン基質のオクタペプチ
ド部位と並べて式Ｉの比較により基質類似体の見地から
、良くこれを認識する事が出来る。これは、Ｌｅｕ”と
Ｌｅｕ”の間を切断する。

スタチン ここで見られるように、豚、内生レニン基質における二
重アミノ酸配列：　Ｌｅｕｌｏ−Ｌｅｕ”の代りに単一
、スタチンアミノ酸切片に代える事が本発明の特異的１
本質的な形態である。

−ツだけのロイシンよりもむしろ両ロイシンをスタチン
に代えると−ツだけのロイシン残基の場合に比べて、ス
タチンの直線性が広がり、良好な基質類似体となるもの
と考えられる。こうしてスタチンは直線的にＬｅｕ−Ｌ
ｅｕに近似し、レニン酵素によく適合する。

父、本発明の阻害ペプチドは、ヒトレニン基質のオクタ
ペプチド部位と並べて、式■の比較により、基質類似体
の見知から、良くこれを認識する事が出来る。これはＬ
ｅｕｌｏとＶａｌ”　の間を切断する。

Ｈｉａ　Ｐｒｏ　Ｐｈｅ　Ｈｉｓ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　Ｖ
ａｌ　Ｔｙｒ（５）　　６　７　８　９　１０　　（１
１）　　１２　１３　　（１４）スタチン ここで見られるように、ヒト内生レニン基質における二
重アミノ酸配２列Ｌｅｕ”−Ｖａｌ”の代りに単一スタ
チンアミノ酸成分に代える事が本発明の本質的、特異的
な形態である。ロイシンよりむしろロイシン、バリンア
ミノ酸をスタチンに代えるとロイシンのみに比べて直線
性が広がり、良好な基質類似体となるものと考えられる
。こうしてスタチンは、直線的にＬｅｕ−Ｖａｌに近似
し、ヒト、レニン酵素に良く適合する。

又、内生基質において、Ｖａｌ”　ｆ　Ｌｅｕ　。

Ｔｙｒ　１３”ｌ＜　Ｐｈｅに代えると出来たペプチド
の阻害活性が増強するので良好である。

式Ｉの化合物は無機又は有機酸及び塩基による塩の形で
用いる事が出来る。酸付加基としては、アセテート、ア
ジペート、アルギネート、アスパルテート、ベンゾエー
ト、ベンゼンスルホネート、ビサルフェート、ブチレー
ト、シトレート、カンホレート、カンファースルホネー
ト、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、
ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレー
ト、グルコヘフタノエート、グリセロホスフェート。

ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、
塩酸塩、臭′化水素酸塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキ
シエタンスルホネート。

乳酸塩、マレエート、メタンスルホネート。

２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート。

オキザレート、パモエート、ペクチネート。

パースルフェート、３−フェニルプロピオネート、ピク
レート、ビバレー゛ト、プロピオネート、サクシネート
、酒石酸塩、チオシアネート、トシレート、ウンデカノ
エート全包含する。塩基塩としては、アンモニウム塩、
ナトリウム、カリウムの如きアルカリ金属塩。

カルシウム、マグネシウム塩、の如きアルカリ土類金属
塩、ジシクロヘキシルアミン塩。

Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩の如き有機塩基による塩
、アルギニン、リジンの如きアミ　・ノ酸による塩９等
を包含する。又、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル
、プロピル、ブチルクロライド、ブリマイト、アイオダ
イドの如き試薬；ジメチル、ジエチル、ジブチル。

シアミルスルフェートの如きジアルキルスルフェート；
デシ゛ル、ラウリル、ミリスチル。

ステアリルクロライド、ブロマイド、アイオダイドの如
き長鎖ハライド；ベンジル、フェネチルブロマイドの如
き、アラールキルハライド等により四級塩とする事が出
来る。水。

油溶性又は懸濁生成物がこれにより得られる。

本発明の新規ペプチドは、レニン関連高血圧症、過アル
ドステロン症の治療に、優良な活性を示す〇 これらの目的のために、本発明の］ヒ合物は、従来の非
毒性薬剤担体、賦形剤、佐薬金倉む投与単位形で、非経
口的、吸入スプレー、坐薬の形で投与出来る。ここで用
いる非経口的投与とは、皮下性、静脈注、筋肉注、胸骨
内注入による事を意味する。マウス、ラット。

馬、犬、ネコ等の温血動物の治療に加えて、本発明の化
合物はヒトの治療に効果的である。

薬剤組成物は、無菌注射薬９例えば無菌水又は油性懸濁
液の形にする事が出来る。この懸濁液は、常法に従い、
適当な懸濁剤、湿潤剤１分散剤を用いて製する。無菌注
射剤は非毒性非経口用希釈液又は溶媒（例えば１，３−
ブタンジオール）中の注射溶液、懸濁液にする事が出来
る。用いる事の出来る賦形薬及び溶媒は水、リンゲル液
１等張塩化ナトリウム溶液である。加うるに、溶媒又は
懸濁媒体として、無菌の固形油を都合よく用いる事が出
来る。この目的には、合成モノ−又はジ−グリセライド
を含む多くの固形油を用いる事が出来る。゛加えて、オ
レイン酸の如き脂肪酸を注射薬の製造に用いる。

本発明のペプチドは薬剤の坐薬の形で投与出来る。これ
ら組成物は、薬剤を適当な非刺激性賦形薬（通常は固形
で直腸源で液体であり、直腸中で融けて薬剤が遊離され
るもの）と混合して製する。このようなものは、ココア
バター、ポリエチレングリコールである。

上述の症状の治療には１日に２〜３５グラムの投与量が
有益である。例えば、レニン関連高血圧症、過アルドス
テロン症は１日に体重ＩＫ９′あたり本化合物を３０ミ
リグラム〜０．５グラムの投与で効果的に治療出来るＯ
単−投与形を製するため担体と合併出来る活性成分の量
は治療をほどこす患者及び投与経路により変化する。

しかし、多くの患者への投与量は用いた化合物の活性１
年令９体重、健康状態、性９食事、投与時間、投与経路
、排泄速麿、併用薬。

治療する病気の程度に依存して変化する事は理解されよ
う。

本発明に従い、レニン関連高血圧症、過フルドステロン
症の治療のため、さらに薬剤組成物全提供する。これは
薬剤担体及び治療に効果的な量の式： （） のペプチド及び医薬として適当な、その基金特徴として
いる。式中のＡ、’Ｂ、Ｄ、Ｒ’　。

Ｒ２，Ｒ”　、Ｒ’　、Ｅは上述の式■で定義したもの
゛と同一である。不整炭素の全てはＢ。

Ｄ、Ｅ置換基におけるものを除きＳ配位であり、Ｂ、Ｄ
、ＥにおけるものはＳ又はＲ配位を有している。

又、本発明に従い、レニン関連高血圧症及び過アルドス
テロン症の治療法を提供する。

これは、治療全必要とする患者に、治療に効果的な量の
式： （） のペプチド及び医薬として適当な、その塩を投与する事
を特徴としている。式中のＡ、Ｂ。

Ｄ、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ”　、Ｒ’　、Ｅは式Ｉで定義した
ものと同一である。不整炭素の全てはＢ、Ｄ、Ｅ置換基
におけるものを除きＳ配位であり、Ｂ、Ｄ、Ｅにおける
ものはＳ又はＲ配位含有している。　　　“ 本発明のレニン阻害新規ペプチドは、患者の高血圧症又
は過アルドステロン症においてその原因又は寄与してい
る因子としてレニンの重要性全確立するための診断法に
利用する事が出来る。この目的で、本発明の新ペプチド
を体重Ｉ　Ｋ９あたり０．１〜１０■、単一投与で投与
する事が出来る。

インヴイボ（ｉｎ　ｖｉｖｏ　）及びインヴイトロ（ｉ
ｎ　ｖｉｔｒｏ　）　　の両者の方法を用いる事が出来
る。ｉｎ　ｖｉｖｏでは本発明のペプチドを患者に投与
するが特に静脈注射が良好である。非経口投与が適当で
あり単一投与として、血圧を降下させる量用いると血圧
は一時的に降下する。この血圧降下がもし起れば血漿レ
ニンのレベルである事を示している。

ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　法は体液（血漿が良好）を本発明の
ペプチドとインキュベートし、脱タンパク後、腎切除し
たベントリニウム処理ラット中に生成するアンジオテン
シン■の量を測定する。他のｉｎ　ｖｉｔｒｏ　法とし
ては、検定動物の血漿又は他の体液を、本発明の新ペプ
チドと混合し、混合物全動物に注入するものである。ペ
プチドを加えたもの、加えないものにおける血圧増加の
応答の違いが、血漿中のレニン含量を表わしている。

上述の方法で、活性制御物質と一七てペプスタチンを用
いる事が出来る。この型の診断法でペプスタチンを用い
る記述は米国特許第３、７８４．６８６号及び第３．８
７３．６８１号を参照。

本発明の新規ペプチドは、その構成アミノ酸からペプチ
ドを製する常法に従い、製する事が出来る。これを以下
に詳細に述べる。一般的でないアミノ酸、スタチン、は
リッチ（Ｒｉｃｈ　）　　等の方法、（Ｊ、　Ｏｒｇ、
Ｃｈｅｍ、　４３　。

３６２４、　　（１９７８年））により製する。

一般的な製法を次の如く記述する事が出来る。

式■のペプチド金製する方法として、■〜■として表わ
す５〜７ケのアミノ酸をこのぺプチドが有しておシ、上
述ペプチドのＣ−末端におけるアミノ酸（ＡＡ）Ｉ全置
換基Ｅと結合する。Ｎ−末端アミノ酸（ＡＡ）■は置換
基Ａ−Ｂ−Ｂ−Ｄと結合するもので以下の工程を特徴と
している。

（Ａ）　　ｃ−末端アミノ酸（ＡＡ、Ｉ）のエステル又
はアミドを、そのとなりのアミノ酸（ＡＡ、ＴＩ）と縮
合剤の存在下反応せしめ二種アミノ酸（ＡＡ　　Ｉ及び
■）のペプチドが形成される。この場合、アミノ酸 （ＡＡＩＩ）の７ミノ基はあらかじめ保護基で保護する
。

（Ｂ）　　工程（Ａ）で製したジペプチドでＡＡＩＩの
７ミノ基における保護基を除去する。

（Ｃ）ＡＡＩとＡ　Ａ　Ｉｆによるジペプチドを、アミ
ノ基を保護基で保護したＡＡｍと縮合剤の存在下反応せ
しめ、ＡＡＩ、ＡＡＩＩ。

ＡＡｆｆｌによりトリペプチド金製する。

（ｏ）　　ＡＡｍの７ミノ基における保護基を除く事に
より工程Ｃのトリペプチドの保護基金除去する。

（Ｅ）　　保護基全村けたＡＡｒＶ〜Ａ　ＡＶＩ［’ｉ
ｉ用いて工程（Ｃ）の方法を用い、ＡＡＩからクオード
リペプチド〜ヘプタペプチド’（ｒ（ＡＡＩ〜ＡＡＩＶ
、ＡＡＩ〜ＡＡＶ、ＡＡＩ〜ＡＡＶ［。

ＡＡＩ〜ＡＡ■）製する。

（Ｆ）　　工程（Ｅ）で製したクオードリペプチド〜ヘ
プタペプチドを脱保護基化し、Ａが水素の式■のペプチ
ドを製する〇 （Ｇ）　　工程（Ｆ’）で製したクオードリペプチド〜
ヘプタペプチドを １ Ｒ”　−（ＣＨ２）ｎ−ｃ−ｗ　　（式中のＲ’、ｎは
上述の定義したもの、Ｗは酸ハライド、酸無水物、又は
他のカルボキシル活性基）と反応せしめ、式ＩでＡが水
素以外のペプチドを製する。

（ロ）工程（Ｆ）又は（Ｇ）で製したクオードリペプチ
ド〜ヘプタペプチドでＡＡＩがエステルであるものをヒ
ドラジンと反応せしめ、対応するヒドラジド全製する。

次にこれを酸性亜硝酸と反応せしめ、アシルアジドを得
、アシルアジドを適当なアミン化合物と反応せしめて、
式ＩのペプチドにＥ置換基を導入する。

上述の方法は又、必要ならアミノ酸残基ＡＡ−Ｔ−ＡＡ
■の側鎖の置換基金保護し、最終工程の如く脱保護化す
る場合もあり、上述の各工程を併用し、アミノ酸■〜■
及びＡ。

Ｂ、　Ｄ、　Ｅ４−結合させて式Ｉのペプチド金製する
。この方法は又、上述の工程を、固相合成する事も出来
る。最初の工程でアミノ酸のカルボキシル基金合成樹脂
基質に結合させ、アミノ酸のアミノ基を保護し、後に除
去する。

合成樹脂基質に結合したペプチドを合成樹脂から次の如
く脱離して式Ｉのペプチドを得る。

（、）強酸により分解してＥ＝ＯＨ’！ｒ得る。

（ｂ）　Ｃ１−ｉアルカノールによるエステル転移によ
りＥ”　０−　ＣＩ−４アルキルを得、続いて加水分解
してＥ＝ＯＨを得る。（ｃ）　ＮＨ２Ｒ’　（Ｒ’は水
素又はＣ１−４アルキル）によるアンモニア分解する。

この復式Ｉのペプチドを上述のエステル転位により合成
樹脂から除去しエステルを得る。このエステルを上述の
工程（ロ）の方法に従い、反応せしめ、式ＩのＥ置換基
を導入する。側鎖の保護基は、式Ｉのペプチド金合成樹
脂から脱離させる前あるいは後に除去する。

上述の工程（６）の如く、良好な置換基’Ｅｔ−有する
式Ｉのペプチドの合成はＥがベンジルアミンの場合を用
いて、以下に示す。（ＰＥＰは式Ｉのペプチドの残りの
部分を示す。）Ｏ０ ＰＥＰ　　Ｃ−（）Ｍｅ＋Ｈ２Ｎ　ＮＨ２ＰＥＰ　　Ｃ
ＮＨＮＨ２Ｏ スタチンのフェニル類似体、（３Ｓ、　４５）−４−ア
ミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニル吉草酸（ＡＨＰＰ
Ａ　）　　はＲｉ　ｃｈ等の方法（Ｊ。

Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　２３：　２７−３３（１９８０年
）により合成出来る。

スタチンのシクロへキシルアラニン、（３８゜４８）−
４−アミノ−５−シクロへキシル−３−ヒドロキシ吉草
酸（ＡＣＨＰＡ　）は、上述の如く製したＢＯＣ−ＡＨ
ＰＰＡの接触還元（Ｈ２／Ｒｈ−アルミナ、又は適当な
貴金属触媒を用いる）により製する事が出来る。一方こ
の化合物又は類似スタチン類似体は、スタチンの場合に
記述した方法により製する事が出来る。この場合ＢＯＣ
−Ｌｅ　ｕの代りに出発物質として良好な側鎖全有する
アミノ酸を用いる。ＢＯＣ−ＡＣＨＰＡ　は又、ＢＯＣ
−Ｌ−シクロへキシルアラニンから製するが、これは上
述のＢＯＣ−ＡＨＰＰＡ　　の場合に用いた方法により
ＢＯＣ−Ｐｈｅを接触還元して得られる。

本発明の新規阻害ペプチドは固相合成法により製する事
が出来る。

以下の記述において、数種の略号はアミノ酸残基、保護
基、試薬、溶媒について用いである。略号の意味は表■
に示す。

表　　Ｉ 略号　　　　　　　　　アミノ酸 ＡＨＰＰＡ　　　　（３Ｓ、　４Ｓ）−４−アミノ−３
−ヒドロキシ−５−フェニル 吉草酸 ＡＣＨＰＡ　　　　（３８，４Ｓ）−４−アミノ−５−
シクロへキシル−３−ヒド ロキシ吉草酸 Ａｌａ　　　　　Ｌ−アラニン Ａｒｇ　　　　　Ｌ−アルギニン Ｇｔｙ　　　　　Ｌ−グリシン Ｈｉｓ　　　　　Ｄ又はＬ−ヒスチジンＩｔｅ　　　　
　Ｌ−イソロイシン Ｌｅｕ　　　　　Ｌ−ロイシン Ｌｙｅ　　　　　Ｌ−リジン Ｍｅｔ　　　　　Ｌ−メチオニン Ｏｒ　ｎ　　　　　Ｌ−オルニチン Ｐｈｅ　　　　　Ｌ−フェニルアラニンＰｒｏ　　　　
　Ｄ又はＬ−プロリン ５ｅｒＬ−セリン Ｓａｒ　　　　　Ｌ−サルコシン（Ｎ−メチルグリシン
） Ｓｔａ　　　　　（３８，４８）−スタチンＴｈｒ　　
　　　Ｌ−スレオニン Ｔｒｐ　　　　　Ｌ−ｔ’リプトファンＴｙｒ　　　　
　Ｌ−チロシン ＶａｔＬ−バリン 略号　　　　　　　　　保護基 ＢＯＣｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニルＣＢｚ　　　　
　ベンジロキシカルボニルＤＮＰ　　　　　ジニトロフ
ェニル ＯＭｅ　　　　　メチルエステル ＨＢＴ　　　　　１−ヒドロキシベンゾチアシール ド ＤＰＰＡ　　　　ジフェニルホスホリルアジド略号　　
　　　　　　　試　薬 ＴＥＡトリエチルアミン ＴＦＡ　　　　　）リフルオロ酢酸 略号　　　　　　　　　溶　媒 Ａ　　　　　濃アンモニア水 ＡｅＯＨ酢酸 Ｃクロロホルム ＤＭＦ　　　　　ジメチルホルムアミドＥ　　　　　酢
酸エチル Ｍ　　　　　メタノール Ｐ　　　　　ピリジン ＴＨＦ　　　　　テトラヒドロフラン Ｗ水 同相法による本発明のペプチドの合成はクロロメチル化
した樹脂上で段階的方法で行なう。樹脂は、スチレンと
１〜２パーセントジビニルベンゼンとの共重合にシシ製
した合成樹脂の微粉ビーズ（直径２ｏ−７０ミクロン）
で出゛来ている。樹脂のベンゼン環は、フリーデル　ク
ラフッ（Ｆｒ１ｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ　）反応により、
クロロメチルメチルエーテルと塩化第二スズで、クロロ
メチル化する。　Ｆｒ１ｅｄｅｌ　−Ｃｒａｆｔｓ　反
応は樹脂が１ｆにつき０．５〜５ミリモルの塩素を含有
するまで続ける。

鎖状ペプチドのＣ−末端アミノ酸となるように選んだア
ミノ酸は、そのアミノ基保護化誘導体に変換せしめる。

Ｃ−末端アミノ酸のカルボキシル基は不溶性重合樹脂支
持体に共有結合する。例えば、樹脂−結合ペンジルクロ
ライドのカルボン酸エステルはクロロメチル置換ポリス
チレン−ジビニルベンゼン樹脂中に存在する。アミノ保
護基を除去した後、第二のアミノ酸の７ミノ保護化誘導
体を、ジシクロへキシルカルボジイミドの如き縮合剤と
共に加える。このアミノ酸反応物は、ＯＮＰエステル、
アミノ酸アジドの如きカルボキシル活性化アミノ酸の形
で用いる。脱保護塞化と更に他のアミノ酸を加えて、目
的の鎖状ペプチドが得られるまでくり返す。

保護基の選択は、縮合条件により決定するが一部は反応
に含まれるアミノ酸及びペプチド残基によシ決定する。

用いるアミノ保護基はこの分野で知られているもの、例
えばベンジロキシカルボニル（カルボベンゾキシ）、ｐ
−メトキシカルボベンゾキシ、ｐ−ニトロカルボベンゾ
キシ。

ｔ−ブチロキシカルボニル、の如きウレタン保護基であ
る。上述アミノ酸のカルボキシル末端で反応が行なわれ
るように、アミノ酸のα−７ミノ基を保護するには、ｔ
−ブチロキシカルボニル（ｎｏｃ）ｆｆｉ用いるのが良
好である。ＢＯＣ保護基は、縮合反応の後、及び次に行
なう比較的緩和な酸（トリフルオロ酢酸又は酢酸エチル
中の塩化水素）との反応の前に容易に除去できる。

Ｔｈｒ及びＳｅｒのＯＨ基はＢｚｔ基で、Ｌｙｓのα−
７ミノ基はｌＮ０Ｃ基又は２−クロロベンジロキシカル
ボニル（２−α−ＣＢｚ）基で保護出来る。どの基も、
ＢＯＣ保護基除去のために用いるＴＦＡで影響を受けな
い。

ペプチドτ形成した後、２α−ＣＢｚ及びＢｚｔ　　の
如き保護基金ＨＦ又は接触水素添加により除去できる。

ペプチドを固相樹脂上で形成せしめた後、常法により樹
脂から除去する。例えば、ヒドラジンで樹脂から分裂す
る事が出来るし、アンモニア−メタノール又はメタノー
ル−塩基により分解出来る。

固相法を用いる本発明の新規阻害ペプチドの製造は、次
の実施例において示される。これらの実施例は、実際に
、実施する事が出来るが、本発明を限定するものではな
い。

実施例Ｉ Ｎ−インブチリル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリル−Ｌ
−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−（３８，４８）
−スタチルーＬ−ロイシルーベンジルアミド 表記のペプチドは、一般の固相法により、エリクソン（
Ｅｒ１ｃｋｓｏｎ　）　　及びメリフィールド（Ｍｅｒ
ｒｉｆｉｅｌｄ　）によるＰｒｏｔｅｉｎｓ　３ｒｄ、
　２：２５７−５７２．１９７６年に記載の方法で、Ｂ
ｅｃｋｍａｎ９９０Ｂ　　ペプチド合成機を用いてプロ
グラムに従って、操作を行ない合成する。

Ａ、イソブチリル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリル−し
−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−（３Ｓ、４８）
−スタチルーＬ−２％架橋ポリスチレンージビニルベン
ゼン（６ミリモル、５．０Ｏｒ）にエステル化したＢＯ
Ｃ−Ｌｅ　ｕが出発物質である。Ｓｔａ、Ｈｉｓ−ＤＮ
Ｐ、　Ｐｈｅ、　ＰｒｏのＮ　−ＢＯＣ誘導体をジシク
ロへキシルカルボジイミド金剛い、当量の、１−ヒドロ
キシ−ベンゾトリアゾールハイドレートと縮合せしめる
。Ｓｔａはリッチ（Ｒｉｃｈ）等の方法（Ｊ、　Ｏｒｇ
、　Ｃｈｅｍ、　４３　：　３．６２４．１９７８年）
に従い製する、４０チドリフルオロ酢酸でＢＯＣ基を除
去する。Ｓｔａ以外のアミノ酸で、６０分の縮合時間に
続き１２０分の縮合時間（ＢＯＣ−アミノ酸の２，５当
量の時間）を用いて反応する。これらの縮合時間は、こ
の場合縮合が完全に行なわれる事があらかじめ示されで
ある。〔カイザー（Ｋａｉｓｅｒ　）の方法〕０用いる
Ｓｔａの量を保つため、最初の縮合ではＮ　−ＢＯＣ−
８ｔａ　ｆ　１．０８当量用いて（１：ｌＣＨ２α、　
／ＤＭＦ、　２０−中）、７２時間反応すると９５チ反
応が完了する。更に０．１２当量のＮ　　ＢＯＣ−８ｔ
ａを当量のＤＣＣ１，と共に攪拌懸濁液中に加え、１８
時間後縮合金完了する。

Ｎ−末端イソブチリル基は５．０当量のイソ酪酸と２．
５当量のＤＣＣＩで製した対称酸無水物と６０分反応せ
しめて縮合せしめる。これを更ニ２．５当量ノイソ酪酸
、ＨＢＴ、ＤＣＣＩを用いて１２０分間縮合反応せしめ
る旧ＳにおけるＤＮＰ保護基はＤＭＦ中の１０％チオフ
ェノールを用いて２５分間２面反応せしめて最終工程で
除去する。最終的な樹脂−ペプチド（２，７Ｏｆ　）を
乾燥し、４ｏ−の乾燥メタノール中に懸濁せしめる。

！　　ｃｕ２ｃｇ、　　　　　　　　６Ｘ６０　　　２
２　　　ＣＨ２Ｃ４中４５％ＴＦＡ　　　　ｌＸ６０　
　　　２３　　　ＣＨ２Ｑ中４０％ＴＦＡ　　　　ｌＸ
６０　　　２５４　、　ＣＨ２ｐ　　　　　　　　３Ｘ
６０　　　２５　　ＣＨ，ｐ中１０％ＴＥＡ　　　　２
Ｘ６０　　　　５６ＣＨ２ＣＩ、ｉ　　　　　　　　３
Ｘ６０　　　２７　　　ＢＯＣ−７ミノ酸、ＨＢＴ　　
　　　４０　　　　　５＜　１　：　Ｉ　ＤＭＦ／ＣＨ
２ｃ４中）８　　ＣＨ２偽中１．０ＭＤＣＣＩ　　　　
１５　　　　６０９ＤＭＦ　　　　　　　　　　　　　
ｌＸ６０　　　　　２１０　　　ＭｅＯＨ２Ｘ６０　　
　　　２１１　　　ＣＨ２ｃ４１Ｘ６０　　　　　２１
ＣＨ２ｃ１２１Ｘ６０　　　　　２ ２　　ＣＨ，（１４中１０％ＴＥＡ　　　　２Ｘ６０　
　　　５３　　　ＣＨ２偽　　　　　　　　　　　３Ｘ
６０　　　　　２４　１：　Ｉ　ＤＭＦ／ＣＨ４，ｃ／
２中ＢＯＣ−７ミノ酸、ＨＢＴ　　　　　４０　　　　
　５５ＣＨ２ｃ４中１．０ＭＤＣＣＩ　　　　１５　　
　１２０６ＤＭＦ　　　　　　　　　　　　　ｌＸ６０
　　　　　２７　　　ＭｅＯＨ２Ｘ６０　　　　　２８
　　　ＣＨ２（？４　　　　　　　　　　　５Ｘ６０　
　　　　２１　　ＣＨ２偽　　　　　　　　　　　　ｌ
Ｘ６０　　　　　２２　　　ＤＭＦ　　　　　　　　　
　　　　　２Ｘ６０　　　　　２３　　　ＤＭＦ中１０
％フェニルチオール　ｌＸ６０　　　　２５４ＤＭＦ　
　　　　　　　　　　　　　　ｌＸ６０　　　　　２５
　　０Ｈ，（Ａ中１０％ＴＥＡ　　　　ｌＸ６０　　．
２６ＤＭＦ　　　　　　　　　　　　　　　２Ｘ６０　
　　　　　２７　　　ＤＭＦ中１０チフェニルチオール
　ｌＸ６０　　　　２５８　　　ＤＭＦ　　　　　　　
　　　　　　　　３Ｘ６０　　　　　２９　　　ＭｅＯ
Ｈ２Ｘ６０　　　　　２１０　　　ＣＨ２ｃｋ２Ｘ６０
　　　　　２１１　　　ＭｅＯＨ２Ｘ６０　　　　　　
２１２　　　ＣＨ２（？／２　　　　　　　　　　　２
Ｘ６０　　　　　２１３　　　ＭｅＯＨ２Ｘ６０　　　
　　　２Ｂ、イソブチリル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロ
リル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−（ａｓ
、４８）−スタチルーＬ−ロイシンメチルエステル 工程Ａで製した懸濁液に１０−のジイソプロピルエチル
アミンを加え乾燥窒素ガス下１８時間攪拌する。混合物
＋ｒ過し、黄色溶液を減圧留去して１．４ｆの粗メチル
エステルを得る。粗生成物を５０−のメチレンクロライ
ドに溶かし、水洗後硫酸ナトリウムで乾燥する。これを
留去し、１．１ｆの黄色粉末を得る。これをシリカカラ
ムで（１６０Ｆ。

０．０４−０．０６３ミリモル）、クロロボルム／メタ
ノール／水／酢酸１２０：２０：１．６：０．４で溶出
し、クロマトグラフィーを行なう。純メチルエステルを
対応する分画の留去、３−のメチレンクロライド１５ｏ
−の石油エーテルで沈殿せしめて得る（シリカ薄層クロ
マトグラフィー、クロロホルム／メタノール／水８０　
：２０　：２にてＲｆ　＝０．４３）。

収率０．７４　Ｆ Ｃ，イソブチリル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリル−Ｌ
−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−（３Ｓ、４８）
−スタチルーＬ−ロイシンヒドラジド 工程Ｂで製したエステルの一部（０，４４Ｆ）を２−の
乾燥メタノール無水ヒドラジン１：１混合物に溶かす。

数分後、溶液を３０℃で留去し、粗ヒドラジド全１５−
のｎ−ブタノールに溶かす。少量の塩化ナトリウムを含
む等量の水で洗浄し一部ブタノールを留去する。

メチレンクロライド／石油エーテルでヒドラジドを結晶
化する。収量は単一物質０．４１ｔ°である。薄層クロ
マトグラフィー（シリカ）では８０　：１０　：１−ク
ロロホルム／メタノール／濃アンモニアでＲｆ＝０．１
２（メチルエステルは０．１９　）。高速液体クロマト
グラフィーでは純度９９チ。

Ｄ、　　Ｎ−イソブチリル−し−ヒスチジル−Ｌ−フロ
リルーＬ−フェニルアラニン−Ｌ−ヒスチジル−（３Ｓ
、４８）−スタリルーＬ−ロイシルベンジルアミド 工程Ｃで製したヒドラジｌ”ｆｒ酸性亜硝酸で対応する
アシルアジドに変換し種々のアミンと縮合せしめる。ｏ
、ｉｒのヒドラジド（０，１０ミリモル）　’ｉｉ　０
．５−の乾燥、脱気ジメチルホルムアミドに溶かし、窒
素ガス下−３０℃に冷却する。とメ溶液に、１．１ミリ
モルの、乾燥テトラヒドロフラン中７．ＩＮ塩化水素溶
液を加える。これに１５μｔの亜硝酸イソアミルを加え
１時間後、１．１ミリモルのジイソプロピルエチルアミ
ンを加え塩基でｐＨ７にする（　ｐＨ６〜８用試験紙を
使用）。このアシルアジド溶液に２当量（０，２ミリモ
ル）のベンジルアミンを加え一２０℃で１８時間反応せ
しめる。反応溶液を留去し、−出来た黄色油状物をエー
テルで粉砕する。固形物を１０−のｎ−ブタノールに溶
かし、２回水洗し、５Ｉｓ炭酸水素ナトリウム水で１回
１食塩水で２回洗浄する。ブタノール層を留去し、１０
−のメチレンクロライドに溶かす。５０ｄのエーテルを
加え生成物を沈殿せしめる。収率は６０■、薄層クロマ
トグラフィーにおいて８０：２０：２−クロロホルム／
メタノール／濃アンモニアにてＲｔ＝０．４７゜高速液
体クロマトグラフィーで９３．１　’ｌ＝純度である事
を決定。

アミノ酸分析によればＨｉｓ　１．９８　：　Ｐｒｏ　
Ｏ，９６；Ｐｈｅ　１．０３　：　Ｌｅｕ　１．０１で
ある。３００　ＭＨｚ　　の’　Ｈ−ＮＭＲによれば目
的生成物である事を示している。

実施例１の固相法を用い、本発明の阻害ペプチドを製す
る。製したペプチドは次の表に示す。このうち、各アミ
ノ酸における数字はスピンコ（５ｐｉｎｅｏ　）　　ア
ミノ酸分析の結果を示している。

〔−２−フェニルエチルアミド〕 〔−３−フェニルプロピルアミド〕 ４　　ＩＢＵ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔ
ａ−Ｌｅｕ　−ＮＨ−１，０２０，９７１，０１１，０
２０，９９〔−４−フェニルブチノＣアミド〕 ［−１，２−ジフェニルエチルアミド〕６　　　　ＢＯ
Ｃ−Ｐｈ　ｅ　−Ｈ＋　ｓ　−８ｔ　ａ−Ｌｅ　ｕ　−
０ＣＨ３〔ニーブチロキシカルボニル−Ｌ−フェニルア
ラニル−Ｌ−ヒスチジル−（３Ｓ、４Ｓ）［−Ｌ−ロイ
シル−（＋）−１，２−ジフェニルエチルアミド〕 Ｃ−（→−１．２−ジフェニルエチルアミド〕〔−ベン
ジルアミド〕 ［−（＋）−α−フェニルエチルアミド〕〔−（→−α
−フェニルエチルアミド〕［−（＋）−α−ナフチルエ
チルアミド〕〔−（→−α−ナフチルエチルアミド〕［
−１ｊクロロベンジルアミド〕 Ｃ−Ｐ−メトキシベンジルアミド〕 ［−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ）
−シクロへブテンアミド〕〔−ノルプソイドエフエドリ
ルアミ ド〕 ［−Ｄ、Ｌ−エリスロー１，２−ジフェニル−２−ヒド
ロキシエチルアミド〕 ３３３− ［−Ｄ、Ｌ−スレオ−１，２−ジフェニル−２−ヒドロ
キシエチルアミド〕 〔−２−アミドメチルピリジン〕 〔−４−アミドメチルピリジン〕 〔−４−アミド−１−ベンジルピペリジン〕 （−Ｎ−（３−７ミドプロピル）−ジェタノールアミン
〕 上で製したペプチドにおいて種々の分析法を用い、生成
物の構造全確認した。次の表には、用いた分析法と実際
の結果を示す。

２　　　９７％　（２）　　　９７．１チ　　　ＸＸ３
　　　　９７％　（２）　　　９２．７％　　　ＸＸ４
　　　　９７チ　（２）　　　９３．８チ　　　ＸＸ５
　　　　９８チ　（４）　　　９９　　％　　　Ｘ　　
　−６９８チ　（２）　　　９９　　チ　　　　　　　
　Ｘ７　　　　９８％　（１）　　　９４．ＯＬ　　　
　Ｘ　　　　Ｘ８　　　　９８チ　（１）　　　９９　
　チ　　　ｘｘ９　　　　９８％　（１）　　　９７．
８チ　　　ＸＸ１０　　　　９８チ　（１）　　　９９
．５チ　　　ＸＸ１１　　　　　９８％（１）　　　９
９％　　　　Ｘ　　　　Ｘ１２　　　　９８チ　（１）
　　　９３　　チ　　　ＸＸ１３　　　　９８チ　（１
）　　　８５　　％　　　ＸＸ１４　　　　９８チ　（
１）　　　９５．５チ　　　ＸＸ１５　　　　　９８％
（１）　　　９８．Ｉ　　　　Ｘ　　　　Ｘ１６　　　
　９８チ　（１）　　　９６．７チ　　　　　　　　Ｘ
１７　　　　９８チ　（１）　　　９８．７チ　　　ｘ
ｘ１８　　　　　９８ｑｂ　（１）　　　９８．５％　
　　ｘｘ１９　　　　９８チ　（１）　　　９１　　％
　　　ＸＸ２０　　　　９８チ　（１）　　　−チ　　
　　　　　　Ｘ２１　　　　９８チ　（１）＝−Ｘ ２２　　　　　９８％（１）　　　９０．７＊　　　　
Ｘ　　　　Ｘ２３　　　　９８チ　（１）　　　９８．
３％　　　ＸＸ２４　　　　９５チ　（１）　　　９２
．１％　　　−Ｘ２５　　　　　９５％（１）　　　９
５．９＊　　　　Ｘ　　　　Ｘ２６　　　　９５チ　（
１）　　　９５．０チ　　　−　　　Ｘ’ＴＬＣ＝シリ
カゲル薄層クロマトグラフィー；ペプチドを検出できる
試薬で 発色させる。系の数はクロマトグ ラムを展開せしめる溶媒混合物の 数を表わす。チは計算した純度を 表わす。

”ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；２４０　ｎ
ｍ又は２１０　ｎｍ　　における紫外線「収強度で決定
。クロマ トグラフィーは逆相であり、値は １．００±０．０３゜ ’ＡＡ　　　＝アミノ酸分析；ペプチドを加水分解しア
ミノ酸に分解し、定量的に 測定する。値は１．００±０．０３゜ ’ＮＭＲ＝核磁気共鳴スペクトル；３６０又は３００　
ＭＨｚのプロトン；Ｘは構 造をスペクトルが支持している事 を示す。−は測定せず。

実施例２７ 本発明のペプチドの阻害性を決定するため、検定を行な
う。豚腎臓レニンの阻害を測定する。Ｒｉ　Ｃｈ　　等
の方法（Ｊ、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ　２３：　２７゜１９
８０年）に従い検定する。この場合ｐ■７．３以外のｐ
ｎを用いる。

琺下に示す表の検定結果は、Ｉ　５Ｇ　　の値として表
わす。この値は、レニン活性の５０チ阻害を得るのに必
要なペプチドの濃度を表わしており、■、。値は四種の
阻害濃度からプロットした値から得られる。ペプスタチ
ンは活性基準物質として用いる。

ペプチド　　　　　　　　　　　Ｘ５０　（Ｍ）ＩＢＵ
’−Ｈｌｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ−Ｌｅｕ
　−１，３Ｘ１０−”ベンジルアミド； ＩＢＵ　−Ｈｌｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ−
Ｌｅｕ　−３，０Ｘ１０−’２−フェニルエチルアミド ＩＢＵ　−Ｈｌｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔｓｉ
−Ｌｅｕ　−１，９Ｘ１０−”３−フェニルプロピルア
ミド ＩＢＵ　−Ｈｌｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ−
Ｌｅｕ　−５，６Ｘ１０−’１．２−ジフェニルエチル
アミド； ＢＯＣ２−Ｐｈｅ−Ｈｉａ−８ｔａ−Ｌｅｕ−（＋）３
−　　　６．７Ｘ１０−’１，２ラフェニルエチルアミ
ド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ−Ｌｅｕ−（−）−１
，２−２，３Ｘ１０−’ジフェニルエチルアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ　−Ｈｉ　５−８ｔａ−Ｌｅｕ　−１，
Ｉ　ＸＩ　Ｏ−８ベンジルアミド： ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈ４５−８ｔａ−Ｌｅｕ（＋）−α−
１，４ＸＩ　Ｑ　−’フェニルエチルアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ−Ｌｅｕ（−）−ａ−
２，２Ｘ１０−８フェニルエチルアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　ｓ　−８ｔａ−Ｌｅｕ（＋）−
ａ−１，Ｉ　Ｘ　１０−８ナフチルエチルアミド： ＢＯＣ−Ｐｈｅ　−Ｈｉ　５−８ｔａ−Ｌｅｕ（−）−
ａ−１，４Ｘ１０−８ナフチルエチルアミド： ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ−Ｌｅｕ　−ｐ　−５
，０Ｘ１０”’。

クロロベンジルアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ−Ｌｅｕ−ｐ−６，７
Ｘ１０−’メトキシベンジルアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ−Ｌｅｕ−１０，１１
−５，８Ｘ１０″″９ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ ［ａ、ｄ］−シクロヘフテン アミド： ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−８ｔａ−Ｌｅｕ　−Ｄ、　
Ｌ−ｔｈｒｅｏ　２．４Ｘ１０−’−１，２−ジフェニ
ル″−２−ヒ ドロキシエチルアミド； Ａｃｅ　ｔｙｌ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−ＡＨＰＰＡ−Ｌｅ
ｕ　−３，４Ｘ１０−’ベンジルアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉａ−ＡＨＰＰＡ−Ｌｅｕ　−１，
４Ｘ１（Ｌ”ベンジルアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉａ−８ｔａ−Ｌｅｕ−８ｔａ、　
　　　３．６Ｘ１０″″Ｓ’■ｎｔｉ＝イソ−ブチリル ２ＢＯＣ＝　Ｔｅｒｌ−ブチロキシカルボニル３　（→
アミンの旋光度を表わす 実施例２８ ヒト、レニン阻害 本発明のペプチドにおける阻害力を決定するために検定
を行なう。この検定は Ｂａｎｇｈａｍ、　Ｄ、　Ｒ，、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ、
　１．　、　Ｒｏｂｉｎｓｏｎ、　Ｊ、　Ｉ。

Ｓ、、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ、Ｃ，、Ｊ、、及びＴｒｅｅ、
Ｍａ、等によシＣ１１ｎｉｃａｌ　　５ｃｉｅｎｃｅ　
　ａｎｄ　　Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ
。

４８　（５ｕｐｐ、　２　）　：　１３６Ｓ−１５９８
（１９７５年）中に述べられた方法に従い精製し、更に
、Ｐｏｅ、ｙＬ。

Ｗｕ、、　Ｊ、に、、Ｆｌｏｒａｎｅｅ、Ｊ、Ｒ，、Ｒ
ａｄｋｅｙ、Ｊ、Ａ、。

Ｂｅｎｅｔｔ、　Ｃ，Ｄ、　、　Ｈｏａｇｓｔｅｅｎ、
　Ｋ、　、による方法（Ｊ。

Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　１９８２年、投稿、受理中）
に従い、ペプスタチン−アミノヘキシル−セファラーゼ
によるアフィニティークロマトグラフィーにより精製し
たヒト腎臓レニンの阻害を測定するものである。この検
定は、上述のＰｏｅ等のに従っており、この結果はに１
値で表わす。

これは阻害された酵素−明害物複合体の解離定数を表わ
している。このＫＩ　値は上述の如く得られる。活性の
基準としてペプスタチン全相いる。結果を以下の表に示
す。

ペプチド　　　　　　　　　　　Ｋ１（Ｍ）ＩＢＵ−Ｈ
ｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ−Ｌｅｕ−１，
２Ｘ１０−’ベンジルアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−８ｔａ−Ｌｅｕ（＋）−２
，９Ｘ　１０−”１．２−ジフェニルエチル アミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　ｓ　−８ｔａ−Ｌｅｕ　−１，
８Ｘ１０−”ベンジルアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−８ｔａ−Ｌｅｕ　−２，５
Ｘ１０−’（２−アミドメチルピリ ジン）： ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ−Ｌｅｕ　−６Ｘｌ０
−ロ（４−アミノ−１−ベン ジルピペリジン）； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−８ｔａ−Ｌｅｕ　−５，２
Ｘ　１０−”（Ｎ−（３−７ミドプロピル） ジエタノールアミン：

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： （） のペプチド及び医薬として適当なその塩（ｎはθ〜５、
   Ｒ３は以下に示すものと同一、及びこれに、更に水素を
   加える事が出来る。）： Ｂは、不在；グリシル：サルコシル；又はＲＩ　　　　
   　Ｄは、不在；又は ― 　　　０ １１ 又は２；あるいは−５−）？ Ｒ１は水素：Ｃ１−４アルキル；ヒドロキシｃ、−４ア
   ルキル；フェニル；メチル、トリフルオロメチル、ヒド
   ロキシ、メトキシ。 フルオル、クロル、ブロム、ヨウドよす成る群より選ん
   だ基でモノ置換されたフェニル；インドリル；４−イミ
   ダゾリル；アミ　−ンＣ７−４アルキル；グアニジルＣ
   ２−、アルキル；又はメチルチオメチル； Ｒ２は水素：　ＣＩ−４アルキル；フェニル；メチル、
   トリラルオ口メチル、ヒドロキシ。 メトキシ、フルオル、クロル、ブロム、ヨウドよりなる
   群から選んだ基でモノ置換され之フェニル；インドリル
   ； Ｒ３はＣ３−６アルキル；Ｃｓ−７シクロアルキル；フ
   ェニル：Ｃ３−７シクロアルキル又は、メチル、トリフ
   ルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、フルオル、クロ
   ル、ブロム、ヨウドよりなる群から選んだ基でモノ置換
   されたフェニル； Ｒ４は水素；　ｃＨ−Ｒ５（Ｒ’は水素；Ｃ３−４２− アルキル；ヒドロキシ；又はＣ３−７シクロアルキル）
   ； Ｅは（１）　　−Ｙ−（ＣＨ２）　　−Ｒ”（式中のＹ
   は二ＮＨ−又は−ｏ−； ｎは０〜５；Ｒ６は水素；ヒドロキ シ：Ｃｌ−４アルキル：Ｃｓ−７シクロアルキル；アリ
   ール：　ＣＩ−６アルキル、トリフルオロメチル、ヒド
   ロキ シｙ　Ｃ１−４フルコキシ、アミノ、モノ−又はジーＣ
   １−４フルキルアミノ、ハローから成る群から個々に選
   んだ 基で置換された五員環までのアリー ル；アミノ；モノ−、ジー又はトリー Ｃ１−４アルキルアミノ；グアニジル；複素環；Ｃ１−
   ６アルキル、ヒドロキ シ、トリフルオロメチル＊Ｃｌ−４フ ルコキシ、ハ９口、アリール、アリー ルＣ８−４アルキル、アミノ、モノ− 又はジーＣＩ−４アルキルアミノよシ 成る群から選んだ基で置換された五 員環までの複素環； （２）（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６ −Ｙ−（ＣＨ２）　ｎ−ＣＨ ■ （式中のＹは上述の定義したもの； ｎは０又は１； には０又は［：″ ｔは１〜４； ｍは１〜４； Ｒ６とＲ％は同−又は異種のもので、 上述のＲ６と同じもの；更にＲ：は Ｒ７は水素又はＣＩ３アルキル；又 は （式中Ｙは上述の定義したもの； ｎはＯ又は１； ２は（ａ）　　−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ−（ｎはＯスミ Ｒ？ は１、Ｒ７は上述の定義したもの）； （ｂ）−（ＣＩ（２）ｎ−Ｃ−（式中ｎは１ （Ａ Ｏ又は１）： 上式中の全ての不整炭素は、Ｂ、Ｄ、Ｅ置換基における
   ものを除き、ジ配位金持ち、Ｂ、Ｄ、Ｅにおけるものは
   ジ又はＢ配位を有する。）。 ２、　ペプチドが、本質的に ＩＢＵ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ−Ｌ
   ｅｕ−ｖベンジルアミドＩＢＵ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈ
   ｅ−Ｈｉ　５−８ｔａ−Ｌｅｕ−２−フェニルエチルア
   ミド； ＩＢＵ−Ｈｉ　５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−８ｔａ
   −Ｌｅｕ−３−フェニルプロピルアミド； ＩＢＵ−Ｈｉ　５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−８ｓａ
   −Ｌｅｕ−１，２−ジフェニルエチルアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　ｓ　−８ｔａ−Ｌｅｕ（＋）−
   １，２−５；フェニルエチルアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ　−８ｔａ−Ｌｅｕ−（−）−
   １，２−’ｉ””）１ニルエチルアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−８ｔａ−Ｌｅｕ−ベンジル
   アミド；ＢＯＣ−Ｐｈｅ　−Ｈｉ　５−８ｔａ−Ｌｅｕ
   （＋トα−フェニルエチルアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ　−Ｈｉ　ａ−８ｔａ−Ｌｅｕ−（±α
   −フェニルエチルアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　ａ−８ｔａ−Ｌｅｕ−（＋）−
   ａ−ナフチルエチルアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−８ｔａ−Ｌｅｕ（±α−ナ
   フチルエチノしアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ　−Ｈｉ　５−８ｔａ、−Ｌｅｕ−Ｐ−
   クロロベンジルアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−８ｔａ−Ｌｅｕ　−Ｐ−メ
   トキシベンジルアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ−Ｌｅｕ　　１０．１
   １：七ドロ　−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ’）−シクロへ
   ブテンアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−（（ｉｓ−８ｔａ−Ｌｅｕ　−Ｄ、　
   Ｌ−スレオ−１，２−ジフェニル−２−ヒドロキシエチ
   ルアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ−Ｌｅｕ−８ｔａ　：
   ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−ＡＨＰＰＡ−Ｌｅｕ−ベン
   ジルアミド：アセチル−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−ＡＨＰＰＡ
   −Ｌｅｕ−ベンジルアミド： ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ−Ｌｅｕ　−（２−ア
   ミドメチルビリジン）； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ−Ｌｅｕ−（４−アミ
   ドメチルビリジン）； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ−Ｌｅｕ−（４−７ミ
   ドー１−ベンジルピペリジン）； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ−Ｌｅｕ　−（：　Ｎ
   　−（３−アミドプロピル）ジェタノールアミン〕； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ　−ＡＨＰＰＡ−Ｌｅｕ−（２
   −アミドメチルビリジン）； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−１ｔｅ−（２−
   アミドメチルビリジン）； ＩＶＡ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ　−ＡＣ
   ＨＰＡ　（Ｌｅ−（２−アミドメチルビリジン）； からなる群から選んだものである、特許請求の範囲第１
   項のペプチド。 ３、薬剤担体及び治療するのに効果的な量の式： （式中Ａは、水素；　　　　　０ １ Ｒ３−０−ＣＨ２−Ｃ−； ｎは０〜５、Ｒ３は以下に示すものと同一である。 及び水素であってもよい； Ｂは、不在；グリシル；サルコシル；又は１ 　　　Ｏ Ｚは（ＣＨ２）ｎ、　ｎは１又は２、又は−Ｓ−；Ｒ１
   は、水素；Ｃ１−４アルキル；ヒドロキシＣ１−４アル
   キル；フェニル：メチル、トリフルオロメチル、ヒドリ
   キシ、メトキシ。 フルオル、クロル、ブロム、ヨウドから成る群から選ん
   だ基でモノ置換されたフェニル；インドリル；４−イミ
   ダゾリル；アミンＣ２−４−アルキル；グアニジルＣ２
   −３−アルキル；メトキシチオメチル； Ｒ２は水素：Ｃ１−４アルキル；フェニル；メチル、ト
   リフルオロメチル、ヒドロキシ。 メトキシ、フルオル、クロル、ブロム、ヨウドより成る
   群から選んだ基でモノ置換されたフェニル；インドリル
   ； ＲｓはＣ８−。アルキル：　Ｃ３−７シクロアルキル；
   フェニル；　Ｃ３−？シクロアルキル又はメチル、トリ
   フルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、フルオル、ク
   ロル、ブロム。 ヨウドよシ成る群から選んだ基でモノ置換されたフェニ
   ル； Ｒ４は水素；　ＣＨ−Ｒ５（Ｒ５は水素；Ｃｔ＋４２ アルキル：ヒドロキシ；又はＣ８−７シクロアルキル）
   ； Ｅは（１）　　−Ｙ−（ＣＨ２）　ｎ−Ｒ’　　（式中
   のＹは−ＮＨ−又は−０−；ｎは０〜５；Ｒ６は水素；
   ヒドロキシ；　ＣＩ−４アルキル；Ｃ５−、シクロアル
   キル；アリール； Ｃ３−６アルキル、トリフルオロメチル。 ヒドロキシ＋　ＣＩ−４アルコキシ、アミノ、モノ−又
   はジーＣＩ−４アルキルアミノ、ハロ、から成る群から
   個々に選 んだ基で置換された五員環までのアリ ール；アミノ；モノ−、ジー又はトリ Ｃｌ−４アルキルアミノ；グアニジル；複素’Ｊ　；　
   ＣＩ−１＋アルキル、ヒドロキシ。 トリフルオロメチル＋　Ｃｌ−４アルコキシ、ハロ、ア
   リール、アリールＣ１−４アルキル、アミノ、モノ−又
   はジー Ｃ１−４アルキルアミノより成る群から選んだ基で置換
   された五員環までの複 素環； （２）　　　　　　　（ＣＨ２）　ｍ　Ｒ’−Ｙ−（Ｃ
   ）Ｉ２）　ｎ−Ｃ）１ （式中のＹは上述の定義したもの； ｎはＯ又は１； ｔは１〜４； ｍは１〜４； Ｒ６とＲ：は同−又は異種のもので、 上述のＲ６と同じもの；更にＲ：は、 （Ｒ？は水素又はＣｌ−３アルキル）；又は （３） （式中、Ｙは上述の定義したもの； ｎは０又は１ ２は（ａ）　−（Ｃ７％　）　ｎ”ｃＨ（ｎは０又はｌ
   。 ■ Ｒ？ Ｒ７は上述の定義したもの）； ＣＨ２ −Ｌ式中の全ての不整炭素はＢ、Ｄ、Ｅ置換基における
   ものを除き、ジ配位４金持ち、Ｂ。 Ｄ、　Ｅにおけるものはジ、又はβ配位を有する）のペ
   プチドヲ特徴とする、レニン関連高血圧症治療のための
   薬剤組成物０ ４、　ペプチドが本質的に、 ＩＢＵ−Ｈｉ　５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　ａ−８ｔａ
   −Ｌｅｕ−ベンジルアミド； ＩＢＵ−Ｈｉ　５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−８ｔａ
   −Ｌｅｕ−２−刀ニルエチルアミド； ＩＢＵ−Ｈｉ　８−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ−
   Ｌｅｕ−３−フェニルプロピルアミド； ＩＢＵ−Ｈｉ　５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−８ｔａ
   −Ｌｅｕ　−１，２−ジフェニルエチルアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−８ｔａ−Ｌｅｕ−（＋）−
   １，２−ジフェニルエチルアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−８ｔａ−Ｌｅｕ−（±１，
   ２−ジフェニルエチルアミド； ＢＯ（ｊ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　ａ−８ｔａ−Ｌｅｕ−ベンジ
   ルアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−８ｔａ−Ｌｅｕ（＋）−ａ
   −フェニルエチルアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−８ｔａ−Ｌｅｕ−（±α−
   フェニルエチルアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ−Ｌｅｕ−（＋）−ａ
   −ナフチルエチルアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ−Ｌｅｕ（→−ナフチ
   ルエチルアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｐ−クロ
   ロベンジルアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｐ−メト
   キシベンジルアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−８ｔａ−Ｌｅｕ−１０，１
   １−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−［ａ、ｄ］−シ クロペンテンアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−８ｔａ−Ｌｅｕ−ＤＬ−ス
   レオ−１゜２−ジフェニル−２−ヒドロキシエチ ルアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｔａ−８ｔａ−Ｌｅｕ−８ｔａ　；
   ＢＯＣ−Ｐｈ　ｅ　−Ｈｉ　ｓ　−ＡＨＰＰＡ−Ｌｅ　
   ｕ−ベンジルアミド； アセチル−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＨＰＰＡ−Ｌｅｕ−ペン
   シルアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−８ｔａ−Ｌｅｕ−（２−ア
   ミドメチルピリジン）； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ−Ｌｅｕ　−（４−ア
   ミドメチルピリジン）； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ−Ｌｅｖ　（４−アミ
   ド−１−ベンジルピペリジン）； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ−Ｌｅｕ　−（Ｎ−（
   ３−アミドプロピル）ジェタノールアミン〕； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＨＰＰＡ−Ｌｅｕ−（２−
   アミドメチルピリジン）； ＩＶＡ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨ
   ＰＡ（ｔｉｓ−（２−アミドエチルピリジン）； から成る群から選んだものである特許請求の範囲第３項
   の組成物。 ５、　治療するのに効果的な量の式： ％式％ ｎはθ〜５、Ｒ’は以下に示すもの及び水素； Ｂは不在；グリシル；サルコシル；又は１ １ （ＣＩ（２）、ｎは１又は２；あるいは−Ｓ−）；Ｒ１
   は水素；Ｃ１−。アルキル；ヒドロキシＣｌ−４アルキ
   ル；フェニル；メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキ
   シ、メトキシ。 フルオル、クロル、ブロム、ヨウドよシ成る群より選ん
   だ基でモノ置換されたフェニル；インドリル；４−イミ
   ダゾリル；ア、ミンＣ２−４アルキル；グアニジルｃ２
   −、アルキル；又はインドリル； Ｒ３はＣ８−６アルキル；Ｃｓ−７シクロアルキル；フ
   ェニル；Ｃ３−７シクロアルキル又はメチル、トリフル
   オロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、フルオル、クロル
   、ブロム。 ヨウドより成る群から選んだ基でモノ置換されたフェニ
   ル； Ｒ４は水素：　ＣＨ−Ｒ”　（Ｒ’は水素：Ｃ＋−４２ アルキル；ヒドロキシ；又はＣ３−７シクロアルキル）
   ； Ｅは（１）　　−Ｙ−（Ｃ）Ｉ、）ｎ−Ｒ’（式中のＹ
   は−ＮＨ−又は−〇−； ｎは０〜５；Ｒ６は水素；ヒドロキシ；Ｃ１−４アルキ
   ル；Ｃｓ−７シクロアルキル；アリール：　ＣＩ−６ア
   ルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ｃ、　＋＋
   ４アルコキシ、アミノ、モノ−又はジー Ｃ１−４アルキルアミノ、ハロから成る群から個々に選
   んだ基で置換された五 員環までのアリール；アミノ；モノ−。 ジー又はトリー〇、−４アルキルアミノ；グアニジル；
   複素環：　Ｃ１−６アルキル。 ヒドロキシ、トリフルオロメチル。 Ｃ１−４フルコキシ、八日、アリール。 アリールＣ１−４アルキル、アミノ、モノ−又はジーＣ
   ８−４アルキルアミノより成る群から選んだ基で置換さ
   れた五 員環までの複素環）； （２）　　　　　　　（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６−Ｙ−（ＣＨ
   ２）　ｎ−ＣＨ （式中のＹは上述の定義したもの； ｎは０又は１： にはＯ又は１； ｔは１〜４； ｍは１〜４； Ｒ６とＲ二は同−又は異種のもので、 上述のＲ６と同じもの；更に付は加え てＲλは、 ０　　　　　　　　　　　　　０ １１１ ■ Ｒ７は水素又は、Ｃ１−、アルキル；又は （３） （式中Ｙは上述の定義したもの； ｎは０又は１ ２は（ａ）　−（ＣＨ２）　ｎ−ＣＨ−（ｎはＯ又は１
   ゜■ ７ Ｒ７は上述の定義したもの）； （ｂ）−（ｃｎ２）ｎ−Ｃ（式中ｎはＯ又は１）；１ ＣＨ２ 上式中の全ての不整炭素はＢ、Ｄ、Ｅ置換基におけるも
   のを除きジ配位金持ち、Ｂ。 Ｄ、Ｅにおけるものは、旦又は炒配位を、有する）、の
   ペプチドを治療全必要とする患者に投与する事を特徴と
   するレニン−関連高血圧症の治療法。 ６、　ペプチドが本質的に： ＩＢＵ−Ｈｉ　ａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　ａ−８ｔａ
   −Ｌｅｕ−ベンジルアミド； ＩＢＵ−Ｈｉ　ａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔ’ａ
   −Ｌｅｕ−２−フェニルエチルアミド； ＩＢＵ−Ｈｉ　５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ　−Ｈｉ　５−８ｔ
   ａ−Ｌｅｕ−３−フェニルプロピルアミド； ＩＢＵ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−８ｔａ−
   Ｌｅｕ−１，２−ジフェニルエチルアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｊ７Ｈｉ　ｓ　−８ｔ　ａ−Ｌｅｕ−（＋
   ）−１，２−ジフェニルエチルアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−８ｔａ−Ｌｅｕ−（−）−
   １，２−ジフェニルエチルアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−８ｔａ−Ｌｅｕ−ベンジル
   アミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈ４５−８ｔａ−Ｌｅｕ−（＋）−ａ
   −フェニルエチルアミド： ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ−Ｌｅｕ（±α−フェ
   ニルエチルアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−８ｔａ−Ｌｅｕ−（＋トα
   −ナフチルエチルアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−８ｔａ−Ｌｅｕ（−”ｊ−
   ａ−ナフチルエチルアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ　−Ｈｉ　５−８ｔａ−Ｌｅｕ−ｐ−’
   ７０駆ンジルアミド： ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｐ−メト
   キシベンジルアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｔ　５−８ｔａ−Ｌｅｕ−１０，１
   １−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−［ａ、ｄ］シク ロへブテンアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｄ、　Ｌ−
   スレオ−１，２−ジフェニル−２−ヒドロキシエチル アミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ−Ｌｅｕ−８ｔａ　：
   ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−ＡＨＰＰＡ−Ｌｅｕ−ベン
   ジルアミド； アセチル−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−ＡＨＰＰＡ−Ｌｅ　ｕ−
   ペンかジルアミド； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉａ−８ｔａ−Ｌｅｕ−（２−アミ
   ノメチルピリジン）； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ−Ｌｅｕ　−（４−ア
   ミドメチルピリジン）； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ−Ｌｅｕ−（４−アミ
   ド−１−ベンジルピペリジン）； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ−Ｌｅｕ　−（Ｎ−（
   ３−７ミドプロピル）ジェタノールアミン〕； ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＨＰＰＡ−Ｌｅｕ−（２−
   アミドメチルピリジン）； ＢＯＣ−Ｐｈｅ　Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｉｔｅ−（２−
   アミツメ矢ルビリジン）； ＩＶＡ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ　−ＡＣ
   ＨＰＡ−Ｉｔｅ−（２−アミドメチルピリジン）； から成る群から選んだものである特許請求の範囲第５項
   の方法。 ７、薬剤担体及び治療に効果的な量の式：％式％ （式中Ａは水素：　Ｒ３−０−ＣＨ２−Ｃ−：１ Ｒ’−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ｎは０〜５、Ｒ３は以下に示
   すものと同一、及びこれに更に水素を加える事が出来る
   ）； Ｂは不在；グリシル；サルコシル；又は１ Ｏ １１ ｎは１又は２；あるいは−Ｓ−）； Ｒ１は水素；Ｃ１−４−アルキル；ヒドロキシＣ１−４
   アルキル；フェニル；メチル、トリフルオロメチル、ヒ
   ドロキシ、メトキシ。 フルオル、クロル、ブロム、ヨウド、より成る群より選
   んだ基でモノ置換されたフェニル；インドリル；４−イ
   ミダゾリル；アミンＣ２−４アルキル；グアニジルＣ２
   −、アルキル；又はメチルチオメチル： Ｒ２は水素：Ｃｌ−４アルキル；フェニル；メチル、ト
   リフルオロメ汚ルヒドロキシ。 メトキシ、フルオル、クロル、ブロム、ヨウドよりなる
   群から選んだ基でモノ置換されたフェニル；、インドリ
   ル； Ｒ３はＣ８−、アルキル：Ｃ５−ｙシクロアルキル；フ
   ェニル：Ｃｓ−、シクロアルキル又は、メチル、トリフ
   ルオロメチル、ヒドロキミノ、メトキシ、フルオル、ク
   ロル、ブロム、ヨウドよりなる群から選んだ基でモノ置
   換されたフェニル； Ｒ４は水素；　　ＣＨ−Ｒ’　（Ｒ’は水素；■ ２ Ｃ１−４アルキル；ヒドロキシ；又はｃ、＋７シクロア
   ルキル）； Ｅは（１）　　−Ｙ−（ＣＨ，）ｎ−Ｒ’（紳のＹは−
   ＮＨ−又は−０−； ｎはＯ〜５；Ｒ６は水素；ヒドロキシ；Ｃ７−４アルキ
   ル；Ｃｓ−７シクロアルキル；アリール；　Ｃｌ−’６
   アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ＋Ｃｌ−４
   アルコキシ、アミノ、−モノ−又はジーｃ、＋４アルキ
   ルアミノ、ハローから成る群から個々に選んだ基で置換
   された 五員環までのアリール・；アミノ；モノ−。 ジー又はトリーＣ１−４アルキルアミノ；グアニジル；
   複素環；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ、トリフルオロ
   メチル。 Ｑ−４アルコキシ、ハロ、アリール。 アリールＣ１−４アルキル、アミノ、モノ−又はジーＣ
   １，４アルキルアミノより成る群から選んだ基で置換さ
   れた五 員環までの複素環； −Ｙ−（ＣＨ２）　ｎ−ＣＨ （式中のＹは上述の定義したもの； ｎはＯ又は１； にはＯ又は１； ｔは１〜４； ｍは１〜４； Ｒ６とＲλは同−又は異種のもので、 上述のＲ６と同じもの； 更にＲ８は Ｒ７は水素又はｃ、＋３アルキル；又は（３） （式中Ｙは上述の定義したもの； ｎは０又は１ ２は（ａ）　−（ＣＨ２）ｎ　ＣＨ−（ｎは０又は１゜
   ７ Ｒ７は上述の定義したもの）； （ｂ）　−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ−（式中ｎは０又Ｈ２ は１）； 上式中の全ての不整炭素は、Ｂ、Ｄ、Ｅ置換基における
   ものを除き、旦配位金持ち、Ｂ、Ｄ、Ｅにおけるものは
   旦又は旦配位を有する）°のペプチド及び医薬として適
   当なその塩を特徴とするレニン関連過アルドステロン症
   の治療用薬剤組成物。 ８、　治療に効果的な量の式： （） （式中、Ａは水素：　Ｒ３−０−ＣＨ２−Ｃ−：Ｒ３−
   （ＣＨ２）ｎ−Ｃ−（ｎはθ〜５；Ｒ３は以下に示すも
   のと同一であ募。及びこれに更に水素を加える事が出来
   る）； Ｂは欠損；グリシル：サルコシル；又は１ Ｈ１１ １・１１ ｎは１又は２；あるいは−８−）； Ｒ１は水素：Ｃｌ−４アルキル；ヒドロキシＣ７−。ア
   ルキル；フェニル；メチル、トリフルオロメチル、ヒド
   ロキシ、メトキシ。 フルオル、クロル、ブロム、ヨウドより成る群より選ん
   だ基でモノ置換されたフェニル；インドリル；４−イミ
   ダゾリル；アミンＣ２−４アルキル；グアニジルＣ２−
   、アルキル；又はメチルチオメチル； Ｒ２は水素；Ｃｓ−４アルキル；フェニル；メチル、ト
   リフルオロメチル、ヒドロキシ。 メトキシ、フルオル、クロル、ブロム、ヨウドより成る
   群から選んだ基でモノ置換されたフェニル；インドリル
   ； Ｒ３はＣ８−６アルキル；　Ｃ１１−７シクロアルキル
   ；フェニル：Ｃｓ＋７シクロアルキル；又はメチル、ト
   リフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、フルオル、
   クロル、ブロム、ヨウドより成る群から選んだ基でモノ
   置換されたフェニル； Ｒ’　は水素：　ＣＨ−Ｒ’　（Ｒ，’は水素ＩＣ＋−
   ４２ アルキル、ヒドロキシ；又はＣ３−７シクロアルキル）
   ； Ｅは１）−Ｙ−（ＣＨ２）　　−Ｒ’ （式中のＹは−ＮＨ−又は−〇−； ｎは０〜５；Ｒ６は水素；ヒドロキシ；Ｃ１−４アルキ
   ル；Ｃｓ−７シクロアルキル；アリール：ｃ１＝６アル
   キル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ５ｃｌ−４フル
   コキシ、アミノ９．モノ−又はジーＣ０−４フルキルア
   ミノ、八日、より成る群から選んだ基で置換された五員
   環 までの７リール；アミノ；モノ−、ジー又はトリーＣ１
   −４フルキルアミノ；グアニジル；複素環；Ｃ，，６ア
   ルキル。 ヒドロキシ、トリフルオロメチル。 ｃ、＋−４フルコキシ、八日、アリール。 アリールＣ０−、アルキル、アミノ。 Ｃ１−。アルキルアミノ；より成る群がら選んだ基で置
   換された五員環までの 複素環）； （式中のＹは上述の定義したもの；。 ｎは０又は１； には０又は１； ｔは１〜４； ｍは１〜４； Ｒ６とＲ６は、同−又は異種のもので、上述のＲ６と同
   じもの； 更にＲ６は Ｒ７ゆ暖■はＣ８−、アルキル；又は （式中Ｙは上述の定義したもの； ｎは０又は１； ２は（ａ）　−（ＣＨ２）　ｎ−ＣＨ−（ｎは０又はｌ
   。 Ｒ′ Ｒ７は上述の定義したもの）； （ｂ）　＝’　（ＣＨ２）　　Ｃ−（ｎは０又は１）；
   １ ＣＨ２ 上式中の全ての不整炭素はＢ、Ｄ、Ｅ置換基におけるも
   のを除き、ジ配位金持ち、Ｄ。 Ｄ、Ｅにおけるものはジ又は品、配位全有する）のペプ
   チド又は医薬として適当なその塩を治療を必要とする患
   者に投与する事を特徴とするレニン−関連過アルドステ
   ロン症の治療法。 ９、式： （） ％式％ 下に示すものと同一である及びこれに更に水素を加える
   事が出来る−）； Ｂは不在；グリシル；サルコシル；又はＩ ）ＩＯ ０ ｎは１又は２；あるいは−Ｓ−）； Ｒ１は水素：Ｃｌ−４アルキル；ヒドロキシＣ１−４ア
   ルキル；フェニル；メチル、トリフルオロメチル、ヒド
   ロキシ、メトキシ。 フルオル、クロル、ブロム、ヨウド、より成る群より選
   んだ基でモノ置換されたフェニル：インドリル；４−イ
   ミダゾリル；アミンＣ７−４アルキル；グアニジルＣ２
   −、アルキル；又はメチルチオメチル； Ｒ２は水素：Ｃｔ−＋アルキル；フェニル；メチル、ト
   リフルオロメチル、ヒドロキシ。 メトキシ、フルオル、クロル、ブロム、ヨウドより成る
   群から選んだ基でモノ置換されたフェニル；インドリ（
   シ； Ｒ”　ハＣ３−ｅ　フルキル：　Ｃ５−ｒ　シｂ　Ｑ７
   ＪＬ１キル；フェニル：Ｃ５−ｙシクロアルキＪし；又
   はメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ
   、フルオル、クロル、ブロム、ヨウドより成る群から選
   んだ基でモノ置換されたフェニル； Ｒ４は水素；　ＣＨ−Ｒ’　（Ｒ％は水素：Ｃ１−４２ アルキル；ヒドロキシ；又はＣ３，、シクロアルキル）
   ； Ｅは（１）　　　Ｙ−（ＣＨ２）　　Ｒ’ｎ （式中のＹは−ＮＨ−又は−〇−； ｎはθ〜５； Ｒ６は水素；ヒドロキシ９Ｃ１−４アルキル：Ｃ３，？
   シクロアルキル；アリール：Ｃ＋−ａアルキル、トリフ
   ルオロメチル、ヒドロキシ＋Ｃｌ−４フルコキシ。 アミノ、モノ−又はジーｃ１−４アルキルアミノ、八日
   、から成る群より個々 に選んだ基で置換された五員環までの ７リール；アミノ；モノ−、ジー文は トリーＣ１−４フルキルアミノ；グアニジル；複素環；
   　Ｃ１，６アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル
   ＋Ｃｌ−４アルコキシ、ハロ、アリール、アリー ルｃ、＋４アルキル、アミノ、モノ−。 ジー、又はトリーＣ１−４アルキルアミノより選んだ群
   から選んだ基で置換さ れた五員環までの複素環； 伐） （ＣＨ２）ｍ−Ｒ６ −Ｙ−（ＣＨ２）　ｎ−ＣＨ （式中のＹは上述の定義したもの； ｎは０又は１； には０又は１； ｔは１〜４； ｍは１〜４； Ｒ６とＲ６は同−又は異種のもので、上述のＲ６と同じ
   もの： 更にＲ：は ０　　　　　　　　　　　　　　　０ １１１ 一°＼　／Ｒ“又は　−°＼。８・ （Ｒ？は水素又はＣ１−３アルキル）を加え（式中Ｙは
   上述の定義したもの； ｎば０又は１； Ｚ　／ｒｉ（ａ）　−（Ｃ１ｂ　）　−ＣＨ−（ｎはＯ
   又は１、Ｉ ７ Ｒ７は上述の定義したもの）； （ｂ）　−（ＣＨ２）　−Ｃ−（式中ｎは０又１ ＣＨ２ は１）； 上式中の全ての不整炭素はＢ、Ｄ、Ｅ置換基におけるも
   のを除き、ジ配位金持ち、Ｂ。 Ｄ、Ｅにおけるものは斗又は旦配位を有する）のペプチ
   ド及び医薬として適当なその塩を単一投与で血圧を降下
   せしめる量、患者に投与し、患者の血圧を測定する事を
   特徴とする、レニン関連高血圧症の存在を決定する方法
   。