KR20060097060A - 페린도프릴 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 합성 방법 - Google Patents
페린도프릴 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 합성 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기 화학식(Ⅰ)의 페린도프릴 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 산업적 합성 방법에 관한 것이다:
Description
본 발명은 하기 화학식(Ⅰ)의 페린도프릴 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 합성 방법에 관한 것이다:
페린도프릴 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 더욱 특히 이의 3차-부틸아민염은 가치있는 약리 특성을 지닌다. 이들의 주요 특성은 한편으로는 데카펩티드 안지오텐신Ⅰ의 옥타펩티드 안지오텐신Ⅱ(혈관수축제)로의 전환을 방지하고, 다른 한편으로 브라디키닌(혈관확장제)의 비활성화 펩티드로의 분해를 방지하는 것을 가능하게 하는 안지오텐신Ⅰ 전환 효소(또는 키닌효소Ⅱ)를 억제하는 것이다. 상기 두 작용은 심장혈관병, 더욱 특히 동맥성 고혈압증 및 심장기능상실에 대한 페린도프릴의 유익한 효과에 기여한다.
페린도프릴, 이의 제법 및 이의 치료제로서의 용도는 유럽 특허 명세서 EP 0 049 658에 기재되어 있다.
상기 화합물의 약학적 가치의 견지에서, 상기 화합물을 효과적인 합성 방법으로 수득가능하고, 우수한 수율 및 특히 우수한 순도로 페린도프릴을 생산하는 산업적 규모로 용이하게 이동가능한 것이 중요하다. 특허 명세서 EP 0 308 341은 디시클로헥실카르보디이미드의 존재하에서의 (2S,3aS,7aS)-옥타히드로인돌-2-카르복실산 벤질 에스테르와 N-[(S)-1-카르복시부틸]-(S)-알라닌 에틸 에스테르의 커플링 후, 촉매 수소화 반응에 의한 헤테로사이클의 카르복실기의 탈보호에 의한 페린도프릴의 산업적 합성을 기재하고 있다. 상기 방법은 디시클로헥실카르보디이미드의 용도와 관련한 불이익을 지닌다.
본 발명자들은 기타 커플링 작용제를 사용하는 페린도프릴의 합성 방법을 개발하였다.
더욱 특히 본 발명은 페린도프릴의 합성 방법으로서,
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프로판포스폰산 무수물,
N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복실산 이미드,
및 N-히드록시-1,2-디히드로-2-옥소-피리딘인 시약 및 시약의 쌍으로부터 선택된 커플링(coupling) 작용제의 존재하에서, 임의로 염기의 존재하에서,
하기 화학식(Ⅱa) 또는 (Ⅱb)의 벤질 에스테르, 또는 화학식(Ⅱa) 또는 (Ⅱb)의 벤질 에스테르와 무기산 또는 유기산과의 부가염을 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜, 팔라듐의 존재하에서의 촉매 수소화 반응 후에, 화학식(Ⅰ)의 페린도프릴을 생성시키고, 요망시 이를 약제학적으로 허용되는 염, 예를들어 3차-부틸아민염으로 전환시킴을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다:
화학식(Ⅱa)의 화합물이 출발 물질로 사용되는 경우, 촉매 수소화 반응은 바람직하게는 10 바(bar) 미만의 수소 압력하에서 수행된다.
화학식(Ⅱb)의 화합물이 출발 물질로서 사용되는 경우, 촉매 수소화 반응은 바람직하게는 10 내지 35 바의 수소 압력하에서 수행된다.
하기의 실시예는 본 발명을 예시한다.
실시예 1
: 벤질(2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸아미노]-프로필}-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실레이트:
200 g의 (2S,3aS,7aS)-옥타히드로인돌-2-카르복실산 벤질 에스테르 파라-톨루엔-술포네이트, 65 ㎖의 트리에틸아민 및 1 ℓ의 에틸아세테이트를 교반되는 반응기에 도입시키고, 주위 온도에서 10분 동안 교반시킨 후, 100 g의 N-[(S)-에톡시카르보닐-1-부틸]-(S)-알라닌 및 175 g의 O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-비스(테트라메틸렌)우로늄 헥사플루오로포스페이트를 도입시켰다. 이후, 이종성분의 혼합물을 잘 교반시키면서 3시간 동안 30℃에서 가열한 후, 0℃로 냉각시키고, 여과시 켰다. 이후, 여과액을 세척한 후, 증발 건조시켜, 표제 생성물을 생성시켰다.
실시예 2
: (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸아미노]-프로피오닐}-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산:
전 단계에서 수득한 잔류물(200 g)을 200 ㎖의 메틸시클로헥산에 용해시키고, 수소화반응기로 이동시킨 후, 80 ㎖의 메틸시클로헥산 중에 현탁된 26 g의 5% 탄소상 팔라듐을 첨가한 후, 640 ㎖의 물을 첨가하였다. 이후, 수소의 이론적 양이 흡수될 때까지, 혼합물을 15 내지 30℃의 온도에서 0.5 바의 압력하에서 수소화시켰다. 촉매를 여과시킨 후, 여과액의 수성상을 메틸시클로헥산으로 세척한 후, 동결건조시켜, 94%의 수율로 표제 생성물을 생성시켰다.
실시예 3
: (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸아미노]-프로피오닐}-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 3차-부틸아민염:
전 단계에서 수득한 동결건조물(200 g)을 2.8 ℓ의 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 44 g의 3차-부틸아민 및 400 ㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 이후, 수득된 현탁액을 용해가 완료될 때까지 환류시킨 후, 수득된 용액을 고온인 동안 여과시키고, 교반과 함께 15 내지 20℃의 온도로 냉각시켰다. 수득된 침전물을 여과시키고, 에틸 아세테이트를 이용하여 다시 페이스트로 만들고, 건조시킨 후, 그라운딩(grounding)하여, 95%의 수율로 표제 생성물을 생성시켰다.
Claims (6)
- 하기 화학식(Ⅰ)의 페린도프릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 산업적 합성 방법으로서,(1,3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드,(1,3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드/1-히드록시벤조트리아졸,(1,3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드/1-히드록시-7-아자벤조트리아졸,(1,3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드/N-히드록시숙신이미드,(1,3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드/3-히드록시-3,4-디히드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진,(1,3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드/N-히드록시프탈이미드,디시클로헥실카르보디이미드/1-히드록시-7-아자벤조트리아졸,디시클로헥실카르보디이미드/N-히드록시숙신이미드,디시클로헥실카르보디이미드/3-히드록시-3,4-디히드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진,디시클로헥실카르보디이미드/N-히드록시프탈이미드,O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트,O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트,O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트,벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트,벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트,O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-비스(테트라메틸렌)우로늄 헥사플루오로포스페이트,O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-비스(펜타메틸렌)우로늄 헥사플루오로포스페이트,클로로-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트,클로로-1,1,3,3-비스(테트라메틸렌)포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트,클로로-1,1,3,3-비스(펜타메틸렌)포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트,N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린,0-[(에톡시카르보닐)-시아노메틸렌아미노]-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트,0-(3,4-디히드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트,O-(3,4-디히드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로 늄 테트라플루오로보레이트/1-히드록시벤조트리아졸,0-(3,4-디히드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트/N-메틸모르폴린,O-(3,4-디히드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트/콜리딘,0-(1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트,0-(1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트/1-히드록시벤조트리아졸,0-(1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)-1,1,3,3-비스(테트라메틸렌)우로늄 헥사플루오로포스페이트,O-(1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)-1,1,3,3-비스(테트라메틸렌)우로늄 헥사플루오로포스페이트/1-히드록시-벤조트리아졸,O-(N-숙신이미딜)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트,0-(N-숙신이미딜)-1,1,3,3-비스(테트라메틸렌)우로늄 테트라플루오로보레이트,0-(N-숙신이미딜)-1,1,3,3-비스(테트라메틸렌)우로늄 테트라플루오로보레이트/1-히드록시벤조트리아졸,O-(5-노르보르넨-2,3-디카르복스이미도)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트,프로판포스폰산 무수물,N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복실산 이미드,및 N-히드록시-1,2-디히드로-2-옥소-피리딘인 시약 및 시약의 쌍으로부터 선택된 커플링(coupling) 작용제의 존재하에서, 임의로 염기의 존재하에서,하기 화학식(Ⅱa) 또는 (Ⅱb)의 벤질 에스테르, 또는 화학식(Ⅱa) 또는 (Ⅱb)의 벤질 에스테르와 무기산 또는 유기산과의 부가염을 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜, 팔라듐의 존재하에서의 촉매 수소화 반응 후에, 화학식(Ⅰ)의 페린도프릴을 생성시키고, 요망시 이를 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 방법:,
,
- 제 1항에 있어서, 페린도프릴이 이의 3차-부틸아민염의 형태로 합성됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 화학식(Ⅱa)의 화합물이 출발 물질로 사용됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 화학식(Ⅱb)의 화합물이 출발 물질로 사용됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 3항에 있어서, 수소화 반응이 10 바(bar) 미만의 수소 압력하에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 4항에 있어서, 수소화 반응이 10 내지 35 바의 수소 압력하에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
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