SI21704A - New crystal form of perindopril, procedure of its preparation, pharmaceutical preparations containing this form and their application in treatment of hypertensia - Google Patents

New crystal form of perindopril, procedure of its preparation, pharmaceutical preparations containing this form and their application in treatment of hypertensia Download PDF

Info

Publication number
SI21704A
SI21704A SI200400012A SI200400012A SI21704A SI 21704 A SI21704 A SI 21704A SI 200400012 A SI200400012 A SI 200400012A SI 200400012 A SI200400012 A SI 200400012A SI 21704 A SI21704 A SI 21704A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
common
perindopril
formula
group
butyl
Prior art date
Application number
SI200400012A
Other languages
English (en)
Inventor
Rudolf Rucman
Original Assignee
Lek Farmacevtska Druzba Dd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lek Farmacevtska Druzba Dd filed Critical Lek Farmacevtska Druzba Dd
Priority to SI200400012A priority Critical patent/SI21704A/sl
Priority to EP05700893.0A priority patent/EP1713771B1/en
Priority to PCT/EP2005/000283 priority patent/WO2005068425A1/en
Priority to RU2006129346/04A priority patent/RU2387641C2/ru
Publication of SI21704A publication Critical patent/SI21704A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Nova kristalna oblika perindoprila, postopek za njeno pripravo, farmacevtski pripravki, ki vsebujejo to obliko in njihova uporaba za zdravljenje hipertenzije
Izum je s področja organske kemijske sinteze in se nanaša na nov postopek sinteze perindoprila, priprave nove kristalne oblike perindoprila in njegovih soli.
Obstajala je potreba po enostavnem, učinkovitem in industrijsko primernim postopkom za pripravo perindoprila v novi kristalni obliki, ki je znana spojina z ACE-inhibitornim delovanjem.
Perindopril erbumin s formulo:
je sol 2-metilpropan-2-amina z (2S, 3aS, 7aS)-1[(2S)-2-[[(1S)-1etoksikarbonil) butil] amino] propanoil] oktahidro-1H-indol-2-,karboksilatom.
Perindopril deluje kot transportna oblika (prodrug) dikislinskega perindoprilata, ki je njegova aktivna oblika. Po oralnem vnosu v organizem se perindopril hitro absorbira in metabolizira, pretežno v jetrih, v perindoprilat in neaktivne metabolite. Uporabljamo ga za zdravljenje hipertenzije in pri težavah srca. ACE-inhibitorji (Angiotensin Converting Enzyme) preprečujejo pretvorbo angiotenzina I. v angiotenzin II., ter so antihipertenzijske spojine, ki delujejo tudi kot vazodilatatorji.
Stanje tehnike
Perindopril je bil prvič sintetiziran leta 1981 in opisan v EP 0049658B1 in US pat. 4,508.729. Sinteza je komplicirana in nastane zmes stereoizomer, ki se mora ločevati. Kondenzacijski reagent je Ν,Ν'-dicikloheksilkarbodiimid. Patent obsega tudi zaščito snovi kot čiste (S) izomere in njene natrijeve soli.
EP 0308341 B1 (1987) ščiti proces za proizvodnjo perindopril-t-butil-aminske soli z reakcijo N-[(S)-karbetoksi-1-butil]-(S)-alanina z benzilnim estrom (2S, 3aS, 7aS)-oktahidroindol-2-karboksilne kisline. Kondenzacijski reagent je Ν,Ν'dicikloheksilkarbodiimid. Benzilno skupino se na koncu odstrani s katalitskim hidrogeniranjem. Pri postopku obstaja velika možnost epimerizacije. Pri obeh navedenih postopkih so težave z odstranjevanjem Ν,Ν'-dicikloheksil sečnine.
Sintezo (2S, 3aS, 7aS)-oktahidroindol-2-karboksilne kisline opisuje US pat. 4,914.214 (1988) in sicer s hidrogeniranjem (S)-2-karboksi indolina. Po tem postopku se drug ključni intermediat, to je N-[(S)-karbetoksi-1-butil]-(S)-alanin aktivira z Ν,Ν'-dicikloheksilkarbodiimidom v prisotnosti 1-hidroksi-benzotriazola ali Ν,Ν’-karbonildiimidazolom. Slaba stran postopka je v tvorbi stranskega produkta Ν,Ν'-dicikloheksilsečnine, ki ga je prav tako kot 1-hidroksi-benzotriazol potrebno odstraniti iz reakcijske zmesi.
EP 1279 665 A2 (2001) ščiti postopek sinteze perindopril erbumina preko vmesne tvorbe oksazolidina, ki nastane z reakcijo N-[(S)-karbetoksi-1-butil]-(S)alanina s fosgenom ali trifosgenom. Ta intermediat nato reagira z (2S, 3aS, 7aS)-oktahidroindol-2-karboksilno kislino v perindopril. Le-tega pa z dodatkom butilamina v organskem topilu pretvorimo v perindopril erbumin.
Shema postopka:
Slaba stran sinteze je v uporabi zelo strupenega fosgena.
Slovenski patent št. 9500140 (1995) obravnava sintezo perindoprila iz N-[(S)karbetoksi-1-butil]-(S)-alanina z vmesno tvorbo N-sulfoksi derivata, ki nato reagira s sililirano obliko (2S, 3aS, 7aS)-oktahidroindol-2-karboksilne kisline v perindopril po shemi:
Problematična je že tvorba klortionilimidazola, ker ne nastane samo ena spojina. Nadaljni potek reakcije je problematičen tudi zaradi občutljivosti tega reagenta na vlago in zaradi možnosti poteka reakcije preko imidazolida.
Patent PCT / IB03 / 00691, WO 03/ 064388 (2003) opisuje sintezo perindoprila z vmesno tvorbo kislinskega klorida N-[(S)-karbetoksi-1-butil]-(S)-alanina z zaščiteno NH skupino in nadaljno reakcijo z (2S, 3aS, 7aS)-oktahidroindol-2karboksilno kislino. Kislinski klorid se tvori z uporabo tionilklorida pri sobni oz. nekoliko povišani temperaturi. NH skupina je zaščitena z N-alkoksi karbonilno skupino kot npr.: Ν-etoksikarbonil-, N-metoksikarbonil- in N-benziloksikarbonilskupino. Pomankljivost sinteze je po eni strani slaba obstojnost Nalkoksikarbonilnih skupin v močno kislih pogojih kloriranja (te skupine razpadejo že tu) oz. prevelika obstojnost N-benziloksikarbonil skupine, ki za odstranjevanje zahteva katalitsko hidrogeniranje. To pa v sintezi nikjer ni navedeno, zato dejanski potek sinteze ni verjeten. Izkoristki so prav iz tega razloga zelo nizki: od 38 do 82% pri uvedbi zaščitne skupine in od 35 do 55 % pri aciliranju. Končni izkoristek je produkt parcialnih izkoristkov.
V smislu predloženega izuma pripravimo perindopril s formulo I.:
tako, da sekundarno amino skupino stereospecifične aminokisline N-[(S) karbetoksi-1-butil]-(S)-alanina s formulo II.:
zaščitimo s trimetilsililno skupino, da dobimo spojino s formulo III.:
Si(CH3)3 ki jo z reakcijo s tionilkloridom SOCI2 ali prednostno s kompleksom tionilklorid /1 H-benzotriazolom pretvorimo v kislinski klorid s formulo IV.:
Si(CH3)3 ki nato reagira z (2S, 3aS, 7aS)-oktahidroindol-2-karboksilno kislino z zaščiteno karboksilno skupino s formulo V.:
—COOR
H kjer R pomeni trimetilsililno, terc.butilno ali benzilno skupino, pri čemer dobimo derivat perindoprila s formulo VI.:
ki ga z odstranitvijo obeh zaščitnih skupin pretvorimo v perindopril s formulo I. Predmet predloženega izuma je tudi nova kristalna oblika perindoprila, postopek za njeno pripravo in njena uporaba v obliki farmacevtskega pripravka.
Iz peptične kemije je znano (G.A. Grant, Synthetic Peptides, W.H. Freeman and Co. New York, 1992, str.81) da morajo biti pri spajanju dveh aminokislin vse ostale stranske reaktivne skupine zaščitene s primernimi zaščitnimi skupinami, ki onemogočajo stranske reakcije. Po koncu sinteze se morajo zaščitne skupine odstraniti brez škode za novo spoijino. Zaščita stranskih skupin je zlasti pomembna v primeru aktivacije karboksilne skupine s tionilkloridom, ki je izredno reaktiven. Zato moramo to reakcijo izvajati pri nizkih temperaturah pod -10°C.
Boljša možnost je, da predhodno pripravimo reaktiven kompleks tionilklorida z 1H-benzotriazolom, ki je odličen reagent za pripravo kislinskih ali alkilnih kloridov v milih reakcijskih pogojih, saj reakcija ni eksotermna. Reagent v razmerju obeh komponent 1:1 (S.S. Chaudari et al, Synlett 1999, 11, 1763) se lahko pripravi tudi na zalogo v obliki raztopine v metilenkloridu, ker je stabilen in ne kaže več agresivnosti tionilklorida. Stranske reakcije, zlasti kloriranje na alfa mestu glede na karbonilno skupino so bistveno zmanjšane.
Trimetilsililne zaščitne skupine po končani reakciji odpadejo same po sebi že v fazi izolacije v kontaktu z vodo, medtem ko moramo morebitne terc.butilne in benzilne skupine odstraniti posebej, npr. z močnimi kislinami ali katalitskim hidrogeniranjem. Važno pa je, da pred katalitskim hidrogeniranjem odstranimo sledove žvepla iz surovega produkta, sicer pride do inaktiviranja katalizatorja. V ta namen zadošča že filtracija skozi primerno plast aktivnega bazičnega aluminijevega oksida.
Tudi sicer je priporočljivo, da surovi produkt po sintezi, raztopljen v metilenkloridu pretočimo skozi plast silikagela, kjer se odstrani večina polarnih in nepolarnih primesi in dobimo zelo čist produkt.
Po dosedaj znanih patentnih postopkih, navedenih v opisu stanja tehnike, je perindopril brezbarvna ali rahlo rumenkasta viskozna oljnata snov. Ugotovili smo, da se ta oljnata snov po odparjenju sledov zaostalih topil v visokem vakuumu pretvori v brezbarvno amorfno trdno snov.
Presenetljivo pa je, da ta amorfna snov, če jo raztopimo v nižjem dialkil etru, tudi kristalizira v obliki brezbarvnih kristalov, ki se talijo pri 110-114°C. To je nova kristalna oblika perindoprila, ki jo opisujemo z IR, MS, NMR in rentgenskimi spektri v opisu skic:
Skica 1. Masni spekter nove kristalne oblike perindoprila (posneto v tehniki TOF MS ES+).
Skica 2. IR spekter nove kristalne oblike perindoprila.
Skica 3. Rentgenski difraktogram nove kristalne oblike perindoprila.
Skica 4. NMR spekter nove kristalne oblike perindoprila.
Ta kristalna struktura je nova in ni identična z nobeno od dosedaj znanih kristalnih struktur perindopril erbumina, označenih kot α, β,γ, δ in ε strukture. Kristaliziran perindopril je lahko topen v vodi, pri 20°C se topi 20 g v 100 ml vode. Ni higroskopičen, zato se lahko kot tak tudi uporabi za pripravo farmacevtske oblike.
Trdni amorfni perindopril pa lahko pretvorimo v sol z terc.butilaminom in sicer s kristalizacijo iz primernega topila, npr. metilenklorida, etra, terc. b uti l-metiletra, etilacetata, butilacetata, 2-pentanona, cikloheksana, metilcikloheksana ali, .podobnih topil.
Prednost našega predloženega postopka je v uporabi popolnoma zaščitenih reaktantov in v uporabi zelo reaktivnega reagenta za aktivacijo v taki obliki, da lahko reakcijo vodimo v milih pogojih. Tvorba razkrojnih produktov in epimer je zelo majhna, zato so tudi izkoristki primerno visoki. Vse surovine in reagenti so na trgu dosegljivi in je možna industrijska proizvodnja. Postopek prikazujejo, vendar ne omejujejo naslednji primeri:
Primer 1.
Siliran derivat (2S, 3aS, 7aS)-oktahidroindol-2-karboksilne kisline pripravimo posebej in sicer: v suspenzijo 2,0 gr (0,0077 mola) (2S, 3aS, 7aS)oktahidroindol-2-karboksilne kisline v 24 ml metilenklorida pri sobni temperaturi med mešanjem dodamo 0,98 ml trimetilklorsilana (0,0077 mola) in 1,08 ml (0,0077 mola) trietilamina. Mešamo 75 minut pri sobni temperaturi.
Posebej pripravimo raztopino 1,68 g (0,0077 mola) N-[(S)-karbetoksi-1-butil]-(S)alanina v 30 ml metilenklorida, jo ohladimo na -15°C in med mešanjem dodamo 1,96 ml (0,0155 molov) trimetilklorsilana in 2,15 ml (0,00155 molov) trietilamina. Raztopino pustimo stati pri -15°C 2.5 ure, občasno jo premešamo.
Nato v to raztopino med mešanjem dodamo kompleks tionilklorida z 1-Hbenzotriazolom (1:1), ki smo ga pripravili iz 0,92 g 1-H-benzotriazola (0,0077 mola) in 0,56 ml tionilklorida (0,0077 mola), razredčenega s 5 ml metilenklorida in mešamo 30 minut.
V to raztopino nato med mešanjem dodamo siliran derivat (2S, 3aS, 7aS)oktahidroindol-2-karboksilne kisline, ki smo ga predtem pripravili. Najprej mešamo, da se raztopina segreje od -15°C do +20°C, nato nadaljujemo z mešanjem še 24 ur. Reakcijo lahko zasledujemo z analitsko HPLC metodo opisano v primeru 5.
Ko je reakcija končana dodamo 30 ml vode, nastavimo pH vrednost v suspenziji na 4,38 +/- 0,1 z 6 molarnim natr. hidroksidom (2,7 ml), dodamo še 8 g soli in dobro premešamo. Ločimo plasti. Metilenkloridno fazo še enkrat speremo z 10%-no slanico. Združene slanice pri pH 4,4 še dvakrat ekstrahiramo s po 15 ml metilenklorida. Združene metilenkloridne ekstrakte osušimo z MgSO4 in uparimo v vakuumu pri 40-50°C. Dobimo 5,10 g rumene sušine, ki vsebuje perindopril.
To sušino raztopimo v metilenkloridu (12 ml) in jo nanesemo na kolono napolnjeno s 50 g silikagela (Merck 60, zrnatost 0,2-0,0063 mm) omočenega z mešanico metilenklorid / etanol 94 / 6 (vol / vol). S tem topilom najprej izperemo 1-H-benzotriazol, nato pa ločeno perindopril.
Potek ločbe zasledujemo s TLC metodo opisano v primeru 5. Po uparjenju raztopine perindoprila dobimo 2,48 g (87,5%) trdne amorfne snovi.
Perindopril raztopimo v mešanici metilcikloheksan / etanol (20 ml + 2 ml) pri 70°C, razbarvamo z 0,5 g aktivnega oglja ter dodamo 0,68 ml terc.butilamina v 3 ml metilcikloheksana in 1 ml etanola. Nato pri 70°C odparimo polovico topila v vakuumu. Kristaliziramo pri -15°C preko noči. Dobimo 2,0 g perindopril erbumina (72,6% od teorije). Čistost po HPLC ca 99-99,5% (area). Tališče 124-135°C.
Primer 2.
1,88 g (0,00866 molov) N-[(S)-karbetoksi-1-butil]-(S)-alanina suspendiramo v 30 ml metilenklorida, ohladimo na -15°C in med mešanjem dodamo 2,2 ml trimetilklorsilana (0,0173 mol) in 2,40 ml trietilamina (0,0173 mol). Nato pustimo stati 90 min pri -15°C.
V to raztopino nato dodamo med mešanjem 0,63 ml (0,00866 molov) tionilklorida v 6 ml metilenklorida. Pustimo stati pri -15°C, občasno premešamo.
Nato v raztopino med mešanjem dodamo 2,24 g (0,00866 molov) (2S, 3aS, 7aS)-oktahidroindol-2-karboksilne kisline benzil estra v 10 ml metilenklorida. Pustimo stati pri -15°C 22 ur, nakar med mešanjem dodamo 2 ml trietilamina in mešamo pri 20°C še 11 ur. Reakcijsko mešanico ekstrahiramo s 25 ml 9% NaCI, 2x25 ml nasič. NaHCO3 in osušimo z magnezijevim sulfatom. Raztopino prefiltriramo skozi sloj (3 cm) aluminijevega oksida (bazični, aktivnost 2-3) in odparimo topilo v vakuumu (3,13 g, olje).
Olje raztopimo v metanolu (50 ml), dodamo 1,0 g paladija na aktivnem oglju (10%) ter hidrogeniramo z vodikom pri 35-40°C - 8 ur. Odfiltriramo katalizator, speremo z metanolom in odparimo topilo v vakuumu, 40-50°C. Dobimo 2,32 g (72,7%) suhe bele snovi.
Kristaliziramo iz 2-pentanona (30 ml) po dodatku 0,7 ml terc.butilamina v 3 ml 2 -pentanona. Stoji 1-2 uri pri sobni temp., nato pri -15°C preko noči. Dobimo 2,33 g (83,8%) belih kristalov s tališčem 120-130°C.
Primer 3.
2,92 g (2S, 3aS, 7aS)-oktahidroindol-2-karboksilne kisline perklorata (0,00812 mola, odgovarja 2,10 g proste kisline) suspendiramo 26 ml metilenklorida in dodamo 1,03 ml (0,00812 mol) trimetilklorsilana in 2,25 ml (0,01624 mola) trietilamina. Mešamo pri 20°C 2 uri.
Medtem suspendiramo ločeno 1,76 g (0,00812 mola) N-[(S)-karbetoksi-1-butil](S)-alanina v 26 ml metilenklorida,,ohladimo na -15°C in med mešanjem dodamo 2,05 ml (0,01624 mola) trimetilklorsilana in 2,25 ml (0,01624 mola) trietilamina. Stoji pri -15°C 105 min., občasno premešamo.
Nato v to raztopino dodamo 0,59 ml (0,00812 mol) tionilklorida v 5 ml metilenklorida. Stoji pri -15°C 45 min., vmes občasno premešamo. Nato med mešanjem dodamo predhodno pripravljeno raztopino silirane (2S, 3aS, 7aS)oktahidroindol-2-karboksilne kisline. Pustimo stati preko noči (15 ur) pri -15°C, dodamo še 2 ml trietilamina in mešamo pri sobni temperaturi še 14 ur.
Reakcijski zmesi dodamo 25 ml vode, nastavimo pH vrednost na 4,1 +/- 0,1 z dodajanjem 6 molarne raztopine NaOH, v vodni fazi raztopimo 3 g soli in dobro premešamo. Ločimo faze, metilenkloridno fazo še dvakrat ekstrahiramo s po 25 ml 9% vodne raztopine NaCI. Združenim slanicam nastavimo pH na 4,4 +/- 0,1 in reekstrahiramo 3 krat s po 20 ml metilenklorida. Te metilenkloridne ekstrakte kratko speremo z 30 ml 9% slanice nato pa jih združimo z glavno metilenkloridno frakcijo, osušimo z MgSO4 in uparimo v vakuumu pri 50°C do suhega.
Dobimo 2,49 g surovega perindoprila (80%, čistost ca 96%, area). Raztopimo ga v etilacetatu (25 ml) pri 60-70°C in dodamo 0,72 ml terc.butilamina in 1 g aktivnega oglja, da se raztopina razbarva in fino filtriramo. Kristaliziramo pri 15°C preko noči. Dobimo 2,38 g kristalov (79,7%) s tališčem 118-130°C.
Primer 4.
Sintezo izvedemo po potopku opisanem v prejšnjem primeru s tem, da vzamemo:
a. ) Za pripravo silirane (2S, 3aS, 7aS)-oktahidroindol-2-karboksilne kisline: 3,80 g proste kisline (0,01467 mol) v 45 ml metilenklorida, 1,86 mi (0,01467 mol) trimetilklorsilana in 2,04 ml (0,01467 mol) trietilamina.
b. ) Za pripravo siliranega N-[(S)-karbetoksi-1-butil]-(S)-alanina: 3,18 g (0,01467 mol) te spojine, 3,71 ml (0,02934 mola) trimetilklorsilana in 4,07 ml (0,02934 mola) trietilamina. Presnovimo z 1,07 ml (0,01467 mol) tionilklorida.
Reakcijsko zmes predelamo do trdnega, surovega perindoprila kot je opisano v primeru 3. Dobimo 5,77 g trdne snovi. To trdno snov raztopimo v 15 ml metilenklorida in filtriramo skozi kolono pripravljeno z 30 g silikagela (Merck 60, zrnatost 0,2-0,063 mm) omočeno z mešanico metilenklorid / etanol 94/6 (vol/vol). Eluat, ki vsebuje perindopril uparimo v vakuumu pri 50°C in dobimo 4,09 g perindoprila (75,9%). Raztopimo ga v etilnem etru in kristaliziramo najprej 3 ure pri sobni temperaturi, nato 5 ur pri +5°C. Dobimo 3,20 g perindoprila v novi kristalni obliki (78,2% na teor. količino). Tališče 110-114°C.
Spojino podrobno opisujemo tudi z IR, NMR, MS spektri.
Rentgenski praškovni difraktogram je bil posnet z difraktometrom Siemens D 5000 z refleksijsko tehniko pri naslednjih pogojih: CuK(1 sevanje, območje od 2° do 37°, korak 0,04°, integracijski čas 1 sekunda. Difraktogram prikazuje intenzitete in relativne intenzitete pri vrednostih kota 2Θ oz. razdalje d:
Kot 2-theta stopinje razdalja d ,„-10 x 10 m intenziteta impulzi.sek relat. intenziteta %
3,656 24,15027 72,0 2,4
5,101 17,31096 35,0 1,2
6,378 13,84687 3042 100
6,884 12,83052 165 5,4
7,362 11,99804 154 5,1
7,842 11,26490 67,0 2,2
8,615 10,25496 434 14,3
9,373 9,42781 444 14,6
9,719 9,09325 141 4,6
11,090 7,97163 612 20,1
11,403 7,75386 514 16,9
12,240 7,22540 403 13,2
12,524 7,06220 567 18,6
12,840 6,88883 354 11,6
13,294 6,65438 271 8,9
13,800 6,41169 400 13,1
14,082 6,28392 636 20,9
14,572 6,07381 477 15,7
15,230 5,81266 848 27,9
15,990 5,53829 700 23,0
17,215 5,14680 1403 46,1
17,958 4,93545 764 25,1
18,640 4,75633 328 10,8
19,011 4,66440 772 25,4
19,506 4,54719 891 29,3
20,124 4,40874 643 21,1
20,568 4,31453 850 27,9
21,572 4,11599 466 15,3
22,025 4,03235 472 15,5
22,983 3,86650 492 16,2
23,933 3,71499 607 20,0
23,347 3,65278 422 13,9
25,321 3,51446 328 10,8
25,520 3,48752 319 10,5
26,105 3,41063 327 10,7
26,885 3,31348 447 14,7
27,612 3,22783 266 8,7
28,560 3,12283 268 8,8
28,756 3,10197 309 10,2
29,428 3,03266 267 8,8
30,303 2,94702 277 9,1
30,593 2,91983 280 9,2
31,413 2,84537 261 8,6
Primer 5.
Sistem za zasledovanje poteka reakcije (HPLC):
Kolona: HD-Sil (ORPEGEN) 18-5S-100, 5pm,250*4,6 mm
Mob. faza: A.) 25% acetonitril / 75% pufer pH=2 B.) 70% acetonitril / 30% pufer pH=2
Sestava pufra: 0,92 g natrijevega heptansulfonata, 1 ml trietilamina v 1000 ml raztopine, pH 2,0 nastavljen s perklorno kislino.
gradient: 100%A 1min, nato v 25 min do 100% B pretok: 1,25 ml/min detekcija: UV pri 200 nm.
Sistem za kontrolo filtracije na silikagelni ali AI2O3 koloni (TLC):
plošče: silikagelne plošče Merck 60;
mob. faza: metilenklorid / etanol 90/10 (vol./vol.) detekcija: Dragendorffov reagent.
Rf vrednosti:
perindopril
1-H-benzotriazol trietilamin.HCI
0,44
0,66
0,20
Primer 6.
Sestava zmesi za pripravo 1000 tablet z vsebnostjo 4 mg aktivne snovi v 1 tableti:
perindopril iz primera 4 3,34 g terciarni butilamin 0,66 g hidroksipropilceluloza 2 g škrob 10 g laktoza 100 g magnezijev stearat 3 g smukec 3 g
Terc. butilamin raztopimo v topilu za pripravo granulata, dodamo perindopril in zmešamo, da se raztopi in nato s trituracijo premešamo z ostalimi komponenetami ter pripravimo granulat za tabletiranje.

Claims (7)

  1. Patentni zahtevki:
    1. Nova kristalna oblika perindoprila s formulo I:
    označena z naslednjim rentgenskim praškovnim difraktogramom, izmerjenim z difraktometrom (CuK« antikatoda), izraženim v enotah kota 2Θ, z medmrežno razdaljo d in s pripadajočo intenziteto oz. relativno intenziteto
    ot 2-theta razdalja d intenziteta relat. intenziteta stopinje x 10 m impulzi.sek % 3,656 24,15027 72,0 2,4 5,101 17,31096 35,0 1,2 6,378 13,84687 3042 100 6,884 12,83052 165 5,4 7,362 11,99804 154 5,1 7,842 11,26490 67,0 2,2 8,615 10,25496 434 14,3 9,373 9,42781 444 14,6 9,719 9,09325 141 4,6 11,090 7,97163 612 20,1 11,403 7,75386 514 16,9 12,240 7,22540 403 13,2 12,524 7,06220 567 18,6 12,840 6,88883 354 11,6 13,294 6,65438 271 8,9 13,800 6,41169 400 13,1
    14,082 6,28392 636 20,9 14,572 6,07381 477 15,7 15,230 5,81266 848 27,9 15,990 5,53829 700 23,0 17,215 5,14680 1403 46,1 17,958 4,93545 764 25,1 18,640 4,75633 328 10,8 19,011 4,66440 772 25,4 19,506 4,54719 891 29,3 20,124 4,40874 643 21,1 20,568 4,31453 850 27,9 21,572 4,11599 466 15,3 22,025 4,03235 472 15,5 22,983 3,86650 492 16,2 23,933 3,71499 607 20,0 23,347 3,65278 422 13,9 25,321 3,51446 328 10,8 25,520 3,48752 319 10,5 26,105 3,41063 327 10,7 26,885 3,31348 447 14,7 27,612 3,22783 266 8,7 28,560 3,12283 268 8,8 28,756 3,10197 309 10,2 29,428 3,03266 267 8,8 30,303 2,94702 277 9,1 30,593 2,91983 280 9,2 31,413 2,84537 261 8,6.
    v
  2. 2. Postopek za sintezo ACE inhibitorja perindoprila s formulo I.:
    označen s tem, da sekundarno amino skupino stereospecifične aminokisline N [(S)-karbetoksi-1-butil]-(S)-alanina s formulo II.:
    zaščitimo s trimetilsililno skupino, da dobimo spojino s formulo III.:
    Si(CH3)3 ki jo z reakcijo s tionilkloridom ali prednostno s kompleksnim tionilklorid / 1-H benzotriazolom (1:1) presnovimo v klorid kisline s formulo IV.:
    ki dalje reagira z (2S, 3aS, 7aS)-oktahidroindol-2-karboksilno kislino z zaščiteno karboksilno skupino s formulo V.:
    —COOR
    H kjer R pomeni trimetilsililno, terc. butilno ali benzilno skupino, in dobimo derivat perindoprila s formulo VI.:
    kjer ima R isti pomen kot pri spojini s formulo V., ki ga z odstranitvijo obeh zaščitnih skupin pretvorimo v perindopril s formulo I.
  3. 3. Postopek po zahtevku 2, označen s tem, da trimetilsililno zaščitno skupino odstranimo s hidrolizo z vodo.
  4. 4. Postopek po zahtevku 2, označen s tem, da benzilno zaščitno skupino odstranimo s katalitskim hidrogeniranjem.
  5. 5. Postopek za pripravo nove kristalne oblike perindoprila po zahtevkih 2 do 4, označen s tem, da amorfni perindopril po izolaciji in čiščenju kristaliziramo iz nižjega dialkiletra z do 8 ogljikovimi atomi, prednostno iz dietil etra.
  6. 6. Farmacevtski pripravek, ki vsebuje terapevtsko učinkovito količino spojine po zahtevku 1, v kombinaciji z enim ali več farmacevtsko spremenljivimi, inertnimi, nestrupenimi nosilci.
  7. 7. Farmacevtski pripravek po zahtevku 6 za uporabo v izdelavi zdravila za zdravljenje hipertenzije in kardiovaskularnih bolezni.
SI200400012A 2004-01-14 2004-01-14 New crystal form of perindopril, procedure of its preparation, pharmaceutical preparations containing this form and their application in treatment of hypertensia SI21704A (en)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200400012A SI21704A (en) 2004-01-14 2004-01-14 New crystal form of perindopril, procedure of its preparation, pharmaceutical preparations containing this form and their application in treatment of hypertensia
EP05700893.0A EP1713771B1 (en) 2004-01-14 2005-01-13 Process for the preparation of a new crystalline form of perindopril
PCT/EP2005/000283 WO2005068425A1 (en) 2004-01-14 2005-01-13 New crystalline form of perindopril
RU2006129346/04A RU2387641C2 (ru) 2004-01-14 2005-01-13 Новая кристаллическая форма периндоприла

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200400012A SI21704A (en) 2004-01-14 2004-01-14 New crystal form of perindopril, procedure of its preparation, pharmaceutical preparations containing this form and their application in treatment of hypertensia

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI21704A true SI21704A (en) 2005-08-31

Family

ID=34793533

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI200400012A SI21704A (en) 2004-01-14 2004-01-14 New crystal form of perindopril, procedure of its preparation, pharmaceutical preparations containing this form and their application in treatment of hypertensia

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP1713771B1 (sl)
RU (1) RU2387641C2 (sl)
SI (1) SI21704A (sl)
WO (1) WO2005068425A1 (sl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007017894A2 (en) * 2005-05-05 2007-02-15 Arch Pharmalabs Limited PREPARATION OF NOVEL CRYSTALLINE η(ETA) FORM OF PERINDOPRIL ERBUMINE
EA013018B1 (ru) * 2005-07-25 2010-02-26 Лек Фармасьютиклз Д. Д. Способ получения кристаллического периндоприла
PL1948224T3 (pl) * 2005-11-17 2014-10-31 Silverstone Pharma Est Trwały preparat amorficznych soli peryndoprylu, sposób ich wytwarzania, zwłaszcza wytwarzania w skali przemysłowej oraz ich zastosowanie w terapii nadciśnienia
WO2008050185A2 (en) * 2006-10-26 2008-05-02 Glenmark Pharmaceuticals Limited Novel polymorphs of perindopril erbumine
SI22542A (sl) * 2007-06-04 2008-12-31 Diagen D.O.O. Stabilna formulacija amorfnih soli perindoprila, postopek za njeno pripravo v industrijskem merilu in njena uporaba za zdravljenje hipertenzije
SI22543A (sl) 2007-06-27 2008-12-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Nove soli perindoprila
PT105315B (pt) 2010-09-29 2013-01-16 Inst Superior Tecnico Uma nova forma cristalina hidratada de erbumina de perindopril, métodos para a sua preparação e sua utilização em preparações farmacêuticas
KR102570322B1 (ko) 2013-11-22 2023-08-23 마리자임, 인크. 장기 및 조직 보존 용액의 안정성 및 유효 기간을 증가시키기 위한 용액

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2620709B1 (fr) * 1987-09-17 1990-09-07 Adir Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese
SI9600169A (en) * 1996-05-22 1997-12-31 Krka Tovarna Zdravil Process for preparation of compounds with ace inhibitory effect
FR2811318B1 (fr) * 2000-07-06 2002-08-23 Adir Nouvelle forme cristalline gamma du sel de tert-butylamine du perindopril, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
SI1333026T1 (sl) * 2002-01-30 2007-10-31 Servier Lab Postopek priprave perindoprila visoke äśistoäśe in intermediatov uporabnih v sintezi
DK1371659T3 (da) * 2003-08-29 2005-11-21 Servier Lab Fremgangsmåde til syntese af perindopril og farmaceutisk acceptable salte heraf

Also Published As

Publication number Publication date
RU2387641C2 (ru) 2010-04-27
EP1713771A1 (en) 2006-10-25
RU2006129346A (ru) 2008-02-20
WO2005068425A1 (en) 2005-07-28
EP1713771B1 (en) 2014-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5414013A (en) Trifluoromethyl mercaptan and mercaptoacyl derivatives and method of using same
KR850000302B1 (ko) 옥타히드로-1h-인돌-2-카복실산 치환 아실유도체의 제조방법
JP4770174B2 (ja) グルタミン酸誘導体及びピログルタミン酸誘導体の製造方法並びに新規製造中間体
HUT68200A (en) Process for producing peptides inhibiting il-1-beta release and pharmaceutical compositions containing them as active component
RU2387641C2 (ru) Новая кристаллическая форма периндоприла
BG60739B2 (bg) Трипептиди,влияещи върху централната нервна система и метод за тяхното получаване
CA2696237A1 (fr) Derives de l'indol-2-one disubstitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique
JP4171423B2 (ja) 高純度ペリンドプリルの調製方法および合成に有用な中間体
EP1647547A1 (en) New hydrated crystalline forms of perindopril erbumine, process for the preparation thereof and pharmaceutical formulations containing these compounds
EP1753720B1 (en) Process for the preparation of perindopril and salts thereof
JP2007537189A5 (sl)
JPH01287068A (ja) ４，４―ジ置換プロリンまたは４―モノ置換デヒドロプロリン誘導体
GB2058080A (en) Trh analogues
JPS5940144B2 (ja) ヒスチジン誘導体
WO1993021154A1 (fr) Nouveaux derives de perhydroisoindole, et leur preparation
JP4923050B2 (ja) ペリンドプリルエルブミンの調製方法
NO309479B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av (1S-(1R*,2S*,3R*))-N-(4- morfolinylsulfonyl)-L-fenylalanyl-3-(2-amino-4-tiazolyl)-N-((1- cykloheksylmetyl)-2,3-dihydroksy-5-metylheksyl)-L-alaninamid
FR2941946A1 (fr) Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one-3-acetamidopiperazines substitues, leur preparation et leur application en therapeutique
HU192914B (en) Process for producing new 3-/substituted amino/-5-phenyl-2/3h/-furanone derivatives and pharmaceutically acceptable salts
CA2038379C (en) Trifluoromethyl mercaptan and mercaptoacyl derivatives and method of using same
EP1628956B1 (en) A process for the preparation of compounds having an ace inhibitory action
JPS5833877B2 (ja) ユウキカゴウブツニカンスルカイリヨウ
SI21801A (sl) Nov postopek za pripravo perindoprila v novi kristalni obliki
JP2007512260A (ja) ｛Ｎ−［１−（Ｓ）−カルボアルコキシ−３−フェニルプロピル］−Ｓ−アラニル−２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸｝化合物類の製造方法
WO2017186147A1 (zh) 作为新型二价iap拮抗剂的苯并咪唑联吲哚化合物

Legal Events

Date Code Title Description
OO00 Grant of patent

Effective date: 20040517

KO00 Lapse of patent

Effective date: 20140205