DE69938352T2 - N-alkylaspartyldipeptidester-derivate und süssstoffe - Google Patents

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
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    • C07K5/06121—Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
    • C07K5/0613—Aspartame
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    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
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    • A23L27/32—Artificial sweetening agents containing amino acids, nucleotides, peptides or derivatives containing dipeptides or derivatives

Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues N-Alkylaspartyldipeptid-Esterderivat, ein Süßungsmittel oder ein gesüßtes Nahrungsmittel oder ein ähnliches Produkt, welches das Derivat als wirksame Komponente enthält.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Durch die verbesserten Essgewohnheiten in den letzten Jahren ist Fettleibigkeit durch übermäßige Zuckeraufnahme und die durch die Fettleibigkeit verursachten Krankheiten zu einem wichtigen Thema geworden. Dementsprechend besteht Bedarf an der Entwicklung eines Süßstoffs (Süßungsmittels) mit niedrigem Kaloriengehalt, welches Zucker ersetzt. Als Süßungsmittel, das derzeit weitverbreitet eingesetzt wird, gibt es Aspartam, das hinsichtlich der Sicherheit und Qualität der Süße hervorragend ist.
  • US 5480668 und JP 8503206 betreffen Verbindungen, die von Aspartam abgeleitet sind und als Süßungsmittel eingesetzt werden.
  • EP 0784050 betrifft Aspartylamidderivate und Salze davon als Süßstoffe.
  • EP 0818463 und EP 0691346 betrifft die Verwendung von Aspartyldipeptidamidderivaten und deren Salze zur Bereitstellung von Süßstoffen.
  • US 4645678 betrifft Verbindungen, die von Aspartam abgeleitet sind und eine substituierte α-Aminogruppe enthalten, für die Verwendung als Süßstoffe.
  • GB 1206233 betrifft Asparaginsäuredipeptidalkylester als Süßstoffe.
  • WO 9952937 betrifft Aspartyldipeptidesterderivate als Süßstoffe.
  • Überdies ist Aspartam hinsichtlich der Stabilität etwas problematisch. In der internationalen Patentveröffentlichung WO 94/11391 wird offenbart, dass Derivate, in denen eine Alkylgruppe auf einem Stickstoffatom einer Asparaginsäure als Bestandteil von Aspartam eingeführt worden ist, hinsichtlich der Süßkraft deutlich verbessert sind und hinsichtlich der Stabilität etwas verbessert sind.
  • Unter den Verbindungen, die in dieser Veröffentlichung offenbart werden, ist N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester, der eine 3,3-Dimethylbutylgruppe als Alkylgruppe aufweist, am hervorragendsten. Die Süßkraft dieser Verbindung ist angeblich die 10000-fache derjenigen von Saccharose, wobei dieser Wert im Vergleich zu der vorstehend genannten Verbindung zu einer 2%igen, 5%igen und 10%igen Saccharoselösung erhalten wird. Es gibt auch Aspartamderivate mit 20 unterschiedlichen eingeführten anderen Substituenten als die 3,3-Dimethylbutylgruppe. Die Süßkraft dieser Aspartamderivate ist angeblich nicht höher als die 2500-fache derjenigen von Saccharose. Es werden auch Aspartamderivate mit einer als Alkylgruppe eingeführten 3-(substituierten Phenyl)propylgruppe offenbart. Es wird berichtet, dass unter diesen N-[N-(3-Phenylpropyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester und N-[N-(3-(3-Methoxy-4-hydroxyphenylpropyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester als Derivate mit einer relativ hohen Süßkraft eine 1500- bis 2500-fache Süßkraft von Saccharose aufweisen. Die Süßkraft dieser Derivate ist jedoch viel geringer als diejenige von N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester, welche die 10000-fache von Saccharose ist. Auch wird berichtet, dass N-[N-[(RS)-3-Phenylbutyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylesten mit einem Substituenten, der einer 3-Phenylpropylgruppe entspricht, als eine Alkylgruppe an der dritten Position, an der außerdem eine Methylgruppe eingeführt ist, nämlich eine 3-Phenylbutylgruppe, eine 1200-fache Süßkraft von Saccharose hat. Die Süßkraft ist im Vergleich zu N-[N-(3-Phenylpropyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester aufgrund der Methylgruppe, die an der dritten Position eingeführt ist, etwas niedriger. Andererseits wird berichtet, dass N-[N-[3-(3-Methoxy-4-hydroxyphenyl)-(RS)-1-methylpropyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester mit einer Struktur, die N-[N-[3-(3-Methoxy-4-hydroxyphenyl)propyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester entspricht, bei dem an der ersten Position der Propylgruppe eine Methylgruppe eingeführt ist, eine 500-fache Süßkraft von Saccharose hat. Dieses Derivat wird aufgrund der an der ersten Position der Propylgruppe eingeführten Methylgruppe deutlich in seiner Süßkraft verringert. Als Beispiel der Substitution des L-Phenylalaninmethylesterrests mit einem anderen Aminosäureester wird N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-tyrosin-1-methylester angegeben. Es wird berichtet, dass dieses Derivat die 4000-fache Süßkraft von Saccharose hat. Angesichts des vorstehend beschriebenen Standes der Technik besteht Bedarf an der Entwicklung eines Süßungsmittels mit niedrigem Kaloriengehalt und einer erhöhten Süßkraft.
  • Durch die Erfindung zu lösende Aufgabe
  • Eine durch die Erfindung zu lösende Aufgabe ist es, ein neues N-Alkylaspartyldipeptid-Esterderivat mit einer Süßkraft be reitzustellen, die derjenigen des vorstehend beschriebenen N-[N-[3,3-Dimethylbutyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylesters gleichwertig oder überlegen ist, sowie ein Süßungsmittel mit geringem Kaloriengehalt bereitzustellen, welches das Derivat als wirksame Komponente (Bestandteil) enthält.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Um die vorstehend beschriebenen Aufgaben zu lösen, haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung verschiedene Verbindungen synthetisiert, wobei verschiedene 3-(substituierte Phenyl)propylgruppen, wie 3,3-Dialkyl-3-(substituierte Phenyl)propylgruppen oder (RS)-3-Alkyl-3-(substituierte Phenyl)propylgruppen an einem Stickstoffatom der Asparaginsäure, die Bestandteil von Aspartam und einem Aspartamderivat ist, durch reduktive Alkylierung unter Verwendung eines 3-Phenylpropionaldehydderivativs, eines Zimtaldehydderivats, eines (2-Phenylethyl)alkylketonderivats oder dergleichen mit verschiedenen Substituenten an einer Phenylgruppe und auch mit 1 bis 4 Alkylsubstituenten auf der Hauptkette eingeführt worden sind, und sie haben die Süßkraft dieser Derivate untersucht. Das Aspartamderivat ist eine Verbindung, die dem Aspartam entspricht, wo der L-Phenylalaninmethylesterrest durch einen anderen Aminosäureester substituiert worden ist. Unsere Untersuchungen ergaben, dass die Süßkraft einiger der Aspartamderivate viel höher ist als die Süßkraft von N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester, der die 1000-fache Süßkraft von Saccharose hat, höher als diejenige von N-[N-[(RS)-3-Penylbutyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester, das die 1200-fache Süßkraft von Saccharose hat, oder N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-tyrosin-1-methylester, das die 4000-fache Süßkraft von Sac charose hat, wie in der internationalen Patentveröffentlichung WO 94/11391 beschrieben, und dass insbesondere die Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel (1) als Süßungsmittel überlegen ist. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Grundlage dieser Ergebnisse gemacht.
  • Das heißt, die vorliegende Erfindung beruht auf der Bereitstellung eines N-Alkylaspartyldipeptid-Esterderivats, einschließlich dessen Salzform, und eines Süßungsmittels oder eines gesüßten Nahrungsmittels oder dergleichen, welches dieses Derivat enthält, wobei das Derivat durch die folgende allgemeine Formel (1) dargestellt ist:
    Figure 00050001
  • In der vorstehenden Formel sind R1, R2, R4 und R5 unabhängig voneinander und stellen einen Substituenten dar, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxygruppe, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und einer Hydroxyalkyloxygruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen besteht;
    R3 einen Substituenten darstellt, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer Hydroxygruppe, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und einer Hydroxyalkyloxygruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen besteht;
    oder R1 und R2 oder R2 und R3 miteinander verbunden sind und eine Methylendioxygruppe darstellen,
    mit der Maßgabe, dass in dem Fall, dass die miteinander verbundenen R1 und R2 oder R2 und R3 eine Methylendioxygruppe darstellen, R4 und R5 und R1 oder R3, welches nicht an R2 gebunden ist, unabhängig voneinander sind und einen der vorstehend erwähnten jeweiligen Substituenten darstellen;
    R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt;
    R7, R8, R9 und R10 unabhängig voneinander sind und einen Substituenten darstellen, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Wasserstoffatom und einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen besteht, und optional können zwei Substituenten, die unter R6, R7, R8, R9 und R10 ausgewählt sind, miteinander verbunden sein und eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen;
    mit der Maßgabe, dass wenn beliebige optionale zwei Substituenten, die unter R6, R7, R8, R9 und R10 ausgewählt sind, miteinander verbunden sind und eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, die anderen Substituenten als die ausgewählten zwei jeweils unabhängig voneinander sind und einen der jeweils für das Symbol angegebenen Substituenten darstellen;
    R11 einen Substituenten darstellt, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Wasserstoffatom, einer Benzylgruppe, einer p-Hydroxybenzylgruppe, einer Cyclohexylmethylgruppe, einer Phenylgruppe, einer Cyclohexylgruppe, einer Phenlethylgruppe und einer Cyclohexylethylgruppe besteht, und R12 einen Substituenten darstellt, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Wasserstoffatom und einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen besteht, und R13 einen Substituenten darstellt, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen besteht.
  • In der vorstehenden Formel sind die durch die Wellenlinien angegebenen Bindungen Einzelbindungen, wobei sich hinsichtlich der Richtung der Bindung keine Einschränkung ergibt.
  • Wenn R6 und R7 oder R8 und R9 unterschiedliche Substituenten bezeichnen, oder wenn R10 einen anderen Substituenten als ein Wasserstoffatom bezeichnet, gibt es hinsichtlich der Konfiguration der Kohlenstoffatome, an die R6 und R7 gebunden sind, derjenigen, an die R8 und R9 gebunden sind, oder derjenigen, an die R10 gebunden ist, keine besondere Einschränkung. Diese Konfigurationen können unabhängig voneinander (R), (S) oder (RS) sein.
  • Ausführungsformen der Erfindung
  • Das neue erfindungsgemäße N-Alkylaspartyldipeptid-Esterderivat umfasst Verbindungen der vorstehenden Formel (1) sowie Salzformen davon. Unter den Aminosäuren, die in den vorstehend genannten Derivaten enthalten sind, ist die Asparaginsäure ein L-Isomer. Die anderen Aminosäuren können nach Wunsch ein L- oder D-Isomer sein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen vorzugsweise die folgenden Verbindungen:
    • [1] Die Verbindungen der vorstehend genannten Formel (1); mit der Maßgabe, dass in der vorstehenden Formel (1) R1, R2, R4 und R5 unabhängig voneinander sind und einen Substituenten darstellen, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Wasserstoffatom (H), einer Hydroxygruppe (OH), einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 und dergleichen), einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 und dergleichen), einer Hydroxyalkyloxygruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen (O(CH2)2OH, OCH2CH(OH)CH3 und dergleichen) besteht; R3 stellt einen Substituenten dar, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer Hydroxygruppe (OH), einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 und dergleichen), einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 und dergleichen) und einer Hydroxyalkyloxygruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen (O(CH2)2OH, OCH2CH(OH)CH3 und dergleichen) ausgewählt ist; oder R1 und R2 oder R2 und R3 sind miteinander verbunden und stellen eine Methylendioxygruppe (OCH2O) dar.
  • Es wird angemerkt, dass in dem Fall, dass R1 und R2 oder R2 und R3, die miteinander verbunden sind, eine Methylendioxygruppe darstellen, R4 und R5 und R1 oder R3, die nicht mit R2 verbunden sind, unabhängig voneinander sind und einen der vorstehend erwähnten jeweiligen Substituenten darstellen.
  • R6 stellt eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen dar; R7, R8, R9 und R10 sind unabhängig voneinander und stellen einen Substituenten dar, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Wasserstoffatom und einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen besteht, und gegebenenfalls sind zwei Substituenten, die unter R6, R7, R8, R9 und R10 ausgewählt sind, miteinander verbunden und stellen eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen (wie CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2 und so weiter).
  • In dem Fall, dass zwei optionale Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus R6, R7, R8, R9 und R10 besteht, und miteinander verbunden sind, eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, sind die verbleibenden Substituenten unabhängig voneinander und stellen die für das jeweilige Symbol angegebenen Substituenten dar.
  • In der vorstehenden Formel (1) ist eine durch eine Wellenlinie angegebene Bindung eine Einfachbindung, wobei es hinsichtlich der Richtung der Bindung keine Einschränkung gibt.
  • In dem Fall, dass R6 und R7 oder R8 und R9 jeweils unterschiedliche Substituenten darstellen, oder R10 ein anderer Substituent als ein Wasserstoffatom ist, gibt es hinsichtlich der Konfiguration des Kohlenstoffatoms, an das R5 und R7 gebunden sind, eines Kohlenstoffatoms, an das R8 und R9 gebunden sind, oder eines Kohlenstoffatoms, an das R10 gebunden ist, keine Einschränkung. Somit kann die Konfiguration beliebig (R), (S), (RS) oder dergleichen sein.
  • R11 stellt einen Substituenten dar, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Wasserstoffatom, einer Benzylgruppe (CH2C6H5), einer p-Hydroxybenzylgruppe (CH2C6H5-p-OH), einer Cyclohexylmethylgruppe (CH2C6H11), einer Phenylgruppe (C6H5), einer Cyclohexylgruppe (C6H11), einer Phenylethylgruppe (CH2CH2C6H5) und einer Cyclohexylethylgruppe (CH2CH2C6H11) ausgewählt ist, und R12 stellt einen Substituenten dar, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Wasserstoffatom und einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen besteht, und R13 stellt einen Substituenten dar, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen besteht.
    • [2] Die Verbindung nach [1], wobei R6 eine Methylgruppe ist.
    • [3] Die Verbindung nach [2], wobei R7 eine Methylgruppe ist.
    • [4] Die Verbindung nach [3], wobei R8, R9 und R10 Wasserstoffatome sind.
    • [5] Die Verbindung nach [1] bis [3], wobei R10 eine Methylgruppe ist.
    • [6] Die Verbindung nach [1], wobei R6 und R7 miteinander verbunden sind und eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen.
    • [7] Die Verbindung nach [1], wobei R6 eine Alkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist.
    • [8] Die Verbindung nach [1], wobei beliebige zwei Substituenten, die unter R6, R7, R8, R9 und R10 ausgewählt sind und miteinander verbunden sind, eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen.
    • [9] Das Derivat nach [1], wobei R3 eine Methoxygruppe darstellt, R1, R2, R4, R5, R7, R8, R9, R10 und R12 Wasserstoffatome darstellen, R6 und R13 eine Methylgruppe darstellen und R11 eine Benzylgruppe darstellt.
    • [10] Das Derivat nach [1], wobei R2 eine Methoxygruppe ist, R3 eine Hydroxygruppe ist, R1, R4, R5, R7, R8, R9, R10 und R12 ein Wasserstoffatom darstellen, R6 und R13 eine Methylgruppe darstellen und R11 eine Benzylgruppe darstellt.
    • [11] Das Derivat nach [1], wobei R2 eine Hydroxygruppe ist, R3 eine Methoxygruppe ist, R1, R4, R5, R7, R8, R9, R10 und R12 Wasserstoffatome sind, R6 und R13 eine Methylgruppe darstellen und R11 eine Benzylgruppe ist.
    • [12] Das Derivat nach [1], wobei R2 eine Methoxygruppe ist, R3 eine Hydroxygruppe ist, R1, R4, R5, R7, R8, R9, R10 und R12 Wasserstoffatome darstellen, R6 und R13 eine Methylgruppe darstellen und R11 eine p-Hydroxybenzylgruppe darstellt.
    • [13] Das Derivat nach [1], wobei R2 eine Hydroxygruppe ist, R3 eine Methoxygruppe ist, R1, R4, R5, R7, R8, R9, R10 und R12 ein Wasserstoffatome darstellen, R6 und R13 eine Methylgruppe darstellen und R11 eine Cyclohexylmethylgruppe ist.
    • [14] Das Derivat nach [1], wobei R3 eine Methoxygruppe ist, R1, R2, R4, R5, R8, R9, R10 und R12 Wasserstoffatome darstellen, R6, R7 und R13 eine Methylgruppe darstellen und R11 eine Benzylgruppe darstellt.
    • [15] Das Derivat nach [1], wobei R3 eine Hydroxygruppe darstellt, R1, R2, R4, R5, R8, R9, R10 und R12 ein Wasserstoffatom darstellen, R6, R7, und R13 eine Methylgruppe darstellen und R11 eine Benzylgruppe darstellt.
    • [16] Das Derivat nach [1], wobei R2 eine Methoxygruppe darstellt, R3 eine Hydroxygruppe darstellt, R1, R4, R5, R8, R9, R10 und R12 ein Wasserstoffatom darstellen, R6, R7 und R13 eine Methylgruppe darstellen und R11 eine Benzylgruppe darstellt.
    • [17] Das Derivat nach [1], wobei R2 eine Hydroxygruppe darstellt, R3 eine Methoxygruppe darstellt, R1, R4, R5, R8, R9, R10 und R12 ein Wasserstoffatom darstellen, R6, R7 und R13 eine Methylgruppe darstellen und R11 eine Benzylgruppe darstellt.
    • [18] Das Derivat nach [1], wobei R2 eine Methylgruppe darstellt, R3 eine Hydroxygruppe darstellt, R1, R4, R5, R7, R8, R9, R10 und R12 ein Wasserstoffatom darstellen, R6 und R13 eine Methylgruppe darstellen und R11 eine Benzylgruppe darstellt.
    • [19] Das Derivat nach [1], wobei R1 eine Hydroxygruppe darstellt, R3 eine Methoxygruppe darstellt, R2, R4, R5, R8, R9, R10 und R12 ein Wasserstoffatom darstellen, R6, R7 und R13 eine Methylgruppe darstellen und R11 eine Benzylgruppe darstellt.
    • [20] Das Derivat nach [1], wobei R1 eine Hydroxygruppe darstellt, R3 eine Methylgruppe darstellt, R2, R4, R5, R8, R9, R10 und R12 ein Wasserstoffatom darstellen, R6, R7 und R13 eine Methylgruppe darstellen und R11 eine Benzylgruppe darstellt.
    • [21] Das Derivat nach [1], wobei R2 und R3 miteinander verbunden sind und eine Methylendioxygruppe darstellen, R1, R4, R5, R8, R9, R10 und R12 ein Wasserstoffatom darstellen, R6, R7 und R13 eine Methylgruppe darstellen und R11 eine Benzylgruppe darstellt.
    • [22] Das Derivat nach [1], wobei R2 eine Methylgruppe darstellt, R3 eine Methoxygruppe darstellt, R1, R4, R5, R8, R9, R10 und R12 ein Wasserstoffatom darstellen, R6, R7 und R13 eine Methylgruppe darstellen und R11 eine Benzylgruppe darstellt.
    • [23] Das Derivat nach [1], wobei R2 eine Methylgruppe darstellt, R3 eine Hydroxygruppe darstellt, R1, R4, R5, R8, R9, R10 und R12 ein Wasserstoffatom darstellen, R6, R7 und R13 eine Methylgruppe darstellen und R11 eine Benzylgruppe darstellt.
    • [24] Das Derivat nach [1], wobei R2 eine Hydroxygruppe darstellt, R3 eine Methylgruppe darstellt, R1, R4, R5, R8, R9, R10 und R12 ein Wasserstoffatom darstellen, R6, R7 und R13 eine Methylgruppe darstellen und R11 eine Benzylgruppe darstellt.
    • [25] Das Derivat nach [1], wobei R2 eine Methoxygruppe darstellt, R3 eine Hydroxygruppe darstellt, R1, R4, R5, R8, R9, R10 und R12 ein Wasserstoffatom darstellen, R6 und R7 miteinander verbunden sind und eine Tetramethylengruppe darstellen, R11 eine Benzylgruppe darstellt und R13 eine Methylgruppe darstellt.
    • [26] Das Derivat nach [1], wobei R2 eine Hydroxygruppe darstellt, R3 eine Methoxygruppe darstellt, R1, R4, R5, R8, R9, R10 und R12 ein Wasserstoffatom darstellen, R6 und R7 eine Me thylgruppe darstellen, R11 eine Benzylgruppe darstellt und R13 eine Ethylgruppe darstellt.
    • [27] Das Derivat nach [1], wobei R2 und R3 eine Hydroxygruppe darstellen, R1, R4, R5, R8, R9, R10 und R12 ein Wasserstoffatom darstellen, R6, R7 und R13 eine Methylgruppe darstellen und R11 eine Benzylgruppe darstellt.
    • [28] Das Derivat nach [1], wobei R2 eine Hydroxygruppe darstellt, R3 eine Methoxygruppe darstellt, R1, R4, R5, R8, R9 und R10 ein Wasserstoffatom darstellen, R6, R7, R12 und R13 eine Methylgruppe darstellen und R11 eine Benzylgruppe darstellt.
    • [29] Das Derivat nach [9] bis [13] und [18], wobei die Konfiguration des Kohlenstoffatoms, an das R8 gebunden ist, in der Formel im Zustand von (R), (S), (RS) oder dergleichen ist.
    • [30] Das Derivat nach [1], wobei die Konfiguration des Kohlenstoffatoms, an das R10 gebunden ist, in der Formel im Zustand von (R), (S), (RS) oder dergleichen ist.
  • Die folgenden Erfindungen sind bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsformen.
    • [31] Ein Süßungsmittel oder gesüßtes Nahrungsmittel oder ein ähnliches Produkt, welches das vorstehend definierte erfindungsgemäße Derivat als wirksame Komponente enthält, welches gegebenenfalls einen Träger oder einen Füllstoff enthalten kann.
    • [32] Ein Verfahren zum Übertragen von Süße auf ein Produkt, welches die folgenden Stufen umfasst: Zugeben oder Zumischen des vorstehend beschriebenen Derivats zu einem Produkt, welches einer Süße bedarf, wie ein Nahrungsmittel, ein Getränk, Arzneimittel oder Wundhygieneprodukte, und zu Produkten für Tiere.
    • [33] Ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der vorstehend genannten allgemeinen Formel (1), wobei R10 ein Wasserstoffatom darstellt, wobei das Verfahren die Stufe umfasst, bei der ein Aldehyd der folgenden allgemeinen Formel (2):
      Figure 00140001
      worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 dieselbe Bedeutung wie jeweils R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 in der vorstehenden Formel (1) haben; wobei angemerkt wird, dass die durch Wellenlinien in der vorstehenden Formel (2) angegebenen Bindungen Einfachbindungen sind, wobei es hinsichtlich der Richtung der Bindungen keine Einschränkung gibt; wobei weiterhin angemerkt wird, dass wenn R6 und R7 oder R8 und R9 nicht dieselben Substituenten sind, es hinsichtlich der Konfiguration des Kohlenstoffatoms, an das R6 und R7 oder R8 und R9 gebunden sind, keine Einschränkung gibt, sodass die Konfiguration (R), (S), (RS) oder dergleichen nach Wunsch sein kann; mit einem Aspartamderivat der folgenden allgemeinen Formel (3)
      Figure 00150001
      unter reduktiven Alkylierungsbedingungen umgesetzt wird; worin R11, R12 und R13 in der vorstehenden Formel (3) dieselbe Bedeutung haben wie jeweils R11, R12 und R13 in der vorstehenden Formel (1), R14 ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten darstellt, der in ein Wasserstoffatom unter reduktiven Alkylierungsbedingungen umgewandelt werden kann, und R15 ein Wasserstoffatom, eine Benzylgruppe oder einen Substituenten darstellt, der eingesetzt werden kann, um eine Carboxygruppe zu schützen, beispielsweise eine t-Butylgruppe oder dergleichen.
    • [34] Ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel (1), worin R7, R9 und R10 ein Wasserstoffatom darstellen, wobei das Verfahren eine Stufe umfasst, bei der ein Aldehyd der folgenden allgemeinen Formel (4)
      Figure 00150002
      worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R8 dieselbe Bedeutung haben wie jeweils R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R8 in der vorstehenden Formel (1); mit einem Aspartamderivat der vorstehenden allgemeinen Formel (3) unter reduktiven Alkylierungsbedingungen umgesetzt wird.
    • [35] Ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel (1), welches eine Stufe umfasst, bei der ein Aldehyd der folgenden allgemeinen Formel (5)
      Figure 00160001
      worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und R10 dieselbe Bedeutung haben wie jeweils R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und R10 in der vorstehenden Formel (1); wobei angemerkt wird, dass die durch die Wellenlinien in der vorstehenden Formel (5) angegebenen Bindungen Einfachbindungen sind, wobei es hinsichtlich der Richtung der Bindung keine Einschränkung gibt; wobei weiterhin angemerkt wird, dass wenn R6 und R7 oder R8 und R9 nicht dieselben Substituenten sind, es hinsichtlich der Konfiguration des Kohlenstoffatoms, an das R6 und R7 oder R8 und R9 gebunden sind, keine Einschränkung gibt, sodass sie (R), (S), (RS) oder dergleichen nach Wunsch sein kann; mit dem Aspartamderivat der vorstehenden allgemeinen Formel (3) unter reduktiven Alkylierungsbedingungen umgesetzt wird.
  • Es ist ausreichend, wenn die in [33] bis [35] angegebenen Herstellungsverfahren die Reaktionsstufe unter reduktiven Alkylierungsbedingungen umfassen, sodass eine oder mehrere andere Stufen als die Reaktionsstufe unter reduktiven Alkylierungsbedingungen ebenfalls von dem Herstellungsverfahren umfasst sein können. Es werden auch eine oder mehrere optionale Stufen umfasst, die nach der Reaktionsstufe unter reduktiven Alkylierungsbedingungen durchgeführt werden, beispielsweise das Abspalten einer Schutzgruppe von einer Hydroxygruppe oder einer anderen funktionellen Gruppe, eine Salzbildungsstufe oder dergleichen zur Herstellung von Zielverbindungen.
  • Als der Substituent, der in ein Wasserstoffatom unter reduktiven Alkylierungsbedingungen umgewandelt werden kann, kann ein solcher eingesetzt werden, der üblicherweise für solche Zwecke verwendet wird, beispielsweise eine Benzyloxycarbonylgruppe oder dergleichen, und der Substituent kann gegebenenfalls in Abhängigkeit von den speziell eingesetzten reduktiven Alkylierungsbedingungen ausgewählt sein. Als solche reduktiven Alkylierungsbedingungen können Bedingungen eingesetzt werden, die als solche bekannt sind, oder es können beliebige Bedingungen eingesetzt werden, die in der Zukunft entwickelt werden, beispielsweise Bedingungen unter Einsatz von Metallhydriden.
  • Als weitere bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsform kann, wenn ein in den allgemeinen Formeln (2), (4) oder (5) angegebener Aldehyd Hydroxygruppen umfasst, das vorstehend beschriebene Herstellungsverfahren nach [33] bis [35], welches einen Aldehyd verwendet, dessen Hydroxygruppe durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt ist, beispielsweise eine Benzylgruppe, ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst sein.
  • Es wird angemerkt, dass Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen, die von den erfindungsgemäßen Derivaten umfasst sind, beispielsweise Salze von Alkalimetallen, wie Natrium und Kalium, Salze von Erdalkalimetallen, wie Calcium und Magnesium, Ammoniumsalz mit Ammoniak, Salze mit Aminosäuren, wie Lysin und Arginin, Salze mit anorganischen Säuren, wie Wasserstoffchlorid und Schwefelsäure, Salze mit organischen Säuren, wie Citronensäure und Essigsäure, und Salze mit Süßungsmitteln, wie Saccharin, Acesulfam, Cyclaminsäure und Glycyrrhizinsäure, sein können. Diese Salze können wie vorstehend erwähnt von den erfindungsgemäßen Derivaten umfasst sein.
  • Das erfindungsgemäße N-Alkylaspartyldipeptid-Esterderivat kann durch reduktive Alkylierung von Aspartam oder von Aspartamderivaten, das sind Verbindungen, die durch Ersetzen des L-Phenylalaninmethylesterrests in Aspartam durch einen anderen Aminosäureester, leicht synthetisiert werden, wobei ein 3-Phenylpropionaldehydderivat, ein Zimtaldehydderivat oder ein (2-Phenylethyl)alkylketonderivat, das unterschiedliche Substituenten auf einer Phenylgruppe hat und auch 1 bis 4 Alkylsubstituenten auf der Hauptkette aufweist, und ein Reduktionsmittel eingesetzt wird, beispielsweise ein Wasserstoff/Palladiumkohlenstoffkatalysator. Alternativ dazu kann das erfindungsgemäße N-Alkylaspartyldipeptid-Esterderivat durch ein Verfahren hergestellt werden, welches die reduktive Alkylierung eines Aspartamderivats mit einer Schutzgruppe in der β-Position in der Carbonsäure, beispielsweise β-O-Benzyl-α-L-aspartyl-L-aminosäuremethylester, unter Einsatz des vorstehend beschriebenen 3-Phenylpropionaldehydderivats, eines Zimtaldehydderivats oder eines (2-Phenylethyl)alkylketonderivats, und eines Reduktionsmittels, wie NaB(OAc)3H, wie in A. F. Abdel-Magid et al., Tetrahedron letters, 31, 5595 (1990) offenbart, und dem anschließenden Entfernen der Schutzgruppen umfasst, oder es kann durch ein Verfahren hergestellt werden, das aus der Sättigung von ungesättigten Bindungen mit einem Reduktionsmittel, das nach Bedarf ausgewählt sein kann, besteht. Das vorstehend beschriebene Aspartamderivat kann durch ein übliches Peptidsyntheseverfahren erhalten werden, wie in Izumiya et al., Fundamentals and Experimentation in Peptide Synthesis, veröffentlicht von MARUZEN am 20. Januar 1985, offenbart. Das Verfahren zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen ist jedoch nicht auf diese Verfahren beschränkt. Anstelle des vorstehend genannten 3-Phenylpropionaldehydderivats, Zimtaldehydderivats oder des (2-Phenylethyl)alkylketonderivats können natürlich auch Acetal- oder Ketalderivate davon als die Aldehyd- oder Ketonkomponenten zum Zeitpunkt der reduktiven Alkylierung eingesetzt werden.
  • Als Ergebnis der sensorischen Beurteilung zeigte sich, dass das Derivat, das heißt die Verbindung und Salzformen davon, gemäß der vorliegenden Erfindung eine starke Süßkraft aufweisen sowie ähnliche sensorische Eigenschaften wie Zucker. Beispielsweise war die Süße von N-[N-[3-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-3-methylbutyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester etwa die 70000-fache von Zucker, die Süße von N-[N-[3-(3-Methyl-4-hydroxyphenyl)-3-methylbutyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester war etwa die 70000-fache von Zucker, die Süße von N-[N-[3-(3-Hydroxy-4-methylphenyl)-3-methylbutyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester war etwa die 60000-fache von Zucker und die Süße von N-[N-[(RS)-3-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)butyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester war etwa die 50000-fache von Zucker. Andererseits war bei pH = 3,0 bei 72,0°C die Halbwertszeit von N-[N-[3-(3-Methoxy-4-hydroxyphenyl)-3-methylbutyl]-L-α- aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester 34,4 Stunden, was im Wesentlichen der Halbwertszeit von N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester entspricht (31,4 Stunden unter denselben Bedingungen). Die Halbwertszeit in einem Puffer von pH = 3,0 bei 70,0°C von Aspartam, N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester, N-[N-[3-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-3-methylbutyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester und N-[N-[3-(4-Hydroxyphenyl)-3-methylbutyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester wurde gemessen, und es ergaben sich Werte von 23,5, 38,3, 44,5 bzw. 43,6 Stunden.
  • Tabelle 1 zeigt die Strukturen mehrerer synthetisierter N-Alkylaspartyldipeptid-Esterderivate der nachstehend gezeigten allgemeinen Formel (6) und die Ergebnisse der sensorischen Beurteilung.
  • Die Ergebnisse der Tabelle 1 zeigen, dass die neuen erfindungsgemäßen Derivate bezüglich der Süße (Süßkraft) besonders hervorragend sind.
  • Figure 00200001
  • Struktur des N-Alkylaspartyldipeptid-Esterderivats und Süßkraft
  • Tabelle 1
    Verb. Nr. R1 R2 R3 R6 R7 R8 R11 R12 R13 Süßkraft *)
    1 H H OCH3 CH3 H H CH2C6H5 H CH3 16000
    2+ H OH H CH3 H H CH2C6H5 H CH3 12000
    3 H OCH3 OH CH3 H H CH2C6H5 H CH3 30000
    4 H OH OCH3 CH3 H H CH2C6H5 H CH3 50000
    5 H OCH3 OH CH3 H H CH2C6H4-p-OH H CH3 25000
    6 H OH OCH3 CH3 H H CH2C6H11 H CH3 40000
    7 H H OCH3 CH3 CH3 H CH2C6H5 H CH3 25000
    8 H H OH CH3 CH3 H CH2C6H5 H CH3 25000
    9 H OCH3 OH CH3 CH3 H CH2C6H5 H CH3 40000
    10 H OH OCH3 CH3 CH3 H CH2C6H5 H CH3 70000
    11 H CH3 OH CH3 H H CH2C6H5 H CH3 50000
    12+ H OH OCH3 H H CH3 CH2C6H5 H CH3 5000
    13+ OH H H CH3 CH3 H CH2C6H5 H CH3 8000
    14 OH H OCH3 CH3 CH3 H CH2C6H5 H CH3 20000
    15 OH H CH3 CH3 CH3 H CH2C6H5 H CH3 25000
    16 H OCH2O CH3 CH3 H CH2C6H5 H 30000
    17 H CH3 OCH3 CH3 CH3 H CH2C6H5 H CH3 30000
    18 H CH3 OH CH3 CH3 H CH2C6H5 H CH3 70000
    19 H OH CH3 CH3 CH3 H CH2C6H5 H CH3 60000
    20 H OCH3 OH CH2CH2CH2 CH2 H CH2C6H5 H CH3 30000
    21 H OH OCH3 CH3 CH3 H CH2C6H5 CH3 CH2CH3 15000
    22 H OH OCH3 CH3 CH3 H CH2C6H5 H CH3 40000
    23 H OH OH CH3 CH3 H CH2C6H5 H CH3 50000
    • *) Werte verglichen mit der Süßkraft einer 4%igen wässerigen Lösung von Saccharose
    • + Vergleichsbeispiel
  • In dem Fall, dass die erfindungsgemäßen Derivate (Verbindungen der vorliegenden Erfindung, einschließlich deren Salzformen) als Süßungsmittel eingesetzt werden, ist es natürlich möglich, andere Süßungsmittel in Kombination einzusetzen.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Derivate als Süßungsmittel eingesetzt werden, ist es natürlich möglich, einen Träger und/oder ein Zerfallshilfsmittel einzusetzen, beispielsweise Träger oder Hilfsmittel, die bereits bekannt sind und eingesetzt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Derivate können als ein Süßungsmittel oder eine Komponente davon eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Derivate können zudem für Produkte, wie Nahrungsmittel oder ähnliche Produkte, die einen süßen Geschmack haben sollen, wie Konfekt, Kaugummi, Hygieneprodukte, Toilettenartikel, Kosmetika, Arzneimittel und verschiedene tiermedizinische Produkte, die sich von den Produkten für Menschen unterscheiden. Die erfindungsgemäßen Derivate können überdies in der Form eines Produkts eingesetzt werden, auf das ein süßer Geschmack übertragen werden soll in einem Verfahren zum Übertragen eines süßen Geschmacks auf Produkte (Nahrungsmittel oder ähnliche Produkte), die einen süßen Geschmack haben sollen. Es kann ein beliebiges geeignetes herkömmliches oder bekanntes Verfahren als Verfahren unter Verwendung der erfindungsgemäßen Derivate eingesetzt werden.
  • Bevorzugte Ausführungsformen zum Ausführen der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung wird unter Bezugnahme auf die Beispiele eingehender erklärt, wobei diese jedoch nur der Veranschaulichung dienen und die vorliegende Erfindung nicht einschränken sollen.
  • Das NMR-Spektrum und das MS-Spektrum wurden unter Einsatz eines Varian Gemini 300 (300 MHz) bzw. Thermo Quest TSQ700 gemessen.
  • (Beispiel 1)
  • Synthese von N-[N-[3-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-3-methylbutyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester (Tabelle 1, Verbindungsnummer 10)
  • Zu 703 mg (1,45 mmol) N-t-Butoxycarbonyl-β-O-benzyl-α-L-aspartyl-L-phenylalaninmethylester wurden 10 ml einer 4 N-HCl/Dioxanlösung gegeben und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurden 50 ml einer 5%igen wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gegeben, und es wurde zweimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Eine organische Schicht wurde mit einer gesättigten Kochsalzwasserlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Magnesiumsulfat wurde abfiltriert, und das flüssige Filtrat wurde unter einem verminderten Druck konzentriert, wobei 557 mg (1,45 mmol) des β-O-Benzyl-α-L-aspartyl-L-phenylalaninmethylesters als viskose ölige Substanz erhalten wurden.
  • 557 mg (1,45 mmol) des vorstehenden β-O-Benzyl-α-L-aspartyl-L-phenylalaninmethylesters wurden in 15 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst, wobei eine Lösung erhalten wurde, die bei 0°C gehalten wurde. Zu dieser Lösung wurden 432 mg (1,45 mmol) 3-(3-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)-3-methylbutylaldehyd, 0,083 ml (1,45 mmol) Essigsäure und 462 mg (2,18 mmol) NaB(OAc)3H gegeben und 1 Stunde bei 0°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden 50 ml einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gegeben, und es wurde zweimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Eine organische Schicht wurde mit einer gesättigten Kochsalzwasserlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Magnesiumsulfat wurde abfiltriert, und das flüs sige Filtrat wurde unter einem verminderten Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatografie (PTLC) gereinigt, wobei 832 mg (1,25 mmol) N-[N-[3-(3-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)-3-methylbutyl]-β-O-benzyl-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester als viskose ölige Substanz erhalten wurden.
  • Die vorstehend erhaltenen 832 mg (1,25 mmol) des N-[N-[3-(3-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)-3-methylbutyl]-β-O-benzyl-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylesters wurden in einem Mischlösungsmittel von 25 ml Methanol und 2 ml Wasser gelöst, und 350 mg von l0%igem Palladiumkohlenstoff (enthaltend 50% Wasser) wurden zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur reduziert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit PTLC gereinigt, um den adsorbierten Geruch zu entfernen, wobei 400 mg (0,82 mmol) N-[N-[3-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-3-methylbutyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester als feste Substanz erhalten wurden.
    1HMMR (DMSO-d6) δ: 1,14 (s, 6H), 1,54-1,68 (m, 2H), 2,04-2,22 (m, 3H), 2,24-2,34 (dd, 1H), 2,84-2,94 (dd, 1H), 3,00-3,08 (dd, 1H), 3,31-3,36 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,46-4,55 (m, 1H), 6,60-6,65 (dd, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,10-7,28 (m, 5H), 8,45 (d, 1H), 8,75 (brs, 1H).
    ESI (Elektronensprayionisierung)-MS 487,3 (MH+)
    Süße (Süßkraft): 70000-fache Süßkraft von Zucker.
  • (Beispiel 2)
  • Synthese von N-[N-[3-(4-Methoxyphenyl)-3-methylbutyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester (Tabelle 1, Verbindungsnummer 7)
  • N-[N-[3-(4-Methoxyphenyl)-3-methylbutyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methyieSter wurde als feste Substanz mit einer Gesamtausbeute von 72,2% auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 erhalten, außer dass 3-(4-Methoxyphenyl)-3-methylbutylaldehyd anstelle von 3-(3-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)-3-methylbutylaldehyd eingesetzt wurde.
    1HMMR (DMSO-d6) δ: 1,17 (s, 6H), 1,62-1,72 (m, 2H), 2,04-2,20 (m, 3H), 2,24-2,34 (dd, 1H), 2,84-2,94 (dd, 1H), 2,95-3,07 (dd, 1H), 3,30-3,35 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,46-4,54 (m, 1H), 6,83 (d, 2H), 7,14-7,28 (m, 7H), 8,43 (d, 1H).
    ESI-MS 471,3 (MH+)
    Süße: 25000-fache Süßkraft von Zucker.
  • (Beispiel 3)
  • Synthese von N-[N-[3-(4-Hydroxyphenyl)-3-methylbutyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester (Tabelle 1, Verbindungsnummer 8)
  • N-[N-[3-(4-Hydroxyphenyl)-3-methylbutyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester wurde als feste Substanz in einer Gesamtausbeute von 64,5% auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 erhalten, außer dass 3-(4-Benzyloxyphenyl)-3-methylbutylaldehyd anstelle von 3-(3-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)-3-methylbutylaldehyd eingesetzt wurde.
    1HMMR (DMSO-d6) δ: 1,15 (s, 6H), 1,58-1,72 (m, 2H), 2,04-2,20 (m, 3H), 2,24-2,34 (dd, 1H), 2,85-2,94 (dd, 1H), 3,00- 3,08 (dd, 1H), 3,30-3,36 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 4,46-4,55 (m, 1H), 6,67 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,10-7,27 (m, 5H), 8,44 (d, 1H), 9,15 (brs, 1H).
    ESI-MS 457,3 (MH+)
    Süße: 25000-fache Süßkraft von Zucker.
  • (Beispiel 4)
  • Synthese von N-[N-[3-(3-Methoxy-4-hydroxyphenyl)-3-methylbutyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester (Tabelle 1, Verbindungsnummer 9)
  • N-[N-[3-Methoxy-4-hydroxyphenyl)-3-methylbutyl]-L-α-aspartyl]-L-pheriylalanin-1-methylester wurde als feste Substanz in einer Gesamtausbeute von 62,2% auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 erhalten, außer dass 3-(3-Methoxy-4-benzyloxyphenyl)-3-methylbutylaldehyd anstelle von 3-(3-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)-3-methylbutylaldehyd eingesetzt wurde.
    1HMMR (DMSO-d6) δ: 1,17 (s, 6H), 1,63-1,72 (m, 2H), 2,08-2,22 (m, 3H), 2,25-2,33 (dd, 1H), 2,86-2,94 (dd, 1H), 3,00-3,08 (dd, 1H), 3,33-3,38 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,47-3,55 (m, 1H), 6,67 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 7,14-7,27 (m, 5H), 8,46 (d, 1H), 8,70 (brs, 1H).
    ESI-MS 487,3 (MH+)
    Süße: 40000-fache Süßkraft von Zucker.
  • (Beispiel 5)
  • Synthese von N-[N-[3-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-3-methylbutyl]-L-α-aspartyl]-L-(α-methyl)phenylalanin-1-methylester (Tabelle 1, Verbindungsnummer 22)
  • N-[N-[3-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-3-methylbutyl]-L-α-aspartyl]-L-(α-methyl)phenylalanin-1-methylester wurde als feste Substanz in einer Gesamtausbeute von 77,2% auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 erhalten, außer dass N-t-Butoxycarbonyl-β-O-benzyl-α-L-aspartyl-L-(α-methyl)phenylalaninmethylester anstelle von N-t-Butoxycarbonyl-β-O-benzyl-α-L-aspartyl-L-phenylalaninmethylester eingesetzt wurde.
    1HMMR (DMSO-d6) δ: 1,18 (s, 6H), 1,22 (s, 3H), 1,66-1,76 (m, 2H), 2,18-2,38 (m, 4H), 3,00 (d, 1H), 3,19 (d, 1H), 3,36-3,42 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 6,67 (dd, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,02-7,06 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 3H), 8,29 (brs, 1H), 8,75 (brs, 1H).
    ESI-MS 501,3 (MH+)
    Süße: 40000-fache Süßkraft von Zucker.
  • (Beispiel 6)
  • Synthese von N-[N-[3-(2-Hydroxyphenyl)-3-methylbutyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester (Tabelle 1, Verbindungsnummer 13)
  • N-[N-[3-(2-Hydroxyphenyl)-3-methylbutyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester wurde als feste Substanz in einer Gesamtausbeute von 64,5% auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 erhalten, außer dass 3-(2-Benzyloxyphenyl)-3-methylbutylaldehyd anstelle von 3-(3-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)-3-methylbutylaldehyd eingesetzt wurde.
    1HMMR (DMSO-d6) δ: 1,26 (s, 6H), 1,84-2,30 (m, 6H), 2,88 (dd, 1H), 3,02 (dd, 1H), 3,32-3,38 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 4,45-4,54 (m, 1H), 6,68-6,78 (m, 3H), 6,96-7,06 (m, 2H), 7,12-7,30 (m, 5H), 8,50 (d, 1H), 9,30 (brs, 1H).
    ESI-MS 457,4 (MH+)
    Süße: 8000-fache Süßkraft von Zucker.
  • (Beispiel 7)
  • Synthese von N-[N-[3-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-3-methylbutyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester (Tabelle 1, Verbindungsnummer 14)
  • N-[N-[3-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-3-methylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester wurde als feste Substanz in einer Gesamtausbeute von 44,1% auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 erhalten, außer dass 3-(2-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)-3-methylbutylaldehyd anstelle von 3-(3-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)-3-methylbutylaldehyd eingesetzt wurde.
    1HMMR (DMSO-d6) δ: 1,22 (s, 6H), 1,82-2,20 (m, 5H), 2,26 (dd, 1H), 2,88 (dd, 1H), 3,01 (dd, 1H), 3,34-3,40 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 4,46-4,53 (m, 1H), 6,28 (dd, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,14-7,26 (m, 5H), 8,52 (d, 1H), 9,40 (brs, 1H).
    ESI-MS 487,3 (MH+)
    Süße: 20000-fache Süßkraft von Zucker.
  • (Beispiel 8)
  • Synthese von N-[N-[3-(2-Hydroxy-4-methylphenyl)-3-methylbutyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester (Tabelle 1, Verbindungsnummer 15)
  • N-[N-[3-(2-Hydroxy-4-methylphenyl)-3-methylbutyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester wurde als feste Substanz in einer Gesamtausbeute von 45,1% auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 erhalten, außer dass 3-(2-Benzyloxy-4-methylphenyl)-3-methylbutylaldehyd anstelle von 3-(3-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)-3-methylbutylaldehyd eingesetzt wurde.
    1HMMR (DMSO-d6) δ: 1,23 (s, 6H), 1,82-2,20 (m, 5H), 2,14 (s, 3H), 2,25 (dd, 1H), 2,88 (dd, 1H), 3,01 (dd, 1H), 3,33-3,39 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 4,46-4,54 (m, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,10-7,23 (m, 5H), 8,51 (d, 1H), 9,20 (brs, 1H).
    ESI-MS 471,2 (MH+)
    Süße: 25000-fache Süßkraft von Zucker.
  • (Beispiel 9)
  • Synthese von N-[N-[3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-3-methylbutyl]L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester (Tabelle 1, Verbindungsnummer 16)
  • N-[N-[3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-3-methylbutyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester wurde als feste Substanz in einer Gesamtausbeute von 69,7% auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 erhalten, außer dass 3-(3,4-Methylendioxyphenyl-3-methylbutylaldehyd anstelle von 3-(3-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)-3-methylbutylaldehyd eingesetzt wurde.
    1HMMR (DMSO-d6) δ: 1,16 (s, 6H), 1,60-1,70 (m, 2H), 2,05-2,20 (m, 3H), 2,27 (dd, 1H), 2,89 (dd, 1H), 3,03 (dd, 1H), 3,31-3,35 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 4,46-4,54 (m, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,72 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,15-7,28 (m, 5H), 8,44 (d, 1H).
    ESI-MS 485,4 (MH+)
    Süße: 30000-fache Süßkraft von Zucker.
  • (Beispiel 10)
  • Synthese von N-[N-[3-(3-Methyl-4-methoxyphenyl)-3-methylbutyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester (Tabelle 1, Verbindungsnummer 17)
  • N-[N-[3-(3-Methyl-4-methoxyphenyl)-3-methylbutyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester wurde als feste Substanz in einer Gesamtausbeute von 66,0% auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 erhalten, außer dass 3-(3-Methyl-4-methoxyphenyl)-3-methylbutylaldehyd anstelle von 3-(3-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)-3-methylbutylaldehyd eingesetzt wurde.
    1HMMR (DMSO-d6) δ: 1,16 (s, 6H), 1,63-1,72 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,08-2,20 (m, 3H), 2,25-2,32 (dd, 1H), 2,85-2,95 (dd, 1H), 3,00-3,06 (dd, 1H), 3,31-3,36 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,47-4,55 (m, 1H), 6,79-6,82 (m, 1H), 7,03-7,06 (m, 2H), 7,15-7,27 (m, 5H), 8,44-8,47 (d, 1H).
    ESI-MS 485,5 (MH+)
    Süße: 30000-fache Süßkraft von Zucker.
  • (Beispiel 11)
  • Synthese von N-[N-[3-(3-Methyl-4-hydroxyphenyl)-3-methylbutyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester (Tabelle 1, Verbindungsnummer 18)
  • N-[N-[3-(3-Methyl-4-hydroxyphenyl)-3-methylbutyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester wurde als feste Substanz in einer Gesamtausbeute von 63,2% auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 erhalten, außer dass 3-(3-Methyl-4-benzyloxyphenyl)-3-methylbutylaldehyd anstelle von 3-(3-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)-3-methylbutylaldehyd eingesetzt wurde.
    1HMMR (DMSO-d6) δ: 1,14 (s, 6H), 1,59-1,68 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,09-2,18 (m, 3H), 2,25 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 3,02 (dd, 1H), 3,30-3,36 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 4,46-4,54 (m, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,14-6,73 (m, 5H), 8,46 (d, 1H), 9,01 (brs, 1H).
    ESI-MS 471,4 (MH+)
    Süße: 70000-fache Süßkraft von Zucker.
  • (Beispiel 12)
  • Synthese von N-[N-[2-[1-(3-Methoxy-4-hydroxyphenyl)cyclopentyl]ethyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester (Tabelle 1, Verbindungsnummer 20)
  • N-[N-[2-[1-(3-Methoxy-4-hydroxyphenyl)cyclopentyl]ethyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester wurde als feste Substanz in einer Gesamtausbeute von 68,4% auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 erhalten, außer dass 2-[1-(3-Methoxy-4-hydroxyphenyl)cyclopentyl]acetaldehyd anstelle von 3-(3-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)-3-methylbutylaldehyd eingesetzt wurde.
    1HMMR (DMSO-d6) δ: 1,48-1,82 (m, 10H), 2,00-2,16 (m, 3H), 2,24 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 3,01 (dd, 1H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,45-4,53 (m, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 7,14-7,28 (m, 5H), 8,44 (d, 1H), 8,70 (brs, 1H).
    ESI-MS 513,4 (MH+)
    Süße: 30000-fache Süßkraft von Zucker.
  • (Beispiel 13)
  • Synthese von N-[N-[3-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-3-methylbutyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-ethylester (Tabelle 1, Verbindungsnummer 21)
  • N-[N-[3-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-3-methylbutyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-ethyl wurde als feste Substanz in einer Gesamtausbeute von 56,1% auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 erhalten, außer dass N-t-Butoxycarbonyl-β-O-benzyl-α- L-aspartyl-L-phenylalaninethylester anstelle von N-t-Butoxycarbonyl-β-O-benzyl-α-L-aspartyl-L-phenylalaninmethylester eingesetzt wurde.
    1HMMR (DMSO-d6) δ: 1,09 1,13 (m, 9H), 1,58-1,67 (m, 2H), 2,08-2,37 (m, 4H), 2,86-2,93 (dd, 1H), 2,99-3,06 (dd, 1H), 3,32-3,37 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 4,00-4,07 (m, 2H), 4,44-4,51 (m, 1H), 6,62-6,65 (d, 1H), 6,74-6,81 (m, 2H), 7,15-7,27 (m, 5H), 8,46 (d, 1H), 8,78 (brs, 1H).
    ESI-MS 501,3 (MH+)
    Süße: 15000-fache Süßkraft von Zucker.
  • (Beispiel 14)
  • Synthese von N-[N-[(RS)-3-(3-Methoxy-4-hydroxyphenyl)butyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester (Tabelle 1, Verbindungsnummer 3)
  • 419 mg (1,09 mmol) β-O-Benzyl-α-L-aspartyl-L-phenylalaninmethylester, die auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 erhalten wurde, wurde in 10 ml THF gelöst, und die erhaltene Lösung wurde bei 0°C gehalten. Zu dieser Lösung wurden 308 mg (1,09 mmol) 3-(3-Methoxy-4-benyloxyphenyl)-2-butenal, 0,062 ml (1,09 mmol) Essigsäure und 345 mg (1,63 mmol) NaB(OAc)3H gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde bei 0°C 1 Stunde und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden 30 ml einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gegeben, und die Extraktion wurde zweimal mit 30 ml Ethylacetat durchgeführt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren von Magnesiumsulfat wurde das flüssige Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatografie (PTLC) gereinigt, wobei 534 mg (0,82 mmol) N-[N-[3-(3-Methoxy-4-benzyloxyphenyl)-2-butenyl]-β-O-benzyl-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester als viskose ölige Substanz erhalten wurden.
  • 534 mg (0,82 mmol) des vorstehend erhaltenen N-[N-[3-(3-Methoxy-4-benzyloxyphenyl-2-butenyl)-β-O-benzyl-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylesters wurden in einem Mischlösungsmittel von 20 ml Methanol und 1 ml Wasser aufgelöst. Zu dem erhaltenen Gemisch wurden 200 mg 10%iger Palladiumkohlenstoff (enthaltend 50% Wasser) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre reduziert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das erhaltene Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit PTLC gereinigt, wobei der adsorbierte Geruch entfernt wurde, wobei 269 mg (0,57 mmol ) N-[N-[(RS)-3-(3-Methoxy-4-hydroxyphenyl)butyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester als feste Substanz erhalten wurden.
    1HMMR (DMSO-d6) δ: 1,10 (2d, 3H), 1,50-1,60 (m, 2H), 2,10-2,40 (m, 4H), 2,55-2,65 (m, 1H), 2,85-2,95 (m, 1H), 3,03-3,09 (dd, 1H), 3,34-3,40 (m, 1H), 3,60 (s, 1,5H), 3,61 (s, 1,5H), 3,74 (s, 1,5H), 3,75 (s, 1,5H), 4,50-4,60 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,15-7,30 (m, 5H), 8,50 (brd, 1H), 8,70 (brs, 1H).
    ESI-MS 473,3 (MH+)
    Süße: 30000-fache Süßkraft von Zucker.
  • (Beispiel 15)
  • Synthese von N-[N-[(RS)-3-(4-Methoxyphenyl)butyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester (Tabelle 1, Verbindungsnummer 1)
  • N-[N-[(RS)-3-(4-Methoxyphenyl)butyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester wurde als feste Substanz in einer Gesamtausbeute von 37,3% auf dieselbe Weise wie in Beispiel 14 erhalten, außer dass 3-(4-methoxyphenyl)-2-butenal anstelle von 3-(3-Methoxy-4-benzyloxyphenyl)-2-butenal eingesetzt wurde.
    1HMMR (DMSO-d6) δ: 1,09 (d, 1,5H), 1,11 (d, 1,5H), 1,54 (m, 2H), 2,17-2,23 (m, 3H), 2,28-2,38 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,85-2,95 (m, 1H), 3,02-3,10 (dd, 1H), 3,60 (s, 1,5H), 3,61 (s, 1,5H), 3,70 (s, 1H), 4,54 (m, 1H), 6,83 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,18-7,28 (m, 5H).
    ESI-MS 457,3 (MH+)
    Süße: 16000-fache Süßkraft von Zucker.
  • (Beispiel 16)
  • Synthese von N-[N-[(RS)-3-(3-Hydroxyphenyl)butyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1 methylester (Tabelle 1, Verbindungsnummer 2)
  • N-[N-[(RS)-3-(3-Hydroxyphenyl)butyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester wurde als feste Substanz in einer Gesamtausbeute von 31,1% auf dieselbe Weise wie in Beispiel 14 erhalten, außer dass 3-(3-benzyloxyphenyl)-2-butenal anstelle von 3-(3-methoxy-4-benzyloxyphenyl)-2-butenal eingesetzt wurde.
    1HMMR (DMSO-d6) δ: 1,09 (m, 3H), 1,55 (m, 2H), 2,10-2,24 (m, 3H), 2,26-2,34 (dd, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,85-2,98 (m, 1H), 3,01-3,10 (dd, 1H), 3,60 (s, 1,5H), 3,61 (s, 1,5H), 4,53 (m, 1H), 6,55-6,62 (m, 3H), 7,05 (t, 1H), 7,16-7,30 (m, 5H), 8,47 (m, 1H), 8,75 (brs, 1H).
    ESI-MS 443,2 (MH+)
    Süße: 12000-fache Süßkraft von Zucker.
  • (Beispiel 17)
  • Synthese von N-[N-[(RS)-3-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)butyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester (Tabelle 1, Verbindungsnummer 4)
  • N-[N-[(RS)-3-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)butyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester wurde als feste Substanz in einer Gesamtausbeute von 38,8% auf dieselbe Weise wie in Beispiel 14 erhalten, außer dass 3-(3-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)-2-butenal anstelle von 3-(3-Methoxy-4-benzyloxyphenyl)-2-butenal eingesetzt wurde.
    1HMMR (DMSO-d6) δ: 1,08 (m, 3H), 1,53 (m, 2H), 2,13-2,21 (m, 3H), 2,28 (dd, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,86-3,00 (m, 1H), 3,02-3,12 (dd, 1H), 3,29-3,40 (m, 1H), 3,60 (s, 1,5H), 3,61 (s, 1,5H), 3,71 (s, 3H), 4,53 (m, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,15-7,26 (m, 5H), 8,46 (m, 1H), 8,75 (brs, 1H)
    ESI-MS 473,3 (MH+)
    Süße: 50000-fache Süßkraft von Zucker.
  • (Beispiel 18)
  • Synthese von N-[N-[3-((RS)-3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)butyl]-L-α-aspartyl]-3-cyclohexyl-L-alanin-1-methylester (Tabelle 1, Verbindungsnummer 6)
  • N-[N-[(RS)-3-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)butyl]-L-α-aspartyl]-3-cyclohexyl-L-alanin-1-methylester wurde als feste Substanz in einer Gesamtausbeute von 41,7% auf dieselbe Weise wie in Beispiel 14 erhalten, außer dass N-t-Butoxycarbonyl-β- O-benzyl-α-L-aspartyl-3-cyclohexyl-L-alaninmethylester anstelle von N-t-Butoxycarbonyl-β-O-benzyl-α-L-aspartyl-L-phenylalaninmethylester und 3-(3-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)-2-butenal anstelle von 3-(3-Methoxy-4-benzyloxyphenyl)-2-butenal eingesetzt wurde.
    1HMMR (DMSO-d6) δ: 0,75-1,34 (m, 5H), 1,11 (d, 3H), 1,50-1,70 (m, 10H), 2,18-2,28 (m, 2H), 2,35-2,45 (m, 2H), 2,58-2,65 (m, 1H), 3,27-3,36 (m, 1H), 3,60 (m, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,35 (m, 1H), 6,53-6,60 (m, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 8,44 (m, 1H), 8,80 (brs, 1H).
    ESI-MS 479,4 (MH+)
    Süße: 40000-fache Süßkraft von Zucker.
  • (Beispiel 19)
  • Synthese von N-[N-[(RS)-3-(3-Methoxy-4-hydroxyphenyl)butyl]-L-α-aspartyl]-L-tyrosin-1-methylester (Tabelle 1, Verbindungsnummer 5)
  • N-[N-[(RS)-3-(3-Methoxy-4-hydroxyphenyl)-butyl]-L-α-aspartyl]-L-tyrosin-1-methylester wurde als feste Substanz in einer Gesamtausbeute von 37,5% auf dieselbe Weise wie in Beispiel 14 erhalten, außer dass N-t-Butoxycarbonyl-β-O-benzyl-α-L-aspartyl-L-tyrosinmethylester anstelle von N-t-Butoxycarbonyl-β-O-benzyl-α-L-aspartyl-L-phenylalaninmethylester eingesetzt wurde.
    1HMMR (DMSO-d6) δ: 1,10 (d, 3H), 1,55 (m, 2H), 2,16-2,41 (m, 4H), 2,58 (m, 1H), 2,70-2,82 (m, 1H), 2,85-2,95 (dd, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,43 (m, 1H), 6,53-6,75 (m, 5H), 6,96 (d, 2H), 8,49 (brd, 1H), 8,75 (brs, 1H), 9,80 (brs, 1H)
    ESI-MS 489,3 (MH+)
    Süße: 25000-fache Süßkraft von Zucker.
  • (Beispiel 20)
  • Synthese von N-[N-[(RS)-3-(3-Methyl-4-hydroxyphenyl)butyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester (Tabelle 1, Verbindungsnummer 11)
  • N-[N-[(RS)-3-(3-Methyl-4-hydroxyphenyl)butyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester wurde als feste Substanz in einer Gesamtausbeute von 19,7% auf dieselbe Weise wie in Beispiel 14 erhalten, außer dass 3-(3-Methyl-4-benzyloxyphenyl)-2-butenal anstelle von 3-(3-Methoxy-4-benzyloxyphenyl)-2-butenal eingesetzt wurde.
    1HMMR (DMSO-d6) δ: 1,06-1,09 (m, 3H), 1,49-1,54 (m, 2H), 2,08 (m, 3H), 2,11-2,20 (m, 3H), 2,17-2,33 (m, 1H), 2,85-2,95 (m, 2H), 3,05-3,09 (m, 1H), 3,33-3,37 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 4,50-4,55 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,16-7,28 (m, 5H), 8,47-8,50 (m, 1H), 9,02 (brs, 1H)
    ESI-MS 457,2 (MH+).
    Süße: 50000-fache Süßkraft von Zucker.
  • (Beispiel 21)
  • Synthese von N-[N-[3-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-(RS)-2-methylpropyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester (Tabelle 1, Verbindungsnummer 12)
  • N-[N-[3-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-(RS)-2-methylpropyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester wurde als feste Substanz in einer Gesamtausbeute von 45,6% auf dieselbe Weise wie in Beispiel 14 erhalten, außer dass 3-(3-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)-2-methyl-2-propenal anstelle von 3-(3-Methoxy-4-benzyloxyphenyl)-2-butenal eingesetzt wurde.
    1HMMR (DMSO-d6) δ: 0,68-0,85 (m, 3H), 1,65-1,82 (m, 1H), 2,08-2,37 (m, 2H), 2,27-2,30 (d, 4H), 2,94-3,10 (m, 2H), 3,43-3,45 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,48-4,59 (m, 1H), 6,49-6,59 (m, 2H), 6,77-6,80 (m, 1H), 7,20-7,29 (m, 5H), 8,57-8,58 (m, 1H), 8,92 (brs, 1H).
    ESI-MS 473,4 (MH+)
    Süße: 5000-fache Süßkraft von Zucker.
  • (Beispiel 22)
  • Synthese von N-[N-[3-(3-hydroxy-4-methylphenyl)-3-mehylbutyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine-1-methylester (Tabelle 1, Verbindungsnummer 19)
  • 274 mg (0,97 mmol) 3-[(3-Benzyloxy-4-methyl)phenyl]-3-methylbutylaldehyd, 353 mg (1,2 mmol) Aspartam und 100 mg 10%iger Palladiumkohlenstoff (enthaltend 50% Wasser) wurden zu 7 ml Methanol gegeben und 4 Stunden bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das erhaltene Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatografie (PTLC) gereinigt, wobei 299 mg (0,64 mmol, 65,5%) N-[N-[3-(3-Hydroxy-4-methylphenyl)-3-mehylbutyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester als feste Substanz erhalten wurden.
    1HMMR (DMSO-d6) δ: 1,14 (5, 6H), 1,58-1,70 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,07-2,42 (m, 4H), 2,89 (dd, 1H), 3,03 (dd, 1H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 4,46-4,54 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,15-7,30 (m, 5H), 8,46 (brs, 1H) 9,08 (brs, 1H).
    ESI-MS 471,3 (MH+)
    Süße: 60000-fache Süßkraft von Zucker.
  • (Beispiel 23)
  • Synthese von N-[N-[3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-3-mehylbutyl]-L-α-aspartyl)-L-phenylalanin-1-methylester (Tabelle 1, Verbindungsnummer 23)
  • N-[N-[3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-3-methylbutyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester wurde als feste Substanz in einer Gesamtausbeute von 76,5% auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 erhalten, außer dass 3-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-3-methylbutylaldehyd anstelle von 3-(3-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)-3-methlbutylaldehyd eingesetzt wurde.
    1HMMR (DMSO-d6) δ: 1,14 (s, 6H), 1,76-1,93 (m, 2H), 2,40-2,50 (m, 2H), 2,73-2,80 (m, 2H), 2,91 (dd, 1H), 3,06 (dd, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,95-4,05 (m, 1H) 4,45-4,55 (m, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,64-6,70 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,15-7,30 (m, 5H), 8,73 (brs, 1H), 8,80 (brs, 1H), 9,09 (brs, 1H).
    ESI-MS 473,3 (MH+)
    Süße: 50000-fache Süßkraft von Zucker.
  • Wirkung der Erfindung
  • Das neue erfindungsgemäße N-Alkylaspartyldipeptid-Esterderivat hat einen geringen Kaloriengehalt und zeigt eine Süßkraft, die im Vergleich zu herkömmlichen Süßungsmitteln besonders hervorragend ist. In der vorliegenden Erfindung kann eine neue chemische Substanz, die als Süßungsmittel überlegene Eigenschaften hat, bereitgestellt werden. Das neue Derivat kann nicht nur für ein Süßungsmittel eingesetzt werden, sondern kann auch auf Nahrungsmittel oder ähnliche Produkte, wie Getränke, die einen süßen Geschmack bekommen sollen, Süße übertragen.

Claims (30)

  1. N-Alkylaspartyldipeptid-Esterderivat, einschließlich dessen Salz, der folgenden allgemeinen Formel (1)
    Figure 00400001
    worin R1, R2, R4 und R5 unabhängig voneinander sind und einen Substituenten darstellen, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxygruppe, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und einer Hydroxyalkyloxygruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen besteht; R3 einen Substituenten darstellt, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer Hydroxygruppe, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und einer Hydroxyalkyloxygruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen besteht; oder R1 und R2 oder R2 und R3 miteinander verbunden sind und eine Methylendioxygruppe darstellen, mit der Maßgabe, dass in dem Fall, dass die miteinander verbundenen R1 und R2 oder R2 und R3 eine Methylendioxygruppe darstellen, R4 und R5 und R1 oder R3, welches nicht an R2 gebunden ist, unabhängig voneinander sind und einen der vorstehend erwähnten jeweiligen Substituenten darstellen; R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt; R7, R8, R9 und R10 unabhängig voneinander sind und einen Substituenten darstellen, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Wasserstoffatom und einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen besteht, und optional können zwei Substituenten, die unter R6, R7, R8, R9 und R10 ausgewählt sind, mit einander verbunden sein und eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen; mit der Maßgabe, dass wenn beliebige optionale zwei Substituenten, die unter R6, R7, R8, R9 und R10 ausgewählt sind, miteinander verbunden sind und eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, die anderen Substituenten als die ausgewählten zwei jeweils unabhängig voneinander sind und einen der jeweils für das Symbol angegebenen Substituenten darstellen; R11 einen Substituenten darstellt, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Wasserstoffatom, einer Benzylgruppe, einer p-Hydroxybenzylgruppe, einer Cyclohexylmethylgruppe, einer Phenylgruppe, einer Cyclohexylgruppe, einer Phenylethylgruppe und einer Cyclohexylethylgruppe besteht, und R12 einen Substituenten darstellt, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Wasserstoffatom und einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen besteht, und R13 einen Substituenten darstellt, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen besteht.
  2. Das Derivat nach Anspruch 1, worin R1 eine Methoxygruppe darstellt, R1, R2, R4, R5, R7, R8, R9, R10 und R12 ein Wasserstoffatom darstellen, R6 und R13 eine Methylgruppe darstellen und R11 eine Benzylgruppe darstellt.
  3. Derivat nach Anspruch 1, worin R2 eine Methoxygruppe darstellt, R3 eine Hydroxygruppe darstellt, R1, R4, R5, R7, R8, R9, R10 und R12 ein Wasserstoffatom darstellen, R6 und R13 eine Methylgruppe darstellen und R12 eine Benzylgruppe darstellt.
  4. Derivat nach Anspruch 1, worin R2 eine Hydroxygruppe darstellt, R3 eine Methoxygruppe darstellt, R1, R4, R5, R7, R8, R9, R10 und R12 ein Wasserstoffatom darstellen, R6 und R13 eine Methylgruppe darstellen und R11 eine Benzylgruppe darstellt.
  5. Derivat nach Anspruch 1, worin R2 eine Methoxygruppe darstellt, R3 eine Hydroxygruppe darstellt, R1, R4, R5, R7, R8, R9, R10 und R12 ein Wasserstoffatom darstellen, R6 und R13 eine Methylgruppe darstellen und R11 eine p-Hydroxybenzylgruppe darstellt.
  6. Derivat nach Anspruch 1, worin R2 eine Hydroxygruppe darstellt, R3 eine Methoxygruppe darstellt, R1, R4, R5, R7, R8, R9, R10 und R12 ein Wasserstoffatom darstellen, R6 und R13 eine Methylgruppe darstellen und R11 eine Cyclohexylmethylgruppe darstellt.
  7. Derivat nach Anspruch 1, worin R3 eine Methoxygruppe darstellt, R1, R2, R4, R5, R8, R9, R10 und R12 ein Wasserstoffatom darstellen, R6, R7 und R13 eine Methylgruppe darstellen und R11 eine Benzylgruppe darstellt.
  8. Derivat nach Anspruch 1, worin R3 eine Hydroxygruppe darstellt, R1, R2, R4, R5, R8, R9, R10 und R12 ein Wasserstoffatom darstellen, R6, R7 und R13 eine Methylgruppe darstellen und R11 eine Benzylgruppe darstellt.
  9. Derivat nach Anspruch 1, worin R2 eine Methoxygruppe darstellt, R3 eine Hydroxygruppe darstellt, R1, R4, R5, R8, R9, R10 und R12 ein Wasserstoffatom darstellen, R6, R7 und R13 eine Methylgruppe darstellen und R11 eine Benzylgruppe darstellt.
  10. Derivat nach Anspruch 1, worin R2 eine Hydroxygruppe darstellt, R3 eine Methoxygruppe darstellt, R1, R4, R5, R8, R9, R10 und R12 ein Wasserstoffatom darstellen, R6, R7 und R13 eine Methylgruppe darstellen und R11 eine Benzylgruppe darstellt.
  11. Derivat nach Anspruch 1, worin R2 eine Methylgruppe darstellt, R3 eine Hydroxygruppe darstellt, R1, R4, R5, R7, R8, R9, R10 und R12 ein Wasserstoffatom darstellen, R6 und R13 eine Methylgruppe darstellen und R11 eine Benzylgruppe darstellt.
  12. Derivat nach Anspruch 1, worin R1 eine Hydroxygruppe darstellt, R3 eine Methoxygruppe darstellt, R2, R4, R5, R8, R9, R10 und R12 ein Wasserstoffatom darstellen, R6, R7 und R13 eine Methylgruppe darstellen und R11 eine Benzylgruppe darstellt.
  13. Derivat nach Anspruch 1, worin R1 eine Hydroxygruppe darstellt, R3 eine Methylgruppe darstellt, R2, R4, R5, R8, R9, R10 und R12 ein Wasserstoffatom darstellen, R6, R7 und R13 eine Methylgruppe darstellen und R11 eine Benzylgruppe darstellt.
  14. Derivat nach Anspruch 1, worin R2 und R3 miteinander verbunden sind und eine Methylendioxygruppe darstellen, R1, R4, R5, R8, R9, R10 und R12 ein Wasserstoffatom darstellen, R6, R7 und R13 eine Methylgruppe darstellen und R11 eine Benzylgruppe darstellt.
  15. Derivat nach Anspruch 1, worin R2 eine Methylgruppe darstellt, R3 eine Methoxygruppe darstellt, R1, R4, R5, R8, R9, R10 und R12 ein Wasserstoffatom darstellen, R6, R7 und R13 eine Methylgruppe darstellen und R11 eine Benzylgruppe darstellt.
  16. Derivat nach Anspruch 1, worin R2 eine Methylgruppe darstellt, R3 eine Hydroxygruppe darstellt, R1, R4, R5, R8, R9, R10 und R12 ein Wasserstoffatom darstellen, R6, R7 und R13 eine Methylgruppe darstellen und R11 eine Benzylgruppe darstellt.
  17. Derivat nach Anspruch 1, worin R2 eine Hydroxygruppe darstellt, R3 eine Methylgruppe darstellt, R1, R4, R5, R8, R9, R10 und R12 ein Wasserstoffatom darstellen, R6, R7 und R13 eine Methylgruppe darstellen und R11 eine Benzylgruppe darstellt.
  18. Derivat nach Anspruch 1, worin R2 eine Methoxygruppe darstellt, R3 eine Hydroxygruppe darstellt, R1, R4, R5, R8, R9, R10 und R12 ein Wasserstoffatom darstellen, R6 und R7 miteinander verbunden sind und eine Tetramethylengruppe darstellen, R11 eine Benzylgruppe darstellt und R13 eine Methylgruppe darstellt.
  19. Derivat nach Anspruch 1, worin R2 eine Hydroxygruppe darstellt, R3 eine Methoxygruppe darstellt, R1, R4, R5, R8, R9, R10 und R12 ein Wasserstoffatom darstellen, R6 und R7 eine Methylgruppe darstellen, R11 eine Benzylgruppe darstellt und R13 eine Ethylgruppe darstellt.
  20. Derivat nach Anspruch 1, worin R2 eine Hydroxygruppe darstellt, R3 eine Methoxygruppe darstellt, R1, R4, R5, R8, R9 und R10 ein Wasserstoffatom darstellen, R6, R7, R12 und R13 eine Methylgruppe darstellen und R11 eine Benzylgruppe darstellt.
  21. Derivat nach Anspruch 1, worin R2 und R3 eine Hydroxygruppe darstellen, R1, R4, R5, R8, R9, R10 und R12 ein Wasserstoffatom darstellen, R6, R7 und R13 eine Methylgruppe darstellen und R11 eine Benzylgruppe darstellt.
  22. Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und 11, worin, wenn die Substituenten R6 und R7 sich voneinander unterscheiden, die Konfiguration des Kohlenstoffatoms, an den R6 gebunden ist, in der Formel im Zustand (R), (S) oder (RS) ist.
  23. Derivat nach Anspruch 1, worin, wenn die Substituenten R8 und R9 sich voneinander unterscheiden, die Konfiguration des Kohlenstoffatoms, an das R8 gebunden ist, in der Formel im Zustand von (R), (S) oder (RS) ist.
  24. Derivat nach Anspruch 1, worin, wenn R10 einen anderen Substituenten als ein Wasserstoffatom darstellt, die Konfiguration des Kohlenstoffatoms, an das R10 gebunden ist, in der Formel im Zustand von (R), (S) oder (RS) ist.
  25. Süßungsmittel oder gesüßtes Nahrungsmittel oder ein ähnliches Produkt, welches das Derivat nach Anspruch 1 als wirksame Komponente enthält, welches gegebenenfalls einen Träger oder einen Füllstoff für die Süßungsmittel enthalten kann.
  26. Verfahren zum Übertragen von Süße auf ein Produkt, welches einer Süße bedarf, wobei das Verfahren die Stufe umfasst, bei der ein Derivat nach Anspruch 1 zu dem Produkt gegeben wird.
  27. Verfahren nach Anspruch 26, wobei das Produkt, das einer Süße bedarf, ein Nahrungsmittel, Süßwaren, Kaugummi, Getränke, Arzneimittel, Hygieneprodukte, Toilettenartikel, Kosmetika oder tiermedizinische Produkte für Tiere sind.
  28. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1) nach Anspruch 1, wobei R10 ein Wasserstoff darstellt, wobei das Verfahren eine Stufe umfasst, bei der ein Aldehyd der allgemeinen Formel (2):
    Figure 00450001
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 wie in Formel (1) des Anspruchs 1 definiert sind; mit einem Aspartamderivat der folgenden allgemeinen Formel (3):
    Figure 00450002
    unter einer reduktiven Alkylierungsbedingung umgesetzt wird; worin R11, R12 und R13 in Formel (3) wie in Formel (1) des Anspruchs 1 definiert sind; R14 ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten darstellt, der unter der reduktiven Alkylierungsbehandlung in ein Wasserstoffatom umgewandelt werden kann; und R15 ein Wasserstoffatom, eine Benzylgruppe oder einen zum Schützen einer Carboxygruppe einsetzbaren Substituenten darstellt.
  29. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (1) nach Anspruch 1, wobei R7, R9 und R10 ein Wasserstoffatom darstellen, wobei das Verfahren eine Stufe umfasst, bei der ein Aldehyd der allgemeinen Formel (4)
    Figure 00460001
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, und R8 wie in Formel (1) des Anspruchs 1 definiert sind; mit einem Aspartamderivat der folgenden allgemeinen Formel (3):
    Figure 00460002
    unter einer reduktiven Alkylierungsbehandlung umgesetzt wird; worin R11, R12 und R13 in Formel (3) wie in Formel (1) des Anspruchs 1 definiert sind; R14 ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten darstellt, der unter der reduktiven Alkylierungsbehandlung in ein Wasserstoffatom umgewandelt werden kann; und R15 ein Wasserstoffatom, eine Benzylgruppe oder einen zum Schützen einer Carboxygruppe einsetzbaren Substituenten darstellt.
  30. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (1) nach Anspruch 1, welches die Stufe umfasst, bei der eine Verbindung der allgemeinen Formel (5)
    Figure 00470001
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9 und R10 die in Formel (1) des Patentanspruchs 1 definiert sind; mit einem Asparatamderivat der folgenden allgemeinen Formel (3):
    Figure 00470002
    unter einem reduktiven Alkylierungszustand umgesetzt wird; worin R11, R12 und R13 in Formel (3) wie in Formel (1) des Patentanspruchs 1 definiert sind; R14 ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten darstellt, der unter der reduktiven Alkylierungsbehandlung in ein Wasserstoffatom umgewandelt werden kann; und R15 ein Wasserstoffatom, eine Benzylgruppe oder einen zum Schützen einer Carboxygruppe einsetzbaren Substituenten darstellt.
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