DE3428979A1 - Verfahren zum deformylieren und abtrennen von n-formyl-l-(alpha)-aspartyl-l-phenylalaninmethylester aus einer (alpha)- und ss-isomerenmischung - Google Patents
Verfahren zum deformylieren und abtrennen von n-formyl-l-(alpha)-aspartyl-l-phenylalaninmethylester aus einer (alpha)- und ss-isomerenmischungInfo
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Description
HOFFMANN · EITLE & PARTNER
PATENT- UND RECHTSANWÄLTE 0 *+ Z ö <J I
PATENTANWÄLTE D1PL.-INQ. W. EITLE · DR. RER. NAT. K. HOFFMANN ■ DIPL.-INQ. W. LEHN
DIPL.-1NG. K. FÜCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN · DR. RER, NAT. H.-A. BRAUNS · DIPL.-INQ. K. 6ORQ
DIPL.-ING. K. KOHLMANN · RECHTSANWALT A. NETTE
- 3 - 40 555 o/sm
Farmitalia Carlo Erba S.p.A. Mailand / Italien
Verfahren zum Deformylieren und Abtrennen von N-Formyl-L-a-aspartyl-L-phenylalaninmethylester
aus einer α- und ß-Isomerenmischung
Die Erfindung betrifft eine neue Synthese für Aspartam, d. h. L-a-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester. Aspartam
hat eine ähnliche Süßwirkung wie Rohrzucker oder Rübenzukker und wird als Süßungsmittel in Nahrungsmittel und Getränken
verwendet (US-PS 3 492 131).
Aspartam ist ein Dipeptid und bildet sich als solches mit einer Amidbindung zwischen einer aktivierten Carboxylgruppe
einer Aminosäure und der Aminogruppe einer anderen Arninosäure. Die Aktivierung ist erforderlich, um die Geschwindigkeit
und die Ausbeute bei der Kondensation zu erhöhen. Bei dem gewünschten reinen Peptid muß man alle anderen funktioneilen
Gruppen, die nicht in der Peptidbindungsbildung beteiligt sind, schützen. Anschließend werden die Schutzgruppen
dann entfernt.
Aspartam kann man durch Umsetzen von N-geschützten L-Aspartamsäureanhydrid
mit L-Phenylalaninmethylester herstellen.
Man erhält dabei eine Mischung aus L-a-Aspartyl-L-phenylalanainmethylester
und L-ß-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester,
und man muß infolgedessen die Isomeren trennen. Die verwendeten N-Schutzgruppen sind die üblichen in der Peptidchemie
verwendeten N-Schutzgruppen, z. B. Benzyloxycarbonyl- und Formy!gruppen. Die Entferntung der N-Schutzgruppen wird
in Gegenwart einer starken Säure durchgeführt (US-PS 4 071 511) oder in Gegenwart von Hydroxylamin (US-PS
4 021 418) . Diese bekannten Verfahren, zum Deformylieren haben eine Reihe von technischen Nachteilen, z. B. niedrige
Ausbeuten, teure Reagentien, eine Veresterung der ß-Carboxygruppe und eine Hydrolyse der Ester- oder Peptidbindung.
Weiterhin ist eine zusätzliche Stufe erforderlich, um die α- und ß-Isomeren zu trennen (d. ß-Isomere hat keine Süßungseigenschaften)
und dadurch erhöhen sich die Kosten.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Isolieren von Aspartam aus einem Reaktionsgemisch enthaltend N-Formyl-L-a-
und ß-aspartyl-L-phenylalaninmethylester und ist dadurch
gekennzeichnet, daß man Wasserstoffperoxid und eine organisehe
Säure und gewünschtenfalls eine Mineralsäure zu dem Reaktionsgemisch gibt.
Der gewünschte L-a-Aspartyl-L-phenylalanininmethylester,
den man bei der erfindungsgemäßen Deformylierung erhält, kann dann in einfacher und üblicher Weise nach Beendigung
der Umsetzung abgetrennt werden. Gibt man zu dem Reaktionsgemisch, enthaltend N-Formylaspartam und eine 10 bis 90 %ige
wäßrige Wasserstoffperoxidlösung, eine organische Säure und vorzugsweise eine wäßrige Mineralsäure, dann findet
die Deformylierung selektiv statt, und zwar ohne Nebenreaktionen, wie eine Hydrolyse der Ester- oder Peptidbindung.
Beispiele für organische Säuren sind Carbonsäuren der Formel R-COOH, worin R ein Wasserstoff atom, eine Cj-C-^-Alkylgruppe,
eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe bedeuten. Bevorzugte Säuren sind Ameisensäure und m-Chlorbenzoesäure.
Geeignete Mineralsäuren sind solche, die eine erste Disso-
"■ O —
-2 ziationskonstante von nicht weniger als 1,5 χ 10 bei
25°C haben. Zu solchen Säuren gehören übliche Mineralsäuren wie Phosphorsäure, Salzsäure und Schwefelsäure, wobei diese
Aufzählung nicht beschränkend ist.
5
5
Das Wasserstoffperoxid wird im allgemeinen in einer Menge
von 1 bis 6 Molen pro Mol der Formylgruppe verwendet. Die organischen Säuren und die Mineralsäuren werden vorzugsweise
in einer Menge von 0,5 bis 10 Mol pro Mol N-Formylaspartarn im Reaktionsgemisch angewendet. Die Reaktionstemperatur
kann bei 10 C bis zum Siedepunkt der Mischung liegen, wobei die Reaktionszeit 2 bis 40 h beträgt.
Das Kondensationsgemisch, zu dem die Deformylierungsmittel zugegeben werden, enthält Lösungsmittel wie beispielsweise
Ethylacetat, Dichlorethan, Methylethylketon und Essigsäure.
Zum Abtrennen des gewünschten Aspartams kann man die Reaktionsmischung
nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnen und die wäßrige abgeschiedene Phase wird dann auf einen pH-Wert
von 4,5 bis 5 durch Zugabe von schwachem Alkali wie Natriumcarbonat oder -bicarbonat oder von Ammonium- oder Natriumhydroxid
eingestellt.
Das ausgefallene Aspartam kann durch durch Filtrieren gewonnen werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat eine Reihe von Vorteilen.
Man muß den N-Formyl-L-a,ß-aspartyl-L-phenylalaninmethylester
aus dem Reaktionsgemisch, in welchem er vor der Deformylierung
hergestellt worden ist, nicht isolieren. Die Trennung der Isomeren erfolgt in der gleichen Stufe wie die Deformy-
lierung, wobei das Aspartam allein und nicht das ß-Isomer
ausfällt. Die speziellen Reaktionsbedingungen vermeiden eine Spaltung der Peptidbindung, eine Veresterung der ß-Carbonylgruppe,
eine Entfernung der veresterten Methylgruppe oder die Bildung des unerwünschten Nebenproduktes Diketopiperazin.
Man erzielt gute Ausbeuten.
40 ml 40%iges wäßriges Wasserstoffperoxid, 20 ml Ameisensäure und 40 ml 37 %ige wäßrige Salzsäure werden bei Raumtemperatur
zu einer Lösung aus 100 g N-Pormyl-a- und ß-L-aspartyl-L-phenylalaninmethylester
(a:ß-Isomerverhältnis 8:2) in 160 ml Dichlorethan und 40 ml Essigsäure gegeben.
Die Mischung wird 8 h auf 45°C erwärmt und dann gekühlt. Der Gehalt der Reaktionsmischung wurde durch HPLC (Hochdruckflüssigkeitschromatographie)
analysiert:
a-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester (a APM) 231 mg/ml
ß-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester (ß APM) 56,6 mg/ml
N-Formyl-a-L-aspartyl-L-phenylalaninmethylester (OC FAPM)
18 mg/ml
N-Formyl-ß-L-aspartyl-L-phenylalaninmethylester (ß FAPM) 4,6 mg/ml
N-Formyl-ß-L-aspartyl-L-phenylalaninmethylester (ß FAPM) 4,6 mg/ml
Die Analysebedingungen waren die folgenden:
Säule: Lichrosorb RP 1,8 5 μπι (Knauer)
Länge = 250 mm
Innendurchmesser = 4,6 mm
Eluiermittel: Mischung aus Phosphatpuffer (pH = 3,0 +, 0,1) und
Acetonitril (87:13 V/V)
Fließrate: 1,5 ml/min Säulentemperatur: 35°C
Zusammensetzung des Puffers:
3,4 g KH2PO4 gelöst in 1 1 Wasser und auf den ph-Wert eingestellt
mit H3PO4. Die Retentionszeit des a-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylesters
betrug etwa 800 s.
Die Ausbeute an a-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester betrug
68 g (93 %). Das Reaktionsgemisch wurde mit 500 ml Wasser verdünnt und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt
und der pH-Wert auf 4,5 durch Zugabe von 20 %igem wäßrigen Natriumhydroxid eingestellt. Die Mischung wurde dann 1 h
bei Raumtemperatur gerührt und anschließend abgekühlt. Das freie Aspartam fiel aus und wurde durch Filtrieren gesammelt.
Man erhielt 45,5 g des reinen Produktes in 70 %iger Ausbeute. F.: 233-235°C (unter Zersetzung).
22
[a]D = +33,2 (C = 1, Essigsäure)
[a]D = +33,2 (C = 1, Essigsäure)
Titel HPLC 99 %.
80 ml 40 %iges wäßrigen Wasserstoffperoxid, 60 ml Ameisensäure und 20 ml 96 %ige Schwefelsäure wurden bei 10 C zu
einer Lösung aus 100 g N-Formyl-cx- und ß-L-aspartyl-L-phenylalaninmethylester
(α:ß-Isomerverhältnis 8:2) in 300 ml Ethylacetat und 40 ml Essigsäure gegeben. Nach 24-stündiger
Umsetzung bei 100C wurden die folgenden HPLC-Analysenwerte
erhalten;
α APM 126,9 mg/ml
ß APM 31,5 mg/ml
α FAPM , 20,6 mg/ml
ß FAPM 5,2 mg/ml
Die Ausbeute an α-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester betrug
63,5 g (86,9 %). Nach dem Aufarbeiten wie in Beispiel 1 wurde reines Aspartam in 65 %iger Ausbeute erhalten.
Man arbeitet wie im Beispiel 1, jedoch verwendet man 40 ml
Essigsäure anstelle von Ameisensäure (600C während 8 h),
wobei man ein reines Aspartam in 68 %iger Ausbeute erhält.
Man arbeitet wie im Beispiel 1, verwendet jedoch 30 ml einer
85 %igen wäßrigen Phosphorsäure anstelle der 37 %igen wäßrigen Salzsäure (45°C während 8 h), wobei man reines Aspartam
in 72 %iger Ausbeute erhält.
Man arbeitet wie im Beispiel 4, verwendet jedoch 60 ml 40
%iges wäßriges Wasserstoffperoxid anstelle von 40 ml wäßriges
Wasserstoffperoxid (25°C während 20 h), wobei man reines Aspartam in einer 70 %igen Ausbeute erhält.
Beispiel 6
30
30
40 ml 60 %iges wäßriges Wasserstoffperoxid und 73 g 3-Chlorbenzoesäure
wurden bei 200C zu einer Lösung aus 100 g N-Formyla-
und ß-L-aspartyl-L-phenylalaninmethylester (a:ß-Isomerver-
hältnis 8:2) in 160 ml Dichlorethan und 40 ml Essigsäure
gegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei 200C gerührt. Nach
den Aufarbeiten wie im Beispiel 1 wurde reines Aspartam in einer 64 %igen Ausbeute erhalten.
Claims (7)
- HOFFMANN - EITLE <& PARTNER ^ / 9 Q Q 7 QPATENT-UND RECHTSANWÄLTE 0 Η· Z O Ό I ZiPATENTANWÄLTE DIPL.-ING. W. EITLE · DR. RER. NAT. K. HOFFMANN · DIPL.-ΙΝΘ. W. LEHN DIPL.-ING. K. FOCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN · DR. RER. NAT. H.-A. BRAUNS · DIPL.-1NG. K. GORG DIPL.-1NG. K. KOHLMANN · RECHTSANWALT A. NETTE40 555 o/smFarmitalia Carlo Erba S.p.A.
Mailand / ItalienVerfahren zum Deformylieren and Abtrennen von
N-Formyl-L-a-aspartyl-L-phenylalaninmethylester
aus einer α- und ß-IsomerenmischungPatentansprüche/ 1./Verfahren zum Deformylieren und Abtrennen von N-Formyl- ^~/ L-a-aspartyl-L-phenylalaninmethylester aus einer Mischung, die sowohl die α- als auch die ß-Isomeren enthält, dadurch gekennzeichnet , daß man die Isomerenmischung mit Wasserstoffperoxid und einer organischen Säure vermischt. - 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die organische Säure die Formel R-COOHhat, worin R ausgewählt ist aus Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl oder substituiertem Phenyl.
- 3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch g e k e η η -zeichnet, daß das Wasserstoffperoxid in einer Menge von 1 bis 6 Molen pro Mol Formylgruppen vorhanden ist.ARABELLASTRASSE 4 . D-8OOO MÜNCHEN 81 · TELEFON COSB) Q11087 ■ TELEX 0-20019 CPATHE) · TELEKOPIERER 018350
- 4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Mischung auch mit einer Mineralsäure mit einer ersten Dissoziationskonstante von nicht weniger als 1,5 χ 10~ bei 25°C vermischt.
- 5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die gesamte Menge der Mineralsäure und der organischen Säure 0,5 bis 10 Mol pro Mol N-Formylaspartam beträgt.
- 6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Reaktionszeit 2 bis 40 h und die Reaktionstemperatur 100C bis zum Siedepunkt der Mischung ist.
- 7. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man nach der Deformylierungsreaktion das α-Isomer abtrennt, indem man das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, die wäßrige Phase davon ab- trennt, den pH-Wert schwachsauer einstellt und das erhaltene ausgefallene Aspartam daraus gewinnt.
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