DE3428979C2 - - Google Patents
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-
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
L-α-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester gemäß den voranstehenden Patentansprüchen. Aspartam
hat eine ähnliche Süßwirkung wie Rohrzucker oder Rübenzucker
und wird als Süßungsmittel in Nahrungsmitteln und Getränken
verwendet (US-PS 34 92 131).
Aspartam ist ein Dipeptid und bildet sich als solches mit
einer Amidbindung zwischen einer aktivierten Carboxylgruppe
einer Aminosäure und der Aminogruppe einer anderen Aminosäure.
Die Aktivierung ist erforderlich, um die Geschwindigkeit
und die Ausbeute bei der Kondensation zu erhöhen.
Bei dem gewünschten reinen Peptid muß man alle anderen funktionellen
Gruppen, die nicht in der Peptidbindungsbildung
beteiligt sind, schützen. Anschließend werden die Schutzgruppen
dann entfernt.
Aspartam kann man durch Umsetzen von N-geschützten L-Aspartamsäureanhydrid
mit L-Phenylalaninmethylester herstellen.
Man erhält dabei eine Mischung aus L-α-Aspartyl-L-phenyl-
alaninmethylester und L-β-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester,
und man muß infolgedessen die Isomeren trennen. Die
verwendeten N-Schutzgruppen sind die üblichen in der Peptidchemie
verwendeten N-Schutzgruppen, z. B. Benzyloxycarbonyl-
und Formylgruppen. Die Entfernung der N-Schutzgruppen wird
in Gegenwart einer starken Säure durchgeführt (US-PS
40 71 511) oder in Gegenwart von Hyroxylamin (US-PS
40 21 418). Diese bekannten Verfahren zum Deformylieren
haben eine Reihe von technischen Nachteilen, z. B. niedrige
Ausbeuten, teure Reagentien, eine Veresterung der β-Carboxygruppe
und eine Hydrolyse der Ester- oder Peptidbindung.
Weiterhin ist eine zusätzliche Stufe erforderlich, um die
α- und β-Isomeren zu trennen (d. β-Isomere hat keine Süßungseigenschaften)
und dadurch erhöhen sich die Kosten.
Aus Liebig′s Ann. Chem. 636 (1960), S. 140 bis 143 ist es
bekannt, daß die Formylgruppe sich leicht und ohne Komplikationen
von Aminosäuren und Peptiden durch Oxidation
abtrennen läßt, wobei ein geeignetes Oxidationsmittel
15%iges wäßriges Wasserstoffperoxid ist, das in zwei- bis
dreifachem Überschuß zwei Stunden bei 60°C auf das Formylderivat
einwirken gelassen wird.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Aspartan durch
Deformylieren von N-Formyl-L-α-aspartyl-L-phenylalanin-
methylester aus einer Mischung, die sowohl die α- als auch
die β-Isomeren enthält, zu zeigen.
Diese Aufgabe wird durch das Verfahren gemäß dem Patentanspruch
1 gelöst.
Der gewünschte L-α-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester,
den man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren durch Deformylierung erhält,
kann dann in einfacher und üblicher Weise nach Beendigung
der Umsetzung abgetrennt werden.
Durch die Zugabe einer 10 bis 90%igen wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung
zusammen mit einer organischen Säure und
vorzugsweise zusammen mit zusätzlich einer Mineralsäure
findet die Deformylierung selektiv statt, und zwar ohne
Nebenreaktionen, wie eine Hydrolyse der Ester- oder Peptidbindung.
Die organische Säure, die in einer Menge von 0,5 bis 10 Mol
verwendet wird, hat die Formel R-COOH, worin R Wasserstoff,
C₁-C₃-Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet.
Bevorzugte Säuren sind Ameisensäure und m-Chlor-benzoesäure.
Die organische Säure wird in einer Menge von 0,5 bis 10 Mol
pro Mol N-Formylaspartam im Reaktionsgemisch angewendet.
Die Reaktionstemperatur liegt dabei zwischen 10°C bis zum
Siedepunkt der Mischung und die Reaktionszeit beträgt 2 bis
40 h.
Vorzugsweise arbeitet man auch in Gegenwart einer Mineralsäure
mit einer ersten Dissoziationskonstante von nicht
weniger als 1,5 × 10-2 bei 25°C. Zu solchen Säuren
gehören übliche Mineralsäuren wie Phosphorsäure, Salzsäure
und Schwefelsäure.
Dabei soll die Gesamtmenge an Mineralsäure und organischer
Säure 0,5 bis 10 Mol pro Mol N-Formylaspartam betragen.
Das Wasserstoffperoxid wird in einer Menge
von 1 bis 6 Molen pro Mol der Formylgruppe verwendet.
Das Reaktionsgemisch, zu dem die Deformylierungsmittel
zugegeben werden, enthält Lösungsmittel wie beispielsweise
Ethylacetat, Dichlorethan, Methylethylketon und Essigsäure.
Zum Abtrennen des gewünschten Aspartams kann man die Reaktionsmischung
nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnen und
die wäßrige abgeschiedene Phase wird dann auf einen pH-Wert
von 4,5 bis 5 durch Zugabe von schwachem Alkali wie Natriumcarbonat
oder -bicarbonat oder von Ammonium- oder Natriumhydroxid
eingestellt.
Das ausgefallene Aspartam kann durch Filtrieren gewonnen
werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat eine Reihe von Vorteilen.
Man muß den N-Formyl-L-α,β-aspartyl-L-phenylalaninmethylester
aus dem Reaktionsgemisch, in welchem er vor der Deformylierung
hergestellt worden ist, nicht isolieren. Die Trennung
der Isomeren erfolgt in der gleichen Stufe wie die Deformylierung,
wobei das Aspartam allein und nicht das β-Isomer
ausfällt. Die speziellen Reaktionsbedingungen vermeiden
eine Spaltung der Peptidbindung, eine Veresterung der β-
Carbonylgruppe, eine Entfernung der veresterten Methylgruppe
oder die Bildung des unerwünschten Nebenproduktes Diketopiperazin.
Man erzielt gute Ausbeuten.
40 ml 40%iges wäßriges Wasserstoffperoxid, 20 ml Ameisensäure
und 40 ml 37%ige wäßrige Salzsäure werden bei Raumtemperatur
zu einer Lösung aus 100 g N-Formyl-a- und β-L-
aspartyl-L-phenylalaninmethylester (α : β-Isomerverhältnis
8 : 2) in 160 ml Dichlorethan und 40 ml Essigsäure gegeben.
Die Mischung wird 8 h auf 45°C erwärmt und dann gekühlt.
Der Gehalt der Reaktionsmischung wurde durch HPLC (Hochdruckflüssigkeitschromatographie)
analysiert:
α-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester (α APM) 231 mg/ml
b-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester (α APM) 56,6 mg/ml
N-Formyl-α-L-aspartyl-L-phenylalaninmethylester (α FAPM)
18 mg/ml
N-Formyl-β-L-aspartyl-L-phenylalaninmethylester (β FAPM)
4,6 mg/ml
Die Analysebedingungen waren die folgenden:
Säule: Lichrosorb®RP 1,8 5 µm
Länge = 250 mm
Innendurchmesser = 4,6 mm
Eluiermittel: Mischung aus Phosphatpuffer
(pH = 3,0 ± 0,1) und
Acetonitril (87 : 13 V/V)
Fließgeschwindigkeit: 1,5 ml/min
Säulentemperatur: 35°C
Zusammensetzung des Puffers:
3,4 g KH₂PO₄ gelöst in 1 l Wasser und auf den pH-Wert eingestellt mit H₃PO₄. Die Retentionszeit des α-L-Aspartyl-L- phenylalaninmethylesters betrug etwa 800 s.
Säule: Lichrosorb®RP 1,8 5 µm
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(pH = 3,0 ± 0,1) und
Acetonitril (87 : 13 V/V)
Fließgeschwindigkeit: 1,5 ml/min
Säulentemperatur: 35°C
Zusammensetzung des Puffers:
3,4 g KH₂PO₄ gelöst in 1 l Wasser und auf den pH-Wert eingestellt mit H₃PO₄. Die Retentionszeit des α-L-Aspartyl-L- phenylalaninmethylesters betrug etwa 800 s.
Die Ausbeute an α-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester betrug
68 g (93%). Das Reaktionsgemisch wurde mit 500 ml
Wasser verdünnt und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt
und der pH-Wert auf 4,5 durch Zugabe von 20%igem wäßrigen
Natriumhydroxid eingestellt. Die Mischung wurde dann 1 h
bei Raumtemperatur gerührt und anschließend abgekühlt. Das
freie Aspartam fiel aus und wurde durch Filtrieren gesammelt.
Man erhielt 45,5 g des reinen Produktes in 70%iger Ausbeute.
F.: 233-235°C (unter Zersetzung).
[a] = 33,2 (C = 1, Essigsäure)
Titel HPLC 99%.
[a] = 33,2 (C = 1, Essigsäure)
Titel HPLC 99%.
80 ml 40%iges wäßrigen Wasserstoffperoxid, 60 ml Ameisensäure
und 20 ml 96%ige Schwefelsäure wurden bei 10°C zu
einer Lösung aus 100 g N-Formyl-α- und β-L-aspartyl-L-
phenylalaninmethylester (α : β-Isomerverhältnis 8 : 2) in
300 ml Ethylacetat und 40 ml Essigsäure gegeben. Nach 24stündiger
Umsetzung bei 10°C wurden die folgenden HPLC-Analysenwerte
erhalten:
| α APM | |
| 126,9 mg/ml | |
| β APM | 31,5 mg/ml |
| α FAPM | 20,6 mg/ml |
| β FAPM | 5,2 mg/ml |
Die Ausbeute an α-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester betrug
63,5 g (86,9%). Nach dem Aufarbeiten wie in Beispiel
1 wurde reines Aspartam in 65%iger Ausbeute erhalten.
Man arbeitet wie im Beispiel 1, jedoch verwendet man 40 ml
Essigsäure anstelle von Ameisensäure (60°C während 8 h),
wobei man ein reines Aspartam in 68%iger Ausbeute erhält.
Man arbeitet wie im Beispiel 1, verwendet jedoch 30 ml einer
85%igen wäßrigen Phosphorsäure anstelle der 37%igen wäßrigen
Salzsäure (45°C während 8 h), wobei man reines Aspartam
in 72%iger Ausbeute erhält.
Man arbeitet wie im Beispiel 4, verwendet jedoch 60 ml 40%iges
wäßriges Wasserstoffperoxid anstelle von 40 ml wäßriges
Wasserstoffperoxid (25°C während 20 h), wobei man reines
Aspartam in einer 70%igen Ausbeute erhält.
40 ml 60%iges wäßriges Wasserstoffperoxid und 73 g 3-Chlorbenzoesäure
wurden bei 20°C zu einer Lösung aus 100 g N-Formyl-
α- und β-L-aspartyl-L-phenylalaninmethylester (α : β-Isomerverhältnis
8 : 2) in 160 ml Dichlorethan und 40 ml Essigsäure
gegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei 20°C gerührt. Nach
dem Aufarbeiten wie im Beispiel 1 wurde reines Aspartam
in einer 64%igen Ausbeute erhalten.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von L-α-aspartyl-L-phenylalaninmethylester
aus einer Mischung, die sowohl N-Formyl-L-
α-aspartyl-L-phenylalaninmethylester als auch N-Formyl-L-β-
aspartyl-L-phenylalaninmethylester enthält, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Isomerenmischung mit wäßrigem Wasserstoffperoxid
in einer Menge von 1 bis 6 Mol pro Mol Formylgruppen
und einer organischen Säure der Formel
R-COOHworin R Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Phenyl oder
substituiertes Phenyl bedeutet,
bei
einer Temperatur von 10°C bis zum Siedepunkt der Mischung
umsetzt und den L-α-aspartyl-L-phenylalaninmethylester
abtrennt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Isomerenmischung zusätzlich mit einer Mineralsäure
mit einer ersten Dissoziationskonstante von nicht
weniger als 1,5 × 10-2 bei 25°C umsetzt, wobei die
gesamte Menge der Mineralsäure und der organischen Säure
0,5 bis 10 Mol pro Mol N-Formyl-L-α-aspartyl-L-phenylalaninmethylester
beträgt.
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