DE3103152A1 - Verfahren zur herstellung von n-benzyloxycarbonyl-l-asparaginsaeure - Google Patents
Verfahren zur herstellung von n-benzyloxycarbonyl-l-asparaginsaeureInfo
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- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
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- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
- C07K5/06121—Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
- C07K5/0613—Aspartame
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Benzyloxycarbonyl-L-asparaginsäure (im folgenden:
Z-Asp).
Bekanntlich sind niedere Alkylester von a-L-Asparagyl-L-phenylalanin
(im folgenden: α-APA) als Süßstoffe verwendbar. Es sind deshalb verschiedene Methoden zur Herstellung
von α-APA entwickelt worden. Eines dieser Verfahren besteht darin, L-Asparaginsäure (im folgenden: Asp) einer
Benzyloxycarbonylierung zu unterwerfen und das Z-Asp nach der Umwandlung in das entsprechende Anhydrid mit einem
L-Phenylalanin-niederalkylester (im folgenden: PA) umzusetzen;
vgl. US-PS 3 786 039.
Dieses Verfahren ist leicht durchführbar und umfaßt stabile Reaktionen, hat jedoch den Nachteil, daß während der
Benzyloxycarbonylierung N-Benzyloxycarbonyl-a- oder -ß-L-asparaginyl-L-asparaginsäure
(im folgenden: Z-AA) als Nebenprodukt entsteht. Z-AA wird in einer anschließenden
Stufe mit PA zu N-Benzyloxycarbonyl-L-asparaginyl-L-asparaginyl-L-phenylalanin-niederalkylester
umgesetzt. Durch Abspalten der Benzyloxycarbonylgruppe (im folgenden: Z) aus dem letztgenannten Ester entsteht ein L-Asparaginyl-L-asparaginyl-L-phenylalanin-niederalkylester
(im folgenden: AAPA). AAPA läßt sich von α-APA nur sehr schwer abtrennen
und mit AAPA verunreinigtes α-APA kann daher nur sehr schwer gereinigt werden. Bisher mußten Ionenaustau-
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scherharze eingesetzt v/erden, um AAPA aus damit verunreinigtem α-APA abzutrennen. In diesem Zusammenhang ist zu
erwähnen, daß unter den APA a-L-Asparaginyl-L-phenylalanin-methylester
(im folgenden: a-APM) bereits in einigen Ländern, wie Frankreich, Belgien und Luxemburg, als Süßstoff
auf den Markt gebracht wurde.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß bei der Umsetzung
von Asp mit Benzyloxycarbonylchlorid (im folgenden: Z-Cl) sowohl die Bildung der Nebenprodukte Z-AA (α) oder
Z-AA (ß) als auch die Zersetzung von Z-Cl zu Benzylalkohol unterdrückt werden können, wenn man den pH während der
gesamten Reaktionszeit auf einen Wert von 12,0 bis 13,5
einstellt. Unter diesen Bedingungen kann somit hochreines Z-Asp in hohen Ausbeuten erhalten werden.
Aus dem Vorstehenden ergibt sich, daß bei der Herstellung eines α-APA nach dem Verfahren der US-PS 3 786 039 hochreines
α-APA in hohen Ausbeuten erhalten werden kann, wenn man erfindungsgemäß hergestelltes Z-Asp als eines der Ausgangsmaterialien
verwendet.
In Berichte, Bd. 65 (1932) S. 1192 sind Verfahren zur Herstellung
von N-Benzyloxycarbonyl-aminosäuren, einschließlich Asp, mit Z-Cl angegeben. Zur Reaktion wird dort
Natriumhydroxid oder Magnesiumoxid in einer Menge angewandt, die der kombinierten Menge aus (a) den freien Carboxylgruppen
der Aminosäure und (b) dem aus Z-Zl entstehenden Chlorwasserstoff äquivalent oder nahezu äquivalent ist. Stellt
man Z-Asp unter den in Berichte angegebenen Reaktionsbedingungen her, so erreicht der pH bei Verwendung von Magnesiumoxid
niemals den erfindungsgemäß angewandten hohen Wert von 12,0 bis 13,5, und es werden dementsprechend hohe Mengen
von Z-AA als Nebenprodukt gebildet. Andererseits ist bei Verwendung von Natriumhydroxid, anzunehmen, daß der pH in
dem Reaktionsgemisch manchmal und lokal die Obergrenze des erfindungsgemäß angewandten pH-Bereichs überschreitet, da
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in Berichte nicht gefordert wird, den pH während der gesamten Reaktionszeit innerhalb eines bestimmten Bereiches
zu halten. Lokal herrschende zu hohe pH-Werte des Reaktionsgemisches führen zu einer unnötigen Zersetzung von
Z-Cl zu Benzylalkohol, so daß Asp in dementsprechend größeren Mengen nicht umgesetzt bleibt. Selbst bei Verwendung
von Natriumhydroxid entsteht Z-AA in größeren Mengen als im Falle der Verwendung von Magnesiumoxid, sofern nicht
ein ausreichend hoher pH eingestellt wird.
In Beispiel I (A) der US-PS 3 808 190 ist die Herstellung von N-Carbobenzoxy-asparaginsäure beschrieben, wobei man
den pH zunächst mit Natriumbicarbonat und dann mit Natriumhydroxid bei 8 bis 9 hält. Hierdurch wird aber der
erfindungsgemäße spezifische pH-Bereich weder vorweggenommen noch nahegelegt.
Bei Anwendung der erfindungsgemäßen pH-Bedingungen werden sowohl die Bildung des Nebenprodukts Z-AA bei zu niedrigen
pH-Werten als auch die Bildung des Nebenprodukts Benzylalkohol bei zu hohen pH-Werten unterdrückt. Z-Asp kann somit
in hoher Ausbeute erhalten werden.
Erfindungsgemäß kann Asp in freier Form oder als Salz, z.B. als Natrium- oder Kaliumsalz, verwendet werden. Es muß
auch nicht übermäßig gereinigt werden, sondern kann.Verunreinigungen
in Mengen enthalten, die die Reaktion (d.h. die Benzyloxycarbonylierung) nicht hemmen. Beispielsweise
kann man rohe Asp-Kristalle einsetzen, die durch Einstellen des pH einer Asp-Fermentationsbrühe gegebenenfalls nach
vorheriger Konzentrierung auf den isoelektrischen Punkt von Asp erhalten wurde. Diese Brühe kann durch Fermentation
von Zuckern, Fumarsäure oder ähnlichen. Ausgangsmaterialien erhalten worden sein. Kristalle oder dergleichen
von Asp oder deren Monoalkali- oder Dialkalimetallsalzen können auch verwendet werden, wie sie aus einem Eluat gegebenenfalls
nach Konzentrieren und/oder Einstellen des pK
130048/0645
gewonnen werden, wobei das Eluat durch Leiten einer Asp-Fermentationsbrühe
durch eine Säule eines stark sauren Kationenaustauscherharzes und Eluieren des auf der Säule
adsorbierten Asp rait wäßriger Natronlauge oder dergl. erhalten
worden ist.
Asp oder deren Salze werden gewöhnlich als wäßrige Lösungen der Benzyloxycarbonylierung unterworfen. Die Lösung
wird z.B. mit Natrium- oder Kaliumhydroxid auf einen pH von 12,0 bis 13,5 eingestellt. Die Asp-Kdnzentration der
Lösung ist nicht kritisch, beträgt jedoch gewöhnlich 20 bis 45 Gewichtsprozent. Zu verdünnte Lösungen bereiten
Schwierigkeiten, z.B. eine geringe Trennausbeute der gewünschten Substanz aus dem Reaktionsgemisch. Die Reaktion
wird vorzugsweise in flüssiger Phase durchgeführt und die Obergrenze der Asp-Konzentration in der Lösung wird unter
diesem Gesichtspunkt bestimmt.
Z-Cl kann als solches verwendet werden, gewöhnlich setzt
man es jedoch als Lösung in einem organischen Lösungsmittel ein, das bei der Reaktion nicht stört und mit wäßriger
Asp-Lösung nicht mischbar ist. Beispiele für derartige Lö-
sungsmittel sind Toluol und EDC. Angesichts der Zersetzung
von Z-Cl während der Reaktion wird dieses vorzugsweise in der etwa 1,1-fachen Molmenge, bezogen auf Asp,
und in einer Konzentration von 30 bis 60 Gewichtsprozent angewandt. Zu geringe Konzentrationen verursachen niedrige
Reaktionsgeschwindigkeiten, während andererseits zu hohe Konzentrationen eine wirksame Abtrennung von Nebenprodukten,
wie Benzylalkohol, aus dem Reaktionsgemisch mit einem organischen Lösungsmittel verhindern.
Die Reaktion wird z.B. durch Vermischen einer Asp-Lösung mit einer Z-Cl-Lösung durchgeführt. Bei Durchführung der
Reaktion bei erhöhten Temperaturen wird die Zersetzung von Z-Cl gefördert, so daß vorzugsweise Temperaturen von 0 bis
30 C angewandt werden.
* Äthylendichlorid
* Äthylendichlorid
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Während der Reaktion wird ausreichend gerührt, damit sich die beiden Lösungen gründlich vermischen. Während der gesamten
Reaktion wird der pH des Reaktionsgemischs durch Zugabe von Natriumhydroxid oder dergl. bei 12,0 bis 13,5
gehalten. Eine Reaktionszeit von 2 bis 3 Stunden ist ausreichend.
Nach beendeter Reaktion sind Z-Asp, S-AA, nicht-umgesetzte
Asp und dergleichen in der wäßrigen Schicht enthalten, während nicht-umgesetztes Z-Cl, Benzylalkohol aus der Zersetzung
von Z-Cl und dergleichen in der organischen Schicht vorhanden sind.
Z-Asp wird als solches oder nach dem Abtrennen und Reinigen eingesetzt, je nach seinem Verwendungszweck. Die Abtrennung
und Reinigung kann z.B. dadurch erfolgen, daß man die wäßrige Schicht von der organischen Schicht trennt,
die wäßrige Schicht mit Salzsäure, Schwefelsäure oder dergleichen neutralisiert, die neutralisierte wäßrige
Schicht abkühlt, wobei Z-Asp auskristallxsiert, und die Z-Asp-Kristalle abtrennt. Gegebenenfalls kann man Umkristallisieren.
Aus der abgetrennten wäßrigen Schicht kann Z-Asp auch durch Extrahieren, z.B. mit Äthylacetat, n-Butanol
oder Ketonen, die mit Vfasser nicht mischbar sind, wie Methyläthylketon oder Methylisobutylketon, abgetrennt
werden. Eine kombinierte Umkristallisation und Extraktion
ergibt höhere Reinheiten.
Im erfindungsgemäßen Verfahren kann die Bildung des Nebenproduks Z-AA, das die Herstellung von α-APA hemmt, unterdrückt
werden; trotz der Umsetzung bei erhöhten Temperaturen erfolgt keine Razemisierung von Asp und hochreines
Z-Asp entsteht in entsprechend hohen Ausbeuten. Dies bedeutet, daß das Endprodukt (d.h. α-APA) in hohen Ausbeuten
hergestellt werden kann. ,
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L-Asparaginsäure wird in wäßriger Natronlauge zu einer 36gewichtsprozentigen Asp-Lösung mit bestimmtem pH-Wert
gelöst. 222 g dieser Lösung, die 0,6 M Asp enthält, wird in einen 1 Liter-Vierhalskolben eingebracht, der mit Rührer,
Thermometer, pH-Messer und Tropftrichter ausgerüstet
ist, auf 10°C gekühlt und dann mit 267 g einer 42gewichtsprozentigen
Lösung von Benzyloxycarbonylchlorid in Toluol versetzt, die 0,66 M Z-Cl enthält. Die Reaktion wird
3 Stunden bei 10 bis 30°C durchgeführt, wobei man den pH des Reaktionsgemischs durch Zugabe von 25prozentiger wäßriger
Natronlauge innerhalb des genannten Bereiches hält. Anschließend trennt man die Toluolschicht ab, versetzt die
wäßrige Schicht mit 230 g Wasser, stellt den pH mit 35prozentiger Salzsäure auf 1 ein und läßt über Nacht bei 5 C
stehen. Die erhaltenen Z-Asp-Kristalle werden abzentrifugiert,
mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet.
Sechs Durchgänge dieses Verfahrens werden mit verschiedenen pH-Bereichen durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I
genannt. Die Analyse der Verunreinigungen erfolgt durch Dünnschichtchromatographie (100 γ-Fleck).
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Versuch-Nr. | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
pH-Bereich (nicht weniger als /vweniger als) |
8,0 ^10,0 |
10,0 | 11,0 ^ 12,0 |
12,0 ^13,0 |
12,5 *-13,5 |
13,5 ~ |
Z-Asp-Ausbeute (Molprozent, be zogen auf Asp) |
68,3 | 79,5 | 78,6 | 87,3 | 86,2 | 80,2 |
Verunreini gungen in den Z-Asp- Kristal- |
(*1) Z-AA(α) (*2) Z-AA(ß) |
3,5 1,5 |
3,0 1,0 |
1,5 0,5 |
Spur Spur |
Spur Spur |
nicht nachge wiesen M |
I co I |
len (%) | As ρ | 5,0 | 0,2 | 0,3 | 0,6 | 1,0 | 7,5 | |
Andere | nicht nachge wiesen . |
nicht nachge wiesen |
nicht nachge wiesen |
nicht nachge wiesen |
nicht nachge wiesen |
Spur |
*1: N-Benzyloxycarbonyl-cc-L-asparaginyl-L-asparaginsäure
*2: N-Benzyloxycarbonyl-ß-L-asparaginyl-L-asparaginsäure
Die Ergebnisse yon Tabelle I zeigen, daß unter den erfindungsgemäßen
Reaktionsbedingungen hochreines Z-Asp in hoher Ausbeute entsteht.
13004870645
Claims (1)
- PATENTANWÄLTE ; ' · * . .SCHIFF ν. FÜNER STREHL SCHÜBEL-HOPF EB8ING*HÄÜS FINCKMARIAHILFPLATZ 2*3, MÖNCHEN QO Λ 4 Λ 1 1 CPOSTADRESSE: POSTFACH Θ5 O1 6O, D-8OOO MÖNCHEN 85 3 I Q V I V &DEA-13 505 AJINOMOTO CO., INC. 30. Januar 1981Verfahren zur Herstellung von N-Benzyloxycarbonyl-L-asparaginsäure "PatentanspruchVerfahren zur Herstellung von N-Benzyloxycarbonyl-L-asparag in säure durch Umsetzen von L-Asparaginsäure mit Benzyloxycarbonylchlorid, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung unter Einhaltung eines pH von 12,0 bis 13,5 durchführt.130Ö48/064&
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