CH660013A5 - Procedimento per la deformilazione e separazione dell' n-formil-l-alfa-aspartil-l-fenilalanina metil estere (aspartame). - Google Patents
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Description
L'invenzione si riferisce ad una nuova sintesi dell'aspartame cioè L-a-aspartil-L-fenilalanina metil estere.
L'aspartame ha delle proprietà dolcificanti simile alla canna da zucchero e di barbabietola ed è usato come agente dolcificante per alimenti e bevande come descritto nel brevetto belga 717 373.
L'aspartame è un dipeptide e come tale è formato da un legame amidico fra un gruppo carbossilico attivato di un aminoacido e il gruppo amino di un altro aminoacido* L'attivazione necessaria per aumentare la velocità e la resa della condensazione. Il peptide desiderato puro richiede la protezione di tutti gli altri gruppi funzionali non coinvolti nella formazione del legame peptidico.
Infine i gruppi protettivi vengono allontanati.
L'aspartame può essere preparato mediante reazione fra l'anidride L-aspartica-N-protetta con L-fenilalanina metil esteri. Questo dà una miscela di L-a-aspartil-L-fenilalanina metil estere e L-ß-aspartil-L-fenilalanina metil estere che richiede una separazione degli esomeri. I gruppi N-protettivi usati sono i comuni gruppi N-protettivi della chimica dei peptidi, per esempio benzilossicarbonile e formile. La N-deprotezione viene effettuata in presenza di un acido forte (Brevetto USA 4 071 511 e
3 879 372) o in presenza di idrossilamina (Brevetto USA
4 021 418). Questi metodi noti di deformilazione hanno parecchi svantaggi dal punto di vista industriale quali basse rese, reagenti cari, esterificazione del gruppo ß-carbossile e idrolisi dell'estere o del legame peptidico.
Inoltre un ulteriore passaggio è necessario per separare gli isomeri a- e ß- (il ß-isomero non ha proprietà dolcificanti) e questo porta ad un aumento del costo.
L'invenzione si riferisce ad un processo per isolare l'aspartame della miscela di reazione che contiene N-formil-L-a- e ß-aspartil-L-fenilalanina metil estere, tale procedimento comprende l'aggiunta alla miscela di reazione di acqua ossigenata, un acido organico e eventualmente un acido minerale.
L'L-a-aspartil-L-fenilalanina metil estere desiderato che risulta dalla deformilazione secondo l'invenzione può essere facilmente separato in maniera nota una volta che la reazione è ultimata.
Se alla miscela di reazione contenente N-formil aspartame si aggiungono una soluzione acquosa di acqua ossigenata da 10 a 90%, un acido organico e preferibilmente una soluzione acquosa di un acido minerale, si effettua la deformilazione selettivamente, senza reazioni collaterali quali l'idrolisi dell'estere o del legame peptidico.
Esempi di acidi organici che possono essere usati sono gli acidi carbossilici della formula R-COOH in cui R è idrogeno, un gruppo alchilico avente da Ci a C3, un fenile o un gruppo fenilico sostituito.
Gli acidi preferiti sono l'acido formico e l'acido m-clorobenzoico. Gli acidi minerali adatti hanno la prima costante di dissociazione non inferiore a 1,5 X IO"2 a 25°C. Tali acidi comprendono non in maniera limitativa, gli acidi minerali convenzionali come l'acido fosforico, cloridrico e solforico.
L'acqua ossigenata è usata normalmente in quantità da 1 a 6 moli per mole del gruppo formilico. Gli acidi organici e minerali sono preferibilmente usati in un quantitativo da 0,5 a 10 moli per mole di N-formil aspartame nella miscela di reazione.
La temperatura di reazione può essere da 10°C al punto di ebollizione della miscela e la durata delle reazione varia da 2 a 40 ore.
La miscela di condensazione alla quale si aggiungono gli agenti deformilanti comprende i solventi quali etilacetato, di-cloroetano, metiletilchetone e acido acetico.
Per la separazione dell'aspartame desiderato, la miscela di reazione viene, dopo raffreddamento, diluita con acqua; e la fase acquosa viene separata e il pH viene regolato a 4,5-5 mediante aggiunta di una base debole quale sodio carbonato o bicarbonato, idrato di ammonio o di sodio.
L'aspartame che precipita può essere separato per filtrazione.
Il processo secondo l'invenzione presenta notevoli vantaggi.
Non è necessario isolare l'N-formil-N-a,ß-aspartil-L-fenil-alanina metil estere dalla miscela di reazione in cui si ottiene prima della deformilazione. La separazione degli isomeri è effettuata dallo stesso passaggio della deformilazione mediante precipitazione dell'aspartame da solo e non del ß-isomero.
Le particolari condizioni di reazione impediscono la rottura del legame peptidico, l'esterificazione del gruppo ß-carbonilico, la separazione del gruppo metilico esterificante o la formazione di dicheto pirazine come sottoprodotti indesiderati. Si ottengono buone rese di separazione.
Esempio 1
40 mi di acqua ossigenata al 40%, 20 mi di acido formico e 40 mi di acido cloridrico acquoso al 37% sono aggiunti a temperatura ambiente ad una soluzione di 100 g di N-formil-a- e ß-L-aspartil-L-fenilalanina metil estere, (rapporto a : ß isomeri 8 : 2) in 160 mi di dicloroetano e 40 mi di acido acetico. La miscela viene riscaldata a 45° per 8 ore e poi raffreddata. I contenuti della miscela di reazione vengono analizzati mediante HPLC (cromatografia liquida ad alta pressione) come: a-L-aspartil-L-fenilalanina metil estere (a APM) 231 mg/ml a-L-aspartil-L- fenilalanina metil estere (ß APM) 56,6 mg/ml N-formil-a-L-aspartil-L-fenilalanina metil estere (a FAPM)
18 mg/ml
N-formil-ß-L-aspartil-L-fenilalanina metil estere (ß FAPM)
4,6 mg/ml
Le condizioni analitiche sono:
Colonna: Lichrosorb RP 1,8 5 p.m (Knauer)
Lunghezza = 250 mm Diametro interno = 4,6 mm
Eluente: Miscela di tampone fosfato (pH = 3,0 ± 0,1) e Velocità di flusso: 1,5 mi/min Temperatura della colonna: 35°C.
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
660 013
Composizione del tampone: 3,4 g di KH2PO4 sciolti in un litro d'acqua e regolando il pH con H3PO4. Il tempo di ritenzione dell'a-L-aspartil-L-fenilalanina metil esteri è di circa 800 secondi. La resa di a-L-aspartil-L-fenilalanina metil estere è di 68 g (93%). La miscela di reazione viene diluita con 500 mi di acqua, lo strato acquoso viene separato e il pH regolato a 4,5 aggiungendo una soluzione acquosa al 20% di idrato sodico, la miscela viene agitata per 1 ora a temperatura ambiente e raffreddata. L'aspartame libero precipita e viene raccolto mediante filtrazione. Si ottengono 45,5 g del prodotto puro in resa del 70%, p.f. 233-235°C (con decomposizione).
[alo = + 33,2 (C = 1 acido acetico)
Titolo HPLC 99%.
Esempio 2
80 mi di acqua ossigenata acquosa al 40%, 60 mi di acido formico e 20 mi di acido solforico al 96% sono aggiunti alla temperatura di 10° ad una soluzione di 100 g di N-formil-a e ß-L-aspartil-L-fenilalanina metil estere (rapporto a : ß isomeri 8 : 2) in 300 mi di etil acetato e 40 mi di acido acetico.
Dopo 24 ore a 10°C i contenuti della miscela di reazione mediante analisi HPLC sono:
a APM 126,9 mg/ml
ß APM 31,5 mg/ml a FAPM 20,6 mg/ml
ß FAPM 5,2 mg/ml
La resa di a-L-aspartil-L-fenilalanina metil estere è di 63,5 g
(86,9%). Operando come nell'esempio 1 si ottiene l'aspartame puro alla resa del 65%.
Esempio 3
5 Operando come nell'esempio 1 ma usando 40 mi di acido acetico invece dell'acido formico (60°C per otto ore) si ottiene l'aspartame puro alla resa di 68%.
Esempio 4
10 Operando come nell'esempio 1 ma usando 30 mi di acido fosforico acquoso all'85% invece di acido cloridrico acquoso al 37% (45° per otto ore) si ottiene l'aspartame puro alla resa del 72%.
15 Esempio 5
Operando come nell'esempio 4 ma usando 60 mi di acqua ossigenata acquosa al 40% invece di 40 mi di acqua ossigenata acquosa (25°C per 20 ore, si ottiene l'aspartame puro alla resa del 70%.
20
Esempio 6
40 mi di acqua ossigenata acquosa al 60% e 73 g dell'acido 3-clorobenzoico sono aggiunti a 20° ad una soluzione di 100 g di N-formil-a e ß-L-aspartil-L-fenilalanina metil estere (rappor-
25 to a : ß isomeri 8 : 2) in 160 mi di dicloroetano e 40 mi di acido acetico.
Si agita la miscela di reazione a 20° C per 24 ore. Operando come nell'esempio 1 si ottiene l'aspartame puro alla resa di 64%.
v
Claims (7)
1. Procedimento per la deformilazione e separazione dell'N-fornil-L-a- aspartil-L- fenilalanina metil estere da una miscela contenente entrambi gli isomeri a e ß di questo composto, che consiste nel miscelare con detta miscela di isomeri acqua ossigenata e un acido organico.
2. Procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui detto acido organico ha la formula RCOOH in cui R è preso dal gruppo che consiste di H, alchil inferiore, fenile o fenile sostituito.
2
RIVENDICAZIONI
3. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui detta acqua ossigenata è presente in un quantitativo di 1-6 moli per mole del gruppo formilico.
4. Procedimento secondo le rivendicazione 1, in cui detta miscela è mescolata anche con un acido minerale avente la prima costante di dissociazione non inferiore a 1,5 per IO"2 a 25°C.
5. Procedimento secondo la rivendicazione 4, in cui il totale dell'acido minerale e dell'acido organico è un quantitativo da 0,5 a 10 moli per mole di N-formil aspartame.
6. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui il tempo di reazione varia da 2 a 40 ore alla temperatura compresa tra 10°C e il punto di ebollizione della miscela.
7. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui dopo la reazione di deformilazione, l'a-isomero è separato mediante diluizione della miscela di reazione con acqua, separando la fase acquosa, regolando il pH a un valore leggermente acido e separando da esso l'aspartame precipitato.
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