DE3590085T

DE3590085T - Verfahren zur Herstellung von N-Acylphenylalaninen

Info

Publication number: DE3590085T
Application number: DE19853590085
Authority: DE
Inventors: Chojiro Higuchi; Toshio Kawasaki Kanagawa Katoh; Ryuichi Mita; Akihiro Kamakura Kanagawa Yamaguchi
Original assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Priority date: 1984-03-05
Filing date: 1985-03-05
Publication date: 1986-03-13
Also published as: EP0174375A4; NL8520047A; DE3590085C2; AU3998485A; GB2175583A; CH667085A5; GB2175583B; EP0174375A1; AU567460B2; WO1985003933A1; GB8525711D0; US4675439A; EP0174375B1

Description

In ein hermetisch abgedichtetes 300 ml Glasgefäß wurden
80 g n-Butanol, 0,55 g (0,0055 Mol) 98% konzentrierte
Schwefelsäure, 22,3 g (0,1 Mol) N-Acetyl-ß-phenylserin und 0,67 g 5% Palladium/Kohlenstoff gegeben.

Nach dem Spülen des Inneren des Reaktionsgefäßes mit
Stickstoff und dann mit Wasserstoff wurde eine katalytische Reduktion bei normalem Druck bei 80°C über 8 Stunden durchgeführt. Es wurde festgestellt, daß während dieser
Zeitdauer die Wasserstoffabsorption 95% des theoretischen Wertes erreichte. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgefäßes
auf 40⁰C und Spülen desselben mit Stickstoff nach der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und mit 20 g
n-Butanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden zusammengegeben. Es wurden 120 ml Wasser und
14,8 g einer 45% wässrigen Lösung von Natriumhydroxid zu
der kombinierten Lösung hinzugegeben. Die entstandene Mischung wurde 2 Stunden lang bei 30 bis 35 C gerührt.
Danach wurde das n-Butanol unter Unterdruck abdestilliert, und die entstandene wässrige Lösung wurde durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie analysiert. Die Ergebnisse waren wie folgt:

N-Acety!phenylalanin : N-Acetyl-ß-phenylserin: ß-Phenylserin: Phenylalanin:

87,8 Mol-% (bezogen auf N-Acetyl-ß-phenylserin)

1,3 Mol-% (bezogen auf N-Acety 1-ß-pheny!serin)

3,5 Mol-% (bezogen auf N-Acetyl-ß-phenylserin)

5,9 Mol-% (bezogen auf N-Acetyl-ß-phenylserin) .

Beispiel 33:

Es wurde eine Reaktion auf die gleiche Weise wie in Beispiel 25 mit der Ausnahme durchgeführt, daß 2,1 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat anstelle der 9 8% konzentrierten Schwefelsäure verwendet wurden. Als Ergebnis betrug die Umwandlung von N-Acetyl-ß-phenylserin in N-Acetyl-phenylalanin 85,5 Mol-%.

Μ/2791.8

PCT/JP 85/00 109

Mitsui Toatsu Chemieals,Inc.

VNR: 108 332

ÜBERSETZUNG

Verfahren zur Herstellung von N-Acylphenylalaninen

Technisches Gebiet:

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines N-Acylphenylalanins und bezieht sich spezieller auf ein Verfahren zur Herstellung eines N-Acylphenylalanins durch katalytisches Reduzieren seines entsprechenden N-Acyl-ßphenylserins in Anwesenheit eines reduzierenden Katalysators in einem Lösungsmittel.

Stand der Technik:

N-Acy!phenylalanine sind wichtige Verbindungen als Vorläufer für substituierte oder nicht-substituierte Phenylalanine. Insbesondere ist nicht-substituiertes N-Acylphenylalanin eine Verbindung, die als ein Zwischenprodukt für L-Phenylalanin wichtig ist, das als Ausgangsmaterial für Aspartam brauchbar ist, das in jüngster Zeit als ein Süßstoff mit niedrigem Kalorienwert Beachtung gefunden hat. L-Phenylalanin kann leicht hergestellt werden, z.B. indem

.5-

bewirkt wird, daß ein Enzym, Acylase, auf N-Acety!.phenylalanin einwirkt.

Als ein Verfahren zur Herstellung eines N-Acylphenylalanins war es herkömmlicherweise üblich/ N-Acetylglycin oder N-Benzoylglycin mit einem Benzaldehyd zu kondensieren, um 2-Methyl(oder Phenyl-)-4-benzyliden-5-Oxazolon zu erhalten, das Oxazolon in seine entsprechende OC-Acylaminozimtsäure zu hydrolysieren und dann die Zimtsäure der katalytischen Reduktion zu unterwerfen (z.B. "Organic Synthesis", Coll. Vol. 2, S. 1 und S. 491 (1943)). Das vorstehende Verfahren führt jedoch zu dem Auftreten verschiedener Nebenprodukte, weil die Kondensationsreaktion zwischen N-Acetylglycin oder N-Benzoylglycin und dem Benzaldehyd in Essigsäureanhydrid in der Anwesenheit von Natriumacetat und unter Erhitzen und unter Rückfluß durchgeführt wird. Dementsprechend ist das vorstehende Verfahren im allgemeinen von den Nachteilen begleitet, daß das entstehende 2-Methyl(oder Benzoyl)-4-benzyliden-5-oxazolon schlecht in seiner Qualität ist und eine niedrige Ausbeute liefert. Es ist auch bekannt, N-Acety!phenylalanin von Benzylchlorid, Acetamid, Kohlenmonoxid und Wasserstoff in Anwesenheit eines Kobaltcarbonyl-Katalysators herzustellen (japanische Patentveröffentlichung No. 37585/1982) oder N-Acety!phenylalanin durch Umsetzen von Styroloxid, Acetamid, Kohlenmonoxid und Wasserstoff in Anwesenheit eines Kobaltcarbonyl/Titanisopropoxid-Katalysators herzustellen (japanische Patentoffenlegungsschrift No. 85845/ 1983).

Diese Verfahren bringen jedoch solche Probleme mit sich, daß den Apparaturen Beschränkungen auferlegt werden und daß potentielle Gefahr besteht, da dies alles Reaktionen bei hohen Temperaturen und erhöhten Drücken sind.

Beschreibung der Erfindung;

Die erste Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein neues Verfahren zur Herstellung von N-Acylphenylalaninen zu schaffen.

Die zweite Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zu schaffen, mit dem N-Acy!phenylalanine leicht mit hohen Ausbeuten hergestellt werden können.

Durch die vorliegende Erfindung wird das folgende Verfahren für die Herstellung eines N-Acylphenylalanins geschaffen:

Ein Verfahren zur Herstellung eines N-Acylphenylalanins,
das durch die Formel (II) dargestellt wird:

CH₂CHCO₂H NHCOR

3 4
worin R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C. bis C. Alkyl-, C. bis C Alkoxy-, Phenoxy-,
Hydroxy- oder Methylendioxygruppe ist und R eine Methyloder Phenylgruppe ist, das das katalytische Reduzieren
eines N-Acyl-ß-phenylserins, das durch die Formel (I)
dargestellt wird:

R¹ —(θ/— CH-CHCO₂H OH NHCOR

R²

.7-

worin R₁ und R~ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C. bis C. Alkyl-, C₁ bis C- Alkoxy-, Phenoxy-, Benzyloxy- oder Methylendioxygruppe ist und R eine Methyl- oder Phenylgruppe ist, in Anwesenheit eines reduzierenden Katalysators in einem Lösungsmittel umfaßt.

Wenn die vorgenannte katalytische Reduktion in Anwesenheit eines reduzierenden Katalysators und einer Säure durchgeführt wird und ein Alkohol als ein Lösungsmittel bei der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann ein N-Acylphenylalanin mit der Formel (II) erhalten werden, indem die Reduk.tions-Reaktionsmischung mit einer wässrigen alkalischen Lösung behandelt wird.

Beste Ausführungsform zur Durchführung der Erfindung;

Als N-Acyl-ß-phenylserine, die als Ausgangsmaterialien bei dem Verfahren dieser Erfindung brauchbar sind, können spezieller als Beispiele genannt werden: N-Acetyl-ß-phenylserin, N-Benzoyl-ß-phenylserin, N-Acetyl-ß-(p-methylphenyl)serin, N-Benzoyl-ß-(p-methylphenyl)serin, N-Acetyl-ß-(p-äthylphenyl)serin, N-Benzoyl-ß-(p-äthylphenyl)serin, N-Acetyl-ß-(p-methoxyphenyl)serin, N-Benzoyl-ß-(p-methoxy- ^ phenyl)serin, N-Acetyl-ß-(m-phenoxyphenyl)serin, N-Benzoyl-ß- (m-methoxyphenyl)serin, N-Acetyl-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)serin, N-Benzoyl-ß-(3,4-dimethoxypheny1)serin, N-Acetyl-ß-(m-phenoxyphenyl)serin, N-Benzoyl-ß-(m-phenoxyphenyl) serin, N-Acetyl-ß-(p-benzyloxyphenyl)serin, N-Benzoyl-ß-(p-benzyloxyphenyl)serin, N-Acetyl-ß-(m-benzyloxyphenyl)serin, N-Benzoyl-ß-(m-benzyloxyphenyl)serin, N-Benzoyl-ß-(m-benzyloxyphenyl)serin, N-Äcetyl-ß-(3,4-dibenzyloxyphenyl)serin, N-Benzoyl-ß-(3,4-dibenzyloxyphenyl)serin, N-Acetyl-ß-(3,4-methylendioxyphenyl)serin, N-Benzoyl-ß-(3,4-methylendioxyphenyl)serin usw. Diese Ver-

bindungen können leicht durch Acylieren von ß-Phenylserinen hergestellt werden, die durch Kondensieren von Glycin und Benzaldehyden in Anwesenheit eines Alkali erhalten worden sind, wobei danach die Kondensate mit einer Säure, mit Essigsäureanhydrid oder Benzoylchlorid durch ein übliches Verfahren behandelt, worden sind. Insbesondere ß-Phenylserine können mit guter Wirksamkeit hergestellt werden, indem Glycin und Benzaldehyde in Zwei-Schichten-Systemen, jedes einzelne aus Wasser und einem hydrophoben organischen Lösungsmittel, umgesetzt werden (japanische Patentoffenlegungsschrift No. 32753/1985).

Gemäß dem Verfahren dieser Erfindung können N-Acyl-phenylalanine grundsätzlich erhalten werden, indem N-Acyl-ßphenylserine der Formel (I) entweder in einem suspendierten Zustand oder in einem in einem Lösungsmittel gelösten Zustand in Anwesenheit eines reduzierenden Katalysators und entweder bei normalem Druck oder bei erhöhtem Druck katalytisch reduziert werden.

Es bestehen keine besonderen Beschränkungen für das zu verwendende Lösungsmittel, wenn nur das Lösungsmittel selbst bei der katalytischen Reduktion nicht reduziert wird. Üblicherweise werden polare Lösungsmittel, die gute Mischbarkeit mit Ausgangsmaterialien besitzen, in weitem Maße angewendet. Als spezifische Lösungsmittel können Wasser; niedere Alkohole wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, tert-Butanol, ß-Hydroxyäthylmethylather und ß-Hydroxyäthyläthylather; Äther wie Diäthylather, Dioxan, Tetrahydrofuran und Diäthylenglycoldialkylather; organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure; Lösungsmittel vom Estertyp wie Äthylacetat, Butylacetat, Triäthy!phosphat

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und Tributylphosphat; stickstoffhaltige Lösungsmittel wie Acetonitril/ Pyridin, Ν,Ν-Dimethylforir.amid, Ν,Ν-Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon; schwefelhaltige Lösungsmittel wie Sulforan und Dimethylsulfoxid und dergleichen genannt werden. Außerdem können auch Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Dichlormethan und Dichloräthan verwendet werden. Es können auch zwei oder mehr dieser Lösungsmittel in Kombination verwendet werden. Es besteht keine spezifische Beschränkung für die Menge des Lösungsmittels, das verwendet werden soll. Es kann in einer beliebinen Menge verwendet werden, so lange nur das entstehende Reaktionsgemisch vollständig durchgerührt werden kann. Normalerweise kann das Lösungsmittel in einer Menge von 1 bis 100 Gewichtsteilen oder vorzugsweise 2 bis 50 Gewichtsteilen, beides bezogen auf jedes Gewichtsteil des Ausgangsmateri-

als, d.h. N-Acyl-ß-phenylserin, verwendet werden.

Der reduzierende Katalysator, der bei der praktischen Durchführung des Verfahrens dieser Erfindung brauchbar ist, ist ein reduzierender Katalysator vom heterogenen System wie Palladium, Platin oder Rhodium, wobei Palladium besonders bevorzugt wird. Diese Katalysatoren werden im allgemeinen in solchen Formen verwendet, bei denen sie auf verschiedenen Trägern getragen werden. Als diese Träger kann eine Vielzahl von Trägern verwendet werden wie z.B. Aktivkohle, Bariumsulfat, Aluminiumoxid, Siliziumdioxid oder Silika und Ferrit. Es werden häufig Katalysatoren verwendet, die Palladium in Mengen von 1 bis 10 Gew.-% auf diesen Trägern tragen. Es muß nicht extra bemerkt werden, daß auch Palladiummohr verwendet werden kann, ohne daß irgendwelche Probleme entstehen. Der reduzierende Katalysator kann in einer Menge von 0,3 Gew.-% oder mehr, vorzugsweise in einer Menge von 0,5 bis 30

Gew.-%, oder noch stärker zu bevorzugen in einer Menge von 1 bis 20 Gew.-%, alles bezogen auf das N-Acyl-ß-phenylserin, verwendet werden.

Die katalytische Reduktion bei der vorliegenden Erfindung kann in der Praxis entweder unter normalem Druck oder unter erhöhtem Druck durchgeführt werden. Wenn die Reaktion unter einem erhöhten Druck durchgeführt wird/ wird es normalerweise bevorzugt, die Reaktion unter einem er-

2 höhten Wasserstoffdruck von bis zu 30 kg/cm durchzuführen, um eine Kernhydrierungsreaktion zu unterdrücken. Andererseits liegt die Reaktionstemperatur in dem Bereich von 10 bis 120°C, vorzugsweise 20 bis 100⁰C, oder stärker zu bevorzugen 30 bis 80 C. Wenn die Reaktionstemperatur 120 C überschreiten sollte, werden Nebenreaktionen wie Zersetzungen von Ausgangsmaterialien und dem Reaktionsprodukt auftreten. Deshalb sind derartige hohe Reaktionstemperaturen nicht vorteilhaft.

Durch das Durchführen der vorstehend beschriebenen katalytischen Reduktionsreaktionen in Anwesenheit einer Säure bei der vorliegenden Erfindung schreitet die katalytische Reduktion des N-Acyl-ß-phenylserins schonender und gleichmäßiger fort und die Ausbeute von N-Acylphenylalanin wird so signifikant verbessert. In diesem Falle können anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure (Hydrogenchlorid), Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure und Chlorsulfonsäure, aliphatische Carbon- oder Sulfonsäuren wie Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure und Trifluormethansulfonsäure, und aromatische Sulfonsäuren wie Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Xylolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure und Naphthalinsulf onsäure verwendet werden. Wenn diese Säuren ver-

wendet werden, werden sie oft allein angewendet, aber es werden sich keine Probleme aus der kombinierten Verwendung von zwei oder mehr Säuren ergeben. Die Säure kann in einer Menge innerhalb des Bereiches von 0,05 bis 4 Äcruivalenten oder geeigneterweise 0,1 bis 2 Äquivalenten, beides bezogen auf das Ausgangsmaterial, N-Acyl-ß-phenylserin, verwendet werden. Wenn die Säure in Mengen eingesetzt wird, die kleiner als 0,05 Äquivalente ist, liefert ihre Zugabe nur geringe Wirkungen auf die Reduktionsgeschwindigkeit. Wenn die Säure in einer Menge zugegeben wird, die größer als 4 Äquivalente ist, werden mehr Nebenprodukte gebildet, was auf Hydrolyse der Acylgruppen in dem N-Acyl-ß-phenylserin und dem N-Acy!phenylalanin zurückzuführen ist, und die Ausbeute an N-Acy!phenylalanin wird gesenkt. Deshalb ist es nicht zweckmäßig, die Säure in Mengen zu verwenden, die außerhalb des oben angegebenen Bereiches liegen.

Wenn ein N-Acy!phenylalanin mit der Formel (II) durch katalytische Reduktion ihres entsprechenden N-Acyl-ß-phenylserins mit der Formel (I) bei gleichzeitigem Vorhandensein einer Säure hergestellt wird, können die Lösungsmittel, die für die Reaktion verwendet werden, grob in drei Typen unterteilt werden, und zwar in Abhängigkeit von dem Verfahren für die Isolation oder die Abtrennung des N-Acylphenylalanins, das auf die Reaktion folgt.

Lösungsmittel des ersten Typs sind organische Lösungsmittel und/oder Wasser. Geeignete organische Lösungsmittel sind solche, die in der Lage sind, das Ausgangs-N-Acyl-ßphenylserin oder das Reduktionsprodukt, d.h. N-Acy!phenylalanin, gut zu lösen und die gute Mischbarkeit mit Wasser besitzen. Als spezifische Lösungsmittel können niedere

Alkohole wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, tert-Butanol, ß-Hydroxyäthylmethylather und ß-Hydroxyäthyläthylather, Lösungsmittel vom Äthertyp wie Dioxan und Tetrahydrofuran, Carbonsäuren wie Essigsäure und Propionsäure, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl pyrrolidon usw. genannt werden. Wenn die niederen Alkohole von diesen genannten Lösungsmitteln verwendet werden, werden sie als wässrige Lösungen verwendet, die 10 Gew.-% oder mehr Wasser enthalten, so daß sie die Veresterungsreaktion eines Ausgangsmaterials und des Reaktionsproduktes hemmen oder verzögern. Wenn andere organische Lösungsmittel als Alkohole als mit Wasser gemischte Lösungsmittel verwendet werden, bestehen keine besonderen Beschränkungen für die Verhältnisse von Wasser zu derartigen organischen Lösungsmitteln.

Lösungsmittel des zweiten Typs sind Phosphorsäuretriester. Tributylphosphat wird besonders bevorzugt. Dieses Lösungsmittel besitzt hohe Löslichkeit für das Ausaancsmaterial und das Reaktionsprodukt und gestattet, daß die katalytische Reduktion schonend und gleichmäßig abläuft. Da dies ein organisches Lösungsmittel ist, das mit Wasser nicht mischbar ist, besitzt es den Vorzug, daß nach der Reaktion die Isolation oder Abtrennung des N-Acylphenylalanins und die Rückgewinnung des Lösungsmittels vereinfacht werden können, wie noch beschrieben werden wird.

Lösungsmittel des dritten Typs sind niedere Alkohole. Als spezifische niedere Alkohole können Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, tert-Butanol, ß-Hydroxyäthylmethylather, ß-Hydroxyäthylathylather und dergleichen genannt werden. Wenn die katalytische Reduktion in diesen Lösungsmitteln durchgeführt wird, ist

das durch die Reaktion gebildete N-Acy!phenylalanin bereits entweder teilweise oder zum größten Teil durch die als Lösungsmittel verwendeten Alkohole verestert worden/ obgleich die Veresterung von dem Typ und der Menge der Säure und dergleichen abhängen kann. Wie hier noch beschrieben werden wird, wird deshalb das Reaktionsgemisch der katalytischen Reduktion mit einer wässrigen alkalischen Lösung für seine Hydrolyse behandelt/ so daß das veresterte N-Acylphenylalanin in freies N-Acy!phenylalanin umgewandelt wird.

Die Isolation des entstehenden N-AcyIphenylalanins wird auf die folgende Weise durchgeführt.

Im Falle eines Lösungsmittels des ersten Typs kann nach dem folgenden Verfahren für die Abtrennung des entstehenden N-AcyIphenylalanins von dem Reaktionsgemisch im Anschluß an die katalytische Reduktion gearbeitet werden. Wenn nämlich das Reaktionsprodukt in einem gelösten Zustand nach der Reaktion vorliegt, kann das N-Acylphenylalanin isoliert werden, indem der Reduktionskatalysator abfiltriert wird, eine wässrige alkalische Lösung hinzugegeben wird, um die Säure zu neutralisieren, das organische Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert wird und dann der Rückstand mit Wasser und einer Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure behandelt wird. Wenn die Reaktion in Wasser oder in einem gemischten Lösungsmittel aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird, liegt das N-Acylphenylalanin häufig in einer kristallinen Form nach der Reaktion vor. Dementsprechend kann das N-Acylphenylalanin ausgefällt werden, indem eine wässrige alkalische Lösung nach der Reaktion hinzugegeben wird, um das N-Acylphenylalanin zu lösen, der Katalysator

abfiltriert wird, das Lösungsmittel ausgetrieben wird und dann eine Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure hinzuaegeben wird.

Im Falle eines Lösungsmittels des zweiten Typs kann die Isolation des N-Acylphenylalanins nach der katalytischen Reduktion auf die folgende Weise durchgeführt werden. Wenn das Reaktionsprodukt nach der Reaktion in einer gelösten Form vorliegt, kann das N-Acy!phenylalanin ausgefällt werden, indem der Reduktionskatalysator abfiltriert wird, um ein Filtrat zu erhalten, das N-Acy!phenylalanin von. dem Filtrat mit einer wässrigen alkalischen Lösung extrahiert wird, z.B. mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxid in einer Menge, die wenigstens gleich der Gesamt menge der Äquivalentmenge der starken bei der Reaktion verwendeten Säure und der Äquivalentmehge für das Ausgangs-N-Acyl-ß-phenylserin ist, dann die entstehende Mischung sich in getrennte Schichten trennen gelassen wird, eine Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure zu der Wasserschicht hinzugegeben wird, um dieselbe anzusäuern. Wenn das hergestellte N-Acy!phenylalanin teilweise oder zum größten Teil als ein Niederschlag nach der Reaktion auskristallisiert worden ist, ist es nur notwendig, das N-Acy!phenylalanin zusammen mit dem reduzierenden Katalysator aufzusammeln, die filtrierte Masse mit einer wässrigen alkalischen Lösung wie einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxid zu lösen, um so die N-Acylphenylalaninlösung von dem Katalysator zu trennen, das in dem Filtrat gelöste N-Acy!phenylalanin mit einer wässrigen alkalischen Lösung zu extrahieren und zu separieren, die Lösung und den Extrakt Kombinieren und dann eine Säure zu der kombinierten Lösung für die Kristallisation des N-Acy!phenylalanin hinzuzugeben.

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Wenn ein organisches Lösungsmittel verwendet wird/ das mit Wasser nicht mischbar ist, wie z.B. das vorstehend erwähnte Tributylphosphat, kann das Lösungsmittel, das nach der Extraktion und Abtrennung des N-Acylphenylalanins mit der wässrigen alkalischen Lösung rückgewonnen worden ist, für seine Wiederverwendung zurückgeführt werden, nachdem es nur mit Wasser gewaschen worden ist, ohne daß eine weitere Reinigung durch Destillation erforderlich wäre.

Im Falle eines Lösungsmittels des dritten Typs ist das durch die Reaktion gebildete N-Acy!phenylalanin entweder bereits teilweise oder zum größten Teil mit dem als Lösungsmittel verwendeten Alkohol verestert worden, obgleich die Veresterung von dem Typ und der Menge der verwendeten Säure und dergleichen abhängen kann. Um das so veresterte N-Acy!phenylalanin in das freie N-Acy!phenylalanin umzuwandeln, wird das Reaktionsgemisch aus der Reduktionsreaktion mit einer wässrigen alkalischen Lösung behandelt. Diese Behandlung kann nach der Reduktionsreaktion durchgeführt werden, indem die wässrige alkalische Lösung zu der Lösung, die durch Abfiltrieren des Reduktionskatalysators erhalten worden ist, hinzugegeben wird oder indem die wäss rige alkalische Lösung vor dem Abfiltrieren des Reduktionskatalysators hinzugegeben wird. Als wässrige alkalische Lösung, die bei dieser Behandlung eingesetzt wird, werden häufig wässrige Lösungen von Alkalimetallhydroxiden verwendet. Es ist jedoch auch möglich, das Hydroxid oder Oxid eines Erdalkalimetalles in einem in Wasser suspendierten Zustand zu verwenden. Als spezifische Beispiele für die wässrige alkalische Lösung können wässrige Lösungen und Suspensionen von Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kalziumhydroxid, Kaliziumoxid, Bariumhydroxid und Bariumoxid genannt werden. Es ist not-

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wendig, die wässrige alkalische Lösung in einer Menge zu verwenden, die wenigstens gleich der Summe aus der Menge, die zum Neutralisieren der für die katalytische Reduktion verwendeten Säure erforderlich ist, und der Menge, die äquivalent zu dem Ausgangs-N-Acyl-ß-phenylserin ist, ist. Anderer seits können die Temperatur und die Zeit der Behandlung mit der wässrigen alkalischen Lösung entsprechend 20 bis 1OO°C bzw. 0,5 bis 5 Stunden oder vorzugsweise 30 bis 80°C und 1 bis 3 Stunden sein. Unter diesen Bedingungen wird der Ester hydrolysiert, um das freie N-Acy!phenylalanin zu bilden. Das so hergestellte N-Acy!phenylalanin kann als Kristalle isoliert werden, wenn das Alkohollösungsmittel unter Unterdruck von der Lösung, die mit der wässrigen alkalischen Lösung behandelt worden ist, abdestilliert wird und die entstehende Mischung dann mit einer Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure für die Ausfällung des N-Acylphenylalanins angesäuert wird.

Auf die beschriebene Weise kann durch das Verfahren dieser Erfindung mit gutem Wirkungsgrad das N-Acy!phenylalanin hergestellt werden, das dem N-Acy1-ß-phenylserin entspricht, das als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde. Wenn jedoch das Ausgangsmaterial ein benzyloxisubstituiertes N-Acyl-ß-phenylserin ist, wird auch die Benzyloxigruppe reduziert und es wird ein hydroxysubstituiertes N-Acylphenylalanin erhalten.

Wie im vorstehenden beschrieben worden ist, ist das Verfahren dieser Erfindung ein Verfahren, das einen hohen Wert als ein industrielles Herstellungsverfahren besitzt,da es ein Herstellungsverfahren mit verschiedenartigen Vorteilen ist wie z.B. daß 1) die Ausgangs-N-Acyl-ß-phenyl-

serine Verbindungen sind, die leicht von Glycin und Benzaldehyden mittels ß-Phenylserinen hergestellt werden können; 2) die katalytisehen Reduktionen der N-Acyl-ß-phenylserine schonend und gleichmäßig unter milden Bedingungen ablaufen, insbesondere wenn eine Säure vorhanden ist, so daß die N-Acy!phenylalanine mit hohen Ausbeuten hergestellt werden, und 3) das Reaktionsverfahren und dergleichen einfach sind.

Die Erfindung wird im folgenden im einzelnen durch die folgenden Beispiele beschrieben.

In den folgenden Beispielen wurden die folgenden analytischen Bedingungen für Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie angewendet.

Säule: YMC-Pack A-312, 6 mm quer χ 150 mm (Packungsmaterial: ODS)

Mobile Phase:

0,005 M/Liter wässrige Lösung von Natriumheptansulfonat:Methanol = 6:4 (volumenmäßig) ... eingestellt auf pH 2 mit Phosphorsäure.

Strömungsgeschwindigkeit:
1,0 ml/mm

Detektor:

Ultraviolettspektrophotometer (Wellenlänge: 225 nm).

Beispiel 1:

In ein hermetisch abgedichtetes 100 ml Glasgefäß wurden 5,6 g N-Acetyl~ß-phenylserin, 30 ml Isopropanol und 0,22 g 5% Palladium/Kohlenstoff gegeben. Nach Stickstoffspülung

wurde katalytische Reduktion bei 40 bis 45°C für 8 Stunden und bei normalem Druck durchgeführt.

Nach der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde durch Hochleistungschromatographie analysiert. Als Ergebnis wurde gefunden, daß das Filtrat 0,16 g N-Acety!phenylalanin enthielt. Dies ist äquivalent einer Ausbeute von 3,1 Mol-%, bezogen auf das Ausgangsmaterial, d.h. N-Acety1-ß-phenylserin.

Beispiele 2 bis 5:

Katalytische Reduktionen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 mit der Ausnahme durchgeführt, daß 5,6 σ N-Acetyl-ß-phenylserin verwendet wurden und der Katalysator, das Lösungsmittel und der Wasserstoffdruck variiert wurden. Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1

Bsp. No.	5%	Katalysator Typ Menge (g)	0,22	Lösungsmittel Typ Menge (ml)	30	Reaktions zeit U. -stunde (oc/h)	Ausbeute an N-Acetyl- phenylala- nin ⁺) (Mol-%)	Seaktions- druck
2	5%	Pd/Kohlen- stoff	0,22	Wasser	35	50-65/8	8,3	normal
3	5%	Pd/Barium- sulfat	0,2	Essigsäure	35	50-60/8	8,1	dito
4	5%	Pt/Kohlen stoff	0,11	Essigsäure	30	45-50/8	7,3	dito
5	Pd/Kohleri- stoff	90% Äthanol	55-60/4	6,7	2 20 kg/cm

+) Analysedaten durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie,

CD CZ) CD 00 cn

Beispiel 6:

In 30 ml Wasser wurden 5,6 g N-Acetyl-ß-phenylserin suspendiert, woraufhin Zugabe und Lösung von 2,2 g 45% Natrium hydroxid folgte. Die entstandene wässrige Lösung wurde in einen 300 ml Autoklaven eingebracht und, nachdem dieser mit

Stickstoff gespült worden war, wurde Wasserstoff unter

Druck bis zu einem Wasserstoffdruck von 20 kg/cm eingegeben. Danach wurde die Temperatur auf 50 C erhöht und die katalytische Reduktion wurde 5 Stunden lang bei 50 bis 5 5°C durchgeführt. Nach dem Absaugen von Wasserstoff aus dem Autoklaven und Spülen des Autoklaven mit Stickstoff nach der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie analysiert. Als Ergebnis wurde gefunden, daß N-Acety!phenylalanin mit einer Ausbeute von 7,2 Mol-% hergestellt worden war.

Beispiel 7:

Unter Nacharbeitung des Verfahrens von Beispiel 6 mit der Ausnahme, daß 6,73 g N-Benzoyl-ß-phenylserin anstelle des N-Acety<L-ß-phenylserins verwendet wurde und die Menge an Wasser auf 50 ml erhöht wurde, wurde N-Benzoy!phenylalanin mit einer Ausbeute von 6,8 Mol-% hergestellt.

Beispiel 8:

In ein hermetisch abgedichtetes 100 ml Glasgefäß wurden 5,6 g N-Acetyl-ß-phenylserin, 50 ml Dioxan, 0,28 g 5% Palladium/Kohlenstoff und 1,2 σ p-Toluolsulfonsäuremonohydrat gegeben. Nachdem das Innere des Gefäßes mit Stickstoff und dann mit Wasserstoff gespült worden war, wurde eine katalytische Reduktion 9 Stunden lang bei 50 bis 52°C

durchgeführt. Während dieser Zeitdauer wurde festgestellt, daß Wasserstoffabsorption bis etwa zu 95% der stöchiometrisehen Menge reichte. Nach der Reaktion wurde das Gefäß auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Stickstoff gespült. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und mit einer kleinen Menge Dioxan gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden zusammengefügt. Die Ergebnisse einer Analyse dieser kombinierten Lösung waren die folgenden:

N-Acety!phenylalanin: 92,5 Mol-% (bezogen auf N-Ace-

. ty1-ß-pheny!serin)

N-Acetyl-ß-phenyl-

serin : 1,8 Mol-% (bezogen auf N-Acety 1-ß-phenylserin)

ß-Phenylserin : 1,5 Mol-% (bezogen auf N-Acety 1-ß-pheny lserin)

Phenylalanin : 1,3 Mol-% (bezogen auf N-Ace-

tyl-ß-phenylserin).

Nachdem 2,5 g einer 10% wässrigen Lösung Natriumhydroxid zu der Lösung hinzugegeben worden waren, wurde das Dioxanlösungsmittel unter Unterdruck abdestilliert. Nach Zugabe von 20 ml Wasser und 1,0g von 35% Chlorwasserstoffsäure zu dem Rückstand und vollständigem Durchrühren der Mi- s*-- schung wurde die Mischung bei 5°C mit gekühltem Wasser gewaschen und dann getrocknet, wodurch 4,40 g weißes N-Acety!phenylalanin erhalten wurden.

Reinheit: . 100%
Schmelzpunkt: 150 b:

Ausbeute: 84,9%

Beispiel 9:

In ein hermetisch abgedichtetes 100 ml Glasgefäß wurden

5,6 g N-Acetyl-ß-phenylserin, 50 ml Wasser, 0,2 8 g 5% Palladium/Kohlenstoff und 1,2 g 98% Schwefelsäure gegeben. Nachdeir. das Innere des Gefäßes mit Stickstoff und dann mit Wasserstoff gespült worden war, wurde eine katalytische Reduktion 20 Stunden lang bei 60 bis 65°C durchgeführt. Während dieser Periode wurde eine Wasserstoffabsorption, die etwa 70% der stöchiometrischen Menge erreichte, festgestellt. Nach der Reaktion wurde das Gefäß auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Stickstoff gespült. Dann wurde 45% Natriumhydroxid hinzugegeben, um den pH auf 8 einzustellen. £ Der Katalysator wurde abfiltriert und mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen.^] +) Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden kombiniert. Ergebnisse einer Analyse der kombinierten Lösung waren die folgenden:

N-Acety!phenylalanin: 62,4 Mol-% (bezogen auf N-Acetyl-ß-phenylserin)

N-Acetyl-ß-phenylserin:15,3 Mol-% (bezogen auf N-Acetyl-ß-phenylserin)

Phenylalanin: 6,8 Mol-% (bezogen auf N-Ace

tyl-ß-phenylserin)

ß-Phenylserin: 14,9 Mol-% (bezogen auf N-Acetyl-ß-phenylserin) .

Beispiel 10:

Es wurde eine katalytische Reduktion auf genau die gleiche Weise wie in Beispiel 8 mit der Ausnahme durchgeführt, daß 50 g Tetrahydrofuran anstelle des Dioxans und 1,2 g Methansulfonsäure anstelle von p-Toluolsulfonsäure verwendet wurden. Es wurde Wasserstoffabsorption von etwa 95% der stöchiometrischen Menge bei 50 bis 52°C in 9 Stunden festge-

+) £_—"2 Dieser Satz fehlt im japanischen Text.

stellt. Nach der Reaktion wurde das Gefäß auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Stickstoff gespült. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und mit einer kleinen Menge Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden kombiniert, und die entstandene Lösung wurde analysiert. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

N-Acety!phenylalanin : 91,7 Mol-% (bezogen auf N-Ace-

ty1-ß-phenylserin)

N-Acetyl-ß-phenylserin: 2,6 Mol-% (bezogen auf N-Ace-

tyl-ß-phenylserin)

ß-Phenylserin: 1,3 Mol-% (bezogen auf N-Acetyl-ß-phenylserin)

Phenylalanin: 1,6 Mol-% (bezogen auf N-Ace

tyl-ß-phenylserin) .

N-Acety!phenylalanin wurde von der Reaktionslösung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 8 isoliert. Als Ergebnis wurde N-Acetylphenylalanin mit einer Ausbeute von 4,43 g und mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 151 C erhalten.

Beispiel 11:

Es wurde eine katalytische Reduktion auf die gleiche Weise wie in Beispiel 8 mit der Ausnahme durchgeführt, daß 1,43 g Trifluoressigsäure anstelle der p-Toluolsulfonsäure verwendet wurden. Es wurde beobachtet, daß Wasserstoffabsorption etwa 95% der stöchiometrischen Menge in 8 Stunden bei 50 bis 52°C erreichte. Nach der Reaktion wurde das Gefäß mit Stickstoff gespült, und der Katalysator wurde abfiltriert und mit einer kleinen Menge Dioxan gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden kombiniert, und

• η-

die entstandene Lösung wurde analysiert. Es wurde das folgende Ergebnis erhalten:

N-Acetylphenylalanin : 90,8 Mol-% (bezogen auf N-Ace-

tyl-ß-phenylserin)

N-Acetyl-ß-phenylserin: 4,3 Mol-% (bezogen auf N-Ace-

tyl-ß-phenylserin)

ß-Phenylserin: 2,1 Mol-% (bezogen auf N-Acetyl-ß-phenylserin)

Phenylalanin: 1,9 Mol-% (bezogen auf N-Ace

tyl-ß-phenylserin) .

Beispiel 12:

Die Reaktion, d.h. die katalytische Reduktion von Beispiel 8, wurde unter der Bedingung eines Wasserstoffdruckes von kg/cm bei 5O°C und über 8 Stunden unter Verwendung eines aus Glas hergestellten Autoklaven durchgeführt. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:

N-Acety!phenylalanin : 94,9 Mol-% (bezogen auf N-Acetyl-ß-phenylserin)

N-Acetyl-ß-phenylserin: 0,3 Mol-% (bezogen auf N-Acetyl-ß-phenylserin)

Phenylalanin: 0,7 Mol-% (bezogen auf N-Ace

tyl-ß-phenylserin)

ß-Phenylserin: 1,3 Mol-% (bezogen auf N-Acetyl-ß-phenylserin) .

Beispiel 13:

In ein hermetisch abgedichtetes 200 ml Glasgefäß wurden

7,88g N-Acetyl-ß-(m-phenoxyphenyl)-serin, 80 σ Dioxan, 0,3 g 5% Palladium/Kohlenstoff (50% wasserhaltiges Produkt) und 1,2 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat gegeben. Es wurde dann eine katalytische Reduktion bei 50 bis 55 C und unter normalem Druck auf die gleiche Weise wie in Beispiel 8 durchgeführt. Es wurde festgestellt, daß in 10 Stunden die Wasserstoffabsorption etwa 95% der stöchiometrischen Menge erreichte. Nach der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und die Lösung wurde durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie analysiert. Als ein Ergebnis wurde gefunden, daß die Ausbeute an N-Acetyl-(m-phenoxyphenyl)alanin 92,9 Mol-% betrug (bezogen auf N-Acetyl-ß-(m-phenoxyphenyl)serin). Durch Behandeln der Lösung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 8 wurden 6,7 g N-Acetyl-(m-phenoxyphenyl)alanin erhalten. Schmelzpunkt: 145 bis 146°C.

Beispiel 14:

In ein hermetisch abgedichtetes 100 ml Glasgefäß wurden 5,60 σ N-Acetyl-ß-phenylserin und 50 ml Tributylphosphat gegeben, woraufhin eine weitere Zugabe von 0,28 g 5% Palladium/Kohlenstoff und 1,2 σ p-Toluolsulfonsäuremonohydrat folgte. Nach dem Spülen des Inneren des Reaktionsgefäßes mit Stickstoff und dann mit Wasserstoff wurde eine Reduktion unter normalem Druck bei 50 bis 60 C über 15 Stunden durchgeführt. Während dieser Zeitdauer wurde Wasserstoffabsorption von im wesentlichen der stöchiometrischen Menge (molares Verhältnis: 1) festgestellt.

Nach dem Spülen bei der gleichen Temperatur mit Stickstoff nach der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und mit einer kleinen Menge Tributylphosphat gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden kombiniert.

30 g einer 5% wässrigen Lösung von Natriumhydroxid wurden zu der entstandenen Lösung hinzugegeben, um die letztere zu extrahieren. Nachdem die entstandene Mischung stehen gelassen worden war, wurden die Wasserschicht und die Lösungsmittelschicht getrennt. Die Lösungsmittelschicht wurde wieder mit 20 ml einer 1% wässrigen Lösung von Natriumhydroxid extrahiert. Die wässrigen Extraktschichten wurden zusammengegeben. /

Die wässrige Lösung wurde durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie analysiert. Als ein Ergebnis wurde gefunden, daß die Ausbeute an N-Acety!phenylalanin 96,2 Mol-% betrug (bezogen auf N-Acetyl-ß-phenylserin). Andererseits war der prozentuale Rest des Ausgangsmaterials, d.h. N-Acetyl-ß-phenylserin, 0,8 Mol-%. Die Ausbeuten an ß-Phenylserin und Phenylalanin als Nebenprodukte betrugen 0,7 Mol-% bzw. 1,4 Mol-%.

Nach der Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zu der wässrigen Lösung bei 20 bis 2 5°C, um ihren pH auf 1 einzustellen, wurde die wässrige Lösung auf 0 bis 5 C abgekühlt und die ausgefällten oder abgelagerten Kristalle wurden durch Filtrieren aufgesammelt. Durch Waschen der Kristalle mit kaltem Wasser und nachfolgendem Trocknen wurden 4,54 g weißes N-Acetylphenylalanin erhalten.

Schmelzpunkt: 150 bis 151⁰C Reinheit: 9 9,8%

Ausbeute: 87,6 Mol-% (bezogen auf N-Acetyl-ßphenylserin) .

Beispiele 15 bis 21:

Es wurden Reaktionen durchgeführt, wobei 5,6 g N-Acety1-ß-

phenylserin verwendet wurden und die Menge des Tributylphosphats, der Typ und die Menge des reduzierenden Katalysators und der Typ und die Menge der starken Säure verändert wurden. Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben. Die Analysedaten wurden dadurch erhalten, daß Filtrate, die durch Abfiltrieren der Katalysatoren nach den Reaktionen erhalten worden waren, mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxid extrahiert wurden und dann die abgetrennten Wasserschichten auf die gleiche Weise wie in Beispiel 14 analysiert wurden.

Tabelle 2

_rgebnisse (Mol-% N-Acetyl-

^ß:f_o ^eeⁿ-^Ylr-Ac^ Phe- ß-PSen* .ylphe- tyl-ß- nyl- serin ylala- phe- alanin nylse- nin rin

Reduktionsbe dingungen

Starke Säure

Katalysator

Bei4 Tributyl
]

Menge H₂

spie]] phosphat

(kg/cm )

93,6 0,5 2,9 2,4

Normal 50-55/15

Normal 5O-55/id 92,3

Normal 50-60/15

5%Pd/BaSO₄ 0,28 Normal 50-60/15

5%Pd/C 5%Pd/C Normal 50-60/12

Normal 55-60/12

0,28 CH₃SO₃H

5%Pd/C 5%Pd/C

CH₃ -<§>-SO₃H

Beispiel 22:

In ein hermetisch abgedichtetes 100 ml Glasgefäß wurden 7,13 g N-Benzoyl-ß-phenylserin und 60 ml Tributylphosphat gegeben, woraufhin weitere Zugabe von 0,28 g 5% Palladium/ Kohlenstoff und 2,4 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat folgte. Nach dem Spülen des Inneren des Reaktionsgefäßes mit Stickstoff und dann mit Wasserstoff wurde eine Reduktion unter normalem Druck bei 55-6O°C über 15 Stunden durchgeführt» Während dieser Zeitdauer wurde Wasserstoffabsorption von etwa 95% der stöchiometrischen Menge festgestellt.

Nach dem Spülen bei der gleichen Temperatur mit Stickstoff nach der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und mit einer kleinen Menge Tributylphosphat gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden kombiniert. 50 g eines 5% Natriumhydroxids wurden zu der entstandenen Lösung hinzugegeben, um die letztere zu extrahieren. Nachdem die entstandene Mischung stehen gelassen worden war, wurden die Wasserschicht und die Lösungsmittelschicht getrennt. Die Lösungsmittelschicht wurde wieder mit 30 ml einer 1% wässrigen Lösung von Natriumhydroxid extrahiert. Die wässrigen Extraktschichten wurden kombiniert und durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie analysiert. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten.

N-Benzoy!phenylalanin : 92,8 Mol-% (bezogen auf N-Benzoyl-ß-phenylserin)

N-Benzoyl-ß-phenylserin: 3,9 Mol-% (bezogen auf N-Benzoyl-ß-phenylserin)

Phenylalanin: 1,7 Mol-% (bezogen auf N-Ben

zoyl-ß-phenylserin)

ß-Phenylserin: 1,4 Mol-% (bezogen auf N-Ben

zoyl-ß-phenylserin)

Es wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure bei 20 bis 25°C zu der Wasserschicht hinzugegeben/ bis ihr pH 1 erreichte. Nach dem Abkühlen der Lösung auf 5°C wurden die ausgefällten oder abgelagerten Kristalle durch Filtrieren aufgesammelt/ mit sehr kaltem Wasser gewaschen und dann getrocknet, um 6,00 g weißes N-Benzoy!phenylalanin zu erhalten.

Schmelzpunkt:	186	bis 186,5°C
Reinheit:	99,	6%
Ausbeute:	88,	8%
Beispiel 23:

Nachdem 7,88 g N-Acetyl-ß-(m-phenoxyphenyl)serin, 70 ml Tributylphosphat, 0,39 g 5% Palladium/Kohlenstoff und 2,4 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in ein hermetisch abgedichtetes 100 ml Glasgefäß gegeben worden waren, wurde eine katalytische Reduktion bei normalem Druck auf die gleiche Weise wie in Beispiel 14 durchgeführt. Es wurde Wasserstoffabsorption von im wesentlichen der stöchiometrischen Menge bei 50 bis 60⁰C in 15 Stunden festgestellt.

Eine Wasserschicht, die durch Extrahieren mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxid erhalten worden war, wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 14 analysiert. Als Ergebnis wurde gefunden, daß die Ausbeute an N-Acetylm-phenoxyphenylalanin 94,5% betrug. Durch Behandeln der Wasserschicht mit einer Säure wurden 6,7 σ N-Acetyl-mphenoxyphenylalanin als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 145-146 C erhalten. Ausbeute: 89,6%.

Beispiel 24:

In ein hermetisch abgedichtetes 100 ml Glasgefäß wurden 5,6 g N-Acetyl-ß-phenylserin, 50 g Methanol, 1,23 g 98% konzentrierte Schwefelsäure und 0,56 g 5% Palladium/Kohlenstoff (50% wasserhaltiges Produkt) gegeben.

Nach dem Spülen des Inneren des Reaktionsgefäßes mit Stickstoff und dann mit Wasserstoff wurde eine Reduktion bei normalem Druck bei 50 bis 55°C über 12 Stunden durchgeführt. Es wurde festgestellt, daß die Wasserstoffabsorption während dieser Zeitdauer 95% des theoretischen Wertes erreichte. Nach Abkühlen des Reaktionsgefäßes auf 30 C und Spülen desselben mit Stickstoff nach der Reaktion wurde der Palladium/Kohlenstoff-Katalysator abfiltriert und mit einer kleinen Menge Methanol gewaschen. Das FiI-trat und die Waschflüssigkeit wurden zusammengefügt. 50 σ einer 5% wässrigen Lösung von Natriumhydroxid wurden zu der Lösung hinzugegeben, und die entstandene Mischung wurde bei 30 bis 35 C 2 Stunden lang gerührt. Danach wurde das Methanol unter Unterdruck abdestilliert, und die entstandene wässrige Lösung wurde durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie analysiert. Es wurde als ein Ergebnis gefunden, daß die Ausbeute an N-Acety!phenylalanin 87,1 Mol-% (bezogen auf N-Acetyl-ß-phenylserin) betrug, wohingegen der prozentuale Rest des eingesetzten N-Acetylß-phenylserins zu 4,1 Mol-% bestimmt wurde. Das Ausmaß der Nebenproduktion von Phenylalanin und ß-Phenylserin, die beide durch Hydrolysieren der Acetylgruppe erhalten wurden, betrug 5,6 Mol-% bzw. 3,2 Mol-% (beides bezogen auf N-Acetyl-ß-phenylserin).

Nachdem konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu der wäss-

rigen Lösung bei 30 C hinzugegeben worden war, um ihren pH auf 1 einzustellen, wurde die wässrige Lösung auf 5 C abgekühlt, und die ausgefällten oder abgelagerten Kristalle wurden durch Filtrieren aufgesammelt. Durch Waschen der Kristalle mit einer kleinen Menge abgekühltem Wasser und nachfolgendes Trocknen derselben wurden 4,3 σ N-AcetylphenyIaIanin in Form weißer Kristalle erhalten.

Schmelzpunkt: 150 bis 151°C Reinheit: 100%

Beispiele 25 bis 29:

Ähnlich wie bei Beispiel 2 4 wurden katalytische Reduktionen durchgeführt, wobei 5,6 g N-Acetyl-ß-phenylserin eingesetzt wurden und der Typ des Alkohol-Lösungsmittels, der Typ und die Menge des Reduktioriskatalysators, der Typ der Säure und dergleichen geändert wurden. Danach wurden die Reaktionsmischungen mit einem wässrigen Natriumhydroxid behandelt, um die Analyse von N-Acetylphenylalanin durchzuführen. Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben.

Tabelle 3

Bsp

Alkohol

Menge

50

Katalysator

Menae

Säure

Typ

A

Menge

Reduktionsbe

8

Ergebnisse (Mol-%)

tyl-ß-

Phe-

N-Ace-

Nr.

Typ

(g)

Typ

(g)

dingungen

tyi-ß-phenylserin

phenyl-

nyl-

+ )

N-Ace- N-Ace-

serin

ala-

ß-

tyl-

nin

Phe-

H„-Druck °C/h

2

phe-

nyl-

SO₃H-

(kg/cm )

5

nyl-

4,5

se-

H₂O

ala

5,2

rin

50

0,22

98%H₉S0

SO.H-

1,23

5

nin

25

Methanol

5%Pd/C

Z

H (~\

86,4

3,5

(50%wasser-

3,6

haltiges

SO^H-

Normal 40-50/1

O

5,3

4,5

50

Produkt)

0,56

CH₃SO₃H

H₂O

1 ,20

5,3

26

Methanol

50

dito

0,28

CH₃ ^o>-

2,4

88,3

4,2

2,9

27

Isopropa-

5%Pd/BaS0.

84,8

5,1

3,6

nol

50

0,28

CH -<Ö>-

2,4

Normal 50-55/1

28

ß-Hydroxy-

äthylmethyl-

5%Pd/C

«j > f

Normal 50-55/1

85,6

2,7

4,7

äther

3,8

Methanol

0,28

CH₃-(QV

2,4

Normal 50-55/1

29

5%Pd/C

89,2

3,4 co

\ ■

cn
CO

5 45-50/1

0

Anmerkung zu Tabelle 3

+) Nach jeder Reduktionsreaktion wurde der Katalysator abfiltriert, es wurden 50 g einer 5% wässrigen Lösung von Natriumhydroxid hinzugegeben, und die entstandene Mischung wurde 1 bis 2 Stunden bei 30 bis 35°C gerührt, um den Ester, der bei der Reduktion gebildet worden war, zu hydrolysieren. Danach wurde das Lösungsmittel, d.h. der Alkohol, unter Unterdruck abdestilliert und die entstandene wässrige Lösung wurde durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie analysiert.

Beispiel 30:

Es wurde eine katalytische Reduktion auf genau die gleiche Weise wie in Beispiel 2 4 durchgeführt mit der Ausnahme, daß 7,13 g N-Benzoyl-ß-phenylserin anstelle des N-Acetylß-phenylserins verwendet wurden. Nach der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und mit einer kleinen Menge Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden zusammengegeben, und es wurden 50 g eines 5% Natriumhydroxids zu der entstandenen Lösung hinzugegeben, woraufhin eine Reaktion bei 30 bis 35°C für 1 Stunde lang folgte. Danach wurde das Methanol unter Unterdruck abdestilliert, und die so erhaltene wässrige Lösung wurde durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie analysiert. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

N-Benzoy!phenylalanin : 85,9 Mol-% (bezogen auf N-

Benzoyl-ß-phenylserin)

N-Benzoyl-ß-phenylserin: 5,6 Mol-% (bezogen auf N-

Benzoy1-ß-phenylserin)

Phenylalanin: 4,1 Mol-% (bezogen auf N-

Benzoyl-ß-phenylserin)

ß-Phenylserin: 4,0 Mol-% (bezogen auf N-

Benzoy1-ß-phenylserin)

Es wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure bei 3O°C zu der wässrigen Lösung hinzugegeben, um ihren pH auf 1 zu senken. Nach dem Abkühlen der Lösung auf 5°C wurden die ausgefällten oder abgelagerten Kristalle durch Filtrieren aufgesammelt, mit einer kleinen Menge abgekühltem Wasser gewaschen und dann getrocknet, um 5,15 g N-Benzoylphenylalanin in Form weißer Kristalle zu erhalten.

Schmelzpunkt:	186	bis 187°C
Reinheit:	99,	8%
Ausbeute:	81,	8 %
Beispiel 31:

Es wurde eine Reaktion auf die gleiche Weise wie in Bei spiel 2 4 mit der Ausnahme durchgeführt, daß 7,88 g N-Acetyl-ß-(m-phenoxyphenyl)serin anstelle des N-Acetyl-ß phenylserins verwendet wurden.

Es wurde festgestellt, daß die Wasserstoffabsorption bei 50 bis 55°C in 1:
Menge erreichte.

50 bis 55°C in 12 Stunden etwa 95% der stöchiometrisehen

Nach der Reduktion wurde die Reaktionsmischung auch mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 24 behandelt. Eine wässrige Lösung, die durch Abdestiliieren des Lösungsmittels erhalten worden war, wurde durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie analysiert. Als ein Ergebnis wurde gefunden, daß die Ausbeute an N-Acetyl-m-phenoxyphenylalanin 87,6% betrug. Durch Behandeln der entstandenen wässrigen Lösung mit Chlorwasserstoffsäure wurden 6,3 g N-Acetyl-m-phenoxyphenylalanin in Form weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 146°C erhalten. Ausbeute: 84,2%.

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von einem N-Acylphenylalanin, das durch die Formel (II) dargestellt wird:

CH₂CHCO₂H

NHCOR

worin R-, und R. jeweils für sich ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Phenoxy-, Hydroxy- oder Methylendioxy-Gruppe bezeichnen und R eine Methyl- oder Phenylgruppe bezeichnet, das das katalytische Reduzieren eines N-Acyl-ßphenylserins, das durch die Formel (I) dargestellt wird:

CH-CHCO₀H

wll ^(I)

/_o OH NHCOR
R^

worin R und R₂ jeweils für sich ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Phenoxy-, Benzyloxy- oder Methylendioxy-Gruppe bezeichnen und R die gleiche Bedeutung, wie sie für die Formel

(II) angegeben worden ist, besitzt, in Anwesenheit eines reduzierenden Katalysators in einem Lösungsmittel umfaßt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 , bei dem die katalytische Reduktion in Anwesenheit einer Säure durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 , bei dem das Lösungsmittel aus Wasser, organischen Lösungsmitteln und gemischten Lösungsmitteln aus Wasser und organischen Lösungsmitteln ausgewählt ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem der reduzierende Katalysator Palladium, Platin oder Rhodium ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der reduzierende Katalysator Palladium ist.

6. Verfahren nach Anspruch 2, bei dem die Säure eine anorganische Säure ist.

7. Verfahren nach Anspruch 2, bei dem die Säure eine aliphatische Sulfonsäure ist.

8. Verfahren nach Anspruch 2, bei dem die Säure eine aromatische Sulfonsäure ist.

9. Verfahren nach Anspruch 2, bei dem die Säure Trifluoressigsäure ist.

10. Verfahren nach Anspruch 2, bei dem das Lösungsmittel ein Phosphorsäuretriester ist.

11. Verfahren nach Anspruch 3, bei dem das Lösungsmittel ein niederer Alkohol ist.

12. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem die Reaktionstemperatur 10° bis 12O°C beträgt.

13. Verfahren nach Anspruch 11, bei dem nach der katalytischen Reduktion die Reaktionsmischung mit einer wässrigen alkalischen Lösung behandelt wird. ,