SK3682001A3

SK3682001A3 - N-alkylaspartyldipeptide ester derivatives and sweeteners

Info

Publication number: SK3682001A3
Application number: SK368-2001A
Authority: SK
Inventors: Yusuke Amino; Kazuko Yuzawa; Tadashi Takemoto; Ryoichiro Nakamura
Original assignee: Ajinomoto Kk
Priority date: 1998-09-18
Filing date: 1999-09-10
Publication date: 2001-10-08
Also published as: DE69938352D1; WO2000017230A1; EP1114828A4; DE69938352T2; HUP0103979A2; CN1315959A; US20010039357A1; AR023048A1; KR100601746B1; ATE388959T1; NZ510439A; TR200100778T2; PL346665A1; AU748136B2; KR20010075156A; TW589324B; HUP0103979A3; US7238830B2; EP1114828B1; BR9913779B1

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka derivátov esterov /V-alkylaspartylových dipeptidov, sladidla alebo sladenej potraviny alebo podobného produktu, ktorý obsahuje tento derivát ako účinnú zložku.

Doterajší stav techniky

V posledných rokoch, keď sa stravovacie zvyky zlepšili na vysokú úroveň, vznikol problém tučnoty spôsobenej nadmerným príjmom cukru a chorôb sprevádzaných tučnotou. Preto sa požaduje vývoj nízkokalorického sladidla (sladiaceho činidla), ktoré by nahradilo cukor.

Ako sladidlo sa doteraz široko používal aspartám, ktorý má vynikajúcu bezpečnosť a kvalitu sladkosti. Je však trochu problematický z hľadiska stability. V medzinárodnej patentovej publikácii WO 94/11391 je uvedené, že deriváty, v ktorých je zavedený alkyl na dusíkový atóm kyseliny asparágovej tvoriacej aspartám, majú významne zlepšenú schopnosť sladiť a majú mierne zlepšenú stabilitu.

Z látok uvedených v tejto publikácii je najlepším 1-metyl-ester /V-[/V-(3,3dimetylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalanínu, ktorý má ako alkylovú skupinu zavedenú 3,3-dimetylbutylovú skupinu. Schopnosť sladiť sa u tejto látky uvádza ako 10000 násobok oproti sacharóze, čo je hodnota získaná porovnaním vyššie uvedenej látky s 2 %, 5 % a 10 % sacharózovým roztokom. Sú tam tiež uvedené aspartámové deriváty, ktoré majú zavedených 20 typov substituentov iiných než 3,3-dimetylbutylová skupina. Schopnosť sladiť u týchto aspartámových derivátov sa uvádza ako nie viac než 2500 násobná oproti sacharóze. Sú tam tiež uvedené aspartámové deriváty, ktoré majú ako alkylovú skupinu zavedenú skupinu 3-(substituovaný-fenyl)propyl. Medzi nimi sa pre 1-metylester /V-I/V-ÍS-fenylpropylJ-L-a-aspartylj-L-fenylalanínu a 1-metylester /V-[/V-(3-(3-metoxy-4-hydroxyfenylpropyl)-L-a-aspartyl]-Lfenylalanínu ako deriváty, ktoré majú relatívne vysokú schopnosť sladiť, uvádza, že ·· ·· • · · • 44

4444 44 • · 4 4 4 4 • · • ···

-2majú schopnosť sladiť 1500 a 2500 násobnú oproti sacharóze. Avšak schopnosť sladiť u týchto derivátov je oveľa nižšia než pre 1-metyl-ester /V-[/V-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalanínu, u ktorého je 10000 násobkom oproti sacharóze. Tiež sa uvádza, že 1-metyl-ester /V-[/V-[(RS)-3-fenylbutyl]-L-a-aspartyl]-L-fenylalanínu, ktorý má, ako alkylovú skupinu substituent zodpovedajúci 3-fenyl-propylovej skupine, u ktorej je k tretej polohe zavedená ďalšia metylová skupina, teda 3-fenylbutylová skupina, má oproti sacharóze 1200 násobnú schopnosť sladiť. Je to mierne znížená schopnosť sladiť v porovnaní s 1-metyl-esterom /V-[/V-(3-fenylpropyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalanínu v dôsledku metylovej skupiny zavedenej v tretej polohe. Z druhej strany sa uvádza, že 1-metyl-ester A/-[/\/-[3-(3-metoxy-4-hydroxyfenyl)-(/?S)-1-metylpropyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalanínu, ktorý má štruktúru zodpovedajúcu 1 -metyl-esteru /V-[/V-[3-(3-metoxy-4-hydroxyfenyl)propyl)-L-a-aspartyl]-Lfenylalanínu, v ktorého prvej polohe propylovej skupiny je zavedená metylová skupina, má oproti sacharóze 500 násobnú schopnosť sladiť. Tento derivát má významne zníženú schopnosť sladiť v dôsledku metylovej skupiny zavedenej v prvej polohe propylovej skupiny. Príkladom substitúcie L-fenylalanín-metyl-esterovej skupiny je ďalší ester aminokyseliny, je tam uvedený 1-metyl-ester N-[N-(3,3dimetylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-tyrozínu. Uvádza sa, že tento derivát má oproti sacharóze 4000 násobnú schopnosť sladiť. Vzhľadom na vyššie opísaný stav techniky sa požaduje vývoj nízkokalorického sladidla, ktoré má čo najvyššiu schopnosť sladiť.

Problémom, ktorý ma riešiť tento vynález, je poskytnutie nových derivátov esterov /V-alkylaspartylových dipeptidov, ktoré majú schopnosť sladiť ekvivalentnú alebo vyššiu ako vyššie opísaný 1-metyl-ester /V-[/V-[3,3-dimetylbutyl]-L-a-aspartyl]L-fenylalanínu a nízkokalorického sladidla zahrnujúceho tento derivát ako účinnú zložku (prísadu).

Podstata vynálezu

Na riešenie vyššie uvedeného problému, sa syntetizovali rozmanité látky, v ktorých boli rôzne 3-(substituovaný fenyl)-propylové skupiny, ako napríklad 3,3·· ·· ·· ···· ·· ···· ··· ··· • ·· · · ··· · · ····· ··· ···· ·· ·· ··· ·· · dialkyl-3-(substituovaný fenyl)-propylové skupiny alebo (RS)-3-alkyl-3-(substituovaný fenyl)-propylové skupiny, zavedené na dusíkový atóm kyseliny asparágovej tvoriacej aspartám a aspartámový derivát, pomocou redukčnej alkylácie, použitím 3fenylpropiónaldehydového derivátu, cinamaldehydového derivátu, (2-fenyletyl)-alkylketónového derivátu alebo podobne, ktoré majú rôzne substituenty na fenylovej skupine a tiež, ktoré majú 1 až 4 alkylové substituenty na hlavnom reťazci, a u týchto derivátov sa preskúšala schopnosť sladiť. Aspartámový derivát je látka zodpovedajúca aspartámu, ktorého L-fenylalanín-metylesterová skupina je substituovaná iným esterom aminokyseliny. Podľa výsledkov našich sledovaní je schopnosť sladiť u niektorých aspartámových derivátov oveľa vyššia než 1-metylesteru A/-[A/-(3_l3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalanínu, uvádzaná ako 10000 násobná schopnosť sladiť oproti sacharóze, nehovorí sa nič o 1-metyl-esteri N-[N[(RS)-3-fenylbutyl]-L-a-aspartyl)-L-fenylalanínu, o ktorom sa uvádza, že má oproti sacharóze 1200 násobnú schopnosť sladiť, alebo o 1-metyl-esteri /V-[/V-(3,3-dimetylbutylJ-L-a-aspartyO-L-tyrozínu, o ktorom sa uvádza, že má oproti sacharóze schopnosť sladiť 4000 násobnú, ako je uvedené v medzinárodnej patentovej publikácii WO 94/11391, a konkrétne látky reprezentované všeobecným vzorcom I uvedeným nižšie sú ako sladidlá lepšie. Tento vynález sa uvádza na doplnenie týchto zistení.

Podstatou vynálezu sú deriváty esterov A/-alkylaspartylových dipeptidov všeobecného vzorca I, vrátane jeho soľnej formy, a sladidlo alebo sladená potravina alebo podobný produkt obsahujúci tento derivát

(I)

Vo vyššie uvedenom vzorci sú R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ vzájomne nezávislé a znamenajú substituent vybraný zo skupiny: vodíkový atóm, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina, ktorá má 1 až 3 uhlíkové atómy, alkylová skupina, ktorá má 1

aa	• a	• ·	aaaa	·· ·
• · · ·	• · a	• · · ·
•	• a	•	• aaa	aaa
····	• ·	• ·	aaa	a a · a a

až 3 uhlíkové atómy a hydroxy-alkyloxylová skupina, ktorá má dva alebo tri uhlíkové atómy, alebo R¹ a R² alebo R² a R³ sú spojené spolu a znamenajú metyléndioxyskupinu.

V prípade, že R¹ a R² alebo R² a R³ spojené spolu znamenajú metyléndioxyskupinu, R⁴ a R⁵ a R¹ alebo R³, ktoré nie sú spojené spolu s R², sú vzájomne nezávislé a znamenajú jeden z vyššie zmienených substituentov určených pre tento symbol.

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú vzájomne nezávislé a znamenajú substituent vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu a alkylovej skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atómami a voliteľné dva substituenty vybrané z R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰môžu byť navzájom spojené a znamenajú alkylénovú skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atómami.

Ak niektoré voliteľné dva substituenty vybrané z R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú navzájom spojené, znamenajú alkylénovú skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atómami, substituenty iné než vybrané dva substituenty sú vzájomne nezávislé a znamenajú jeden z vyššie definovaných substituentov uvedených pre tento symbol.

Vo vyššie uvedenom vzorci, väzby označené vlnovkami sú jednoduché väzby, pričom nie sú obmedzenia na smer väzby.

Ak R⁶ a R⁷ alebo R⁸ a R⁵ znamenajú rôzne substituenty, alebo ak R¹⁰znamená substituent iný než vodíkový atóm, neexistuje obmedzenie konfigurácie uhlíkových atómov, na ktoré sú R⁶ a R⁷ viazané, na ktoré sú R⁸ a R⁹ viazané alebo na ktoré je naviazaný R¹⁰. Napríklad tieto konfigurácie môžu byť (R), (S) alebo (RS) navzájom nezávislé.

R¹¹ znamená substituent vybraný zo skupiny: vodíkový atóm, benzylová skupina, p-hydroxybenzylová skupina, cyklohexylmetylová skupina, fenylová skupina, cyklohexylová skupina, fenyletylová skupina a cyklohexyletylová skupina a R¹²znamená substituent vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu a alkylovej skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atómami, a R¹³ znamená substituent vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami.

Avšak deriváty, v ktorých R⁶, R⁷, R⁹, R⁹ a R¹⁰ všetky znamenajú vodíkový atóm, v ktorých R⁶ znamená metylovú skupinu, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁵, R¹⁰ a

R¹² znamenajú zároveň vodíkový atóm a R¹¹ znamená zároveň benzylovú skupinu

• · • · •	• · • · • e	• ·	···· • ···	• · • •	• •	• ·
• •	• •
•	• ·	•	•	•	•	•
• · · ·	• ·	··		···	• ·		• · ·

alebo p-hydroxybenzylovú skupinu, a v ktorých R² znamená metoxylovú skupinu, R³znamená hydroxylovú skupinu, R¹⁰ znamená metylovú skupinu, R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹ a R⁵ znamenajú zároveň vodíkový atóm, a R¹¹ znamená benzylovú skupinu alebo p-hydroxybenzylovú skupinu, sú vylúčené z vyššie opísaných derivátov.

Nové deriváty esteru /V-alkylaspartylového dipeptidu podľa tohto vynálezu zahrnujú látky reprezentované vyššie uvedeným vzorcom I a tiež ich soľné formy. Z aminokyselín tvoriacich tento derivát je kyselina asparágová ako L-izomér. Iné aminokyseliny môžu byť podľa požiadavky ako L- alebo D-izomér.

Látky podľa tohto vynálezu výhodne zahrnujú nasledujúce látky:

[1] Látky reprezentované vyššie zmieneným vzorcom I za predpokladu, že vo vyššie uvedenom vzorci I , R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ sú vzájomne nezávislé a znamenajú substituent vybraný zo skupiny: vodíkový atóm (H), hydroxylová skupina (OH), alkoxylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atómami (OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 a tak ďalej), alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atómami (CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 a tak ďalej), hydroxy-alkyloxyskupina s dvoma alebo tromi uhlíkovými atómami (O(CH2)2OH, OCH2CH(OH)CH3 a tak ďalej), alebo R¹ a R², alebo R² a R³ sú navzájom spojené a znamenajú metylén-dioxyskupinu (OCH2O).

Uvádza sa, že v prípade, že R¹ a R² alebo R² a R³ navzájom spojené znamenajú metylén-dioxyskupinu, R⁴ a R⁵ a R¹ alebo R³, ktoré nie sú spojené s R², sú vzájomne nezávislé a znamenajú jeden z vyššie zmienených substituentov uvedených pre tento symbol.

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú vzájomne nezávislé a znamenajú substituent vybraný zo skupiny: vodíkový atóm a alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atómami a voliteľné dva substituenty vybrané z R⁶, R⁷, R⁸, R⁵ a R¹⁰ sú navzájom spojené a znamenajú alkylénovú skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atómami (ako napríklad CH₂, CH2CH2, CH2CH2CH2 a tak ďalej).

V prípade, že voliteľné dva substituenty vybrané zo skupiny pozostávajúcej z R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ navzájom spojené znamenajú alkylénovú skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atómami, zostávajúce substituenty sú vzájomne nezávislé a znamenajú zodpovedajúce špecifikované alebo ilustrované substituenty uvedené pre tento symbol.

·· ···· • ·

-6·· ·· • · · · · · · • ·· · · ··· ···· ·· ·· ··· ·· ·

Vo vyššie uvedenom vzorci I, väzba označená vlnovkou je jednoduchá väzba, pričom nie sú obmedzenia na smer väzby.

V prípade, že R⁶ a R⁷ alebo R⁸ a R⁹ znamenajú navzájom rôzne substituenty, alebo R¹⁰ je substituent iný než vodíkový atóm, neexistuje obmedzenie na konfiguráciu uhlíkového atómu, na ktorý sú naviazané R⁶ a R⁷, uhlíkový atóm, na ktorý sú naviazané R® a R⁹ alebo uhlíkový atóm, na ktorý je naviazaný R¹⁰. Teda konfigurácia môžu byť ktorákoľvek z (R), (S), (RS) alebo podobne.

R¹¹ znamená substituent vybraný zo skupiny: vodíkový atóm, benzylová skupina (CH2C6H5), p-hydroxybenzylová skupina (CH2C6H5-P-OH), cyklohexylmetylová skupina (CH₂C6Hn), fenylová skupina (ΟβΗδ), cyklohexylová skupina (CeHu), fenyl-etylová skupina (CH₂CH₂C6H₅) a cyklohexyletyiová skupina (CH2CH₂C₆Hn), a R¹² znamená substituent vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu a alkylovej skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atómami, a R¹³ znamená substituent vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylových skupín s 1 až 4 uhlíkovými atómami.

Avšak deriváty, v ktorých R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ celkovo zároveň znamenajú vodíkový atóm, tie deriváty, v ktorých R⁶ znamená metylovú skupinu, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹² znamenajú zároveň vodíkový atóm a R¹¹ znamená zároveň benzylovú skupinu alebo p-hydroxybenzylovú skupinu, a tie deriváty, v ktorých R²znamená metoxyskupinu, R³ znamená hydroxylovú skupinu, R¹⁰ znamená metylovú skupinu, R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹, znamenajú zároveň vodíkový atóm, a R¹¹znamená benzylovú skupinu alebo a p-hydroxybenzylovú skupinu, sú vylúčené z týchto derivátov.

[2] Látky ako sú definované v [1], kde R⁶ je metylová skupina.

[3] Látky ako sú definované v [2], kde R⁷ je metylová skupina.

[4] Látky ako sú definované v [3], kde R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú vodíkové atómy.

[5] Látky ako sú definované v [1] až [3], kde R¹⁰ je metylová skupina.

[6] Látky ako sú definované v [1], kde R⁶ a R⁷ sú navzájom spojené a znamenajú alkylénovú skupinu, ktorá má 1 až 5 uhlíkových atómov.

[7] Látky ako sú definované v [2] s výnimkou látky, kde všetky R¹, R², R³, R⁴ a R⁵znamenajú vodíkový atóm.

[8] Látky ako sú definované v [1], kde R⁶ je metylová skupina a R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú všetko vodíkové atómy.

·· ·· • · · · • ··	·· • · • ·	···· • ···	• · • · • ·	• • · •
• · · · · ·	··	···	··	• · ·

[9] Látky ako sú definované v [1], kde R⁶ je alkylová skupina, ktorá má dva alebo tri uhlíkové atómy.

[10] Látky ako sú definované v [1], kde niektoré voliteľné dva substituenty vybrané z R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ navzájom spojené znamenajú alkylénovú skupinu s jedným až piatimi uhlíkovými atómami.

[11] Látky ako sú definované v [1], kde R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ sú všetko vodíkové atómy, R¹⁰je metylová skupina, R² je substituent vybraný zo skupiny: vodíkový atóm, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina s dvoma alebo tromi uhlíkovými atómami, alkylová skupina s jedným až tromi uhlíkovými atómami a hydroxy-alkyloxyskupina, ktorá má dva alebo tri uhlíkové atómy alebo R² spojené s R¹ alebo R³ znamená metylén-dioxyskupina.

[12] Látky ako sú definované v [1], kde R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ sú všetko vodíkové atómy, R¹⁰ je metylová skupina, R³ je substituent vybraný zo skupiny: vodíkový atóm, alkoxylová skupina s jedným až tromi uhlíkovými atómami, alkylová skupina s jedným až tromi uhlíkovými atómami a hydroxy-alkyloxylová skupina, ktorá má dva alebo tri uhlíkové atómy, a R² môžu spojené s R¹ alebo R³ tvoriť metyléndioxyskupinu.

[13] Látky ako sú definované v [1], kde R¹, R⁴, R⁵, R⁵, R⁷, R⁸ a R⁹ sú všetko vodíkové atómy, R¹⁰ je metylová skupina, R² je metoxyskupina, R³ je hydroxylová skupina, a R¹¹ je substituent vybraný zo skupiny vybranej zo skupiny: vodíkový atóm, cyklohexyl-metylová skupina, fenylová skupina, cyklohexylová skupina, fenyletyl (CH2CH2C6H5) a cyklohexyletylová skupina (CH2CH2C6H11).

[14] Látky ako sú definované v [1], kde R⁶ a R⁷ znamenajú vodíkový atómy a R¹⁰ je alkylová skupina s dvoma alebo tromi uhlíkovými atómami.

[15] Látky ako sú definované v [1], kde R⁶ a R⁷ znamenajú vodíkové atómy voliteľné dva vybrané z R⁸, R⁹ a R¹⁰ navzájom spojené znamenajú alkylénovú skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atómami.

[16] Látky ako sú definované v [1], kde R⁸, R⁷ a R¹⁰ znamenajú uhlíkové atómy, najmenej jeden z R⁸ a R⁹ znamená alkylovú skupinu s jedným až tromi uhlíkovými atómami alebo R⁸ a R⁹ sú navzájom spojené a znamenajú alkylénovú skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atómami.

[17] Derivát v [1], kde R³ znamená metoxylovú skupinu, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹² znamenajú vodíkové atómy, R⁶ a R¹³ znamenajú metylovú skupinu a R¹¹

··	• ·	··	····	• · ·
• · · ·	• ·	•	• · · ·
•	• 1	• ·	···	• · ·
····	··	• ·	···	·· ···

znamená benzylovú skupinu.

[18] Derivát v [1], kde R² je hydroxylová skupina, R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁹, R⁹, R¹⁰ a R¹² znamenajú vodíkový atóm, R⁶ a R¹³ znamenajú metylovú skupinu, R¹¹ znamená benzylovú skupinu.

[19] Derivát v [1], kde R² je metoxylová skupina, R³ je hydroxylová skupina, R¹, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹² znamenajú vodíkový atóm, R⁶ a R¹³ znamenajú metylovú skupinu a R¹¹ znamená benzylovú skupinu.

[20] Derivát v [1], kde R² je hydroxylová skupina, R³ je metoxylová skupina, R¹, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹² znamenajú vodíkový atóm, R⁶ a R¹³ znamenajú metylovú skupinu a R¹¹ znamená benzylovú skupinu.

[21] Derivát v [1], kde R² je metoxylová skupina, R³ je hydroxylová skupina, R², R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹² znamenajú vodíkový atóm, R⁶ a R¹³ znamenajú metylovú skupinu a R¹¹ znamená p-hydroxybenzylovú skupinu.

[22] Derivát v [1], kde R² je hydroxylová skupina, R³ znamená metoxylovú skupinu, R¹, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹² znamenajú vodíkový atóm, R⁶ a R¹³ znamenajú metylovú skupinu a R¹¹ znamená cyklohexylmetylovú skupinu.

[23] Derivát v [1], kde R³ je metoxylová skupina, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹²znamenajú vodíkový atóm, R⁶, R⁷ a R¹³ znamenajú metylovú skupinu a R¹¹znamená benzylovú skupinu.

[24] Derivát v [1], kde R³ je hydroxylová skupina, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹²znamenajú vodíkový atóm, R⁶, R⁷ a R¹³ znamenajú metylovú skupinu a R¹¹znamená benzylovú skupinu.

[25] Derivát v [1], kde R² je metoxylová skupina, R³ je hydroxylová skupina, R¹, R⁴, R⁵, R⁹, R⁹, R¹⁰ a R¹² znamenajú skupinu vodíka, R⁶, R⁷ a R¹³ znamenajú metylovú skupinu a R¹¹ znamená benzylovú skupinu.

[26] Derivát v [1], kde R² je hydroxylová skupina, R³ je metoxylová skupina, R¹, R⁴, R⁵, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹² znamenajú skupinu vodíka, R⁶, R⁷ a R¹³ znamenajú metylovú skupinu a R¹¹ znamená benzylovú skupinu.

[27] Derivát v [1], kde R² je metylová skupina, R³ znamená hydroxylovú skupinu, R¹, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹² znamenajú vodíkový atóm, R⁶ a R¹³ znamenajú metylovú skupinu a R¹¹ znamená benzylovú skupinu.

[28] Derivát v [1], kde R² je hydroxylová skupina, R³ znamená metoxylovú skupinu,

··	• ·	• ·		4444	··
• ·	• ·	•	•	•	•	•	• ·
•	44	•	4	444	4	4
•	• ·	• ·	•	•	• ·	•
»···	• ·	··		···	··		··

R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹, R¹⁰ a R¹² znamenajú vodíkový atóm, R⁸ a R¹³ znamenajú metylovú skupinu a R¹¹ znamená benzylovú skupinu.

[29] Derivát v [1], kde R¹ je hydroxylová skupina, R², R³, R⁴, R⁵, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹²znamenajú vodíkový atóm, R⁶, R⁷ a R¹³ znamenajú metylovú skupinu a R¹¹znamená benzylovú skupinu.

[30] Derivát v [1], kde R¹ je hydroxylová skupina, R³ je metoxylová skupina, R², R⁴, R⁵, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹² znamenajú vodíkový atóm, R⁶, R⁷ a R¹³ znamenajú metylovú skupinu a R¹¹ znamená benzylovú skupinu.

[31] Derivát v [1], kde R¹ je hydroxylová skupina, R³ je metylová skupina, R², R⁴, R⁵, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹² znamenajú vodíkový atóm, R⁸, R⁷ a R¹³ znamenajú metylovú skupinu a R¹¹ znamená benzylovú skupinu.

[32] Derivát v [1], kde R² a R³ sú navzájom spojené a znamenajú metylén-dioxyskupinu, R¹, R⁴, R⁵, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹² znamenajú vodíkový atóm, R⁶, R⁷ a R¹³znamenajú metylovú skupinu a R¹¹ je benzylová skupina.

[33] Derivát v [1], kde R² znamená metylovú skupinu, R³ znamená metoxylovú skupinu, R¹, R⁴, R⁵, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹² znamenajú vodíkový atóm, R⁸, R⁷ a R¹³znamenajú metylovú skupinu a R¹¹ znamená benzylovú skupinu.

[34] Derivát v [1], kde R² znamená metylovú skupinu, R³ je hydroxylová skupina, R¹, R⁴, R⁵, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹² znamenajú vodíkový atóm, R⁶, R⁷ a R¹³ znamenajú metylovú skupinu a R¹¹ znamená benzylovú skupinu.

[35] Derivát v [1], kde R² znamená hydroxylovú skupinu, R³ znamená metylovú skupinu, R¹, R⁴, R⁵, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹² znamenajú vodíkový atóm, R⁶, R⁷ a R¹³znamenajú metylovú skupinu a R¹¹ znamená benzylovú skupinu.

[36] Derivát v [1 j, kde R² znamená metoxylovú skupinu, R³ znamená hydroxylovú skupinu, R¹, R⁴, R⁵, R⁸, R⁵, R¹⁰ a R¹² znamenajú skupinu vodíka, R⁶ a R⁷ sú navzájom spojené a znamenajú tetrametylénovú skupina, R¹¹ znamená benzylovú skupinu a R¹³ znamená metylovú skupinu.

[37] Derivát v [1], kde R² znamená hydroxylovú skupinu, R³ znamená metoxylovú skupinu, R¹, R⁴, R⁵, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹² znamenajú vodíkový atóm, R⁶ a R⁷ znamenajú metylovú skupinu, R¹¹ znamená benzylovú skupinu a R¹³ znamená etylovú skupinu.

[38] Derivát v [1], kde R² a R³ znamenajú hydroxylovú skupinu, R¹, R⁴, R⁵, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹² znamenajú vodíkový atóm, R⁶, R⁷ a R¹² znamenajú metylovú skupinu a

- 10·· ·· ·· ···· ·· ···· ··· ··· • ·· · ···· · · ···· ·· ··· ·· ···

R¹¹ znamená benzylovú skupinu.

[39] Derivát v [1], kde R² je hydroxylová skupina, R³ znamená metoxylovú skupinu, R¹, R⁴, R⁵, R⁸, R⁹ a R¹⁰ znamenajú vodíkový atóm, R⁶, R⁷, R¹² a R¹³ znamenajú metylovú skupinu a R¹¹ znamená benzylovú skupinu.

[40] Derivát v [17] až [22] a [27], kde konfigurácia uhlíkového atómu, na ktorý R⁸ je naviazané vo vzorci, je vo forme (R), (S), (RS) alebo podobne.

[41] Derivát v [28], kde konfigurácia uhlíkového atómu, na ktorý R⁸ je naviazané vo vzorci, je vo forme (R), (S), (RS) alebo podobne.

[42] Derivát v [1], kde konfigurácia uhlíkového atómu, na ktorý R¹⁰ je naviazané vo vzorci, je vo forme (R), (S), (RS) alebo podobne.

Výhodné uskutočnenia tohto vynálezu sú tieto:

[43] Sladidlo alebo sladená potravina alebo podobný produkt zahrnujúci vyššie definovaný derivát podľa tohto vynálezu ako účinnú zložku, ktorý môže niekedy obsahovať nosič a/alebo objemové činidlo.

[44] Spôsob sladenia zahrnujúci krok:

dodania (primiešania alebo pridania) vyššie uvedeného derivátu ku produktu, ktorý sa má osladiť, ako napríklad potravina, nápoj (miešaný nápoj), liek a produkty ústnej hygieny a produkty vyžadujúce sladkosť pre živočíchy iné než ľudia.

[45] Spôsob výroby látky reprezentovanej vyššie uvedeným všeobecným vzorcom I, kde R¹⁰ znamená vodíkový atóm, ktorý zahrnuje krok reakcie aldehydu uvádzaného nasledujúcim všeobecným vzorcom II

kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ majú rovnaký význam ako R¹, R², R³ R⁴, R⁵,

R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹, vo vyššie uvedenom vzorci I;

poznamenávame, že väzby označované vlnovkou vo vyššie uvedenom vzorci II sú jednoduché väzby, pričom nie sú obmedzenia na smer väzby;

·· ·· • · · · · • ·· · • · · • · ···· • · • ··· ···· ·· ·· ··· ·· ·

- 11 tiež poznamenávame, že ak R⁵ a R⁷ alebo R⁹ a R⁹ nie sú rovnaké substituenty, neexistuje konkrétne obmedzenie na konfiguráciu uhlíkových atómov, na ktoré R⁶ a R⁷ alebo R⁸ a R⁹ sú naviazané, takže môžu byť (R), (S), (RS) alebo podobne, podľa toho ako sa požaduje;

s aspartámovým derivátom uvádzaným nasledujúcim všeobecným vzorcom

COOR¹³h f oc—N—j^R¹²

R14_HN*4-*H R11 (III) ch₂

I ₁₅

COOR¹⁵ za redukčných alkylačných podmienok;

kde R¹¹, R¹² a R¹³ vo vyššie uvedenom vzorci III majú rovnaký význam ako R¹¹, R¹²a R¹³ vo vyššie uvedenom vzorci I, R¹⁴ znamená vodíkový atóm alebo substituent, ktorý sa môže konvertovať na vodíkový atóm za redukčných alkylačných podmienok a R¹⁵ znamená vodíkový atóm, benzylovú skupinu alebo substituent, ktorý môže byť použitý na ochranu karboxylovej skupiny, ako napríklad ŕerc-butylová skupina alebo podobne.

[46] Spôsob výroby látky reprezentovanej vyššie uvedeným všeobecným vzorcom I, kde R⁷, R⁹ a R¹⁰ znamenajú vodíkový atóm, ktorý zahrnuje krok reagovania aldehydu uvádzaného nasledujúcim všeobecným vzorcom IV

(IV) kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵ R⁶ a R⁸ majú rovnaký význam ako R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁸ a R⁸, vo vyššie uvedenom vzorci I;

s aspartámovým derivátom uvádzaným vyššie zmieneným všeobecným vzorcom III za redukčných alkylačných podmienok.

·· ·· • · · · · • ·· · ·· • · · • ·

-12·· ···· • · • ··· ··· ·· ·· ··· ·· · [47] Spôsob výroby látky reprezentovanej vyššie uvedeným všeobecným vzorcom I, zahrnujúci krok reagovania aldehydu uvádzaného nasledujúcim všeobecným vzorcom V

kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵. R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ majú rovnaký význam ako R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰, vo vyššie uvedenom vzorci I;

poznamenávame, že väzby označené vlnovkami vo vyššie uvedenom vzorci V sú jednoduché väzby, pričom nie sú obmedzenia na smer väzby;

tiež poznamenávame, že ak R⁶ a R⁷ alebo R⁸ a R⁹ nie sú rovnaké substituenty, neexistuje konkrétne obmedzenie na konfiguráciu uhlíkových atómov, na ktoré sú R⁶ a R⁷ alebo R⁸ a R⁹ naviazané, takže to môže byť (R), (S), (RS) alebo podobne, podľa toho ako sa požaduje;

s aspartámovým derivátom uvádzaným vyššie uvedeným všeobecným vzorcom lll za redukčných alkylačných podmienok.

Na výrobu takýchto cieľových látok je postačujúce, ak výrobné spôsoby uvedené ako [45] až [47] zahrnujú reakčný krok za redukčných alkylačných podmienok, takže v spôsobe výroby môžu tiež byť zahrnuté krok alebo kroky iné než reakčný krok za redukčných alkylačných podmienok. Môže tiež zahrnovať voliteľný krok alebo kroky, nasledujúce reakčný krok za redukčných alkylačných podmienok, napríklad deprotekcia hydroxylovej skupiny alebo inej funkčnej skupiny, krok tvorby soli alebo podobne.

Ako substituent, ktorý sa môže konvertovať ria vodíkový atóm za redukčných alkylačných podmienok, ktorý sa obvykle môže používať pre tieto účely, ako napríklad benzyloxy-karbonylová skupina alebo podobne, môže byť voliteľne vybraný v závislosti od konkrétnych použitých redukčných alkylačných podmienok. Ako tieto redukčné alkylačné podmienky sa môžu používať podmienky už známe, ·· ·· • · · · · • ·· · • · · • ·

-13• · · · · · • · • ··· ···· ·· ·· ··· alebo podľa potreby akékoľvek vhodné podmienky, ktoré budú vyvinuté v budúcnosti, ako napríklad podmienky používajúce hydridy kovov.

Tento vynález môže tiež ako ďalšie výhodné uskutočnenie tohto vynálezu zahrnovať to, že ak aldehyd uvádzaný všeobecným vzorcom II, IV alebo V obsahuje hydroxylové skupiny, vyššie opísané spôsoby výroby [45] až [47] používajú aldehyd, ktorého hydroxylová skupina je chránená vhodnou ochrannou skupinou, ako napríklad benzylová skupina.

Poznamenávame, že soli látok podľa tohto vynálezu, ktoré sú zahrnuté v derivátoch podľa tohto vynálezu, môžu byť napríklad vymenované soli alkalických kovov, ako napríklad soli sodíka a draslíka, soli kovov alkalických zemín, ako napríklad soli vápnika a horčíka, amónne soli s amoniakom, soli s aminokyselinami, ako napríklad lyzín a arginín, soli s anorganickými kyselinami, ako napríklad kyselinou chlorovodíkovou a kyselinou sírovou, soli s organickými kyselinami, ako napríklad kyselinou citrónovou a kyselinou octovou, a soli so sladidlami, ako napríklad sacharínom, acesulfámom, kyselinou cyklámovou a glycyrhizínovou. Tieto soli môžu byť zahrnuté medzi derivátmi podľa tohto vynálezu, ako je zdôraznené vyššie.

Deriváty esterov A/-alkylaspartylových dipeptidov podľa tohto vynálezu sa môže ľahko syntetizovať pomocou redukčnej alkylácie aspartámu alebo aspartámového derivátu, teda látok získaných nahradením na L-fenylalanínovej metylesterovej skupine v aspartáme iným esterom aminokyseliny, použitím 3-fenylpropionaldehydového derivátu, cinamaldehydového derivátu alebo (2-fenyletyl)alkylketónového derivátu, ktorý má na fenylovej skupine rôzne substituenty a má tiež jeden až štyri alkylové substituenty na hlavnom reťazci, a redukčného činidla, ako je napríklad hydrogén/paládiový uhlíkový katalyzátor. Alternatívne sa deriváty esterov /V-alkylaspartylových dipeptidov podľa tohto vynálezu môžu vyrobiť spôsobom pozostávajúcim z redukčnej alkylácie aspartámového derivátu, ktorý má ochrannú skupinu v β-polohe karboxylovej kyseliny, ako napríklad metylester β-οbenzyl-a-L-aspartyl-L-aminokyseliny, použitím vyššie opísaného 3-fenylpropiónaldehydového derivátu, cinamaldehydového derivátu alebo (2-feny!etyl)-alkylketónového derivátu a redukčného činidla, ako napríklad NaB(OAc)3H, ako je opísané v A. F. Abdel - Magid a spol., Tetrahedron Letters, 31, 5595 (1990), po čom ·· ·· • · · · • ·· • · ···· • · · • · ··· ·· • · · β ·

-14···· ·· ·· ··· nasleduje odstránenie ochranných skupín, alebo pomocou spôsobu pozostávajúceho z nasýtenia nenasýtených väzieb s redukčným činidlom, ako sa môže príležitostne vyžadovať. Vyššie uvedený aspartámový derivát sa môže získať pomocou obvyklého spôsobu peptidovej syntézy, ako je diskutované v Izumiya a spol., Fundamentals and Experimentation in Peptide Synthesis. Publikované MARUZEN 20. januára 1985. Spôsob syntézy látok podľa tohto vynálezu však nie je obmedzený na tieto metódy. Namiesto vyššie zmieneného 3-fenylpropiónaldehydového derivátu, cinamaldehydového derivátu alebo (2-fenyletyl)-alkylketónového derivátu, sa môžu samozrejme použiť ich acetálové alebo ketálové deriváty ako aldehydová alebo ketónová zložka v čase redukčnej alkylácie.

Ako výsledok senzorického hodnotenia sa zistilo, že derivát, teda látka a jej soľné formy, podľa tohto vynálezu, má silnú schopnosť sladiť a senzorické vlastnosti podobné ako cukor. Napríklad sladkosť 1-metylesteru A/-[/\/-[3-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)-3-metylbutyl]-L-a-aspartyl]-L-fenylalanínu bola približne 70000 násobná vzhľadom na cukor, sladkosť 1-metylesteru /V-[/V-[3-(3-metyl-4-hydroxyfenyl)-3metylbutylJ-L-a-aspartylj-L-fenylalanínu bola približne 70000 násobná vzhľadom na cukor, sladkosť 1-metylesteru /V-[/V-[3-(3-hydroxy-4-metylfenyl)-3-metylbutyl]-L-aaspartylj-Lfenylalanínu bola približne 60000 násobná vzhľadom na cukor, a sladkosť 1-metylesteru /V-[/V-[(RS)-3-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)butyl]-L-a-aspartyl]-L-fenylalanínu bola približne 50000 násobná vzhľadom na cukor. Z druhej strany, polčas života v pufri pH = 3,0 pri 72,0 °C 1-metylesteru A/-[/V-[3-(3-metoxy-4-hydroxyfenyl)3-metylbutyl]-L-a-aspartyl]-L-fenylalanínu bol 34,4 hodín, ktorý bol v podstate ekvivalentný polčasu 1-metylesteru /V-[A/-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalanínu (31,4 hodín za rovnakých podmienok). Tiež polčas v pufri s pH = 3,0 pri 70 °C aspartámu, 1-metylesteru A/-[/V-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalanínu, 1metylesteru A/-[A/-[3-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)-3-metylbutyl]-L-a-aspar-tyl]-L-fenylalanínu a 1-metylesteru A/-[A/-[3-(4-hydroxyfenyl)-3-metylbutyl)-L-a-aspartyl]-Lfenylalanínu, bol odmeraný a zistilo sa, že je 23,5, 38,3, 44,5 a 43,6 hodín.

Tabuľka 1 ukazuje štruktúry viacerých syntetizovaných derivátov esterov Nalkylaspartylových dipeptidov, uvádzaných všeobecným vzorcom VI uvedeným nižšie a výsledky testov senzorického hodnotenia.

·· ·· • · · · • ··	·· • · • ·	···· • ···	• a • · • ·	a ·· •
···· ··	··	···	··	···

Ako možno vidieť z výsledkov v Tabuľke 1, nové deriváty podľa tohto vynálezu sú zvlášť vynikajúce v sladkosti (schopnosti sladiť).

COOH (VI)

Štruktúra derivátov esterov A/-alkylaspartylových dipeptidov a schopnosť sladiť

Tabuľka 1

Látka č.	R¹	R²	R³	R⁶	R⁷	R⁸	R¹¹	R¹²	R¹³	Schopnosť sladiť *)
1	H	H	och₃	ch₃	H	H	ch₂c₆h₅	H	ch₃	16000
2	H	OH	H	ch₃	H	H	ch₂c₆h₅	H	ch₃	12000
3	H	och₃	OH	ch₃	H	H	οη₂ο₆η₅	H	ch₃	30000
4	H	OH	och₃	ch₃	H	H	οη₂ο₆η₅	H	ch₃	50000
5	H	och₃	OH	ch₃	H	H	CH2C6H4- p-OH	H	ch₃	25000
6	H	OH	och₃	ch₃	H	H	ΟΗ₂ΟβΗπ	H	ch₃	40000
7	H	H	och₃	ch₃	ch₃	H	CH₂CeH5	H	ch₃	25000
8	H	H	OH	ch₃	ch₃	H	CH₂C₆Hs	H	ch₃	25000
9	H	och₃	OH	ch₃	ch₃	H	CHzCeHs	H	ch₃	40000
10	H	OH	och₃	ch₃	ch₃	H	ΟΗ₂ΟβΗ5	H	ch₃	70000
11	H	ch₃	OH	ch₃	H	H	CHzCeHs	H	ch₃	50000
12	H	OH	och₃	H	H	ch₃	ch₂c₆h₅	H	ch₃	5000
13	OH	H	H	ch₃	ch₃	H	οη₂ο₆η₅	H	ch₃	8000
14	OH	H	och₃	ch₃	ch₃	H	ch₂c₆h₅	H	ch₃	20000
15	OH	H	ch₃	ch₃	ch₃	H	ch₂c₆h₅	H	ch₃	25000

·· ·· • · · · • ··	·· ···· • · · • · ···	·· • · • ·	0 ·· •

···· ··	·· ···	··	·· ·

16	H	OCH₂O	ch₃	ch₃	H	ch₂c₆h₅	H	ch₃	30000
17	H	ch₃	och₃	ch₃	ch₃	H	ch₂c₆h₅	H	ch₃	30000
18	H	ch₃	OH	ch₃	ch₃	H	ch₂c₆h₅	H	ch₃	70000
19	H	OH	ch₃	ch₃	ch₃	H	ΟΗ₂ΟβΗ5	H	ch₃	60000
20	H	och₃	OH	ch₂ch₂	ch₂ch₂	H	CH₂C₆H₅	H	ch₃	30000
21	H	OH	och₃	ch₃	ch₃	H	ch₂c₆h₅	H	CH₂CH₃	15000
22	H	OH	och₃	ch₃	ch₃	H	ch₂c₆h₅	ch₃	ch₃	40000
23	H	OH	OH	ch₃	ch₃	H	ch₂c₆h₅	H	ch₃	50000

*) Hodnoty porovnané ku schopnosti sladiť vzhľadom na roztok 4 % hmotnostné sacharózy

Okrem toho, v prípade, že deriváty podľa tohto vynálezu (látky podľa tohto vynálezu vrátane ich soľných foriem) sa používajú ako sladidlá, je samozrejme možné použiť ich v kombinácii s inými sladidlami.

Ak sa deriváty podľa tohto vynálezu používajú ako sladidlá, je samozrejme možné použiť nosič a/alebo objemové činidlo, napríklad nosič alebo objemové činidlo doteraz známe a používané.

Deriváty podľa tohto vynálezu sa môžu používať ako sladidlá alebo ich zložky. Okrem toho sa deriváty podľa tohto vynálezu môžu používať na produkty, ako sú napríklad potraviny alebo podobné produkty, ktoré potrebujú sladkú chuť, ako napríklad cukrovinky, žuvačky, hygienické produkty, toaletné produkty, kozmetické produkty, farmaceutické a rôzne veterinárne produkty pre živočíchy iné než ľudia. Naviac, deriváty podľa tohto vynálezu sa môžu používať ako forma produktu, ktorý má dať alebo mať sladkú chuť a pri spôsobe pridania sladkej chuti do produktov (potravín alebo podobných produktov), ktoré potrebujú sladkú chuť. Ako spôsob použitia derivátov podľa tohto vynálezu sa môže použiť akákoľvek vhodná konvenčná alebo známa metóda.

Vynález bude vysvetlený podrobne pomocou Príkladov, ktoré však sú len ilustračné a nie sú mienené ako ohraničenie tohto vynálezu.

-17·· ·· ·· ···· ·· ···· ··· ··· • ·· · ···· · · • · · · · t · · ···· ·· ·· ··· ·· ·

Príklady uskutočnenia vynálezu

NMR spektrum a MS spektrum sa merali použitím zariadení Varian Gemini 300 (300 MHz) a Thermo Quest TSQ7OO.

Príklad 1

Syntéza 1 -metylesteru A/-[/V-[3-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)-3-metylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalanínu (Tabuľka 1, látka číslo 10)

K 703 mg (1,45 mmol) metylesteru A/-terc-butoxykarbonyl-p-o-benzyl-a-Laspartyl-L-fenylalanínu sa pridalo 10 ml roztoku 4 mol/l HCI/dioxán a zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny. Reakčný roztok sa skoncentroval za zníženého tlaku. Ku zvyšku sa pridalo 50 ml vodného roztoku 5 % hmotnostných hydrogenuhličitanu sodného a urobila sa dvakrát extrakcia s 50 ml etylacetátu. Organická vrstva sa premyla s nasýteným vodným roztokom soli a vysušila sa nad bezvodým síranom horečnatým. Síran horečnatý sa odfiltroval a kvapalný filtrát sa skoncentroval za zníženého tlaku, čím poskytol 557 mg (1,45 mmol) metylester β-ο-benzyl-a-L-aspartyl-L-fenylalanínu ako viskózna olejovité látka.

557 mg (1,45 mmol) vyššie uvedeného metylesteru β-ο-benzyl-a-LaspartylL-fenylalanínu sa rozpustilo v 15 ml tetrahydrofuránu (THF), čím sa poskytol roztok, ktorý bol udržiavaný pri 0 °C. K tomuto roztoku sa pridalo 432 mg (1,45 mmol) 3-(3benzyloxy-4-metoxyfenyl)-3-metylbutyl-aldehydu 0,083 ml (1,45 mmol) kyseliny octovej a 462 mg (2,18 mmol) NaB(OAc)₃H a premiešaval sa počas jednej hodiny pri 0 °C a počas noci pri laboratórnej teplote. K reakčnému roztoku sa pridalo 50 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a urobila sa dvakrát extrakcia s 50 ml etylacetátu. Organická vrstva sa premyla s nasýteným vodným roztokom soli a vysušila sa nad bezvodým síranom horečnatým. Síran horečnatý sa odfiltroval a kvapalný filtrát sa skoncentroval za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil preparatívnou tenkovrstvovou chromatografiou (PTLC), čím poskytol 832 mg (1,25 mmol) 1 -metylester /V-[/V-[3-(3-benzyloxy-4-metoxyfenyl)-3-metylbutyl]-p-o-benzylL-a-aspartyl]-L-fenylalanínu ako viskóznu olejovitú látku.

·· ·· • · · · · • ·· ·

-18·· ···· • · • ··· ·· • · • · ··«·· · · · ···· ·· ·· ··· ··

Vyššie uvedených 832 mg (1,25 mmol) 1-metylesteru /V-[/V-[3-(3-benzyloxy4-metoxyfenyl)-3-metylbutyl]-p-o-benzyl-L-a-aspartyl]-L-fenylalanínu sa rozpustilo v zmiešanom rozpúšťadle 25 ml metanolu a 2 ml vody a pridalo sa 350 mg katalyzátora 10 % hmotnostných paládia na uhlí (obsahujúci 50 % hmotnostných vody). Výsledná zmes sa redukovala pri laboratórnej teplote počas troch hodín pod atmosférou vodíka. Katalyzátor sa odfiltroval a filtrát sa skoncentroval za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil s PTLC, čím sa odstránil adsorbovaný zápach, čím sa poskytlo 400 mg (0,82 mmol) 1-metylesteru /V-[/V-[3-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)-3metylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalanínu ako tuhá látka.

¹HNMR (DMSO-de) δ : 1,14 (s, 6H), 1,54 -1,68 (m, 2H), 2,04 - 2,22 (m, 3H), 2,24 2,34 (dd, 1H), 2,84 - 2,94 (dd, 1H), 3,00 - 3,08 (dd, 1H), 3,31 - 3,36 (m, 1H), 3,59 (s, 3H) 3,71 (s, 3H), 4,46 - 4,55 (m, 1H) , 6,60 - 6,65 (dd, 1H), 6,73 (s, 1H) (d, 1H), 6,80 (d, 1 H), 7,10 - 7,28 (m, 5H), 8,45 (d, 1H), 8, 75 (široký s, 1H).

ESI (Elektrosprejová ionizácia)-MS 487,3 (MH⁺)

Sladkosť (schopnosť sladiť), 70000 násobná sladkosť cukru.

Príklad 2

Syntéza 1 -metylester /V-[N-[3-(4-metoxyfenyl)-3-metylbutyl]-L-a-aspartyl)-L-fenylalanínu (Tabuľka 1, látka číslo 7)

1-Metylester A/-[/V-[3-(4-metoxyfenyl)-3-metylbutyl]-L-a-aspartyl]-L-fenylalanínu bol získaný ako tuhá látka, s celkovým výťažkom 72,2 %, rovnakým spôsobom ako v Príklade 1, s výnimkou použitia 3-(4-metoxyfenyl)-3metylbutylaldehydu namiesto 3-(3-benzyloxy-4-metoxyfenyl)-3-metylbutylaldehydu. ¹HNMR (DMSO-d6) δ :1,17 (s, 6H), 1,62 - 1,72 (m, 2H), 2,04 - 2,20 (m, 3H), 2,24 2,34 (dd, 1H), 2,84 - 2,94 (dd, 1H), 2,95 - 3,07 (dd, 1H), 3,30 - 3,35 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,46 - 4,54 (m, 1H), 6,83 (d, 2H), 7,14 - 7,28 (m, 7H), 8,43 (d, 1H).

ESI-MS 471,3 (MH⁺)

Sladkosť, 25000 násobná sladkosť cukru ι· ·· • · · · · • ·· ·

-19·· ···· • · • ··· ·· • · • · ···· ·· ·· ···

Príklad 3

Syntéza 1 -metylesteru A/-[/V-[3-(4-hydroxyfenyl)-3-metylbutyl]-L-a-aspartyl)-L-fenylalanínu (Tabuľka 1, látky číslo 8)

1-Metylester N-[A/-[3-(4-hydroxyfenyl)-3-metylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalanínu bol získaný ako tuhá látka s celkovým výťažkom 64,5 % rovnaký spôsobom ako v Príklade 1, s výnimkou použitia 3-(4-benzyloxyfenyl)-3-metylbutylaldehydu namiesto 3-(3-benzyloxy-4-metoxyfenyl)-3-metylbutylaldehydu.

¹HNMR (DMSO-de) δ : 1,15 (s, 6H), 1,58 -1,72 (m, 2H), 2,04 - 2,20 (m, 3H), 2,24 - 2 34 (dd, 1H), 2,85 - 2,94 (dd, 1H), 3,00 - 3,08 (dd, 1H), 3,30 - 3,36 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 4,46 - 4,55 (m, 1H), 6,67 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,10 - 7,27 (m, 5H), 8,44 (d, 1H), 9,15 (široký s, 1H).

ESI-MS 457,3 (MH⁺)

Sladkosť, 25000 násobná sladkosť cukru.

Príklad 4

Syntéza 1 -metylesteru /V-[/V-[3-(3-metoxy-4-hydroxyfenyl)-3-metylbutyl]-L-a-aspartyl]-L-fenylalanínu (Tabuľka 1, látka číslo 9)

1-Metylester A/-[A/-[3-metoxy-4-hydroxyfenyl)-3-metylbutyl]-L-a-aspartyl]-Lfenylalanínu bol získaný ako tuhá látka s celkovým výťažkom 62,2 % rovnakým spôsobom ako v Príklade 1, s výnimkou použitia 3-(3-metoxy-4-benzyloxyfenyl)-3metylbutylaldehydu namiesto 3-(3-benzyloxy-4-metoxyfenyl)-3-metylbutylaldehydu. ¹HNMR (DMSO-de) δ : 1,17 (s, 6H), 1,63 - 1,72 (m, 2H), 2,08 - 2,22 (m, 3H), 2,25 2,33 (dd 1H), 2,86 - 2,94 (dd, 1H), 3,00 - 3,08 (dd, 1H), 3,33 - 3,38 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,47 - 3,55 (m, 1H), 6,67 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 7,14 - 7,27 (m, 5H),

8,46 (d, 1H), 8,70 (široký s, 1H).

ESI-MS487.3 (MHľ)

Sladkosť, 40000 násobná sladkosť cukru ·· ·· • · · · · • ·· ·

-20·· ···· • · • ···

Príklad 5

Syntéza 1 -metylesteru /V-[/V-[3-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)-3-metylbutyl]-L-a-aspartyl]-L-(a-metyl)fenylalanínu (Tabuľka 1, látka číslo 22)

1-Metylester /V-[A/-[3-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)-3-metylbutyl]-L-a-aspartyl]L-(a-metyl)-fenylalanínu bol získaný ako tuhá látka s celkovým výťažkom 77,2 % rovnakým spôsobom ako v Príklade 1, s výnimkou použitia metylesteru N-tercbutoxykarbonyl-p-o-benzyl-a-L-aspartyl-L-(a-metyl)-fenylalanínu namiesto metylesteru W-ŕerc-butoxy-karbonyl-p-o-benzyl-a-L-aspartyl-L-fenylalanínu.

¹HNMR (DMSO-de) <5:1,18 (s, 6H), 1,22 (s, 3H), 1,66 -1,76 (m, 2H), 2,18 - 2,38 (m, 4H), 3,00 (d, 1H), 3,19 (d, 1H), 3,36 - 3,42 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 6,67 (dd, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,02 - 7,06 (m, 2H), 7,20 - 7,30 (m, 3H), 8,29 (široký s, 1H), 8,75 (široký s, 1H).

ESI-MS 501,3 (MH+)

Sladkosť, 40000 násobná sladkosť cukru

Príklad 6

Syntéza 1 -metylesteru /V-[/V-[3-(2-hydroxyfenyl)-3-metylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalanínu (Tabuľka 1, látka číslo 13)

1-metylester N-[/V-[3-(2-hydroxyfenyl)-3-metylbutyl]-L-a-aspartyl]-L-fenylalanínu bol získaný ako tuhá látka s celkovým výťažkom 64,5 % rovnakým spôsobom ako v Príklade 1, s výnimkou použitia 3-(2-benzyloxyfenyl)-3- metylbutylaldehydu namiesto 3-(3-benzyloxy-4-metoxyfenyl)-3-metylbutylaldehydu.

¹HNMR (DMSO-de) <5:1,26 (s, 6H), 1,84 - 2,30 (m, 6H) 2,88 (dd, 1H), 3,02 (dd, 1H), 3,32 - 3,38 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 4,45 - 4,54 (m, 1H), 6,68 - 6,78 (m, 3H), 6,96 7,06 (m, 2H), 7,12 - 7,30 (m, 5H), 8,50 (d, 1H), 9,30 (široký s, 1H)

ESI-MS 457,4 (MH⁺)

Sladkosť, 8000 násobná sladkosť cukru β· ·· ·· ···· ·· ···· ··· ·· • ·· · · ··· · ·

-21 ··*·· ··· ···· ·· ·· ··· ··

Príklad 7

Syntéza 1 -metylesteru /V-[A/-[3-(2-hydroxy-4-metoxyfenyl)-3-metylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalanínu (Tabuľka 1, látka číslo 14)

-Metylester A/-[/V-(3-(2-hydroxy-4-metoxyfenyl)-3-metylbutyl]-L-a-aspartyl]L-fenylalanínu bol získaný ako tuhá látka s celkovým výťažkom 44,1 % rovnakým spôsobom ako v Príklade 1, s výnimkou použitia 3-(2-benzyloxy-4-metoxyfenyl)-3metylbutylaldehydu namiesto 3-(3-benzyloxy-4-metoxyfenyl)-3-metylbutylaldehydu. ¹HNMR (DMSO-de) δ :1,22 (s, 6H), 1,82 - 2,20 (m, 5H), 2,26 (dd, 1H), 2,88 (dd, 1 H), 3,01 (dd, 1H), 3,34 - 3,40 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 4,46 - 4,53 (m, 1H), 6,28 (dd, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,92 (d, 1 H). 7,14 - 7,26 (m, 5H), 8,52 (d, 1 H). 9,40 (široký s, 1H).

ESI-MS 487, 3 (Mhľ)

Sladkosť, 20000 násobná sladkosť cukru

Príklad 8

Syntéza 1 -metylesteru /V-[/V-[3-(2-hydroxy-4-metylfenyl)-3-metylbutyl]-L-a-aspartyl]L-fenylalanínu (Tabuľka 1, látka číslo 15)

1-Metylester /V-[A/-[3-(2-hydroxy-4-metylfenyl)-3-metylbutyl]-L-a-aspartyl]-Lfenylalanínu bol získaný ako tuhá látka s celkovým výťažkom 45,1 % rovnakým spôsobom ako v Príklade 1, s výnimkou použitia 3-(2-benzyloxy-4-metylfenyl)-3metylbutylaldehydu namiesto 3-(3-benzyloxy-4-metoxyfenyl)-3-metylbutylaldehydu. ¹HNMR (DMSO-d₆) δ: 1,23 (s, 6H), 1,82 - 2,20 (m, 5H), 2,14 (s, 3H), 2,25 (dd, 1 H), 2,88 (dd, 1H), 3,01 (dd, 1H), 3,33 - 3,39 (m, 1 H), 3,58 (s, 3H), 4,46 - 4,54 (m, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,10 - 7,23 (m, 5H), 8,51 (d, 1H), 9,20 (široký s, 1 H).

ESI-MS 471,2 (Mhľ)

Sladkosť, 25000 násobná sladkosť cukru β· ·· ·· ···· ·· ···· · · · · · • ·· · ···· · ·

-22• a · · · · · ···· ·· ·· ··· ··

Príklad 9

Syntéza 1 -metylesteru A/-[A/-[3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-3-metylbutyl)-L-a-aspartyl]L-fenylalanínu (Tabuľka 1, látka číslo 16)

1-Metylester /\/-[A/-[3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-3-metylbutyl)-L-a-aspartyl)-Lfenylalanínu bol získaný ako tuhá látka s celkovým výťažkom 69,7 % rovnakým spôsobom ako v Príklade 1, s výnimkou použitia 3-(3,4-metyléndioxy-fenyl-3metylbutylaldehydu namiesto 3-(3-benzyloxy-4-metoxyfenyl)-3 -metylbutylaldehydu. ¹HNMR (DMSO-de) δ :1,16 (s, 6H), 1,60 -1,7 (m, 2H), 2,05 - 2,20 (m, 3H), 2,27 (dd, 1H), 2,89 (dd, 1H), 3,03 (dd, 1H), 3,31 - 3,35 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 4,46 - 4, 54 (m, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,72 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,15 - 7,28 (m, 5H), 8,44 (d, 1H).

ESI-MS 485,4 (MH⁺)

Sladkosť, 30000 násobná sladkosť cukru

Príklad 10

Syntéza 1 -metylesteru A/-[A/-[3-(3-metyl-4-metoxyfenyl)-3-metylbutyl)-L-a-aspartyl]L-fenylalanínu (Tabuľka 1, látka číslo 17)

1-Metylesetr A/-[/V-[3-(3-metyl-4-metoxyfenyl)-3-metylbutyl]-L-a-aspartyl]-Lfenylalanínu bol získaný ako tuhá látka s celkovým výťažkom 66,0 % rovnakým spôsobom ako v Príklade 1, s výnimkou použitia 3-(3-metyl-4-metoxyfenyl)-3metylbutylaldehydu namiesto 3-(3-benzyloxy-4-metoxy-fenyl)-3-metylbutylaldehydu. ¹HNMR (DMSO-de) δ :1,16 (s, 6H), 1,63 -1,72 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,08 - 2,20 (m, 3H), 2,25 - 2,32 (dd, 1H), 2,85 - 2,95 (dd, 1H), 3,00 - 3,06 (dd 1H), 3,31 - 3,36 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,73 (s, 3H) 4,47 - 4,55 (m, 1H), 6,79 - 6,82 (m, 1H), 7,03 - 7,06 (m, 2H), 7,15 - 7,27 (m, 5H), 8,44 - 8,47 (d, 1H).

ESI-MS 485,5 (MH⁺)

Sladkosť, 30000 násobná sladkosť cukru ·· ·· ·· ···· ·· • · · · ··· · · • ·· · ···· · ·

-23····· · · · ···· ·· ·· ··· ··

Príklad 11

Syntéza 1 -metylesteru A/-[/V-[3-(3-metyl-4-hydroxyfenyl)-3-metylbutyl]-L-a-aspartyl]L-fenylalanínu (Tabuľka 1, látka číslo 18)

1-Metylester /V-I/V-[3-(3-metyl-4-hydroxyfenyl)-3-metylbutyl]-L-a-aspartyl]-Lfenylalanínu bol získaný ako tuhá látka s celkovým výťažkom 63,2 % rovnakým spôsobom ako v Príklade 1, s výnimkou použitia 3-(3-metyl-4-benzyloxyfenyl)-3metylbutylaldehydu namiesto 3-(3-benzyloxy-4-metoxyfenyl)-3-metylbutylaldehydu. ¹HNMR (DMSO-de) δ :1,14 (s, 6H), 1,59 - 1,68 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,09 - 2,18 (m, 3H), 2,25 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 3,02 (dd, 1H), 3,30 - 3,36 (m, 1H), 3,59 (s, 3H),

4.46 - 4,54 (m, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,96 (s, 1H) 6,14 - 6,73 (m, 5H),

8.46 (d, 1H), 9,01 (široký s, 1H).

ESI-MS 471,4 (MH⁺)

Sladkosť, 70000 násobná sladkosť cukru

Príklad 12

Syntéza 1 -metylesteru Λ/-[Λ/-[2-[1 -(3-metoxy-4-hydroxyfenyl)-cyklopentyl]etyl]-L-aaspartyl]-L-fenylalanínu (Tabuľka 1, látka číslo 20)

-Metylester Λ/-[Λ/-[2-[1 -(3-metoxy-4-hydroxyfenyl)-cyklopentyl]etyl]-L-a-aspartyl]-L-fenylalanínu bol získaný ako tuhá látka s celkovým výťažkom 68,4 % rovnakým spôsobom ako v Príklade 1, s výnimkou použitia 2-[1-(3-metoxy-4hydroxyfenyl)-cyklopentyl]acetaldehydu namiesto 3-(3-benzyloxy-4-metoxyfenyl)-3metylbutylaldehydu.

¹HNMR (DMSO-de) δ :1,48 - 1,82 (m, 10H), 2,00 - 2,16 (m, 3H), 2,24 (dd, 1 H), 2,90 (dd, 1H), 3,01 (dd, 1H), 3,30 - 3,40 (m, 1 H). 3,59 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,45 - 4,53 (m, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 7,14 - 7,28 (m, 5H), 8,44 (d, 1 H), 8,70 (široký s, 1H).

ESI-MS 513,4 (MH⁺)

Sladkosť, 30000 násobná sladkosť cukru ·· ·· ·· ···· ·· • · · · ··· ··· • ·· · ···· · ·

-24···· ·· ··· ·· ·

Príklad 13

Syntéza 1 -etylesteru /V-[/V-[3-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)-3-metylbutyl]-L-a-aspartyljL-fenylalanínu (Tabuľka 1, látka číslo 21)

1-Etylester /V-[/V-[3-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)-3-metylbutyl]-L-a-aspartyl]-Lfenylalanínu bol získaný ako tuhá látka s celkovým výťažkom 56,1 % rovnakým spôsobom ako v Príklade 1, s výnimkou použitia etylesteru N-ŕerc-butoxykarbonyl-po-benzyl-a-L-aspartyl-L-fenylalanínu namiesto metylesteru /V-terc-butoxykarbonyl-po-benzyl-a-L-aspartyl-L-fenylalanínu.

¹HNMR (DMSO-de) δ :1,09 -1,13 (m, 9H), 1,58 - 1,67 (m, 2H), 2,08 - 2,37 (m, 4H), 2,86 - 2,93 (dd, 1H), 2,99 - 3,06 (dd, 1H), 3,32 - 3,37 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 4,00 4,07 (m, 2H), 4,44 - 4,51 (m, 1H), 6,62 - 6,65 (d, 1H), 6,74 - 6,81 (m, 2H), 7,15 7,27 (m, 5H), 8,46 (d, 1H), 8,78 (široký s, 1H)

ESI-MS 501,3 (MH+)

Sladkosť, 15000 násobná sladkosť cukru

Príklad 14

Syntéza 1 -metylesteru /V-(/V-[(RS)-3-(3-metoxy-4-hydroxyfenyl)-butyl]-L-a-aspartyljL-fenylalanínu (Tabuľka 1, látka číslo 3)

419 mg (1,09 mmol) metylesteru β-ο-benzyl-a-L-aspartyl-L-fenylalanínu, získaného rovnakým spôsobom ako v Príklade 1, sa rozpustilo v 10 ml THF a výsledný roztok bol udržiavaný pri 0 °C. K tomuto roztoku sa pridalo 308 mg (1,09 mmol) 3-(3-metoxy-4-benyloxyfenyl)-2-butenalu, 0,062 ml (1,09 mmol) kyseliny octovej a 345 mg (1,63 mmol) NaB(OAc)3H a výsledná zmes sa premiešavala pri 0°C počas jednej hodiny a ďalej sa premiešavala počas noci pri laboratórnej teplote. K reakčnému roztoku sa pridalo 30 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a uskutočnila sa dvakrát extrakcia s 30 ml etylacetátu. Organická vrstva sa premyla s nasýteným vodným roztokom soli a vysušila sa nad bezvodým síranom hoŕečnatým. Po odfiltrovaní síranu horečnatého sa kvapalný filtrát skoncentroval za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil preparatívnou tenko·· • · · • · «· ·· • · · · · • ·· ·

-25·· ···· • · • ··· ···· · ·· ··· ·· · vrstvovou chromatografiou (PTLC), čím sa získalo 534 mg (0,82 mmol) 1metylesteru A/-[/\/-[3-(3-metoxy-4-benzyloxyfenyl)-2-butenyl]^-o-benzyl-L-a-aspartyl]-L-fenylalanínu ako viskózna olejovitá látka.

534 mg (0,82 mmol) vyššie uvedeného 1-metylesteru A/-[A/-[3-(3-metoxy-4benzyloxyfenyl-2-butenyl)-3-o-benzyl-L-a-aspartyl]-L-fenylalanínu sa rozpustilo v zmiešanom rozpúšťadle 20 ml metanolu a 1 ml vody. K výslednej zmesi sa pridalo 200 mg 10 % paládia na uhlí (obsahujúceho 50 % vody). Výsledná zmes sa redukovala pri laboratórnej teplote počas troch hodín vo vodíkovej atmosfére. Katalyzátor sa odfiltroval a výsledný filtrát sa skoncentroval za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil s PTLC, čím sa odstránil adsorbovaný zápach, čím sa získalo 269 mg (0,57 mmol) 1-metylesteru A/-[N-[(RS)-3-(3-metoxy-4-hydroxyfenyl)butyl)-L-aaspartyl]-L-fenylalanínu ako tuhá látka.

¹HNMR (DMSO-de) δ : 1,10 (2d, 3H), 1,50 -1, 60 (m, 2H), 2,10 - 2,40 (m, 4H), 2,55 - 2,65 (m, 1H), 2,85 - 2,95 (m, 1H), 3,03 - 3,09 (dd, 1H), 3,34 - 3,40 (m, 1H), 3,60 (s, 1,51-1), 3,61 (s, 1,5H), 3,74 (s, 1,5H), 3,75 (s, 1,5H), 4,50 - 4,60 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,72 (s, 1 H), 7,15 - 7,30 (m, 5H), 8,50 (široký, 1H), 8,70 (široký s, 1H).

ESI-MS 473,3 (MH⁺)

Sladkosť, 30000 násobná sladkosť cukru

Príklad 15

Syntéza 1 -metylesteru /V-[A/-[(RS)-3-(4-metoxyfenyl)-butyl]-L-a-aspartyl]-L-fenylalanínu (Tabuľka 1, látka číslo 1)

1-Metylester /V-[/V-[(RS)-3-(4-metoxyfenyl)-butyl]-L-a-aspartyl]-L-fenylalanínu bol získaný ako tuhá látka s celkovým výťažkom 37,3 % rovnakým spôsobom ako v Príklade 14, s výnimkou použitia 3-(4-metoxyfenyl)-2-butenalu namiesto 3-(3-metoxy-4-benzyloxyfenyl)-2-butenalu.

¹HNMR (DMSO-d₆) δ :1,09 (d, 1,5H), 1,11 (d, 1,5H), 1,54 (m, 2H), 2,17 - 2,23 (m,

3H), 2,28 - 2,38 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,85 - 2,95 (m, 1H), 3,02 - 310 (dd, 1H), 3,60 (s, 1,5H), 3,61 (s, 1,5H) 3,70 (s, 1H), 4,54 (m, 1H), 6,83 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,18 ·· • · · • · ·· ·· • · · · · • ··

-267,28 (m, 5H).

ESI-MS 457,3 (MH⁺)

Sladkosť, 16000 násobná sladkosť cukru ·· ···· • · • ··· ···· ·· ·· ··· ·· ·

Príklad 16

Syntéza 1 -metylesteru /V-[A/-[(RS)-3-(3-hydroxyfenyl)-butyľ|-L-a-aspartyl)-L-fenylalanínu (Tabuľka 1, látka číslo 2)

1-Metylester /V-[/V-[(RS)-3-(3-hydroxyfenyl)-butyl]-L-a-aspartyl]-L-fenylalanínu bol získaný ako tuhá látka s celkovým výťažkom 31,1 % rovnakým spôsobom ako v Príklade 14 s výnimkou použitia 3-(3-benzyloxyfenyl)-2-butenalu namiesto 3(3-metoxy-4-benzyloxyfenyl)-2-butenalu.

¹HNMR (DMSO-de) δ :1,09 (m, 3H), 1,55 (m, 2H), 2,10 - 2,24 (m, 3H), 2,26 - 2,34 (dd, 1H), 2, 58 (m, 1H), 2,85 - 2,98 (m, 1H), 3,01 - 3,10 (dd, 1H), 3,60 (s, 1,5H), 3,61 (s, 1,5H), 4,53 (m, 1H), 6,55 - 6,62 (m, 3H), 7,05 (t, 1H), 7,16-7,30 (m, 5H),

8,47 (m, 1H), 8,75 (široký s, 1H).

ESI-MS 443,2 (MH⁺)

Sladkosť, 12000 násobná sladkosť cukru

Príklad 17

Syntéza 1 -metylesteru /V-(/V-[(RS)-3-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)-butyl]-L-a-aspartyl]L-fenylalanínu (Tabuľka 1, látka číslo 4)

1-Metylester A/-[A/-[(RS)-3-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)-butyl]-L-a-aspartyl]-Lfenylalanínu bol získaný ako tuhá látka s celkovým výťažkom 38,8 % rovnakým spôsobom ako v Príklade 14, s výnimkou použitia 3-(3-benzyloxy-4-metoxyfenyl)-2butenalu namiesto 3-(3-metoxy-4-benzyloxyfenyl)-2 -butenalu.

¹HNMR (DMSO-de) δ :1,08 (m, 3H), 1,53 (m, 2H), 2,13 - 2,21 (m, 3H), 2,28 (dd, 1H),

2,56 (m, 1H), 2,86 - 3,00 (m, 1H), 3,02 - 3,12 (dd, 1H), 3,29 - 3,40 (m, 1H), 3,60 (s,

1,5H), 3,61 (s, 1,5H), 3,71 (s, 3H), 4,53 (m, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,79 (d, ···· ··· · · • ·· t · ··· · ·

-271 H), 7,15 - 7,26 (m, 5H), 8,46 (m, 1H), 8,75 (široký s, 1H).

ESI-MS 473,3 (MH⁺)

Sladkosť, 50000 násobná sladkosť cukru

Príklad 18

Syntéza 1 -metylesteru A/-[W-[3-((/?S)-3-hydroxy-4-metoxyfenyl)-butyl]-L-a-aspartyl]3- cyklohexyl-L-alanínu (Tabuľka 1, látka číslo 6)

1-Metylester /V-[A/-[(RS)-3-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)-butyl]-L-a-aspartyl]-3cyklohexyl-L-alanínu bol získaný ako tuhá látka s celkovým výťažkom 41,7 % rovnakým spôsobom ako v Príklade 14, s výnimkou použitia metylesteru N-tercbutoxykarbonyl-p-o-benzyl-a-L-aspartyl-3-cyklohexyl-L-alanínu namiesto metylesteru /V-ŕerc-butoxykarbonyl-3-o-benzyl-a-L-aspartyl-L-fenylalanínu a tiež s výnimkou použitia 3-(3-benzyloxy-4-metoxyfenyl)-2-butenalu namiesto 3-(3-metoxy4- benzyloxyfenyl)-2-butenalu.

¹HNMR (DMSO-de) δ :0,75 -1,34 (m, 5H), 1,11 (d, 3H), 1,50- 1,70 (m, 10H), 2,18 2,28 (m, 2H), 2,35 - 2,45 (m, 2H), 2,58 - 2,65 (m, 1H), 3,27 - 3,36 (m, 1H), 3,60 (m, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,35 (m, 1H), 6,53 - 6,60 (m, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 8,44 (m, 1 H), 8,80 (široký s, 1H)

ESI-MS 479,4 (MH⁺)

Sladkosť, 40000 násobná sladkosť cukru

Príklad 19

Syntéza 1 -metylesteru A/-(/V-[(RS)-3-(3-metoxy-4-hydroxyfenyl)-butyl]-L-a-aspartyl]L-tyrozínu (Tabuľka 1, látka číslo 5)

1-Metylester /\/-[/V-[(/?S)-3-(3-metoxy-4-hydroxyfenyl)-butyl]-L-a-aspartyl]-Ltyrozínu bol získaný ako tuhá látka s celkovým výťažkom 37,5 % rovnakým spôsobom ako v Príklade 14, s výnimkou použitia metylesteru /V-terc-butoxykarbonyl-p-o-benzyl-a-L-aspartyl-L-tyrozínu namiesto metylesteru /V-terc-butoxykarbonyl-p-o-benzyl-a-L-aspartyl-L-fenylalanínu.

·· • · · • · ·· ·· • · · · • ··

-28·· ···· • · · • · ··· ···· ·· ·· ··· ·· · ¹HNMR (DMSO-de) δ :1,10 (d, 3H), 1,55 (m, 2H), 2,16 - 2,41 (m, 4H), 2,58 (m, 1H), 2,70 - 2,82 (m, 1H), 2,85 - 2,95 (dd, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,43 (m, 1H), 6,53 - 6,75 (m, 5H), 6,96 (d, 2H), 8,49 (široký d, 1H), 8,75 (široký s, 1H), 9,80 (široký s, 1 H)

ESI-MS 489,3 (Mhľj

Sladkosť, 25000 násobná sladkosť cukru

Príklad 20

Syntéza 1 -metylesteru A/-[/V-[(/?S)-3-(3-metyl-4-hydroxyfenyl)-butyl]-L-a-aspartyl]-Lfenylalanínu (Tabuľka 1, látka číslo 11)

1-Metylester /V-[A/-[(RS)-3-(3-metyl-4-hydroxyfenyl)-butyl]-L-a-aspartyl]-Lfenylalanínu bol získaný ako tuhá látka s celkovým výťažkom 19,7 % rovnakým spôsobom ako v Príklade 14, s výnimkou použitia 3-(3-metyl-4-benzyloxyfenyl)-2butenalu namiesto 3-(3-metoxy-4-benzyloxyfenyl)-2-butenalu.

¹HNMR (DMSO-de) δ :1,06 - 1,09 (m, 3H), 1,49 - 1,54 (m, 2H), 2,08 (m, 3H), 2,11 2,20 (m, 3H), 2,17 - 2,33 (m, 1H), 2,85 - 2,95 (m, 2H), 3,05 - 3,09 (m, 1H), 3,33 3,37 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 4,50 - 4,55 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,84 (s, 1 H), 7,16 - 7,28 (m, 5H), 8,47 - 8,50 (m, 1H), 9,02 (široký s, 1H)

ESI-MS 457,2 (Mhľ)

Sladkosť, 50000 násobnú sladkosť cukru

Príklad 21

Syntéza 1 -metylester /V-[A/-[3-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)-(/?S)-2-metylpropyl]-L-aaspartyl]-L-fenylalanínu (Tabuľka 1, látka číslo 12)

1-Metylester /V-[N-[3-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)-(f?S)-2-metylpropyl]L-a-aspartyl]-L-fenylalanínu bol získaný ako tuhá látka s celkovým výťažkom 45,6 % rovnakým spôsobom ako v Príklade 14, s výnimkou použitia 3-(3-benzyloxy-4metoxyfenyl)-2-metyl-2-propenalu namiesto 3-(3-metoxy-4-benzyloxyfenyl)-2-butenalu.

·· • · •	·· • · ··	·· • · • ·	···· • ···	·· • · • ·	··
•	• ·	t ·	•	• ·
• ·· ·	··	··	···	··	···

¹HNMR (DMSO-de) δ : 0,68 - 0,85 (m, 3H), 1,65 - 1,82 (m, 1H), 2,08 - 2,37 (m, 2H), 2,27 - 2,30 (d, 4H), 2,94 - 3,10 (m, 2H), 3,43 - 3,45 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,48 - 4,59 (m, 1 H), 6,49 - 6,59 (m, 2H), 6,77 - 6,80 (m, 1H), 7,20 - 7,29 (m, 5H), 8,57 - 8,58 (m, 1H), 8,92 (široký s, 1H)

ESI-MS 473,4 (MH⁺)

Sladkosť, 5000 násobná sladkosť cukru

Príklad 22

Syntéza 1 -metylesteru /V-[/V-(3-(3-hydroxy-4-metylfenyl)-3-metylbutyl]-L-a-aspartyl]-L-fenylalanínu (Tabuľka 1, látka číslo 19)

274 mg (0,97 mmol) 3-[(3-benzyloxy-4-metyl)-fenyl]-3-metylbutylaldehydu, 353 mg (1,2 mmol) aspartámu a 100 mg 10 % paládia na uhlíku (obsahujúceho 50 % hmotnostných vody) sa pridalo k 7 ml metanolu a zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas štyroch hodín vo vodíkovej atmosfére. Katalyzátor sa odfiltroval a výsledný filtrát sa skoncentroval za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej tenkovrstvovej chromatografie (PTLC), čím sa vyrobilo 299 mg (0,64 mmol, 65,5 %) 1-metylesteru A/-[/\/-[3-(3-hydroxy-4-metylfenyl)-3-metylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalanínu ako tuhá látka.

¹HNMR (DMSO-de) δ : 1,14 (s, 6H), 1,58 -1,70 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,07 - 2,42 (m, 4H), 2,89 (dd, 1H), 3,03 (dd, 1H), 3,30 - 3,40 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 4,46 - 4,54 (m, 1H), 6,60 (d, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 7,15 - 7,30 (m, 5H), 8,46 (široký s, 1H) 9,08 (široký s, 1H).

ESI-MS 471,3 (MH+)

Sladkosť, 60000 násobná sladkosť cukru

Príklad 23

Syntéza 1 -metylesteru A/-[/V-(3-(3,4-dihydroxyfenyl)-3-metylbutyl]-L-a-aspartyl]-Lfenylalanínu (Tabuľka 1, látka číslo 23)

1-Metylester /V-[/V-[3-(3,4-dihydroxyfenyl)-3-metylbutyl]-L-a-aspartyl]-L-30-

·· ·· • · · ·	•	·· •	···· •	·· · • · ··
•	··	•	•	···	•	• ·
····	··		··	···	··	···

fenylalanínu bol získaný ako tuhá látka s celkovým výťažkom 76,5 % rovnakým spôsobom ako v Príklade 1 s výnimkou použitia 3-(3,4-dibenzyloxyfenyl)-3-metylbutyl-aldehydu namiesto 3-(3-benzyloxy-4 metoxyfenyl)-3-metylbutyl-aldehydu. ¹HNMR (DMSO-de) δ : 1,14 (s, 6H), 1,76 - 1,93 (m, 2H), 2,40 - 2,50 (m, 2H), 2,73 2,80 (m, 2H), 2,91 (dd, 1H), 3,06 (dd 1H), 3,59 (s, 3H), 3,95 - 4,05 (m, 1H) 4,45 • 4,55 (m, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,64 - 6,70 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,15 - 7,30 (m, 5H),

8,73 (široký s, 1 H), 8,80 (široký s, 1H), 9,09 (široký s, 1H).

ESI-MS 473,3 (MH⁺)

Sladkosť, 50000 násobná sladkosť cukru

Účinok vynálezu

Nové deriváty esterov N-alkylaspartylových dipeptidov podľa tohto vynálezu sú nízkokalorické a vykazujú schopnosť sladiť, ktorá je zvlášť vysoká v porovnaní s konvenčnými sladidlami. V tomto vynáleze sa poskytuje nová chemická látka, ktorá má ako sladidlo najvyššiu kvalitu. Nový derivát sa môže používať nie len ako sladidlo, ale tiež na poskytovanie sladkosti potravinám alebo podobným produktom, ako napríklad nápojom (miešaným nápojom) a potravinám, vyžadujúcim sladkú chuť.

Claims

γν zjoo^

·· ·· ·· ···· ·· • · • • • • • • • • · • ·· • • ··· • • • • • • • • • • ···· ·· ·· ··· ·· • ·

1. Deriváty esterov formy všeobecného vzorca I /V-alkylaspartylových dipeptidov, vrátane ich soľnej

COOR¹³

O)

CH₂

I

COOH kde R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ sú vzájomne nezávislé a znamenajú substituent vybraný zo skupiny: vodíkový atóm, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina, ktorá má 1 až 3 uhlíkové atómy, alkylová skupina, ktorá má 1 až 3 uhlíkové atómy a hydroxyalkyloxyskupina, ktorá má dva alebo tri uhlíkové atómy, alebo R¹ a R² alebo R² a R³sú navzájom spojené a znamenajú metyléndioxyskupinu, za predpokladu, že v prípade, keď R¹ a R² alebo R² a R³ navzájom spojené znamenajú metyléndioxyskupinu, R⁴ a R⁵ a R¹ alebo R³, ktoré nie sú navzájom spojené s R², sú vzájomne nezávislé a znamenajú jeden z vyššie zmienených substituentov vymenovaných pre tento symbol, kde R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú vzájomne nezávislé a znamenajú substituent vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu a alkylovej skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atómami a voliteľné dva substituenty vybrané z R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰môžu byť navzájom spojené a znamenajú alkylénovú skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atómami, za predpokladu, že ak niektoré voliteľné dva substituenty vybrané z R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú navzájom spojené, znamenajú alkylénovú skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atómami, substituenty iné než vybrané dva substituenty sú vzájomne nezávislé a znamenajú jeden z vyššie definovaných substituentov uvedených pre tento symbol;

kde R¹¹ znamená substituent vybraný zo skupiny: vodíkový atóm, benzylová skupina, p-hydroxybenzylová skupina, cyklohexylmetylová skupina, fenylová skúpi-32-

·· 44 44 4444 44 • · • • 4 4 4 4 4 44 • 4· 4 4 444 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4444 44 ·· ··· 44 4 4

na, cyklohexylová skupina, fenyletylová skupina a cyklohexyletylová skupina a R¹²znamená substituent vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu a alkylovej skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atómami, a R¹³ znamená substituent vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami;

za predpokladu, že deriváty, v ktorých R⁶, R⁷, R⁹, R⁹ a R¹⁰ celkove znamenajú zároveň vodíkový atóm, tie deriváty, v ktorých R⁶ znamená metylovú skupinu, a R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁵, R¹⁰ a R¹² znamenajú zároveň vodíkový atóm a R¹¹ znamená zároveň benzylovú skupinu alebo p-hydroxybenzylovú skupinu, a tie deriváty, v ktorých R² znamená metoxyskupinu, R³ znamená hydroxyskupinu, R¹⁰ znamená metylovú skupinu, R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ znamenajú vodíkový atóm zároveň, a R¹¹ znamená a benzylovú skupinu alebo p-hydroxybenzylovú skupinu, sú vylúčené.
2. Derivát podľa nároku 1, kde R³ znamená metoxylovú skupinu, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹² znamenajú vodíkový atóm, R⁶ a R¹³ znamenajú metylovú skupinu a R¹¹ znamená benzylovú skupinu.
3. Derivát podľa nároku 1, kde R² znamená hydroxylovú skupinu, R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹² znamenajú vodíkový atóm, R⁶ a R¹³ znamenajú metylovú skupinu a R¹¹ znamená benzylovú skupinu.
4. Derivát podľa nároku 1, kde R² znamená metoxylovú skupinu, R³znamená hydroxylovú skupinu, R¹, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹² znamenajú vodíkový atóm, R⁶ a R¹³ znamenajú metylovú skupinu a R¹¹ znamená benzylovú skupinu.
5. Derivát podľa nároku 1, kde R² znamená hydroxylovú skupinu, R³znamená metoxylovú skupinu, R¹, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹² znamenajú vodíkový atóm, R⁶ a R¹³ znamenajú metylovú skupinu a R¹¹ znamená benzylovú skupinu.
6. Derivát podľa nároku 1, kde R² znamená metoxylovú skupinu, R³ znamená hydroxylovú skupinu, R¹, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹² znamenajú vodíkový atóm, R⁶ a R¹³ znamenajú metylovú skupinu a R¹¹ znamená a p-hydroxybenzylovú

-33·· ·· ·· ···· ·· ···· ··· ··· • ·· · · ··· · · ···· ·· ·· ··· ·· · skupinu.
7. Derivát podľa nároku 1, kde R² znamená hydroxylovú skupinu, R³znamená metoxylovú skupinu, R¹, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹² znamenajú vodíkový atóm, R⁶ a R¹³ znamenajú metylovú skupinu a R¹¹ znamená cyklohexylmetylovú skupinu.
8. Derivát podľa nároku 1, kde R³ znamená metoxylovú skupinu, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹² znamenajú vodíkový atóm, R⁶, R⁷ a R¹³ znamenajú metylovú skupinu a R¹¹ znamená benzylovú skupinu.
9. Derivát podľa nároku 1, kde R³ znamená hydroxylovú skupinu, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹² znamenajú vodíkový atóm, R⁶, R⁷ a R¹³ znamenajú metylovú skupinu a R¹¹ znamená benzylovú skupinu.
10. Derivát podľa nároku 1, kde R² znamená metoxylovú skupina, R³znamená hydroxylovú skupinu, R¹, R⁴, R⁵, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹² znamenajú vodíkový atóm, R⁶, R⁷ a R¹³znamenajú metylovú skupinu a R¹¹ znamená benzylovú skupinu.
11. Derivát podľa nároku 1, kde R² znamená hydroxylovú skupinu, R³znamená metoxylovú skupinu, R¹, R⁴, R⁵, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹² znamenajú vodíkový atóm, R⁶, R⁷ a R¹³ znamenajú metylovú skupinu a R¹¹ znamená benzylovú skupinu.
12. Derivát podľa nároku 1, kde R² znamená metylovú skupinu, R³ znamená hydroxylovú skupinu, R¹, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹² znamenajú vodíkový atóm, R⁶a R¹³ znamenajú metylovú skupinu a R¹¹ znamená benzylovú skupinu.
13. Derivát podľa nároku 1, kde R² znamená hydroxylovú skupinu, R³znamená metoxylovú skupinu, R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹, R¹⁰ a R¹² znamenajú vodíkový atóm, R⁸ a R¹³ znamenajú metylovú skupinu a R¹¹ znamená benzylovú skupinu.
14. Derivát podľa nároku 1, kde R¹ znamená hydroxylovú skupinu, R², R³,

·· • · · · • ·· ·· • · t · ···· • ··· ·· • · • · • ·· • ···· ·· ·· ··· ·· ···

R⁴, R⁵, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹² znamenajú vodíkový atóm, R⁶, R⁷ a R¹³ znamenajú metylovú skupinu a R¹¹ znamená benzylovú skupinu.
15. Derivát podľa nároku 1, kde R¹ znamená hydroxylovú skupinu, R³znamená metoxyskupinu, R², R⁴, R⁵, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹² znamenajú vodíkový atóm, R⁶, R⁷ a R¹³ znamenajú metylovú skupinu, a R¹¹ znamená benzylovú skupinu.
16. Derivát podľa nároku 1, kde R¹ znamená hydroxylovú skupinu, R³znamená metylovú skupinu, R², R⁴, R⁵, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹² znamenajú vodíkový atóm, R⁸, R⁷ a R¹³ znamenajú metylovú skupinu a R¹¹ znamená benzylovú skupinu.
17. Derivát podľa nároku 1, kde R² a R³ sú navzájom spojené a znamenajú a metyléndioxyskupinu, R¹, R⁴, R⁵, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹² znamenajú vodíkový atóm, R⁶, R⁷ a R¹³ znamenajú metylovú skupinu a R¹¹ znamená benzylovú skupinu.
18. Derivát podľa nároku 1, kde R² znamená metylovú skupinu, R³ znamená metoxylovú skupinu, R¹, R⁴, R⁵, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹² znamenajú vodíkový atóm, R⁶, R⁷a R¹³ znamenajú metylovú skupinu a R¹¹ znamená benzylovú skupinu.
19. Derivát podľa nároku 1, kde R² znamená metylovú skupinu, R³ znamená hydroxylovú skupinu, R¹, R⁴, R⁵, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹² znamenajú vodíkový atóm, R⁶, R⁷a R¹³ znamenajú metylovú skupinu a R¹¹ znamená benzylovú skupinu.
20. Derivát podľa nároku J, kde R² znamená hydroxylovú skupinu, R³znamená metylovú skupinu, R¹, R⁴, R⁵, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹² znamenajú vodíkový atóm, R⁶, R⁷ a R¹³ znamenajú metylovú skupinu a R¹¹ znamená benzylovú skupinu.
21. Derivát podľa nároku 1, kde R² znamená metoxylovú skupinu, R³znamená hydroxylovú skupinu, R¹, R⁴, R⁵, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹² znamenajú vodíkový atóm, R⁸ a R⁷ sú navzájom spojené a znamenajú a tetrametylénovú skupinu, R¹¹znamená benzylovú skupinu a R¹³ znamená metylovú skupinu.

·· ΒΒΒβ • · · • · ·Β·

-35BB ·· • · · · • ··

BB

ΒΒΒ • ·

ΒΒΒΒ ·· ·· ΒΒΒ

BB B
22. Derivát podľa nároku 1, kde R² znamená hydroxylovú skupinu, R³znamená metoxylovú skupinu, R¹, R⁴, R⁵, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹² znamenajú vodíkový atóm, R⁶ a R⁷ znamenajú metylovú skupinu, R¹¹ znamená benzylovú skupinu a R¹³znamená etylovú skupinu.

•
23. Derivát podľa nároku 1, kde R² znamená hydroxylovú skupinu, R³ znamená metoxylovú skupinu, R¹, R⁴, R⁵, R⁸, R⁹ a R¹⁰ znamenajú vodíkový atóm, R⁶, R⁷, R¹² a R¹³ znamenajú metylovú skupinu a R¹¹ znamená benzylovú skupinu.
24. Derivát podľa nároku 1, kde R² a R³ znamenajú hydroxylovú skupinu, R¹, R⁴, R⁵, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹² znamenajú vodíkový atóm, R⁶, R⁷ a R¹³ znamenajú metylovú skupinu a R¹¹ znamená benzylovú skupinu.
25. Derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 a 12, kde ak sa substituenty R⁶ a R⁷ navzájom líšia, konfigurácia uhlíkového atómu, na ktorý je R⁶naviazané v tomto vzorci, je v stave (R), (S) alebo (RS).
26. Derivát podľa nároku 1 alebo 13, kde ak sa substituenty R⁸ a R⁹navzájom líšia, konfigurácia uhlíkového atómu, na ktorý je R⁸ naviazané v tomto vzorci je v stave (R), (S) alebo (RS).
27. Derivát podľa nároku 1, kde ak R¹⁰ znamená substituent iný než vodíkový atóm, konfigurácia uhlíkového atómu, na ktorý je R¹⁰ naviazané v tomto » vzorci je v stave (R), (S) alebo (RS).

»
28. Sladidlo alebo sladená potravina alebo podobný produkt, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje derivát esteru /V-alkylaspartylového dipeptidu podľa nároku 1 ako účinnú zložku a voliteľne nosič alebo objemové činidlo pre tieto sladidlá.