WO2000017230A1

WO2000017230A1 - Derives d'ester n-alkylaspartyldipeptidique et edulcorants

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Publication number: WO2000017230A1
Application number: PCT/JP1999/004977
Authority: WO
Inventors: Yusuke Amino; Kazuko Yuzawa; Tadashi Takemoto; Ryoichiro Nakamura
Original assignee: Ajinomoto Co., Inc.
Priority date: 1998-09-18
Filing date: 1999-09-10
Publication date: 2000-03-30
Also published as: DE69938352D1; EP1114828A4; DE69938352T2; HUP0103979A2; CN1315959A; US20010039357A1; AR023048A1; KR100601746B1; ATE388959T1; NZ510439A; TR200100778T2; PL346665A1; AU748136B2; KR20010075156A; TW589324B; HUP0103979A3; US7238830B2; EP1114828B1; BR9913779B1; SK3682001A3

Description

明細書

N—アルキルァスパルチルジペプチドエステル誘導体及び甘味剤技術分野

本発明は新規 N—アルキルァスパルチルジペプチドエステル誘導体並びにこれを有効成分として含有する甘味剤及び甘味が付与された食品等の製品に関する。背景技術

近年、食生活の高度化に伴い特に糖分の摂取過多による肥満及びこれに伴う各種の疾病が問題となっており、砂糖に替わる低力口リ一甘味剤の開発が望まれている。現在、広汎に使用されている甘味剤として、安全性と甘味の質の面で優れているアスパルテームがあるが安定性にやや問題が残されている。国際特許 WO 9 4 / 1 1 3 9 1号公開公報には、アスパルテームを構成するァスパラギン酸のの窒素原子上にアルキル基を導入した誘導体の甘味倍率が著しく向上することが記載されており、安定性の点でも若干の改善がみられたことが報告されている。この公報に記載されている化合物の中で最も優れているのはアルキル基として 3 ， 3—ジメチルブチル基を導入した N— [N - ( 3 , 3—ジメチルブチル） — L 一 α—ァスパルチル] —L—フエ二ルァラニン 1—メチルエステルであり、甘味度はシユークロースの 1 0 0 0 0倍と報告されている（2、 5、 1 0 %のシュ一クロース溶液と比較）。 3， 3—ジメチルブチル基以外に 2 0種類の置換基を導入したアスパルテーム誘導体が記載されているが、これらの甘味度は全て 2 5 0 0倍以下と報告されている。アルキル基として 3— (置換フエニル）プロピル基を導入した誘導体も記載されており、その中で比較的甘味度が高い誘導体として Ν— [Ν - ( 3—フエニルプロピル） — L— α—ァスパルチル] — L—フエ二ルァラニン 1 —メチルエステルが甘味度 1 5 0 0倍、 Ν— [Ν— [ 3— ( 3— メ卜キシ一 4ーヒドロキシフエニル）プロピル] —L—ひ—ァスパルチル] — L —フエ二ルァラニン 1 —メチルエステルが甘味度 2 5 0 0倍と報告されている。しかしこれらの誘導体の甘味度は N— [N— （3 , 3—ジメチルブチル） — L —α—ァスパルチル] 一 L一フエ二ルァラニン 1 一メチルエステルの 1 0 0 0 0倍には及ばない。また、 3—フエニルプロピル基の 3位に更にメチル基を導入した構造である置換基、即ち 3—フエ二ルブチル基をアルキル基として持つ Ν— [Ν— [ (R S ) 一 3—フエニルブチル] —L— α—ァスパルチル] 一 L—フエ二ルァラニン 1—メチルエステルの甘味度は 1 2 0 0倍と報告されており、 3 位にメチル基が導入されたことにより、 Ν— [Ν— （3—フエニルプロピル）一 L一 α—ァスパルチル] 一 L—フエ二ルァラニン 1—メチルエステルに比べ若干甘味度が低下している。また、 Ν— [Ν— [ 3— ( 3—メトキシ— 4ーヒドロキシフエニル）プロピル] —L一 α—ァスパルチル] —L—フエ二ルァラニン 1—メチルエステルのプロピル基の 1位にメチル基を導入した構造である Ν— [ Ν - [ 3— ( 3—メトキシ— 4ーヒドロキシフエニル）一（R S ) — 1一メチルプロピル] 一 L— α—ァスパルチル] 一 L—フエ二ルァラニン 1一メチルエステルの甘味度は 5 0 0倍と報告されており、 1位にメチル基が導入されたことにより、著しく甘味度が低下している。更に、 L—フエ二ルァラニンメチルエステル部分を他のアミノ酸エステルと置き換えた例として Ν— [Ν— （3 , 3—ジメチルブチル） —L—ひ—ァスパルチル] 一 L—チロシン 1一メチルエステルが記載されているが、この誘導体の甘味度は 4 0 0 0倍と報告されている。このような状況下、甘味度に優れた低力口リ一の甘味剤の開発が求められている。発明の課題

本発明の課題は、安全性に優れ、上記 Ν— [Ν— ( 3 , 3—ジメチルブチル） —L一 a—ァスパルチル] 一 L—フエ二ルァラニン 1一メチルエステルと同等又はこれ以上の甘味度を有する新規 Ν—アルキルァスパルチルジペプチドエステル誘導体及びこれを有効成分として含有する低力口リ一甘味剤等を提供することあ^ > ₀ 発明の開示

本発明者等は、前記課題を解決すべく、フエニル基上に種々の置換基を有しかつ主鎖上に 1から 4個のアルキル置換基を有する、 3—フエニルプロピオンアル' デヒド誘導体、シンナムアルデヒド誘導体又は（2—フエニルェチル）アルキルケトン誘導体等を用い、還元的アルキル化反応により、アスパルテーム及びァスパルテーム誘導体（アスパルテームの L—フエ二ルァラニンメチルエステル部分を他のアミノ酸エステルで置き換えた化合物）を構成するァスパラギン酸の窒素原子上に種々の 3— （置換フエニル）プロピル基 [例えば 3 , 3—ジアルキル —3— (置換フエニル）プロピル基、又は（R S ) — 3—アルキル— 3— (置換フエニル）プロピル基等] を導入した種々の化合物を合成してそれらの甘味度を調べた。その結果、甘味倍率の点で上記国際特許 WO 9 4 1 1 3 9 1号公開公報に記載の甘味度 1 2 0 0倍と報告されている N— [N - [ (R S ) 一 3—フエニルブチル] —L— α—ァスパルチル] —L—フエ二ルァラニン 1ーメチルェステル、甘味度 4 0 0 0倍と報告されている Ν— [Ν - ( 3 , 3—ジメチルブチル）一 L— α—ァスパルチル] 一 L—チロシン 1—メチルエステル等は言うに及ばず、甘味度 1 0 0 0 0倍と報告されている Ν— [Ν - ( 3 , 3—ジメチルブチル）一 L一 α—ァスパルチル] 一 L—フエ二ルァラニン 1—メチルエステルを遙かに上回るものがあり、特に下記一般式（1 ) で示される化合物が甘味剤として優れていることを見出し、この知見に基づいて本発明を完成するに到った。即ち本発明は下記一般式（1 ) で示される Ν—アルキルァスパスチルジペプチド誘導体（塩の形態にあるものを含む。）並びにこれを含有する甘味剤及び食品等の製品に存する。

上記式中、 R ,、 R₂、 Rい R₄及び R₅はそれぞれ相互に独立していて、水素原子、水酸基、炭素数が 1から 3のアルコキシ基、炭素数が 1から 3のアルキル基及び炭素数が 2又は 3のヒドロキシアルキルォキシ基から選ばれる置換基を、又はと R₂とは、若しくは R₂と R₃とは一緒になつてメチレンジォキシ基を、それぞれ表す。

伹し、ここで R,と R₂と力又は R₂と R₃とが一緒になつてメチレンジォキシ基を表す場合、 R₄、 R₅、及び一緒にならない場合の又は R₃はそれぞれ相互に独立していて前記それぞれのために指定又は例示される置換基の何れかを表す

R₆、 R₇、 R₈、 R₉及び R_lflはそれぞれ相互に独立していて、水素原子及び炭素数が 1から 3のアルキル基から選ばれる置換基を、又は Rい R₇、 Rい R₉及び R₁₍₎から選ばれる任意の 2つの置換基は一緒になつて炭素数が 1から 5のアルキレン基を、それぞれ表す。

但し、ここで Rい R₇、 Rい R₉及び R_l0から選ばれる任意の 2つが一緒になつて炭素数が 1から 5のアルキレン基を表す場合、その選ばれた 2つ以外の置換基はそれぞれ相互に独立していて前記それぞれのために指定又は例示される置換基の何れかを表す。

上記一般式（1) 中、波線で表される結合は、一重結合であり、結合の方向に制限はない。

R₆と R₇と力若しくは R₈と R₉とが異なる置換基を表す場合、又は。が水素原子以外の置換基を表す場合、 R₆と R₇とが結合する炭素原子、 R₈と R₉と力結合する炭素原子、及び R_1Qが結合する炭素原子の立体配置には制限がない（例えば、それぞれ独立して（R) 、 (S) 、 (RS) 等）。

R_uは水素原子、ベンジル基、 p—ヒドロキシベンジル基、シクロへキシルメチル基、フエニル基、シクロへキシル基、フエニルェチル基及びシクロへキシルェチル基から選ばれる置換基を、 ₂は水素原子及び炭素数が 1から 3のアルキル基から選ばれる置換基を、及び Ri ₃は炭素数が 1から 4のアルキル基から選ばれる置換基を、それぞれ表す。

但し、 Rい R₇、 R₈、 R₉及び R_l()の全てが同時に水素原子を表す誘導体、 R ₆がメチル基を、 R,、 R₂、 R R₄、 R₅、 R₇、 Rい R₉、 R,„及び R が同時に水素原子を、 R_uがベンジル基又は p—ヒドロキシベンジル基を、それぞれ表す誘導体、並びに R₂がメトキシ基を、 R₃が水酸基を、 R_l0がメチル基を、 R' R₄、 R₅、 R₆、 R₇、 R₈及び R₉が同時に水素原子を、がベンジル基又は p—ヒドロキシベンジル基を、それぞれ表す誘導体は除かれる。実施の形態

本発明の新規 N—アルキルァスパルチルジペプチドエステル誘導体には上記一般式（1) で示される化合物が含まれ、更にその塩の形態にあるものが含まれる。上記誘導体を構成するアミノ酸のうち、ァスパラギン酸は L一体であるが、その他のアミノ酸は、 L—体であっても D—体であってもよい。

本発明の化合物には、好ましい形態として下記の化合物が含まれる。

[1] 上記一般式（1) で示される化合物。

但し、上記一般式（1) において、 R,、 R₂、 R₃、 R₄及び R₅はそれぞれ相互に独立していて、水素原子（H) 、水酸基（OH) 、炭素数が 1から 3のアルコキシ基（OCH₃、〇CH₂CH₃、 OCH₂CH₂CH₃等）、炭素数が 1から 3 のアルキル基（CHい CH₂CH₃、 CH₂CH₂CH₃等）、炭素数が 2又は 3のヒドロキシアルキルォキシ基（O (CH₂) ₂OH、 OCH₂ CH (OH) CH₃等 ) から選ばれる置換基、又はと R₂とは、若しくは R₂と R₃とは一緒になつてメチレンジォキシ基（OCH₂0) である。

但し、ここでと R₂と力又は R₂と R₃とが一緒になつてメチレンジォキシ基である場合、 R₄、 R₅、及び一緒にならない場合の又は R₃はそれぞれ相互に独立していて前記それぞれのために指定又は例示される置換基の何れかである

R₆、 R₇、 R₈、 R₉及び R_IQはそれぞれ相互に独立していて、水素原子及び炭素数が 1から 3のアルキル基から選ばれる置換基であるか、又は Rい R₇、 R₈ 、 R_g及び R , οから選ばれる任意の 2つの置換基は一緒になつて炭素数が 1から 5のアルキレン基（CH₂、 CH₂CH₂、 CH₂CH₂CH₂等）である。

但し、ここで Rい R₇、 R₈、 R₉及び R_l()から選ばれる任意の 2つが一緒になつて炭素数 1から 5のアルキレン基である場合、その選ばれた 2つ以外の置換基はそれぞれ相互に独立していて前記それぞれのために指定又は例示される置換基である。 ' 上記一般式（1) 中、波線で表される結合は、一重結合であり、結合の方向に制限はない。

R₆と R₇と力若しくは R₈と R₉とが異なる置換基である場合、又は R ₁₍₎が水素原子以外の置換基である場合、 R₆と R₇とが結合する炭素原子、 R₈と R₉とが結合する炭素原子、及び R_1Qが結合する炭素原子の立体配置に制限はなく、（R) 、 (S) 、 (RS) 等の何れでもよい。

R_uは水素原子、ベンジル基（CH₂C_SH₅) 、 p—ヒドロキシベンジル基（ CH₂C₆H₅-p-OH) 、シクロへキシルメチル基（CF^CeHu) 、フエ二ル基（C₆H₅) 、シクロへキシル基（C₆Hu) 、フエニルェチル基（CH₂ CH ₂ C₆H₅) 及びシクロへキシルェチル基（CH₂ CH₂ CsHu) から選ばれる置換基であり、 ₂は水素原子及び炭素数が 1力 ^ら 3のアルキル基から選ばれる置換基であり、 ₃は炭素数が 1から 4のアルキル基から選ばれる置換基である。但し、 R₆、 R₇、 R₈、 R₉及び R_1Qの全てが同時に水素原子である化合物、 R ₆がメチル基であり、 Rい R₂、 Rい R Rい R₇、 Rい R₉、 R_l0及び R₁₂ が同時に水素原子であり、 R_uがベンジル基又は P—ヒドロキシベンジル基である化合物、並びに R₂がメ卜キシ基であり、 R₃が水酸基であり、 R_IQがメチル基であり、 R,、 R₄、 Rい Rい Rい R₈及び R₉が同時に水素原子であり、 R_M がベンジル基又は P—ヒドロキシベンジル基である化合物は除かれる。

[2] R₆がメチル基である上記 [1]記載の化合物。

[3] R₇がメチル基である上記 [2]記載の化合物。

[4] R₈、 R₉及び R_1Dが水素原子である上記 [3]記載の化合物。

[5] R！ 0がメチル基である上記 [ 1 ]〜 [ 3 ]記載の化合物。

[6] R₆と R₇とが一緒になつて炭素数が 1から 5のアルキレン基である上記 [1 ]記載の化合物。

[7] R,, R₂、 R₃、 R₄及び R₅の全てが水素原子である化合物を除く上記 [2] 記載の化合物。

[8] R₆がメチル基であり、 R,、 R₂、 R₃、 R₄、 R₅、 R₇、 Rい R₉及び R_l0 が全て水素原子である上記 [ 1 ]記載の化合物。 [9] R₆が炭素数 2又は 3のアルキル基である上記 [1]記載の化合物。 ' [10] R₆、 R₇、 R₈、 R₉及び R_IQから選ばれる任意の 2つが一緒になつて炭素数が 1から 5のアルキレン基である上記 [ 1 ]記載の化合物。

[11] R₆、 R₇、 R₈及び R₉が全て水素原子であり、 R_1Qがメチル基であり、 R₂が水素原子、水酸基、炭素数が 2若しくは 3のアルコキシ基、炭素数が 1から 3のアルキル基及び炭素数が 2若しくは 3のヒドロキシアルキルォキシ基から選ばれる置換基、又は、と、 R,若しくは R₃の何れかとが一緒になつてメチレンジォキシ基である上記 [ 1 ]記載の化合物。

[12] R₆、 R₇、 R₈及び R₉が全て水素原子であり、 R_IQがメチル基であり、 R₃が水素原子、炭素数が 1から 3のアルコキシ基、炭素数が 1から 3のアルキル基及び炭素数が 2若しくは 3のヒドロキシアルキルォキシ基から選ばれる置換基、又は、 R₂と、 R,若しくは R₃とが一緒になつてメチレンジォキシ基である上記 [1]記載の化合物。

[13] R_n R₄、 R₅、 R₆、 R₇、 R₈及び R₉が全て水素原子であり、 R,。がメチル基であり、 R₂がメトキシ基であり、 R₃が水酸基であり、 R_uが水素原子、シクロへキシルメチル基、フエニル基、シクロへキシル基、フエニルェチル基（ CH₂ CH₂ C₆H₅) 及びシクロへキシルェチル基（CH₂CH₂C₆H_U) から選ばれる置換基である上記 [ 1 ]記載の化合物。

[14] R₆及び R₇が水素原子であり、 R₁₍₎が炭素数 2又は 3のアルキル基である上記 [1]記載の化合物。

[15] R₆及び R₇が水素原子であり、 Rい R₉及び R_1Qから選ばれる任意の 2 つが一緒になつて炭素数が 1から 5のアルキレン基である上記 [ 1 ]記載の化合物

[16] R₆、 R₇及び R_l()が水素原子であり、 R₈と R₉のうち少なくとも 1つが炭素数が 1から 3のアルキル基であるか、又は R₈及び R_gがー緒になって炭素数が 1から 5のアルキレン基である上記 [ 1 ]記載の化合物。

[17] R₃がメトキシ基であり、 R_t、 R₂、 R R₅、 R₇、 R₈、 R" R_i0及び R₁₂が水素原子であり、 R₆及び ₃がメチル基であり、がべンジル基である上記 [1]記載の化合物。 [1 8] R₂が水酸基であり、 R,、 R₃、 R₄、 R₅、 R₇、 R₈、 R₉、 R_{L FL}及び R「 ₂が水素原子であり、 R₆及び R_{L 3}がメチル基であり、 ,がべンジル基である上記 [ 1 ]記載の化合物。

[1 9] R₂がメトキシ基であり、 R₃が水酸基であり、 R!、 R₄、 R₅、 R₇、 R₈ 、 R₉、 _|()及び1^₂が水素原子でぁり、 R₆及び R_{L 3}がメチル基であり、がベンジル基である上記 [ 1 ]記載の化合物。

[20] R₂が水酸基であり、 R₃がメトキシ基であり、 R,、 R₄、 R₅、 R₇、 R₈ 、 R₉、 _{| ()}及び1^₂が水素原子でぁり、 R₆及び R_{L 3}がメチル基であり、 R_Uがベンジル基である上記 [ 1 ]記載の化合物。

[2 1] R₂がメトキシ基であり、 R₃が水酸基であり、 R,、 R₄、 R₅、 R₇、 R₈ 、 R₉、 ₁₍₎及び1^₂が水素原子でぁり、 R₆及び R₁₃がメチル基であり、 RHが p—ヒドロキシベンジル基である上記 [ 1 ]記載の化合物。

[2 2] R₂が水酸基であり、 R₃がメトキシ基であり、 R!、 R₄、 R₅、 R₇、 R₈ 、 R₉、 ₁₍₎及び1^₂が水素原子でぁり、 R₆及び R₁₃がメチル基であり、がシクロへキシルメチル基である上記 [ 1 ]記載の化合物。

[2 3] R₃がメトキシ基であり、 Rい R₂、 R R₅、 R₈、 R₉、 R,。及び R_{L 2} が水素原子であり、 R₆、 R₇及び R_{L 3}がメチル基であり、 R がべンジル基である上記 [1]記載の化合物。

[24] R₃が水酸基であり、 R R₂、 R Rい R₈、 R₉、 R_{L 0}及び R₁₂が水素原子であり、 R₆、 R₇及び R, ₃がメチル基であり、！がべンジル基である上記 [ 1 ]記載の化合物。

[2 5] R₂がメトキシ基であり、 R₃が水酸基であり、 R,、 R₄、 R₅、 R₈、 R₉ 、尺_|()及び1^₂が水素原子でぁり、 Rい R₇及び R_Nがメチル基であり、 R_Nがベンジル基である上記 [ 1 ]記載の化合物。

[2 6] R₂が水酸基であり、 R₃がメトキシ基であり、 R,、 R₄、 R₅、 R₈、 R₉ 、 ₁₍₎及び1^₂が水素原子でぁり、 R₆、 R₇及び R₁₃がメチル基であり、 RMがベンジル基である上記 [ 1 ]記載の化合物。

[2 7] R₂がメチル基であり、 R₃が水酸基であり、 R,、 R R₅、 R₇、 R₈、 R₉、 ₁₍₎及び1^₂が水素原子でぁり、及び R_{L 3}がメチル基であり、 R_Mがべンジル基である上記 [ 1 ]記載の化合物。 ^_ [28] R₂が水酸基であり、 R₃がメトキシ基であり、 R,、 R₄、 R₅、 R₆、 R₇ 、 R₉、尺_|()及び1^₂が水素原子でぁり、 R₈及び R₁₃がメチル基であり、 R_uがベンジル基である上記 [ 1 ]記載の化合物。

[29] R,が水酸基であり、 R₂、 R₃、 R, R₅、 R R" R,。及び R_{l 2}が水素原子であり、 R₆、 1^₇及び尺_|3がメチル基でぁり、がべンジル基である上記 [1]記載の化合物。

[30] が水酸基であり、 R₃がメトキシ基であり、 R₂、 R Rい Rい R₉ 、 R₁₍₎及び R₁₂が水素原子であり、 R₆、 R₇及び ₃がメチル基であり、がベンジル基である上記 [ 1 ]記載の化合物。

[31] が水酸基であり、 R₃がメチル基であり、 R₂、 Rい R₅、 Rい R 1¾_|()及び1^₂が水素原子でぁり、 Rい R₇及び R_l3がメチル基であり、 R_uがべンジル基である上記 [ 1 ]記載の化合物。

[32〗 R₂と R₃とが一緒になつてメチレンジォキシ基であり、 R!、 R₄、 R₅、 R₈、 R₉、 _|()及び1^₂が水素原子でぁり、 R₆、 R₇及び R₁₃がメチル基であり ₄-R_Mがべンジル基である上記 [ 1 ]記載の化合物。

[33] R₂がメチル基であり、 R₃がメトキシ基であり、 R,、 R R₅、 Rい R R_l()及び R₁₂が水素原子であり、 Rい R₇及び R₁₃がメチル基であり、 R, ,がべンジル基である上記 [ 1 ]記載の化合物。

[34] R₂がメチル基であり、 R₃が水酸基であり、 R,、 Rい R₅、 Rい R₉、 1^_|()及び1^₂が水素原子でぁり、 Rい R₇及び R_l3がメチル基であり、がべンジル基である上記 [ 1 ]記載の化合物。

[35〗 R₂が水酸基であり、 R₃がメチル基であり、 R,、 R₄、 R₅、 Rい R₉、尺₁₍₎及び11_{| 2}が水素原子でぁり、 Rい R₇及び R, 3がメチル基であり、 R_uがべンジル基である上記 [ 1 ]記載の化合物。

[36] R₂がメトキシ基であり、 R₃が水酸基であり、 R,、 Rい R₅、 R₈、 R₉ 、 R_ID及び R₁₂が水素原子であり、 R_(iと R₇とが一緒になつてテ卜ラメチレン基であり、 R_uがべンジル基であり、 R_{1 :!}がメチル基である上記 [1]記載の化合物 30

PCT/JP99/04977

[37] R₂が水酸基であり、 R₃がメトキシ基であり、 R,、 R₄、 R₅、 Rい R₉- 、 1¾_|()及び1 _|2が水素原子でぁり、 R₆及び R₇がメチル基であり、がべンジル基であり、 R , ₃がェチル基である上記 [ 1 ]記載の化合物。

[38] R₂及び R ₃が水酸基であり、 R₄、 R₅、 R₈、 R₉、。及び R₁₂ が水素原子であり、 R₆、 ₇及び1^₁₃がメチル基でぁり、がべンジル基である上記 [1]記載の化合物。

[39] R₂が水酸基であり、 R₃がメトキシ基であり、 R,、 Rい R₅、 Rい R₉ 、及び R_1Uが水素原子であり、 Rい R₇、 ₂及び ₃がメチル基であり、がべンジル基である上記 [ 1 ]記載の化合物。

[40] R₆が結合する炭素原子の立体配置が（R) 、 (S) 及び（RS) の何れかである上記 [17]〜 [22]及び [27]記載の化合物。

[41] R₈が結合する炭素原子の立体配置が（R) 、 (S) 及び（RS) の何れかである上記 [28]記載の化合物。

[42] R_1Qが結合する炭素原子の立体配置が（R) 、 (S) 及び（RS) の何れかである上記 [ 1 ]記載の化合物。

本発明には、好ましい形態として更に以下の発明も含まれる。

[43] 本発明の前記誘導体を有効成分として含有する甘味剤、甘味が付与された食品その他の製品。更に、この中に甘味剤用の担体又は増量剤を含んでいてもよい。

[44] 甘味が要求される製品（飲食品、医薬品、口内衛生品等）に本発明の誘導体を含有させる（混合、添加）甘味付与方法。

[45] 下記一般式（2) で示されるアルデヒドと、下記一般式（3) で示されるアスパルテーム誘導体とを、還元的アルキル化の条件下で反応させる工程を含む、 R_l()が水素原子である上記一般式（1) に示される化合物の製造方法。

但し上記一般式（2) 中、 Rい R₂、 R₃、 R R₅、 Rい R₇、 R₈及び R₉ は上記一般式（1) 中の R,、 R₂、 R₃、 Rい Rい Rい Rい R₈及び R₉と同じ意味を表す。

更に上記一般式（2) 中、波線で表される結合は、一重結合であり、結合の方向に制限はない。

また R₆と R₇と力又は R₈と R₉とが同一の置換基でない場合、 R₆及び R₇が、又は R₈及び R₉が結合する炭素原子の立体配置は特に制限されず、（R) 、 ( S) 、及び（RS) 等の何れでもよい。

但し上記一般式（3) 中、 R_u、 R₁₂及び R_{l 3}は上記一般式（1) 中の Ru、 R , ₂及び R , ₃と同じ意味を表し、 R , ₄は水素原子又は当該還元的アルキル化の条件下で水素原子に変換しうる置換基を、 R , ₅は水素原子又はベンジル基若しくは t一ブチル基等のカルボキシル基の保護に用いることのできる置換基を、それぞれ表す。

[46] 下記一般式（4) で示されるアルデヒドと、上記一般式（3) で示されるアスパルテーム誘導体とを、還元的アルキル化の条件下で反応させる工程をむ、 R₇、 R₉及び R_lflが水素原子である上記一般式（1) に示される化合物の製造方法。

但し上記一般式（4) 中、 R, R₂. R₃、 R₄、 R₅、 R₆及び R₈は上記一般式（1) 中の、 Rい R₃、 R, Rc R_s及び R_sと同じ意味を表す。

[47] 下記一般式（5) で示されるアルデヒドと、上記一般式（3) で示されるアスパルテーム誘導体とを、還元的アルキル化の条件下で反応させる工程を含む、上記一般式（1) に示される化合物の製造方法。

但し、上記一般式（5) 中、 Rい R₂、 Rい Rい R₅、 Rい R_T、 Rい R₉ 及び R_lflは上記一般式（1) 中の R,、 R₂、 Rい Rい Rい Rい R₇、 Rい 9及び R_1Qと同じ意味を表す。

更に上記一般式（5) 中、波線で表される結合は、一重結合であり、結合の方向に制限はない。また R₆と R₇と力又は R₈と R₉とが同一の置換基でない場合、 R₆及び R₇が、又は R₈及び R₉が結合する炭素原子の立体配置は特に制限されず、（R) 、 ( S) 、及び（RS) 等の何れでもよい。

上記 [45]〜[47]記載の製造方法は、当該還元的アルキル化の条件下で反応させる工程を含んでおればよく、更にそれ以外の工程を含むものでもよく、当該還元的アルキル化の条件化で反応させる工程の後に、脱保護のための工程や塩を形成させるための工程等の、それぞれ目的とする化合物を得るための任意の工程を含むものであってもよい。

当該還元的アルキル化の条件下で水素原子に変換しうる置換基としては、ベンジルォキシカルボニル基等の通常そのために使用可能な置換基を当該条件に応じて任意に選択することができる。当該還元的アルキル化の条件には、それ自体公知の又は将来開発される適当な還元条件、例えば金属水素化物等を用いる条件等を適宜選択することができる。

また本発明には好ましい形態として、上記一般式（2) 、 (4) 又は（5) で示されるアルデヒドが水酸基を有するものである場合、その水酸基が適当な保護基（例えばべンジル基）により保護されたアルデヒドを用いた上記 [45]〜 [4 7]記載の製造方法も含まれる。

本発明の誘導体に含まれる本発明の化合物の塩としては例えばナ卜リゥム、力リウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アンモニアとのアンモニゥム塩、リジン、アルギニン等のアミノ酸との塩、塩酸、硫酸等の無機酸との塩、クェン酸、酢酸等の有機酸との塩及びサッカリン（s a c c h a r i n) , アセスリレフエーム（a c e s u l f ame) 、シクラミン酸 (e ye 1 am i c a c i d) 、 'ダリチリレリチン酸、 g 1 y c y r r h i z i c a c i d) 等の他の甘味剤との塩が挙げられ、これらも前述の通り本発明の誘導体に含まれる。

本発明の N—アルキルァスパルチルジペプチドエステル誘導体はァスパルテ一ム或いはアスパルテーム誘導体（アスパルテームの L一フエ二ルァラニンメチルエステル部分を他のアミノ酸エステルで置き換えた化合物）を、フエ二ル基上に種々の置換基を持ち、なおかつ主鎖上に 1から 4個のアルキル置換基を持つ 3 一フエニルプロピオンアルデヒド誘導体、シンナムアルデヒド誘導体或いは（2' 一フエニルェチル）アルキルケ卜ン誘導体と還元剤（例えば水素パラジウム炭素触媒）とを用いて還元的にアルキル化することによって容易に合成できる。或いは通常のペプチド合成法（泉屋等ペプチド合成の基礎と実験：丸善 1985.1. 20 発行）に従って得ることができる 3位のカルボン酸に保護基を持つァスパルテーム誘導体（例えば /3— O—べンジルー α— L—ァスバルチルー L一アミノ酸メチルエステル）を、上記 3—フエニルプロピオンアルデヒド誘導体、シンナムアルデヒド誘導体或いは（2—フエニルェチル）アルキルケトン誘導体と還元剤

(例えば NaB (OAc) ₃H) とを用いて還元的にアルキル化（A. F. Abde卜 Mag idら Tetrahedoron Letters, 31, 5595 (1990)) した後に保護基を除去する方法、或いは必要に応じて不飽和結合を還元剤で飽和する方法によって得ることができるが、本発明の化合物の合成法はこれらに限るものではない。上記 3—フエニルプロピオンアルデヒド誘導体、シンナムアルデヒド誘導体或いは（2—フエニルェチル）アルキルケ卜ン誘導体の代わりにこれらのァセタール或いはケタール誘導体等が還元的アルキル化の際のアルデヒド或いはケトン成分として用いられ得ることはもちろんである。

本発明の誘導体、即ち本発明の化合物及びその塩の形態は、官能試験の結果、砂糖に類似した甘味質で強い甘味を持つことが解った。例えば N— [N— [3—

(3—ヒドロキシ一 4—メトキシフエ二ル）一 3—メチルブチル] — L—ひーァスパルチル] 一 L—フエ二ルァラニン 1一メチルエステルの甘味度は約 700 00倍（対砂糖）、 N— [N- [3 - (3—メチル—4—ヒドロキシフエニル） —3—メチルブチル] 一 L—ひーァスパルチル] 一 L一フエ二ルァラニン 1— メチルエステルの甘味度は約 70000倍（対砂糖）、 N— [N— [3— （3— ヒドロキシ— 4一メチルフエニル）一 3—メチルブチル] 一 L—ひーァスバルチル] —L—フエ二ルァラニン 1一メチルエステルの甘味度は約 60000倍（対砂糖）、 N— [N— [ (RS) — 3— （3—ヒドロキシー4ーメトキシフエ二ル）プチル] 一 L— α—ァスパルチル] —L—フエ二ルァラニン 1ーメチルェステルの甘味度は約 50000倍（対砂糖）であった。また、 Ν— [Ν— [3—

(3—メトキシ一 4ーヒドロキシフエニル）一 3—メチルプチル] 一 L— α—ァスパルチル] 一 L一フエ二ルァラニン 1一メチルエステルの pH=3. 0のバッファー中、 72. 0° Cにおける半減期は 34. 4時間であり、 N— [N- ( 3, 3—ジメチルブチル） —L—ひ—ァスパルチル] 一 L—フエ二ルァラニン 1—メチルエステル（同条件で半減期 3 1. 4時間）とほぼ同等であった。

また、アスパルテーム、 N— [N— （3, 3—ジメチルブチル）一 L一ひ—ァスパルチル]—L—フエ二ルァラニン 1一メチルエステル、 N— [N— [3— ( 3—ヒドロキシ一 4—メトキシフエニル）一 3—メチルブチル]一 L一 α—ァスパルチル]一 L—フエ二ルァラニン 1—メチルエステル、及び Ν— [Ν— [3—

(4—ヒドロキシフエニル）一 3—メチルブチル]—L— ひ一ァスパルチル]一 L —フエ二ルァラニン 1—メチルエステルの ρΗ=3. 0のバッファ一中、 70 . 0 Cにおける半減期を測定したところ、それぞれ 23. 5時間、 38. 3時間、 44. 5時間及び 43. 6時間であつた。

合成したいくつかの N—アルキルァスパルチルジペプチドエステル誘導体（下記一般式（6) で示される。）について構造と官能試験の結果を表 1に示す。表 1の結果から明らかなように、本発明の新規誘導体が甘味度において特に優れていることが理解される。

N— ' 導体の構造と甘味倍数【表 1】化合物甘味番号 R , 1 "- 2 R 3 Ra R i 1 R 1 2 3 倍数

1 H H 0CH₃ CH₃ H H CHj Cg Hg H CH₃ 16000

2 0H 12000

3 H 0CH₃ OH CH₃ H H LH tie H 30000

4 H OH OCH, CH, H H し H CH, 50000

5 H 0CH₃ OH CH, H H CH, C_eIL -p-0H H CH, 25000

6 H OH OCH3 CH, H H し v fi *z ^VB Ht H CH, 40000

7 H H oc¾ CH, CH, H (jHnし Mr H CH, 25000

8 H H ； OH CH, CH, H LHa La He H CH, 25000

9 H OCH3 OH CH₃ CH₃ H CH9 H CH, 40000

10 H OH 0CH₃ c H CH2 Cg H CH₃ 70000

11 H CH₃ OH CH₃ H H H CH₃ 50000

12 H OH OCH3 H H CH₃ C C( ¾ H CH₃ 5000

13 0H H H CH₃ CH₃ H C C_e H_s H CH₃ 8000

14 0H H 0CH₃ CH₃ CH₃ H CH₂ C_e ¾ H CH₃ 20000

15 0H H c CH₃ CH₃ H CH₂ C_e H₅ H CH₃ 25000

16 H 0CH₂0 CH₃ CH₃ H CH₂ C_e H CH₃ 30000

17 H CH₃ OCH3 CH₃ CH₃ H C Cj H CH₃ 30000

18 H CH₃ OH CH₃ CH₃ H CH₂ C₆ H_s H c¾ 70000

19 H OH CH₃ CH₃ CH₃ H CH₂ C₆ H₅ H CH₃ 60000

20 H OCH3 OH CH2 CH2 CH2 CH2 H CH₂ C₆ H₅ H CH₃ 30000

21 H OH 0CH₃ CH₃ CH₃ H CH₂ C₆ Hg H C CH3 15000

22 H OH 0C¾ CH₃ CH, H CH₂ Cj H₆ CH₃ CH₃ 40000

23 16 50000

*) 4 %シュ一クロース水溶液と比較した値なお、本発明の誘導体（本発明の化合物及びその塩の形態にあるものも含む。 " ) を甘味剤として使用する場合、特別の支障のない限り、他の甘味剤や甘味成分と併用してもよいことはもちろんである。

本発明の誘導体を甘味剤として使用する場合、必要により担体及びノ又は増量剤を使用してもよく、例えば従来から知られ、又は使用されている甘味剤用の担体、増量剤等を使用することができる。

本発明の誘導体は甘味剤又は甘味剤成分として使用することができるが、更に甘味の付与を必要とする食品等の製品、例えば菓子、チューインガム、衛生製品、化粧品、薬品及び人以外の動物用製品等の各種製品の甘味剤として使用することができる。更に、本発明の誘導体を含有し甘味が付与された製品の形態として、また甘味の付与を必要とする当該製品に対する甘味付与方法において本発明の誘導体を使用することができ、その使用方法等については、従来法その他公知の方法に従うことができる。

好適な実施の形態

以下、実施例により本発明を詳細に説明する。なお、本発明の範囲は以下の実施例の範囲に限定されるものではない。

なお、 NMRスぺクトルは V a r i a n Gem i n i— 300 (300 MH z ) により、 MSスペクトルは Th e rmo Qu e s t TSQ 700により測定した。

(実施例 1 )

N— [N— [3— (3—ヒドロキシ一 4ーメトキシフエ二ル）一3—メチルプチル] — L— α—ァスパルチル] 一 L—フエ二ルァラニン 1一メチルエステル ( 表 1 化合物番号 10) の合成

Ν- t一ブトキシカルボ二ルー 3—〇—ベンジルー α— L—ァスパルチルー L 一フエ二ルァラニン.メチルエステル 703mg (1. 45ミリモル）に 4N— HC 1ノジォキサン溶液 10m 1を加え、室温で 1時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残滓に 5%炭酸水素ナトリウム水溶液 5 Om 1を加え、酢酸ェチル 5 Om lで 2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮して、 ?一〇 0

PCT/JP99/04977

—ベンジルーひ— Lーァスパルチル— L—フエ二ルァラニンメチルエステル 5 57mg (1. 45ミリモル）を粘稠な油状物として得た。

上記 /3— O—ベンジル一ひ—Lーァスバルチルー L—フエ二ルァラニンメチルエステル 557mg (1. 45ミリモル）をテトラヒドロフラン（THF) 1 5m lに溶解し、この溶液を 0°Cに保った。これに、 3— （3—べンジルォキシ —4—メトキシフエ二ル） — 3—メチルブチルアルデヒド 432mg (1. 45 ミリモル）、酢酸 083m l (1. 45ミリモル）及び N a B (〇Ac) ₃ H462mg (2. 18ミリモル）を加え、 0°Cで 1時間、更に室温で 1夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 50m lを加え、酢酸ェチル 50 m lで 2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮した。残滓を分取薄層クロマトグラフィー（PTLC) で精製し、 N— [N- [3— （3—べンジルォキシー 4—メトキシフエ二ル）一 3—メチルブチル] 一 )3—〇一べンジルー L— α—ァスパルチル] 一 L—フエ二ルァラニン 1一メチルエステル 832m g ( 1. 25ミリモル）を粘稠な油状物として得た。

上記 N— [N— [3— （3—ベンジルォキシー 4ーメ卜キシフエニル）一 3— メチルブチル] — j8—〇一べンジルー L一ひーァスパルチル] —L—フエニルァラニン 1一メチルエステル 832mg (1. 25ミリモル）をメタノール 25 m lと水 2m lの混合溶媒に溶解し 10%パラジウム炭素（ 50 %含水） 350 mgを加えた。これを水素雰囲気下に室温で 3時間還元した。触媒を濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮した。付着した臭いを除くために残滓を PTLCで精製して N— [N— [3— （3—ヒドロキシ一 4—メ卜キシフエニル）ー3—メチルプチル] 一 L一 α—ァスパルチル] 一 L—フエ二ルァラニン 1—メチルエステル 400mg (0. 82ミリモル）を固体として得た。

¹ HNMR (DMS〇—d₆) δ ： 1. 14 (s， 6 H) , 1. 54- 1. 6 8 (m, 2Η) , 2. 04 - 2. 22 (m, 3 Η) ， 2. 24 - 2. 34 (del , 1 H) ， 2. 84- 2. 94 (dd, 1H) ， 3. 00— 3. 08 (d d， 1 H) , 3. 31— 3. 36 (m, 1 H) , 3. 59 (s， 3 H) , 3. 71 (s ， 3H) , 4. 46 -4. 55 (m, 1 H) , 6. 60— 6. 65 ( d cl , 1 H ) , 6. 73 (s, 1 H) , 6. 80 (d， 1 H) ， 7. 1 0— 7. 28 (m， - 5H) ， 8. 45 (cl, 1 H) , 8. 7 5 (b r s , 1 H) 。

E S I一 MS 487. 3 (MH¹)

甘味度（対砂糖） 70000倍

(実施例 2 )

N— [N- [3— （4—メ卜キシフエニル）ー 3—メチルブチル] —L— α—ァスパルチル] 一 L一フエ二ルァラニン 1一メチルエステル（表 1 化合物番号 7) の合成

3— （3—ベンジルォキシー 4—メトキシフエ二ル）一 3—メチルブチルアルデヒドの代わりに 3— （4ーメ卜キシフエニル） — 3—メチルブチルアルデヒドを用いる以外は実施例 1と同様にして Ν— [Ν- [3 - (4ーメトキシフエ二ル ) —3—メチルブチル] — L— α—ァスパルチル] —L一フエ二ルァラニン 1 —メチルエステルを総収率 72. 2%で固体として得た。

'HNMR (DMSO-d₆) (5 : 1. 1 7 (s, 6H) ， 1. 62 - 1. 7 2 (m， 2H) , 2. 04— 2. 20 (m, 3 H) , 2. 24— 2. 34 (d d , 1 H) ， 2. 84- 2. 94 (dd， 1 H) , 2. 95— 3. 07 (d d, 1 H) , 3. 30 - 3. 35 (m、 1 H) , 3. 51 (s, 3 H) , 3. 70 (s ， 3 H) , 4. 46— 4. 54 (m, 1 H) , 6. 83 (d， 2 H) ， 7. 14 -7. 28 (m， 7H) ， 8. 43 (d, 1 H) 。

E S I—MS 47 1. 3 (MH⁺)

甘味度（対砂糖） 2 5000倍

(実施例 3 )

N— [N- [3— (4—ヒドロキシフエニル）一 3—メチルブチル] — L—ひ一ァスパルチル] —L—フエ二ルァラニン 1一メチルエステル（表 1 化合物番号 8) の合成

3— (3—ベンジルォキシー 4ーメトキシフエ二ル）一 3—メチルブチルアルデヒドの代わりに 3— (4—べンジルォキシフエニル）一 3—メチルブチルアルデヒドを用いる以外は実施例 1と同様にして N— [N- [3— （4ーヒドロキシフエニル）一 3—メチルプチル] 一 L—ひーァスパルチル] 一 L—フエ二ルァラニン 1—メチルエステルを総収率 64. 5%で固体として得た。

'HNMR (DMSO-d₆) δ ： 1. 15 (s， 6 H) , 1. 58— 1. 7 2 (m， 2Η) ， 2. 04-2. 20 (m, 3 H) , 2. 24- 2. 34 (d d , 1H) ' 2. 85- 2. 94 (dd, 1 H) , 3. 00 - 3. 08 (dd， 1 H) , 3. 30— 3. 36 (m, 1 H) , 3. 59 (s， 3 H) ， 4. 46-4 . 55 (m, 1H) , 6. 67 (d， 2 H) , 7. 07 (d, 2 H) , 7. 10 -7. 27 (m, 5H) , 8. 44 (d， 1 H) , 9. 15 (b r s， 1 H) 。

ES I -MS 457. 3 (MH⁺)

甘味度（対砂糖） 25000倍

(実施例 4)

N- [N— [3— （3—メトキシ一 4ーヒドロキシフエニル）一 3—メチルブチル] — L— α—ァスパルチル] 一 L一フエ二ルァラニン 1—メチルエステル（表 1 化合物番号 9) の合成

3— （3—ベンジルォキシー 4—メトキシフエ二ル）一 3—メチルブチルアルデヒドの代わりに 3— (3—メトキシー4一べンジルォキシフエニル）一3—メチルブチルアルデヒドを用いる以外は実施例 1と同様にして Ν— [Ν— [3 - ( 3—メ卜キシ一 4—ヒドロキシフエニル）一3—メチルブチル] 一 L一ひーァスパルチル] 一 L一フエ二ルァラニン 1一メチルエステルを総収率 62. 2%で固体として得た。

HNMR (DMSO— d_fi) δ 17 (s , 6Η) , 63- 1. 7

2 (m， 2Η) , 2. 08 - 2. 22 (m， 3 Η) , 2. 25 - 2. 33 (dd ， 1 Η) ， 2. 86 - 2. 94 (dd, 1 Η) ， 3. 00— 3. 08 (dd, 1 Η) , 3. 33 - 3. 38 (m， 1 Η) , 3. 59 (s， 3Η) , 3. 75 (s , 3Η) , 3. 47— 3. 55 (m, 1 Η) , 6. 67 (s, 2 Η) , 6. 81 (s， 1Η) , 7. 14-7. 27 (m, 5Η) , 8. 46 (d, 1 Η) , 8. 70 (b r s， 1 Η) 。

ES I—MS 487. 3 (ΜΗ+)

甘味度（対砂糖） 40000倍

(実施例 5 ) „

PCT/JP99/04977

N— [N- [3— (3—ヒドロキシー 4—メトキシフエ二ル）一 3—メチルブデル] 一 L一 α—ァスパルチル] —L— (α—メチル）フエ二ルァラニン 1—メチルエステル（表 1 化合物番号 22) の合成

Ν— t一ブトキシカルポニル— j3—〇—ベンジル— α— Lーァスパルチル— L —フエ二ルァラニンメチルエステルの代わりに N— t—ブトキシカルボ二ルー /3— 0—ベンジル— α— L—ァスパルチルー L一（ひーメチル）フエ二ルァラ二ンメチルエステルを用いる以外は実施例 1と同様にして Ν— [Ν- [3— (3 ーヒドロキシ一 4—メトキシフエ二ル） —3—メチルブチル] 一 L一 α—ァスパルチル] — L— (ひ—メチル）フエ二ルァラニン 1一メチルエステルを総収率 77. 2 %で固体として得た。

¹ HNMR (DMSO - d_s) <5 ： 1. 18 (s , 6H) , 1. 22 (s， 3 H) , 1. 66 - 1. 76 (m， 2 Η) , 2. 18— 2. 38 (m, 4Η) , 3 . 00 (d, 1 Η) , 3. 19 (d， 1 Η) , 3. 36- 3. 42 (m, 1 Η) , 3. 49 (s， 3Η) , 3. 72 (s, 3 Η) ， 6. 67 (dd, 1 Η) , 6 . 74 (d, 1 Η) , 6. 80 (d， 1 Η) ， 7. 02 - 7. 06 (m, 2 Η) , 7. 20 - 7. 30 (m， 3 Η) , 8. 29 (b r s， 1 Η) , 8. 75 (b r s , 1 Η) 。

Ε S I一 MS 501. 3 (ΜΗ⁺)

甘味度（対砂糖） 40000倍

(実施例 6)

Ν— [Ν- [3— (2—ヒドロキシフエニル）一3—メチルブチル] 一 L—ひ一ァスパルチル] —L一フエ二ルァラニン 1一メチルエステル（表 1 化合物番号 13) の合成

3— (3—ベンジルォキシー 4—メトキシフエニル）一 3—メチルブチルアルデヒドの代わりに 3— (2—べンジルォキシフエニル）一 3—メチルブチルアルデヒドを用いる以外は実施例 1と同様にして Ν— [Ν- [3— （2—ヒドロキシフエニル）一 3—メチルブチル] —L— α—ァスパルチル] —L一フエ二ルァラニン 1—メチルエステルを総収率 64. 5%で固体として得た。

'HNMR (DMSO— d₆) δ ： 1. 26 (s, 6 H) ， 1. 84-2. 3 0 (m, 6H) ， 2. 88 (d d, 1 H) ， 3. 02 (dd, 1 H) , 3. 32' -3. 38 (m, 1 H) , 3. 59 (s , 3 H) , 4. 45-4. 54 (m, 1 H) ， 6. 68 - 6. 78 (m, 3 H) , 6. 96 - 7. 06 (m, 2 H) , 7 . 12-7. 30 (m, 5H) ， 8. 50 (d， 1 H) ， 9. 30 (b r s， 1 H) 。

E S I -MS 457. 4 (MH+)

甘味度（対砂糖） 8000倍

(実施例 7 )

N— [N- [3— （2—ヒドロキシ— 4ーメ卜キシフエニル）一 3—メチルブチル] — L一ひ一ァスパルチル] 一 L一フエ二ルァラニン 1一メチルエステル（表 1 化合物番号 14) の合成

3— (3—ベンジルォキシ— 4—メトキシフエニル）一 3—メチルブチルアルデヒドの代わりに 3— (2—ベンジルォキシ一 4—メトキシフエ二ル）一3—メチルブチルアルデヒドを用いる以外は実施例 1と同様にして N— [N— [3— ( 2—ヒドロキシー 4ーメトキシフエ二ル）一 3—メチルブチル] — L一 α—ァスパルチル] —L—フエ二ルァラニン 1—メチルエステルを総収率 44. 1%で固体として得た。

'HNMR (DMSO— d₆) (5 : 1. 22 (s, 6 H) ， 1. 82-2. 2

0 (m, 5H) , 2. 26 ( d d , 1 H) , 2. 88 (d d， 1 H) , 3. 01 (dd， 1 H) , 3. 34- 3. 40 (m, 1 H) ， 3. 59 (s, 3 H) ， 3

• 64 (s， 3H) ， 4. 46 -4. 53 (m, 1H) , 6. 28 (dcl, 1 H ) , 6. 36 (d, 1 H) ， 6. 92 (d, 1 H) ， 7. 14— 7. 26 (m, 5H) ， 8. 52 (d， 1 H) ， 9. 40 (b r s, 1 H) 。

ES I—MS 487. 3 (MH+)

甘味度（対砂糖） 20000倍

(実施例 8 )

N- [N- [3— （2—ヒドロキシー 4一メチルフエニル）一 3—メチルブチル

1 一 L一 α—ァスパルチル] 一 L—フエ二ルァラニン 1一メチルエステル（表 1 化合物番号 15) の合成 _

PCT/JP99/04977

3— （3—ベンジルォキシー 4—メ卜キシフエニル） —3—メチルブチルアルデヒドの代わりに 3— （2—ベンジルォキシー 4—メチルフエニル）一 3—メチルブチルアルデヒドを用いる以外は実施例 1と同様にして N— CN- [3— (2 ーヒドロキシ— 4—メチルフエニル） —3—メチルプチル] 一 L一 α—ァスパルチル] 一 L—フエ二ルァラニン 1一メチルエステルを総収率 45. 1 %で固体として得た。

¹ HNMR (DMSO - c ) (5 : 1. 23 (s , 6 H) ， 1. 82-2. 2 0 (m, 5H) , 2. 14 (s， 3 H) ， 2. 25 (dd, 1 H) , 2. 88 ( d d, 1 H) , 3. 01 (d d, 1 H) ， 3. 33— 3. 39 (m, 1 H) , 3 . 58 (s, 3H) , 4. 46 -4. 54 (m, 1 H) , 6. 51 (d, 1 H) ， 6. 87 (s, 1H) , 6. 90 (d, 1H) ， 7. 10-7. 23 (m, 5 H) ， 8. 51 (d, 1 H) ， 9. 20 (b r s, 1 H) 。

E S I -MS 471. 2 (MH⁺)

甘味度（対砂糖） 25000倍

(実施例 9 )

N— [N- [3— (3, 4ーメチレンジォキシフエニル） —3—メチルブチル] —L— α—ァスパルチル] —L—フエ二ルァラニン 1一メチルエステル（表 1 化合物番号 16 ) の合成

3— （3—ベンジルォキシー 4ーメトキシフエ二ル）一 3—メチルブチルアルデヒドの代わりに 3— （3， 4—メチレンジォキシフエニル） —3—メチルプチルアルデヒドを用いる以外は実施例 1と同様にして Ν— [Ν— [3— (3; 4— メチレンジォキシフエニル） —3—メチルプチル] —L一 α—ァスパルチル] 一 L一フエ二ルァラニン 1一メチルエステルを総収率 69. 7%で固体として得た。

¹ HNMR (DMSO-cl₆) (5 : 1. 16 (s， 6 H) , 1. 60— 1. 7 0 (m, 2H) , 2. 05 - 2. 20 (m， 3 H) ， 2. 27 (dd， 1 H) , 2. 89 (dcl， 1H) , 3. 03 (d d, 1 H) ， 3. 3 1 -3. 35 (m， 1 H) ， 3. 59 (s， 3H) , 4. 46 -4. 54 (m， 1 H) , 5. 94 ( s， 2H) , 6. 72 (dd, 1 H) , 6. 79 (cl, 1 H) , 6. 88 (d, 1 H) , 7. 1 5 - 7. 28 (m， 5 H) , 8. 44 (d， 1H) 。

ES I一 MS 485. 4 (MH⁺)

甘味度（対砂糖） 30000倍

(実施例 1 0 )

N— [N— [3— (3—メチルー 4—メ卜キシフエニル） —3—メチルブチル] —L一ひーァスパルチル] —： L一フエ二ルァラニン 1—メチルエステル（表 1 化合物番号 1 7) の合成

3— (3—ベンジルォキシー 4—メトキシフエ二ル）一 3—メチルブチルアルデヒドの代わりに 3— (3—メチルー 4ーメトキシフエ二ル）一 3—メチルブチルアルデヒドを用いる以外は実施例 1と同様にして N— [N- [3— （3—メチルー 4ーメトキシフエニル）一 3—メチルブチル] —L—ひ—ァスパルチル] 一 L—フエ二ルァラニン 1—メチルエステルを総収率 66. 0%で固体として得た。

¹ HNMR (DMSO-cl₆) δ ： 1. 1 6 (s, 6H) , 1. 63- 1. 7 2 (m， 2H) ， 2. 1 3 (s, 3 H) ， 2. 08 -2. 20 (m， 3 H) , 2 . 25 - 2. 32 (d el, 1 H) , 2. 85— 2. 95 (d d, 1 H) , 3. 0 0— 3. 06 (dd, 1 H) ， 3. 3 1 -3. 36 (m, 1 H) , 3. 59 (s , 3H) , 3. 73 (s, 3H) , 4. 47 -4. 55 (m， 1H) ， 6. 79 -6. 82 (m, 1H) ， 7. 03— 7. 06 (m, 2H) , 7. 1 5-7. 2 7 (m， 5H) ， 8. 44- 8. 4 7 (d, 1 H) 。

E S I一 MS 485. 5 (MH+)

甘味度（対砂糖） 30000倍

(実施例 1 1 )

N- [N- [3— （3—メチル一4ーヒドロキシフエニル）一 3—メチルブチル ] —L一 α—ァスパルチル] 一 L—フエ二ルァラニン 1一メチルエステル（表 1 化合物番号 1 8 ) の合成

3— （3—ベンジルォキシ— 4—メトキシフエ二ル）一 3—メチルブチルアルデヒドの代わりに 3— （3—メチルー 4一べンジルォキシフエニル）一 3—メチルブチルアルデヒドを用いる以外は実施例 1と同様にして Ν— [Ν— [3— (3 ーメチルー 4—ヒドロキシフエニル） —3—メチルプチル] —L一ひ—ァスパル- チル] —L—フエ二ルァラニン 1一メチルエステルを総収率 63. 2%で固体として得た。

'HNMR (DMSO— d₆) δ ： 1. 14 (s, 6 H) ， 1. 59— 1. 6 8 (m, 2H) , 2. 09 (s, 3 Η) , 2. 09 - 2. 18 (m, 3 Η) , 2 . 25 (dd, 1 Η) , 2. 90 (dd, 1 Η) ， 3. 02 (d d, 1 Η) ， 3 . 30 - 3. 36 (m, 1Η) , 3. 59 (s, 3Η) , 4. 46-4. 54 ( m, 1 Η) , 6. 68 (d, 1 Η) , 6. 88 (d d, 1 Η) , 6. 96 (s, 1 Η) ， 6. 14-6. 73 (m， 5Η) , 8. 46 (d, 1 Η) , 9. 0 1 ( b r s , 1 Η) 。

ES I -MS 47 1. 4 (ΜΗ⁺)

甘味度（対砂糖） 70000倍

(実施例 12 )

Ν— [Ν— [2— [1 - (3—メトキシ一 4ーヒドロキシフエニル）シクロペンチル] ェチル]—L一 α—ァスパルチル]一 L一フエ二ルァラニン 1一メチルエステル（表 1 化合物番号 20 )の合成

3— （3—ベンジルォキシー 4—メトキシフエニル）一3—メチルブチルアルデヒドの代わりに 2— [1— (3—メ卜キシー4ーヒドロキシフエニル）シクロペンチル] ァセ卜アルデヒドを用いる以外は実施例 1と同様にして Ν— [Ν— [2 一 [1— (3—メトキシ— 4ーヒドロキシフエニル）シクロペンチル] ェチル] — L— α—ァスパルチル]—L一フエ二ルァラニン 1一メチルエステルを総収率 68. 4%で固体として得た。

¹ HNMR (DMSO-cl_K) δ ： 1. 48— 1. 82 (m， 1 OH) , 2. 00 - 2. 1 6 (m, 3Η) ， 2. 24 (del, 1 H) ， 2. 90 (d d, 1 H ) , 3. 0 1 (d el, 1 H) , 3. 30 - 3. 40 (m, 1 H) , 3. 59 (s ， 3 H) , 3. 74 (s, 3 H) , 4. 45 -4. 53 (m, 1 H) ， 6. 59 (d el, 1 H) , 6. 65 (cl， 1 H) , 6. 7 5 (dd, 1 H) , 7. 14一 7. 28 (m， 5H) , 8. 44 (d， 1 H) , 8. 70 (b r s， 1 H) 。

ES I -MS 5 1 3. 4 (MH+) 甘味度（対砂糖） 30000倍 _ (実施例 1 3 )

N- [N— [3 - (3—ヒドロキシー 4—メトキシフエ二ル） —3—メチルプチル] —L—ひーァスパルチル] —L—フエ二ルァラニン 1一ェチルエステル（表 1 化合物番号 2 1) の合成

N- t一ブトキシカルボ二ルー /3— O—ベンジル— a— L—ァスパルチル— L —フエ二ルァラニンメチルエステルの代わりに Ν— t一ブトキシカルボ二ルー j3— O—ベンジル— α— L—ァスパルチルー L—フエ二ルァラニンェチルエステルを用いる以外は実施例 1と同様にして Ν— [Ν- [3— （3—ヒドロキシ一 4—メトキシフエ二ル） — 3—メチルブチル] —L一 α—ァスパルチル] 一 L一フエ二ルァラニン 1—ェチルエステルを総収率 56. 1 %で固体として得た。

1 HNMR (DMS〇—d₆) δ ： 1. 09— 1. 13 (m， 9H) , 1. 5 8— 1. 67 (m, 2H) , 2. 08 - 2. 37 (m, 4H) ， 2. 86— 2. 93 (d d， 1 H) ， 2. 99- 3. 06 (dd, 1 H) ， 3. 32— 3. 37 (m, 1H) , 3. 7 1 (s， 3 H) ， 4. 00-4. 07 (m， 2H) , 4. 44— 4. 51 (m， 1H) , 6. 62 - 6. 65 (cl, 1 H) , 6. 74-6 • 8 1 (m, 2H) , 7. 1 5— 7. 27 (m, 5H) ， 8. 46 (d， 1 H) ， 8. 78 (b r s， 1 H) 。

E S I -MS 50 1. 3 (MH+)

甘味度（対砂糖） 1 5000倍

(実施例 14)

N— [N- [ (RS) - 3 - (3—メトキシ— 4ーヒドロキシフエニル）ブチル ] —L一 α—ァスパルチル] —L一フエ二ルァラニン 1—メチルエステル（表 1 化合物番号 3) の合成

実施例 1と同様にして得た 3— Ο—べンジルーひ一 L—ァスバルチルー Lーフェニルァラニンメチルエステル 4 1 9mg (1. 09ミリモル）を THF 10 m lに溶解し、この溶液を 0°Cに保った。これに、 3— (3—メ卜キシ一 4—ベンジルォキシフエニル）一 2—ブテナール 308mg (1. 09ミリモル）、酢酸 0. 062m l (1. 09ミリモル）及び N a B (OAc) ₃H345mg ( 7230

PCT/JP99/04977

1. 63ミリモル）を加え、 0°Cで 1時間、更に室温で 1夜撹拌した。反応液に' 飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液 30m lを加え、酢酸ェチル 30 m Iで 2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシゥムを濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮した。残滓を分取薄層クロマトグラフィ一（PTLC) で精製し、 N— [N- [3— （3—メ卜キシ一 4一べンジルォキシフエニル）一 2—ブテニル] 一 )8—0—べンジルー L— a—ァスバルチル] 一 L—フエ二ルァラニン 1—メチルエステル 534mg (0. 82ミリモル）を粘稠な油状物として得た。

上記 N— [N- [3— （3—メトキシ— 4一べンジルォキシフエニル） —2— ブテニル] — /3—〇一べンジルー L— a;—ァスパルチル] 一 L一フエ二ルァラ二ン 1一メチルエステル 534mg (0. 82ミリモル）をメタノール 20m l と水 lm 1の混合溶媒に溶解し 1 0%パラジウム炭素（50%含水） 200mg を加えた。これを水素雰囲気下に室温で 3時間還元した。触媒を濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮した。付着した臭いを除くために残滓を PTLCで精製して N— [N- [ (RS) —3— （3—メトキシー4ーヒドロキシフエニル）ブチル ] —L— a—ァスパルチル] —L—フエ二ルァラニン 1—メチルエステル 26 9mg (0. 57ミリモル）を固体として得た。

'HNMR (DMSO-d₆) δ 1. 10 (2 d， 3H) ， 1. 50- 1. 60 (m, 2H) , 2. 10- 2. 40 (m， 4H) , 2. 55 - 2. 6 5 (m , 1 H) , 2. 85 - 2. 9 5 (m, 1H) , 3. 03— 3. 09 (d d， 1 H ) , 3. 34- 3. 40 (m, 1H) , 3. 60 (s , 1. 5H) , 3. 6 1 ( s， 1. 5H) ， 3. 74 (s, 1. 5 H) ， 3. 75 (s , 1. 5 H) , 4. 50 -4. 60 (m, 1H) , 6. 55 (d， 1 H) ， 6. 67 (d， 1 H) ， 6. 72 (s, 1 H) ， 7. 1 5-7. 30 (m， 5 H) , 8. 50 (b r d, 1 H) ， 8. 70 (b r s , 1 H) 。

ES I -MS 473. 3 (MH⁺)

甘味度（対砂糖） 30000倍

(実施例 1 5 )

N- [N- [ (RS) — 3— （4ーメ卜キシフエニル）プチル] —L一 a—ァスパルチル] —L一フエ二ルァラニン 1一メチルエステル（表 1 化合物番号 1 - ) の合成

3— (3—メ卜キシー 4一べンジルォキシフエニル）一 2—ブテナールの代わりに 3— （4ーメトキシフエ二ル）一 2—ブテナールを用いる以外は実施例 14 と同様にして N— [N- [ (RS) 一 3— (4—メトキシフエ二ル）プチル] 一 L— α—ァスパルチル] 一 L—フエ二ルァラニン 1—メチルエステルを総収率 37. 3%で固体として得た。

¹ HNMR (DMSO-d₆) 6 : 1. 09 (d, 1. 5H) , 1. 1 1 (d , 1. 5H) ， 1. 54 (m, 2 H) ， 2. 17— 2. 23 (m, 3 H) , 2. 28— 2. 38 (m, 1 H) ， 2. 64 (m， 1 H) , 2. 8 5 - 2. 95 (m , 1 H) ， 3. 02— 3. 10 (dd， 1 H) , 3. 60 (s , 1. 5 H) , 3 . 6 1 (s , 1. 5H) , 3. 70 (s , 3 H) ， 4. 54 (m, 1 H) ， 6. 83 ( (d, 2H) , 7. 07 (d, 2 H) , 7. 1 8-7. 28 (m, 5 H)

E S I -MS 457. 3 (MH⁺)

甘味度（対砂糖） 1 6000倍

(実施例 16 )

N— [N- [ (RS) —3— (3—ヒドロキシフエニル）プチル] 一 L一ひーァスパルチル] —L一フエ二ルァラニン 1一メチルエステル（表 1 化合物番号 2) の合成

3— （3—メトキシ— 4一べンジルォキシフエニル）一 2—ブテナールの代わりに 3— (3—ベンジルォキシフエニル）一 2—ブテナールを用いる以外は実施例 14と同様にして N— [N— [ (RS) — 3— （3—ヒドロキシフエニル）ブチル] — L— α—ァスパルチル] —L—フエ二ルァラニン 1一メチルエステルを総収率 3 1. 1 %で固体として得た。

'HNMR (DMSO-d₆) (5 : 1. 09 (m, 3 H) ， 1. 55 (m， 2 H) , 2. 1 0 - 2. 24 (m, 3 H) ， 2. 26 - 2. 34 ( d d , 1 H) ， 2. 58 (m, 1 H) , 2. 8 5 - 2. 98 (m, 1 H) , 3. 0 1 -3. 1 0 (del, 1 H) , 3. 60 (s， 1. 5H) , 3. 6 1 (s , 1. 5 H) , 4. 53 (m， 1H) , 6. 55 - 6. 62 (m, 3 H) , 7. 05 ( t, 1 H) , - 7. 1 6 -7. 30 (m， 5 H) ， 8. 47 (m, 1 H) , 8. 75 (b r s , 1H) 。

E S I -MS 443. 2 (MH⁺)

甘味度（対砂糖） 1 2000倍

(実施例 17 )

N— [N— [ (RS) 一 3— (3—ヒドロキシ— 4ーメ卜キシフエニル）ブチル ] — L— α—ァスパルチル] —L—フエ二ルァラニン 1—メチルエステル（表

1 化合物番号 4) の合成

3— （3—メトキシ一 4一べンジルォキシフエニル）一 2—ブテナールの代わりに 3— （3—ベンジルォキシー 4ーメトキシフエニル）一2—ブテナ一ルを用いる以外は実施例 14と同様にして Ν— [Ν- [ (RS) —3— （3—ヒドロキシー 4—メトキシフエ二ル）ブチル] — L—ひ—ァスパルチル] — L—フエニルァラニン 1一メチルエステルを総収率 38. 8%で固体として得た。

'HNMR (DMSO-d₆) δ ： 1. 08 (m， 3 H) , 1. 53 (m, 2 Η) ， 2. 1 3— 2. 2 1 (m, 3 H) ， 2. 28 (dd, 1 H) , 2. 56 ( m, 1H) , 2. 86 - 3. 00 (m， 1H) , 3. 02-3. 12 (dd， 1 H) , 3. 29 - 3. 40 (m, 1H) , 3. 60 (s， 1. 5 H) , 3. 61

(s , 1. 5H) , 3. 7 1 (s , 3H) , 4. 53 (m, 1 H) ， 6. 53 ( d, 1 H) , 6. 60 (d， 1 H) , 6. 79 (cl, 1 H) , 7. 15— 7. 2

6 (m, 5H) ， 8. 46 (m, 1 H) 8. 75 (b r s, 1 H) 。

E S I -MS 473. 3 (MH÷)

甘味度（対砂糖） 50000倍

(実施例 1 8 )

N— [N— [3— ( (RS) 一 3—ヒドロキシ一 4ーメトキシフエニル）ブチル ] —L一 α—ァスパルチル] 一 3—シクロへキシルー L—ァラニン 1一メチルエステル（表 1 化合物番号 6) の合成

N— t—ブトキシカルボ二ルー ]3— O—ベンジル—ひ— Lーァスパルチルー L 一フエ二ルァラニンメチルエステルの代わりに N— t一ブトキシカルボ二ルー 3— O—ベンジルーひ一 L—ァスパルチル一 3—シクロへキシルー Lーァラニン' メチルエステルを、 3— (3—メ卜キシー 4一べンジルォキシフエニル）一 2 —ブテナールの代わりに 3— (3—ベンジルォキシー 4ーメトキシフエ二ル）一 2—ブテナールを用いる以外は実施例 14と同様にして N— [N— [ (RS) 一 3— （3—ヒドロキシ— 4—メトキシフエ二ル）ブチル] —L一 α—ァスバルチル〗一 3—シクロへキシルー L—ァラニン 1—メチルエステルを総収率 41. 7%で固体として得た。

¹ HNMR (DMSO-d₆) (5 : 0. 75— 1. 34 (m, 5H) ， 1. 1 1 (d, 3H) , 1. 50 - 1. 70 (m， 10 H) ， 2. 18-2. 28 (m ， 2H) , 2. 35 -2. 45 (m, 2 H) , 2. 58 - 2. 65 (m, 1 H) , 3. 27 - 3. 36 (m， 1 H) , 3. 60 (m, 3 H) ， 3. 71 (s , 3 H) , 4. 35 (m, 1 H) , 6. 53 - 6. 60 (m, 1 H) , 6. 6 1 (d ， 1H) , 6. 79 (d, 1H) , 8. 44 (m, 1H) , 8. 80 (b r s， 1H) 。

E S I -MS 479. 4 (MH⁺)

甘味度（対砂糖） 40000倍

(実施例 19 )

N— [N— [ (RS) 一 3— （3—メトキシ一 4ーヒドロキシフエニル）ブチル ] —L一ひ—ァスパルチル] —Lーチロシン 1一メチルエステル（表 1 化合物番号 5) の合成

N— t—ブトキシカルボ二ルー) 3— O—ベンジルーひ— L—ァスパルチル— L —フエ二ルァラニンメチルエステルの代わりに N— t—ブトキシカルボ二ルー /3—O—べンジル— α— L—ァスパルチル— Lーチロシンメチルエステルを用いる以外は実施例 14と同様にして Ν— [Ν— [ (RS) 一 3— （3—メトキシ —4ーヒドロキシフエニル）ブチル] — L— α—ァスパルチル] 一 Lーチロシン 1一メチルエステルを総収率 37. 5%で固体として得た。

'HNMR (DMSO-d₆) (5 : 1. 10 (d, 3H) ， 1. 55 (m, 2 H) , 2. 16-2. 41 (m, 4Η) ， 2. 58 (m， 1 H) , 2. 70— 2 . 82 (m, 1H) ， 2. 85 - 2. 95 (dd, 1 H) , 3. 58 (s， 3H ) , 3. 78 (s， 3Η) ， 4. 43 (m, 1 H) , 6. 53 - 6. 75 (m," 5H) , 6. 96 (d, 2H) , 8. 49 (b r d, 1H) ， 8. 75 (b r s , 1 H) ， 9. 80 (b r s, 1 H) 。

E S I一 MS 489. 3 (MH⁺)

甘味度（対砂糖） 25000倍

(実施例 20)

N- [N— [ (RS) 一 3— (3—メチルー 4—ヒドロキシフエニル）ブチル] —L一 α—ァスパルチル] —L—フエ二ルァラニン 1—メチルエステル（表 1 化合物番号 1 1 ) の合成

3— （3—メトキシ一 4—ベンジルォキシフエニル）一 2—ブテナールの代わりに 3— （3—メチル—4—ベンジルォキシフエニル） —2—ブテナールを用いる以外は実施例 14と同様にして Ν— [Ν— [ (RS) —3— (3—メチル—4 —ヒドロキシフエニル）プチル] 一 L一ひーァスパルチル] —L一フエ二ルァラニン 1—メチルエステルを総収率 19. 7%で固体として得た。

'HNMR (DMSO-d₆) δ ： 1. 06 - 1. 09 (m, 3H) ， 1. 4 9— 1. 54 (m, 2H) , 2. 08 (s， 3 H) , 2. 1 1— 2. 20 (m, 3H) , 2. 17-2. 33 (m， 1 H) , 2. 85 - 2. 95 (m, 2 H) , 3. 05— 3. 09 (m, 1 H) , 3. 33— 3. 37 (m, 1H) ， 3. 61 (s， 3H) , 4. 50 -4. 55 (m, 1 H) , 6. 65 (m, 1 H) , 6. 76 (m, 1H) , 6. 84 (s, 1 H) ， 7. 16-7. 28 (m， 5 H) , 8. 47 - 8. 50 (m， 1 H) , 9. 02 (b r s, 1 H) 。

E S I—MS 457. 2 (MH+)

甘味度（対砂糖） 50000倍

(実施例 21)

N- [N- [3— (3—ヒドロキシー 4ーメ卜キシフエニル）一（RS) -2- メチルプロピル] 一 L一ひーァスパルチル] 一 L—フエ二ルァラニン 1—メチルエステル（表 1 化合物番号 12) の合成

3— (3—メトキシ— 4一べンジルォキシフエニル）一 2—ブテナールの代わりに 3— （3—ベンジルォキシー 4—メ卜キシフエニル） —2—メチルー 2—プ „

PCT/JP99/04977 口ペナ一ルを用いる以外は実施例 14と同様にして N— [N- [3— （3—ヒド口キシー 4—メ卜キシフエニル）一 (RS) —2—メチルプロピル] 一 L一ひ一ァスパルチル] —L—フエ二ルァラニン 1一メチルエステルを総収率 45. 6 %で固体として得た。

¹ HNMR (DMSO— d₆) δ ： 0. 68 - 0. 85 (m， 3 H) ， 1. 6 5— 1. 82 (m, 1H) ， 2. 08 - 2. 37 (m, 2H) , 2. 27 -2. 30 (d, 4H) ， 2. 94-3. 10 (m, 2 H) , 3. 43 -3. 45 (m , 1H) , 3. 62 (s, 3H) ， 3. 72 (s， 3H) , 4. 48-4. 59 (m, 1H) , 6. 49— 6. 59 (m, 2H) , 6. 77 - 6. 80 (m, 1 H) , 7. 20 - 7. 29 (m， 5 H) , 8. 57— 8. 58 (m， 1 H) ， 8 . 92 (b r s , 1 H) 。

E S I—MS 473. 4 (MH+)

甘味度（対砂糖） 5000倍

(実施例 22)

N- [N- [3— (3—ヒドロキシー 4—メチルフエニル）一 3—メチルブチル ] —L—ひーァスパルチル] —L—フエ二ルァラニン 1一メチルエステル（表 1 化合物番号 19 ) の合成

3— [ (3—ベンジルォキシー 4—メチル）フエニル] 一 3—メチルブチルァルデヒド 274mg (0. 97ミリモル）、アスパルテーム 353mg (1. 2 ミリモル）及び 10%パラジウム炭素（50%含水） l O Omgをメタノール 7 m lに加え、これを水素雰囲気下、室温で 4時間撹拌した。触媒を濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮した。残滓を分取薄層クロマトグラフィー（PTLC) で精製して N— [N— [3— (3—ヒドロキシー 4—メチルフエニル）一 3—メチルブチル] 一 L— α—ァスパルチル] —L—フエ二ルァラニン 1—メチルエステル 299mg (0. 64ミリモル， 65. 5 %) を固体として得た。

'HNMR (DMSO - d₆) δ ： 1. 14 (s, 6H) , 1. 58— 1. 7 0 (m， 2H) , 2. 05 (s， 3 H) , 2. 07— 2. 42 (m, 4H) , 2 . 89 ( cl d , 1H) , 3. 03 (del, 1 H) ， 3. 30— 3. 40 (m, 1 H) ， 3. 59 (s， 3H) , 4. 46 -4. 54 (m, 1 H) ， 6. 60 (cl ， 1 H) ， 6. 73 (s , 1H) , 6. 94 (d, 1 H) , 7. 15-7. 30" (m, 5H) ， 8. 46 (b r s， 1 H) ， 9. 08 (b r s, 1 H) 。

ES I一 MS 47 1. 3 (MH+)

甘味度（対砂糖） 60000倍

(実施例 23)

N— [N— [3— (3, 4—ジヒドロキシフエニル）一 3—メチルブチル] 一 L 一ーァスパルチル] 一 L一フエ二ルァラニン 1—メチルエステル（表 1 化合物番号 23) の合成

3— （3—ベンジルォキシ— 4—メトキシフエニル] 一 3—メチルブチルアルデヒドの替わりに 3— （3, 4—ジベンジルォキシフエニル） — 3—メチルブチルアルデヒドを用いる以外は実施例 1と同様にして、 N— [N- [3 - (3， 4 —ジヒドロキシフエニル）一 3—メチルプチル] 一 L一 α—ァスパルチル] 一 L 一フエ二ルァラニン 1一メチルエステルを総収率 76. 5%で固体として得た

HNMR (DMSO— d_fi) δ 4 (s, 6H) , 76 9

3 (m, 2Η) ， 2. 40— 2. 50 (m， 2 H) , 2. 73 - 2. 80 (m, 2H) , 2. 91 (d d, 1 H) , 3. 06 (d d, 1 H) , 3. 59 (s, 3 H) , 3. 95— 4. 05 (m， 1 H) , 4. 45 -4. 55 (m， 1 H) ， 6 . 52 (d， 1 H) ， 6. 64-6. 70 (m, 2 H) ， 7. 1 5- 7. 30 ( m, 5H) , 8. 73 (b r s, 1 H) , 8. 80 (b r s, 1 H) , 9. 09 (b r s, 1 H) 。

E S I -MS 473. 3 (MH⁺)

甘味度（対砂糖） 50000倍発明の効果

本発明の新規 N—アルキルァスパルチルジペプチドエステル誘導体は、低カロリーで、従来の甘味剤と比較して特に甘味度に優れた性質を有する。本発明により甘味剤として優れた性質を有する新規化学物質を提供することができる。従つて、この新規誘導体を甘味剤として使用できる外に、甘味を要求する飲料、食品等の製品に甘味を付与することも可能である'

Claims

請求の範囲

1 . 下記一般式（1 ) で示される N—アルキルァスパルチルジペプチドエステル誘導体（塩の形態にあるものを含む。）。

上記一般式（1 ) 中、、 R₂、 R₃、 R₄及び R₅はそれぞれ相互に独立していて、水素原子、水酸基、炭素数が 1から 3のアルコキシ基、炭素数が 1から 3 のアルキル基及び炭素数が 2又は 3のヒドロキシアルキルォキシ基から選ばれる置換基を、又は R ,と R₂とは、若しくは R₂と R₃とは一緒になつてメチレンジォキシ基を、それぞれ表す。

但し、 .で R ,と R,ヒが、又は R₇と R .,とが一緒になつてメチレンジォキシ基を表す場合、 Rい R₅及び一緒にならない場合の又は R₃はそれぞれ相互に独立していて前記置換基の何れかを表す。

Rい R₇、 R₈、 R₉及び R _{l ()}はそれぞれ相互に独立していて、水素原子及び炭素数が 1から 3のアルキル基から選ばれる置換基を、又は R₆、 R₇、 R₈、 R₉及び R , οから選ばれる任意の 2つの置換基は一緒になつて炭素数が 1から 5のアルキレン基を、それぞれ表す。

但し、ここで R_s、 R₇、 R₈、 R₉及び R _{I Q}から選ばれる任意の 2つが一緒になつて炭素数 1から 5のアルキレン基を表す場合、その選ばれた 2つ以外の置換基はそれぞれ相互に独立していて前記置換基の何れかを表す。

R _uは水素原子、ベンジル基、 p—ヒドロキシベンジル基、シクロへキシルメチル基、フエニル基、シクロへキシル基、フエニルェチル基及びシクロへキシル' ェチル基から選ばれる置換基を、 ₂は水素原子及び炭素数が 1力 ^ら 3のアルキル基から選ばれる置換基を、及び R₁₃は炭素数が 1から 4のアルキル基から選ばれる置換基を、それぞれ表す。

但し、 R₆、 R₇、 R₈、 R₉及び R_IDの全てが同時に水素原子を表す誘導体、 R ₆がメチル基を、 Rい R₂、 R₃、 R₄、 R₅、 R₇、 Rい R₉、 R_l0及び R_nが同時に水素原子を、 R_uがベンジル基又は P—ヒドロキシベンジル基をそれぞれ表す誘導体、並びに R₂がメトキシ基を、 R₃が水酸基を、 R₁₍₎がメチル基を、、 R₄、 R₅、 R₆、 R₇、 R₈及び R₉が同時に水素原子を、 Ruがベンジル基又は p—ヒドロキシベンジル基を、それぞれ表す誘導体は除かれる。

2. 式中、 R₃がメ卜キシ基であり、 Rい R₂、 R₄、 R₅、 R₇、 R₈、 Rい R_lfl及び R_l2が水素原子であり、 R₆及び R₁₃がメチル基であり、 R_uがべンジル基である請求項 1記載の誘導体。

3. 式中、 R₂が水酸基であり、 Rい Rい Rい R₅、 R₇、 Rい R₉、 R₁₀ 及び R_l2が水素原子であり、 R₆及び ₃がメチル基であり、がべンジル基である請求項 1記載の誘導体。

4. 式中、 R₂がメトキシ基であり、 R₃が水酸基であり、 R,、 Rい R₅、 R₇、 R₈、 R₉、 _|()及び1^₂が水素原子でぁり、及び R_{l 3}がメチル基であり、 R_uがべンジル基である請求項 1記載の誘導体。

5. 式中、 R₂が水酸基であり、 R₃がメトキシ基であり、 R,、 R R₅、 R₇、 R₈、 R₉, R_l(j及び R_{l 2}が水素原子であり、 R₆及び R_l3がメチル基であり , R_Mがべンジル基である請求項 1記載の誘導体。

6. 式中、 R₂がメトキシ基であり、 R₃が水酸基であり、 R₄、 R₅、 R₇、 R₈、 R₉、及び R_l2が水素原子であり、 R₆及び R_{l 3}がメチル基であり、 R が p—ヒドロキシベンジル基である請求項 1記載の誘導体。 ―

7. 式中、 R₂が水酸基であり、 R₃がメ卜キシ基であり、 R,、 R,, R₅、 R₇、 R₈、 R₉、。及び1 ₁₂が水素原子でぁり、 R₆及び R_{l 3}がメチル基であり , R_Mがシクロへキシルメチル基である請求項 1記載の誘導体。

8. 式中、 R₃がメトキシ基であり、 R!、 R₂、 R₄、 R₅、 R₈、 R₉、 R₁₀ 及び R_{L 2}が水素原子であり、 R₆、 R₇及び ₃がメチル基であり、 RMがべンジル基である請求項 1記載の誘導体。

9. 式中、 R₃が水酸基であり、 R,、 R₂、 R₄、 R₅、 R₈、 R₉、 R_{l ()}及び R_{l 2}が水素原子であり、 R₆、 R₇及び R_l3がメチル基であり、 R_Mがベンジル基である請求項 1記載の誘導体。

10. 式中、 R₂がメトキシ基であり、 R₃が水酸基であり、 R,、 R₄、 R₅、 R₈、 R₉、 1¾₁₍₎及び1^₂が水素原子でぁり、 R₆、 R₇及び R_{l 3}がメチル基であり、 R_Mがべンジル基である請求項 1記載の誘導体。

11. 式中、 R₂が水酸基であり、 R₃がメトキシ基であり、 R,、 R R₅、 Rい R₉、 1 ₁₍₎及び1 ₁₂が水素原子でぁり、 R₆、 R₇及び R_{l 3}がメチル基であり、 R_uがべンジル基である請求項 1記載の誘導体。

12. 式中、 R₂がメチル基であり、 R₃が水酸基であり、 R,、 Rい R₅、 R₇ 、 R₈、 R₉、 R_1Q及び R₁₂が水素原子であり、 R₆及び R₁₃がメチル基であり、 R,,がべンジル基である請求項 1記載の誘導体。

13. 式中、 R₂が水酸基であり、 R₃がメ卜キシ基であり、 R,、 R„, R₅、 R₆、 R₇、 R₉、 R_{I D}及び R₁₂が水素原子であり、 R₈及び 3がメチル基であり、 R_Mがべンジル基である請求項 1記載の誘導体。

14. 式中、 R,が水酸基であり、 R₂、 Rい R₄、 R₅、 Rい R R₁₀及び R_{l 2}が水素原子であり、 Rい R₇及び R_{l 3}がメチル基であり、 Ruがベンジル基である請求項 1記載の誘導体。

15. 式中、 Riが水酸基であり、 R₃がメトキシ基であり、 R₂、 R₄、 R₅、 R₈、 R₉、尺₁₍₎及び1^₂が水素原子でぁり、 R₆、 R₇及び ₃がメチル基であり、 R_uがべンジル基である請求項 1記載の誘導体。

16. 式中、 R,が水酸基であり、 R₃がメチル基であり、 R₂、 R₄、 R₅ R₈ 、 R₉、 R_lfl及び R_l2が水素原子であり、 R₆、 R₇及び R₁₃がメチル基であり、 R,,がべンジル基である請求項 1記載の誘導体。

17. 式中、 R₂と R₃とが一緒になつてメチレンジォキシ基であり、 Rj、 R₄ 、 R₅、 Rい R₉、 R_1Q及び R_l2が水素原子であり、 Rい R₇及び R_l3がメチル基であり、 ,がべンジル基である請求項 1記載の誘導体。

18. 式中、 R₂がメチル基であり、 R₃がメトキシ基であり、 R,、 R R₅

、 R₈、 R₉、 _|()及び1 ₁₂が水素原子でぁり、 R₆、 R₇及び R ι₃がメチル基であり、 R_uがべンジル基である請求項 1記載の誘導体。

19. 式中、 R₂がメチル基であり、 R₃が水酸基であり、 R!、 Rい R₅、 R₈ 、 Rい 11_|()及び1 _|2が水素原子でぁり、 Rい R₇及び ₃がメチル基であり、 R,,がべンジル基である請求項 1記載の誘導体。

20. 式中、 R₂が水酸基であり、 R₃がメチル基であり、 R!、 R₄、 R₅、 R₈ 、 R₉、 1^。及び1^₂が水素原子でぁり、 R₆、 R₇及び R₁₃がメチル基であり、 R_Mがべンジル基である請求項 1記載の誘導体。

21. 式中、 R₂がメトキシ基であり、 R₃が水酸基であり、 R!、 R Rい - R₈、 R₉、 R_l()及び R₁₂が水素原子であり、 R₆と R₇とが一緒になつてテ卜ラメチレン基であり、 R_uがべンジル基であり、 R₁₃がメチル基である請求項 1記載の誘導体。

22. 式中、 R₂が水酸基であり、 R₃がメトキシ基であり、 R,、 Rい R₅、 R₈、 R₉、 1 ₁₍₎及び1^₁₂が水素原子でぁり、 R₆及び R₇がメチル基であり、 R!, がべンジル基であり、 ₃がェチル基である請求項 1記載の誘導体。

23. 式中、 R₂が水酸基であり、 R₃がメトキシ基であり、 R,、 R₄、 R₅、 R₈、 R₉、及び R_lflが水素原子であり、 Rい R₇、 R₁₂及び R_l3がメチル基であり、 R_Hがべンジル基である請求項 1記載の誘導体。

24. 式中、 R₂及び R ₃が水酸基であり、 R₄、 R₅、 R₈、 R₉、 R₁₀ 及び R₁₂が水素原子であり、 R₆、 R₇及び R₁₃がメチル基であり、 R„がベンジル基である請求項 1記載の誘導体。

25. 式中、 R₆と R₇の置換基が異なる場合、 R₆が結合する炭素原子の立体配置が（R) 、（S) 及び（RS) の何れかである請求項 1〜 7及び 12何れか記載の誘導体。

26. 式中、 R₈と R₉の置換基が異なる場合、 R₈が結合する炭素原子の立体配置が（R) 、（S) 及び（RS) の何れかである請求項 1及び 13何れか記載の誘導体。

27. 式中、 R_IUが水素原子以外の置換基である場合、 R_l()が結合する炭素原子の立体配置が（R) 、 (S) 及び（RS) の何れかである請求項 1記載の誘導体。

28. 請求項 1記載の誘導体を有効成分として含有することを特徴とする甘味剤又は甘味が付与された食品その他の製品。

更に、甘味剤用の担体又は増量剤を含んでいてもよい。