TW589324B

TW589324B - N-alkylaspartyl dipeptide ester derivative and sweetening agent

Info

Publication number: TW589324B
Application number: TW088115846A
Authority: TW
Inventors: Yusuke Amino; Kazuko Yuzawa; Tadashi Takemoto; Ryoichiro Nakamura
Original assignee: Ajinomoto Kk
Priority date: 1998-09-18
Filing date: 1999-09-14
Publication date: 2004-06-01
Also published as: DE69938352D1; WO2000017230A1; EP1114828A4; DE69938352T2; HUP0103979A2; CN1315959A; US20010039357A1; AR023048A1; KR100601746B1; ATE388959T1; NZ510439A; TR200100778T2; PL346665A1; AU748136B2; KR20010075156A; HUP0103979A3; US7238830B2; EP1114828B1; BR9913779B1; SK3682001A3

Description

經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 589324 Α7 Β7 五、發明說明（1 ) 本發明乃新穎的N -烷基天冬胺醯基二妖酯衍生物和含此做爲有效成分之甘味劑以及賦與甘味之食品等產品有關者。最近，由於食生活之改善提升，特別是攝取過多糖分所招致肥胖和伴隨而發生之疾病成爲社會問題，因此，急待替代砂糖之低能量甘味劑之硏究開發。目前，廣汎使用之甘味劑，就安全性和甘味度而言，有品質較優之阿斯巴甜（Aspartame )，但事實上，其安全性仍然稍有問題存在。世界專利之W094/11391號公報中記載構成阿斯巴甜之天冬胺酸上之氮原子上導入胺基之衍生物可以顯著提高其甘味度倍率，同時在安全性方面也得以若干改善。該報告中所記載化合物中最優異者爲導入3，3 —二甲基丁基做爲烷基取代基之N —〔N —（ 3，3 —二甲基丁基）一 L-α —天冬胺醯基〕一 L 一苯丙胺酸一 1 一甲酯，其甘味度爲蔗糖之10000倍（和2，5，10%之蔗糖溶液比較結果）。另外，也記載有導入3，3 -二甲基丁基以外之其他取代基的2 0多種阿斯巴甜衍生物，但其甘味度全部在2 5 0 0倍以下。同時，也報告有導入3 -（具有取代基之苯基）丙基做爲其烷基取代基之阿斯巴甜衍生物，其中甘味度較高之衍生物有N —〔N —（3 — 苯基丙基）一 L 一 α -天冬胺醯基〕一 L 一苯丙胺酸一 1 -甲酯之1500倍。另有Ν —〔Ν —〔3 — （3 —甲氧基一 4 一羥苯基）丙基〕一 L 一 α —天冬胺醢基〕一 L 一苯丙胺酸- 1 -甲酯之2 5 0 0倍。然而這些衍生物之甘本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -4- 589324 經濟部智慧財產局員工消t合作社印製 A7 B7__ 五、發明說明（2 ) 味度遠不及N—〔N —（3，3 —二甲基丁基）一 L — a 一天冬胺醯基〕一 L 一苯丙胺酸一 1 一甲酯之1 000倍。另外，在3 -苯基丙基之3 —位置上再導入甲基之取代基，即以3 —苯基丁基做爲烷基取代基之N —〔N -〔（ RS) - 3 -苯基丁基〕一 L 一 α -天冬胺醯基〕一 L — 苯丙胺酸一 1 一甲酯之甘味度據報告僅爲1 2 0 0倍’由於3 -位置上導入甲基，其甘味度較之Ν —〔Ν —（3 -苯基丙基）一 L 一 α -天冬胺醯基〕一 L 一苯丙胺酸一 1 一甲酯稍爲降低。又，Ν —〔Ν —〔3 —（3 —甲氧基一 4 一羥基苯基）丙基〕一 L 一 α—天冬胺醯基〕一 L 一苯丙胺酸-1-甲酯之丙基上之1-位置上導入甲基所構成之Ν —〔Ν — 3 —（3 —甲氧基一 4 一羥基苯基）一（ RS) - 1 一甲基丙基〕—L 一 α —天冬胺醯基〕一 L- 苯丙胺酸一 1 一甲酯之甘味度，據報告僅爲5 0 0倍，可知由於導入甲基在1 -位置上，甘味度顯著降低。另外，將L -苯丙胺酸- 1 -甲酯部分以其他胺基酸取代之例舉有Ν -〔Ν —（3，3 —二甲基丁基）一 L 一 α —天冬胺醯基〕- L 一苯丙胺酸一 1 一甲酯之記載，該衍生物之甘味度據報告爲4 0 0 0倍。在上述硏究開發現況下，更急待具有優異甘味度之低能量之甘味劑之開發問市。本發明之目的在提供具備優異之安全性，且其甘味度和上述Ν —〔Ν —（3，3 -二甲基丁基）一 L 一 α —天冬胺醯基〕- L =苯丙胺酸- 1 一甲酯相同或更高之新穎的N -烷基天冬胺醯基二肽酯衍生物和含此做爲有效成分本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — — — — — — — — ·1111111 ·11111111 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -5- 經濟部智慧財產局員工消t合作社印製 589324 A7 __ B7 五、發明說明（3) 之低能量之甘味劑。本發明之硏究者爲解決上述課程，利用苯基上具有各種取代基，且主鏈上具有1〜4個烷基取代基之3 -苯基丙醛衍生物，肉桂醛衍生物或（2 -苯乙基）烷基酮衍生物等，藉還原性烷棊化反應，在構成阿斯巴甜和其衍生物 (即阿斯巴甜之L -苯丙胺酸甲酯部分以其他胺基酸酯取代而成之化合物）的天冬胺酸之氮原子上，導入以各種之 3 -（具有取代基之苯基）丙基〔例如3，3 -二烷基一 3 -（具有取代基之苯基）丙基，或（RS) - 3 -烷基 - 3 -（具有取代基之苯基）丙基等〕，合成得各種半導體並調査其甘味度。結果，發現在甘味度倍率上，較之上述世界專利之W0 9 4/1 1 3 9 1號公報中所記載之甘味度爲1 200倍之N —〔N -〔（RS) - 3 —苯基丁基〕一 L — α -天冬胺醯基〕一 L 一苯丙胺酸一 1 一甲酯，或甘味度爲4000倍之N—〔N —（3，3 —二甲基丁基）一 L 一 α —天冬胺醯基〕一 L 一苯丙胺酸一 1 一甲酯等爲高更不待說，甚至較之據報告爲甘味度係 10000 倍之 Ν —〔Ν- (3 ，3 —二甲基丁基）一 L 一 α -天冬胺醯基〕一 L 一苯丙胺酸一 1 一甲酯甘味更高者，特別是下列一般式（1 )所示化合物具有優異之甘味劑條件，據此發現終於完成本發明。換言之，本發明乃下述一般式（1 )所示Ν -烷基天冬胺醯基二肽酯衍生物（包括其鹽類形態者）以及其含此之甘味劑和食品等產品有關者。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公* ) — — — — — — — — — — — — 1111111 ^ ·1111111 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -6- 589324 A7 B7 五、發明說明（4 ) C00Ri3

>R12 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1) 上式中，Ri，R2，R3，R4和R5各自獨立而示氫原子，羥基，碳數爲1〜3之烷氧基，碳數爲1〜3之院基和碳數爲2或3之羥基烷氧基中選擇而得之取代基，另外，尺：和！^，或R2和R3可含而形成甲二氧基。但是，當RdtIR2，或R2和R3合而形成甲二氧基時，R4，R5以及不合而形成甲二氧基時之尺1或1^3分別自各自獨立而示前述所指或例舉之任意取代基。 * R7，R8，R9和Rig分別自各自獨而不氨原子和碳數爲1〜3之烷基中所選擇取代基，或R6，R7 ，Rs，1^9和111()中所選擇任意之兩個取代基分別而形成碳數爲1至5之亞烷基。經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製但是，當R 6，R 7，R 8，R 9和R 1 〇中所選擇任意之兩個合而形成碳數爲1〜5之亞烷基時，除去所選擇兩個以外之取代基分別自各自獨立而示前述分別所指或例舉之任意取代基。上述一般式（1 )中，以波狀線段所代表結合鍵爲單鍵結合，其結合方向並無限制。 R6和R7，或R8和R9分別示不同取代基時，或本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 589324 A7 B7 五、發明說明（5 )

Ri。示氫原子以外之取代基時，R6和R7所結合之碳原子，和R9所結合之碳原子，以及Riq所結合之碳原子在其立體構型上並無限制（例如分別獨自示（R ) ，（ S ) ，（R S )等）。

Rii示由氫原子，苯甲基，對一羥基苯甲基，環己基甲基，苯基，環己基，苯乙基和環己基乙基中所選擇之取代基，R12示由氫原子和碳數爲1〜3之烷基等中所選擇之取代基，以及R13示由碳數爲1〜4之烷基中所選擇之取代基。但是，R6，R7，R8，R^DRio之全部同時爲氫原子之衍生物，R6示甲基，Rl，R2，R3，R4，Rs ，R7，R8，R9，Rig和R12同時示氫原子，R11示苯甲基或對-羥基苯甲基之衍生物，以及R2示甲氧基， R3 示經基，Rio 示甲基，Rl，R4，R5，R6，R 7， R8和R9同時示氫原子，Rii示苯甲基或對一羥基苯甲基之衍生物不包括在內。本發明之最佳實施途徑說明如下。本發明之新穎之N -烷基天冬胺醯基二肽酯衍生物包括上述一般式（1 )所示化合物，更包括其鹽類之形態者。構成上述衍生物之胺基酸中，天冬胺酸爲L -型，但是其他胺基酸可任意爲L 一型或D —型。本發明之化合物中，較佳之形態包括下述化合物。〔1〕上述一般式（1)所示化合物。但是，上述一般式（1)中，111，1^2，尺3，只4和本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — — — — — — — I — ' — — — — — I— — — — — — — — <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -8- 589324 A7 ____B7 _ 五、發明說明（6 )

Rs分別自各自獨立而示由氫原子，羥基，碳數爲1〜3之烷氧基（例如甲氧基，乙氧基，丙氧基等），碳數爲1〜 3之烷基（例如甲基，乙基，丙基等），碳數爲2或3之羥基烷氧基（例如羥基乙氧基，甲基羥基乙氧基等）等中所選擇之取代基，又，1^1和尺2，或尺2和1^3合而形成甲二氧基之化合物。但是，當111和112，或R2和R3合而形成爲甲二氧基時，R4，R5和不合而形成爲甲二氧基之分別自各自獨立而示前述所指或例舉之任意取代基。 R6，R?，Re，R9和Rig分別自各自獨立而不由氫原子和碳數爲1〜3之烷基中所選擇之取代基，或R6， Rt，R8，119和111()中所選擇任意之兩個取代基合而形成碳數爲1〜5之亞烷基（例如亞甲基，亞乙基，亞丙基等）。但是，當R6，R7，R8，尺9和111()中所選擇任意兩個基合而形成碳數爲1〜5之亞烷基時，所選擇兩個以外之取代基分別自各自獨立而示前述所指或例舉之任意取代基。經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 上述一般式（1 )中，波狀線段所示結合鍵乃示單鍵結合，其結合方向並無限制。 R6和R7，或R8和R9互爲不相同之取代基時，或 Riq示氫原子以外之取代基時。Ri和所結合之碳原子，Rs和R9所結合之碳原子，以及Riq所結合之碳原子’ 其立體構型並無特別限制’可任意爲（R ) ’ （ S ) ’ ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公* ) -9- 589324 A7 B7 五、發明說明（7) R S )等型。 _ R i i示由氫原子，苯甲基，對一羥基苯甲基’環己基甲基，苯基，環己基，苯乙基和環己基乙基等中所選擇之取代基，Rl2示中氫原子和碳數爲1〜3之烷基中所選擇之取代基，R 1 3示由碳數爲1〜4之院基中所選擇之取代但是，當R6，R7，Rs ’ R9和Rio全部同時示氫原子之化合物，R6示甲基，Rl，R2 ’ R3 ’ R4 ’ Rs ，R7，R8，R9，RlQ和Rl2同時示氫原子，Rll示苯甲基或對-羥基苯甲基之化合物’以及R2示甲氧基， R3 示經基 ’ Rig 不甲基 ’ Ri ’ R4 ’ Rs ’ R6 ’ R7 ’ R8和119同時示氫原子，Rii示苯甲基或對一羥基苯甲基之化合物不包括在內。〔2〕 R 6爲甲基之上述上述〔1〕項中所記載之化合物。〔3〕 R7爲甲基之上述〔2〕項所記載之化合物。〔4〕 Re，R9和Ri。爲氫原子之上述〔3〕項中所記載之化合物。經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔5〕爲甲基之上述〔1〕〜〔3〕所記載之化合物。〔6〕 Re和Rt合而形成碳數爲1〜5之亞烷基的上述上述〔1〕所記載之化合物。〔7〕 Ri，R2，R3，R4和R5之全部同時爲氫原子之化合物以外之上述〔2〕所記載之化合物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -10- 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 589324 A7 _B7^_ 五、發明說明（8 ) 〔8〕 R6 爲甲基，R1，R2，R3，R4，R5, R7，R8，119和111〇同時全部爲氫原子之上述〔1〕所記載之化合物。〔9〕 R6爲碳數係2或3之烷基所示上述〔1〕所記載之化合物。〔10〕 R6，R7，R8，RdDRi。中所選擇任意兩個基合而形成碳數爲1〜5之亞烷基之上述〔1〕所記載之化合物。〔11〕 R6，R7，R8和R9全部爲氫原子， R1Q爲甲基，R2係由氫原子，羥基，碳數爲2或3之烷氧基，碳數爲1〜3之烷基和碳數爲2或3之羥基烷氧基中選擇之取代基，或R2和111或尺3之任意合而形成甲二氧基之上述〔1〕所記載之化合物。〔12〕 R6，R7，R8和R9全部爲氫原子，

Ri。爲甲基，R3爲氫原子，碳數爲1〜3之烷氧基，碳數爲1〜3之烷基和碳數爲2或3之羥基烷氧基中選擇之取代基，或R2和111或113合而形成爲甲二氧基之上述〔 1〕所記載之化合物。〔13〕 1^1，1?_4，115，116，117，118和119全部爲氫原子，R1()爲甲基，R2爲甲氧基，R3爲羥基， R ^ i爲由氫原子，環己基甲基，苯基，環己基，苯乙基和環己基乙基等中選擇之取代基所示上述〔1〕所記載之化合物。 · 〔14〕 R6和R7爲氫原子，Rio爲碳數2或3之本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---— — — — — — — — — — — — — — — I— — — — — — — — <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -11 · 589324 A7 __ B7 五、發明說明（9 ) 烷基所示上述〔1〕所記載之化合物。〔15〕 R6和R7爲氫原子，R8，尺9和111〇中 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 所選擇任意之兩個基合而形成爲碳數係1〜5之亞烷基所示上述〔1〕所記載之化合物。〔16〕 R6.，爲氫原子，R8和R9之中至少一個爲碳數係1〜3之烷基，或Rs和R9合而形成碳數爲1〜5之亞烷基之上述〔1〕所記載之化合物。〔17〕 R3 爲甲氧基， R?，R8，R9，Rl。和Rl2爲氫原子，Re和Rl3爲甲基，Rii爲苯甲基之上述〔1〕所記載之化合物。〔18〕 R2爲羥基，R1，R3，R4，R5，R7 ’ R8，R9，Rio和Rl2爲氫原子，R6和Ri3爲甲基，尺1:爲苯甲基之上述〔1〕所記載之化合物。〔19〕 R2爲甲氧基，R3爲羥基，Ri，R4， R5，R7，R8，R9，Rl〇和 Rl2 爲氫原子 ’ R6 和 R13爲甲基，Rii爲苯甲基之上述〔1〕所記載之化合物〇〔20〕 R2爲羥基，R3爲甲氧基，Ri，R4，經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 R5，R7，Rs，R9，Ri。和 R12 爲氫原子，R6 和 R13爲甲基，Rii爲苯甲基之上述〔1〕所記載之化合物〇〔21〕 R2爲甲氧基，R3爲羥基，R!，R4’ R5，R7，R8，R9，Rio 和 R12 爲氫原子 ’ R6 和 R13爲甲基，Rii爲對羥基苯甲基之上述〔1〕所記載之本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -12· 589324 A7 B7 五、發明說明（ι〇) 化合物。〔22〕 R2爲羥基，R3爲甲氧基，Ri，R4， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Rs，R7，Re，R9，Ri。和 R12 爲氫原子，R6 和 Rl3爲甲基，Rll爲環己基甲基之上述〔i〕所記載之化合物。〔23〕 R3爲甲氧基，R1，R2，R4，R4，

Rs，R8，R9，RlO 和 Rl2 爲氫原子，R6 ’ R7 和

Rl3爲甲基，Rli爲苯甲基之上述〔1〕所記載之化合物〇〔24〕 R3爲羥基，R1，R2，R4，R5，R8 ，R9，R10和R12爲氫原子，Re，R7和R13爲甲基，1111爲苯甲基之上述〔1〕所記載之化合物。〔25〕 R2爲甲氧基，R3爲羥基，Ri，R4， R5，Rs，R9，Ri。和 R12 爲氫原子，Re，R7 和 R13爲甲基，爲苯甲基之上述〔1〕所記載之化合物〇〔26〕12爲羥基，113爲甲氧基，1^，尺4， R5，Re，R9，Rl。和 Rl2 爲氫原子，R6，R7 和經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 R13爲甲基，Rii爲苯甲基之上述〔1〕所記載之化合物〇〔27〕 R2爲甲基，R3爲羥基，Ri，R4，R5 ，Rt，Re，R9，Ri。和 R12 爲氯原子，Re 和 R13 爲甲基，Rix爲苯甲基之上述〔1〕所記載之化合物。〔28〕 R2爲羥基，R3爲甲氧基，Ri，R4，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -13 - 589324 A7 B7 五、發明說明（11) R5，R6，R7，R9，Ri。和 R12 爲氫原子，Rs 和

Ri3爲甲基，1111爲苯甲基之上述〔1〕所記載之化合物〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔29〕 Ri爲羥基，R2，R3，R4，R5，R8 ，R9，R1〇和R12爲氫原子，r6，R7和R13爲甲基 ’ 1^11爲苯甲基之上述〔1〕所記載之化合物。〔30〕 Ri爲羥基，R3爲甲氧基，R2，R4， R5，R8，R9，Rig 和 Ri2 爲氫原子，R6，R7 和 R13爲甲基，Rii爲苯甲基之上述〔1〕所記載之化合物〇〔31〕 1^爲羥基，113爲甲基，112，1^4，尺5 ’ R8，R9，Rio 和 Rl2 爲氫原子，R6，R7 和 Rl3 爲甲基，Rii爲苯甲基之上述〔1〕所記載之化合物。〔32〕 R2和R3合而成爲甲二氧基，Ri，R4， R5，R8，R9 ’ Rio 和 R12 爲氫原子，R6，R7 和

Rl3爲甲基，Rll爲苯甲基之上述〔i〕所記載之化合物〇〔33〕 R2爲甲基，R3爲甲氧基，RPR4，經濟部智慧財產局貝工消費合作社印髮 R5，R8，R9，Rio 和 Rl2 之氫原子，R6，R7 和

Rl3爲甲基，Rll爲苯甲基之上述〔1〕所記載之化合物〇〔34〕 R2爲甲基，R3爲羥基，Ri，R4，R5 ，Rs，R9，Rl。和 R12 爲氫原子 ’ R6 ’ R7 和 R13 爲甲基，Rii爲苯甲基之上述〔1〕所i己載之化合物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -14- 589324 A7 __ B7 五、發明說明（12) 〔35〕 R2爲羥基，R3爲甲基，Ri，R4’ ，，R9，RlO和Rl2爲氫原子，尺6，R*?和R 甲基，Rii爲苯甲基之上述〔1〕所記載之化合物。〔36〕 R2爲甲氧基，R3爲羥基，Ri，R4 Rs，Rs，R9，Ri。和 R12 爲氫原子，Re 和 R? 成爲亞丁基，Rii爲苯甲基，Ri3爲甲基之上述〔1 記載之化合物。〔37〕 R2爲羥基，R3爲甲氧基，Ri，R4 R5，R8，R9，Rio 和 R12 爲氫原子，R6 和 Rt 基，Rll爲苯甲基，Rl3爲乙基之上述〔1〕所記載合物。 R 5 13爲

R 6 , R 基，羥子爲原 3 氫 R爲和 2 2 1 R R 和 ο 1 8 R 3 ， '—^ 9 R

，爲 5 3 R 1 , R 4和 R 7 , R 爲甲之化 R 8 甲基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

R R ο 1 物 R 合 , 化基之氧載甲記爲所 3 R i\ C1基述S 上爲 2 之基甲苯爲

R

5 1 R R

R ， , 基 8 甲 R 爲 R 子原氫爲 ο 11 R 和

R

R 述上之基甲苯爲載 7ΤΠΠΓ 己 |三口所和化 2之合物 Φ------- —訂i ϋ I I ϋ 1 I 線· 經濟部智慧財產局貝工消t合作社印製〔40〕 R6所結合之碳原子之立體構型爲（R)， (S )和（R S )之任意型之上述〔1 7〕〜〔2 2〕和〔2 7〕所記載之化合物。〔41〕 R8所結合之碳原子之立體構型爲（R)， (S )和（R S )之任意型之上述〔2 8〕所記載之化合物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) •15- 589324 A7 B7 五、發明說明（13) 〔42〕 R1Q所結合之碳原子之立體構型爲（R) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，（S )和（R S )之任意型之上述〔1〕所記載之化合物。本發明中，較佳形態還包括下述發明。〔43〕含有本發明之上述衍生物做爲有效成分之甘味劑，賦與甘味之食品和其他產品。其中尙可含有甘味劑用之載劑或增量劑。〔44〕需要添加甘味之產品（例如飮食品，藥劑，口腔衛生用品等）中賦與（混合，添加）本發明衍生物之甘味劑賦與方法。〔45〕含下述一般式（2 )所示醛類和下述一般式（3 )所示阿斯巴甜衍生物在還原性烷基化反應條件下反應之工程之Rio爲氫原子之上述一般式（1 )所示化合物之製造方法。

經濟部智慧財產局員工消费合作社印製但是上式（2 )中，Ri，R2，R3，R4，R5， R6，R7，R8和R9所指意義和上述一般式（1 )中之 Rl，R2，R3，R4，Rs，R6，R7，R8 和 R9 所示相同。又，上述一般式（2 )中，波狀線段所示結合鍵爲單本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -16· 589324 A7 ___ B7__ 五、發明說明（14) 鍵結合，其結合之方向無任何限制。又，R6和R7，或|^8和尺9爲不相同之取代基時， R6和R7，或R8或R9所結合之碳原子之立體構型並無特別限制，可爲（R ) ，（ S )和（R S )之任意型。 c〇〇nt3 ，H Rn r14hn_4^h CHg (3) coor15 但是上述一般式（3 )中，Rll，Rl2和Rl3所指意義和上述一般式（1 )中之Rm，R12和R13所示相同，示氫原子或在上述還原性烷基化條件下能轉變成氫原子之取代基，R15示氫原子或苯甲基或特丁基等羧基保護上可使用之取代基。〔46〕含下述一般式（4)所示醛類和上述一般式（3 )所示阿斯巴甜衍生物在還原性烷基化條件下反應之工程在內的R7，R9和R1(>爲氫原子之上述一般式（1 )所示化合物之製造方法。 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製

R R

(4> ，R 2，R 3，R R6和R8所指意義和上述一般式（1 )中之R R3，R4，Rs，Re和Rs所示相同。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 17· 589324 A7 ____B7__ 五、發明說明（15) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔47〕含下述一般式（5)所示醛類和上述一般式（3 )所示阿斯巴甜衍生物在還原性烷基化條件下反應之工程在內的上述一般式（1 )所示化合物之製造方法。

但是，上式一般式（5)中，Ri，R2，R3，R4， R5，R6，R7，R8，尺9和1^1()所指意義和上述一般式 (1 )中之 Rl ’ Κ·2，R3，R4，Rs，R6，R7，Re ，R 9和R 1 G所示相同。又，上述一般式（5 )中，波狀線段所示結合鍵爲單鍵結合，其結合方向並無限制。又，R6和R7，或R8和R9爲不相同之取代基時， R6和R7或R8和R9所結合之碳原子之立體構型並無特別限制，可爲（R ) ，（ S )和（R S )之任意型。經濟部智慧財產局員工消费合作社印製上述〔4 5〕〜〔4 7〕所記載之製造方法，只要包括還原性烷基化條件下反應之工程，尙可包含其他之工程，例如在上述還原性烷基化條件下反應之工程後，爲去除保護基之工程或形成鹽類之工程等分別爲製得目的化合物之任意工程皆可包括其中。上述在還原性烷基化條件下能變換爲氫原子之取代基，可任意選擇在該條件下通常可使用之取代基，例如苯甲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公« ) ! -18- 589324 A7 _I_B7__ 五、發明說明（16) <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 氧基羰基等取代基。上述還原性烷基化條件，可以適宜選擇例如使用金屬氫化物等之條件等，其本身爲周知或將來可能硏發之適當還原條件。又，本發明中較佳形態，當上述一般式（2 ) ，（4 )或（5 )所示醛類係具有羥基取代基時，可包括採用其羥基藉適當保護基（例如苯甲基）保護之醛類之製程有關上述〔4 5〕〜〔4 7〕所記載之製造方法。本發明之衍生物所包括本發明之化合物的鹽類，例如包含和鈉，鉀等鹼金屬所形成之鹽類，和鈣，鎂等鹼土金屬所形成之鹽類，和氨所形成之銨鹽，和賴胺酸，精胺酸等胺基酸所形成之鹽類，和鹽酸，硫酸等無機酸所形成之鹽類，和枸櫞酸，乙酸等有機酸所形成之鹽類，以及和糖精（Saccharin )，阿色硫芬（Acesulfame )，賽克拉美酸 (Cyclamic acid )，甘草苔酸（Glycyrrhizic acid )等其他甘味劑所形成之鹽類，皆如同前述包括在本發明之衍生物中〇經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製本發明之N -烷基天冬胺醯基二肽酯衍生物以阿斯巴甜或阿斯巴甜衍生物（阿斯巴甜之L -苯丙胺酸甲酯部分以其他胺基酸酯所取代之化合物）在其苯基上具有各種之取代基，且在主鏈上具有1〜4個烷基取代基之3 —苯基丙醛衍生物，肉桂醛衍生物或（2 -苯乙基）烷基酮衍生物和還原劑（例如氫/鈀碳催化劑）藉還原性烷基化反應而容易製成之。或以通常之肽合成方法（參考泉屋等人著肽合成之基礎和實驗，九善公司出版，1985年1月本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •19· 589324 Α7 Β7 五、發明說明（17) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 0曰發行）所製成之Θ -位之羧酸具有保護基之阿斯巴甜衍生物（例如/3 - 0 -苯甲基一 α — L -天冬胺醯基-L -胺基酸甲酯）和上述3 -苯基丙醛衍生物，肉桂醛衍生物或（2 —苯乙基）烷基酮衍生物和還原劑（例如 Na B (OAc ) 3H)藉還原性烷基化反應（參照A. F. Abdel-Magid 等人，Tetrahedoron Letters, 3χ, 5595( 1990)) 之後，去除其保護基之方法，或必要時將其不飽和結合再以還原劑加以飽和處理之方法等而製成，但本發明化合物之合成方法並非侷限在上述例舉範圍。當然，代替3 -苯基丙醛衍生物，肉桂醛衍生物或（2 -苯乙基）烷基酮衍生物，也可以採用縮醛類或縮酮類衍生物做爲還原性烷基化反應之際，所使用醛類或酮類成分而利用。經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製本發明之衍生物，即本發明之化合物和其鹽類之形態，據官能試驗之結果，已知係具類似蔗糖之甘味之強甘味度之甘味劑。例如一〔Ν —〔3 —（3 —羥基一 4 一甲氧基苯基）一 3 —甲基丁基〕一 L 一 α —天冬胺醯基〕一 L 一苯丙胺酸一 1 一甲酯之甘味度大約爲7 0 0 0 0萬倍（對於蔗糖而計），Ν -〔Ν —〔3 —（3 —甲基一 4 一羥基苯基）一 3 -甲基丁基〕一 L 一 α —天冬胺醯基〕一L 一苯丙胺酸一 1 一甲酯之甘味度大約爲7 0 0 0 0倍（對蔗糖而計），Ν —〔Ν-〔 3- (3 —羥基一 4一甲基苯基）一 3 —甲基丁基〕一 L 一 α —天冬胺醯基〕一 L 一苯丙胺酸一 1 一甲酯之甘味度大約爲6 0 0 0 0倍（對於蔗糖而計），1^一〔1^一〔（1^5)—3-（3—羥基一4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -20- 589324 A7 B7 五、發明說明（18) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一甲氧基苯基）丁基〕一 L — α —天冬胺醯基〕一 l 一苯丙胺酸一 1 一甲酯之甘味度大約爲5 0 0 0 〇倍（對於蔗糖而計）。又，N—〔N-〔3—（3-甲氧基一4一經基苯基）一 3 —甲基丁基〕一 L — α —天冬胺酿基〕一 l 一苯丙胺酸一1一甲酯在PH3·0之緩衝液中， 72 · 〇°C下之半衰期爲34 · 4小時，N —〔N -（3 ，3 —二甲基丁基）—L — α —天冬胺醯基〕一 L 一苯丙胺酸一 1 一甲酯在上述相同條件下，其半衰期爲31 · 4 小時，二者幾乎相同。又，測定阿斯巴甜，N —〔N —（3，3 —二甲基丁基）一 L 一 α —天冬胺醯基〕一 L 一苯丙胺酸一 1 一甲酯，Ν —〔Ν -〔 3_ (3 -羥基一 4 一甲氧基苯基）—3 一甲丁基〕一 L 一 α -天冬胺醯基〕一 L 一苯丙胺酸一 1 一甲酯以及Ν —〔Ν —〔3 —（4 一羥基苯基）一 3 —甲基丁基〕一 L 一 α -天冬胺醯基〕—L 一苯丙胺酸一 1一甲酯等在ΡΗ3 · 0之緩衝液中’ 70 · 0°C下之半衰期之結果，分別爲2 3 · 5小時’ 3 8 · 3小時，4 4 · 5 小時和4 3 · 6小時。經濟部智慧財產局員工消费合作社印製就所合成若干N -烷基天冬胺醯基二肽酯衍生物（如下列一般式（6 )所示）進行其構造和官能試驗之結果示於表1中。由表1中可知本發明之新穎衍生物具有非常優異之甘味度。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -21 - 589324 A7 B7 五、發明説明（巧）

COOH 【表1】 Ν -烷基天冬胺醯基二肽酯衍生物之構造和甘味倍數化合物甘味 ^ 號碼 R| R| Rj R| R7 R| R11 R" R" 倍数*) 4 Η 經濟部智慧財1局員工消費合作社印製 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Η Η Η Η 0Η ΟΗ ΟΗ Η Η Η Η OCH3 ΟΗ Η OCH, ΟΗ OH OCH, 0CH3 ΟΗ OH OCH, Η 0CH3 Η · ΟΗ OCH, ΟΗ OH OCHj CH, ΟΗ OH OCHj Η Η Η OCH, Η CH, ΟΟΗ,Ο CH3 och3 CHj OH OH CH, OCH, OH OH OCHj OH 0CH3

23 H OH OH

CH3 ch3 ch3 CHj ch3 ch3 CH, CH3 ch3 ch3 CH, H CH3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 CHjCHj^CH, H CH3 CHj H CH3 CH, H CH3 CH3 H

Η H CH2CgHs Η H Η H CHiC.% Η H (¾¾¾ Η H Η H CH^Hn ch3 H ΟΗ,ΟΛ ch3 H CH^Hf ch3 H ΟΗ,ΟΛ ch3 H CHtCeHi Η H CHtCeHs Η CH, CH2C9tt, ch3 H CRM ch3 H ΟΗ,ΟΛ ch3 H CHtC,Hs CHj H 01,0,¾ CHj H 0Η20Λ ch3 H mM CHj H CH CH CH CH CH CAM01,¾¾ ΟΗ,ΟΛ ch2qh5

H M H H H H

H H H CH3 H

CH 16000 12000 30000 50000 25000 40000 2S000 25000 40000 70000 50000 5000 8000 20000 25000 30000 30000 70000 60000 30000 CH3 15000 40000 * 50000 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張^ *)以4%蔗糖水溶液比較而得値。 -22 - 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 589324 A7 B7_ 五、發明說明（2〇) 本發明之衍生物（包括本發明之化合物和其鹽類）做爲甘味劑使用時，如果沒有特別障礙問題，自然可以和其他甘味劑或甘味成分合倂使用。本發明之衍生物做爲甘味劑使用時，必要時可使用載劑和/或增量劑，例如已往周知或使用於甘味劑之載體，增量劑等可供採用。本發明之衍生物可提供甘味劑或甘味劑成分用途，更可以提供必須賦予甘味之食品等產品，例如糖茱，口香糖，衛生製品，化粧品，藥品以及人類以外之動物用製品等之各種產品之甘味劑使用。又，含有本發明之衍生物而賦與甘味之製品之形態，尙包括必要賦與甘味之該類製品上賦與甘味之方法中使用本發明之衍生物，其使用方法可按照已往方法或其他周知方法。本發明之最佳實施途徑如下。本發明藉實施例詳細說明之。但本發明之範圍不受下述實施例範圍之侷限不待說明。又，N M R 譜係藉 Varian-Gemini-300 型（

3 0 0 Μ Η z )而測定，M S 譜係經由 Thermo Quest TSQ 700型而測定者。實施例1 N -〔N — \ 3 —（3 —羥基一4 一甲氧基苯基）一 3 -甲基丁基〕一 L 一 α -天冬胺醯基〕一 L 一苯丙胺酸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — — — — — — — — — — — — — — I— ·11111111 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •23· 589324 A7 B7 五、發明說明（21) 一 1 一甲酯（表1中化合物號碼1 0 )之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N —特一丁氧基羰基一— 0 —苯甲基一（2 — L 一天冬胺醯基一 L 一苯丙胺酸甲酯7 0 3mg ( 1·45mmo1)中，加入4N鹽酸/二噁烷溶液1〇，在室溫下攪拌1小時。減壓下濃縮反應液，殘渣中加入5%碳酸氫鈉水溶液5 〇m£，再以5 〇m£之乙酸乙酯萃取二次。有機液層用飽和食鹽水洗淨，經無水硫酸鎂脫水乾燥後，過濾去除硫酸鎂，減壓下濃縮濾液，而得黏稠性的油狀物之/3 — 0 —苯甲基一 α — L 一天冬胺醯基一 L 一苯丙胺酸甲酯557mg (1 · 45mmo 1 e)。溶解上述沒一0—苯甲基一α—L一天冬胺醯基一L 一苯丙胺酸甲酯557mg (1 · 45mmo 1 e)於四氫呋喃（丁 HF) 154中，並保持該溶液在〇°C下。其中，再加入 432mg (1 · 45mmo 1 e)之 3—（ 3—苯甲氧基一4一甲氧基苯基）一3—甲基丁醛， 0 · 083m£(l · 45mmo 1 e)之乙酸和 46 2mg (2 · 18mmo 1 e)之經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製

NaB (OAc)3H，先在〇°C下攪拌1小時，繼之，在室溫下攪拌一夜。反應液中加入5 〇m£之飽和碳酸氫鈉水溶液，用5 〇m£之乙酸乙酯萃取二次。有機液層用飽和食鹽水洗淨，經無水硫酸鎂脫水乾燥後，過濾去除硫酸鎂，減壓下濃縮濾液。殘渣經調製用層析儀（P T L C )精製，而得 832mg (1 .25mmole)之 N —〔N-〔3 —（ 3 —苯甲氧基一 4-甲氧基苯基）一 3 —甲基丁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •24- 589324 A7 __B7_____ 五、發明說明（22) 基〕一— 0 —苯甲基一 L 一 α —天冬胺醯基〕_L 一苯丙胺酸-1一甲酯之黏稠性油狀物。 (請先闓讀背面之注意事項再填寫本頁) 溶解上述 832mg (1 · 25mmo 1 e)之 N 一〔N —〔 3 —（3 —苯甲氧基一 4 一甲氧基苯基）一 3 一甲基丁基〕一石一 0 —苯甲基一 L — α —天冬胺醯基〕一 L 一苯丙胺酸一 1 一甲酯於2 5m£之甲醇和22之水的混合溶液中，再加入3 5 Omg之1 0%鈀碳（含5 0%水 )。然後在氫氣中，室溫下還原處理3小時。過濾去除催化劑，減壓下濃縮濾液。爲去除所附著惡臭，殘渣用 PTLC 法精製而得 400mg (0 · 82mmo 1 e) 之N —〔N —〔 3 —（3 —經基一 4 一甲氧基苯基）一 3 一甲基丁基〕一 L 一 α -天冬胺醯基〕—L 一苯丙胺酸一 1 一甲酯之固狀物。 'HNMR (DMSO-de) δ ： 1 · 1 4 ( s，6 Η )， 1 · 5 4 - 1 · 6 8 ( m，2 Η )， 2.04 - 2.22 (m，3H)， 2·24 - 2.3(dd，lH0，經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 2.84 - 2.94(dd，lH)， 3.00-3.08(dd，lH) ’ 3.31 — 3·36(ιη，1Η)， 3.59(s，3H)，3.71(s，3H)， 4.46 - 4.55 (m，lH)， 6.60 — 6.65(dd，lH)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -25· 589324 A7 ___B7__«_ 五、發明說明（23) 6.7. 3(s，lH)，6.80(d，lH)， 7 · 10 - 7 ·28 (m，5H)， 8.45(d，lH)，8.75(brs，lH)。 ESI - MS 487·3(ΜΗ”。甘味度（對砂糖）70000倍實施例2 N —〔N — 〔3 —（4 一甲氧基苯基）一 3 —甲基丁基〕一 L 一 α —天冬胺醯基〕一 L 一苯丙胺酸一 1 一甲酯 (表1中化合物號碼7之化合物）之合成代替3 —（3 —苯甲氧基一 4 一甲氧基苯基）一 3 — 甲基丁醛採用3 —（4 一甲氧基苯基）一 3 —甲基丁醛之外，其他皆按照實施例1所示相同製得固態狀之Ν -〔 Ν 一（4 一甲氧基苯基）一 3 —甲基丁基〕一 L 一 α —天冬胺醯基〕一 L 一苯丙胺酸一 1 一甲酯，其總收率爲 7 2.2%。 'HNMR (DMSO-de) δ ： !1!! ! 1111 t _!!1 ^^ i^v. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製，， Njy NJy \»/ , \ly ΗΗH\ly Η H 1 1 1 H 2 3 » » > 1 , » d d d > ,mmd d dm )(((((( H 2 o 4 4 7 5 6 7 2 3 9 0 3 9······ s 1 2 2 2 3 3 c I I I I I I 7 2 4 4 4 5 0 1 6 0 2 8 9 3 ······· IX lx 〇0 〇0 〇0 OvJ oo 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -26- 589324 A7 _____B7 _ 五、發明說明（24) 3.51(s，3H)，3.70(s，3H)， 4·46 — 4·54(πι，1Η)， 6 · 8 3 ( d，2 Η ) ’ 7·14 - 7.28(m，7H)， 8.43 (d^lH) 〇 ESI-MS 4 7 1 . 3 ( Μ H + ) 甘味度（對砂糖）25000倍實施例3 N —〔N -〔3 -（4 一羥基苯基）一 3 —甲基丁基〕—L 一 α —天冬胺醯基〕一 L 一苯丙胺酸一 1 一甲酯（表1中之化合物號碼8之化合物）之合成代替3-（3—苯甲氧基一4一甲氧基苯基）一3— 甲基丁醛，而改用3 —（4 一苯甲氧基苯基）一 3 —甲基丁醛之外，其餘皆按照實施例1所示相同方法製得Ν -〔 Ν -〔 3 -（4 一羥基苯基）一3 —甲基丁基〕一 L_a 一天冬胺醯基〕一 L 一苯丙胺酸一 1 一甲酯之固狀物’其 <請先閱讀背面之注意ί項再填寫本頁) -·1111111 ·1111111 . 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製爲率收總 % 5 XU \JX 6 d Iο sΜ D /«\ RΜ Ν Η

5 8 4 IX LO CD ··· 1± IX CO 4 2 5 8 s 2 2 V)/ Nly Η Η 2 3 , mm )(( Η 2 ο 6 7 2 d d /1\ 4 Η d d /IV 4 9 \iy Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •27- 589324 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明說明（25) 3·〇〇 - 3.08(dd，lH)， · 3.30 - 3.36(m，lH)， 3 · 5 9 ( s，3 Η )， 4·46 - 4.55 (m，lH)， 6.67(d，2H)，7.07(d，2H)， 7.10 — 7.27(m，5H)， 8.44 (d'lH) ’9*15(brs，iH)。 ESI - MS 457.3 (MH + ) 甘味度（對砂糖）25000倍實施例4 N-〔N —〔3 -（3 -甲氧基一 4 一羥基苯基）一 3 -甲基丁基〕一 L 一 α -天冬胺醯基〕一 l 一苯丙胺酸一 1 一甲酯（表1中化合物號碼9之化合物）之合成替代3—（3—苯甲氧基一4一甲氧基苯基）一3— 甲基丁醛，改用3 —（3 —甲氧基一 4 一苯甲氧基苯基） - 3 -甲基丁醛之外，其餘皆按照實施例1所示相同方法製得固態狀之Ν—〔Ν —〔3 —（3 —甲氧基一 4 一羥基苯基）一 3 -甲基丁基〕一 L 一 α —天冬胺醯基〕一 L〜苯丙胺酸一 1 一甲酯，總收率爲62 · 2%。 lHNMR (DMSO-de) δ · 1 · 1 7 ( s，6 Η )， 1.63-1.72(m，2H)， 2.08 — 2.22(m，3H)’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -28- 589324 Α7 Β7 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製五、發明說明（26) 2·25 - 2.33(dd，lH)， 2.86 — 2.94(dd，lH)， 3.〇〇 — 3.08(dd，lH)， 3.33 — 3·38(πι’1Η)， 3.59(s，3H)，3.75(s，3H)， 3.47 - 3.55(m，lH)， 6.67(s，2H)，6.81(s，1H)， 7·14 - 7.27(m，5H)， 8.46(d，lH)，8.70(brs，lH)。 ESI - MS 4 8 7 . 3 ( Μ H + ) 甘味度.（對砂糖）4 0 0 0 0倍實施例PS N —〔N —〔3 -（3 —羥基一 4 一甲氧基苯基）一 3 -甲基丁基〕一 L — α —天冬胺醯基〕一 L 一（α —甲基）苯丙胺酸一 1 一甲酯（表1中化合物號碼2 2之化合物）之合成替代Ν -特一丁氧基羰基一 /3 — 0 —苯甲基一 a — L 一天冬胺醯基一 L 一苯丙胺酸甲酯，改用N -特一丁氧基羰基一 /3 — 0 —苯甲基一 α — L 一天冬胺醯基一 L 一 -甲基）苯丙胺酸甲酯之外，其餘皆按照實施例1所示相同方法製得固態狀之Ν —〔Ν —〔3 —（3 —羥基一 4 一甲氧基苯基）一 3 —甲基丁基〕—L 一 α —天冬胺醯基〕一 L 一（α —甲基）苯丙胺酸一 1 一甲酯，總收率爲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) > eme 1 ϋ 1 H ϋ ϋ · ϋ amt ϋ _1

ϋ ·1 ϋ I 線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -29- 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 589324 A7 _B7_ 五、發明說明（27) 7 7.2%。 'HNMR (DMSO-de) δ ： 1.18(s，6H) ，1.22(s，3H)， 1.66 — 1.76 (m，2H)， 2.18 — 2.3. 8(m，4H)， 3.00(d，lH) ，3.19(d，lH)， 3.36-3.42(m，lH)， 3.49( s，3H)，3.72(s，3H)， 6.67(dd，lH) ，6.74(d，lH)， 6 · 8 0 ( d，1 H )， 7.02 - 7.06(m，2H)， 7.20 - 7.30(m，3H)，

8.29(brs，lH) ，8.75(brs，lH )° ESI - MS 5 0 1 . 3 ( Μ H + ) 甘味度（對砂糖） 40000倍實施例6 N-〔N -〔 3 -（2 -羥基苯基）一 3 —甲基丁基〕—L — α —天冬胺醯基〕一 L 一苯丙胺酸一 1 一甲酯（表1中化合物號碼1 3之化合物）之合成替代3—（3—苯甲氧基一4一甲氧基苯基）一3— 甲基丁醛，改用3 —（2 —苯甲氧基苯基）一 3 —甲基丁醛之外，其餘皆按照實施例1所示相同方法而製得固態狀本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -— — — — — — I— — — — — — — — I . •30· 經濟部智慧財產局貝工消f合作社印製 589324 A7 ___B7_ 五、發明說明（28) 之N—〔N —〔 3 —（2 —羥基苯基）一 3 -甲基丁基〕一 L — a —天冬胺醯基〕—L 一苯丙胺酸一 1 一甲醋，總收率爲6 4 · 5 %。 XHNMR (DMSO-de) δ ： 1 · 2 6 ( s，6 Η )， 1.84 — 2.30(m，6H)， 2.88(dd，lH) ，3.02(dd，lH)， 3.32-3.39(m，lH)， 3 · 5 9 ( s，3 H )， 4.45 - 4.54 (m，lH)， 6.68 - 6.78(m，3H)， 6.96-7.06 (m，2 H)， 7.12 — 7.30(m，5H)， 8.50(d，lH)，9.30(brs，lH)。 ESI - MS 4 5 7 . 4 ( Μ H + ) 甘味度（對砂糖） 8000倍實施例7 N —〔N —〔3 —（2 —羥基一 4 一甲氧基苯基）一 3 -甲基丁基〕一 L 一 α -天冬胺醯基〕一 L 一苯丙胺酸 - 1 一甲酯（表1中化合物號碼1 4之化合物）之合成替代3 —（3 —苯甲氧基一 4 一甲氧基苯基）一 3 — 甲基丁醛，改用3 —（2 —苯甲氧基一 4 一甲氧基苯基） - 3 -甲基丁醛之外，其餘皆按照實施例1所示相同方法本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） • 〇1 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — — — — — — I— ^ ·11111111 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 589324 A7 B7_ 五、發明說明（29) 製得固態狀之N —〔N —〔3 —（2 —羥基一 4 一甲氧基苯基）一 3 —甲基丁基〕一 L 一 α —天冬胺醯基〕一 L 一苯丙胺酸一1一甲酯，總收率爲44·1%。 'HNMR (DMSO-de) (5 ： 1 · 2 2 ( s，6 Η )， 1.82-2.20(m，5H)， 2.26(dd，lH)，2.88(dd，lH)， 3.01(dd，lH)， 3.34 - 3.40(m，lH)， 3.59(s，3H)，3.6 4(s，3H)， 4.46 - 4.53(m，lH)， 6.28(dd，lH) ，6.36(d，lH)， 6 . 9 2 ( d，1 H )， 7.14 - 7.26(m，5H)， 8.52(d，lH) ，9.40(brs，lH) 〇 ESI - MS 487.3 (MH + ) 甘味度（對砂糖） 2 0 0 0 0倍實施例8 N -〔N —〔3 —（2 —羥基—4 一甲基苯基）一 3 一甲基丁基〕一 L 一 α —天冬胺醯基〕一 L 一苯丙胺酸一 1 -甲酯（表1中化合物號碼1 5之化合物）之合成替代3 —（3 —苯甲氧基一 4 一甲氧基苯基）一 3 — 甲基丁醛，改用3—（2—苯甲氧基一4一甲基苯基）一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -32 - 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 589324 A7 B7_ 五、發明說明（30) 3 -甲基丁醛之外，其餘皆按照實施例1所示相同方法製得固態狀之N —〔N —〔3 —（2 —羥基一 4 一甲基苯基 )一 3 —甲基丁基〕一 L 一 α -天冬胺醯基〕一 L 一苯丙胺酸一 1 一甲酯，總收率爲45 · 1%。 'HNMR (DMSO-de) δ ： 1 · 2 3 ( s，6 Η )， 1.82 - 2.20(m，5H)， 2.14(s，3H)，2.25(dd，lH)， 2.88(dd，lH) ，3.01(dd，lH)， 3.33 - 3·39(ιη，1Η)， 3 · 5 8 ( s，3 Η )， 4.46-4.54(m，lH)， 6.51(d，lH) ，6.87(s，lH)， 6 . 9 0 ( d，1 H )， 7.10-7.23(m，5H)， 8.51(d，lH)，9.20(brs，lH)。 ESI-MS 4 7 1 . 2 ( Μ H + ) 甘味度（對砂糖） 25000倍實施例9 N -〔N —〔3 —（3，4 一甲二氧基苯基）一 3 — 甲基丁基〕—L 一 α —天冬胺醯基〕一 L 一苯丙胺酸一 1 -甲醋（表1中化合物號碼1 6之化合物）之合成替代3 —（3 —苯甲氧基一 4 一甲氧基苯基）一 3 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • 33 - 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 589324 A7 _B7_ 五、發明說明（31 ) 甲基丁醛，改用3 —（3，4 一甲二氧基苯塞）一 3 —甲基丁醛之外，其餘皆按照實施例1所示相同方法而製成周態狀之N —〔N —〔3 —（3，4 一甲二氧基苯基）一 3 一甲基丁基〕一 L — α -天冬胺酿基〕一 L 一苯丙胺酸一 1 一甲酯，總收率爲69 .7%。 'HNMR (DMSO-de) δ ： 1 · 1 6 ( s，6 Η )， 1.60 — 1.70 (m，2H)， 2.05 - 2.20(m，3H)， 2.27(dd，lH) ，2.89(dd，lH)， 3.03(dd，lH)， 3.31 - 3.35(m，lH)， 3 · 5 9 ( s，3 H )， 4.46 - 4.54(m，lH)， 5.94(s，2H)，6.72(dd，lH)， 6.79(d，lH) ，6.88(d，lH)， 7.15 - 7.28(m，5H)， 8 . 4 4 ( d，1 H )。 ESI— MS 4 8 5 . 4 ( Μ H + ) 甘味度（對砂糖） 30000倍實施例1 0 N —〔N —〔3 —（3 —甲基一 4 一甲氧基苯基）一 3 -甲基丁基〕一 L — α—天冬胺醯基〕一 L 一苯丙胺酸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -34- 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 589324 A7 _B7_ 五、發明說明（32) 一 1 一甲酯（表1中化合物號碼1 7之化合物）之合成替代3—（3—苯甲氧基一4一甲氧基苯基）一3— 甲基丁醛，改用3 —（3 —甲基一 4 一甲氧基苯基）一 3 -甲基丁醛之外，其餘皆按照實施例1所示相同製得固態狀之N —〔N —〔 3 —（3 —甲基一 4 一甲氧基苯基）一 3 -甲基丁基〕一 -天冬胺醯基〕一 L 一苯丙胺酸一 1 一甲酯，總收率爲66.0%。 'HNMR (DMSO-de) δ ： 1 · 1 6 ( s，6 Η )， 1.63 - 1.72(m，2H)， 2 · 1 3 ( s，3 Η )， 2.08 — 2.20(m，3H)， 2.25-2.32(dd，lH)， 2.85-2.95(dd，lH)， 3.00 — 3.06(dd，lH)， 3.31 - 3.36(m，lH)， 3.59(s，3H) ，3.73(s，3H)， 4.47 - 4.55(m，lH)， 6.79 - 6.82(m，lH)， 7.03 - 7.06 (m，2H)， 7.15 — 7.27(m，5H)， 8.44 - 8.47(d，lH)。 ESI - MS 4 8 5 . 5 ( Μ H + ) 甘味度（對砂糖） 30000倍本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-· ϋ 1 ϋ ϋ 1 I 一-®Ja I ϋ ϋ ·1 ϋ I I I -35 - 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 589324 A7 B7 五、發明說明（33) 實施例1 1 N —〔N —〔3 —（3 —甲基一 4 一羥基苯基）一 3 一甲基丁基〕一 L 一 α -天冬胺醯基〕一 L 一苯丙胺酸一 1 一甲酯（表1中化.合物號碼1 8之化合物）之合成替代3—（3—苯甲氧基一4一甲氧基苯基）一3_ 甲基丁醛，改用3 —（3 —甲基一 4 一苯甲氧基苯基）一 3 -甲基丁醛，其餘皆按照實施例1所示相同方法製得固態狀之Ν —〔Ν —〔3 —（3 —甲基一 4 一羥基苯基）一 3 -甲基丁基〕一 L — α —天冬胺醯基〕一 L 一苯丙胺酸一1一甲酯。總收率爲63·2%。 'HNMR (DMSO-de) δ ： 1 · 1 4 ( s，6 Η )， 1.59 - 1.68(m，2H)， 2 · 0 9 ( s，3 Η )， 2.09-2.18(m，3H)， 2.2 5(dd，lH) ，2.90(dd，lH)， 3.02(dd，lH)， 3.30-3.36(m，lH)， 3 · 5 9 ( s，3 H )， 4.46 — 4.54(m，lH)， 6.68(d，lH) ，6.88(dd，lH)， 6 · 9 6 ( s，1 H )， 6.14 - 6.73(m，5H)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ύΟ - 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 589324 A7 B7_ 五、發明說明（34) 8.46(d，lH)，9.01(brs，lH)。 ESI— MS 4 7 1 . 4 ( Μ Η + ) 甘味度（對砂糖） 70000倍實施例1 2 N —〔N —〔2 —〔 1 一（3 —甲氧基一 4 一經基苯基）一環戊基〕乙基〕一 L — α -天冬胺醯基〕一 L 一苯丙胺酸一 1 一甲酯（表1中化合物號碼2 0之化合物）之合成替代3—（3—苯甲氧基一4一甲氧基苯基）一3— 甲基丁醛，改用2 —〔 1 一（3 —甲氧基一 4-羥基苯基 )環戊基〕乙醛之外，其餘皆按照實施例1所示相同方法製成固態狀之N —〔N —〔2 —〔 1 一（3 —甲氧基一 4 一羥苯基）環戊基〕乙基〕一 L 一 α —天冬胺醯基〕一 L 一苯丙胺酸一 1 一甲酯。總收率爲68 · 4%。 'HNMR (DMSO-de) δ ： 1.48 - 1.82(m，l〇H)， 2.00 - 2.16(m，3H)， 2.24(dd，lH) ，2.90(dd，lH)， 3.01(dd，lH)， 3.30 - 3.40(m，lH)， 3.59(s，3H) ，3.74(s，3H)， 4.45-4.53(m，lH)， 6.59(dd，lH) ，6.65(d，lH)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -37- 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 589324 A7 B7_ 五、發明說明（35 ) 6.7. 5(dd，lH)， 7.14 - 7.28(m，5H)， 8.44(d，lH)，8.70(brs，lH)。 ESI - MS 5 1 3 . 4 ( Μ Η + ) 甘味度（對砂糖） 30000倍實施例1 3 . N —〔N —〔3 —（3 —羥基一 4 一甲氧基苯基）一 3 -甲基丁基〕一 L 一 α —天冬胺醯基〕一 L 一苯丙胺酸一 1 一乙酯（表1中化合物號碼2 1之化合物）之合成替代Ν—特一丁氧基羰基一3—0—苯甲基一α—L -天冬胺醯基一 L 一苯丙胺酸甲酯，改用Ν —特一丁氧基羯基一 /9 一〇一苯甲基一 α — L 一天冬胺醒基一 L 一苯丙胺酸乙酯之外，其餘皆按照實施例1所示相同方法製得固態狀之Ν —〔Ν —〔3 —（3 —羥基一 4 一甲氧基苯基）一 3 -甲基丁基〕一 L 一 α —天冬胺醯基〕一 L —苯丙胺酸一 1 一乙酯。總收率爲56 · 1. %。 'HNMR (DMSO-de) δ ： 1.09 — 1.13(m，9H)， 1.58 - 1.67(m，2H)， 2·08 - 2.37(m，4H)， 2.86-2.93(dd，lH)， 2.99-3.06(dd，lH)， 3.3 2 — 3.37(m，lH)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公« ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---------線- • 38 - 589324 A7 B7 五、發明說明（36 ) 4 4 6 7 1 ( s，3 Η )， 00 - 4.07 (m，2H) 44 一 4·51(πι，1Η) 6 2 — 6 · 6 5 ( d Η

74 — 6.81(m，2H 7.15-7.27(m，5H) ’ 8 . 4 6 ( d * 1 Η ) » 8 . 7 8 ( b r s ESI - MS 5 0 1 · 3 ( Μ H + ) 甘味度（對砂糖） 15000倍 Η 閲讀背之注項再填寫本頁實施例1 4 3 經濟部智慧財產局貝工消f合作社印製 (3—甲氧基一4一羥基苯基）丁基〕一 L 一 α -天冬胺醯基〕一 L 一苯丙胺酸 - 1 一甲酯（表1中化合物號碼3之化合物）之合成溶解實施例1所示相同方法而得/5 — 0 -苯甲基一 α 一 L 一天冬胺醯基一 L 一苯丙胺酸甲酯4 19mg ( 1 · 09mmo 1 e)於l〇m£之四氫呋喃中，並保持在 0°C 之下。再加入 3 0 8mg (1 · 〇9mmo 1 e)之 3 —（3 -甲氧基一 4 一苯甲氧基苯基）一 2 —丁烯醛，〇 · 〇62m£(l · 09mmo 1 e)之乙酸和 345mg(1.63mmole)之

NaB (OAc) 3H，先在0°C下攪拌1小時，繼在室溫下攪拌一夜。反應液中加入3 〇m£之飽和碳酸氫鈉水溶液，再用3 OmT之乙酸乙酯萃取二次。有機液層用飽和食鹽本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •39· 589324 A7 ___B7_____ 五、發明說明（37) 水洗淨，經無水硫酸鎂脫水乾燥後，過濾去除硫酸鎂，減壓下濃縮濾液。殘渣用P T L C法精製，而得黏稠性油狀物之N —〔N —〔3 —（3 —甲氧基一 4 一苯甲氧基苯基 )一 2 —丁烯基〕一）S — 0 —苯甲基一 L 一 α —天冬胺酿基〕一 L 一苯丙胺酸一 1 一甲酯534mg ( 0 · 8 2 m m ο 1 e ) 〇溶解 534mg (〇 · 82mmo l e)之上述 N-〔N —〔3 —（3 —甲氧基一 4 一苯甲氧基苯基）一 2 — 丁烯基〕一 /3 — 0 —苯甲基一 L 一 α —天冬胺醯基〕一 L 一苯丙胺酸一 1 一甲酯於2 0“之甲醇和lme之水的混合溶液中，加入200mg之10%鈀碳（含水50%)。在氫氣條件中，室溫下還原處理3小時。過濾去除催化劑，減壓下濃縮濾液。殘渣爲去除惡臭以P T L C法精製而得固態狀之N —〔N —〔（RS) — 3 —（3 —甲氧基一 4 一羥基苯基）丁基〕一 L 一 α -天冬胺醯基〕一 L 一苯丙胺酸一 1-甲酯 269mg (0 · 57mmo 1 e)。 'HNMR CDMSO-de) δ ： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -·1111111 — — — — — — — I · 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 0 0 0 5 5 3 4 IX LO γΗ LO 00 CD οο d Η 2 2 mmmmdm Γν /' /ι\ X---V /ι\ /(\ 0 0 5 5 9 0 6 4 6 9 0 4 Η Η Η Η 2 4 11 Η

Nly Nly \J/ Η \I/ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •40- 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 589324 A7 B7__ 五、發明說明（38) 3.60(s，1.5H)，3.61(s，1.5H )，3.74(s，1.5H)，3.75(s，1.5 Η) ，4·50 - 4.60(m，lH)， 6.55(d，lH)，6.67(d，lH)， 6.72(s，lH)， 7.15 - 7.30(m，5H)， 8.50(brd，lH)， 8.70(brs，lH) 〇 ESI - MS 473.3 (MH+) 甘味度（對砂糖） 30000倍實施例1 5 N —〔N —〔（RS) — 3 —（4 一甲氧基苯基）丁基〕一 L 一 α —天冬胺醯基〕一 L 一苯丙胺酸一 1 一甲酯 (表1中化合物號碼1之化合物）之合成替代3 —（3 -甲氧基一 4 一苯甲氧基苯基）一 2 — 丁烯醛，改用3 -（4 一甲氧基苯基）一 2 —丁烯醛之外，其餘皆按照實施例1 4所示相同方法製成固態狀之Ν -〔Ν —〔（RS) — 3 —（4 一甲氧基苯基）丁基〕一 L 一 α -天冬胺醯基〕一 L 一苯丙胺酸一 1 一甲酯。總收率爲 3 7 · 3 %。 ^NMR (DMSO-de) δ ： 1 · 0 9 ( d ; 1 · 5 Η )， l.ll(d，1.5H) ，1.54(m，2H) ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -·1111111 ^ « — — — — — I — I - 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 589324 A7 ___B7_ 五、發明說明（39) 2·17 - 2.23(m，3H)， 2.2 8- 2.38(m，lH)， 2 · 6 4 ( m，1 Η )， 2·85 - 2.95(m，lH)， 3·〇2 - 3.10(dd，lH)， 3.60(s，1.5H)，3.61(s，1.5H )，3.70(s，3H)，4.54(m，lH)， 6.83((d，2H)，7.07(d，2H)， 7.18 — 7.28(m，5H)。 ESI - MS 457.3 (MH + ) 甘味度（對砂糖） 16000倍實施例1 6 N -〔N —〔（RS) -3 -（3 —羥基苯基）丁基〕—L 一 α —天冬胺醯基〕一 L 一苯丙胺酸一 1 一甲酯（表1中化合物號碼2之化合物）之合成替代3 —（3 —甲氧基一 4 一苯甲氧基苯基）一 2 — 丁烯醛，改用3 —（3 —苯甲氧基苯基）一 2 —丁烯醛之外，其餘皆按照實施例1 4所示相同方法製成固態狀之Ν 一〔Ν -〔（RS) - 3 -（3 -經基苯基）丁基〕一 L 一天冬胺醯基〕一 L 一苯丙胺酸一 1 一甲酯。總收率爲 3 1 · 1 %。 'HNMR (DMSO-de) δ · l.〇9(m，3H)，1.55(m，2H)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公* ) <靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I a I MB I ϋ ϋ ϋ 1 1 ϋ I I . • 42- 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 589324 A7 B7_ 五、發明說明（40) 2.10 — 2.24(m，3H)， 2.26 - 2.34(dd，lH)， 2 · 5 8 ( m，1 Η )， 2.85 - 2.98(m，lH)， 3.0 1- 3.10(dd，lH)， 3.60(s，1.5H)，3.61(s，1.5H )，4·53(πί，1Η)， 6·55-6·62(ιη，3Η)， 7 · Ο 5 ( t，1 Η )， 7.16 - 7.30(m，5H)， 8 · 4 7 ( m，1 Η )， 8.75(brs，lH)。· ESI - MS 4 4 3 . 2 ( Μ H + ) 甘味度（對砂糖） 12000倍實施例1 7 N — 〔N —〔（RS) - 3 —（3 — 羥基一 4 一甲氧基苯基）丁基〕一 L 一 α -天冬胺醯基〕—L 一苯丙胺酸 - 1 一甲酯（表1中化合物號碼4之化合物）之合成替代3 —（3 —甲氧基一 4 一苯甲氧基苯基）一 2 — 丁烯醛，改用3—（3—苯甲氧基一4一甲氧基苯基）一 2 -丁烯醛之外，其餘皆按照實施例1 4所示相同方法製成固態狀之Ν —〔Ν —〔（RS) — 3 —（3 —羥基一 4 一甲氧基苯基）丁基〕一 L — α —天冬胺醯基〕一 L 一苯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I---------! --------訂·！線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -43- 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 589324 A7 B7_ 五、發明說明（41 ) 丙胺酸一1一甲酯。總收率爲38·8%。 'HNMR (DMSO-de) δ ： l.〇8(m，3H)，1.53(m，2H)， 2.13 - 2.21(m，3H)， 2.28(dd，lH)，2.56(m，lH)*， 2.86-3.00(m，lH)， 3.02 - 3.12(dd，lH)， 3.29 - 3.40(m，lH)，

3.60(s，1.5H) ，3.61(s，1.5H )，3.71(s，3H) ，4.53(m，lH)， 6.53(d，lH)，6.60(d，lH)， 6.79(d，lH)， 7.15-7.26(m，5H)， 8.46 (m，1H)，8.75 (brs，lH)。 ESI-MS 473.3 (MH+) 甘味度（對砂糖） 50000倍實施例1 8 N-〔N —〔3 —（（RS) — 3— 羥基一 4 一甲氧基苯基）丁基〕一 L 一 α -天冬胺醯基〕一 3 —環己基一 L -苯丙胺酸一 1 一甲酯（表1中化合物號碼爲6之化合物）之合成替代Ν —特丁氧基羰基一 /3 — 0 —苯甲基一 α — L — 天冬胺醯基- L -苯丙胺酸甲酯，改用N -特-丁氧基羰本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -44 - 589324 A7 B7 五、發明說明（42) 基一沒一 0 —苯甲基一 α — L 一天冬胺醯基一 3 —環己基一 L 一丙胺酸甲酯，另替代3 —（3 —甲氧基一 4 一苯甲氧基苯基）一2-丁烯醛，改用 (3—苯甲氧基一4 -甲氧基苯基）- 2 - 丁烯醛之外，其餘皆按照實施例 14所示相同方法製成固態狀之1^一〔1^一〔（113)-3 —（3 —羥基一 4 一甲氧基苯基）丁基〕一 L 一 α —天冬胺醯基〕一 3 -環己基一 L 一丙胺酸一 1 一甲酯。總收率爲4 • 7 %。 'HNMR (DMSO-de) δ ： 0.75 — 1.34(m，5H) 2 2 1 1 ( d 5 0 - 1 1 8 - 2 3 5-2 5 8-2 2 7 — 3 ，3 Η )， .7 0 ( m • 2 8 ( m • 4 5 ( m .6 5 ( m .3 6 ( m <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 4 6 6 . 8 · ESI 甘味度 6 0 ( m，3 H )， 3 5 ( m，1 H )， 53 — 6.60 (m 1 0 H )， 2 H )， 2 H )， 1 H )， 1 H )， • 7 1 ( s ，3 H )，

H 61(d，lH) ，6.79(d，lH)， 44(m，lH)，8.80(brs，lH)。一 MS 4 7 9 . 4 ( Μ H + ) (對砂糖） 4 0 0 0 0倍本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公* ) -45- 589324 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 A7 _B7_ 五、發明說明（43) 實施例1 9 · N-〔N —〔（RS) —3 —（3 —甲氧基一 4 一羥基苯基）一丁基〕一 L 一 α—天冬胺醯基〕一 L 一酪胺酸一 1 一甲酯（表1中化合物號碼5之化合物）合成替代Ν—特一丁氧基羰基一沒一0—苯甲基一a—L 一天冬胺醯基一 L 一苯丙胺酸甲酯，改用N —特一丁氧基幾基一石一 0 —苯甲基一 α — L 一天冬胺酸基一 L 一酪胺酸甲酯之外，其餘皆按照實施例1 4所示相同方法製成固態狀之 Ν —〔Ν —〔（RS) — 3 —（3 —甲氧基一 4 一羥基苯基）丁基〕一 L — α -天冬胺醯基〕一 L 一酪胺酸一 1 一甲酯。總收率爲37 · 'HNMR (DMSO-de) 5 : 1.10(d，3H) ，1.55(m，2H)， 2.16 - 2.41(m，4H)， 2 · 5 8 ( m，1 Η )， 2.70 — 2.82(m，lH)， 2.8 5 — 2.95(dd，lH)， 3.58(s，3H) ，3.78(s，3H)， 4 · 4 3 ( m，1 H )， 6.53 - 6.75(m，5H)， 6.96(d，2H) ，8.49(brd，lH)， 8.75(brs，lH)， 9.80(brs，lH)° ESI — MS 4 8 9 . 3 ( Μ H + ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----— — — — — — — --------^ ·11 — I — I — I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -4〇 - 589324 A7 _B7 五、發明說明（44) 甘味度（對砂糖） 25000倍實施例2 0 N — 〔N — 〔（RS) -3— (3 — 甲基一 4 一羥基苯基）丁基〕一 L 一 α -天冬胺醯基〕一 L 一苯丙胺酸一 1 一甲酯（表1中化合物號碼1 1之化合物）之合成替代3—（3—甲氧基一4一苯甲氧基苯基）一2— 丁烯醛，改用3 —（3 —甲基一 4 一苯甲氧基苯基）一 2 -丁烯醛之外，其餘皆按照實施例1 4所示相同方法製成固態狀之 Ν —〔Ν —〔（RS) — 3 —（3 —甲基一4一羥基苯基）丁基〕一 L 一 α -天冬胺醯基〕一 L 一苯丙胺酸一 1 一甲酯。總收率爲19 · 7%。 'HNMR (DMSO-de) δ ： 1.06 — 1.09(m，3H)，經濟部智慧財產局員工消t合作社印製 4 9817553105 4011803656 s 2 2 s 4 m 4 Η o 3 5 9 5 3 2 3 9 0 H 5 H 3 5 1 m m m m m m m Η 2 \)/ \)y \)/ \ly \)y tha tha tha thx thx τηχ ΤΓ· LI -Li ΤΓ*

N)/ H m /(V 6 7 Η !丨丨！！！ ^^^ · ! ! ! I 訂·！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -47- 589324 A7 ____ B7 五、發明說明（45) 6 · 8 4 ( s，1 Η )， 7·16 — 7·28(πι，5Η)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8·47 - 8.50 (m，lH)， 9.02(brs，lH)〇 ESI - MS 4 5. 7·2(ΜΗ + ) 甘味度（對砂糖） 50000倍實施例2 1 Ν —〔Ν —〔3_ (3 —羥基一 4 一甲氧基苯基）一 (RS) — 2 —甲基丙基〕一 L — α -天冬胺醯基〕一 L 一苯丙胺酸一 1 一甲酯（表1中化合物號碼1 2之化合物 )之合成經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製替代3 —（3 —甲氧基一 4 一苯甲氧基苯基）一 2 — 丁烯醛，改用3—（3—苯甲氧基一4一甲氧基苯基）一 2 -甲基一 2 -丙烯醛之外，其餘皆按照實施例1 4所示相同方法製成固態狀之N —〔N —〔3 —（3 —羥基一 4 一甲氧基苯基）一（RS) — 2 —甲基丙基〕一 L 一 a — 天冬胺醯基〕—L 一苯丙胺酸一 1 一甲酯。總收率爲 4 5.6%。 'HNMR (DMSO-de) δ ： 0·68 - 〇.85(m，3H)， 1·65 - 1.82(m，lH)， 2·08 - 2·37(ιη，2Η)， 2.27 — 2.30(d，4H)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） •48- 589324 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明說明（46) 2·94-3·10(πί，2Η)， 3·43-3·45(ιη，1Η)， 3.62(s，3H)，3.72(s,3H)， 4.48 - 4.59(m，lH)， 6.49 — 6.59 (m，2 H)， 6.77-6.80(m，lH)， 7·20 - 7.29 (m，5H)， 8.57- 8.58(m，lH)， 8.92(brs，lH)。 ESI - MS 4 7 3 . 4 ( Μ H + ) 甘味度（對砂糖） 5000倍實施例2 2 N —〔N —〔3 —（3 —經基一 4 一甲基苯基）一 3 一甲基丁基〕一 L — α -天冬胺醯基〕一 L 一苯丙胺酸一 1 -甲酯（表1中化合物號碼1 9之化合物）之合成 70m£之甲醇中加入274mg ( 0 · 97mm〇 1 e)的 3 —〔（3 -苯甲氧基一 4 一甲基）苯基〕一 3 —甲基丁醛，353mg ( 1 . 2mmo 1 e)的阿斯巴甜和l〇〇mg的1〇%銷碳（含5 0%水），在氫氣條件中，室溫下攪拌4小時。過濾去除催化劑，減壓下濃縮濾液。殘渣用ρ τ L c法精製，而得固態狀之N —〔N —〔3 —（3 —經基一 4 一甲基苯基）一 3 —甲基丁基〕—L 一 a —天冬胺酿基〕本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂 -------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -49- 經濟部智慧財產局貝工消f合作社印製 589324 A7 B7 五、發明說明（47) 一苯丙胺酸一 1 一甲酯 299mg (0 · 64mmo 1 e ，收率爲65·5%)。 'HNMR (DMSO-de) δ ： 1 · 1 4 ( s，6 Η )， 1.58 - 1.70(m，2H)， 2 · 0 5 ( s，3 Η )， 2.07 - 2.42 (m，4H)， 2.89(dd，lH)，3.03(dd，lH)， 3.30 - 3.40(m，lH)， 3 · 5 9 ( s，3 H )， 4.46 - 4.54(m，lH)， 6.60(d，lH)，6.73(s，lH)， 6 · 9 4 ( d，1 H )， 7.15 - 7.30(m，5H)， 8.46(brs，lH)， 9.08(brs，lH)〇 ESI - MS 4 7 1 . 3 ( Μ H + ) 甘味度（對砂糖） 60000倍實施例2 3 N —〔N —〔3 —（3，4 一二羥基苯基）一 3 —甲基丁基〕一 L — α -天冬胺醯基〕一 L 一苯丙胺酸一 1 一甲酯（表1中化合物號碼2 3之化合物）之合成替代3 —（3 —苯甲氧基一 4 一甲氧基苯基）一 3 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -50 - 589324 A7 _B7_ 五、發明說明（48) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲基丁醛，改用3—（3，4 一二苯甲氧基苯基）一 3 -甲基丁醛之外，其餘皆按照實施例1 4所示相同方法製成固態狀之N —〔N -〔 3 -（3，4 一二經基苯基）一 3 一甲基丁基〕一 L 一 α -天冬胺醯基〕一 L 一苯丙胺酸一 1 一甲酯。總收率爲76 . 5%。 'HNMR (DMSO-de) δ ： 1 · 1 4 ( s，6 Η )， 1.76-1.93(m，2H)， 2.40 - 2.50(m，2H)， 2.73 - 2.80(m，2H)， 2.91(dd，lH)， 3.06(dd，lH)， 3 · 5 9 ( s，3 H )， 3.95 — 4.05(m，lH)， 4.45-4.55(m，lH)， 6 · 5 2 ( d，1 H )，經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 6.64 - 6.70(m，2H)， 7.15-7.30(m，5H)， 8.73(brs，lH)， 8.80(brs，lH)， 9.09(brs，lH)〇 ESI - MS 473.3 (MH+) 甘味度（對砂糖） 50000倍本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -51 - 589324 A7 __ 五、發明說明（49) 本發明之新穎的N —烷基天冬胺醯基二肽酯衍生物爲低能量，且較之已往的甘味劑特別在甘味劑上具有優異性質。因此，本發明可提供做爲甘味劑而具有優異性狀之新穎化合物。本發明之新穎衍生物提供甘味劑用途之外，尙可提供需要甘味之飮料，食品等產品賦予甘味使用。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2.10 X 297公釐〉 -52- 補充] 公

本I 申請曰期 88年 9月14日案號 88115846 類別 L〇^ (以上各欄由本局填註） A4 C4 589324 籌|專利説明書中文發明新型名稱英文姓名國籍 N-烷基天冬胺醛基二肽酯衍生物及甘味劑 N-Alkylaspartyl Dipeptide Ester Derivative and Sweetening Agent __ 右子裕和正野澤本網湯竹 (1)(2)0 (1)曰本 (2)日本 (3) 日本 .裝· 發明創作/ (1)日本國神奈川縣川崎市川崎區鈐木町一味之素股份有限公司氨基科學研究所内住、居所 (2)日本國神奈川縣川崎市川崎區鈐木町一味之素股份有限公司氨基科學研究所内 (3)日本國神奈川縣川崎市川崎區鈐木町一. 味之素股份有限公司氨基科學研究所内、訂姓名 (名稱）國籍 (1)味之素股份有限公司味刃素株式会社 ‘ 線三、申請人住、居所 (事務所）代表人姓名 (1)曰本 (1)日本國東京都中央區京橋一丁目一五番一號 (1)江頭邦雄本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 589324 -W 一_-一一 —j t常 88年 9月14日案號 88115846 類別以上各欄由本局填註） A4 C4 部^η·->·Μ Θ ：? 工⑺赍合作社印製 $ 1 專利説明書發明一、U名稱新型中文英文姓名 (4)中村良一郎一發明2 —創作國籍住、居所 0Φ 日本 (4)日本國神奈川縣川崎市川崎區鈐木町--- 味之素股份有限公司氨基科學研究所内姓名 (名稱）國籍三、申請人住、居所 (事務所）代表人姓名訂線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ：297公釐）裝

Claims

589324 9a 3. 26 A8 B8 , 幕六、申請專利範圍第88 1 1 5846號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國93年3月26日修正 1.一種N-烷基天冬胺醯基二肽酯衍生物及其鹽，其特徵爲下列一般式（1)所示， C00Ri3

(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 該一般式（1)中，Ri、R2、R3、R4和R5分別各自獨立表示選自氫原子、羥基、碳數爲1〜3之烷氧基 '碳數爲1〜3之烷基和碳數爲2或3之羥基烷氧基之取代基，或R^CIR2、或R2和R3合在一起表示甲二氧基，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製但，當Ri和R2、或R2和R3合在一起表示甲二氧基時，R4、R5以及不合在一起時的Ri或R3分別各自獨立表示選自氬原子，羥基，碳數爲1〜3之烷氧基，碳數爲 1〜3之烷基和碳數爲2或3之羥基烷氧基之取代基， R6、R7、R8、R9和Ri。分別各自獨立而示選自氫原子和碳數爲1〜3之烷基之取代基，或任意2個選自 Κ·6、R_7、R_8、R9和Rig之取代基可合在一起表不碳數爲1〜5之伸院基’ 但是當任意2個選自Re、R?、R8、R9和R"之本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公嫠） 589324 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ---------I — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 取代基表示碳數爲1〜5之伸院基時，被選擇之兩個基以外之取代基分別各自獨立表示選自氫原子和碳數爲1〜3 之烷基之取代基， R 1 ^示選自氫原子、苯甲基、對一羥基苯甲基、環己基甲基、苯基、環己基、苯乙基和環己基乙基之取代基，示選自氫原子和碳數爲1〜3之烷基之取代基，以及示選自碳數爲1〜4之烷基之取代基，但除去當R6、R?、R8、尺9和111()全部同時表示氫原子之衍生物、r6示甲基，Ri、R2、r3、r4、 Rs、R7、r8、R9、R1〇和R12同時示氫原子，Ru 示苯甲基或對-羥基苯甲基之衍生物、以及R2示甲氧基， R3 示羥基，Ri〇示甲基，Ri、r4、、R6、R7、 R8和R9同時示氫原子，Rii示苯甲基或對一羥基苯甲基之衍生物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 ·如申請專利範圍第1項之衍生物及其鹽，其中，一般式（1)中，R3示甲氧基，Ri、r2、r4、r5、 r7、r8、R9、RidDR"示氫原子，R“[]Ri3 示甲基’ Riitk苯甲基者。 3 ·如申請專利範圍第1項之衍生物及其鹽，其中，一般式（1 )中，R2示羥基，R」、R3、R4、、 R7、Rs、R9、Rid和R12示氫原子，R6和R13示甲基，R 1 1示苯甲基者。 4 ·如申請專利範圍第1項之衍生物及其鹽，其中，一般式（1 )中，R2示甲氧基，R3示羥基，Ri、R4、 -2 - 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 589324 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Rs、R7、R8、R_9、Rio 和 Rl2 不氮原子，R6 和 R13示甲基，Rii示苯甲基者。 5 .如申請專利範圍第1項之衍生物及其鹽，其中，一般式（1 )中，R2示羥基，R3示甲氧基，Ri、R4、 R5、R7、Re、R9、Rio 和 R12 不氨原子，R6 和 R13示甲基，RX1示苯甲基者。 6 .如申請專利範圍第1項之衍生物及其鹽，其中，一般式（1)中，R2示甲氧基，R3示羥基，Ri、R4、 R5、R7、R_8、R9、RlO 和 Rl2 不氮原子，R6 和 R13示甲基，Rii示對一羥基苯甲基者。 7 .如申請專利範圍第1項之衍生物及其鹽，其中，一般式（1)中，R2示羥基，R3示甲氧基，Ri、R4、 R5、R7、R8、R9、RlQ 和 Rl2 不氮原子，R6 和 R13示甲基，Rii示環己基甲基者。 8 .如申請專利範圍第1項之衍生物及其鹽，其中，一般式（1)中，R3示甲氧基，Ri、R2、R4、R5、 R8、R9、RlQ和R12不氫原子，R6、R7和Rl3不甲基，R i i示苯甲基者。 9 .如申請專利範圍第1項之衍生物及其鹽，其中，一般式（1)中，R3示羥基，Ri'Rs'Rd'Rs、 R8、R9、RlQ和R12不氫原子，R_6、R7和Rl3不甲基，R i i示苯甲基者。 1 〇 .如申請專利範圍第1項之衍生物及其鹽，其中，一般式（1 )中，R2示甲氧基，R3示羥基，Ri、R4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 O X 297公釐) Γ^Ι ------------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 589324 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍、R_5、R8、R9、RlO 和 Rl2 不氣原子，R6、R7 和 R13示甲基，Rii示苯甲基者。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 1 .如申請專利範圍第1項之衍生物及其鹽，其中，一般式（1 )中，R2示羥基，R3示甲氧基，Ri、R4 、R5、R8、R9、Rl。和 Rl2 不氨原子，R6、R7 和 R13示甲基，Rii示苯甲基者。 1 2 .如申請專利範圍第1項之衍生物及其鹽，其中，一般式（1 )中，R2示甲基，R3示羥基，Ri、R4、 R5、R7、R_8、R9、Rl ◦和 R12 不氣原子，R6 和 R13示甲基，Rii示苯甲基者。 1 3 .如申請專利範圍第1項之衍生物及其鹽，其中，一般式（1 )中，R2示羥基，R3示甲氧基，R!、R4 、R5、R_6、R7、R9、Rio 和 R12 不氮原子，R_8 和 R13示甲基，Rii示苯甲基者。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 4 .如申請專利範圍第1項之衍生物及其鹽，其中，一般式（1)中，1^示羥基，R2、R3、R4、R5、 R_8、R9、RlO和Rl2不氮原子，R6、R7和Rl3不甲基，R i i示苯甲基者。 1 5 .如申請專利範圍第1項之衍生物及其鹽，其中，一般式（1 )中，1^示羥基，R3示甲氧基，R2、R4 、R5、R_8、R9、Rid 和 Rl2 不氨原子 ’ R6、R7 和 R13示甲基，Ril示苯甲基者。 1 6 .如申請專利範圍第1項之衍生物及其鹽，其中，一般式（1 )中，尺^示羥基，R3示甲基，R2、R4、 1 紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ryi 589324 8 88 8 ABCD 六、申請專利範圍 1^5、1^8、1^9、1^1。和1^12不氣原子，1^6、117和 R13示甲基，Rii示苯甲基者。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 7 .如申請專利範圍第1項之衍生物及其鹽，其中，一般式（1 )中，R2和R3合而形成甲二氧基，Ri、 R4、R5、R8、R_9、RlO 和 Rl2 不氨原子，R6、R7 和R13示曱基，Rii示苯甲基者。 1 8 .如申請專利範圍第1項之衍生物及其鹽，其中，一般式（1 )中，R2示甲基，R3示甲氧基，Ri、R4 、1^5、1^8、1^9、1^1()和1112不氨原子，1^6、117和 R13示甲基，Rii示苯甲基者。 1 9 .如申請專利範圍第1項之衍生物及其鹽，其中，一般式（1 )中，R2示甲基，R3示羥基，Ri、R4、 R5、Re、R9、Rig 和 R12 不氮原子，R6、R7 和 R13示甲基，R"示苯甲基者。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 〇 .如申請專利範圍第1項之衍生物及其鹽，其中，一般式（1)中，R2示羥基，R3示甲基，Ri、R4、 R5、R8、R9、Rig 和 R12 不氨原子，R6、R7 和 R13示甲基，Rh示苯甲基者。 2 1 .如申請專利範圍第1項之衍生物及其鹽，其中，一般式（1 )中，R2示甲氧基，R3示羥基，Ri、R4 、R5、R8、R9、RlO和R12不氮原子，R6和R 7合而形成亞丁基，Rii示苯甲基，示甲基者。 2 2 .如申請專利範圍第1項之衍生物及其鹽，其中，一般式（1 )中，只2示羥基，R3示甲氧基，Ri、R4 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（2IOX297公嫠） 7^1 經濟部智慧財展爲員工消費合作社印製 589324 A8 B8 C8 D8 ___ 六、申請專利範圍、R5、R8、R9、Rio和R12示氫原子，Re和R7示甲基，Rll示苯甲基，Rl3示乙基者。 2 3 ·如申請專利範圍第1項之衍生物及其鹽’其中，一般式（1 )中，R2示羥基，R3示甲氧基，Ri、R4 、：R5、Rs、R9 和 Ri。示氫原子，R6、R?、R12 和 R i 3示甲基，R i i示苯甲基者。 2 4 ·如申請專利範圍第1項之衍生物及其鹽’其中，一般式（1)中，R2和R3示羥基，Ri'Rd'Rs、 Rs、R9、Rl。和R12不氯原子，R_6、R?和R13不甲基，R 1 1示苯甲基者。 2 5 ·如申請專利範圍第1項〜第7項、第1 2項中任一項之衍生物及其鹽，其中，一般式（1 )中，R 6和 R7爲不同取代基時，R6所結合之碳原子之立體構型（R )、（3)及（只3)型之任一型。 2 6 ·如申請專利範圍第1項或第1 3項之衍生物及其鹽，其中，一般式（1 )中，R8和R9爲不同取代基時，R8所結合之碳原子之立體構型爲（R) 、（S)及（ r S )型之任一型。 2 7 ·如申請專利範圍第1項之衍生物及其鹽，其中，一般式（1 )中，Ri。爲氫原子以外之取代基時，R10 所結合之碳原子之立體構型爲（R) 、（S)及（RS) 型之任一型。 2 8 ·如申請專利範圍第1項之衍生物及其鹽，其可作爲有效成分含於甘味劑或賦與甘味之食品或其他產品，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) a4規格（210X297公釐） _ 6 - -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 589324 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍其尙可含有甘味劑用之載劑或增量劑 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）