CZ2001974A3

CZ2001974A3 - N-alkylaspartyldipeptidový esterový derivát a sladidlo

Info

Publication number: CZ2001974A3
Application number: CZ2001974A
Authority: CZ
Inventors: Yusuke Amino; Kazuko Yuzawa; Tadashi Takemoto; Ryoichiro Nakamura
Original assignee: Ajinomoto Co., Inc.
Priority date: 1998-09-18
Filing date: 1999-09-10
Publication date: 2001-08-15
Also published as: CN1206238C; TW589324B; DE69938352D1; EP1114828B1; RU2207344C2; AU5650199A; US7238830B2; SK3682001A3; KR20010075156A; NO20011156D0; EP1114828A1; CA2344314A1; OA11654A; WO2000017230A1; HUP0103979A3; EP1114828A4; NO20011156L; AU748136B2; BR9913779A; KR100601746B1

Description

N-alkylaspartyldipeptidový esterový derivát a sladidlo

Oblast techniky

Vynález se týká nového N-alkylaspartyldipeptidového esterového derivátu a sladidla, které tento derivát obsahuje.

íj

Dosavadní stav techniky

V poslední době se způsob výživy podstatným způsobem zlepšil a bylo také zřejmé., že bude zapotřebí odstranit obezitu, vznikající příliš vysokým přívodem cukru a spojenou s nejrůznějšímí chorobami. Z tohoto důvodu se' zvýšila poptávka po nízkoenergetických sladidlech, nahrazujících cukr. V současné době je široce užíván aspartam, který je velmi bezpečný a je možno jej považovat za kvalitní náhradní sladidlo. Jeho stálost je však problematická. Ve zveřejněné mezinárodní patentové přihlášce WO 94/11391, se uvádí, že u derivátů, do nichž byla zavedena alkylová skupina na dusíkový atom kyseliny asparagové v aspartamu je možno pozorovat zřetelně zlepšenou sladivost a také o něco vyšší stálost. Ze

sloučenin, uvedených v tomto patentovém spisu je nejvýhodnější látkou 1-methylester N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-alfa-aspartyl]-L-fenylalaninu se zavedenou 3,3-dimethylbutylovou skupinou. Uvádí se, že sladivost této látky je lOOOOkrát vyšší než sladivost sacharózy. Jde o hodnotu, získanou srovnáváním sladivosti svrchu uvedené látky se sladivost! 2%, 5% a 10% roztoku sacharózy. Uvádějí se také deriváty aspartamu, do nichž bylo zavedeno 20 typů substituentů, odlišných od 3,3dimethylbutylové skupiny. Uvádí se, že sladivost těchto ·£· • · · ♦ · 9 • · · · · · · • · · · · · ·· ··· ·· · aspartamových derivátů je nejvýš 2500násobná ve srovnání se sladivostí sacharózy. Jsou popisovány také aspartamové deriváty, do nichž byla., jako alkylová skupina zavedena 3-(substituovaný fenyl)propylová skupina. Z těchto derivátů mají 1-methylester N-[N-(3-fenylpropyl)-L-alfa-aspartyl]-L-fenylalaninu a 1-methylester N-[N-(3-(3-methoxy-4-hydroxyfenylpropyl) -L-alfa-aspartyl] -L-fenylalaninu vysokou sladivost, řádu, který je 1500 až 2500krát vyšší než sladivost sacharózy. Přesto je však sladivost těchto látek daleko nižší než sladivost svrchu

-uvedeného 1-methylesteru N- [N- (3,3-dimethylbutyl )--L-alfa-aspartyl]-L-fenylalaninu, která.je 10 OOQkrát vyšší než sladivost sacharózy. Také 1-methylester N-[N-[(RS)-3-fenylbutyl]-L-alfa-aspartyl]-L-fenylalaninu, který obsahuj e skupinu, metylová má. sladivost 1200krát vyšší než je sladivost sacharózy..

Jde o něco nižší sladivost ve srovnání se sladivostí jako alkylovou skupinu 3-fenylpropylovou přičemž v uvedené poloze 3 se nachází ještě skupina, takže vzniká 3-fenylbutylová skupina,

1-methylesteru N- [N- (3-fenylpropyl) -L-alfa-aspartyl] -L-fenylalaninu, snížení je zřejmě vyvoláno methylovou skupinou, zavedenou v poloze 3 uvedené látky. Na druhé straně 1-methyle.ster N-[N-[ (RS)-3-fenylbutyl]-L-alfa-aspartyl]-L-fenylalaninu, který má strukturu, odpovídající 1-methylesteru N-[N-[3-(3-methoxy-4-hydroxyfenyl) propyl] -L-alfa-aspartyl] -L-fenylalaninu, v němž je zavedena methylová skupina do polohy, v níž je zavedena také propylová skupina, má sladivost 500krát vyšší než sacharóza. Sladivost tohoto derivátu je podstatně snížena vzhledem k zavedení methylové skupiny do první polohy propylové skupiny. Jako příklad substituce methylesteru L-fenylalaninu jinou aminokyselinou je možno uvést 1-methylester N-[N-(3,3-

-dimethylbutyl)-L-alfa-aspartyl]-L-tyrosinu. Sladivost tohoto derivátu je 4000krát vyšší než sladivost sacharózy. Je zřejmé, že by bylo vhodné mít k dispozici další nízkoenergetické látky s vysokou sladivostí.

Vynález si klade za úkol navrhnout nové N-alkylaspartyldipeptidové esterové deriváty se sladivostí, která je ekvivalentní nebo je vyšší než sladivost svrchu uvedeného 1-methylesteru N-[N-[3,3-dimethylbutyl] -L-alfa-aspartyl] -L-fenylalaninu, vynález•si rovněž klade za úkol navrhnout nové nízkoenergetické sladidlo, obsahující takový derivát.

Aby bylo možno svrchu uvedený problém vyřešit, byla syntetizována celá řada sloučenin, v nichž byly zavedeny na dusíkový atom asparagové kyseliny v aspartamu nebo aspartamovém derivátu různé skupiny, zejména

3-(substituovaný fenyl)propylové skupiny, například 3,3-dialkyl-3-(substituovaný fenyl)propyl nebo (RS)-3-alkyl-3-(substituovaný fenyl)propyl. Tyto skupiny byly zaváděny reduktivní alkylací při použití derivátu

3-fenylpropionaldehydu, derivátu aldehydu kyseliny skořicové nebo (2-fenylethyl)alkylketonového derivátu a podobně s různými substituenty na fenylové skupině a rovněž s 1 až 4 alkylovými substituenty na hlavním řetězci, načež byla zkoumána sladivost získaných derivátů. Aspartamový derivát je sloučenina, která odpovídá aspartamu, v němž je L-fenylalaninmethylesterová skupina substituována další aminokyselinou, vytvářející ester. V důsledku uvedených výzkumů byly získány deriváty, jejichž sladivost je daleko vyšší než sladivost 1-methylesteru N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-alfa-aspartyl]-

-L-fenylalaninu, který má sladivost více než 10 OOOkrát vyšší než je sladivost sacharózy, ještě vyšší je sladivost ve srovnání s 1-methylesterem N-[N-[(RS)-3-fenylbutyl] -L-alfa-ašpartyl] -L-fenylalaninu, jehož sladivost je 1200krát vyšší než sladivost sacharózy nebo ve srovnání' s 1-methylesterem N- [N- (3,3-dímethylbutyl)-L-alfa-aspartyl]-L-tyrosinu se sladivost! 4000krát vyšší £ než je sladivost sacharózy, jak bylo popsáno ve zveřejněné mezinárodní patentové přihlášce WO 94/11391.

r

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří N-alkylaspartyldipeptidové esterové deriváty obecného vzorce 1

ch₂

I

COOH

COOR43 ^R12

R11 .

Λ jakož i soli těchto sloučenin a sladidla nebo sladké potraviny, obsahující tyto deriváty.

Ve svrchu uvedeném vzorci jsou substituenty Ri, R₂, R_3z R₄ a R5 na sobě navzájem nezávislé a znamenají substituent, který se volí ze skupiny atom vodíku, hydroxylová skupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku a • · · • ·

hydroxyalkoxyskupina o 2 až 3 atomech uhlíku, nebo spolu tvoři Ri a R2 nebo R2 a R₃ methylendioxyskupinu.

V případě, že Ri a R₂ nebo R₂ a R₃ společně tvoří methylendioxyskupinu, jsou substituenty R4 a R5 a Ri nebo R₃, které nejsou spojeny se skupinou ve významu R₂, navzájem nezávislé a mohou znamenat kteroukoliv ze svrchu uvedených skupin pro-tyto symboly.

R₆, R₇, R₈, Rg a R10 jsou navzájem, nezávislé, jde o substituenty, které se volí ze. skupiny atom vodíku a alkyl o 1 až. 3 atomech uhlíku, při čemž popřípadě mohou být dva substituenty ze skupiny R₆, R₇, Rs, R9' a ^Rio spojeny a mohou vytvářet alkylenovou skupinu o 1 až 5 . atomech uhlíku. -

V případě, že dva substituenty ze skupiny Rg, R7, Rs, Rg a R10 spolu tvoří alkylenovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, je význam zbývajících substituentů nezávislý a spadá do svrchu uvedeného významu těchto substituentů.

Ve svrchu uvedeném obecném vzorci znamenají vazby, označené vlnitými čarami jednoduché vazby, přičemž směr vazby není nijak omezen.

V případě, že R₆ a R? nebo R₈ a Rg znamenají odlišné substituenty nebo v případě, že Ri₀ má význam, odlišný od atomu vodíku, neexistuje žádné omezení v konfiguraci uhlíkových atomů, na něž jsou vázány skupiny ve významu R₆ a R7 nebo R₈ a R9 nebo v konfiguraci uhlíkového atomu, na nějž je vázána skupina ve významu R10. Může tedy jít například o konfiguraci (R) , (S) , nebo (RS) . Tyto konfigurace jsou nevzájem nezávislé.

·· · ·

I Ru znamená substituent ze skupiny atom vodíku,

I benzyl, p-hydroxybenzyl, cyklohexylmethyl, fenyl,

I cyklohexyl, fenylethyl a cyklohexylethyl, R₁₂ znamená

I , substituent ze skupiny atom vodíku, alkyl o 1 až 3

I atomech uhlíku a R13 znamená substituent z alkylových

I skupin o 1 až 4 atomech uhlíku.

l· *

Ze svrchu popsaných derivátů jsou však vyloučeny deriváty, v nichž R₆,' R₇, Rg, Rg á R10 současně znamenají I atomy vodíku, deriváty, v nichž Rgznamená methyl nebo v

..nichž Ri, R₂, R3, R₄, R5/ R7.Í Rsi R9Z R10 a R12 současně znamenají atomy vodíku a Rn.současně znamená benzyl nebo p-hydroxybenzyl a ty deriváty, v nichž R₂ znamená methoxyskupinu, R3 znamená hydroxylovou skupinu, R10 znamená methyl, Ri, R₄, R₅, R₆, R7, Rs a Rg současně znamenají atomy vodíku a R_u znamená benzylovou skupinu nebo p-hydroxybenzylovou skupinu.

Nové N-alkylaspartyldipeptidové esterové deriváty podle vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce 1 i jejich soli. Z aminokyselin, které tvoří svrchu uvedené deriváty, se asparagová kyselina nachází ve formě L-isomeru. Další aminokyseliny se mohou nacházet ve formě -s ,>

**· ¢- L- nebo D-isomeru podle potřeby.

.< ¢.Sloučeniny podle vynálezu s výhodou zahrnují následující látky:

[1] Sloučeniny, reprezentované svrchu uvedeným obecným vzorcem 1, v němž Ri, R₂, R3, R₄ a R₅ jsou navzájem nezávislé a znamenají substituent ze skupiny atom vodíku (H), hydroxylovou skupinu (OH), alkoxyskupinu o 1 až 3

atomech uhlíku (OCH₃, OCH2CH3, OCH₂CH₂CH₃ a podobně) , alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku (CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃ a podobně) , hydroxyalkyloxyskupinu o 2 až 3 atomech uhlíku (O(CH₂)₂OH, OCH₂CH (OH) CH₃ a podobně), nebo Ri a R₂ nebo R₂a R₃ společně tvoří methylendioxyskupinu (OCH₂O) .

V případě, že Ri a R₂ nebo R₂ a R₃ společně tvoří methylendioxyskupinu, jsou významy R₄ . a R5 a Ri nebo R₃, které nejsou spojeny s R₂ vzájemně nezávislé a mohou znamenat některý ze svrchu uvedených substituentů- v tomto významu.

R₆, R₇, Rg, Rg a R10 jsou vzájemně nezávislé a znamenají substituent ze skupiny atom vodíku a alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,přičemž popřípadě mohou být dva substituenty ze skupiny R₆, R-, R_g, R₉ a R10 spolu spojeny a mohou tvořit alkylenovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku (např. CH₂, CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂ a podobně).

V případě, že dva substituenty ze skupiny Rg, R₇, Rs, Rg.a R10 jsou spolu spojeny a tvoří alkylenovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, jsou zbývající substituenty na sobě navzájem nezávislé a znamenají některý ze svrchu uvedených substituentů pro uvedené symboly.

V obecném vzorci 1 znamenaní vazby, vyznačené vlnitou čarou jednoduché vazby, přičemž neexistuje žádné omezení, pokud jde o směr vazby.

V případě, že R₆ a R₇ nebo Rg a Rg znamenají odlišné substituenty nebo v případě, že R10 má význam, odlišný od atomu vodíku, neexistuje žádné omezení v konfiguraci uhlíkových atomů, na něž jsou vázány skupiny ve významu

R₆ a R7 nebo R_s a Rg nebo v konfiguraci uhlíkového atomu, na nějž je vázána skupina ve významu R10. Může tedy jít . například o konfiguraci (R), (S), nebo (RS). Tyto konfigurace jsou nevzájem nezávislé.

R_u znamená subštituent, který se volí ze skupiny atom vodíku, benzyl (CH₂C6H₅) , p-hydroxybenzyl (CH₂C₆H₅-p-0H) , cyklohexylmethyl (CH₂C₆Hu) , fenyl (C₆H₅) , cyklohexyl i (ΟβΗχι) , fenylethyl. (CH₂CH₂C6H₅) a cyklohexylethyl .9* (CH₂CH₂C6Hn) a Ri₂ znamená substituent, který se volí ze skupiny atom vodíku a alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, R₁₃znamená alkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku.

Ze svrchu popsaných derivátů jsou však vyloučeny deriváty, v nichž R₆, R7, Rs, R9 a R10 současně znamenají atomy vodíku, deriváty, v nichž Rg znamená methyl nebo v nichž -Ri,· R₂, R3,' R₄1 R5, R7, Rs, R9, Rio a Ri₂ současně znamenají atomy vodíku a Ru současně znamená benzyl nebo p-hydroxybenzyl a ty deriváty, v nichž R₂ znamená methoxyskupinu, R₃ znamená hydroxylovou skupinu, R10 znamená methyl, Ri, Ř₄, R5, Rg, R?, Rs a R9 současně znamenají atomy vodíku a Ru znamená benzylovou skupinu nebo p-hydroxybenzylovou skupinu.

[2] Sloučeniny, definované vzorcem 1 podle odstavce [1], v nichž Rg znamená methyl.

s [3] Sloučeniny podle odstavce [2], v nichž R7 znamená methyl.

[4] Sloučeniny podle odstavce [3], v nichž R₈, Rg a R₁₀znamená atomy vodíku.

[5] Sloučeniny podle odstavců [1 až 3] , v nichž Rio znamená methyl.· [6] Sloučeniny podle odstavce [1] , v nichž Re a R7 společně tvoři alkylenovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku.

[7] Sloučeniny podle odstavce [2] s výjimkou těch látek, v nichž Ri, R₂, R3, R4 i R5 znamenají atomy vodíku.

[8] Sloučeniny podle odstavce [1], v nichž Rg znamená methyl a Ri, R₂, R3, Ro. R5, R7, Rs, R9 a R10 znamenají atomy vodíku.

[9] Sloučeniny podle odstavce [1], v nichž R₆ znamená alkyl o2 až 3 atomech uhlíku.

* [10] Sloučeniny podle odstavce [1], v nichž popřípadě dva substituenty ze skupiny R_e, R₇, R₈, R₉ a R_i0 spolu tvoří alkylenovou skupinu'0 1 až 5 atomech uhlíku.

[11] Sloučeniny podle odstavce [1], v němž Rg, R₇, Rs i R9 znamenají atomy vodíku, Ri₀ znamená methyl, R₂ znamená substiťuent ze skupiny atom vodíku, hydroxylová skupina, alkoxyskupina o 2 až 3 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku a hydroxyalkoxyskupina o 2 nebo 3 atomech uhlíku nebo R₂ tvoří spolu s Ri nebo R₃methylendioxyskupinu.

[12] Sloučeniny podle odstavce [1], v nichž Rg, R₇, Rs i R₉ znamenají atomy vodíku, R_i0 znamená methyl, R3 znamená substituent ze skupiny atom vodíku, alkoxyskupina o 1 až atomech uhlíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku a hydroxyalkyloxyskupina o 2 nebo 3 atomech uhlíku, mimo to může R₂ tvořit s R_x nebo R₃ methylendioxyskupinu.

[13] Sloučeniny podle odstavce [1], v nichž Ri, R₄, R₅, R₆, R₇, Rg i Rg znamenají atomy vodíku, R₁₀ znamená methyl, R₂ znamená methoxyskupinu, R₃ znamená hydroxyskupinu a Rn znamená substituent ze skupiny atom vodíku, cyklohexylmethyl, fenyl, cyklohexyl, fenylethyl (CH₂CH₂C₆H₅) a cyklohexylethyl (CH₂CH₂C₆Hn) .

[14 ] Sloučeniny podle odstavce [1], v.nichž R₆ a R₇ . znamenají atomy vodíku a R₁₀ znamená alkyl o 2 nebo 3 atomech uhlíku.

[15] Sloučeniny podle odstavce [1], v nichž Rg a R₇znamenají atomy vodíku a popřípadě dvě skupiny ve významu symbolů Rg, Rg a R10 spolu tvoři alkylenovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku.

[16] Sloučeniny podle odstavce [1], v nichž Rg, R₇ a R10 znamenají atomy·vodíku, alespoň jeden ze symbolů Rg a Rg znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo spolu tvoří Rg a Rg alkylenovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku.

X í [17] Deriváty podle odstavce [1], v nichž R₃ znamená $

methoxyskupinu, Ri, R₂, R₄, R₅, R₇, Rg, Rg, Ri₀ a R_i2znamenají atomy vodíku, R₆ a R_i3. znamena j i methylové skupiny a Rn znamená benzyl.

[18] Deriváty podle odstavce [1], v nichž R₂ znamená hydroxylovou skupinu, R_lz R₃, R₄, R₅, R₇, Rg, R₉, R₁₀ a R_i2znamenají atomy vodíku, R₆ a R13 znamenají methylové

skupiny a Rn znamená benzyl.

[19] Deriváty podle odstavce [1], v nichž R2 znamená methoxyskupinu, R3 znamená hydroxyskupinu, Ri, R₄, R₅, R₇, R₈, Rg, Rio'a R12 znamenají atomy vodíku, Rg a R_i3 znamenají methylové skupiny a Rn znamená benzyl.

[20] Deriváty podle odstavce [1], v nichž R2 znamená y

hydroxylovou skupinu, R₃ znamená methoxyskupinu, R_x, R₄, _e. _ R₅, R₇, Rg, Rg, Ř10 a R₁₂ znamenají atomy vodíku, Rg a Ri₃-.

znamenají methylové skupiny a Rn znamená benzyl.

[21] Deriváty podle odstavce [1], v nichž R₂ znamená methoxyskupinu, R₃ znamená hydroxylovou skupinu, Ri, R₄, R₅, R₇, Rg, Rg, R10 a R₁₂ znamenají atomy vodíku, Rg a R13 . znamenají methylové skupiny a Rn znamená p-hydroxybenzyl.

[22] Deriváty podle odstavce [1], v nichž R2 znamená hydroxylovou skupinu, R3 znamená methoxyskupinu, Ri, R₄, R₅, R₇, Rg, Rg, R10 a Rn znamenají atomy vodíku, R₆ a Rr₃ . znamenají methylové skupiny a Rn znamená cyklohexylmethyl.

δ [23] Deriváty podle odstavce [1], v nichž R₃ znamená methoxyskupinu, Ri, R₂, R₄, R5, Rg, Rg, R10 a R₁₂ znamenají $

atomy vodíku, Rg, R₇ a R₁₃ znamenají methylové skupiny a Rn znamená benzyl.

[24] Deriváty podle odstavce [1], v nichž R3 znamená hydroxyskupinu, R_x, R₂, R₄, R5, Rg, Rg, R10 a Rn znamenají atomy vodíku, Rg, R₇ a R₁₃ znamenají methylové skupiny a Rn znamená benzyl.

[25] Deriváty podle odstavce [1] , v nichž R₂ znamená methoxyskupinu,R3 znamená hydroxyskupinu, R_lz R₄, R5, Rs, Rg, R10 a R12 znamenají atomy vodíku, R₆, R₇ a R13 znamenají methylové skupiny a R_n znamená benzyl.

[26] Deriváty podle odstavce [1], v nichž R3 znamená methoxyskupinu, R₂ znamená hydroxyskupinu,.Ri, R₄, R5, Rs, Rg, . R10 a R12 znamenají atomy vodíku, Rg, R? a R13 znamenají methylové skupiny a .Rn znamená benzyl. — . .. * . [271 Deriváty podle odstavce [Ij, v nichž R₂ znamená methyl, R₃ znamená hydroxyskupinu, Rj., R₄, R₅, R₇, Rs, R9, R10 a R12 znamenají atomy vodíku, R_s a R13 znamenají methylové skupiny a Rn znamená benzyl.

[28] Deriváty podle odstavce [1], v nichž R₂ znamená’ hydroxyskupinu, R₃ znamená methoxyskupinu, Ri, R₄, R5, R6, R₇, Rg, R10. a R_i2 znamenají atomy vodíku, Rg a R₇₃ znamenají methylové skupiny a Rn znamená benzyl.

[29] Deriváty podle odstavce [.1], v nichž R₄ znamená hydroxyskupinu, R₂, R₃, R₄, Rg, Rs, R9, R10 a R₄₂ znamenají atomy vodíku, Rg, R? a R₁₃ znamenají methylové skupiny a

- Rn znamená benzyl.

[30] Deriváty podle odstavce [1], v nichž Ri znamená hydroxyskupinu, R3 znamená methoxyskupinu, R₂, R₄, R5, Rs, Rg, R10 a Ri₂ znamenají atomy vodíku, Rg, R₇ a R13 znamenají methylové skupiny a Rn znamená benzyl.

[31] Deriváty podle odstavce [1], v nichž Ri znamená hydroxyskupinu, R₃ znamená methyl, R₂, R₄, R5, R₈, Rg, R10

a R12 znamenají atomy vodíku, R₅, R₇ a R_i3 znamenají methylové skupiny a R_u znamená benzyl.

[32] Deriváty podle odstavce [1], v nichž R₂ a R3 společně tvoři methylendioxyskupinu, Ri, R₄, R5, Rs, Rg, R10 a R12 znamenají atomy vodíku, R₆, R₇ a R_i3 znamenají methyl a Ru znamená benzyl. .

[33] Deriváty podle odstavce [1], v nichž R₂ znamená methyl, R₃ znamená methoxyskupinu, Ri, R₄, R5, Rs, R9, R10 a R12 znamenají atomy vodíku, R₆, ,R₇ a. R13 znamenají methyl a Ru znamená benzyl.

[34] Deriváty podle odstavce [1], v nichž R₂ znamená methyl, R3 znamená 'hydroxyskupinu, Ri, R₄, R5, Rs, R9, ^:Rio a R12 znamenají atomy vodíku, R₆, R₇ a R1.3 znamenají methyl a Ru znamená benzyl.

[35] Deriváty podle odstavce [1], v nichž R₂ znamená hydroxyskupinu, R₃ znamená methyl, Ri, R₄, R₅, Rs, R9, ^Rio a R12 znamenají atomy vodíku, R₆, R₇ a R13 znamenají methyl a Ru znamená benzyl.

^4,36]. Deriváty podle odstavce [1], v nichž R₂ znamená methoxyskupinu, R₃, znamená hydroxyskupinu, Ri, R₄, R5, R_g, Rg, R10 a Ri₂ znamenají atomy vodíku, Rg a R₇ společně tvoří tetramethylenovou skupinu, Ru znamená benzyl a R_x3znamená methyl.

[37] Deriváty podle odstavce [1], v nichž R₂ znamená hydroxyskupinu, R₃ znamená methoxyskupinu, Ri, R₄, R5, Rs, Rg, R10 a R12 znamenají atomy vodíku, R6 a R₇ znamenají methylové skupiny, R_1X znamená benzyl a R₁₃ znamená ethyl.

Γ ·♦··♦··* •· · · ♦ ·^ • ··· · » ·*· • · · ·· · • · ·· ·

1·4· ··· ·· ··· [38] Deriváty podle odstavce [1], v nichž R₂ a R₃znamenají hydroxylové skupiny, Ri, R₄, R₅, Rg, Rg, Rio a R12 znamenají atomy vodíku, R₆, R7 a R₇₃ znamenají methyl a Ru znamená benzyl.

[39] Deriváty podle odstavce [1], v nichž R₂ znamená hydroxyskupinu, R₃ znamená methoxyskupinu, Ri, R₄, R5, Rs, Rg, R10 znamenají atomy vodíku, Rg, R₇, R₁₂ a R_i3 znamenají methyl a Ru znamená benzyl.

[40] Deriváty podle odstavců [17 až 22 a 27], v.nichž konfigurace atomů uhlíku, na nějž je vázána skupina Rg, je (R), (S) nebo (RS) a podobně.

[41] Deriváty podle odstavce [28], v nichž konfigurace atomů uhlíku, na nějž je vázána skupina Rg, je (R) , (S) nebo (RS) a podobně.

[42] Deriváty podle odstavce [1], v nichž konfigurace atomů uhlíku, na nějž je vázána skupina Ri₀, je (R) , (S) nebo (RS) a podobně.

Ve výhodném provedení se vynález týká ještě následujících předmětů:

[43] Sladidlo nebo sladká potravina nebo podobný produkt, obsahující svrchu uvedený derivát podle vynálezu jako svou účinnou složku, popřípadě spolu s nosičem nebo látkou, zvětšující objem.

[44] Způsob slazení, který spočívá v tom, že se přidá nebo přimísí svrchu uvedený derivát k výrobku, který má

•: : ··♦ · · · * · · · · · · · • · · · · · • · ·4· · · ··· být oslazen,. jako jsou potravinové výrobky, nápoje, farmaceutické prostředky, prostředky pro ústní hygienu a výrobky pro jiné živočichy než člověka, které mají být oslazeny.

[45] Způsob výroby sloučenin obecného vzorce (1), v nichž R₁₀ znamená atom vodíku, postup spočívá v tom, že se nechá reagovat aldehyd obecného vzorce (2)

kde jednotlivé obecné symboly mají význam, uvedený svrchu v obecném vzorci (1) .

Vazby, označené vlnitými čarami jsou rovněž ve vzorci (2) jednoduché vazby, přičemž neexistuj.e žádné omezení, pokud jde o směr vazby.

V případě, že R₆ a R₇ nebo R₈ a R₉ nejsou stejné substituenty, neexistuje žádné omezení, pokud jde o konfiguraci uhlíkových atomů, na něž jsou tyto substituenty vázány, takže tato konfigurace může být (R) , (S) , (RS) nebo podobně.

Aldehyd obecného vzorce (2) ve svrchu uvedeném významu se nechá reagovat s derivátem aspartamu obecného vzorce (3)

4 e· 4 4	♦·*· ·· • 4 4 4 · • 4 4 «	••44 .44 • 4 4 ··♦ 4 4 4 4 4 4	4 4 4 4 4
16Í.	• 4 ♦ 444	4 4 4 *♦· 44	4 444

COOR13

H

OC--N r₁₄hn

Ή Rii (3)

CH₂

I

COOR_1S s . . za podmínek reduktivní alkylace.

V obecném vzorci (3) mají symboly Rh, R12 a R13 stejný význam jako svrchu v obecném vzorci (1), Ri4 znamená atom vodíku nebo substituent, který je možno převést na atom vodíku za podmínek reduktivní. alkylace a Ris znamená atom vodíku, benzyl nebo substituent, který je možno použít pro ochranu karboxylové skupiny,, například terč.butyl a podobně.

[46] Způsob výroby sloučenin obecného vzorce (1), v němž R₇, R_g a R10 znamenají atomy vodíku spočívá v tom, že se nechá reagovat aldehyd obecného vzorce (4)

kde -jednotlivé obecné symboly mají význam, uvedený svrchu ve vzorci (1), s derivátem aspartamu svrchu uvedeného obecného vzorce (3) za podmínek reduktivní alkylace..

[47] Způsob výroby sloučenin obecného vzorce (1), který spočívá v tom, že se nechá reagovat aldehyd obecného ' vzorce (5)

R₃

(5)

kde jednotlivé obecné symboly mají význam, uvedený v obecném vzorci (1) , s derivátem aspartamu svrchu uvedeného obecného vzorce (3) za podmínek reduktivní alkylace.

Vazby, znázorněné ve vzorci (5) vlnitou čarou, jsou jednoduché vazby, přičemž neexistuje žádné omezení, pokud jde o směr těchto vazeb.

V případě, že R.6 a R₇ nebo -Rg a Rg neznamenají stejné substituenty, neexistuje žádné specifické omezeni konfigurace uhlíkových atomů, na něž jsou skupiny R6 a R₇nebo Rg a R9 vázány, takže může jít o konfiguraci (R) , (S), (RS) nebo podobně.

Při výrobních postupech podle odstavce [45 a 47] je zahrnut stupeň reduktivní alkylace. Mimo to je však možno zařadit ještě další stupně, které mohou být rovněž prováděny za podmínek reduktivní alkylace. Jde například o odštěpení ochranné skupiny na hydroxylové skupině nebo na jiné funkční skupině, o tvorbu soli nebo jinou reakci, směřující k výrobě výsledných látek.

• Jako substituenty, které je možno převést na atom vodíku za podmínek reduktivní alkylace, je možno volit substituenty, obvykle užívané pro tento účel, jako je například benzyloxykarbonylová skupina. Pokud jde o podmínky reduktivní alkylace, jsou tyto podmínky běžně známé, je například možno použít hydridy kovů.

V případě, že aldehydy obecného vzorce (2), (4) nebo (5) obsahují hydroxylovou skupinu, je podle svrchu popsaných postupů [45-47] možno použít aldehyd, v němž jehydroxylová skupina chráněna vhodnou ochrannou skupinou, například benzylovou skupinou.

Ze solí sloučenin podle vynálezu je možno uvést například soli s alkalickými kovy, jako soli sodné nebo draselné, soli s kovy alkalických zemin, jako soli vápenaté a hořečnaté, amonné soli, soli s aminokyselinami, jako lisinem a argininem, soli s anorganickými kyselinami, jako s kyselinou chlorovodíkovou a sírovou a také soli s organickými kyselinami, jako kyselinou citrónovou a octovou a soli s jinými sladidly, jako jsou sacharin, acesulfam, kyselina cyklámová a kyselina glycyrrhizinová. Tyto soli je možno rovněž zahrnout do derivátů podle vynálezu, jak již bylo ····

* • · · uvedeno svrchu.

N-alkylaspartyldipeptidové esterové deriváty podle vynálezu je možno snadno syntetizovat reduktivni alkylaci aspartamu nebo aspartamových derivátů, to znamená, že běží o sloučeniny, získané náhradou L-fenylalaninmethylesterové skupiny v aspartamu jinou aminokyselinou s použitím 3-feny-lpropionaldehydového derivátu, derivátu aldehydru kyseliny skořicové nebo (2-fenylethyl)alkylketonového derivátu s různými substituenty na fenylové skupině a .také s 1 až 4alkylovými subsituenty na hlavním řetězci, reakce se- provádí- v přítomnosti redukčního činidla, například' v přítomnosti vodíku a paladia na aktivním uhlí jako .katalyzátoru. N-alkylaspartyldipeptidové esterové deriváty podle vynálezu je také možno získat způsobem, který spočívá v reduktivni alkylaci aspartamového derivátu s ochrannou skupinou v poloze beta na karboxylové kyselině, jde například o beta-O-benzyl-alfa-L-aspartyl-L-aminokyselinu ve formě methylesteru, postup se provádí s použitím svrchu popsaného 3-fenylpropionaldehydového derivátu, derivátu aldehydu kyseliny skořicové nebo (2-fenylethyl)alkylketanového derivátu a redukčního činidla, například NaB(0Ac)3H, způsobem podle publikace A. F. Abdel-Magid a další, Tetrahedron letters, 31, 5595, 1990. Po ukončení reakce se odstraní ochranné skupiny nebo se nasytí nenasycené vazby působením redukčního činidla podle potřeby. Svrchu uvedené aspartamové deriváty je možno připravit běžnou syntézou peptidů podle publikace Izumiya a další, fundamentals and Experimentation in Peptide Synthesis, Published by MARUZEN, 20. ledna 1985. Způsob výroby sloučenin podle vynálezu však není omezen na uvedené postupy. Místo svrchu uvedeného 3-fenylpropionaldehydového derivátu, • ···· • · * • ··♦ • · ·

2‘Ó····’

* ♦ <·· aldehydu kyseliny skořicové nebo (2-fenylethyl)alkylketonového derivátu je možno použit jako aldehydovou nebo ketonovou složku při reduktivni alkylaci také acetalový nebo ketalový derivát.

Při senzorickém vyhodnoceni bylo prokázáno, že deriváty podle vynálezu a jejich soli mají vysokou sladivost a další vlastnosti, podobné vlastnostem cukru. . Bylo například prokázáno, že sladivost 1-methylesteru N-[N-[3-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl) -3-methylbutyl]-L-alfa-aspartyl]--L-fenylalaninu je přibližně 7-0 OOOkrát vyšší než sladivost cukru, sladivost 1-methylesteru N-[N-[3-(3methyl-4-hydroxyfenyl)-3-methylbutyl]-L-alfa-aspartyl]-L-fenylalaninu je přibližně 70 OOOkrát vyšší než sladivost cukru, sladivost 1-methylesteru N-[N-[3-(3-hydroxy-4-methylfenyl)-3-methylbutyl]-L-alfa-aspartyl]-L-fenylalaninu je přibližně 60 OOOkrát vyšší než sladivost cukru a konečně sladivost 1-methylesteru N-[N-[(RS)-3-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)butyl]-L-alfa-aspartyl]-L-fenylalaninu je přibližně 50 OOOkrát vyšší než sladivost cukru. Na druhé straně je poločas v pufru o pH 3,0 při teplotě 72,0 °C pro 1-methylester N-[N-(3-(3-methoxy-4-hydroxyfenylpropyl)-L-alfa-aspartyl]-L-fenylalaninu 34,4 hodiny, což je hodnota, přibližně ekvivalentní poločasu 1-methylester N-[N-(3,3- .

-dimethylbutyl)-L-alfa-aspartyl]-L-fenylalaninu, který je

31.4 hodin za týchž podmínek. Poločas v pufru o pH 3,0 při teplotě 70,0 °C je pro aspartam 23,5 hodin, pro 1-methylester N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-alfa-aspartyl]-L-fenylalaninu je tento poločas 38,3 hodin, pro 1-methylester N- [N-[3-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-3-methylbutyl]-L-alfa-aspartyl]-L-fenylalaninu je poločas

44.5 hodin a pro 1-methylester N-[N-[3-(4-hydroxyfenyl)-

-3-methylbutyl]-L-alfa-aspartyl]-L-fenylalaninu je poločas 43,6 hodin.

V následující tabulce . 1 je znázorněna struktura několika syntetizovaných N-alkylaspartyldipeptidových esterových derivátů obecného vzorce (6), uvedeny jsou také, výsledky senzorického vyhodnocení.

Jak je z výsledků, uvedených v tabulce 1 zřejmé, mají nové deriváty podle vynálezu výjimečně dobrou sladivost. -

4 ··	··♦· •
e	e:;
•	• ·
•	•
_ ···	···
7 O

··	···· ··
• ·	• < ·	• ·
•	•	’·* · ·	•
• ·	• · · ·	•
•	•	• · ·	•
··	··· ··	··

Struktura N-alkylaspartyldipeptidových esterových derivátů a jejich sladivost

^6 c—o—C-> > >

r₇ h h

COORja

H

OC—Ν»

R12

H R11

CH₂

I

COOH

2.Ζ • · · · e b u 1 k a

Sloučenina číslo Ri	r₂	r₃		' Rv	r₃	Rn	r₁₂	R13	Účinná _xý aladivost
1	H	H	och₃	CH₃	Η	H	CH₂C_sH_s	H	ch₃	16000
2	H	OH	H	ch₃	H	H	CH₂C_sH_s	H	ch₃	12000
3	H	OCHj	OH	ch₃	H	H	CH₂C₆H_s	Η	ch₃	30000
4	H	OH	OCH₃	ch₃	H	H	CH₂C_sH_s	H	ch₃	50000
5	H	OCH₃	OH	ch₃	H	H -	ch₂c₅h₄-	p - OH
								Η	ch₃	25000
6	H	OH	OCH₃	ch₃	H	H .		H	ch₃	4 0 0 0 0
7	H	H	och₃	ch₃	ch₃	H	ch₂c_sh_s	H	ch₃	25000
8.	H	H	OH	ch₃	ch₃	H	CH₂C₆H_s	H	ch₃	25000
9	H	OCH₃	OH	ch₃	ch₃	H	CH₂C₆H_s	H	ch₃	40000
10	H	OH	OCHj	ch₃	ch₃	H	CH₂C_sH₅	H	ch₃	70000
11	H	CH₃	OH	ch₃	H	H	ch₂c₆h₅	H	ch₃	50000
12	H	OH	och₃	H	H	ch₃	ch₂c₆h₅	H	ch₃	5000
13	OH	H	H	ch₃	ch₃	H	CH₂C_sH_s	H	ch₃	8000
14	OH	H	och₃	ch₃	ch₃	H	CH₂C_sH_s	H	ch₃	20000
15	OH	H	ch₃	ch₃	ch₃	H	ch₂c₆h₅	H	ch₃	25000
16	H	' OCH	₂o	ch₃	ch₃	H	CH₂C_sH_s	H	ch₃	3 000 0
17	H	ch₃	OCH₃	ch₃	ch₃	H	CH₂C₆H_s	H	,ch₃	30000
18	H	ch₃	OH	ch₃	ch₃	H	ch₂c₆h_s	H	ch₃	70000
19	H	OH	CH₃	ch₃	ch₃	H	ch₂c_s.h_s	H	ch₃	6 000 0
20	H	OCH₃	OH	ch₂ch₂	ch₂ch₂	H	CH₂C₆H_s	Η	ch₃	3 0 0 0 0
21	H	OH	OCH₃	ch₃	ch₃	H	CH₂C₆H_s	H	CH₂CH₃ 15000
2 2	H	OH	och₃	ch₃	ch₃	H	ch₂c₆h₅	ch₃	ch₃	40000
23	H	OH	OH	ch₃	ch₃	H	ch₂c₆h₅	H	ch₃	50000

Srovnávací násobné hodnoty účinné sladivosti se 4,0 ^ním vodným roztokem sacharózy

x)

V případě zatímního použití derivátů uvedených v předloženém vynálezu, ( sloučeniny uvedené v předloženém vynálezu, včetně solí z nich připravených), jako sladidel, je samozřejmě možné použít je i v kombinaci s dalšími sladidly.

V případě, že deriváty uvedené v předloženém vynálezu jsou použity jako sladidla,, je samozřejmě možné použití nosi- * če a/nebo plnidla, na příklad doposavad známého a používaného nosiče 8 plnidla.

>4

Deriváty uvedené v předloženém vynálezu mohou být použity jako sladislo, nebo složka sladidla. Kromě toho, deriváty uváděné v předloženém vynálezu mohou být použity c v produktech, jako jsou na příklad potraviny, nebo podobné produkty, u kterých je třeba docílit sladké chuti, jako jsou na příklad cukrářské výrobky, žvýkací gumy, hygienické, toiletní a kosmetické prostředky, farmaceutika, a různé veterinární produkty pro zvířata, jiná, než jsou ta, používaná u lidí.

Kromě toho, deriváty uvedené v předloženém vynálezu, mohou být použity ve formě produktz, umožňujícího slazení nebo majícího sladkou chut, a při postupech, zahrnujících slazení produktů (potraviny a nebo podobné produkty), za účelem docílené sladké chuti.

Co se týče postupu použití derivátů uvedených v předlože- * ném vynálezu, může se použít vhodný konvenční nebo všeobecně známý postup.

P ř í^k^l-ady___Ρ_2_2_ϊ_θ_^_θ_2_ί___Y ? .¹] á/le.z.u

Názorné příklady provedení vynálezu

Předložený vynález bude podrobně vysvětlen v rámci odkazů na dále popsané Příklady, které, ačkoliv jsou jen ilustra4 tivní, nejsou chápány tak, že by jakýmkoliv způsobem limitovaly patentové nároky předloženého vynálezu.

NMR, ( spektra nukleární magnetické rezonance ) byla měřena za použití přístroje Varian Gemini 300, ( 300 MHz ), a hmotnostní spektra byl8 měřena za použití přístroje Thermo Quest TSQ- 700.

Přikladl)

Příprava 1-methylesteru N-/N-/3-(3- hydroxy-4-methoxyfenyl)3-methylbutyl/-L-alfa-asp8rtyl/-L-fenylal8ninu ( Tabulka 1), sloučenina číslo 10)

Stupeň a)

Příprava methylesteru beta-O-benzyl-alfa-L-asparty 1-L-fenylalaninu ' Ku 703,0 mg,, ( 1,45 mmol), methylesteru N-t-butoxykarbonyl-beta-O-benzyl-alfa-L-aspertyl-L-fenylalaninu, bylo přidáno 10,0 mlj 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu, a e e

2G vzniklé směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.

Poté, po zahuštění reakční směsi za sníženého tlaku, bylo ku vzniklému zbytku přidáno 50,0 ml5,0 %ního vodného roztoku hydrogenuhličit8nu sodného, a tato směs byla 2x extrahována vždy s 50,0 ml, ethylacetátu. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, a poté byla vysušena s bezvodým síranem hoře čna tým.

Poté, co byl síran hořečnatý odfiltrován, byl tekutý filtrát za sníženého tlaku zahuštěn, a bylo získáno 557,0 mg, (1,45 mmol), žádaného methylesteru beta-O-benzyl-elfa-L-asparty 1-L-fenylalalninu, ve formě viskózní látky, olejovité konzistence.

S t u p e ň b)

Příprava 1-methylesteru N-/N-/3-C 3-benzyl-oxy-4-methoxyfenyl)3-methylbutyl/-beta-0-benzyl-L-alfa-aspartyl/-I<-fenylal8ninu

Ku restoku, připravenému rozpuštěním 557,0 mg,( 1,45 mmol), methylesteru beta-O-benzyl-alfa-L-aspartyl-L-fenylalaninu, (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), ve 15,0 ml, tetrahydrofuranu, bylo po ochlazení ηε teplotu 0,0 °C, přidáno 432,0 mg, ( 1,45 mmol), 3-( 3-benzyloxy-4-methoxyfenyl)3-methylbutyl-aldehydu, dále 0,083 ml, ( 1,45 mmol), kyseliny octové, a 462,0 mg,. ( 2,18.mmol), NaB(0Ac)^H, a vzniklá reakční směs byl8 míchána při teplotě 0,0 °C, po dobu 1,0 hodiny, a poté ještě přes noc při teplotě místnosti..

Poté bylo ku reakční směsi přidáno 50,0 ml, nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a směs byla 2x extrahována vždy s 50,0 ml, ethylacetátu.Po oddělení vodné,

2.Ί- e organické fáze, byla organická vrstva promyta s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, a poté byla vysušena s bežvodým síranem hořečnatým.

Po odfiltrování síranu hořečnatého, byl tekutý filtrát za sníženého tlaku zahuštěn, a vzniklý zbytek byl přešištěn preparativní chromátogr8fií na tenké vrstvě ( PTLC), a bylo získáno 832,0 mg, (1,25 mmol), žádaného 1-methylesteru N-/N/3-( 3- benzyl-oxy-4-methoxyfenyl)-3-methy.lbutyl/-beta-0-benzyl-L-alfa-aspartyl/-L-fenylalaninu_r ve formě viskózní látky olejovíté konzistence.

Stupeň c)

Příprava 1-methylesteru N-/N-/3-C 3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-3methylbutyl/-L-alfa-asp8rtyl/-L-fenylalaninu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 832,0 mg, ( 1,25 mmol), 1-methylesteru N-/N-/3-(3-benzyloxy-4-methoxyfenyl)-3me thylbutyl/-beta-0-benzyl-L-alf8-aspartyl/-L-fenylalaninu_r( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), ve směsi, připravené smícháním 25,0 ml, methanolu, a 2,0 ml, vody, bylo přidáno 350,0 mgj 10,0 %ního palladie na aktivním uhlí,( obsahujícího 50,0 % vody), a vzniklá reakčni -Směs byla * redukována při teplotě místnosti, v atmosféře vodíku, po dobu

3,0 hodin.

<. Poté byl katalyzátor odfiltrován, a získaný filtrát byl za sníženého tlaku zahuštěn. Vzniklý zbytek byl přečištěn preparativní chromátografií na tenké vrstvě, za účelem odstře·» nění adsorbovaného zápachu.

Bylo získáno 400,0 mg, ( 0,82 mmol), žádaného, v nadpise uvedeného 1-methylesteru N-/N-(3-( 3-hydroxy-4-methoxyfenyl)3-methylbutyl/-L-alfa-aspartyl/-L-fenylalaninu, ve formě pevné látky.

¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 1,14_>; ( s., 6H ), 1,54 - 1,68„ ( m., 2H ), 2,04 -2,22, ( m., 3H ), 2,24 - 2,34, ( d.d., 1H ), 2,84 - 2,94, ( d.d.,1H),

3,00 - 3,08, ( d.d., 1H ), 3,31 - 3,36, ( m., 1H ), 3,59, ( a., 3H ), 3,71,, ( a., 3H ),.4,46 - 4,55, ( m., 1H ), 6,60 - 6,65, ( d.d., ΊΗ ),· 6,73, ( a., 1H ), 6,80, ( d., 1H ), 7,10 -7,28, ( m. ,· 5H ), 8,45, ( d., 1H ), 8,75, ( š.a., 1H).

Hmotnostní spektrometrie-elektrosprayeová ionizace :

MS-ESI : 487,30, (MH⁺);

S18divost( účinná sladivost), je ve srovnání a cukrem,( aacharóza) 70.000 x vyšší.

Příklad 2)

Příprava 1-methylesteru N-/N-/3-( 4-methoxyfenyl)-3-methylbutyl/L-alfa-aspartyl/- L-fenylalaninu ( Tabulka 1), aloučenina číslo 7)

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 1), byla připravena v celkovém výtěžku 72,20 %, žádaná, v nadpise uvedená aloučenina, a tím rozdílem, že místo 3-( 3-benzyloxy-4-methoxyfenyl)-3-methylbutyl-aldehydu, byl v reakci použit 3-( 4-methoxyfenyl)-3-methylbutyl-aldehyd.

¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 1,17, ( a., 6H ), 1,62 - 1,72, ( m., 2H ), 2,04 - 2,20, ( m., 3H ), 2,24 - 2,34, ..( d.d., 1H ), 2,84 - 2,94, ( d.d., 1H ), 2,95 - 3,07,, < d.d., 1H ), 3,30 - 3,35, ( m., 1H ), 3,51, ( a., 3H ), 3,70,. ( s., 3H ), 4,46 - 4,54, ( m., 1H),

6,83,, ( d., 2H ), 7,U - 7,28, ( m., 7H ), 8,43, ( d., 1H).

Hmotnostní spektrometrie-elektrosprayová ionizace : MS-ESI: 471,3O,(MH⁺);

Sladivost je ve srovnání a cukrem( sacharóza), 25.000 x vyšší.

Příklad 3)

Příprava 1-methyleateru N*/N-/3-( 4- hydroxyfenyl)-3-methylbutyl/-L-alfa-aspařtyl)- L-fenylalaninu ( Tabulka 1), sloučenina číslo 8)

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), byl8 připravena v celkovém výtěžku 64,50 %, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místo 3-( 3-benzyloxy4-methoxyfenyl)-3-methylbutyl-aldehydu, byl v reakci použit 3- ( 4-benzyloxyfeny 1 )-3-methylbutyl-aldehyd· ¹H-NMR, ( DMS0-d₆):

delta, 1,15, ( a., 6H ), 1,58 - 1,72, ( m., 2H ), 2,04 - 2,20, ( m., 3H ), 2,24 - 2,34, ( d.d., 1H ), 2,85 - 2,94,, ( d.d.,

1H ), 3,00 - 3,08, ( d.d., 1H ), 3,30 - 3,36, ( m., 1H ), 3,59, ( s., 3H ), 4,46 - 4,55, ( m., 1H ), 6,67, ( d., 2H ), 7,07, ( d., 2H ), 7,10 - 7,27, ( m., 5H ), 8,44, ( d., 1H), 9,15, ( š.a., 1H ).

3ο

Hmotnostní spektrometrie- elektrosprsyeová ionizace:

MSéESI: 457,3O„( MH⁺);

Sladivost ve srovnání s cukrem,( sach8róza) je 25.000 x vyšší.

P ř í k 1 a d 4)

Příprava 1-methylesteru N-/N-/3-Í 3-methoxy-4-hydroxyfenyl)-

3- methylbutyl)-L-alfa-8sparty1)- L- fenylalaninu ( Tabulka 1), sloučenina číslo 9 )

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), byla připravene v celkovém výtěžku 62,20 %, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místo 3-( 3-benzyloxy-

4- methoxyfenyl)-3-methylbutyl-aldehydu, byl v reakci použit 3-( 3-methoxy-4-benzyloxyfenyl )-3-methylbutyl-aldehyd· ¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 1,17,, < s., 6H ), 1,63 -.1 ,72,.( m., 2H ), 2,08 - 2,22, ( m., 3H ), 2,25 - 2,33, ( d.d., tH ), 2,86 - 2,94, ( d.d., 1H),

3,00 - 3,08, ( d.d., 1H ), 3,33 - 3,38, ( m., 1H ), 3,59, ( s.,

3H ), 1,75,. ( s., 3H ), 3,47 - 3,55, ( m., 1H ), 6,67, ( s.,

2H ), 6,81,. ( _a., 1H ), 7,14 - 7,27, ( m., 5H ), 8,46, ( d.,

1H ), 8,70,, ( S.s., 1H ).

Hmotnostní spektrometrie-elektroaprgyová ionizace: MS-ESX: 487,30,.(MH⁺);

Sladivost je ve srovnání s cukrem,( sacharóza), 40.000 x vyšší.

Příklad 5)

Příprava 1-methylesteru N-/N-/3-( 3-hydroxy-4-methoxyfenyl)3-methylbutyl/-L-alfa-aspartyl/-L-( alfa-methyl)-fenylalaninu ( Tabulka 1), sloučenina 22 )

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), byla připravena v celkovém výtěžku 77,20 %, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místo methylesteru Ν-Ϊbutoxy karbony l-beta-O-benzyl-alfa-L-a sparty 1-L-fenylalaninu, byl v reakci použit methylester N-t-butoxykarbohyl-beta-O-benzyl-alfa-L-aspartyl-L-( alfa-methyl)- fenylalanin.

¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta	,.1,18, ( s., 6H )	*	1,22,_: ( a.,	3H ),	1,66 -	1,76,	( m.,
2H ),	2,18 - 2,38, ( m.	>	4H ), 3,00,	( d.,	1H ),	3,19, <	[ d.,
1H ),	3,36, ( š,42, ( m	•	, ¹H ), 3,49,	( 8. ,	3H ),	3,72,.	(s.,
3H ),	6,67, ( d.d., 1H	)	, 6,74, ( d.,	1H ),	6,80,	( d.,	1H ),
7,02	- 7,06, ( m., 2H )	»	7,20 - 7,30,	( m.,	3H ),	8,29,	( š.s
1H ),	8,75, ( š.s., 1H	)	•

Hmotnostní spektrometrie-elektrosprayeová ionizace : 1ÍS-ESI: 501,30,( MH⁺);

Sladivost je ve srovpání s cukrem,( sacharóza), 40,000 x vyšší.

• · · · · ·

32.

Příklad 6)

Příprava 1-methylesteru N-/N-( 3- (( 2- hydroxyfenyl)-3- methylbutyl/- L-alfa-asparty^A-L- fenyl81aninu ( Tabulka 1), sloučenina číslo 13 )

Analogickým postupem, popsaným rámci Příkladu 1) byla připravena v celkovém výtěžku 64,50 %, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve formě pevné látky, s tím rozdílem, že místo 3-( 3-benzyloxy-4-methoxyfenyl)-3-methylbutyl-eldehydu, byl v reakci použit 3-( 2- benzyloxyfenyl)- 3-methylbutylaldehyd.

¹H-NMR,. ( DMSO-dg):

delta, 1,26,, ( s., 6H ), 1,84 - 2,30 _r Cm., 6H ), 2,88, (d.d., 1H ), 3,02_r ( d.d., 1H ), 3,32 - 3,38„ ( ml, 1H ), 3,59_r ( s., 3H ), 4,45»- 4,54,.. ( m., 1Ή ), 6,68,- 6,78,_? ( m., 3H ), 6,96 7,06, ( m., 2H ), 7,12 - 7,30, ( m., 5H ), 8,50, ( d., 1H), 9,30, ( š.s., 1H ).

Hmotnostní spektrometrie-elektrospreyeová ionizace:

MS-ESI : 457,40,( MH⁺);

Sladivost je ve srovnání s cukrem,( sacharóze), 8.000 x vyšší

P ř í k 1 a d 7)

• 4	• ♦ · · - · · • · · • · · · · ♦ · « ·	• · ♦ ··· · · • · 9 ·	• · • •
		··· ··	• ·

Příprava 1- methylesteru N-/N-/ 3- (2- hydroxy- 4- methoxyfenyl) - 3-methylbutyl/- L- alfa- a sparty]/- L- fenylaleninu ( Tabulka 1), sloučenina číslo 14 )

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), byla připravena v celkovém výtěžku 44,10 %, žádaná, v nadpise ? uvedená sloučenina, ve formě pevné látky, s tím rozdílem, že místo 3-( 3-benzyloxy-4-methoxyfenyl)-3-methylbutyl-aldehydu, i byl v reakci použit 3-( 2- benzyloxy-4-methoxyfenyl)-3-methylbutyl-aldehyd ’η-ΝΙΟΙ, ( DMSO-dg):

delta, 1,22, ( s., 6H ), 1 ,82 - 2,20, ( , 5H ), 2,26, ( d.d.,

1H ), 2,88,, ( d.d.,·· 1H ), 3,01, (d.d., 1H .), 3,34 - 3,40, ( m., 1H ),_: 3,59, ( a., 3H ),. 3,64, (a., 3H ), 4,46 - 4,53, ( m., 1H ), 6,28,, ( d.d., 1H ), 6,36, ( d., 1H ),6,92, ( d., 1H ),

7,14 - 7,26,, ( m., 5H ), 8,52, ( d., 1H ), 9,40, ( š.s., 1H ).

Hmotnostní spektrometrie-elektrospreyová ionizace :

MS-ESI : 487,30_r ( MH⁺);

Sladivost je ve srovnání a cukrem,( sacharóza), 20.000 x vyšší.

Příklad 8)

Příprava 1-methylesteru N-/N-/ 3- (.2- hydroxy- 4-methylfenyl)3-methylbutyl/“ alfa- aapartyl/- L- fenylaleninu

( Tabulka 1), sloučenina číslo 15 )

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), byla připravena v celkovém výtěžku 45,10 % žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě pevné látky, s tím rozdílem, že místo 3-( 3«rbenzyloxy-4-methoxyfenyl)- 3-methylbutyl-aldehydu, byl v reakci použit 3-( 2- benzyloxy-4-methylfenyl) - 3c* methylbutyl-aldehyd.

* ¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 1,23,. ( s., 6H ), 1,82 - 2,20,. ( m., 5H ), 2,14, ( s., 3H ), 2,25, ( d.d., 1H ), 2,88, ( d.d., 1H ), 3,01, ( d.d., 1H ), 3,33 - 3,39, ( m., 1H ), 3,58, ( s., 3H 4,46 - 4,54, ( m., 1H ), 6,51, ( d., 1H ), 6,87, ( s., 1H ), 6,90, ( d., TH ), 7,10-7,23,, ( m., 5H ), 8,51·,, ( d.,· 1H ), 9,20, ( š.s., 1H ).

Hmotnostní spektrometrie - elektrosprsryová ionizace : MS-ESI : 471,20, (MH⁺);

Sladivost je ve srovnání s cukrem, ( sacharóza), 25.000 x vyšší.

<·· Příklad 9)

Příprava 1-methylesteru N-/N-/3-(3,4- methylendioxyfenyl)-3methylbutyl/-L-alfa-aspartyl/- L-fenylalaninu ( Tabulka 1), sloučenina číslo 16)

λ

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), byla připravena v celkovém výtěžku 69,70 %, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě pevné látky, s tím rozdílem, že místo 3-( 3- benzyloxy-4-methoxyfenyl)- 3-methylbutyl-aldehydu, byl v reakci použit 3-( 3,4- methylendioxyfenyl-3-methylbutylaldehyd.

( DMSO-dg):

delta, 1 ,.16,, ( s., 6H ), 1,60 - 1,70, Cm., 2H ), 2,05 - 2,20, ( m., 3H ), 2,27, ( d.d., 1H ), 2,89, ( d.d., 1H ), 3,03, ( d. d., 1H ), 3,31 - 3,35, ( m., 1H ), 3,59, ( s., 3H ), 4,46 4,54, ( m., 1H ), 5,94, ( s., 2H ), 6,72,. ( d.d., 1H ), 6,79, ( d., 1H ), 6,88, ( d., 1H ), 7,15 - 7,28, ( m., 5H ), 8,44 , ( d., 1H ).

Hmotnostní spektrometrie - elektrospraýeová ionizace :

MS-ESI : 485,40,(MH⁺);

Sledivost je ve srovnání s cukrem, ( sacharóza), 30.000 x vyšší.

Příklad 10) <· Příprava 1-methylesteru N-/N-/3-( 3-methyl-4-methoxyfenyl)-3methylbutyl/-L-alfa-aspartyl/-L-fenylalaninu ( Tabulka 1)„ sloučenina číslo 17 )

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), byla připravena v celkovém výtěžku 66,00 %, žádaná, v nadpise

uvedená sloučenina, ve formě pevné látky, s tím rozdílem, Že místo 3-( 3-benzyloxy-4-methoxyfenyl)-3-methylbutyl-aldehydu, byl v reakci použit 3-( 3-methyl-4-methoxyfenyl)-3-methylbut.ylaldehyd¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 1,16„ ( s., 6H ), 1,63 - 1,72,_; ( m., 2H ), 2,13, ( s., 3H ), 2,08 - 2,20,. ( m., 3H ), 2,25 - 2,32, ( d.d., 1H ), 2,85,-

2,95,, ( d.d., 1H ), 3,00 - 3,06, ( d.d., 1H ), 3,31 - 3,36, ( m., 1H )„ 3,59, ( s., 3H ), 3,73, ( s., 3H ), 4,47 - 4,55, ( m., 1H ), 6,79 - 6,82, (m., 1H ),7,03 - 7,06,_: ( m., 2H ),

7,15 - 7,27,- ( m., 5H ), 8,44 - 8,47, ( d., 1H ).

Hmotnostní spektrometrie-elektrosprayeová ionizace :

MS-ESI: 485,50,( MH⁺);

Sladivost jeve srovnání s cukrem,( sacharóza), 30.000 x vyšší.

Přikladli)

Příprava 1-methylesteru N-/N-/3-(. 3-methyl-4-hydroxyfenyl)-3methylbutyl/-L-alfa-aspartyl/- L- fenylalaniňuu ( Tabulka 1), sloučenina číslo 18 )

Analogickým postupem,., popsaným výše v rámci Příkladu 1), byla připravena v celkovém výtěžku 63,20 %, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě pevné látky, s tím rozdílem, že místo 3-( 3- benzyloxy-4-methoxyfenyl)-3- methylbutyl-aldehydu, byl v reakci použit 3-( 3- methyl-4-benzyloxyfenyl)- 3-methylbutyl-aldehyd, ¹H-NMR_r ( DMSO - dg):

delta, 1,14,. ( a., 6H ), 1,59 - 1,68, ( m., 2H ),. 2,09, ( s., 3H ), 2,09- 2,18, ( m., 3H ), 2,25, ( d.d., 1H ), 2,90, ( d. d., 1H ), 3,02 , ( d.d., 1H ), 3,30- 3,36,_; ( m., 1H ), .3,59, ( a., 3H ), 4,46 - 4,54, ( m., 1H ), 6,68,, ( d., 1H ), 6,88 , ( d.d., 1H ), 6,96, ( a., 1H ), 6,14 - 6,73, ( m., 5H-), 8,46, ( d., 1H ), 9,01,, ( š.a., 1H ).

Hmltnostní spektrometrie- elektroapreyeová ionizace :

MS-ESI : 471,40_r(MH⁺);

Sladivoat je ve srovnání s cukrem, ( sacharóza), 70,000 x vyšší.

P ř í k 1 a d 12)

Příprava 1-methylesteru N-/N-/2-/1-(3-methoxy-4-hydroxyfenyl)cyklopentyl/-ethyl/- L- 81fa- aspartyl-/-L-fenylalaninu $

( Tabulka 1), sloučenina číslo 20 )

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), byla připravena v celkovém výtěžku 68,40 %, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě pevné látky, a tím rozdílem, že míato 3-(3-benzyloxy-4-methoxyfenyl)-3-methylbutyl-aldehydu, byl v reakci použit 2-/1-( 3-methoxy-4-hydroxyfenyl)-cyklopentyl/-acetaldehyd·

• ·♦·· ΦΦ ♦··· φφ£ Φ ·· Φ Φ Φ · Φ · ΦΦ • ΦΦΦ · Φ ΦΦΦ Φ φ Φ

Φ Φ · · Φ Φ Φ φ Φ Φ

Φ · Φ Φ φ Φ φ Φ

ΦΦΦ ··· ΦΦ ΦΦΦ φφ ΦΦΦ ¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 1,48 - 1,82, ( m., 10 Η ), 2,00 - 2-,16, ( m., 3Η ),

2,24,, ( d.d., 1Η ), 2,90, ( d.d., 1H ), 3,Ol, ( d.d., 1H ), 3,30 - 3,40,. ( m., 1H ), 3,59, ( s., 3H ), 3,74, ( a., 3H ),.

4,45 - 4,53, ( nu, 1H ), 6,59, ( d.d., 1H ), 6,65, ( d., 1H ),

6,75, ( d.d., 1H )„ 7,14 - 7,28, ( nu, 5H ), 8,44, ( d.,1H ),

8,70, ( š<s., 1H )»

Hmotnostní spektrometrie-elektrospréyeová ionizace ::

MS-ESI: 513,40,(MH⁺);

Sladivost je ve srovnání a cukrem,( sacharóza), 30.000 x vyšší.

Příklad 13) >říprava 1- methylesteru N-/N-/3-( 3-hydroxy-4-methoxyfenyl)3-methylbutyl/- L- alfa- aspartyl/-L-fenylalaninu ( Tabulka 1), sloučenina číslo. 21)

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), byla připravena v celkovém výtěžku 56,10,%, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě pevné látky, s tím rozdílem, že místo methylesteru N-t-butoxykarbonyl-beta-O-benzyl-alfa-Laspertyl-L-fenylalaninu, byl v reakci použit ethylester N-tbutoxykarbonyl~beta-O-benzy 1- alfa-L-aspartyl-L-fenylalanin.

( DMSO-dg):

• · · ·· «··· '·» · • · · · · · “ « 9 9 • · · · · ·

3<?

• · · · · · • · · · · ·· ··· ·· ··· delta, 1,09, 1,13, ( m., 9Η ), 1,58 - 1,67, ( m., 2Η ), 2,08 -

1Η ),. 3,32 - 3,37,, ( m., 1Η ), 3,71,, ( _a., 3H ), 4,00 - 4.07, ( m., 2H ), 4,44 -4,51, (nu, ,1H. ), 6,62 - 6,65,, ( d., 1H ),. 6,74 - 6,81,, ( nu, 2H ),.7,15 - 7,27, ( nu,. 5H ), 8,46, ( d., 1H ), 8,78, ( š.s., 1H ).

Hmotnostní spektrometrie -elektrosprayeoýá ionizace

-ESI 501,30,.(MH⁺);

MS-ESI

Sladivost je ve srovnání s cukrem, ( sacharóza), 15.000 x vyšší.

P ř í k 1 a d 14)

Příprava 1-methylesteru N-/N-/( RS)-3-( 3-methoxy-4-hydroxyfenyl)-butyl/- L- alfa- aspartyl/- L- fenylalaninu ( Tabulka 1), sloučenina číslo 3 )

S t u p e ň a)

Příprava 1-methylesteru N-/N-/3-( 3-methoxy-4-benzyloxyfenyl)2-butenyl/-bet8-0-benzyl- L - alfa-aspartyl/-L-fenylalaninu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 419,0 mg, ( 1,09 mmol), methylesteru beta-O-benzyl-alfa-L-aspartyl-L-fenylalaninu, ( získaným analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), v 10,0 ml, tetrahydrofuranu, a vychlazenému na teplotu 0,0 °C, bylo přidáno 308,0 mg, ( 1,09 mmol), 3-( 3-

methoxy-4-benzyloxyfenyl)-2-butenalu, dále 0,062 ml, ( 1,09 mmol), kyseliny octové, a 345,0 mg, ( 1,63 mmol), ΝβΒ(ΟΑο)βΗ, a vzniklá reakční směs byla míchána nejdřívě při teplotě 0,0 °C po dobu 1,0 hodiny, a poté ještě při teplotě místnosti přes noc.

Poté bylo ku reakční směsi přidáno 30,0 ml, nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličit8nu sodného, a tato směs byla 2x extrahována vždy se 30,0 ml, ethylacetátu. Po oddělení organické a vodné fáze, byly organické extrakty promyty s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného , a po vysušení s bezvédým síranem hořečnatým, byl síran hořečnatý odfiltrován, a získaný tekutý filtrát byl za sníženého tlaku zahuštěn.

Vzniklý zbytek byl přečištěn pomocí preparativní chromatografie ne tenké vrstvě, ( PTLC), a bylo získáno 534,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ,(.0,82 .mmol), ve formě viskózní látky, olejovité konzistence.

S t u p e ň b)

Příprava 1-methylesteru N-/N-/ (RS)-3-(3-methoxy-4-hydroxyfenyl)-butyl/-L- alfa-espařtyl/-L- fenylalaninu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 534,0 mg, ( 0,82 * mmol), 1-methylesteru N-/N-/3-( 3-methoxy-4-benzyloxyfenyl-2butenyl)-beta-O-benzyl-L-alfa-aspartyl/- L-fenylalaninu, ( zísc- kaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně θ), ve směsi, připravené smícháním 20,0 ml, methanolu, a 1,0 ml, vody, bylo přidáno 200,0 mg; 10,0 %ního palladis na aktivním uhlí, ( obsahujícího 50,0 % vody), a vzniklá reakční směs byla redukována v atmosféře vodíku, při teplotě místnosti, po dobu 3,0 hodin.

Poté, co byl katalyzátor odfiltrován, byl získaný filtrát

•	···· <·	··*·	·· 9
• ♦	• · ·	•	• · ··
ς	m e ?	¢¢8	• i ♦
•	• · · ·	e	• · Φ ♦
•		·· ·	·· ··

za sníženého tlaku zahuštěn, a vzniklý zbytek byl přečištěn preparativní chromátografií na tenké vrstvě ( PTLC), za účelem odstranění zápachu, 8 bylo získáno 269,0 mg, ( 0,57 mmol), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky.

( DMSO-dg):

delta, 1,10, ( 2 dl, 3H ), 1,50 - 1,60, ( m., 2H ), 2,102,40, ( m., 4H ), 2,55 - 2,65, ( m., 1H ), 2,85 - 2,95, ( m., 1H ), 3,03 - 3,09, ( d.d., 1H ), 3,34 - 3,40, ( m., 1H ), 3,60, ( a., 1,50 H ), 3,61, ( _a., 1,50 H ), 3,74, ( s., 1,50 H ),

3,75, ( s., 1,50 H ), 4,50 - 4,60, ( m., 1H ), 6,55, ( d., 1H),

6,67, ( d., 1H ), 6,72, ( s., 1H ), 7,15 - 7,30, ( m., 5H )_r

8,50, ( š.d., 1H ),8,70, ( š.m., 1H ).

' Hmotnostní spektrometrie-elektrospráýěová ionizace :

MS-ESI : 473,30, ( MH⁺);

Sladivost je ve srovbání s cukrem,( sacharóza), 30.000 x vyšší.

Příklad 15)

Příprava 1-methylesteru N-/N-/Í RS)-3-( 4-methoxyfenyl)-butyl/L-a lf a -a s par ty 1/-L- f e ny la lana ninu ( Tabulka 1), sloučenina číslo 1)

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 14), byla připravena v celkovém výtěžku 37,30%, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě pevné látky, s tím rozdílem, že

místo 3- ( 3-methoxy-4-benzyloxyfenyl)-2-butenalu, byl v reakci použit 3- ( 4- methoxyfenyl)-2-butenal.

¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta,	> 1,09,	< d.,	1,50 H ),	1,11_r	( d., 1,	50 H ), 1,54_ř ( m.,
2H ),	2,17 -	• 2,23,	( m., 3H )	, 2,28	- 2,38,	( m., 1H ), 2,64,
( m.,	1H ),	2,85 -	2,95, Cm.	, 1H )	, 3,02 -	3,10, ( d.d., 1H )
3,60,	( d.,	1,50 H	), 3,61, (	s., .1	,50 H ),	3,70, ( s., 1H ),
4,54,	( m.,	1H ), 6	,83, ( d.,	2H ),	7,07,. <	d., 2H ), 7,18 -
7,28,	( m.,	5H )..

Hmotnostní spektrometrie- elektrosprsyeová ionizace : MS-ESI : 457,30,( MH⁺);

Sladivost je ve srovnání s cukrem( sacharóza), 16.000 x vyšší.

Příklad 16)

Příprava 1-methylesteru N-/N-/( RS)-3-(3- hydroxyfenyl)-butyl/L-alfa-aspartyl/-L-fenyl81aninu ňi ( Tebulka 1), sloučenina číslo 2) &

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 14), byla připravena v celkovém výtěžku 31,10 %, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě pevné látky, s tím rozdílem, že místo 3-( 3-methoxy-4-benzyloxyfenyl)-2-butenalu, byl v reakci použit 3r( 3-benzyloxyfenyl)-2-butenal.

•	····	··	• 999	··	9
··	9	9	9	•	9 9	9 a
e	699	e	9	999	9 ·	e
&	• ·	9	9	•	• 9 ·	9
•	•	9	9	•	• ·	9
			• ·	99 ·		9 9

¹H-NMR„ ( DMSO-dg):

delta, 1,09, ( m. , 3H ), 1,55,..( nu, 2H.),.2,10 - 2,24, ( nu, 3H· ), 2,26 - 2,34, ( d.d. , 1H ),. 2,58,, (nu, 1H ), 2,85 - 2,98, ( nu, 1H ), 3,01 - 3,10, ( d.d., 1H ), 3,60, ( a., 1,50 H ),

3,61,. ( a., 1,50 H ), 4,53, (nu, 1H ), 6,55 - 6,62, ( nu, 3H), 7,05, ( t., 1H .), 7,16 - 7,30,. ( nu„ 5H ), 8,47, ( nu, 1H ),

8,75, ( š.a., 1H ).

Hmotnostní spektrometrie- elektrspieyeová ionizace:

MS-ESI : 443,20,(MH⁺)·

Sladivost je ve srovnání a cukrem,( sacharóza), 12.000 x vyšší.

P ř í k 1 a d 17)

Příprava 1-methylesteru N-/N-/( RS)-3-( 3- hydroxy-4-methoxyfenyl)-butyl/-L-alfa-aapartyl/-L- fenylalaninu ( Tabulka 1), sloučenina číslo 4 )

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 14), byla připravena v celkovém výtěžku 38,80 %, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě pevné látky, a tím rozdílem, že místo 3-( 3-methoxy-4~benzyloxyfenyl)-2-butenalu, byl v reakci použit 3- ( 3-bemzyloxy-4-methoxyfenyl)-2-butenal.

¹H-NMR, ( DMSO-d₆):

delta, 1,08, ( nu, 3H ), 1,53, ( nu, 2H ), 2,13 - 2,21_r( m., 3H), 2,28, ( d.d., 1H ), 2,56, ( m., 1H ), 2,86 - 3,00,( nu, ··*· ·· · e ®«® • · · • · ·· ·····® • · · ·· ® ® ee® ·· • · · ® ·· • · · ·· ·· ·····

1H ), 3,02 - 3,1 2_r ( d.d., 1H ), 3,29 - 3,40, ( m., 1H ), 3,60, ( a., 1,50 H ), 3,61,. ( a., 1,50 H. ), 3,71,. ( _a., 3H ), 4,53, ( m., 1H ), 6,53, ( d., 1H ),.6,60, ( d., 1H ), 6,79, ( d., 1H),

7,15 - 7,26, ( m.,. 5H ), 8,46, ( m., 1H ), 8,75, ( š.s., 1H ),

Hmotnostní spektrometrie-elektrosprayeová_ ionizace :

MS-ESI : 473,30;

Sladivost je ve srovnání a cukrem,( sacharóza), 50.000 x vyšší.

Příklad 18)

Příprava 1-methylesteru N-/N-/3-( (RS)-3-hydroxy-4-methoxyfenyl)butyl/- L- alfa-asp8rtyl/-3-cyklohexyl-L-alaninu ( Tabulka 1), sloučenina číslo 6 )

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 14), byla připravena v celkovém výtěžku 41,70 %, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě pevné látky, s tím rozdílem, že místo Metfeylesteru N-t-butoxykarbonyl-beta-O-benzyl-alfa-Laspartyl-L-fenylalaninu, byl v reakci použit methylester N-tbutoxykarbonyl- bete-O-benzyl-alfa-L-asparty 1-3-cyklohexyl-Lalanin, a místo 3-( 3-methoxy-4-benzyloxyfenyl)-2-butenalu, byl použit 3-( 3-benzyloxy-4-methoxyfenyl)-2-buten81.

¹H-NMR„ ( DMSO-dg): delta, 0,75 - 1,34, Cm., 5H ), 1,11,, Cd., 3H ), 1,50 - 1,70, ( m., 10 H), 2,18 - 2,28, ( m., 2H ), 2,35 - 2,45, < m., 2H ),

2,58 - 2,65, ( ta., 1H.), 3,27 - 3,36, ( m., 1H ), 3,60, ( ta.,

3H ), 3,71 „ ( a., 3H ), 4,35, (m., 1H ), 6,53 - 6,60, ( m., 1H),

6,61,, ( d., 1H ),-6,79, ( d.£ 1H ), 8,44_ř ( m., 1H ), 8,80? ( š. a., 1H ).

Hmotnostní spektrometrie- elektrosprayeová ionizace. :

MS-ESI : 479,40,.(MH⁺) ·

Sladivost ve srovnání a cukrem,( sacharóza), je 40.000 x vyšší.

P ř í k 1 a d 19)

Příprava 1-methylesteru N-/N-/( RS)-3-(3-methoxy-4-hydroxyfenyl)butyl/-L- alfa-aspertyl-L- tvrosinu ( Tabulka 1), sloučenina číslo 5 )

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 14), byla připravena v celkovém výtěžku 37,50 %, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě pevné látky, s tím rozdílem, že místo methylesteru N-t-butoxykarbony 1-beta-O-benzyl-alfa» Σι· aspartyl-L-fenylalaninu, byl v reakci použit methylester N-tbutoxy karbony l-beta-O-benzyl-alfa-L-aspartyl-L-tyrosinu.

¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 1,10„ ( d., 3H ), 1,55,. ( m., 2H ), 2,16 - 2,41, ( m., 4H ), 2,58, ( m., 1H ), 2,70 ^ 2,82, ( m., .1H ), 2,85 - 2,95, ( d.d., 1H ), 3,58, ( s., 3H.), 3,78, ( s., 3H ), 4,43, ( m., 1H ), 6,53 - 6,75, ( m., 5H ), 6,96, ( d., 2H ), 8,49, ( S₍.d., • ♦ · ·

1-H ), 8,75, ( š.s., 1H ), 9,80, (š.s., 1H ).

Hmotnostní spektrometrie-elektrosprsyeová^ ionizace :

MS-ESI : 489,30,(MH⁺)’

Sladivost je ve srovnání s cukrem,( sacharóza), 25.000 κ vyšší.

Příklad 20)

Příprava 1-methylesteru N-/N-/( RS)-3-( 3-methyl-4-hydroxyfenyl)-butyl/-L-alfa-aspartyl/-L-fenylalaninu ( Tabulka 1), sloučenina číslo 11)

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 14), byla připravena v celkovém výtěžku 19,70 žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě pevné látky, s tím rozdílem, že místo 3-( 3-methoxy-4-benzyloxyfenyl)-2-butenalu, byl v reakci použit 3-( 3-methyl-4-benzyloxyfenyl)- 2-butenal.

¹H-NMR, ( DMSO-d₆):

delta, 1,06 - 1,09, ( m., 3H ), 1,49 - 1,54, ( m., 2H ), 2,08, ( m., 3H ), 2,11 ~ 2,20, ( m., 3H ), 2,17 - 2,33,_; ( m., 1H ), 2,85 - 2,95, ) m., 2H ), 3,05 - 3,09., ( m., 1H ), 3,33 - 3,37, ( m., 1H ), 3,61, ( a., 3H ), 4,50 - 4,55, ( m., 1H ), 6,65, ( m., 1H ), 6,76, ( m., 1H ), 6,84, ( s., 1H ), 7,16 - 7,28, ( m., 5H ), 8,47 - 8,50, ( m., 1H ), 9,02, ( š.s., 1H ).

Hmotnostní spektrometrie- elektrosprayeová ionizace :

MS-ESI : 457,20,(MH⁺);

Sladivost je ve srovnání s cukrem, ( sacheróza), 50.000 x vyšší.

Příklad 21)

Příprava 1-methylesteru N-/N-/3-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)(RS)-2-methylpropyl/-L-alfe-aspartyl/- L- fenylalaninu ( Tabulke 1), sloučenina číslo 12 )

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci .Příkladu 14), byla připravena v celkovém výtěžku 45,60 %, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě pevné látky, s tím rozdílem, že místo 3-( 3- methoxy-4-benzyloxyfenyl)-2-butenalu, byl použit v reakci 3-(3-benzyloxy-4-methoxyfenyl)-2-methyl-2-propenal.

^H-NMR,. ( DMSO-dg):

delta, 0,68-0,85, ( m., 3H ), 1,65 - 1,82, ( m., 1H ), 2,082,37, ( m., 2H ), 2,27 - 2,30, (- d., 4H ), 2,94 - 3,10,. ( m.,

2H ), 3,43 - 3,45, ( m., 1H ), 3,62, ( s., 3H ), 3,72, ( s.,

3H ), 4,48 - 4,59, ( m., 1H ), 6,49 - 6,59, ( m., 2H ), 6,77 6,80, ( m., 1H ), 7,20 - 7,29, ( m., 5H), 8,57 - 8,58, ( m.,

1H ), 8,92, ( š.s., 1H ).

Hmotnostní spektrometrie-elektrosprayeová ionizace ::

MS-ESI : 473,40,( MH⁺);

Sladivost je ve srovnání s cukrem,( sacheróza), 5.000 x vyšší.

P ř í k 1 a d · 22)

Příprava 1-methylesteru N-/N-/3-( 3-hydroxy-4-methylfenyl)-3>· methylbutyl/-L-alfa-aspartyl/-L- fenylalaninu /

( Tabulka 1), sloučenina číslo 19)

Směs, připravená smícháním 274,0 mg, (0,97 mmol), 3-/(3benzyloxy-4-methyl)-fenyl/-3-methylbutyl-aldehydu, dále 153,0 mg, ( 1,20 mmol), aspartamu, a 100,0 mg, 10,0 %ního palladia na aktivním uhlí( obsahujícího 50,0 % vody), byla přidána ku 7,0 ml, methanolu, a vzniklá reakční směs byle míchána při teplotě místnosti, v atmosféře vodíku, po dobu 4,0 hodin.

Poté byl katalyzátor z reakční směsi odfiltrován, a výsledný filtrát byl za sníženého tlaku zahuštěn. Vzniklý zbytek byl přečištěn preperativní chromatografií na tenké vrstvě ( PTLC ), a bylo získáno 299,0 mg, ( 0,64 mmol), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné substance, a ve výtěžku 65,50 %.

¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 1,14,. ( s., 6H ), 1,58 - 1,70, ( m., 2H ), 2,05,( s., 3H ), 2,07 - 2,42, ( m., 4H )·, 2,89, ( d.d., 1H ), 3,03, ( d. d.£ 1H ), 3,30 - 3,40, ( m., 1H ), 3,59, ( s., 3H ), 4,46 4,54, ( m., 1H ), 6,60, ( d., 1H ), 6,73, ( a., 1H ), 6,94, ( d., 1H ), 7,15 - 7,30, ( m., 5H ), 8,46, ( š.s., 1H ), 9,08, ( š.s., 1H ).

Hmotnostní spektrometrie-elektrospráyeová ionizace :: MS-ESI : 471,30, (MH⁺);

Sladivost je ve srovnání s cukrem,( sacharóža), 60.000 x vyšší • ·

P ř í k 1 8 d 23)

Příprava 1-methylesteru N-/N-/3-( 3,4-dihydroxyfenyl)-3-methylbutyl/-L-alfa-aspartyl/- L-fenylalaninu ( Tabulka 1), sloučenina číslo 23 )

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu_1), byla připravena v celkovém výtěžku 76,50 %, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě pevné substance, s tím rozdílem, že místo 3-( 3-benzyloxy-4-methoxyfenyl)-3-methylbutyl-aldehydu, byl v reakci použit 3-( 3_? 4-dibenzyloxyfenyl)-3-me thylbutyl-aldehyd.

¹H-NMR, ( DMSO-dg): delta, 1,14, ( s., 6H ), 1,76 - 1,93, ( m., 2H ), 2,40 - 2,50, ( m. , 2H ·), 2,73 - 2,80, ( m., 2H ), 2,91, ( d.d., 1H ), 3,06, ( d.d., 1H ), 1,59, ( m., 3H ), 3,95 - 4,05,. ( m., 1H ), 4,45 -

4,55,, ( m., 1H ), 6,52, ( d., 1H'), 6,64 - 6,70, ( m., 2H ),

6,94, ( d., 1H ), 7,15 - 7,30, ( m., 5H ), 8,73, ( š.s., 1H),

8,80, ( š.s., 1H ·), 9,09, ( š.s., 1H ).

Hmotnostní spektrometrie-elektrospreyeová ionizace :MS-ESI : 473,30;

Sladivost je ve srovnání s cukrem, ( sacharóza), 50,000 x vyšší.

Efekty vyplývající z předloženého vynálezu

Nový derivát esteru dipeptidu N-alkylaspartylu je na základě údajů předloženého vynálezu nízkokalorický, a vykazuje účinnou sladivost, která je zejména ve srovnání s konvenčními sladidly zvláště výhodná.

Dle předloženého vynálezu, může být nová chemická substance, která vykazuje výhodnější vlastnosti, použita jako sladidlo.

Zmíněný nový derivát může být použit nejen jako samostatné sladidlo, ale i pro slazení potravin, nebo podobných produktů, jako jsou na příklad nápoje, ( poživatelné tekutiny), a potraviny, které mají vykazovat sladkou chuí.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. N-alkylaspartyldipepťidové esterové deriváty obecného vzorce (1)

OC—N

COOR-J3 ^IR12 (1) ch₂

I

COOH kde Ri, R2, R3, R4 a R₅ jsou vzájemně nezávislé a znamenají substituent ze skupiny atom vodíku, hydroxylová skupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku a hydroxyalkyloxyskupina o 2 nebo 3 atomech uhlíku, nebo spolu tvoři Ri a R2 nebo R₂ a R3 methylendioxyskupinu, za předpokladu, že v případě, že R_x a R₂ nebo R₂ a R₃společně tvoří methylendioxyskupinu, je význam R₄ a R5 a <.* skupiny Ri nebo R3, která není vázána na R₂, vzájemně nezávisí a má svrchu uvedený význam pro uvedené symboly, ς

R₆, R7, Rg, R9 a R10 znamenají nezávisle substituent ze skupiny atom vodíku a alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě mohou dva substituenty ze skupiny Rg, R7, Rs< R9 a .Rio společně tvořit alkylenovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, za předpokladu, je v případě, že jakékoliv dva substituenty ze skupiny R₆, R₇, R₈, R₉ a R_i0 společně tvoří alkylenovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, mají ostatní substituenty nezávisle význam, uvedený svrchu pro substituenty této skupiny,

Rn znamená substituent ze skupiny atom vodíku, benzylová skupina, p-hydroxybenzylová skupina, cyklohexylmethyl, fenyl, cyklohexyl,. fenylethyl nebo cyklohexylethyl,

Ri₂ znamená substituent ze skupiny atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku a

Ri₃ znamená substituent ze skupiny alkylových skupin, obsahujících 1 až 4 atomy uhlíku, za předpokladu, že jsou vyloučeny ty deriváty, v nichž R₆, R₇, R₈, Rg a Rio znamenají současně atomy vodíku, ty deriváty, v nichž R₆ znamená methyl a R_x, R₂, R₃, R₄, R5, R₇, Rg, R₉, R10 a R_i2 znamenají současně atomy vodíku a Rn znamená benzyl nebo p-hydroxybenzyl a ty deriváty, v nichž R₂ znamená methoxyskupinu, R₃ znamená hydroxylovou skupinu, R10 znamená methyl, R_x, R₄, R₅, Rg, R₇, Rg a Rg současně znamenají atomy vodíku a Rn znamená benzyl nebo p-hydroxybenzyl.
2. Deriváty podle nároku 1, obecného vzorce (1), v němž R₃ znamená methoxyskupinu, R_lz R₂, R₄, R₅, R₇, R₈, Rg, Ri₀ a R_i2 znamenají atomy vodíku, R₆ a R_i3 znamenají methylové skupiny a Rn znamená benzyl.
3. Deriváty podle nároku 1, obecného vzorce (1), v němž R₂ znamená hydroxylovou skupinu, R_x, R₃, R₄, R₅, R₇, Rg,

Rg, R10 a Ri₂ znamenají atomy vodíku, R₅ a R₄₃ znamenají methylové skupiny a Rn znamená benzyl.
4. Deriváty podle nároku 1, obecného vzorce (1), v němž ·« ···· ··

R₂ znamená methoxyskupinu, R₃ znamená hydroxylovou skupinu, R_x, R₄, R₅, R₇, Rg, Rg, Rio a R_i2 znamenají atomy vodíku, R6. a Ri₃ znamenají methylové skupiny a Rn znamená . benzyl.
5. Deriváty podle nároku 1, obecného vzorce (1), v němž R₂ znamená hydroxylovou skupinu, R₃ .znamená methoxyskupinu, Ri, R₄, Rs_ř ^R7, Rs< ^,R9<· Rio a R_i2 .znamenají atomy vodíku, Rg a Ri₃ znamenají methylové skupiny a Ru '» znamená benzyl.
6. Deriváty podle, nároku 1, obecného vzorce (1), v němž R₂ znamená methoxyskupinu, R₃ znamená hydroxylovou skupinu, Ri, R₄, R₅, ^R7, Rs< Rg, R10 a R12 znamenají atomy vodíku, R₆ a R_i3 znamenají methylové skupiny a Ru- znamená p-hydroxybenzyl.
7. Deriváty podle nároku 1, obecného vzorce (1), v němž

R2 znamená hydroxylovou skupinu, R₃ znamená methoxyskupinu, Ri, R₄, Rs< R7, Rs< ^rio a R_i2 znamenajíatomy vodíku, R₆ a R_i3 znamenají methylové skupiny a Rn znamená cyklohexylmethyl.
8. Deriváty podle nároku 1, obecného vzorce (1), v němž R₃ znamená methoxyskupinu, Ri, R₂, R₄, R5/· Rs, R9_ř R10 a R_i2znamenají atomy vodíku, Rg, R₇ a R_i3 znamenají methylové t

skupiny a Ru znamená benzyl.
9. Deriváty podle nároku 1, obecného vzorce (1), v němž R₃ znamená hydroxylovou skupinu, R_x, R₂, R₄, R5, ^R8, ^R9< ^Rio a R12 znamenají atomy vodíku, Rg, R7 a R₁₃ znamenají methylové skupiny a Ru znamená benzyl.

·· ····
10. Deriváty podle nároku 1, obecného vzorce (1), v němž

R₂ znamená methoxyskupinu, R3 znamená hydroxylovou skupinu, Ri, R₄, Rs< Rs, R9< R10 a R12 znamenají atomy vodíku, Rg, R7 a R₁₃ znamenají methylové' skupiny a Rn znamená benzyl. ‘
11. Deriváty podle nároku 1, obecného vzorce (1), v.němž R₂ znamená hydroxylovou skupinu, R₃ znamená methoxyskupinu, Ri

R₄,. R₅, R₈, R₉, R10 a Ri₂ znamenají atomy vodíku, Rg, R₇ a R_i3- znamenají methylové skupiny a Ru znamená benzyl.
12. Deriváty podle, nároku 1, obecného vzorce (1), v němž R₂ znamená methyl,. R₃ znamená hydroxylovou skupinu, Ri,

R₄, R₅, R₇, R₈, R9, R10 a R12 znamenají atomy vodíku, Rg a R₁₃' znamenají methylové skupiny a Rn znamená, benzyl.
13. Deriváty podle nároku 1, obecného vzorce (1), v němž R₂ znamená hydroxylovou skupinu, R₃ znamená .

methoxyskupinu, Ri, R₄, R5, R₇, R₈< R9, R10 a Ri₂ znamenají atomy vodíku, Rg a. R13 znamenají methylové skupiny a Rn znamená benzyl.
14. ' Deriváty podle nároku 1, obecného vzorce (1), v němž Ri znamená hydroxylovou skupinu, R₂, R₃, R₄, R5, R₈, Rg, R10 a R_i2 znamenají atomy vodíku, Rg, R₇ a R13 znamenají methylové skupiny a Rn znamená benzyl.
15. Deriváty podle nároku 1, obecného vzorce (1), v němž Ri znamená hydroxylovou skupinu, R3 znamená methoxyskupinu, R₂, R₄, R₅, Rs, Rg, R10 a R_X2 znamenají atomy vodíku, Rg, R7 a R13 znamenají methylové skupiny a Rn znamená benzyl.
16. Deriváty podle nároku 1, obecného vzorce (1), v němž Ri znamená hydroxylovou skupinu, R₃ znamená methyl, R₂, R₄, R₅, Rg, R9, R10 a R₁₂ znamenají atomy vodíku, Rg, R7 a R13 znamenaji methylové skupiny a Rh znamená benzyl.

v·
17. Deriváty podle nároku 1, obecného vzorce (1), v němž i R₂ a R3 společně tvoří methylendioxyskupinu, R_x, R₄, Rg,

Rg, Rg, R10 a R12 znamenají atomy vodíku,. Rg R7 a R13 znamenají methylové skupiny a Rh znamená.benzyl.
18. Deriváty podle nároku 1, obecného vzorce (1), v němž R₂ znamená methyl, . R3 znamená methoxyskupinu, R_x, R₄, Rs, R₈, Rg, R10 a R12 znamenají atomy vodíku, R₆, R7 a R_i3znamenají methylové skupiny a Rh znamená benzyl.
19. Deriváty podle nároku 1, obecného vzorce (1), v němž R₂ znamená methyl, R₃ znamená hydroxylovou skupinu, R_x, R₄, R₅, R₈, Rg, R10 a R_x2 znamenají atomy vodíku, Rg, R7 a R13 znamenají methylové skupiny a R_xx znamená benzyl.
20. Deriváty podle nároku 1, obecného vzorce (1), v němž R₂ znamená hydroxylovou skupinu, R3 znamená methyl, R_x,

R₄, R₅, Rg, Rg, R10 a R_x2 znamenají atomy vodíku, Rg, R7 a R₁₃ znamenají methylové skupiny a Rn znamená benzyl.
21. Deriváty podle nároku 1, obecného vzorce (1), v němž R₂ znamená methoxyskupinu, R₃ znamená hydroxylovou skupinu, Ri, R₄, R₅, Rg, Rg, R_Xo a R_X2 znamenají atomy vodíku, Rg a R₇ společně tvoří tetramethylenovou skupinu, • ♦··· ·· 9·9· ·· · • · · ··· ···· • ··· · · ··· β e e • · · · · 4··· · · • ··· · a · · ··· ··· ·· ··· ·· ···

Rn znamená benzyl a Ri₃ znamená methyl.
22. Deriváty podle nároku 1, obecného vzorce (1), v němž R₂ znamená hydroxylovou skupinu, R₃ .znamená methoxyskupinu, R_x, R₄, R₅, R₈, Rg, R10 a R12 znamenají atomy vodíku, Rg a* R7 znamenají methylové skupiny, Rn znamená benzyl a R₁₃ znamená ethyl.

A'
23. Deriváty podle nároku 1, obecného vzorce (1), v němž % R₂ znamená hydroxylovou skupinu, R₃ znamená methoxyskupinu, Ri, R₄, R5, R₈, Rg a R10 znamenají atomy vodíku, Rg, R₇, R12 a Ri₃ znamenaji. methylové skupiny a Rn znamená benzyl.
24. Deriváty podle nároku 1, obecného vzorce (1), v němž R₂ a R₃ znamenají hydroxylovou skupinu, Ri, R₄, R5, R₈, R9, R10 a R₄₂ znamenají atomy vodíku, R_e, R₇ a R_i3 znamenají methylové skupiny a Rn znamená benzyl.
25. Deriváty podle některého z nároků 1 až 7 a 12, obecného vzorce (1), v nichž v případě, že se substituenty Rg a R₇ od sebe liší, je konfigurace na uhlíkovém atomu, na němž je vázána skupina R_e, v tomto vzorci (R), (S) nebo (RS) .
26. Deriváty podle některého z nároků 1 nebo 13,

V obecného vzorce (1)., v nichž v případě, že se substituenty R₈ a Rg od sebe liší, je konfigurace na uhlíkovém atomu, na němž je vázána skupina R₈, v tomto vzorci (R) , (S) nebo (RS) .
27. Deriváty podle nároku 1, obecného vzorce (1), v

• ·♦·· • · ·· 4 · • · 4 • · • 9 · • • 4 • · • ··· • 4 • 44 4 · • • • · · • • · · 57 • • • · • · • ··· • · • ♦ • ·

nichž v případě, že substituent Rio je odlišný od atomu vodíku, je konfigurace na uhlíkovém atomu, na němž je vázána skupina Rio, v tomto vzorci (R) , (S) nebo (RS) .
28. Sladidlo nebo slazená potravina nebo podobný výrobek, vyznačující se tím, že j.ako svou složku obsahuje deriváty podle.nároku 1, obecného vzorce (1), popřípadě spolu s nosičem, nebo .látkou .pro zvětšení objemu.