Verfahren zur Herstellung von N ,N'-bis- [2- (3' ,4'-Dihydroxyj)henyl )-2-hydroxyäthyl i- hexamethylendiamin und von dessen Salzen
Es ist bekannt, dass die Verbindung N,N'-bis-[2-(3 '4'-Dihydroxyphenyl)-2- hydroxyäthyl]-hexamethylendiamin und deren Salze eine ausgezeichnete antiasthmatische Wirkung besitzen und sich dabei besonders durch eine langanhaltende Wirkung auszeichnen. Die Herstellung dieser Verbindung erfolgte bisher durch katalytische Hydrierung der entsprechenden Bis-ketoverbindung N,N'-bis-[2-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-2-oxo äthyl]- hexamethylendiamin in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren.
Dieses Bisalkanol hat zwei gleichartige, asymmetrische C-Atome, nämlich jene, die die Hydroxygruppen in der Seitenkette tragen, so dass davon eine Racemform und eine Mesoform existieren muss. Da bei der Herstellung des Bisalkanols durch Reduktion der Bis-Ketoverbindung beide Ketogruppen gleichzeitig reduziert werden und kein Grund ersichtlich ist, dass bei dieser Herstellungsart die Bildung einer bestimmten Stereoform begünstigt wird, muss unterstellt werden, dass das dabei erhaltene Produkt ein Gemisch aus Mesoform und Racemform ist. Eine Trennung dieses Gemisches in die einzelnen stereoisomeren Formen einschliesslich einer Trennung des Racemats in die optisch aktiven Formen ist wegen der Ähnlichkeit der physikalisch-chemischen Eigenschaften äusserst langwierig und verlustreich.
Da die beiden asymmetrischen C-Atome erst in der Reduktionsstufe entstehen, bietet das bekannte Verfahren auch keine Möglichkeit, die Trennung in die optisch aktiven Formen schon an den Ausgangsmaterialien vorzunehmen.
Es konnte nun ein Verfahren gefunden werden, das nicht nur die Herstellung des Gemisches der Stereoformen, sondern auch jene der reinen L-(-)-Form bzw.
D-(+)-Form des N,N'-bis-[2-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxy- äthyl] -hexamethylendiamins sowie bei stufenweiser Umsetzung sogar der Mesoform ermöglicht und das sich überdies dadurch auszeichnet, dass die Verfahrensprodukte besonders rein anfallen. Bei diesem Verfahren wird von Phenyläthanolaminen ausgegangen, also von Verbindungen, bei denen die Hydroxygruppe der Seitenkette bereits vorgebildet ist. 2 Mol dieser Verbindungen werden über eine Amidierungsreaktion und anschliessende Reduktion mit der Hexamethylenkette verbunden, wobei sich gezeigt hat, dass im Zuge des Verfahrens eine Änderung der Konfiguration des die aliphatische Hydroxylgruppe tragenden C Atoms nicht auftritt.
Die Trennung in die optisch aktiven Formen ist, da sie vor der Einfügung der Hexamethylenkette stattfindet, an Verbindungen mit nur einem asymmetrischen C-Atom durchzuführen, so dass diese keine wesentlichen Schwierigkeiten mit sich bringt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von N,N'-bis-[2-(3 , 4'-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxy- äthyl] -hexamethylendiamin und seinen Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass 2 Mol eines substituierten Phenyläthanolaminderivates der allgemeinen Formel I:
EMI1.1
in der R einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest, vorzugsweise den Benzylrest, und R' ein Wasserstoffatom oder einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest, vorzugsweise den Benzylrest, darstellen, mit Adipinsäure oder deren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt, die so erhaltenen Diamide der allgemeinen Formel II:
:
EMI2.1
in der R und R' wie oben definiert sind, mit komplexen Hydriden des Aluminiums zu den entsprechenden Diaminen reduziert und schliesslich die hydrogenolytisch abspaltbaren Gruppen durch katalytische Hydrierung mit Edelmetallkatalysatoren abspaltet, worauf die Verfahrensprodukte als freie Basen oder Salze isoliert werden.
Für die Umsetzung der substituierten Phenyläthanolaminderivate der Formel I mit der Adipinsäure oder deren Derivaten sind mehrere Verfahrensvarianten möglich. So ist es z. B. möglich, die Adipinsäure selbst mit den Verbindungen der Formel I umzusetzen, wobei wasserabspaltende Mittel wie z. B. Carbodiimid zugegen sein müssen. Sehr günstig gestaltet sich die Reaktion mit Adipinsäurehalogeniden, insbesondere den Dichloriden als Ausgangsmaterial. Man arbeitet dabei günstigerweise in inerten organischen Lösungsmitteln wie Dioxan, Benzol oder Dimethylformamid; Ketone wie Aceton gelten in diesem Fall nicht als inert, da sie mit den Verbindungen der Formel I reagieren können.
Der für die Umsetzung der Halogenide nötige Zusatz an säurebindenden Mitteln kann in Form von wässrigen Alkalilaugen, wie Natronlauge oder Kalilauge oder wässrigen Alkalicarbonaten erfolgen, es ist aber besonders die Verwendung von organischen Basen, insbesondere tertiären Aminen, wie Triäthylamin, zu empfehlen, wobei ein Überschuss gegenüber der gebildeten Säuremenge zweckmässig sein kann. Arbeitet man in Pyridin als Lösungsmittel, so erübrigt sich der gesonderte Zusatz eines säurebindenden Mittels.
Es kann aber auch die Säure durch einen Überschuss an dem Phenyläthanolaminderivat der Formel I abgebunden werden. Darüber hinaus sind reaktionsfähige Ester der Adipinsäure wie z. B. der Cyanmethylester, der Methoxymethylester, der Carboxymethylester oder der o- oder p-Nitrophenylester für die Umsetzung geeignet, und es besteht eine weitere Variante des Verfahrens darin, dass Diimidazolide der Adipinsäure mit den Verbindungen der Formel I umgesetzt werden, wobei eine Umamidierung eintritt. Diese Amidierung kann ohne Lösungsmittel einfach durch Zusammenschmelzen der Reaktionspartner oder aber in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid vorgenommen werden. Dabei muss das Diimidazolid nicht gesondert hergestellt werden, es kann auch in situ erzeugt werden.
Die Reduktion der dabei erhaltenen Diamide der Formel II gelingt in guter Ausbeute mit komplexen Hydriden des Aluminiums. Besonders hervorzuheben ist Lithiumaluminiumhydrid, aber auch Natrium-dihydrobis-(2-methoxy-äthoxy)-aluminat ist dafür geeignet und liefert gute Ergebnisse.
Will man mit dem erfindungsgemässen Verfahren nicht das Gemisch der Stereoisomeren erhalten, sondern eine der beiden optisch aktiven Formen, die bisher nicht beschrieben sind und von denen sich die L-(-)-Form als die am stärksten wirksame erwiesen hat, so ist dies einfach dadurch möglich, dass man dabei von der L-Form des substituierten Phenyläthanolamins der Formel I ausgeht. Die Synthese führt dabei über die optisch aktive Form der Diamide der Formel II, die überraschenderweise rechtsdrehend ist, nach Reduktion und Entbenzylierung aber die linksdrehende L-Form des N,N'-bis-[2-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-
2-hydroxyäthyl] -hexamethylendiamins liefert.
Eine besonders bewährte Ausführungsform des Verfahrens zur Herstellung dieser L-Form verläuft dabei folgendermassen:
Die L-Form des 1-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-2- aminoäthanols-(l), die aus dem Racemat durch fraktionierte Kristallisation der Tartrate erhalten werden kann, wird in inerten organischen Lösungsmitteln und in Gegenwart wässriger Alkalien mit Adipinsäuredichlorid umgesetzt. Dabei erhält man das
L-( + )-N,N'-bls-[2-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-
2-hydroxyäthyl]-adipinsäurediamid, das in guter Ausbeute und ohne Zerstörung der optischen Konfiguration mit Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten organischen Reaktionsmedium reduziert werden kann.
Die Entbenzylierung durch katalytische Hydrierung mit Palladiumkohle in Eisessig und Freisetzung der Base führt dann zur gewünschten L-Form, die eine Drehung [a] 146 von -49,30 bzw. [ce] 578 43,2 bzw.
[a] 2D 41,3 (o = 2, Eisessig) besitz.
Diese Base kann beliebig in Salze verschiedener Säuren übergeführt werden, die, sofern die Säure physiologisch verträglich ist, die bevorzugte pharmazeutische Anwendungsform darstellen. Als solche Salze können z. B. das Sulfat, das Acetat, das Bromid, das Chlorid, das Cyclohexylsulfamat oder das Tartrat genannt werden.
Die GForm ist ebenfalls bronchodilatorisch wirksam wie das Gemisch von Racemform und Mesoform, die Wirkung ist aber noch stärker und, was überraschend ist, länger anhaltend als die des Gemisches.
Ebenso wie die L-Form kann auch die D-Form des N,N'-bis-[2-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxy- äthyl]-hexamethylendiamins hergestellt werden, wenn man von der D-Form der substituierten Phenyl äthanol amine der Formel I ausgeht.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist aber auch für die Herstellung der Mesoform des N,N'-bis-[2-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxy- äthyl]-hexamethylendiamins anwendbar, wenn die Umsetzung des substituierten Phenyläthanolamins mit der Adipinsäure oder deren reaktionsfähigen Derivaten stufenweise durchgeführt wird. Dies gelingt, wenn man 1 Mol einer der optisch aktiven Formen des substituierten Phenyläthanolamins der Formel I mit einem Adipinsäurederivat umsetzt, bei dem nur eine Carboxylgruppe so abgewandelt ist, dass sie mit der Aminogruppe der Verbindungen der Formel I zu reagieren vermag. Das ist beispielsweise der Fall, wenn eine Carboxylgruppe als Säurechlorid oder reaktive Estergruppe, z. B.
Cyanmethylestergruppe, vorliegt, während die zweite Carboxylgruppe frei ist oder mit einem niederen aliphatischen Alkohol, der gege- benenfalls durch Halogen substituiert ist, verestert sein kann. In dem bei dieser Umsetzung gebildeten Halbamid der Formel III:
EMI2.2
in der R" ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls halogenierten, niederen Alkylrest darstellt und R und R' wie oben definiert sind, wird dann die zweite Carboxylgruppe, gegebenenfalls nach Verseifung im Falle des Vorliegens einer Estergruppe, ebenfalls in eine reaktionsfähige Gruppe wie z. B. einen reaktionsfähigen Ester wie den Cyanmethylester übergeführt. Diese Verbindung wird dann mit der anderen optisch aktiven Form des substituierten Phenyläthanolamins der Formel I zur Reaktion gebracht.
Die weiteren Verfahrensschritte, nämlich Reduktion und Entbenzylierung, werden dann wie bei der Herstellung der optisch aktiven Formen durchgeführt.
Die Herstellung der als Ausgangsmaterial dienenden optisch aktiven Formen des substituierten Phenyläthanolamins der Formel I gelingt auf übliche Weise durch fraktionierte Kristallisation von deren Salzen mit einer optisch aktiven Säure. Als solche kann z. B. d-Weinsäure dienen, als Lösungsmittel gibt Dimethylformamid oder Gemische von Dimethylformamid und Wasser sehr günstige Ergebnisse bei der Trennung. Diese Trennung bewährt sich in erster Linie an Verbindungen der Formel I, in der R' ein Wasserstoffatom darstellt. Die entsprechende N-Benzylverbindung ist dann aus solchen am N-Atom nicht benzylierten, optisch aktiven Basen leicht zugänglich. So ist es z. B. möglich, diese mit Benzaldehyd zur entsprechenden Benzalverbindung umzusetzen und anschliessend zu hydrieren, ohne dass die optische Konfiguration geändert würde.
Beispiel 1
24,0 g (-)-1-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-amino äthanol-(l) ([a] 25246 -27,250) werden in 300 ml Dimethylformamid gelöst und im Laufe einer Stunde gleichzeitig tropfenweise mit einer Lösung von 6,27 g Adipinsäuredichlorid in 68,7 ml Dimethylformamid und 68,7 ml normaler Natronlauge unter Rühren versetzt. Nach beendeter Zugabe wird 11/2 Stunden gerührt. Dann werden im Verlauf von 1 Stunde 600 ml Wasser zufliessen gelassen und eine weitere Stunde gerührt. Bereits während der Wasserzugabe beginnt das gebildete Diamid aus der Lösung auszukristallisieren. Es wird anschliessend isoliert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 16,5 g optisch aktives rohes Diamid erhalten, das entspricht einer Ausbeute von 60,2% der Theorie.
Mikro-FP: 175-183 C. Dieses Produkt wird zur Reinigung aus Eisessig umkristallisiert. Man erhält so 13,7 g (L-(+)-N,N'-bis-[2-(3',4'-Dibenzyloxy-phenyl)
2-hydroxyäthyl]-adipinsäurediamid vom Fp. 182 bis 184 C [α]54624 + 5,5 , [α]57824 + 4,5 , [α]D24+4,2 (o = 2, Eisessig).
Wird in gleicher Weise anstelle der (-)-Form des 1-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-amino-äthanols-(1) dessen (+)-Form bei der Reaktion eingesetzt, erhält man bei praktisch gleicher Ausbeute das
D-(-)-N,N'-bis-[2-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl) 2-hydroxyäthyl]-adipins äurediamid vom Fp. 181,5-184 C, [α]54624 -4,75 , [α]D24 -4,5 .
Geht man von dem Racemat des 1-(3',4'-Dibenzyloxy phenyl)-2-amino-äthanol-(1) aus, so erhält man auf gleiche Weise das N,N'-bisi[2-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)- 2-hydroxyäthyl]-adipinsäurediamid vom Fp. 179 bis 1810 C, das optisch inaktiv ist und ein Gemisch von Racemform und Mesoform ist.
11,0 g so erhaltenes
L-(+)-N,N'-bis-[2-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)
2-hydroxyäthyl]-adipins äurediamid werden in eine Suspension von 5,75 g LiAlH4 in 1920 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Rühren eingetragen.
Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei Siedetemperatur gerührt, dann abgekühlt und allmählich mit Wasser versetzt. Die Tetrahydrofuranlösung wird vom Festprodukt getrennt und letzteres mit Tetrahydrofuran nachgewaschen. Die vereinigten Tetrahydrofuranlösungen werden nach Trocknen im Vakuum eingedampft, der Eindampfungsrückstand wird in Eisessig in der Wärme gelöst, die Lösung abgekühlt und mit Ather versetzt. Sofort beginnt das Diacetat des (-)-N,N'-bis-[2-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)
2-hydroxyäthyl]-hexamethylendiamins aus der Lösung auszukristallisieren. Nach Isolieren erhält man 7,4 g rohes Diacetat, das entspricht einer Ausbeute von etwa 60,5 % der Theorie. Dieses Produkt wird zur Reinigung aus Dimethylformamid umkristallisiert.
Es werden 6,5 g reines
L-(-)-N,N'-bis-[2-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)
2-hydroxyäthyl]-hexamethylendiamin-diacetat erhalten, Fp. 170-175 C Zersetzung, [α]54623 - 20,5 , La]257% -18,00, [a] -17,30 (o = 2, Eisessig).
Wird in gleicher Weise anstelle der L-(+)-Form des N,N'-bis-[2-(3 ',4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-hydroxy- äthyl]-adipins äurediamids dessen D-(-)-Form bei der Reaktion verwendet, erhält man bei praktisch gleicher Ausbeute das D-( +)-N,N'-bis-[2-(3',4!-Dibenzyloxyphenyl)-
2-hydroxyäthyl] -hexamethylendiamin-diacetat
Fp. 171-175 C Zersetzung [α]54623 + 21,0 , [α]57823 + 18,5 , [α]D23 + 17,5 .
Wird das Diamid vom Fp. 179-181 C, welches aus racemischem
1-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-aminoäthanol-(1) hergestellt worden ist, auf die gleiche Weise zum Diamin reduziert und letzteres als Diacetat isoliert und gereinigt, bleibt die Ausbeute ebenfalls praktisch gleich, nur schmilzt das so erhaltene N,N'-bis-[2-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-
2-hydroxyäthyl]-hexamethylendiamin-diacetat, das ein Gemisch von Racemform und Mesoform ist, bei 181-185 C unter Zersetzung.
6,0 g L-(-)-N,N'-bis-[2-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)- 2-hydroxyäthyl]-hexamethylendiamin-diacetat werden in 120 ml Eisessig gelöst und in Gegenwart von 1,2 g Palladiumkohle (10% Pd) bei Raumtemperatur und Normaldruck aushydriert. Die Reaktionszeit beträgt etwa 30 Minuten, und der Wasserstoffverbrauch entspricht der nach der Theorie zu erwartenden Menge. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abgetrennt und das wasserklare Filtrat mit einer Lösung von 3,0 g Natriumsulfat in 60 ml Wasser versetzt. Sofort beginnt das Sulfat des (-)-N,N'-bis-2-(3 ',4-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxy- äthyl]-hexamethylendiamins aus der Lösung zu kristallisieren. Die Substanz wird nach einigen Stunden isoliert. Es werden 2,5 g des Sulfats erhalten, das entspricht einer Ausbeute von 72,5 % der Theorie.
Die Substanz schmilzt bei 197 bis 2000 C unter Zersetzung und ist analytisch als so rein zu bezeichnen, dass sie nicht mehr weiter gereinigt zu werden braucht.
[α]54621-37,0 , [α]57821 - 32,5 , [α]D21 - 31,5 (o = 1, Wasser).
Die daraus durch Alkalisieren mit Pyridin herge stellte freie Base gibt in Eisessig folgende spezifische Drehwerte: [α]54624-49,3 , [α]57824-43,2 , [α]D24 - 41,3 .
Wird in gleicher Weise anstelle der L-(-)-Form des N,N'-bis-[2-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-
2-hydroxyäthyl]-hexamethylendiamins dessen D-(+)-Form aushydriert und das Reaktionsgemisch ebenfalls gleich aufgearbeitet, wird in praktisch gleicher Ausbeute das
D-(+)-N,N'-bis-[2-(3',4'-Dihydroxyphenyl)
2-hydroxyäthyl]-hexamethylendiamin-sulfat erhalten. Dieses unterscheidet sich bezüglich Schmelzpunkt nicht von der L-(-)-Form, die Drehung beträgt tal 254% + 36,00, tal 25375 + 32,00, [al2D3 + 31,00.
Die entsprechende freie Base gibt in Eisessig folgende spezifische Drehwerte: [α]54625 + 49,5 , [α]57825 + 43,1 , [α]D25 + 41,2 .
Ein N,N'-bis-[2-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxy äthyl]-hexamethylendiamin-sulfat, welches nach dem gleichen Verfahren, aber aus dem optisch inaktiven N,N'-bis-[2-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-hydroxy- äthyl]-hexamethylendiamin hergestellt wird, schmilzt bei 203-206 C unter Zersetzung.
Das synthetische Racemat des N,N'-bis-[2-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxy- äthyl] -hexamethylendiamin-sulfats kann aus der (+)- und (-)-Form der Substanz erhalten werden. Werden gleiche Gewichtsmengen der (+)- und (-)-Form in heissem Wasser gelöst, kristallisiert aus der Lösung die racemische Form aus. Fp.: 204-207 C; die [a] A -Werte sind +0 .
Die Herstellung der als Ausgangsmaterial dienenden optisch aktiven Formen des 1 -(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)- 2,aminoäthanols-(1) werden durch fraktionierte Kristallisation der Tartrate aus einem Gemisch von Dimethyl formamid-Wasser = 10:1 erhalten. Als schwerlösliche Fraktion kristallisiert zunächst ein Produkt aus, das an dem (+)-Tartrat des (-)-1-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-2- amino-äthanol-(l) angereichert ist. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Dimethylformamid-Wasser 10:1 erhält man das optisch reine (+)-Tartrat des (-)-1-(3',4' Dibenzyloxyphenyl)-2-aminoäthanols-(l), das folgende Drehwerte besitzt: [α]54626-20,0 , [α]57826-18,25 , [α]D26-17,0 .
Aus diesem Tartrat kann durch Behandeln mit 4n Natronlauge in Dimethylformamid, anschliessendes Eindampfen, Aufnehmen des Eindampfrestes in Chloroform, Abdampfen des Chloroforms nach Waschen der Lösung mit Wasser und Umkristallisieren des festen Rückstandes aus Benzol das reine (-)-1-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-amino-äthanol vom Fp. = 104,5-106 C erhalten werden, das folgende Drehwerte besitzt: [α]54624-27,6 , [α]57825-24,25 , [α]D25-23,2 .
Aus der Mutterlauge der Kristallisation des (+) Tartrates des (-)-1-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-amino äthanols kann nach Eindampfen derselben nach Zusatz von 4n Natronlauge eine Base erhalten werden, in der die (+)-Form des 1-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-amino äthanols-(l) angereichert ist. Diese kann durch Umsetzen mit (-)-Weinsäure in einer Lösung in Dimethylformamid-Wasser = 10:1 als Lösungsmittel in das (-)-Tartrat übergeführt werden, wobei das (-)-Tartrat des (+)-1-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-aminoäthanols- (1) auskristallisiert, das nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid-Wasser = 10:1 folgende Drehwerte gibt: [α]54625 + 20,0 , [α]57825 + 17,5 , [α]D25 + 16,8 .
Die Freisetzung der (+)-Base aus diesem Tartrat gelingt in analoger Weise zur Freisetzung der (-)-Base.
Sie besitzt ebenfalls einen Schmelzpunkt von 104,5 bis 106 C und die Drehwerte [α]54624 + 27,6 , [α]57824 + 24,3 , [α]D24 + 23,2 .
Beispiel 2
22,0 g (+)-1-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-amino äthanol-(1) ([α]54624 + 27,5 ), dessen Herstellung in Beispiel 1 beschrieben ist, werden in 134 ml trockenem Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit 3,4 ml N,N-Dimethylanilin versetzt, auf 0 C abgekühlt und unter Rühren eine Lösung von 14,1 g des Säurechlorids des Adipinsäure-mono-ss-chloräthylesters in 37 ml trockenem Methylenchlorid im Verlauf von 35 Minuten zugetropft.
Nach der Zugabe wird 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt, dann die Methylenchloridlösung mit eiskalter etwa 5 % iger Schwefelsäure und 3 % iger Natriumbikarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vollständig eingedampft. Der (+)-ss-Chloräthylester des
N-[2-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-hydroxyäthyl] adipinsäure-monoamids wird als sehr viskoses Öl erhalten, welches ohne weitere Reinigung verarbeitet werden kann. Ausbeute 33,6 g, das entspricht etwa 100% der Theorie.
[α]54620 + 2,25 , [α]57820 + 2,5 , [α]D20 + 2,65 , [α]36520 - 10,2 (o = 2, Eisessig).
33,5 g des erhaltenen Esters werden in 375 ml Methanol gelöst, die Lösung mit 126 ml n-Natronlauge versetzt und 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann wird abgekühlt und die Lösung durch Zugabe von n-Schwefelsäure auf pH 3,5 gebracht. Nach Abdestillieren des Methanols, Aufnehmen der Säure in Chloroform und Herstellung des Eindampfrückstandes erhält man das
D-( + )-N-[2-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)
2-hydroxyäthyl]-adipinsäure-monoamid als äusserst viskoses farbloses Öl. Ausbeute an Rohprodukt 30,0 g (theor. 29,6 g). Das Produkt kann ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet werden.
[α]54623-0,5 , [α]57823 # 0 , [α]D23 + 0,35 , (0 = 2, Eisessig).
32,9 g dieser Säure, 21,0 g Triäthylamin und 15,6 g Chloracetonitril werden zuerst eine Stunde bei Raumtemperatur und anschliessend 1 Stunde bei 40-50 C gerührt. Kurze Zeit nachdem eine klare Lösung entsteht, tritt eine leichte Wärmetönung auf und Triäthylaminhydrochlorid kristallisiert aus der Lösung aus. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch in Essigester und Eiswasser gelöst, die Essigesterlösung abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält den D-(-)-Cyanmethylester des
N-[2-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-hydroxyäthyl] adipinsäuremonoamids als ein sehr viskoses Öl. Ausbeute 30,8 g, das sind etwa 86% der Theorie.
Auch dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung verwendet.
[α]54623 - 1,5 , [α]54623 - 0,75 , [α]D23 - 0,06 , [α]36523 - 22,5 , (o = 2, Eisessig).
30,7 g dieses Esters ([α]57823 - 1,5 ) und 16,5 g (-)-1-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-aminoäthanol-(1) ([α]54624 - 27,6 ) werden in 400 ml Essigester gelöst und 1 Woche bei 30-400 C gehalten. Die gebildete Mesoform des N,N'-bis-[2-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-hydroxy- äthyl]-adipinsäurediamids kristallisiert aus der Lösung aus. Nach Isolieren und Trocknen erhält man 29,0 g Rohprodukt, das entspricht einer Ausbeute von 60,3 % der Theorie. Fp.: 177 bis 1830 C. Zur Reinigung wird das Produkt zunächst aus Eisessig, dann nochmals aus n-Butanol umkristallisiert.
Man erhält so 19,4 g Diamid der Mesoform, das sind 67 % der eingesetzten Rohproduktmenge, Fp.: 182 bis 1850 C.
[CC]2; -Werte für f = 578, 546, 436, 405 + 0 (o = 2, Eisessig).
Die Reduktion der Mesoform des Diamids kann in analoger Weise zu Beispiel 1 durchgeführt werden. Man erhält dabei ein Rohprodukt in einer Ausbeute von etwa 70% der Theorie. Fp. 181-184 C Zersetzung. Nach Umkristallisieren des Rohproduktes zuerst aus Dimethylformamid und anschliessend aus n-Butanol werden 8,15 g reine Mesoform des
N,N'-bis-[2-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-hydroxy äthyl] -hexamethylendiamin-diacetats erhalten, das sind rund 80 % der eingesetzten Rohproduktmenge, Fp.: 191-194 C Zersetzung.
Die Hydrogenolyse des erhaltenen Produktes gelingt ebenfalls analog Beispiel 1. Man erhält dabei die Mesoform des N,N'-bis-[2-(3!,4'-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxy- äthyl] -hexamethylen-diaminsulf ats in einer Ausbeute von 91,4% der Theorie. Fp.: 189 bis 1920 C Zersetzung. Eine Kontrolle der [a]tA-Werte bei A = 578, 546, 436, 405 und 365 ergab nach der Theorie jeweils + 00 (o = 0,5, Wasser).
Beispiel 3
5,6 g racemisches 1-(3 ,4'-Dibenzyloxyphenyl) -2- aminoäthanol-(l) werden bei einer Temperatur von 400 C in 50 ml Benzol gelöst und bei dieser Temperatur unter Rühren mit einer Lösung von 0,73 g Adipinsäuredichlorid (Verhältnis Säurechlorid zu Base 1: 4) in 20 ml Benzol tropfenweise versetzt. Nach beendeter Zugabe lässt man noch 30 Minuten bei 400 C unter Rühren reagieren und isoliert dann das ausgefallene Diamid, das mit Benzol gewaschen und getrocknet wird. Man erhält 3,25 g N,N'-bis-[2-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-hydroxy- äthyl]-adipinsäurediamid vom Mikroschmelzpunkt 179-1810 C. Nach Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran erhält man 3,0 g Reinprodukt vom Mikroschmelzpunkt 181-182 C, Ausbeute über 92% der Theorie.
Die überschüssige Base kann aus der Benzollösung zurückgewonnen werden.
Wird anstelle von Benzol Tetrahydrofuran als Lösungsmittel für die Umsetzung verwendet, so erhält man das
N,N'-bis-[2-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-hydroxy äthyl]-adipinsäurediamid mit einem Mikroschmelzpunkt 180-1820C in einer Ausbeute von 97 %, bei Chloroform als Lösungsmittel erhält man das Produkt mit dem Mikroschmelzpunkt von l81820 C in einer Ausbeute von 88 % der Theorie.
Das auf diese Weise erhaltene N,N'-bis-[2-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-hydroxy- äthyl] -adipinsäurediamid wird analog Beispiel 1 mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und anschliessend durch Hydrierung in Eisessig mit Palladiumkohle als Katalysator, wie in Beispiel 1 beschrieben, entbenzyliert, wobei man das optisch inaktive N,N'-bis¯[2-(3 ,4'-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxy- äthyl] -hexamethylendiamin-sulfat vom Schmelzpunkt 203 bis 2060 C unter Zersetzung erhält.
Beispiel 4
5,6 g racemisches 1-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-2- aminoäthanol-(l) werden gemeinsam mit 5,6 g Triäthylamin bei 400 C in 50 ml Benzol gelöst. Dieser Mischung wird bei der gleichen Temperatur unter Rühren eine Lösung von 1,46 g Adipinsäuredichlorid in 20 ml Benzol zugetropft. (Das molare Verhältnis von Adipinsäuredichlorid : Aminoäthanol : Triäthylamin beträgt also 1: 2 : 7). Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 30 Minuten lang bei 400 C unter Rühren reagieren gelassen, worauf man das Diamid durch Abkühlen auskristallisieren lässt, isoliert und mit Benzol wäscht. Zur Entfernung von eingeschlossenem Triäthylaminhydrochlorid digeriert man das Kristallisat mit Methanol.
Nach Absaugen und Trocknen erhält man 6,0 g rohes N,N'-bis-[2-(3'-4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-hydroxy- äthyl]-adipinsäurediamid vom Mikroschmelzpunkt 177-1790 C entsprechend einer Ausbeute von 93 % der Theorie. Nach Umkristallisieren aus Dioxan erhält man daraus 5,4 g reines Diamid vom Schmelzpunkt 180-1810 C.
In gleicher Weise gelingt die Reaktion auch, wenn man anstelle von Triäthylamin 10,6 g Tri-n-butylamin verwendet, wobei das
N,N'-bis-[2-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-hydroxy äthyl]-adipinsäurediamid in 80 % iger Ausbeute erhalten wird.
Die Überführung des N,N'-bis- [2-(3', 4'-Dibenzyloxy- phenyl) -2-hydroxyäthyl]-adipins äurediamid in das
N,N'-bis-[2-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxy- äthyl]-hexamethylendiamin-sulfat wird gemäss der in Beispiel 1 gegebenen Vorschrift vorgenommen.
Beispiel 5
14,0 g racemisches 1-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-2aminoäthanol-(l) und 4,48 g Adipinsäure-bis-cyanmethylester werden in 160 ml Äthylacetat gelöst und 1 Woche bei Raumtemperatur stehengelassen. Das gebildete Diamid kristallisiert dabei aus der Lösung aus.
Es wird isoliert, mit Essigester gewaschen und getrocknet.
Man erhält so 11,5 g N,N'-bis-[2-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-hydroxy- äthyl]-adipinsäurediamid mit einem Mikroschmelzpunkt von 179-181 C, das entspricht einer Ausbeute von 71,5 % der Theorie.
Annähernd die gleiche Ausbeute und ein Produkt der gleichen Reinheit wird erhalten, wenn das Reaktionsgemisch statt dem Stehen bei Zimmertemperatur bei 500 C 40 Stunden lang unter Rühren reagieren gelassen wird.
Die Überführung des N,N'-bis-[2-(3',4'-Dibenzyloxy phenyl)-2-hydroxyäthyl]-adipins äurediamids in das
N,N'-bis-[2-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxy- äthyl] hexamethylendiamin-sulfat erfolgt nach der in Beispiel 1 gegebenen Vorschrift.
Beispiel 6
17,6 g 1-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-benzyl-amino äthanol-(l) werden gemeinsam mit 4,05 g Triäthylamin in 200 ml abs. Benzol gelöst, die Lösung wird mit 3,7 g Adipinsäuredichlorid versetzt und 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Gemisch über Nacht stehengelassen und das auskristallisierte Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt. Nach Eindampfen des Filtrats im Vakuum wird der Rückstand in Chloroform aufgenommen, die Lösung nacheinander mit Salzsäure, Wasser und verdünnter Natronlauge gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen erhält man 19,0 g N,N'-Dibenzyl-N,N'-bis-[2-(3',4'-dibenzyloxy- phenyl)-2-hydroxyäthyl]-adipins äurediamid als öliges Produkt.
Dieses Öl wird in 600 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren zu einer Suspension von 7,8 g LiAIH4 in 180 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft.
Nach beendeter Zugabe wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird die Mischung allmählich mit etwas Wasser versetzt und dann von Festprodukten abgetrennt. Nach Trocknen des Filtrats wird das Lösungsmittel abgedampft und der Abdampfrückstand in Äther gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert das N,N'-Dibenzyl-N,N'-bis-[2-(3',4'-dibenzyloxy- phenyl)-2-hydroxyäthyl] -hexamethylendiamin aus. Ausbeute 11,7 g, vom Mikroschmelzpunkt 73 bis 750 C, das sind 60% der Theorie.
Geht man von der linksdrehenden Form des 1-(3',4' Dibenzyloxyphenyl)-2-benzylaminoäthanols-(1) aus erhält man auf die gleiche Weise das links drehende N,N'-Dibenzyl-N,N'-bis-[2-(3',4'-dibenzyloxy- phenyl)-2-hydroxyäthyl]-hexamethylendiamin, das in Eisessig (o = 2) folgende spezifische Drehwerte zeigt: [α]54621 - 42,25 , [α]57821 - 37,25 , [α]D21 - 35,6 ,
Mikroschmelzpunkt 98-100 C.
5,0 g der so erhaltenen N,N'-Dibenzyl-N,N'-bis-[2 (3',4'-dibenzyloxyphenyl)-2-hydroxyäthyl]-hexamethylendiamins werden in 70 ml Eisessig gelöst und in Gegenwart von 0,5 g Palladiumkohle (10%ig) bei Raumtemperatur und Normaldruck aushydriert.
Die Reaktion läuft rasch ab. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator durch Absaugen abgetrennt und der Eisessig im Vakuum abdestilliert.
Der Abdampfungsrückstand wird mit der berechneten Menge alkoholischer Salzsäure versetzt und mit etwas Äthanol digeriert, wobei das gebildete Hydrochlorid kristallisiert. Es wird isoliert, mit Äthylalkohol und Äther gewaschen und getrocknet. Es werden 2,26 g Rohprodukt erhalten, das entspricht einer Ausbeute von etwa 89,o der Theorie. Zur Reinigung wird es in Wasser gelöst und mit Isopropanol gefällt. Man erhält so 1,98 g reines N,N'-bis-[2-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxy- äthyl] -hexamethylendiamin-dihydrochlorid vom Fp.: 198-200 C unter Zersetzung.
In gleicher Weise kann das linksdrehende N,N'-Dibenzyl-N,N'-bis-[2-(3',4'-dibenzyloxy- phenyl)-2-hydroxyäthyl]-hexamethylendiamin entbenzyliert werden. Man erhält dabei das (-)-N,N'-bis-[2-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxy äthyl]-hexamethylendiamin-dihydrochlorid vom Mikroschmelzpunkt 197-200 C unter Zersetzung und den spezifischen Drehwerten: talg946 -38,80, [al8-34,l0, [al--33,10 (o = 1, HsO)
Das als Ausgangsmaterial verwendete (-)-1-(3',4' Dibenzyloxyphenyl)-2-benzylaminoäthanol-(1) kann aus (-)-1-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-aminoäthanol durch Umsetzung mit Benzaldehyd zur Schiffschen Base und anschliessende Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid erhalten werden.