ES2233647T3 - Sintesis de n- n-(3,3-dimetilbutil)-l-alfa- aspartil-l- fenilalanina 1-metil ester utilizando "nuevos derivados de laoxazolidinona". - Google Patents
Sintesis de n- n-(3,3-dimetilbutil)-l-alfa- aspartil-l- fenilalanina 1-metil ester utilizando "nuevos derivados de laoxazolidinona".Info
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Abstract
Proceso de sintetizar N ¿ [N ¿ (3, 3 ¿ dimetilbutil) ¿ L ¿ - aspartil] ¿ L ¿ fenilalanina 1 ¿ metil ester comprendiendo los pasos de: (a)Hacer reaccionar una mezcla de ácido N ¿ (3, 3 ¿ dimetilbutil) ¿ L ¿ aspártico y un compuesto de carbonilo o un compuesto de carbonilo activado en un primer disolvente durante un tiempo y a una temperatura suficientes para obtener un derivado de oxazolidinona y (b)Hacer reaccionar una mezcla del derivado de oxazolidinona y ester de L-fenilalanina o L- fenilalanina metilo en un segundo disolvente durante un tiempo y a una temperatura suficientes para obtener N ¿ [N ¿ (3, 3 ¿ dimetilbutil) ¿ L ¿ - aspartil] ¿ L ¿ fenilalanina 1 ¿ metil ester
Description
Síntesis de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester utilizando nuevos derivados de la
oxazolidinona.
La presente invención se refiere a la síntesis de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester (neotamo) utilizando nuevos derivados
de la oxazolidinona. Este método de obtención de neotamo es una
alternativa al método sintético convencional para la obtención de
neotamo que utiliza aspartamo como un compuesto de partida.
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester (neotamo) es un producto endulzador
de dipéptidos de alta potencia (aproximadamente 8000 veces más dulce
que la sucrosa) que tiene la fórmula
Neotamo
El neotamo se puede sintetizar utilizando una
diversidad de métodos sintéticos. La síntesis química del neotamo se
revela en las patentes de los Estados Unidos Núm. 5.480.668,
5.510.508, 5.728.862, 6.077.962 y el documento Wo 00/15656, cuyo
contenido está aquí incorporado por referencia.
Las patentes de los Estados Unidos números
5.510.508 y 5.728.862 describen la síntesis de neotamo por
hidrogenación de una mezcla de aspartamo y
3,3-dimetilbutiraldehido con un catalizador tal como
Pd sobre carbono. Esta síntesis se representa por la ecuación
siguiente.
La publicación de patente internacional Núm. WO
00/15656 describe la formación de neotamo por hidrogenación de una
mezcla de 3,3-dimetilbutiraldehido y
Z-aspartamo
(N-benziloxicarbonil-L-\alpha-aspartil-L-fenilalanina-1-metil
ester) en un disolvente metanólico. La patente de los Estados Unidos
Núm. 6.077.962 describe la síntesis del neotamo utilizando un método
de acoplamiento de péptidos de un derivado activado de ácido
N-(3,3-dimetilbutil)-L-aspártico
y L-fenilalanina o ester de
L-fenilalanina de metilo.
La documentación enseña métodos regioselectivos
para la formación de enlaces de \alpha-aspartil
péptidos, en oposición a enlaces de \beta aspartil péptidos, en la
síntesis de aspartamo. Uno de estos métodos comprende la
ciclocondensación de compuestos de carbonilo con ácido aspártico
N-protegido según se describe en la patente china CN
11748844 A. El derivado de oxazolidinona resultante, que tiene la
estructura
Donde PG esa un grupo protector, R^{1} es H o
R^{2} es CX_{3} y X es Cl, Br o F, tiene el
\alpha-aspartil carbonilo como un ester y el
\beta-aspartil carbonilo como un ácido
carboxílico. Por lo tanto, solamente el
\alpha-aspartil carbonilo se activa para formación
de enlaces de péptidos. Los grupos protectores de nitrógeno incluían
grupos de Z, Boc, formilo y acetilo.
Otros ejemplos en la documentación enseñan
métodos regioselectivos para la formación de enlaces de
\alpha-aspartil péptidos, en oposición a enlaces
de \beta-aspartil péptidos. Dichos métodos
comprenden la ciclocondensación de compuestos de carbonilo con ácido
aspártico sin protección de nitrógeno. En estos casos, el nitrógeno
del derivado de oxazolidinona que tienen la estructura
Es una amina y no parte de una amida, como era el
caso cuando estaba protegido del nitrógeno.
El tratamiento de ácido
neohexil-L-aspartíco con compuestos
de carbonilo, para formar derivados de oxazolidinona útiles en la
preparación selectiva de neotamo, sin la formación del beta isómero,
no se describe en la técnica anteriormente descrita.
Sería deseable, sin embargo, desarrollar métodos
más eficientes y rentables para preparar neotamo de alta pureza a
partir de compuestos fácilmente disponibles u obtenibles.
La presente invención se refiere a la síntesis de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester mediante nuevos derivados de
oxazolidinona.
Según el método de la presente invención, el
neotamo se sintetiza haciendo reaccionar ácido
N-(3,3-dimetilbutil)-L-aspártico
y un compuesto de carbonilo o carbonilo activado en un disolvente
durante un tiempo y a una temperatura suficiente para obtener un
derivado de oxazolidinona y haciendo reaccionar el derivado de
oxazolidinona y fenilalanina o ester de fenilalanina metilo en el
disolvente durante un tiempo y a una temperatura suficiente para
obtener
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester.
La presente invención se refiere a la formación
regioselectiva de anidas de N-alkilado
\alpha-aspartilo mediante el uso del compuesto de
carbonilo y en particular, se refiere al uso de dicho proceso
regioselectivo para obtener derivados de oxazolidinona que puedan
reaccionar con L-fenilalanina metil ester en un
disolvente con o sin ácido y/o un catalizador para proporcionar
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester (neotamo) con el procedimiento usual.
El presente método sintético se representa por el siguiente esquema
de reacción:
donde R^{1} es H o R^{2} ,
R^{2} es H o Ph o CX_{3}, X es H, Cl, Br o F, R^{3} y R^{4}
tomados juntos es = 0 o R^{3} y R^{4} son los mismos y son
OCH_{3} o
OC_{2}H_{5}
Según la presente invención, el neotamo es
sintetizado haciendo reaccionar ácido
N-(3,3-dimetilbutil)-L-aspártico
y un compuesto de carbonilo o de carbonilo activado en un primer
disolvente durante un tiempo y a una temperatura suficiente para
obtener un derivado de oxazolidinona y haciendo reaccionar el
derivado de oxazolidinona y fenilalanina o fenilalanina metil ester
en un segundo disolvente durante un tiempo y a una temperatura
suficiente para obtener
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester.
Según el primer paso del presente método
inventivo, una mezcla de ácido
N-(3,3-dimetilbutil)-L-aspártico
y un compuesto de carbonilo o carbonilo activado se hacen reaccionar
en un primer disolvente durante un tiempo y a una temperatura
suficiente para obtener un derivado de oxazolidinona.
Los compuestos de carbonilo (aldehidos y cetonas)
de la fórmula R^{1} R^{2} C = 0 o compuestos de carbonilo
activados (acetales de aldehidos y cetonas) de la fórmula
CR^{1}R^{2}R^{3}R^{4}, donde R^{1} es H o R^{2},
R^{2} es H o Ph o CX_{3}, X es H, Cl, Br o F, o R^{3} y
R^{4} tomados juntos es = 0 o R^{3} y R^{4} son los mismos y
son OCH_{3} o CO_{2}H_{5} son adecuados para uso en la
presente invención. Ph es fenilo o fenilo sustituido. Los compuestos
de carbonilo adecuados incluyen, sin limitación, hexafluoroacetona,
1,1,1-trifluoroacetona, tricloroacetoaldehido,
tribromoacetaldehido, hexacloroacetona, formaldehido,
paraformaldehido, benzaldehido, benzaldehidos sustituidos y sus
combinaciones.
El ácido
N-(3,3-dimetilbutil)-L-aspártico
se prepara según se describe en la patente de los Estados Unidos
Núm. 6.077.962, cuya revelación está incorporada aquí por
referencia. Los compuestos de carbonilo son materiales de partida
fácilmente disponibles. El ácido
N-(3,3-dimetilbutil)-L-aspártico
y el compuesto de carbonilo o carbonilo activado se suelen combinar
en una relación molar que varía desde 1:1 a 1:4 aproximadamente.
Los disolventes adecuados para uso como el primer
disolvente, en la presente invención, están limitados solamente por
consideraciones de reactividad; dicho de otro modo, el disolvente no
debe reaccionar con el derivado de oxazolidinona, el nucleófilo de
fenilalanina o el producto resultante, impidiendo o prohibiendo así
la reacción deseada. Los disolventes adecuados incluyen, sin
limitación, tetrahidrofurano, eter de dietilo, eter de
t-butil metilo, acetato de etilo, dioxano, tolueno,
acetato de butilo, acetato de metilo, diclorometano,
dimetilformamida, dimetilsulfoxido y sus combinaciones.
En general, el tiempo suficiente para obtener un
derivado de oxazolidinona varía desde 1 a 48 horas aproximadamente,
siendo preferible desde 2 a 24 horas. En general, la temperatura
suficiente para obtener neotamo, según la presente invención varía
desde aproximadamente 20ºC a 150ºC y en una realización preferible
desde 22ºC a 70ºC aproximadamente.
En algunas realizaciones de la presente
invención, un catalizador puede estar presente durante la reacción
del ácido
N-(3,3-dimetilbutil)-L-aspártico
y el compuesto de carbonilo. Catalizadores adecuados incluyen, sin
limitación, p-toluenosulfonato. En algunas
realizaciones de la presente invención, un ácido puede estar
presente durante la reacción del ácido
N-(3,3-dimetilbutil)-L-aspártico
y el compuesto de carbonilo. Ácidos adecuados incluyen, sin
limitación, ácido fórmico, ácido acético, ácido
p-tolueno sulfónico, ácido metano sulfónico, ácido
10-camposulfónico y sus combinaciones.
Según el segundo paso del presente método
inventivo, una mezcla del derivado de oxazolidinona y fenilalanina
o L-fenilalanina metil ester se hace reaccionar en
un segundo disolvente durante un tiempo y a una temperatura
suficientes para obtener
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester.
El ester de L-fenilalanina metilo
es un material de partida fácilmente disponible. En condiciones
normales, el ester de L-fenilalanina metilo se
utiliza en una relación molar con el derivado de oxazolidinona,
obtenido en el primero paso de la presente invención, que varía
desde 1:1 a 1:2, aproximadamente.
En general, el tiempo suficiente para obtener
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester varía desde aproximadamente 1 a 48
horas y en una realización preferible, desde 12 a 24 horas
aproximadamente. En general, la temperatura suficiente para obtener
neotamo, según la presente invención, varía desde aproximadamente
0ºC a 50ºC y en una realización preferible, desde 22ºC a 40ºC
aproximadamente.
Los disolventes adecuados para uso como el
segundo disolvente, en la presente invención, están limitados
solamente por consideraciones de reactividad; dicho de otro modo, el
disolvente no debe reaccionar con el derivado de oxazolidinona, el
nucleófilo de fenilalanina o el producto resultante, impidiendo o
prohibiendo así la reacción deseada. Disolventes adecuados incluyen,
sin limitación, tetrahidrofurano, eter de dietilo, eter de
t-butil metilo, acetato de etilo, dioxano, tolueno,
acetato de butilo, acetato de metilo, diclorometano,
dimetilformamida, dimetilsulfoxido y sus combinaciones. En algunas
realizaciones de la presente invención, el primer disolvente y el
segundo disolvente utilizados en el primer y segundo pasos,
respectivamente, son el mismo disolvente.
La presente invención puede incluir también pasos
adicionales. Dichos pasos adicionales incluyen, sin limitación,
ajuste de la concentración del disolvente, siembra, enfriamiento
(cristalización) y aislamiento de neotamo.
En condiciones normales, la cristalización de
neotamo se realiza enfriando la mezcla a aproximadamente
0-25ºC y en una realización preferible a
aproximadamente 5-10ºC, en el transcurso de
0,5-2 horas y en una realización preferible,
aproximadamente 1-2 horas.
La siembra, realizada antes o durante la
cristalización, puede iniciar una tasa de crecimiento de cristal
controlada según la presente invención. Por lo tanto, la mezcla de
reacción puede, de forma opcional, ser objeto de siembra química en
una cantidad de 0,0001%-10%, en peso, del
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester en la solución, preferentemente
desde 0,1% a 1% y más preferentemente, desde 0,1% a 0,5%. La siembra
se suele realizar a una temperatura de 25-35ºC y en
una realización preferible, a 28-30ºC.
La mezcla de reacción puede ser agitada, o no,
mientras cristaliza el neotamo, según la presente invención.
El neotamo cristalizado se puede separar de la
solución disolvente mediante varias técnicas de separación
sólido-líquido que utilizan la fuerza centrífuga,
incluyendo, sin limitación, centrífuga de cestilla perforada
horizontal, centrífuga de receptáculo sólido, centrífuga de
decantación (o decantador), centrífuga de tipo desprendedor,
centrífuga de tipo empujador, centrífuga de tipo Heinkel, centrífuga
de pila de discos y separación ciclónica. Además, la separación
puede mejorarse por cualquiera de los métodos de presión, vacío y
filtración por gravedad que incluyen, sin limitación, el uso de
correa, tambor, tipo nutsche, hoja metálica, placa, tipo Rosenmund,
tipo aspersor y filtro de bolsas y prensa de filtro. El
funcionamiento del dispositivo de separación
sólido-líquido de neotamo puede ser continuo,
semicontinuo o en el modo por lotes. El sólido de neotamo puede
lavarse también en el dispositivo de separación utilizando varios
disolventes líquidos incluyendo, sin limitación, agua, metanol y sus
mezclas. El sólido de neotamo puede ser también, parcial y
totalmente secado, en el dispositivo de separación utilizando
cualquier número de gases incluyendo, sin limitación, nitrógeno y
aire, para evaporar disolvente líquido residual. La forma sólida del
neotamo se puede extraer, de forma manual o automática, desde el
dispositivo de separación utilizando líquidos, gases o medios
mecánicos disolviendo el sólido o manteniendo la forma sólida.
El neotamo sintetizado según la presente
invención puede ser purificado por cualquier método conocido
incluyendo, sin limitación, los métodos siguientes. La patente de
los Estados Unidos Núm. 5.728.862 se refiere a un método de
purificación mediante el cual se precipita neotamo a partir de una
solución de disolvente acuoso/orgánico, donde dicha solución tiene
una cantidad de disolvente orgánico de aproximadamente 17% a 30% en
peso. La solicitud de patente de los Estados Unidos copendiente Núm.
09/448.671 presentada el 24 de noviembre de 1999, se refiere a
métodos de purificación de neotamo mediante cristalización en una
amplia gama de mezclas de disolventes orgánicos/disolventes
orgánicos acuosos, implicando cada uno de estos métodos el uso de
una mezcla de agua y disolvente orgánico y destilación del
disolvente. La solicitud de patente de los Estados Unidos
copendiente, número de serie 09/449.314, presentada el 24 de
noviembre de 1999, se refiere a métodos para la purificación de
neotamo utilizando la cromatografía.
El neotamo sintetizado, según la presente
invención, es el monohidrato, que se puede secar para obtener una
forma anhidra.
El sólido de neotamo cristalizado y aislado puede
purificarse todavía más mediante varios métodos de secado. Dichos
métodos se conocen para los expertos en esta técnica e incluyen, sin
limitación, el uso de un vacuosecador giratorio, secador de lecho
fluido, secador de túnel giratorio, secador de placas, secador de
bandejas, secador tipo Nauta, secador de pulverización, secador
instantáneo, secador micrónico, secador de artesa, secador de paleta
de alta y baja velocidad y secador de microondas.
Los ejemplos siguientes están previstos a modo de
ilustración de algunas realizaciones preferidas de la invención y no
existe limitación implícita de la invención.
Un flujo de gas de hexafluoroacetona se insufla,
a una tasa moderada a la temperatura ambiente, en una suspensión
fuertemente agitada de 100 milimoles de ácido
N-(3,3-dimetilbutil)-L-aspártico
en 40 ml de dimetilsulfóxido anhidro. La absorción del gas se inicia
después de un corto periodo de inducción. El flujo de gas se ajusta
de tal modo que un exceso de hexafluoroacetona esté siempre
presente, pero que se evite cualquier condensación de
hexafluoroacetona en un radiador de CO_{2} . El final de la
reacción se conoce por la iniciación del reflujo de
hexafluoroacetona. Se forma una suspensión transparente. Después de
agitar durante 2 a 3 horas, la solución de reacción será decantada
en 200 ml de agua de hielo y extraída 3 veces con 100 ml de acetato
de etilo cada vez. Para poder eliminar cualquier resto de
dimetilsulfóxido y de hidrato de hexafluoroacetona, las soluciones
combinadas de acetato de etilo se lavan 3 veces con 50 ml de agua de
hielo y se secan sobre sulfato sódico anhidro. Después de la
eliminación del disolvente bajo presión reducida, cristalizan los
compuestos.
A una solución de 20 milimoles de
4-carbometoxi-3-N(3,3-dimetilbutil)-2,2-bis
(trifluorometil)oxazolidina-5-ona
en 50 ml de eter de dietilo anhidro, se añade, gota a gota, agitando
a la temperatura ambiente, una solución de 4,25 g (24 milimoles)
L-fenilalanina metilo ester en 5 ml de eter de
dietilo anhidro. Una sustancia sólida cristalina comienza a
precipitarse transcurridos unos pocos minutos. La reacción acaba
dentro de 24 horas.
A un matraz de fondo redondo de 250 ml se añadió
10 milimoles de ácido
N-(3,3-dimetilbutil)-L-aspártico
y 20 milimoles de tribromoacetaldehido en diclorometano (150 ml) en
la presencia de piridinio p-toluenosulfonato (100
mg). La mezcla fue objeto de reflujo, durante 24 horas, para
proporcionar una solución de color amarillo pálido. Los disolventes
fueron eliminados en vacío a una temperatura inferior a 50ºC. El
residuo oleoso fue disuelto en 30 ml de diclorometano y la solución
fue enfriada a -10ºC para su cristalización. Los cristales fueron
aislados, lavados con eter de petróleo y luego secados. Rendimiento:
50%.
A un matraz de 3 cuellos de 100 ml fue vertido
4-carbometoxi-3-N(3,3-dimetilbutil)-2-(triclorometil)oxazolidina-5-ona
(0,01 moles) y tetrahidrofurano (40 ml). A esta solución se añade,
gota a gota, a la temperatura ambiente, una solución de ester de
L-fenilalanina metilo (0,02 moles) en
tetrahidrofurano (20 ml). Después de la adición, la mezcla se agita
a temperatura de 40ºC durante 12 horas. Después de la eliminación
por vacío de los disolventes, el residuo se trata con 20 ml de agua
y se diluye la solución de NaOH hasta que el pH sea 9. A
continuación, se lava el producto dos veces con 20 ml de eter de
dietilo. La capa de agua se ajusta a pH 2-3 con
ácido clorhídrico diluido. A continuación, la mezcla se enfría y
filtra para aislar el neotamo, que se lava con agua de hielo y se
seca.
Ester de L-fenilalanina metilo
(0,02 moles) en tetrahidrofurano (20 ml) y NaOAc (0,04 moles) se
vierten en un matraz de 100 ml. La mezcla se agita a la temperatura
ambiente durante 15 minutos y se añade
4-carbometoxi-3-N(3,3-dimetilbutil)-2-(triclorometil)oxazolidina-5-ona
(0,01 moles). La mezcla se agita a 25ºC durante 23 horas y tratada
utilizando un procedimiento similar al del ejemplo 4 se obtiene
neotamo.
Un flujo de gas de hexafluoroacetona se insufla,
a una tasa moderada, a la temperatura ambiente, en una suspensión
muy agitada de 10 milimoles de ácido
N-(3,3-dimetilbutil)-L-aspártico
en 20 ml de 1,4-dioxano. Se obtiene una solución
transparente durante la noche. El disolvente fue eliminado en vacío
y el residuo oleoso fue confirmado como siendo una cantidad casi
cuantitativa de ácido
2-[(4S)-3-(3,3-dimetilbutil)-5-oxo-2,2-bis(trifluorometil)-1,3-oxazolano-4-il]acético
por NMR (Resonancia Magnética Nuclear).
Ácido
2-[(4S)-3-(3,3-dimetilbutil)-5-oxo-2,2-bis(trifluorometil)-1,3-oxazolano-4-il]acético
(2 milimoles) y ester de L-fenilalanina
1-metilo (2 milimoles) se disolvieron en
tetrahidrofurano (15 ml). La mezcla fue agitada a la temperatura
ambiente durante 24 horas. El disolvente fue eliminado en vacío para
obtener un aceite. Un sólido blanco, confirmado como siendo neotamo
por NMR fue obtenido después de agitar el aceite en agua durante la
noche. El neotamo fue obtenido con un rendimiento del 90%.
En un matraz de 50 ml fue vertido
L-fenilalanina 1-metilo ester
hidrocloruro (10 milimoles), tetrahidrofurano (15 ml) y acetato
sódico (NaOAc, 10 milimoles). La mezcla fue agitada a la temperatura
ambiente durante 15 minutos. Se añadió a la mezcla una solución de
ácido
2-[(4S)-3-(3,3-dimetilbutil)-5-oxo-2,2-bis(trifluorometil)-1,3-oxazolano-4-il]acético
(10 milimoles) en tetrahidrofurano (10 ml). A continuación, la
mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 24 horas. El
disolvente fue eliminado en vacío para obtener un residuo. El
residuo fue agitado en agua durante la noche a la temperatura
ambiente. El sólido precipitado fue filtrado, lavado con agua y
secado para obtener neotamo con un rendimiento del 90%.
Fue disuelto ácido neo-aspártico
(5 milimoles) en 2,2-dimetoxipropano (10 ml) y
1,4-dioxano (10 ml). Ácido p-tolueno
sulfónico (0,5 milimoles) fue añadido a la mezcla de la reacción y
fue objeto de reflujo durante 48 horas. El disolvente fue eliminado
desde la mezcla de reacción, se realizó la extracción utilizando
diclorometano, la capa orgánica fue concentrada por vacío y el
residuo fue comprobado mediante 1H NMR. Ácido
2-[(4S)-3-(3,3-dimetilbutil)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-oxazolano-4-il]acético
fue obtenido con un rendimiento aproximado del 20% y con baja
pureza.
Otras variaciones y modificaciones de esta
invención serán evidentes para los expertos en esta técnica. Esta
invención no tiene ninguna otra limitación que no sea la estipulada
por las reivindicaciones siguientes.
Claims (20)
1. Proceso de sintetizar
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester comprendiendo los pasos de:
- (a)
- Hacer reaccionar una mezcla de ácido N-(3,3-dimetilbutil)-L-aspártico y un compuesto de carbonilo o un compuesto de carbonilo activado en un primer disolvente durante un tiempo y a una temperatura suficientes para obtener un derivado de oxazolidinona y
- (b)
- Hacer reaccionar una mezcla del derivado de oxazolidinona y ester de L-fenilalanina o L-fenilalanina metilo en un segundo disolvente durante un tiempo y a una temperatura suficientes para obtener N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina 1-metil ester.
2. Proceso según la reivindicación 1, en el que
el compuesto de carbonilo se selecciona a partir del grupo
constituido por hexafluoroacetona, tricloroacetaldehido,
tribromoacetaldehido, hexacloroacetona, formaldehido,
paraformaldehido, benzaldehido, benzaldehidos sustituidos y sus
combinaciones.
3. Proceso según la reivindicación 1, en el que
el compuesto de carbonilo activado se selecciona a partir del grupo
constituido por acetales de dimetilo o dietilo de hexafluoroacetona,
tricloroacetaldehido, tribromoacetaldehido, hexacloroacetona,
formaldehido, paraformaldehido, benzaldehido, benzaldehidos
sustituidos y sus combina-
ciones.
ciones.
4. Proceso según la reivindicación 1, en el que
el primer disolvente se selecciona a partir del grupo constituido
por tetrahidrofurano, eter de dietilo, eter de
t-butil metilo, acetato de etilo, dioxano, tolueno,
acetato de butilo, acetato de metilo, diclorometano,
dimetilformamida, dimetilsulfóxido y sus combinaciones.
5. Proceso según la reivindicación 1, en el que
la relación de ácido
N-(3,3-dimetilbutil)-L-aspártico
al compuesto de carbonilo es de aproximadamente 1:1 a 1:4.
6. Proceso según la reivindicación 1, en el que
la temperatura suficiente para obtener el derivado de oxazolidinona
es desde 20ºC a 150ºC aproximadamente.
7. Proceso según la reivindicación 6, en el que
la temperatura suficiente para obtener el derivado de oxazolidinona
es desde 22ºC a 70ºC aproximadamente.
8. Proceso según la reivindicación 1, en el que
el tiempo suficiente para obtener el derivado de oxazolidinona es
desde 1 hora a 48 horas aproximadamente.
9. Proceso según la reivindicación 8, en el que
el tiempo suficiente para obtener el derivado de oxazolidinona es
desde 12 hora a 24 horas aproximadamente.
10. Proceso según la reivindicación 1, en el que
la mezcla de ácido
N-(3,3-dimetilbutil)-L-aspártico
y un compuesto de carbonilo o un compuesto de carbonilo activado
comprende también un catalizador.
11. Proceso según la reivindicación 10, en el que
el catalizador es p-toluenosulfonato.
12. Proceso según la reivindicación 1, en el que
la mezcla de ácido
N-(3,3-dimetilbutil)-L-aspártico
y un compuesto de carbonilo o un compuesto de carbonilo activado
comprende también un ácido.
13. Proceso según la reivindicación 12, en el que
el ácido se selecciona a partir del grupo constituido por ácido
fórmico, ácido acético, ácido p-tolueno sulfónico,
ácido metano sulfónico y sus combinaciones.
14. Proceso según la reivindicación 1, en el que
el segundo disolvente se selecciona a partir del grupo constituido
por tetrahidrofurano, eter de dietilo, eter de
t-butil metilo, acetato de etilo, dioxano, tolueno,
acetato butilo, acetato de metilo, diclorometano, dimetilformamida,
dimetilsulfóxido y sus combinaciones.
15. Proceso según la reivindicación 1, en el que
el primer disolvente y el segundo disolvente son los mismos.
16. Proceso según la reivindicación 1, en el que
la relación de ester de L-fenilalanina o
L-fenilalanina metilo al derivado de oxazolidinona
es desde 1:1 a 1:2 aproximadamente.
17. Proceso según la reivindicación 1, en el que
la temperatura suficiente para obtener
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester es desde 0ºC a 50ºC
aproximadamente.
18. Proceso según la reivindicación 17, en el que
la temperatura suficiente para obtener
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester es desde 22ºC a 40ºC
aproximadamente.
19. Proceso según la reivindicación 1, en el que
el tiempo suficiente para obtener
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metilo ester es de 1 hora a 48 horas
aproximadamente.
20. Proceso según la reivindicación 19, en el que
el tiempo suficiente para obtener
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metilo ester es desde 12 horas a 24 horas
aproximadamente.
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