ES2335193T3 - Proceso para producir derivados de cinamaldehido, uso de los mismos y imilares. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para producir un derivado de cinamaldehído representado mediante la siguiente fórmula general (II), o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un derivado de benzaldehído representado mediante la siguiente fórmula general (I) con acetaldehído en presencia de un álcali **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** en donde, en las fórmulas anteriores (I) y (II), R representa un grupo metoxi.
Description
Proceso para producir derivados de
cinamaldehído, uso de los mismos y similares.
La presente invención se refiere a un proceso
nuevo para producir derivados de cinamaldehído, que son útiles como
varios intermedios para la producción de alimentos y medicamentos,
en particular, como un intermedio para la producción de derivados
de éster de dipéptido de aspartilo, que son superiores como
edulcorantes (agente edulcorante) que tienen una gran potencia
edulcorante (grado de dulzura), y el uso de los mismos como
intermedios.
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En los últimos años, al mejorar los hábitos
alimenticios a un gran nivel, la obesidad producida por la ingesta
excesiva de azúcar y las enfermedades que acompañan a la obesidad se
han convertido en un problema. Según esto, el desarrollo de un
edulcorante (agente edulcorante) bajo en calorías, que reemplaza al
azúcar, ha estado firmemente en demanda. J. Chem. Soc. no. 5, 1970,
pp.649-653 divulga una proceso para producir
3-m-hidroxifenilpropion-aldehído.
Como edulcorante que se usa ampliamente en la actualidad, está el
aspartamo que es excelente en seguridad y calidad de dulzura. Sin
embargo, de alguna manera es problemático en estabilidad.
Con estos antecedentes, una parte de los
presentes inventores y similares han encontrado un derivado de éster
de dipéptido de aspartilo representado mediante la siguiente
fórmula general (IV) como edulcorante, que es excelente en
estabilidad y es con mucho el mejor en potencia edulcorante, es
decir, tiene una ventaja en coste por gusto dulce (véase la
Descripción en la publicación internacional de patente
WO99/52937).
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En la fórmula anterior (IV), R representa
cualquiera de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono y un grupo alcoxi inferior que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
Según esto, se requiere desarrollar un proceso
industrialmente eficaz para producir tal derivado de éster de
dipéptido de aspartilo, en el que R representa un grupo metoxi.
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Una parte de los presentes inventores y
similares han estudiado un proceso para producir el derivado de
éster de dipéptido de aspartilo descrito anteriormente de forma
eficaz, en particular una vía de producción para el mismo, y un
proceso para la producción del intermedio para el mismo. Como
resultado han encontrado el hecho de que reduciendo un doble enlace
carbono-carbono en un derivado de cinamaldehído
representado mediante la siguiente fórmula general (II)
selectivamente, el derivado se puede convertir en un nuevo derivado
de propionaldehído representado mediante la siguiente fórmula
general (III) (véase la descripción en la solicitud japonesa de
patente 11-371284; PCT/JP00/06626), y por otra
parte, que haciendo reaccionar este derivado de aldehído (III) y un
aspartamo con hidrógeno en presencia de un catalizador de reducción
para una reacción de alquilación reductora, se puede producir el
derivado de éster de dipéptido de aspartilo (IV), en el que R es un
grupo metoxi, que es útil como edulcorante, descrito anteriormente
de forma industrial y conveniente (véase la descripción en la
solicitud japonesa de patente 11-287398;
PCT/JP00/06626).
Cualquiera de estos contenidos se ha presentado
para una solicitud de patente por el solicitante lo mismo que eso
para este caso.
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En las fórmulas anteriores (II) y (III), R
representa un grupo metoxi.
Por lo tanto, es un propósito de la presente
invención producir el derivado de cinamaldehído representado
mediante la fórmula general (II) descrito anteriormente de forma
industrial y eficaz, y además, mediante el uso del compuesto
producido de esta manera producir el derivado de éster de dipéptido
de aspartilo descrito anteriormente como un objetivo y un
intermedio importante del mismo (derivado de propionaldehído).
Los presentes inventores han investigado y
estudiado sobre un proceso industrial para producir el derivado de
cinamaldehído descrito anteriormente de diversos modos. Como
resultado, la producción de tal derivado de cinamaldehído, como se
muestra en el siguiente proceso de reacción 1 (véase Holzforschung
Vol. 46, No. 1, p.21-24, 1992), se ha hecho
evidente que se conoce un proceso de sintetizar el derivado a través
de 3 pasos de reacciones empezando a partir de ácido cinámico. Sin
embargo, es necesario usar fosgeno como materia prima en este
proceso, y por lo tanto este proceso se hace dificultoso, y el
rendimiento del mismo también es extremadamente bajo, y por lo
tanto es difícil decir que este proceso es un proceso
industrialmente provechoso para producir el intermedio de síntesis
descrito anteriormente.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Además, el siguiente proceso de reacción 2
(véase Cellulose Chem. Technol., 9, 51-59, 1975)
también es conocido hasta ahora. En este proceso, se usan
benzaldehídos como material de partida de forma similar a la
presente invención, y sin embargo, puesto que son necesarios 5
pasos de muchas reacciones, este proceso es dificultoso, y por lo
tanto es difícil decir que este proceso es un proceso
industrialmente provechoso.
\newpage
Por otra parte, se conoce una reacción de aldol
como una reacción que se puede usar para un proceso general de
producción del mismo. Por ejemplo, en la condición para la reacción
de aldol descrita en Organic Reaction Volumen 16 (JOHN WILEY &
SONS INC., 1968) se explica que se obtiene el mejor resultado en la
reacción a una temperatura de 5 a 25ºC y durante un tiempo de 12 a
24 horas. Además, se piensa que la reactividad del mismo está
afectada por una variedad de grupo(s) sustituyente(s),
una posición de sustitución de los mismos en el anillo de benceno y
similares, y no se encuentra conocimiento anterior que muestre el
hecho de que una reacción de aldol de un derivado de benzaldehído
que tiene un grupo donante de electrones, tales como un grupo
hidroxilo, un grupo metoxi o similares, con acetaldehído se ha
realizado con alto rendimiento.
En vista de lo anterior, el problema más
concreto a ser resuelto por la presente invención es proporcionar
un proceso para producir el derivado de cinamaldehído descrito
anteriormente de forma industrial y convencional, y además con una
gran pureza y con alto rendimiento.
Para resolver el problema anterior, los
presentes inventores han estudiado con la mayor seriedad. Como
resultado, como ejemplo, según el siguiente proceso de reacción 3,
haciendo reaccionar el derivado de benzaldehído, que está
representado mediante la siguiente fórmula general (I), y tiene
grupo(s) sustituyente(s) particular(es) en la
posición particular en el anillo de benceno del mismo, con
acetaldehído en condiciones alcalinas, han sido capaces de producir
el derivado de cinamaldehído de forma industrial y convencional, y
además, haciéndolos reaccionar en una condición particular, han
tenido éxito en sintetizar un derivado de cinamaldehído representado
mediante la siguiente fórmula general (II) como objetivo con alto
rendimiento, y han encontrado que el proceso para la producción del
mismo es extremadamente superior como un proceso intermedio para
producir el edulcorante que tiene gran potencia edulcorante
descrito anteriormente. Por otra parte, también se ha encontrado que
a partir de otro derivado de benzaldehído en donde cambia el grupo
sustituyente o la posición de sustitución del mismo en el anillo de
benceno respecto a la del derivado de benzaldehído descrito
anteriormente, apenas se produce el derivado de cinamaldehído
correspondiente en la reacción similar a la anterior. Además, el
derivado de cinamaldehído obtenido en la presente invención es un
producto de gran pureza, y por ejemplo,
(2E)-(3-hidroxi-4-metoxi)cinamaldehído
tiene un punto de fusión de 149 a 152ºC, y el punto de fusión del
mismo es muy diferente de aquél (de 123 a 125ºC) de un compuesto
descrito en la bibliografía bien conocida descrita anteriormente
correspondiente a tal compuesto anterior en la presente invención,
y por lo tanto se presume que la pureza o el tipo de cristal del
producto del proceso de la presente invención es diferente de aquél
en la bibliografía.
En las fórmulas anteriores (I) y (II), R
representa un grupo metoxi.
Además, según el proceso en la presente
invención, añadiendo acetaldehído a un derivado de benzaldehído
representado mediante la fórmula general (I) en presencia de un
álcali, preferiblemente a una temperatura baja de 0 a -20ºC y a lo
largo de un periodo de (durante) 12 a 96 horas, preferiblemente, a
lo largo de un periodo de 24 a 72 horas, se puede sintetizar un
derivado de cinamaldehído como objetivo representado mediante la
siguiente fórmula general (II) con un rendimiento extremadamente
alto (no menos del 50%), y se puede suprimir mínimamente una
reacción secundaria. Según esto, se ha encontrado que, comparado con
la vía dificultosa descrita en la bibliografía anterior descrita
anteriormente, el proceso para la producción del mismo en la
presente invención es industrialmente superior en la producción de
un intermedio de producción y también el derivado de cinamaldehído
obtenido en la presente invención es industrialmente superior como
un intermedio para la producción de derivado de éster de dipéptido
de aspartilo.
Basado en estos descubrimientos diferentes, se
ha completado la presente invención.
\newpage
La figura 1 es una figura que muestra el
resultado de calorimetría diferencial de barrido en un cristal de
(2E)-(3-hidroxi-4-metoxi)cinamaldehído.
TG: termogravimetría;
DSC: Calorimetría diferencial de barrido.
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La figura 2 es una figura de una difractometría
de rayos X en polvo (método de difracción) de un cristal de
(2E)-(3-hidroxi-4-metoxi)cinamaldehído.
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De aquí en adelante, se explican las formas de
realización para llevar a cabo la presente invención.
En cuanto a un proceso para producir los dos
tipos de derivados de aldehído representados mediante las fórmulas
generales (II) y (III) descritas anteriormente con uso de
isovainillina como material de partida según el proceso de reacción
3 descrito anteriormente, se explica en detalle mostrando un ejemplo
preferible y basado en este ejemplo. Sin embargo, esto muestra un
ejemplo preferible, y por lo tanto, mientras que el contenido no
varíe del objeto de la presente invención descrito en las
reivindicaciones, la presente invención no se limita a este
ejemplo.
En caso de producir el compuesto (II) descrito
anteriormente, se realiza una reacción de aldol en la primera fase
en presencia de un álcali. Se puede llevar a cabo usando un
solvente, y en cuanto al solvente usado en este caso, no hay
limitaciones particulares al respecto, siempre que sea un material
inactivo para la sustancia base para la reacción, un catalizador y
un producto, se puede usar para la misma. Preferiblemente, se usan
agua, alcoholes, tal como metanol, un solvente mezcla de
alcohol(es) con agua, y el más preferiblemente usado es
agua.
En cuanto al álcali usado en la presente
invención, no hay limitaciones particulares al respecto. Se pueden
usar para la misma una sustancia alcalina inorgánica y una sustancia
alcalina orgánica. Por ejemplo, se pueden usar convenientemente
para la misma un hidróxido metálico, tales como hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio, y aminas, tal como dietilamina.
En cuanto a la cantidad usada del álcali
empleado en la presente invención, no hay limitaciones particulares
al respecto. En el caso de que se emplee un gran exceso del álcali
respecto al derivado de benzaldehído, por ejemplo isovainillina, la
reacción se puede realizar en un tiempo más corto hasta su
terminación. Desde el punto de vista económico, preferiblemente no
se deben emplear más de 20 equivalentes molares, y más
preferiblemente de 5 a 15 equivalentes molares, del álcali respecto
al derivado de benzaldehído, por ejemplo isovainillina.
En cuanto a la cantidad usada de acetaldehído
respecto al derivado de benzaldehído, por ejemplo isovainillina, no
hay limitaciones particulares al respecto, y preferiblemente se
pueden emplear en la misma no menos de 1 equivalente molar, y más
preferiblemente de 1,5 a 3 equivalentes molares de acetaldehído para
la misma.
En cuanto a la temperatura de reacción, en
particular, la reacción se lleva a cabo preferiblemente a una
temperatura baja. Preferiblemente de -20 a 5ºC, más preferiblemente
de -20 a 3ºC, aún más preferiblemente de -20 a 0ºC, y en particular
preferiblemente la reacción se lleva a cabo de -15 a -5ºC, y además,
la reacción se realiza preferiblemente en agua para fomentar mucho
más la reacción. Fuera de este intervalo de temperatura, cuanto más
alta sea la temperatura de reacción, más se produce la reacción
secundaria, y por otra parte, cuanto más baja sea la temperatura de
reacción, más se convierte la velocidad de reacción en
extremadamente lenta, y por lo tanto ninguno de estos casos
es
preferible.
preferible.
En la presente invención, la reacción se realiza
a la temperatura baja descrita anteriormente, y además, el
acetaldehído se deja caer preferiblemente a lo largo (durante) un
periodo de tiempo largo. Respecto al tiempo para dejar caer el
acetaldehído en tal caso, preferiblemente se puede seleccionar no
menos de 12 horas, más preferiblemente de 12 a 96 horas, y aún más
preferiblemente de 24 a 72 horas. Fuera de este intervalo de tiempo,
cuanto más corto sea el tiempo de reacción, más se produce la
reacción secundaria, e incluso si la reacción se realiza durante un
tiempo más largo, el rendimiento no mejora, y por lo tanto, ninguno
de estos casos es preferible.
En el derivado de cinamaldehído producido en la
presente invención, se contienen cualquiera de la forma libre y la
forma de sal del mismo, y según la siguiente reacción se puede
seleccionar la forma del mismo.
\newpage
El
(3-hidroxi-4-metoxi)cinamaldehído
producido en la forma descrita anteriormente tiene una pureza
particularmente alta, y se usa preferiblemente para un intermedio.
Como también se entiende a partir de las propiedades físicas en los
ejemplos siguientes, la pureza del mismo es extremadamente alta.
Tiene una pureza de, preferiblemente no menos del 95% en peso, y
más preferiblemente de no menos del 97% en peso. El punto de fusión
del mismo es preferiblemente como mínimo 140ºC y más
preferiblemente no menos de 145ºC, y por lo tanto está claro que el
punto de fusión del mismo es muy diferente de aquel del compuesto
correspondiente que se muestra en la bibliografía anterior descrita
anteriormente. Según esto, se cree que la pureza o tipo de cristal
de tal compuesto anterior en la presente invención es diferente de
aquel en la bibliografía.
En el caso de producir el derivado de
propionaldehído (III) como objetivo a partir del derivado de
cinamaldehído (II) que tiene un doble enlace
carbono-carbono, que se obtiene en la reacción
anterior, por ejemplo en el caso de producir
3-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-propionaldehído
a partir de
(2E)-(3-hidroxi-4-metoxi)cinamaldehído,
el derivado de cinamaldehído (II) descrito anteriormente se puede
someter a una reacción para reducir sólo el doble enlace
carbono-carbono en el derivado de forma selectiva
haciendo reaccionar hidrógeno con el mismo en presencia de un
catalizador.
En la fórmula anterior (III), R representa un
grupo metoxi.
En cuanto a esta reacción de reducción, la
reacción se puede realizar en presencia de un solvente. En cuanto
al solvente empleado en este caso, no hay limitaciones particulares
al respecto, siempre que sea un material inactivo para la sustancia
base para la reacción, un catalizar y un producto, se puede emplear
para la misma y se pueden citar para el mismo un solvente orgánico
homogéneo (un solvente singular que consiste en un tipo de solvente
o un solvente mezcla que consiste en solventes plurales) o un
solvente mezcla de tal(es) solvente(s)
orgánico(s) con agua. Para solvente(s)
orgánico(s), por ejemplo se pueden citar, metanol, etanol,
tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida. Preferiblemente,
se puede citar para el mismo un alcohol inferior, tal como metanol.
En particular, preferiblemente se usa metanol.
Respecto al catalizador, se puede usar un
catalizador para la hidrogenación, y se puede citar como ejemplo
preferido un catalizador de reducción, que se usa típicamente como
un catalizador general para hidrogenación, tal como,
preferiblemente, catalizadores basados en paladio, platino y
rodio.
Respecto a la presión de hidrógeno, se puede
seleccionar preferiblemente de 0,01 a 1,0 MPa, y más preferiblemente
de 0,01 a 0,1 MPa.
En cuanto a la temperatura para realizar la
reacción y al tiempo de reacción, se puede seleccionar una condición
adecuada para una reacción de hidrogenación. Para suprimir una
reacción secundaria y fomentar mucho más la reacción deseada, se
pueden seleccionar de forma adecuada una temperatura de reacción en
un intervalo de preferiblemente 25 a 50ºC y más preferiblemente de
30 a 40ºC, y un tiempo de reacción en el intervalo de
preferiblemente 2 a 96 horas y más preferiblemente de 5 a 48 horas,
respectivamente.
En cuanto a la relación del derivado de
cinamaldehído usado como material de partida para esta reacción
respecto al catalizador, aunque puede variar con el tipo de
catalizador usado, por ejemplo se puede seleccionar para la
reacción un intervalo del 0,1 al 30% en peso, preferiblemente del
0,1 al 2% en peso y más preferiblemente del 0,2 al 1% en peso del
derivado de cinamaldehído respecto al catalizador.
En caso de que a partir del derivado de
propionaldehído (III) obtenido de esta manera mediante
hidrogenación, por ejemplo
3-(3-hidroxi-4-metoxifenil)propionaldehído,
se produzca éster 1-metílico de
N-[N-[3-(3-hidroxi-4-sustituido
(con un grupo
metoxi)-fenil)-propil]-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
representado mediante la siguiente fórmula general (IV), no hay
dificultades particulares ahí, y se puede producir fácilmente
alquilando de forma reductora este derivado de propionaldehído con
éster 1-metílico de
\alpha-L-aspartil-L-fenilalanina
(aspartamo) en condiciones para hidrogenación. En concreto, se usa
un solvente adecuado para la reacción de alquilación reductora, y
realizando la reacción de alquilación reductora del mismo con
hidrógeno en el solvente, por ejemplo acetonitrilo, ácido acético,
acetato de etilo, alcohol, alcohol que contiene agua en presencia de
un catalizador usado para una reacción de alquilación reductora,
por ejemplo un catalizador para hidrogenación, tal como un
catalizador basado en paladio, platino o rodio, y más
preferiblemente a una temperatura (por ejemplo, de 15 a 50ºC) y
presión (por ejemplo, de 0,1 a 1,0 MPa) de reacción adecuadas o
eficaces, se puede producir el compuesto objeto descrito
anteriormente.
En la fórmula anterior (IV), R representa un
grupo metoxi.
Además, incluso aunque en la reacción de
alquilación reductora con un aspartamo, el derivado de cinamaldehído
(II) descrito anteriormente se pueda usar en lugar del derivado de
propionaldehído (III) descrito anteriormente como el material de
partida, de forma similar a lo anterior se puede producir el
derivado de éster de dipéptido de aspartilo descrito
anteriormente.
En caso de que a partir de la mezcla de reacción
obtenida al producir el derivado de éster de dipéptido de aspartilo
mediante la reacción de alquilación reductora descrita
anteriormente, el compuesto objeto se separe para purificación, no
hay dificultades particulares en ello. Después de eliminar el
catalizador usado para la reacción, y si es necesario mediante un
método de purificación tal como purificación mediante cromatografía,
un proceso de cristalización, se puede separar del mismo un
derivado del éster de dipéptido de aspartilo de gran pureza que es
un edulcorante que tiene una gran potencia edulcorante descrito
anteriormente como objetivo.
El derivado de éster de dipéptido de aspartilo
obtenido de esta manera también se puede obtener en forma de sal
mediante un proceso de formación de sal, si es necesario.
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De aquí en adelante, la presente invención se
describe en más detalle mediante referencia a los ejemplos.
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Se disolvieron isovainillina (121,72 g, 0,8
moles) e hidróxido de sodio (320 g, 8 moles) en agua (2000 ml) a
30ºC, y posteriormente la mezcla se enfrió hasta -10ºC. Se dejó caer
de forma continua una solución acuosa de acetaldehído al 28% (290
g, 1,84 moles) a esta solución alcalina durante 45 horas. La
solución de reacción al tiempo en que se terminó la caída de la
solución acuosa de acetaldehído se determinó mediante cromatografía
líquida de alta resolución (HPLC), y como resultado se produjo el
compuesto objeto con un rendimiento del 74%. Después de acabar el
goteo, la solución de reacción se agitó durante 1 hora, y después de
ello, la reacción se paró añadiendo a la misma de una solución
acuosa de ácido clorhídrico al 36% en peso (HCl) (768,1 g, 7,78
moles). La solución de reacción obtenida de esta manera se filtró
para obtener cristales (324 g). Los cristales obtenidos de esta
manera se dispersaron en agua (500 ml) a 25ºC y posteriormente se
disolvieron añadiendo allí una solución acuosa de hidróxido de
sodio al 25% en peso (97,5 g). Se añadieron a la solución así
obtenida carbono activo (4 g) y cerita (16 g), y la mezcla se agitó
durante 1 hora, y después se filtraron el carbono activo y la
cerita añadidos para la separación. La solución acuosa obtenida se
neutralizó añadiendo a la misma una solución acuosa de ácido
clorhídrico al 36% (55,4 g). Los cristales obtenidos (185,5 g) se
secaron a presión reducida. Los cristales secos se dispersaron en
metanol (275 ml) a 60ºC, y la mezcla se agitó durante 2 horas. Y
posteriormente la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y la
suspensión obtenida de esta manera se filtró. Los cristales húmedos
así obtenidos (96 g) se secaron para obtener
(2E)-(3-hidroxi-4-metoxi)cinamaldehído
(83,2 g, rendimiento: 57%, pureza: 98%).
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Las propiedades físicas del compuesto del título
obtenido en la presente invención fueron las siguientes:
Color: cristal amarillo limón
\vskip1.000000\baselineskip
(Análisis térmico diferencial)
Intervalo de temperatura para la determinación:
de 50 a 200ºC, velocidad de calentamiento: 5ºC/min, punto de
fusión: 147ºC (véase la figura 1).
\vskip1.000000\baselineskip
(Espectro de RMN)
^{1}H-RMN
(DMSO-d6):
\delta: 3,84 (s, 3H), 6,61 (dd, J=7,8, J=15,8,
1H), 7,01 (d, J=8,25, 1H), 7,15 a 7,20 (m, 2H), 7,60 (d, J=15,8),
9,30 (s, 1H), 9,60 (d, J=7,8, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{13}C-RMN
(DMSO-d6):
\delta: C_{1}150,912, C_{2}114,817,
C_{3}122,056, C_{4}127,150, C_{5}112,207, C_{6}146,959,
C_{7}153,898, C_{8}126,339, C_{9}194,189,
C_{10}55,847.
C_{10}55,847.
\vskip1.000000\baselineskip
(Difracción de rayos X en polvo)
Los picos característicos de difracción de rayos
X se mostraron en los ángulos de difracción de 13,75º, 16,53º,
24,43º y 27,75º (2\theta, rayo CuK\alpha) (véase la figura
2).
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de lo anterior, en la presente
invención también se contiene un cristal de
(2E)-(3-hidroxi-4-metoxi)cinamaldehído
que tiene una pureza de al menos el 95% en peso y un punto de
fusión de cómo mínimo 145ºC. En particular, un cristal del mismo,
que muestra picos de difracción de rayos X en al menos los ángulos
de difracción de 13,75º, 16,53º, 24,43º y 27,75º (2\theta, rayo
CuK\alpha) cuando se determina en el difractómetro de rayos X en
polvo (método de difracción), es preferible.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron
(2E)-(3-hidroxi-4-metoxi)cinamaldehído
(5,00 g, 0,028 moles) y paladio en alúmina al 5% (300 g) a metanol
(80 ml), y la mezcla se agitó para la reacción en una atmósfera de
gas mezcla de nitrógeno-hidrógeno de presión normal
(0,1 MPa) a 35ºC durante 24 horas. El catalizador se eliminó de la
solución de reacción mediante filtración, y además, se lavó con
metanol (10 ml). La solución de metanol obtenida se determinó
cuantitativamente mediante cromatografía líquida de alta resolución
(HPLC), y como resultado se produjo
3-(3-hidroxi-4-metoxifenil)propionaldehído
(4,38 g, 0,024 moles, rendimiento: 87%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron una solución de
3-(3-hidroxi-4-metoxifenil)propionaldehído
(1,50 g, 0,00832 moles)/metanol (8,15 g) y aspartamo (2,57 g,
0,00874 moles) a un solvente mezcla (86 ml) de metanol con agua
(relación de mezcla: 4:1 v/v), y a esta mezcla se añadió paladio
sobre carbono al 10% (que contenía el 50% de agua) (0,77 g). Y
después de ello, la mezcla se agitó para la reacción en una
atmósfera de hidrógeno de presión normal (0,1 MPa) a 35ºC durante
48 horas. Después de terminar la reacción, el catalizador se eliminó
de la misma mediante filtración, y además se lavó con metanol (20
ml). El filtrado y la solución de lavado se mezclaron, y después la
mezcla obtenida de esta manera se sometió a determinación
cuantitativa mediante HPLC, y como se resultado se produjo el éster
1-metílico de
N-[N[3-(3-hidroxi-4-metoxifenil)propil]-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
(2,69 g, 0,00587 moles, rendimiento: 71%).
\vskip1.000000\baselineskip
Toda la reacción se realizó en las mismas
condiciones de reacción que la del ejemplo 1 excepto que el tiempo
de dejar caer la solución acuosa de acetaldehído de forma continua a
la solución alcalina fue de 2 horas sin cambiar ninguna otra
condición de reacción en el ejemplo 1. El compuesto objeto en la
solución de reacción se determinó de forma cuantitativa mediante
HPLC para dar un rendimiento del 38%.
Toda la reacción se realizó en las mismas
condiciones de reacción que la del ejemplo 1 excepto que la reacción
se llevo a cabo a una temperatura de 5ºC sin cambiar ninguna otra
condición de reacción en el ejemplo 1. El compuesto objeto en la
solución de reacción se determinó de forma cuantitativa mediante
HPLC para dar un rendimiento del 64%. Además, la pureza de los
cristales obtenidos fue del 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
1
Se repitió el ejemplo 1 excepto que se usó
vainillina en la misma cantidad (121,72 g, 0,8 moles) que la de
isovainillina en lugar de la isovainillina sin cambiar ninguna otra
condición de reacción en el ejemplo 1. La reacción deseada apenas
tuvo lugar. El rendimiento del compuesto del título producido en la
mezcla de reacción fue menor del 1% (en peso).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron isovainillina (121,72 g, 0,8
moles) e hidróxido de sodio (320 g, 8 moles) en agua (2000 ml) a
30ºC, y después la mezcla se enfrió hasta -10ºC. Se dejó caer
continuamente una solución acuosa de acetaldehído al 28% en peso
(290 g, 1,84 moles) en esta solución alcalina durante 45 horas. La
solución de reacción al tiempo en que terminó la caída de la
solución acuosa de acetaldehído se determinó mediante HPLC, y como
resultado se produjo el compuesto objeto en un rendimiento del 74%.
Después de acabar con la caída, la solución de reacción se agitó
durante 1 hora, y después se paró la reacción añadiendo una solución
acuosa de ácido clorhídrico al 36% en peso (768,1 g, 7,78 moles) a
esta solución. La solución de reacción así obtenida se filtró para
obtener cristales (324 g). Los cristales obtenidos de esta manera se
dispersaron en metanol (340 ml), y la suspensión así obtenida se
filtró. Los cristales húmedos obtenidos (214 g) se dispersaron en
metanol (335 ml) a 60ºC, y la mezcla se agitó durante 2 horas. Y
después la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y la
suspensión obtenida de esta manera se filtró. Los cristales
obtenidos así (99 g) se disolvieron completamente en metanol (1200
ml) a 60ºC, y después la mezcla se enfrió hasta 15ºC. Los cristales
obtenidos se secaron para obtener
(2E)-(3-hidroxi-4-metoxi)cinamaldehído
(75 g, rendimiento: 53%, pureza: 99,7%) como objetivo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se dispersaron aspartamo (24,75 g, 0,0841 moles)
y platino sobre carbono al 10% (que contenía agua al 53%) (1,98 g)
en metanol (290 ml) en una atmósfera de hidrógeno de presión normal
(0,1 MPa), y la reacción se llevó a cabo dejando caer una solución
de
3-(3-hidroxi-4-metoxifenil)propionaldehído
(14,4 g, 0,08 moles)/metanol (112,5 g) a esta mezcla a 25ºC durante
6 horas mientras se agitaba. Después de terminar la reacción, el
catalizador se eliminó mediante filtración, y además se lavó con
una solución acuosa de metanol al 50% (20 ml). Se mezclaron el
filtrado y la solución de lavado y después se determinó de forma
cuantitativa mediante HPLC para producir el éster
1-metílico de
N-[N-[3-(3-hidroxi-4-metoxifenil)propil]-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
(33,5 g, 0,073 moles, rendi-
miento: 91%).
miento: 91%).
\vskip1.000000\baselineskip
En la presente invención, el derivado de
cinamaldehído (II), por ejemplo,
(2E)-(3-hidroxi-4-metoxi)cinamaldehído
se puede producir de forma industrial y convencional a partir del
derivado de benzaldehído (I), por ejemplo isovainillina, y además,
se puede producir a un rendimiento alto y una pureza alta. El
derivado de cinamaldehído obtenido de esta manera se usa, y se
puede realizar selectivamente una reacción para reducir un doble
enlace carbono-carbono en el derivado para producir
3-(3-hidroxi-4-sustituido
(con un grupo metoxi)fenil)propionaldehído. Además,
mediante una reacción de alquilación reductora del compuesto
producido de esta manera con un aspartamo, se puede producir de
forma industrial y eficaz un derivado de éster de dipéptido de
aspartilo, que es útil como un edulcorante que tiene una gran
potencia edulcorante, por ejemplo el éster
1-metílico de
N-[N[3-(3-hidroxi-4-metoxifenil)propil]-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina.
Como resultado, el derivado de cinamaldehído
descrito anteriormente, que se obtiene en la presente invención es
extremadamente útil como un intermedio para la producción del
derivado de éster de dipéptido de aspartilo, que es útil como
edulcorante que tiene una gran potencia edulcorante, descrito
anteriormente, o también es extremadamente útil en la producción de
un intermedio importante para el derivado de éster de dipéptido de
aspartilo descrito anteriormente, por ejemplo
3-(3-hidroxi-4-sustituido
(con un grupo metoxi)fenil)propionaldehído.
Además, también se proporciona
(2E)-(3-hidroxi-4-metoxi)cinamaldehído
en la forma cristalina de alta pureza, particularmente esperado
como intermedio para la producción del mismo descrito
anteriormente.
Claims (9)
1. Un proceso para producir un derivado de
cinamaldehído representado mediante la siguiente fórmula general
(II), o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un
derivado de benzaldehído representado mediante la siguiente fórmula
general (I) con acetaldehído en presencia de un álcali
en donde, en las fórmulas
anteriores (I) y (II), R representa un grupo
metoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El proceso como se define en la
reivindicación 1, en donde la reacción se realiza en una solución
acuosa en un intervalo de 0 a -20ºC.
3. El proceso como se define en la
reivindicación 1 ó 2, que comprende, en dicha reacción, un paso de
añadir acetaldehído a dicho derivado de benzaldehído en una
solución acuosa a lo largo de un periodo de 12 a 96 horas.
4. El proceso como se define en la
reivindicación 1, que comprende, en dicha reacción, un paso de
añadir acetaldehído a dicho derivado de benzaldehído en una
solución acuosa de 0 a -20ºC a lo largo de un periodo de 12 a 96
horas.
5. El proceso como se define en la
reivindicación 1, en donde dicho derivado de cinamaldehído es
(2E)-(3-hidroxi-4-metoxi)cinamaldehído;
que comprende en dicha reacción, un paso de añadir acetaldehído a
isovainillina en una solución acuosa de 0 a -20ºC a lo largo de un
periodo de 12 a 96 horas; y en donde se produce dicho derivado de
cinamaldehído en la forma cristalina tiene un punto de fusión de
como mínimo 140ºC.
6. Un proceso para producir un derivado de
propionaldehído representado mediante la siguiente fórmula general
(III), que comprende, después de obtener un derivado de
cinamaldehído (II) en el proceso como se define en cualquier
reivindicación de las reivindicaciones 1 a 5, someter dicho derivado
de cinamaldehído (II) a una reacción para reducir un doble enlace
carbono-carbono de forma selectiva con hidrógeno en
presencia de un catalizador de reducción,
en donde, en la fórmula anterior
(III), R representa un grupo
metoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El proceso como se define en la
reivindicación 6, en donde dicha reacción para reducir un doble
enlace carbono-carbono de forma selectiva es una
reacción de hidrogenación en presencia de un catalizador para
hidrogenación.
8. Un proceso para producir un derivado de éster
de dipéptido de aspartilo representado mediante la siguiente
fórmula general (IV), o una sal del mismo, que comprende, después de
obtener un derivado de propionaldehído (III) en el proceso como se
define en la reivindicación 6, someter dicho derivado de
propionaldehído y un aspartamo a una reacción de alquilación
reductora,
en donde, en la fórmula anterior
(IV), R representa un grupo
metoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un proceso para producir un derivado de éster
de dipéptido de aspartilo representado mediante la siguiente
fórmula general (IV), o una sal del mismo, que comprende, después de
obtener un derivado de cinamaldehído (II) en el proceso como se
define en cualquier reivindicación de las reivindicaciones 1 a 5,
someter dicho derivado de cinamaldehído y un aspartamo a una
reacción de alquilación reductora,
en donde, en la fórmula anterior
(IV), R representa un grupo
metoxi.
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