JP4706161B2 - シンナミルアルデヒド誘導体の製造方法及びその使用等 - Google Patents
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Description
本発明は、食品、医薬品等の各種製造中間体、特に高甘味度甘味料として優れたアスパルチルジペプチドエステル誘導体のための製造中間体としてとして有用なシンナミルアルデヒド誘導体の新規製造方法及びその中間体としての使用等に関する。
背景技術
近年、食生活の高度化に伴い特に糖分の摂取過多による肥満及びこれに伴う各種疾病が問題となっており、砂糖に替わる低カロリー甘味剤の開発が強く望まれている。現在、広汎に使用されている甘味剤として、安全性と甘味の質の面で優れているアスパルテームが存在するが安定性の面でやや問題があった。以上のような背景の中、本発明者等の一部等により安定性に優れ、かつ甘味度がはるかに高い、即ち甘味当たりの価格で優位性のある甘味料として下記一般式(IV)で示されるアスパルチルジペプチドエステル誘導体が見出されている(WO99/52937号明細書参照。)。
上記式(IV)中、Rは水素原子、炭素数1〜4の低級アルキル基及び炭素数1〜4の低級アルコキシ基の何れかを表す。
従って、このようなアスパルチルジペプチドエステル誘導体を工業的に効率良く製造する方法の開発が求められている。
発明の目的
本発明者等の一部等により前記アスパルチルジペプチドエステル誘導体を効率良く製造する方法、特にそのための製造ルートや中間体の製造方法について検討された結果、下記一般式(II)で示されるシンナミルアルデヒド誘導体の炭素−炭素二重結合を選択的に還元すると下記一般式(III)で示される新規プロピオンアルデヒド誘導体に変換できること(特願平11−371284号、PCT/JP00/06626明細書参照。)や、これとは別にこのアルデヒド誘導体(III)とアスパルテームとを還元触媒の存在下に水素を作用させて還元的にアルキル化を行うことにより前記甘味剤として有用なアスパルチルジペプチドエステル誘導体(IV)を工業的に簡便に製造できること(特願平11−287398号、PCT/JP00/06626明細書参照。)が見出され、これらについては何れも本件と同一出願人により特許出願がなされている。
上記式(II)及び(III)中、Rは水素原子、炭素数1〜4の低級アルキル基及び炭素数1〜4の低級アルコキシ基の何れかを表す。
そこで本発明の目的は、前記一般式(II)で示されるシンナミルアルデヒド誘導体を工業的に効率良く製造すること、更にこれを用いて目的とする前記アスパルチルジペプチドエステル誘導体やその重要中間体(プロピオンアルデヒド誘導体)を製造することにある。
本発明者等は前記シンナミルアルデヒド誘導体の工業的な製造方法について種々調査、検討した結果、このようなシンナミルアルデヒド誘導体については、下記反応工程1(Holzforschung Vol.46,No.1,p.21−24 1992年参照。)に示すように桂皮酸から3段階もの反応にて合成される方法が知られていることが判明した。ところが、この方法は、原料にホスゲンを使用する必要があり煩雑で、収率も極めて低く前記合成中間体の製造のためには工業的に有利な製造方法とは言い難い。
また、下記反応工程2(Cellulose Chem.Technol.,9,51−59 1975年参照。)も公知であるが、この方法は本発明と同様にベンズアルデヒド類を出発物質としているものの、5段階もの反応を必要とし煩雑で工業的に有利な方法とは言い難い。
一方、一般的製法としてアルドール反応が知られており、例えばOrganic Reaction Volume16(JOHN WILEY & SONS INC.,1968)に記載のアルドール反応条件では反応温度5〜25℃及び反応時間12〜24時間において最も良い結果が得られると説明されている。更に、ベンゼン環上の置換基の種類や置換位置等に影響を受けることが考えられヒドロキシ基又はメトキシ基等の電子供与性基を有するベンズアルデヒド誘導体とアセトアルデヒドとのアルドール反応を高収率で行っている先行知見は見当たらない。
このような情況下に、本発明のより具体的な課題は前記シンナミルアルデヒド誘導体を工業的に簡便に更には高純度かつ高収率で製造する方法を提供することにある。
発明の開示
本発明者等は上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、一例として下記反応工程3に従い下記一般式(I)で示され、ベンゼン環に特定の置換基を特定の位置に有するベンズアルデヒド誘導体とアセトアルデヒドとをアルカリ条件下に反応させることにより、工業的に簡便に製造することができ、更に所定の条件で反応させることにより高収率で目的とする下記一般式(II)で示されるシンナミルアルデヒド誘導体を合成することに成功し、この製造方法が前記高甘味度甘味料を製造するための中間的製造方法として極めて優れていることを見出した。一方、ベンゼン環上の置換基や置換位置が変わると対応するシンナミルアルデヒド誘導体が殆ど生成しないことも見出され、更に本発明で得られるシンナミルアルデヒド誘導体は高純度製品であり、例えば(2E)−(3−ヒドロキシ−4メトキシ)シンナミルアルデヒドは融点が149〜152℃を有し、前記公知文献で記載の同一化合物の融点(123〜125℃)とは大きく異なり、純度或いは結晶型が異なるものと推察される。
上記式(I)及び(II)中、Rは水素原子、炭素数1〜4の低級アルキル基及び炭素数1〜4の低級アルコキシ基の何れかを表す。
更に、本発明の方法によれば、一般式(I)で示されるベンズアルデヒド誘導体にアルカリの存在下にアセトアルデヒドを、好ましくは0℃〜−20℃の低温で12〜96時間、好ましくは24〜72時間かけて添加することにより、目的の下記一般式(II)で示されるシンナミルアルデヒド誘導体を極めて高収率(50%以上)で合成でき、副反応を最小限に押さえることができる。従って、製造に際して前記先行文献記載の煩雑な経路と比較し、製造中間体の製造に関して工業的に優れており、またアスパルチルジペプチドエステル誘導体の製造中間体としても工業的に優れていることを見出し、以上の種々の知見に基づいて本発明が完成されるに到った。
実施の形態
以下、本発明の実施の形態について説明する。
出発物質にイソバニリンを使用して、前記反応工程3に従い前記一般式(II)及び(III)で示される二種のアルデヒド誘導体を製造する方法について、好ましい一例を示してこの例を中心に、以下に詳細に説明するが、これは好ましい例を示すものであり請求の範囲に記載する本発明の要旨を逸脱しない範囲では本発明がこの例に限定されることはない。
前記化合物(II)を製造する場合には第1段のアルドール反応をアルカリの存在下に行う。溶媒を使用して行うことができ、この場合使用する溶媒としては反応基質、アルカリ及び反応生成物に不活性なもであれば特に制限は無い。好ましくは、水、メタノール等アルコール類、アルコールと水との混合溶媒等が使用されるが、水が最も好ましい。
使用するアルカリとしては特に制限は無い。無機のアルカリ物質や有機のアルカリ物質が使用可能である。例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等金属水酸化物、ジエチルアミン等のアミン類が簡便に使用可能である。
用いるアルカリの使用量には特に制限は無く、ベンズアルデヒド誘導体、例えばイソバニリンに対して大過剰用いれば反応を短時間で終了させることができる。経済的見地からは、ベンズアルデヒド誘導体、例えばイソバニリンに対し20当量以下、より好ましくは5〜15当量程度使用するとよい。
前記ベンズアルデヒド誘導体、例えばイソバニリンに対するアセトアルデヒドの使用量については特に制限は無く、好ましくは1当量以上、より好ましくは1.5〜3当量程度使用することができる。
反応温度に関しては、低温下に行うことが特に好ましい。好ましくは−20〜5℃程度、より好ましくは−20〜3℃程度、更に好ましくは−20〜0℃程度、特に好ましくは−15〜−5℃程度で行い、また水中で行うと反応が促進する上で望ましい。この温度範囲を超えて高温になる程、副反応が進行し、一方低温になる程反応速度が極端に遅くなるため、何れも好ましくない。
本発明の反応においては前記低温下で行うことに加え、アセトアルデヒドを長い時間にわたって滴下するのが好ましい。その場合の滴下時間に関しては、好ましくは12時間以上、より好ましくは12〜96時間程度、更に好ましくは24〜72時間程度である。この範囲を超えて、短時間になる程副反応が進行し、更に長時間を要しても収率は向上しないため、何れも好ましくない。
本発明において製造されるシンナミルアルデヒド誘導体には遊離体、塩の形態何れも含まれ、次の反応等によりその形態を選択することができる。
以上のようにして製造された(3−ヒドロキシ−4メトキシ)シンナミルアルデヒドは特に高純度であり中間体として好適である。下記実施例の物理的性質からも理解されるように、極めて純度が高い。純度としては好ましくは95重量%以上、より好ましくは97重量%以上である。その融点については、低くとも140℃、より好ましくは145℃以上であり、前記先行文献に示されている同一化合物とは大きく融点を異にしていることが分かる。従って、純度或いは結晶型が異なるものと考えられる。
上記反応により得られた炭素−炭素二重結合を有するシンナミルアルデヒド誘導体(II)から目的とするプロピオンアルデヒド誘導体(III)を製造する場合、例えば(2E)−(3−ヒドロキシ−4メトキシ)シンナミルアルデヒドから3−(3−ヒドロキシ4−メトキシフェニル)プロピオンアルデヒドを製造する場合には、前記シンナミルアルデヒド誘導体(II)を選択的に炭素−炭素二重結合のみを触媒の存在下に水素を作用させて還元する反応に付すればよい。
上記式(III)中、Rは水素原子、炭素数1〜4の低級アルキル基及び炭素数1〜4の低級アルコキシ基の何れかを表す。
この還元反応は溶媒の存在下に反応を行うことができる。その場合、用いる溶媒としては反応基質、触媒及び生成物に不活性なものであれば特に制限は無く、均一な有機溶剤(一種による単独溶剤又は複数による混合溶剤)或いはこのような有機溶剤と水との混合溶剤を挙げることができる。有機溶剤としては、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びジメチルホルムアミド等が挙げられる。好ましくはメタノール等の低級アルコールを挙げることができる。特に、メタノールが好ましい。
触媒としては水素添加触媒を使用すればよく、好ましくはパラジウム系触媒、白金系触媒及びロジウム系触媒等、通常水素添加触媒として代表的に使用される還元触媒を好ましい例として挙げることができる。水素圧として好ましくは0.01〜1.0MPa程度、より好ましくは0.01〜0.1MPa程度を選択することができる。
反応を行う温度や反応時間については水素添加反応として適当な条件を選択することができるが、副反応を押さえて目的とする反応を促進する上で好ましくは25℃〜50℃程度、より好ましくは30〜40℃程度の反応温度や、好ましくは2時間〜96時間程度、より好ましくは5〜48時間程度の反応時間を、それぞれ適宜選択することができる。
この反応に使用する出発物質として使用するシンナミルアルデヒド誘導体と触媒との比率としては、触媒の種類によっても異なるが、例えば0.1〜30重量%程度、好ましくは0.1〜2重量%程度、より好ましくは0.2〜1重量%程度の範囲を選択して反応を行うことができる。
このようにして水素添加して得られたプロピオンアルデヒド誘導体(III)、例えば3−(3−ヒドロキシ4−メトキシフェニル)プロピオンアルデヒドから、下記一般式(IV)で示されるN−[N−[3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ等の置換フェニル)プロピル]−L−α−アスパルチル]−L−フェニルアラニン 1−メチルエステルを製造するには特に困難は無く、このプロピオンアルデヒド誘導体を水素添加条件下においてα−L−アスパルチル−L−フェニルアラニン 1−メチルエステル(アスパルテーム)と還元的にアルキル化することにより容易に製造することができる。具体的には、溶剤として、例えばアセトニトリル、酢酸、酢酸エチル、アルコール、含水アルコール等の溶剤中で、還元アルキル化触媒、例えばパラジウム系触媒、白金系触媒及びロジウム系触媒等の水素添加触媒の存在下に水素により、より好ましくは適当な又は効果的な反応温度(例えば、15〜50℃程度)と圧力(例えば、0.1〜1.0MPa程度)の下で還元的にアルキル化反応を行い上記目的化合物を製造することができる。
上記式(IV)中、Rは水素原子、炭素数1〜4の低級アルキル基及び炭素数1〜4の低級アルコキシ基の何れかを表す。
尚、アスパルテームとの上記還元的アルキル化反応は、その出発物質として上記プロピオンアルデヒド誘導体(III)に代えて前記シンナミルアルデヒド誘導体(II)を使用しても、同様に上記アスパルチルジペプチドエステル誘導体を製造することができる。
上記還元的アルキル化反応でアスパルチルジペプチドエステル誘導体を生成せしめて得られた反応混合物から目的化合物を分離精製する場合特に困難は無い。使用した触媒を除去後、必要に応じてクロマトグラフィーによる精製や晶析工程等の精製手段により、高純度の目的とする前記高甘味度甘味料のアスパルチルジペプチドエステル誘導体を分離することができる。
このようにして得られるアスパルチルジペプチドエステル誘導体は、必要により造塩工程等により塩の形態で取得することもできる。
好適な実施の形態
以下、実施例により本発明を詳細に説明する。
(実施例1)
(2E)−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ)シンナミルアルデヒドの合成
水2000mlに対しイソバニリン(121.72g、0.8モル)及び水酸化ナトリウム(320g、8モル)を30℃で溶解後、−10℃まで冷却した。このアルカリ溶液に28wt%のアセトアルデヒド水溶液(290g、1.84モル)を45時間連続的に滴下した。滴下終了時の反応液を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で分析したところ、目的物が収率74%で生成していた。滴下終了後1時間撹拌した後、これに36wt%塩酸(768.1g、7.78モル)を添加し反応を停止した。反応液を濾過し結晶324gを得た。結晶を水500mlに25℃で分散し、25wt%水酸化ナトリウム水溶液97.5gを添加して溶解した。溶解液に活性炭4g及びセライト16gを添加し1時間撹拌した後、添加した活性炭及びセライトを濾過した。得られた水溶液に36%塩酸55.4gを添加し中和した。得られた結晶185.5gを減圧乾燥した。乾燥結晶をメタノール275mlに60℃で分散させ2時間撹拌した後、室温まで冷却し、スラリーを濾過した。湿結晶96gを乾燥し、(2E)−(3−ヒドロキシ−4メトキシ)シンナミルアルデヒド(83.2g、収率57%、純度98%)を得た。
(実施例2)
(2E)−(3−ヒドロキシ−4メトキシ)シンナミルアルデヒドの物理的性質
本発明で得られた標題化合物の物理的性質は以下の通りであった。
淡黄色結晶
(示差熱分析)
測定温度範囲:50〜200℃、昇温速度:5℃/分、融点147℃(図1参照。)。
(NMRスペクトルの測定)
1H−NMR(DMSO−d6):
δ:3.84(s、3H)、6.61(dd、J=7.8,J=15.8、1H)、7.01(d、J=8.25、1H)、7.15−7.20(m、2H)、7.60(d、J=15.8)、9.30(s、1H)、9.60(d、J=7.8、1H)
13C−NMR(DMSO−d6):
δ:C1150.912、C2114.817、C3122.056、C4127.150、C5112.207、C6146.959、C7153.898、C8126.339、C9194.189、C1055.847。
(粉末X線回折)
13.75°、16.53°、24.43°及び27.75°の回折角度(2θ、CuKα線)に特徴的な回折X線のピークを示した(図2参照。)。
以上から、少なくとも95重量%の純度を有し、低くとも145℃の融点を有する(2E)−(3−ヒドロキシ−4メトキシ)シンナミルアルデヒド結晶も本発明に含まれる。特に、粉末X線回折法で測定した場合に、少なくとも13.75°、16.53°、24.43°及び27.75°の回折角度(2θ、CuKα線)に回折X線のピークを示す結晶が好ましい。
(実施例3)
3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)プロピオンアルデヒドの合成
(2E)−(3−ヒドロキシ−4メトキシ)シンナミルアルデヒド(5.00g、0.028モル)及び5%パラジウム−アルミナ300mgをメタノール80mlに加え、常圧(0.1MPa)の窒素水素混合気体雰囲気下に35℃で24時間撹拌し反応を行った。反応液を濾過して触媒を除き、更に触媒をメタノール10mlで洗浄した。得られたメタノール溶液を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で定量したところ、3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)プロピオンアルデヒドが4.38g(0.024モル、収率87%)生成していた。
(実施例4)
N−[N−[3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)プロピル]−L−α−アスパルチル]−L−フェニルアラニン 1−メチルエステルの合成
3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)プロピオンアルデヒド/メタノール溶液8.15g(1.50g 0.00832モル)及びアスパルテーム2.57g(0.00874モル)をメタノールと水の混合溶剤(混合比4:1v/v)86mlに加え、ここに10%パラジウム炭素(50%含水)0.77gを加え、常圧(0.1MPa)の水素雰囲気下に35℃で48時間撹拌しながら、反応を行った。反応終了後、濾過して触媒を除き、更に触媒をメタノール20mlで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、HPLCで定量したところ、N−[N−[3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)プロピル]−L−α−アスパルチル]−L−フェニルアラニン 1−メチルエステルが2.69g(0.00587モル、収率71%)生成していた。
(実施例5)
(2E)−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ)シンナミルアルデヒドの合成
実施例1の条件でアセトアルデヒド水の滴下時間を2時間にした以外は全て同一反応条件で行った。反応液の目的物をHPLCで定量したところ収率38%であった。
(実施例6)
(2E)−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ)シンナミルアルデヒドの合成
実施例1の条件で反応温度を5℃にした以外は全て同一条件で行った。反応液の目的物をHPLCで定量したところ収率64%であった。更に、得られた結晶の純度は90%であった。
(比較例1)
(2E)−(3−メトキシ−4−ヒドロキシ)シンナミルアルデヒドの合成
実施例1において、イソバニリンの代わりにバニリンを同量(121.72g、0.8モル)使用して、それ以外は何ら変更することなく実施例1を繰り返した。目的とする反応は殆ど進行しなかった。反応混合物中に生成した表題化合物の収率は1%(重量)にも満たなかった。
(実施例7)
(2E)−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ)シンナミルアルデヒドの合成−2
水2000mlに対しイソバニリン(121.72g、0.8モル)及び水酸化ナトリウム(320g、8モル)を30℃で溶解後、−10℃まで冷却した。このアルカリ溶液に28wt%のアセトアルデヒド水溶液(290g、1.84モル)を45時間連続的に滴下した。滴下終了時の反応液をHPLCで分析したところ、目的物が収率74%で生成していた。滴下終了後1時間撹拌した後、これに36wt%塩酸(768.1g、7.78モル)を添加し反応を停止した。反応液を濾過し結晶324gを得た。結晶をメタノール340mlに分散し、そのスラリーを濾過した。得られた湿結晶214gをメタノール335mlに60℃で分散させ2時間攪拌した後、室温まで冷却し、スラリーを濾過した。このようにして得られた結晶99gをメタノール1200mlに60℃で完全溶解後15℃まで冷却した。得られた結晶を乾燥して目的とする(2E)−(3−ヒドロキシ−4メトキシ)シンナミルアルデヒド(75g、収率53%、純度99.7%)を得た。
(実施例8)
N−[N−[3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)プロピル]−L−α−アスパルチル]−L−フェニルアラニン 1−メチルエステルの合成−2
常圧(0.1MPa)の水素雰囲気下アスパルテーム24.75g(0.0841モル)及び10%白金炭素(53%含水)1.98gをメタノール290mlに分散し、ここに3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)プロピオンアルデヒド/メタノール溶液112.5g(14.4g、0.08モル)を25℃で6時間攪拌しながら滴下し反応を行った。反応終了後、濾過して触媒を除き、更に触媒を50%メタノール水20mlで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、HPLCで定量したところ、N−[N−[3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)プロピル]−L−α−アスパルチル]−L−フェニルアラニン 1−メチルエステルが33.5g(0.073モル、収率91%)生成していた。
発明の効果
本発明においては、シンナミルアルデヒド誘導体(II)、例えば(2E)−(3−ヒドロキシ−4メトキシ)シンナミルアルデヒドを、ベンズアルデヒド誘導体(I)、例えばイソバニリンから工業的に簡便に製造することができ、更には高収率かつ高純度に製造することができる。このようにして得られたシンナミルアルデヒド誘導体を使用してこの炭素−炭素二重結合を選択的に還元する反応により、3−(3−ヒドロキシ−4−置換(メトキシ等)フェニル)プロピオンアルデヒドを製造し、更にアスパルテームとの還元的アルキル化反応を行い、高甘味度甘味料として有用なアスパルチルジペプチドエステル誘導体、例えばN−[N−[3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)プロピル]−L−α−アスパルチル]−L−フェニルアラニン 1−メチルエステルを工業的に効率良く製造することができる。
この結果、本発明で得られる前記シンナミルアルデヒド誘導体は前記高甘味度甘味料として有用なアスパルチルジペプチドエステル誘導体の製造中間体として、或いは前記アスパルチルジペプチドエステル誘導体の重要な中間体、例えば3−(3−ヒドロキシ−4−置換(メトキシ等)フェニル)プロピオンアルデヒドの製造においても極めて有用である。
更に、前記製造中間体として特に期待される(2E)−(3−ヒドロキシ−4メトキシ)シンナミルアルデヒドの高純度結晶も提供する。
【図面の簡単な説明】
【図1】 図1は、(2E)−(3−ヒドロキシ−4メトキシ)シンナミルアルデヒド結晶について示差走査熱量測定の結果を示す図である。
TG:熱重量測定(Thermogravimetry);
DSC:示差走査熱量測定(Differential Scanning Calorimetry)。
【図2】 図2は、(2E)−(3−ヒドロキシ−4メトキシ)シンナミルアルデヒド結晶の粉末X線回折図である。
Claims (11)
- 反応が水溶液中で0〜−20℃の範囲で行われる請求の範囲1記載の製造方法。
- 当該反応において、水溶液中当該ベンズアルデヒド誘導体に、アセトアルデヒドを12〜96時間かけて添加する工程を含む請求の範囲1又は2記載の製造方法。
- 当該反応において、当該ベンズアルデヒド誘導体に水溶液中0〜−20℃で、アセトアルデヒドを12〜96時間かけて添加する工程を含む請求の範囲1記載の製造方法。
- シンナミルアルデヒド誘導体が(2E)-(3-ヒドロキシ-4メトキシ)シンナミルアルデヒドであり、当該反応において、イソバニリンに水溶液中0〜−20℃で、アセトアルデヒドを12〜96時間かけて添加する工程を含み、低くとも140℃の融点を有する当該シンナミルアルデヒド誘導体結晶を生成せしめる請求の範囲1記載の製造方法。
- 炭素−炭素二重結合を選択的に還元する反応が、水素添加触媒の存在下に水素化を行う請求の範囲6記載の製造方法。
- 少なくとも95重量%の純度を有し、低くとも145℃の融点を有することを特徴とする(2E)-(3-ヒドロキシ-4メトキシ)シンナミルアルデヒド結晶。
- 粉末X線回折法で測定した場合に、少なくとも13.75°、16.53°、24.43°及び27.75°の回折角度(2θ、CuKα線)に回折X線のピークを示す請求の範囲10記載の結晶。
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